JP4831907B2 - ＦａｂＩ阻害剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
(技術分野)
本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
(従来技術)
飽和脂肪酸の生合成の全体の経路はすべての生物で類似しているが、脂肪酸合成酵素(ＦＡＳ)系はその構造組成に関して大いに異なっている。脊椎動物および酵母は、全酵素活性がそれぞれ１または２本のポリペプチド鎖上にコードされ、アシルキャリア蛋白(ＡＣＰ)がその複合体の必須部分であるＦＡＳを有する。これに対し、細菌ＦＡＳでは、各反応は別個の、単一機能性酵素により触媒され、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、抗菌剤により細菌系を選択的に阻害できる可能性がかなりある。
【０００３】
ＦａｂＩ(以前はＥｎｖＭと言われていた)は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最後の工程で、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ(Berglerら、(１９９４)、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６)として機能する。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ(ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ)と縮合する、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素により触媒される。その後のラウンドで、マロニル−ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣＰと縮合される(ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々合成酵素ＩおよびＩＩ)。この伸長サイクルの第２工程は、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ(ＦａｂＧ)によるケトエステル還元である。次なるβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ(ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか)による脱水によりトランス−２−エノイル−ＡＣＰが生じ、次いでこれが、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ(ＦａｂＩ)によりアシル−ＡＣＰに変換される。サイクル当たり２個の炭素原子を付加するこのサイクルのさらなるラウンドで、パルミトイル−ＡＣＰ(１６Ｃ)が最終的に得られ、ここにおいてサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害により停止される(Ｈeathら、(１９９６)、J.Biol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６)。このように、ＦａｂＩは主要な生合成酵素であり、細菌の脂肪酸生合成の全合成経路の重要な調節ポイントである。それゆえ、ＦａｂＩは抗菌処置の理想的な標的である。
【０００４】
ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類(ＬＰＳ)生合成を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであることが研究で示されている。例えば、Grassbergerら、(１９８４)J. Med Ｃhem ２７ ９４７−９５３に記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であることが報告されている(Berglerら、(１９９４) J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６)。また、ジアザボリン耐性エス・タイプヒムリウム(S. typhimurium)由来のＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドはイー・コリ(E.coli)にてジアザボリン耐性を付与した(Turnowskyら、(１９８９)J.Bacteriol.、１７１、６５５５−６５６５)。その上、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感受性変異体にて温度を上げることのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果はＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることを示している(Berglerら、(１９９４)J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６)。
【０００５】
最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的であることも明らかにされた(McMurryら、(１９９８) Nature ３９４、５３１−５３２)。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、その天然基質を擬態することで、トリクロザンが部位指向性の非常に強力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す(Levyら、(１９９９)Nature ３９８、３８３−３８４)。Wardら((１９９９)Biochem. ３８、１２５１４−１２５２５)は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の共有結合複合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データより、治療標的としてのＦａｂＩに関する重要な情報が提供される。
重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性のあることが見出された。
【０００６】
(発明の開示)
本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用である式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明はさらに、ＦａｂＩを阻害することにより細菌感染を治療する方法を含む。個々の態様において、本発明の化合物は抗菌剤として有用である。
【０００７】
(詳細な記載)
本発明は、式(Ｉ)および(ＩＩ)：
【化１７】
【０００８】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル；
Ｒ３は、
【化１８】
Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−；
【０００９】
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはピペリジニル；
【化１９】
は、非置換またはＲ５により置換される５または６員の複素環式芳香族環または６員の芳香族環である；
【化２０】
は、非置換またはＲ６により置換される５または６員の複素環式芳香族環または６員の芳香族環である；
【化２１】
は、非置換またはＲ６により置換される５または６員の複素環式芳香族環または６員の芳香族環である；
【００１０】
Ｒ５はＯＲ’またはＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’；
Ｒ６はＯＲ’またはＮ(Ｒ’)２；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ(Ｒ’)２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ’)２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ；および、
ｒは０、１または２である]
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１１】
また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体も本発明に含まれる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に断りのない限り、本発明には、それぞれ独特のラセミ化合物ならびにそれぞれ独特の非ラセミ化合物が含まれる。
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)両異性体は本発明の範囲内である。化合物が互変異性体の形態、例えば、
【化２２】
のように、ケト−エノール互変異性体として存在する場合には、各互変異性体の形態は、平衡状態にて存在していようと、またはＲ'で適当に置換された一形態に固定されて存在していようと、本発明の範囲内に含まれるものとする。どちらの場合でも置換基の意義は、他の場合のその意義またはあらゆる他の置換基の意義とは独立している。
【００１２】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、インビボにて式(Ｉ)の活性な親薬物を放出する、いずれかの共有結合した担体であると考えられる。
式(Ｉ)の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌感染の治療に有用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。さらに、該化合物を公知の抗生物質と組み合わせても有用である。
【００１３】
式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、本発明には好ましくは式(Ｉａ)および(ＩＩａ)：
【化２３】
[ここで、Ｒ３は式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物に関して定義したものである]を含む。
【００１４】
適当には、式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、Ｒ３は、
【化２４】
である。好ましくは、
【化２５】
は、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−チオフェニル、チアゾリル、フェニル、またはＯＣ１−４アルキルもしくはＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルで置換されたフェニルである。最も好ましくは、
【化２６】
は３−または４−ピリジル、３−フラニル、３−チオフェニル、フェニル、またはＯＣＨ３もしくはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３により置換されたフェニルである。また、好ましくは、
【化２７】
は、２−、３−または４−ピリジル、フェニル、またはＯＨもしくはＮＨ２により置換されたフェニルである。最も好ましくは、
【化２８】
は、フェニルまたは２−ピリジルである。
【００１５】
適切には、式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、Ｒ３は、
【化２９】
[ここで、Ｑは単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２−である]
である。好ましくは、Ｑは単結合である。
【００１６】
適切には、式(Ｉ)に関して、Ｒ３は、
【化３０】
である。好ましくは、
【化３１】
は、非置換または、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮ(ＣＨ３)２により置換されたフェニルであり、およびＲ４はＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはピペリジニルである。
本発明の新規化合物の典型例は、以下の実施例の化合物である。
【００１７】
ペプチドおよび化学の分野で一般的に使用される略号および符号を本明細書にて利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J. Biochem. １５８、９(１９８４)に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
本明細書中で利用するＣ１−４アルキルは、炭素原子数１ないし４の置換されていてもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキルはさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルはさらに、アルキル基が存在する必要のないことを意味する(例えば、共有結合のあることを意味する)。
【００１８】
いずれのＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルも基Ｒｘで置換されていてもよく、それは安定構造をもたらすいずれかの炭素原子上にあり、慣用されている合成方法により入手できる。Ｒｘについての適当な基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'−ＣＯＮ(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３であり、ここでＲ’およびｒは式(Ｉ)の化合物に関して定義するものである。
【００１９】
ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチルあるいはアルキルに関して前で定義した基のような１ないし３個の置換基により置換された、またはメチレンジオキシにより置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
Ｈｅｔまたは複素環式は、安定しており、そして一般的化学合成により入手することのできる、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員の二環式環を意味する。代表的な複素環式基は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニルならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニルである。アルキルに関して前で定義したようなＨｅｔ環上の３個までの置換基のいずれかの入手可能な組み合わせであって、化学合成により入手でき、そして安定であるものは、本発明の範囲内である。
【００２０】
本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ１−４アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。
【００２１】
本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジクロロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいい、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
【００２２】
式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は、通常、：
(ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物と、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させること：
【化３２】
[ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式(Ｉ)に定義するものであり、いずれの反応性官能基も保護されている]；または
(ｉｉ)式(Ｖ)の化合物を式(ＩＶ)：
【化３３】
[ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、式(Ｉ)に定義するものであり、いずれの反応性官能基も保護されている]
の化合物と、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させること；
およびその後、あらゆる保護基を除去し、および任意に医薬上許容される塩を形成することにより調製される。
特に、式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は、以下のスキームに記載される一般的方法で調製される。
【００２３】
スキームＩ
【化３４】
(ａ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；(ｂ)フラン−３−ボロン酸、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ
【００２４】
適当な２−ハロアリールカルボン酸、例えば、２−ブロモ安息香酸(Ｉ−１)を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ２を用いて活性化形態に変換し、その後その活性化形態を適当なアミン、例えば１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールと、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮなどの適当な溶媒中で反応させてＩ−２を得る。酸の中和が所望されているかどうかにより、トリエチルアミン(Ｅｔ３Ｎ)、ジイソプロピルエチルアミン((ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ)、またはピリジンなどの追加塩基を用いてよい。カルボン酸をアミドに変換する多くのさらなる方法も知られており、"Compendium of Organic Synthetic Methods"、第１巻−第６巻(Wiley−Interscience出版)、またはBodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (published by Springer-Verlag)などの標準的な参考文献に見ることができる。生じたハロアリールカルボキサミドＩ−２をフラン−３−ボロン酸などの適当なボロン酸誘導体と反応させて、スズキ型反応にてＩ−３を得る(Synth. Commun. 1981, 11, 513; 総説として、Martin, A. R.; Yang, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221を参照されたい)。この反応は、酢酸パラジウム、トリ(オルト−トリル)ホスフィンの存在下での酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド、１，４−ビス(ジフェニルホスフィノブタン)パラジウム(ＩＩ)クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(ＩＩ)クロライド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)、およびトリフェニルホスフィンの存在下でのパラジウム炭素を含む広範囲のパラジウム炭素触媒を用いることができるが、一般にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)により媒介される。反応には酸スカベンジャーとして塩基が必要であり、一般には炭酸ナトリウム(Ｎａ２ＣＯ３)水溶液が用いられる。しかし、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムおよびトリエチルアミンなどの他の塩基を用いることができる。典型的には、ＤＭＥ、ＴＨＦおよびＤＭＦを含む水と混和可能な中性溶媒が好ましい。
【００２５】
【化３５】
(ａ)パラ−アニスアルデヒド、ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、ＤＭＦ；(ｂ)Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ；(ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ，ＤＭＦ
Brenner et al. (J. Het. Chem. 1982, 19, 897-900)の一般法に従い、適当な２−メチルニコチンエステル、例えばエチル２−メチルニコチネート(ＩＩ−１)を芳香族アルデヒド、例えばパラ−アニスアルデヒドと反応させて、ＩＩ−２を得る。反応は強塩基、典型的にはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより媒介され、極性溶媒、一般的にはＤＭＦ中で行う。Ｉ−２のオレフィン基の還元は、van der Stelt, et al. (Arzneim. -Forsch. 1968, 18, 756-758)に記載されるような水素化により従来通り行う。反応は、パラジウム触媒、一般的には活性チャーコール上パラジウムの存在下、塩基性条件下で行う。アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい塩基であり、反応は、水性の水酸化溶媒、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ水溶液などを用いてもよいが、典型的にはＨ２Ｏ中で行う。生じた酸、ＩＩ−３はスキームＩに記載する方法により、ＩＩ−４に変換される。
【００２６】
【化３６】
(ａ)フェノール、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、次いでＣｕ、ＤＭＡ；(ｂ)Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；(ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ
【００２７】
適当な２−ハロ安息香酸誘導体、例えば２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(ＩＩＩ−１)を適当なアルコール、例えばフェノールと反応させ、ＩＩＩ−２などのエーテル誘導体を得る。反応は、銅粉末により媒介され、典型的には高沸、極性、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)などの中で行う。アルコール誘導体は、適当な塩基で脱プロトン化することにより対応するアルコキシドにしばしば変換される。典型的な塩基には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＤＭＡ(またはそれらの混合物)中の水素化ナトリウム(ＮａＨ)、またはメタノール中のナトリウムメとキシド(ＮａＯＭｅ)が含まれる。ＩＩＩ−２のニトロ基は、パラジウム金属触媒、典型的にはパラジウム活性化炭素(Ｐｄ／Ｃ)上での水素化により通常通り還元することができる。この反応に適した溶媒には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＨまたはそれらの混合物が含まれる。ニトロ基の対応するアミンへの還元に関する他の方法は当業者に知られており、通常の引用文献、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods(Wiley-Interscience)に見出すことができる。生じた誘導体ＩＩＩ−３は、スキームＩに記載されるようにＩＩＩ−４に変換される。
【００２８】
【化３７】
(ａ)３−(アセチルアミノ)フェノール、Ｃｕ２Ｏ、ＤＭＡ；(ｂ)ＮａＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、次いでＨＣｌ；(ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ
【００２９】
別法として、適当な２−ハロ安息香酸誘導体、例えば、メチル２−ヨードベンゾエート(ＩＶ−１)を適当なアルコール、例えば３−(アセチルアミノ)フェノールと、銅(Ｉ)塩、好ましくは酸化銅(Ｉ）(Ｃｕ２Ｏ)の存在下で反応させて、エーテル誘導体ＩＶ−２を得る。極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)が好ましい。ＩＶ−２のメチルエステルを、水性ジオキサン、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノール中の水性塩基、例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いて加水分解し、次いで中間体カルボンキシレート塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて酸性化し、カルボン酸ＩＶ−３を得、これはスキームＩに記載されるようにＩＶ−４に変換される。
【００３０】
本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。典型的な試薬はＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどである。
【００３１】
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌｉ＋、Ｎa＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍg＋＋およびＮＨ４ ＋などのカチオンが、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの適当な例である。
【００３２】
本発明はまた、式(Ｉ)または(ＩＩ)記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物は医薬の製造において用いることができる。上記に従って調製した式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤の例として、等張生理食塩水、標準水５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸引器または吸入器に含めることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。
【００３３】
別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水が挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あるいはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填することを含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００３４】
経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、局所担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロース誘導体である。
【００３５】
本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌感染の治療に有用である。例えば、これらの化合物は細菌感染、例えば、上気道疾患(例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎)、下気道疾患(例えば、蓄膿症、肺膿瘍)、心臓疾患(例えば、感染性心内膜炎)、胃腸疾患(例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍)、ＣＮＳ疾患(例えば、大脳膿瘍)、眼疾患(例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管疾患(例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群)、皮膚疾患(例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎)、ならびに骨および関節疾患(例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎)の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物は既知の構成物質と組み合わせて用いることもできる。
【００３６】
本発明の化合物は、薬物濃度が細菌感染の治療に十分であるように、患者に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与される。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用量は患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ましいが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する詳細レベルおよび方法は当業者により容易に決定される。
本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００３７】
エス・アウレウスＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ(ＢＲＬ)および以下のプライマー：
５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３'(ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩに下線を付す)
を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−で消化された発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ(Novagen)にライゲートし、ｐＥＴ Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを得た。ｆａｂＩの遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイクルの配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐのフラグメント、ファクターＸａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐＥＴ−ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称する。以下の２種のオリゴヌクレオチド：
５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３'
をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけを使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１(ＤＥ３)(Novagen)細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１(ＤＥ３)：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３８】
エス・アウレウスＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換(Sourse１５Q)、ダイ−アフィニティー(Blue sepharose)およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム(Superose１２)を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３９】
イー・コリＦａｂＩのクローニング
イー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクターにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイ・コリ株ＢＬ２１(ＤＥ３)にトランスフォームした。小規模の発現実験はイ・コリＦａｂＩの正確な分子量(約２８Ｋｄａ)の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡ配列決定により、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’末端アミノ酸配列決定により、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００４０】
イー・コリＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換(Sourse１５Q)、ダイ−アフィニティー(Blue sepharose)およびサイズ排除クロマトグラフィー(Superose１２)を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００４１】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ(ＮＡＤＨ)
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１mM ＮＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約１．５０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００４２】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ(ＮＡＤＰＨ)：
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ・ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬのアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３０℃２０分間にわたってモニター観察した後、３４０ｎｍでの吸光度の変化をモニターした。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。
【００４３】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ・ＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬのアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約２０．０マイクロモルないし約２．０マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００４４】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応液は、５ｍｇ／ｍＬのイー.コリ・アポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイル−ＣｏＡ(Fluka)、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および５０ｍＭ・ＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中３０μＭのエス・ニューモニアＡＣＰ合成酵素を含んだ。混合液を穏やかに磁石スターラー上で２３℃で２時間混合し、次いで反応を１５ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより終結させた。反応混合液を０．２μｍのフィルター(Millipore)に満たし、２０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭｏｎｏＱカラム(Pharmacia)に入れた。全ての非粘着物質が除去されるまで(ＵＶ検出により認められるように)カラムをバッファーで洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配を用いて溶離した。
【００４５】
クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭ・ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体(およそ２０ｎＭ)を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤は０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデル(等式１)への適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であることを想定する見かけのＫｉを等式２から計算する。
等式１：ｖ＝範囲／(１＋[１]／)Ｃ５０)ｓ＋バックグラウンド
等式２：Ｋｉ(ａｐｐ)＝ＩＣ５０/(１＋[Ｓ]／Ｋｓ)
【００４６】
抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standards(ＮＣＣＬＳ)推奨方法、Document M７−A４、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロスマイクロダイリューションにより測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続した２倍のダイリューションにて試験した。試験微生物は、以下の実験室株から選択した。：スタフィロコッカス・アウレウス・オックスフォード(Staphylococcus aureus Oxford）、スタフィロコッカス・アウレウスWCUH29 (Staphylococcus aureus WCUH29)、スタフィロコッカス・ニューモニアERY2(Streptococcus pneumoniae ERY2)、スタフィロコッカス・ニューモニア1629(Streptococcus pneumoniae 1629)、スタフィロコッカス・ニューモニアN 1387(Streptococcus pneumoniae N 1387)、エンテロコッカス・ファカリスI(Enterococcus faecalis I)、エンテロコッカス・ファカリス7 (Enterococcus faecalis 7)、ヘモフィラス・インフルエンザQ1(Haemophilus influenzae Q1)、ヘモフィラス・インフルエンザNEMC1(Haemophilus influenzae NEMC1)、モラキセラ・カタラリス1502(Moraxella Catarrhalis 1502)、エスケリキア・コリ7623 AcrABEFD+(Escherichia coli 7623 AcrABEFD+)、エスケリキア・コリ120 AcrAB- (Escherichia coli 120 AcrAB-)、エスケリキア・コリMG1655(Escherichia coli MG1655)、エスケリキア・コリMG1658(Escherichia coli MG1658)。最低阻害濃度(ＭＩＣ)を肉眼で観察される増殖を阻害する化合物の最小濃度として決定した。ミラー読取器をＭＩＣ終点の測定の補助に使用した。
当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。
以下に示す実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製造方法および使用方法を説明するにすぎない。多くの他の態様が当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００４７】
実施例
一般的方法
プロトン核磁気共鳴(１Ｈ・ＮＭＲ)スペクトルを２５０、３００、３６０または４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下方へ１００万分の１の割合(δ)で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ＥＳ)イオン化技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehouse、NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のままである。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィー用に使用した。フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０(２３０−４００メッシュ)シリカゲル上で行った。分取用ＨＰＬＣをベックマンクトマログラフィーシステムを用いて行った。分取ＨＰＬＣを、Gilsonクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ(登録商標)はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国、京都にある、YMC社の登録商標である。ＰＲＰ−１(登録商標)はポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州、レノにあるHamilton社の登録商標である。セライト(登録商標)は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーにあるManville社の登録商標である。
【００４８】
調製例１
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ)エチル１−メチルインドール−２−カルボキシレート
ＮａＨ(鉱油中６０％の分散剤、８．０２ｇ、２００．４９ｍｍｏｌ)をヘキサンで洗浄し、次いで乾燥ＤＭＦ(５３０ｍＬ)中に懸濁した。固体のエチルインドール−２−カルボキシレート(２５．２９ｇ、１３３．６６ｍｍｏｌ)を５−１０分かけて、添加中ガスの発生を抑えながら滴下した。添加が完了した時、黄色混合液を１５分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(４２ｍＬ、６６８．３ｍｍｏｌ)を全て一度に添加した。反応は発熱性であり、内部の温度は４０−４５℃まで上昇した。１時間後、反応を１０％のＮＨ４Ｃｌ(１００ｍＬ)で停止し、ロータベープ(高圧)上で濃縮した。残存物をＥｔ２Ｏ(５００ｍＬ)とＨ２Ｏ(１００ｍＬ)の間に分け、相を分けた。Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、次いで濃縮して標題化合物(２７．１０ｇ、定量)を明黄色固体として得た。これは、精製せずに用いた。：ＴＬＣ(１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)Ｒｆ＝０．３９。
【００４９】
ｂ)Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド
４０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液(３００ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中のエチル１−メチルインドール−２−カルボキシレート(２７．１０ｇ、１３３．３４ｍｍｏｌ)の懸濁液を室温で攪拌した。固体がフラスコの壁に這い上がる傾向が見られ、次いでＭｅＯＨを用いて定期的に洗浄した。フラスコは、物質をフラスコ中に閉じ込めるためにしっかりと閉めた。反応が進むにつれ、固体は溶解したが、徐々に生成物が沈殿し始めた。反応液を室温で５日間攪拌し、次いで濃縮して溶媒の約２００ｍＬを除去した。残る残存物をＨ２Ｏ(３００ｍＬ)で希釈し、固体を吸引濾過により収集し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。５０−６０℃にて高圧で乾燥させ、標題化合物(２３．４５ｇ、９３％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.10 - 6.30 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H)。
【００５０】
ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール
オーバーヘッドスティアリングを備えた３リットルの３つ首丸底フラスコを、Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキサミド(２３．４５ｇ、１２４．５８ｍｍｏｌ)および無水ＴＨＦ(１７０ｍＬ)で満たした。溶液を、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ)を注射器を通して添加しながら攪拌した。始めの５０ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液の添加中、ガスが発生した。添加が完了した時、生じた明黄色溶液を穏やかに還流しながら加熱した。２３時間後、反応液を氷中で冷却し、Ｈ２Ｏ(９．５ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ(９．５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２８．５ｍＬ)を連続滴下することにより停止した。混合液を１５分間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、次いでフィルターパッドをＴＨＦで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(０．５％濃ＮＨ４ＯＨ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)にかけた。標題化合物(２０．１７ｇ、９３％)を明黄色オイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.35 (m, 3 H), 6.38 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。
【００５１】
調製例２
２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸の調製
ａ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸
ＮａＨ(鉱油中６０％の分散剤、７．４ｇ、０．１８５ｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブタノール(１１．１２ｇ、０．１５ｍｏｌ)、および無水ＤＭＦ(１００ｍＬ)の混合液を注意深く８０℃にて、ガスの発生が止むまで温め、次いで０℃にアルゴン下で冷却した。エチル２−メチルニコチネート(７．７ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ)の無水ＤＭＦ溶液(１７ｍＬ)を３分間かけて滴下し、次いで赤橙色の混合液を０℃で１時間攪拌した。パラ−アニスアルデヒド(７．３ｍＬ、０．０６０ｍＬ)の無水ＤＭＦ溶液(１７ｍＬ)を３分間かけて滴下し、反応液を室温まで温めた。混合液を一晩攪拌し、次いで氷水(２００ｍＬ)中に注ぎ、溶液を氷酢酸でｐＨ６まで酸性化した。体積をＨ２Ｏで１Ｌに調整し、フラスコをガラス棒でかき混ぜ、次いで混合液を室温で数時間静置し、一晩冷蔵庫に入れた。固体を吸引濾過により集め、次いでＨ２Ｏで洗浄した。沸騰している無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物(５．３１ｇ、４２％、２クロップ)を黄色針晶として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H); MS (ES) m/e 256 (M + H)+。
【００５２】
ｂ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸
１０％Ｐｄ／Ｃ(２．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ)を２−[２−(４−メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸(５．３１ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ)および１．０Ｎ ＮａＯＨ(２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ)の水溶液(８１ｍＬ)に添加し、混合液を室温でＨ２(５０ｐａｉ)下、ぺル(Parr)装置上で振とうした。４．５時間後、混合液をセライト(登録商標)を通して濾過し、次いで濾液を氷酢酸でｐＨ５まで酸性化した。固体を吸引濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、高圧中、４５℃で乾燥させて、標題化合物(４．５０ｇ、８４％)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.40 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 2 H)。
【００５３】
調製例３
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製
ａ)２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド−方法Ｉ
２−ブロモベンゾイルクロライド(１．８５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１０ｍＬ)を１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(１．４７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(３．６ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(５０ｍＬ)に０℃で滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温に温めた。２時間後、混合液を真空中で濃縮し、次いで残存物をＨ２Ｏで希釈した。２時間後、混合液を真空中で濃縮し、次いで残存物をＨ２Ｏで希釈した。混合液をＥｔ２Ｏで抽出し、次いで合わせたＥｔ２Ｏ層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空中で濃縮した。油性残存物をＥｔ２Ｏ／ペトロレウムエーテルで滴定し、標題化合物(２．６ｇ、８７％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３５７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５４】
ｂ)２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド−方法ＩＩ
ＥＤＣ(６６０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ)を２−ブロモ安息香酸(６９３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)、１−エチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(６００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(４６６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により標題化合物(７５０ｍｇ、６３％)を得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３５７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５５】
調製例４
１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾールの調製
ａ)メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
インダゾール−３−カルボン酸(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ)およびＭｅＩ(９．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(１００ｍＬ)中で合わせ、５０℃に加熱した。１８時間後、混合液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ中に回収し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／へキサン)にかけ、標題化合物(３．８８ｇ、６８％)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H)。
【００５６】
ｂ)Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(３．８８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ)の４０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液(１００ｍＬ)およびＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の懸濁液を室温で４時間攪拌し、その間均一溶液が形成された。溶液を約１／３容積に濃縮し、沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(３．４２ｇ、８９％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 3 H)。
【００５７】
ｃ)１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ)をゆっくりとＮ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド(３．４２ｇ、１８ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(９０ｍＬ)に室温で添加した。２時間後、混合液を加熱してゆっくりと還流した。４時間後、混合液を室温に冷却し、２．０ＭのＮａＯＨを滴下して白色固体を形成させた。混合液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(３．２８ｇ、１００％)をオイルとして得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ１７６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５８】
調製例５
４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライドの調製
ａ)２−フェノキシ−４−ニトロ安息香酸
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ)およびフェノール(３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ攪拌溶液(２０ｍＬ)をＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(２５ｗｔ％、９ｍＬ、３９.４ｍｍｏｌ)に添加した。１５時間後、溶液を乾燥状態まで濃縮し、残存物をジメチルアセトアミド(５０ｍＬ)に回収した。銅粉末(１００ｍｇ)を添加し、混合液を攪拌しながら還流にて加熱した(１８０℃油浴)。１時間後、反応液を室温に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ(４０ｍＬ)で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空下で濃縮した。残る残存液を１：１Ｅｔ２Ｏ／ペトロレウムエーテルで滴定し、真空下で乾燥させて、標題化合物(４．６５ｇ)を得た。これはさらに精製せずに用いた。
【００５９】
ｂ)４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライド
粗２−フェノキシ−４−ニトロ安息香酸(４．６５ｇ)をＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)に回収し、５０ｐｓｉＨ２で１０％Ｐｄ／Ｃ(１ｇ、０．９ｍｍｏｌ)にて、ぺル装置中で水素化した。４時間後、混合液を室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を１．０ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)で酸性化し、乾燥常態まで濃縮し、ＭｅＯＨ(２×)から再度濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで滴定し、真空下で乾燥させて、標題化合物(４．１７ｇ、１００％)をベージュ固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ２３０．２(Ｍ＋Ｈ)＋。この残存物は、さらに精製せずに用いた(ＨＰＬＣにより８９％純粋)。
【００６０】
調製例６
２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸の調製
ａ)メチル２−(３−アセトアミドフェノキシ)ベンゾエート
メチル２−ヨードベンゾエート(１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ)のジメチルアセトアミド(５０ｍＬ)の攪拌溶液に、３−アセトアミドフェノール(５ｇ、３３ｍｍｏｌ)および酸化銅(Ｉ)(２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、混合液を還流にてアルゴン下(１８０℃油浴)で加熱した。２４時間後、反応液を室温に冷却し、溶媒のほとんどを蒸留除去した。残る残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により精製し、粗標題化合物(４．９５ｇ、５５％)を得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２８６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。標題化合物をこの方法で調製し、これは約４５％のＮ,Ｏ−二アリール化アセトアミドフェノールを混入物として含んだ。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ４２０．４(Ｍ＋Ｈ)＋。混合物はさらに精製せずに用いた。
【００６１】
ｂ)２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸
メチル２−(３−アセトアミドフェノキシ)ベンゾエート(４．７ｇ粗混合物)のジオキサン攪拌溶液(１００ｍＬ)に１．０ＮのＮａＯＨ(２４ｍＬ)を添加した。室温で７２時間攪拌後、反応液を１．０ＮのＨＣｌ(２４ｍＬ)で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、次いで濃縮した。残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(９５：４：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ)で精製し、粗標題化合物(２．２ｇ、３４％)をベージュ固体として得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２７２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。この方法で調製された標題化合物は、ジ−エステル出発物質混入物から生じる約４６％の二酸を含んだ。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３９２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。この方法で調製された標題化合物は、さらに精製せずに用いた。
【００６２】
調製例７
２−(アミノメチル)−１−メチルインドールの調製
ａ)１−メチルインドール−２−カルボキサミド
１−メチルインドール−２−カルボン酸(５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(１００ｍＬ)に、０℃でＮ−メチルモルホリン(３．５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ)を添加した後、イソブチルクロロホルメート(４．０ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ)を５分間かけて滴下した。厚いスラリーがすぐに生じた。混合液を３０分間攪拌し、次いで、濃ＮＨ４ＯＨ(４．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ)を激しく攪拌しながら一度に添加し、冷浴を除いた。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで乾燥状態に濃縮した。残存物を１．０ＮのＮａ２ＣＯ３(５０ｍＬ)で滴定し、濾過し、少量の冷水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物(２．４６ｇ、５０％)を白色固体として得た。シリカゲルＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)Ｒｆ０．５０。
【００６３】
ｂ)２−(アミノメチル)−１−メチルインドール
１−メチルインドール−２−カルボキサミド(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)をＮ，１−ジメチルインドール−２−カルボキサミドに置きかえる以外は調製例１(ｃ)の方法に従い、標題化合物(４．１５ｇ、８６％)をオイルとして調製し、これは冷凍庫で固めた。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ１６１．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６４】
調製例８
５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
ａ)５−アミノ−２−ブロモ安息香酸ヒドロクロライド
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸(２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ攪拌溶液(７５ｍＬ)の攪拌溶液に、亜鉛粉末(４．６ｇ、７０ｍｍｏｌ)を部分添加した。反応は発熱性であった。混合液を室温で１６時間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、次いでフィルターパッドを少量のＡｃＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、次いで残存物を１．０ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解した。溶液を乾燥状態まで濃縮し、次いで残存物をＥｔ２Ｏで滴定し真空下で乾燥させて、標題化合物(０．６７ｇ、２７％)をオフホワイトの固体として得た。：
ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２１６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６５】
ｂ)５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸ヒドロクロライド(０．６７ｇ、２．７ｍｍｏｌ)を２−ブロモ安息香酸に置きかえる以外は調製例３(ｂ)の方法に従い、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(７０−８０％、ＥｔＯＡｃ／へキサン)後に標題化合物(０．６２ｇ、６３％)を白色固体として得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３７２．０(Ｍ＋Ｈ)＋。
以下の実施例により、前記の調製例に記載するような中間体化合物から本発明の生物活性化合物を調製する方法を説明する。
【００６６】
実施例１
２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ニコチンアミドの調製
ａ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ニコチンアミド
ＥＤＣ(０．６０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)を２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸(０．８１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．４３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)、およびジイソプロピルエチルアミン(０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１５ｍＬ)に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)にかけ、標題化合物(１．０７ｇ、９０％)を粘性の黄色オイルとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (m, 1 H), 7.22 - 7.61 (m, 8 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H); MS (ES) m/e 414 (M + H)+. 分析。C26H27N3O2に関する計測値: C, 75.52; H, 6.58 : N, 10.16. 実測値 C, 75.84; H, 6.68; N, 9.76。
【００６７】
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェニルベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェニルベンズアミド
ＥＤＣ(０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸(０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２０ｍＬ)に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により、標題化合物(０．１０ｇ、２５％)を明淡黄色固体として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物であることを示した。;主要回転異性体に関して: δ 7.03 - 7.58 (m, 13 H), 6.19 (s, 1 H), 4.50 -5.00 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して: δ 7.03 - 7.58 (m, 13 H), 6.14 (s, 1 H), 4.50 -5.00 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H); MS (ES) m/e 356 (M + H)+. 分析。C24H22N2O 0.80 H2Oに関する計測値 : C, 78.15; H, 6.45; N, 7.59. 実測値: C, 77.96; H, 6.29; N, 7.35。
【００６８】
実施例３
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イル)ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド(０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、ピリジン−４−ボロン酸(０．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ)の１０：１ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ溶液(２５ｍＬ)を脱気し、次いでＮ２下で一晩加熱した。生じた混合液を真空中で濃縮し、残存物を１０％ＮａＯＨ溶液にとった。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を行い、標題化合物(９８ｍｇ、３３％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示す。;主要回転異性体に関して。: δ 8.50 - 8.65 (m, 2 H), 7.00 - 7.60 (m, 10 H), 6.27 (s, 1 H), 4.50 - 5.00 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 8.65 - 8.75 (m, 2 H), 7.00 - 7.60 (m, 10 H), 6.12 (s, 1 H), 4.50 - 5.00 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H); MS (ES) m/e 356 (M + H)+. 分析。 C23H21N3O 0.10 H2Oに関する計測値: C, 77.33; H, 5.98; N, 11.76. 実測値: C, 77.07; H, 5.98; N, 11.56。
【００６９】
実施例４
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−３−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−３−イル)ベンズアミド
ピリジン−３−ボロン酸(１７３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を行い、標題化合物(５６ｍｇ、２２％)を明黄色の泡として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。: 主要回転異性体に関して。：δ 8.68 (br s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 4 H), 7.04 - 7.31 (m, 4 H), 6.23 (s, 1 H), 4.60 - 4.85 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 8.74 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 5 H), 7.04 - 7.31 (m, 4 H), 6.17 (s, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H); MS (ES) m/e 356 (M + H)+。
【００７０】
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(チオフェン−３−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(チオフェン−３−イル)ベンズアミド
チオフェン−３−ボロン酸(１７９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(１００ｍｇ、４０％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)の後で得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約４：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.56 (m, 11 H), 6.28 (s, 1 H), 4.95 - 5.15 (m, 1 H), 4.48 - 4.68 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); 少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.56 (m, 11 H), 6.15 (s, 1 H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H); MS (ES) m/e 361 (M + H)+. 分析。 C22H20N2OS 0.10 H2Oに関する計測値 : C, 72.94; H, 5.62; N, 7.73. 実測値: C, 72.70; H, 5.58; N, 7.46。
【００７１】
実施例６
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(フラン−３−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(フラン−３−イル)ベンズアミド
フラン−３−ボロン酸(１５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、分取ＴＬＣ(２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)の後シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)を行い、標題化合物(１００ｍｇ、４１％)を得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約３．５：１の混合物を示す。;主要回転異性体に関して。: δ 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.03 - 7.58 (m, 9 H), 6.55 - 6.58 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.07 - 5.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 7.03 - 7.58 (m, 9 H), 6.63 - 6.66 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H); MS (ES) m/e 345 (M + H)+. 分析. C22H20N2O2 0.10 H2O関する計測値: C, 76.32; H, 5.88; N, 8.09. 実測値: C, 76.11; H, 5.94; N, 7.79。
【００７２】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェノキシベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェノキシベンズアミド
ＥＤＣ(２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を２−フェノキシ安息香酸(２１４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(２０９．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(１６２．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(５ｍＬ)に室温で添加した。１６．５時間後、反応液を濃縮し、残存物をキシレン／ＣＨＣｌ３から再度濃縮し、残るＤＭＦを除去した。シリカゲル(４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)上フラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物(３９３．５ｍｇ、定量)をほとんど無色の非常に粘性のあるオイルとして得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 - 7.50 (m, 9 H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.40 - 5.40 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 6.80 - 7.50 (m, 13 H), 6.47 (s, 1 H), 4.40 - 5.40 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ES) m/e 371 (M + H)+。
【００７３】
実施例８
Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド
ＥＤＣ(０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)をオルト−トルイル酸(０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物を５％のＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により無色のガムを得、これをＥｔ２Ｏで滴定して標題化合物(０．１２ｇ、３７％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.40 (m, 7 H), 6.52 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.40 (m, 7 H), 6.44 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H); MS (ES) m/e 293 (M + H)+。 分析. C19H20N2O・0.35 H2Oに関する計測値: C, 76.40; H, 6.99; N, 9.38. 実測値: C, 76.10; H, 6.83; N, 9.33。
【００７４】
実施例９
２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製
ａ)２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド
３−(アセチルアミノ)フェニルボロン酸(２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(１９０ｍｇ、６６％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約４：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.80 (m, 12 H), 6.20 (s, 1 H), 4.65 - 4.90 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H); 少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.80 (m, 12 H), 6.12 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); MS (ES) m/e 412 (M + H)+. 分析. C26H25N3O2・0.20 H2Oに関する計測値: C, 74.87; H, 6.42; N, 9.77. 実測値: C, 74.65; H, 6.36; N, 9.50。
【００７５】
実施例１０
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−フェノキシニコチンアミドの調製
２−フェノキシニコチン酸(２１５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)を２−フェノキシ安息香酸に置きかえる以外は実施例７の方法に従い、標題化合物(３１１．３ｍｇ、８４％)を白色粉末として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体に関して約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 8.19 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.45 (m, 9 H), 6.54 (s, 1 H), 4.50 - 5.60 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H); MS (ES) m/e 372 (M + H)+。
【００７６】
実施例１１
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−フェニルベンズアミドの調製
２−ビフェニルカルボン酸(１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール(２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(５ｍＬ)を室温で攪拌した。１８時間後、反応液を乾燥状態まで濃縮し、残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(４５％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により精製した。標題化合物(２２１ｍｇ、６２％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ３５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７７】
実施例１２
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−フェノキシベンズアミドの調製
２−フェノキシ安息香酸(２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１１の方法に従い、標題化合物を粘着性の固体として調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３７２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７８】
実施例１３
２−メトキシ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２−メトキシベンゾイルクロライド(０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ)を２−ブロモベンゾイルクロライドに置きかえる以外は調製例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(０．１７ｇ、３９％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７９】
実施例１４
２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２,４ジヒドロキシ安息香酸(０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．０７４ｇ、２１％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８０】
実施例１５
２−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２ジメチルアミノ安息香酸(０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２８％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８１】
実施例１６
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−(ピペリジン−１−イル)ベンズアミドの調製
２−ピペリジノ安息香酸(０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２４％)を白色固体として調製した：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３６２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８２】
実施例１７
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ブロモベンゾイルクロライドに置きかえる以外は調製例１(ａ)の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２５％)を白色固体として調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３４７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８３】
実施例１８
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−フェノキシベンズアミドの調製
４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライド(１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ)の１：１ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２(７５ｍＬ)溶液に、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．６１ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ)、次いでＥＤＣ(０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)を添加した。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)にとり、溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、次いで７０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる再クロマトグラフィー)により、標題化合物(０．６２ｇ、４２％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３８６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８４】
実施例１９
２−[３−(アセチルアミノ)フェノキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸(１．０ｇ、粗混合物)を４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライドに置きかえる以外は実施例１８の方法に従い、標題化合物(０．３６ｇ)をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ４２８．２(Ｍ+Ｈ)+。出発二酸混入物から２-結合生成物(０．６２ｇ)をさらに単離した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ７０３．３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８５】
実施例２０
２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミドの調製
ａ)２−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド
２−(アミノメチル)−１−メチルインドール(１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールに置きかえる以外は調製例３(ｂ)の方法に従い、標題化合物(１．１０ｇ、６４％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, 1 H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41-7.46 (m, 3 H), 7.36 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H); MS (ES) m/e 343.0 (M + H)+。
【００８６】
ｂ)２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド(１ｇ、２．９ｍｍｏｌ)を２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドに置きかえる以外は実施例９の方法に従い、標題化合物(１．１２ｇ、１００％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(７０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３９８．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８７】
実施例２１
２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミドの調製
５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド(０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ)を２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドに置きかえる以外は実施例９の方法に従い、標題化合物(０．４７ｇ、６５％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)の後で得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４２７．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８８】
実施例２２
非経口投与単位組成物
２０ｍｇの実施例１の化合物を含む調製物を滅菌乾燥粉末として、以下のように調製する。：２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶解する。溶液を無菌条件下で２５ｍＬの多投与用アンプル中に濾過し、次いで凍結乾燥する。静脈内、または筋肉内注射用には、粉末を２０ｍＬの５％デキストロース水溶液を添加することにより復元する。これに関し、投与量は、注射容積により決定される。注射用には、この投与単位の計量容積を別容積のＤ５Ｗに添加することにより、後で希釈を行ってよく、または、ＩＶ点滴または他の注射−点滴システム用のボトルやバッグ中など、薬剤を投薬するための別の機構に計量投与量を添加してもよい。
【００８９】
実施例２３
経口投与単位組成物
経口投与用カプセルは、５０ｍｇの実施例１の化合物を７５ｍｇのラクトースおよび５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合およびミリングすることにより調製する。生じた粉末をふるいにかけ、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００９０】
実施例２４
経口投与単位組成物
経口投与用錠剤は、２０ｍｇのスクロース、１５０ｍｇの硫酸二水素カルシウムおよび５０ｍｇの実施例１の化合物を１０％のゼラチン溶液と混合し、次いで顆粒化させることにより調製する。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、１０ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルク、および３ｍｇのステアリン酸と混合し、錠剤に圧縮する。
【００９１】
本願明細書の記載は本発明の製造および使用方法を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、上記した特許請求の範囲内にある全ての変更を包含するものである。本明細書に引用する定期刊行物、特許および他の刊行物に至る種々の文献をその出典を明示することで本明細書の一部とする。
(技術分野)
本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
(従来技術)
飽和脂肪酸の生合成の全体の経路はすべての生物で類似しているが、脂肪酸合成酵素(ＦＡＳ)系はその構造組成に関して大いに異なっている。脊椎動物および酵母は、全酵素活性がそれぞれ１または２本のポリペプチド鎖上にコードされ、アシルキャリア蛋白(ＡＣＰ)がその複合体の必須部分であるＦＡＳを有する。これに対し、細菌ＦＡＳでは、各反応は別個の、単一機能性酵素により触媒され、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、抗菌剤により細菌系を選択的に阻害できる可能性がかなりある。
【０００３】
ＦａｂＩ(以前はＥｎｖＭと言われていた)は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最後の工程で、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ(Berglerら、(１９９４)、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６)として機能する。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ(ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ)と縮合する、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素により触媒される。その後のラウンドで、マロニル−ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣＰと縮合される(ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々合成酵素ＩおよびＩＩ)。この伸長サイクルの第２工程は、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ(ＦａｂＧ)によるケトエステル還元である。次なるβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ(ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか)による脱水によりトランス−２−エノイル−ＡＣＰが生じ、次いでこれが、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ(ＦａｂＩ)によりアシル−ＡＣＰに変換される。サイクル当たり２個の炭素原子を付加するこのサイクルのさらなるラウンドで、パルミトイル−ＡＣＰ(１６Ｃ)が最終的に得られ、ここにおいてサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害により停止される(Ｈeathら、(１９９６)、J.Biol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６)。このように、ＦａｂＩは主要な生合成酵素であり、細菌の脂肪酸生合成の全合成経路の重要な調節ポイントである。それゆえ、ＦａｂＩは抗菌処置の理想的な標的である。
【０００４】
ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類(ＬＰＳ)生合成を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであることが研究で示されている。例えば、Grassbergerら、(１９８４)J. Med Ｃhem ２７ ９４７−９５３に記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であることが報告されている(Berglerら、(１９９４) J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６)。また、ジアザボリン耐性エス・タイプヒムリウム(S. typhimurium)由来のＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドはイー・コリ(E.coli)にてジアザボリン耐性を付与した(Turnowskyら、(１９８９)J.Bacteriol.、１７１、６５５５−６５６５)。その上、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感受性変異体にて温度を上げることのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果はＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることを示している(Berglerら、(１９９４)J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６)。
【０００５】
最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的であることも明らかにされた(McMurryら、(１９９８) Nature ３９４、５３１−５３２)。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、その天然基質を擬態することで、トリクロザンが部位指向性の非常に強力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す(Levyら、(１９９９)Nature ３９８、３８３−３８４)。Wardら((１９９９)Biochem. ３８、１２５１４−１２５２５)は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の共有結合複合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データより、治療標的としてのＦａｂＩに関する重要な情報が提供される。
重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性のあることが見出された。
【０００６】
(発明の開示)
本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用である式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明はさらに、ＦａｂＩを阻害することにより細菌感染を治療する方法を含む。個々の態様において、本発明の化合物は抗菌剤として有用である。
【０００７】
(詳細な記載)
本発明は、式(Ｉ)および(ＩＩ)：
【化１７】
［式中：
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル；
Ｒ３は、
【化１８】
【０００９】
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはピペリジニル；
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【００１０】
Ｒ５はＯＲ’またはＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’；
Ｒ６はＯＲ’またはＮ(Ｒ’)２；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ(Ｒ’)２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ’)２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ；および、
ｒは０、１または２である]
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１１】
また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体も本発明に含まれる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に断りのない限り、本発明には、それぞれ独特のラセミ化合物ならびにそれぞれ独特の非ラセミ化合物が含まれる。
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)両異性体は本発明の範囲内である。化合物が互変異性体の形態、例えば、
【化２２】
【００１２】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、インビボにて式(Ｉ)の活性な親薬物を放出する、いずれかの共有結合した担体であると考えられる。
式(Ｉ)の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌感染の治療に有用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。さらに、該化合物を公知の抗生物質と組み合わせても有用である。
【００１３】
式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、本発明には好ましくは式(Ｉａ)および(ＩＩａ)：
【化２３】
【００１４】
適当には、式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、Ｒ３は、
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【００１５】
適切には、式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、Ｒ３は、
【化２９】
である。好ましくは、Ｑは単結合である。
【００１６】
適切には、式(Ｉ)に関して、Ｒ３は、
【化３０】
【化３１】
本発明の新規化合物の典型例は、以下の実施例の化合物である。
【００１７】
ペプチドおよび化学の分野で一般的に使用される略号および符号を本明細書にて利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J. Biochem. １５８、９(１９８４)に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
本明細書中で利用するＣ１−４アルキルは、炭素原子数１ないし４の置換されていてもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキルはさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルはさらに、アルキル基が存在する必要のないことを意味する(例えば、共有結合のあることを意味する)。
【００１８】
いずれのＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルも基Ｒｘで置換されていてもよく、それは安定構造をもたらすいずれかの炭素原子上にあり、慣用されている合成方法により入手できる。Ｒｘについての適当な基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'−ＣＯＮ(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３であり、ここでＲ’およびｒは式(Ｉ)の化合物に関して定義するものである。
【００１９】
ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチルあるいはアルキルに関して前で定義した基のような１ないし３個の置換基により置換された、またはメチレンジオキシにより置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
Ｈｅｔまたは複素環式は、安定しており、そして一般的化学合成により入手することのできる、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員の二環式環を意味する。代表的な複素環式基は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニルならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニルである。アルキルに関して前で定義したようなＨｅｔ環上の３個までの置換基のいずれかの入手可能な組み合わせであって、化学合成により入手でき、そして安定であるものは、本発明の範囲内である。
【００２０】
本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ１−４アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。
【００２１】
本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジクロロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいい、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
【００２２】
式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は、通常、：
(ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物と、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させること：
【化３２】
(ｉｉ)式(Ｖ)の化合物を式(ＩＶ)：
【化３３】
の化合物と、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させること；
およびその後、あらゆる保護基を除去し、および任意に医薬上許容される塩を形成することにより調製される。
特に、式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は、以下のスキームに記載される一般的方法で調製される。
【００２３】
スキームＩ
【化３４】
【００２４】
適当な２−ハロアリールカルボン酸、例えば、２−ブロモ安息香酸(Ｉ−１)を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ２を用いて活性化形態に変換し、その後その活性化形態を適当なアミン、例えば１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールと、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮなどの適当な溶媒中で反応させてＩ−２を得る。酸の中和が所望されているかどうかにより、トリエチルアミン(Ｅｔ３Ｎ)、ジイソプロピルエチルアミン((ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ)、またはピリジンなどの追加塩基を用いてよい。カルボン酸をアミドに変換する多くのさらなる方法も知られており、"Compendium of Organic Synthetic Methods"、第１巻−第６巻(Wiley−Interscience出版)、またはBodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (published by Springer-Verlag)などの標準的な参考文献に見ることができる。生じたハロアリールカルボキサミドＩ−２をフラン−３−ボロン酸などの適当なボロン酸誘導体と反応させて、スズキ型反応にてＩ−３を得る(Synth. Commun. 1981, 11, 513; 総説として、Martin, A. R.; Yang, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221を参照されたい)。この反応は、酢酸パラジウム、トリ(オルト−トリル)ホスフィンの存在下での酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド、１，４−ビス(ジフェニルホスフィノブタン)パラジウム(ＩＩ)クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(ＩＩ)クロライド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)、およびトリフェニルホスフィンの存在下でのパラジウム炭素を含む広範囲のパラジウム炭素触媒を用いることができるが、一般にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)により媒介される。反応には酸スカベンジャーとして塩基が必要であり、一般には炭酸ナトリウム(Ｎａ２ＣＯ３)水溶液が用いられる。しかし、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムおよびトリエチルアミンなどの他の塩基を用いることができる。典型的には、ＤＭＥ、ＴＨＦおよびＤＭＦを含む水と混和可能な中性溶媒が好ましい。
【００２５】
【化３５】
Brenner et al. (J. Het. Chem. 1982, 19, 897-900)の一般法に従い、適当な２−メチルニコチンエステル、例えばエチル２−メチルニコチネート(ＩＩ−１)を芳香族アルデヒド、例えばパラ−アニスアルデヒドと反応させて、ＩＩ−２を得る。反応は強塩基、典型的にはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより媒介され、極性溶媒、一般的にはＤＭＦ中で行う。Ｉ−２のオレフィン基の還元は、van der Stelt, et al. (Arzneim. -Forsch. 1968, 18, 756-758)に記載されるような水素化により従来通り行う。反応は、パラジウム触媒、一般的には活性チャーコール上パラジウムの存在下、塩基性条件下で行う。アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい塩基であり、反応は、水性の水酸化溶媒、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ水溶液などを用いてもよいが、典型的にはＨ２Ｏ中で行う。生じた酸、ＩＩ−３はスキームＩに記載する方法により、ＩＩ−４に変換される。
【００２６】
【化３６】
【００２７】
適当な２−ハロ安息香酸誘導体、例えば２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(ＩＩＩ−１)を適当なアルコール、例えばフェノールと反応させ、ＩＩＩ−２などのエーテル誘導体を得る。反応は、銅粉末により媒介され、典型的には高沸、極性、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)などの中で行う。アルコール誘導体は、適当な塩基で脱プロトン化することにより対応するアルコキシドにしばしば変換される。典型的な塩基には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＤＭＡ(またはそれらの混合物)中の水素化ナトリウム(ＮａＨ)、またはメタノール中のナトリウムメとキシド(ＮａＯＭｅ)が含まれる。ＩＩＩ−２のニトロ基は、パラジウム金属触媒、典型的にはパラジウム活性化炭素(Ｐｄ／Ｃ)上での水素化により通常通り還元することができる。この反応に適した溶媒には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＨまたはそれらの混合物が含まれる。ニトロ基の対応するアミンへの還元に関する他の方法は当業者に知られており、通常の引用文献、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods(Wiley-Interscience)に見出すことができる。生じた誘導体ＩＩＩ−３は、スキームＩに記載されるようにＩＩＩ−４に変換される。
【００２８】
【化３７】
【００２９】
別法として、適当な２−ハロ安息香酸誘導体、例えば、メチル２−ヨードベンゾエート(ＩＶ−１)を適当なアルコール、例えば３−(アセチルアミノ)フェノールと、銅(Ｉ)塩、好ましくは酸化銅(Ｉ）(Ｃｕ２Ｏ)の存在下で反応させて、エーテル誘導体ＩＶ−２を得る。極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)が好ましい。ＩＶ−２のメチルエステルを、水性ジオキサン、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノール中の水性塩基、例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いて加水分解し、次いで中間体カルボンキシレート塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて酸性化し、カルボン酸ＩＶ−３を得、これはスキームＩに記載されるようにＩＶ−４に変換される。
【００３０】
本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。典型的な試薬はＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどである。
【００３１】
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌｉ＋、Ｎa＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍg＋＋およびＮＨ４ ＋などのカチオンが、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの適当な例である。
【００３２】
本発明はまた、式(Ｉ)または(ＩＩ)記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物は医薬の製造において用いることができる。上記に従って調製した式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤の例として、等張生理食塩水、標準水５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸引器または吸入器に含めることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。
【００３３】
別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水が挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あるいはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填することを含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００３４】
経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、局所担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロース誘導体である。
【００３５】
本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌感染の治療に有用である。例えば、これらの化合物は細菌感染、例えば、上気道疾患(例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎)、下気道疾患(例えば、蓄膿症、肺膿瘍)、心臓疾患(例えば、感染性心内膜炎)、胃腸疾患(例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍)、ＣＮＳ疾患(例えば、大脳膿瘍)、眼疾患(例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管疾患(例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群)、皮膚疾患(例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎)、ならびに骨および関節疾患(例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎)の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物は既知の構成物質と組み合わせて用いることもできる。
【００３６】
本発明の化合物は、薬物濃度が細菌感染の治療に十分であるように、患者に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与される。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用量は患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ましいが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する詳細レベルおよび方法は当業者により容易に決定される。
本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００３７】
エス・アウレウスＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ(ＢＲＬ)および以下のプライマー：
５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３'(ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩに下線を付す)
を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−で消化された発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ(Novagen)にライゲートし、ｐＥＴ Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを得た。ｆａｂＩの遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイクルの配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐのフラグメント、ファクターＸａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐＥＴ−ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称する。以下の２種のオリゴヌクレオチド：
５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３'
をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけを使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１(ＤＥ３)(Novagen)細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１(ＤＥ３)：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３８】
エス・アウレウスＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換(Sourse１５Q)、ダイ−アフィニティー(Blue sepharose)およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム(Superose１２)を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３９】
イー・コリＦａｂＩのクローニング
イー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクターにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイ・コリ株ＢＬ２１(ＤＥ３)にトランスフォームした。小規模の発現実験はイ・コリＦａｂＩの正確な分子量(約２８Ｋｄａ)の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡ配列決定により、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’末端アミノ酸配列決定により、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００４０】
イー・コリＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換(Sourse１５Q)、ダイ−アフィニティー(Blue sepharose)およびサイズ排除クロマトグラフィー(Superose１２)を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００４１】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ(ＮＡＤＨ)
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１mM ＮＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約１．５０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００４２】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ(ＮＡＤＰＨ)：
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ・ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬのアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３０℃２０分間にわたってモニター観察した後、３４０ｎｍでの吸光度の変化をモニターした。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。
【００４３】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ・ＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬのアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約２０．０マイクロモルないし約２．０マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００４４】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応液は、５ｍｇ／ｍＬのイー.コリ・アポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイル−ＣｏＡ(Fluka)、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および５０ｍＭ・ＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中３０μＭのエス・ニューモニアＡＣＰ合成酵素を含んだ。混合液を穏やかに磁石スターラー上で２３℃で２時間混合し、次いで反応を１５ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより終結させた。反応混合液を０．２μｍのフィルター(Millipore)に満たし、２０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭｏｎｏＱカラム(Pharmacia)に入れた。全ての非粘着物質が除去されるまで(ＵＶ検出により認められるように)カラムをバッファーで洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配を用いて溶離した。
【００４５】
クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミノ二酢酸)、４％グリセロール、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭ・ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体(およそ２０ｎＭ)を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤は０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデル(等式１)への適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であることを想定する見かけのＫｉを等式２から計算する。
等式１：ｖ＝範囲／(１＋[１]／)Ｃ５０)ｓ＋バックグラウンド
等式２：Ｋｉ(ａｐｐ)＝ＩＣ５０/(１＋[Ｓ]／Ｋｓ)
【００４６】
抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standards(ＮＣＣＬＳ)推奨方法、Document M７−A４、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロスマイクロダイリューションにより測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続した２倍のダイリューションにて試験した。試験微生物は、以下の実験室株から選択した。：スタフィロコッカス・アウレウス・オックスフォード(Staphylococcus aureus Oxford）、スタフィロコッカス・アウレウスWCUH29 (Staphylococcus aureus WCUH29)、スタフィロコッカス・ニューモニアERY2(Streptococcus pneumoniae ERY2)、スタフィロコッカス・ニューモニア1629(Streptococcus pneumoniae 1629)、スタフィロコッカス・ニューモニアN 1387(Streptococcus pneumoniae N 1387)、エンテロコッカス・ファカリスI(Enterococcus faecalis I)、エンテロコッカス・ファカリス7 (Enterococcus faecalis 7)、ヘモフィラス・インフルエンザQ1(Haemophilus influenzae Q1)、ヘモフィラス・インフルエンザNEMC1(Haemophilus influenzae NEMC1)、モラキセラ・カタラリス1502(Moraxella Catarrhalis 1502)、エスケリキア・コリ7623 AcrABEFD+(Escherichia coli 7623 AcrABEFD+)、エスケリキア・コリ120 AcrAB- (Escherichia coli 120 AcrAB-)、エスケリキア・コリMG1655(Escherichia coli MG1655)、エスケリキア・コリMG1658(Escherichia coli MG1658)。最低阻害濃度(ＭＩＣ)を肉眼で観察される増殖を阻害する化合物の最小濃度として決定した。ミラー読取器をＭＩＣ終点の測定の補助に使用した。
当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。
以下に示す実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製造方法および使用方法を説明するにすぎない。多くの他の態様が当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００４７】
実施例
一般的方法
プロトン核磁気共鳴(１Ｈ・ＮＭＲ)スペクトルを２５０、３００、３６０または４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下方へ１００万分の１の割合(δ)で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ＥＳ)イオン化技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehouse、NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のままである。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィー用に使用した。フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０(２３０−４００メッシュ)シリカゲル上で行った。分取用ＨＰＬＣをベックマンクトマログラフィーシステムを用いて行った。分取ＨＰＬＣを、Gilsonクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ(登録商標)はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国、京都にある、YMC社の登録商標である。ＰＲＰ−１(登録商標)はポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州、レノにあるHamilton社の登録商標である。セライト(登録商標)は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーにあるManville社の登録商標である。
【００４８】
調製例１
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ)エチル１−メチルインドール−２−カルボキシレート
ＮａＨ(鉱油中６０％の分散剤、８．０２ｇ、２００．４９ｍｍｏｌ)をヘキサンで洗浄し、次いで乾燥ＤＭＦ(５３０ｍＬ)中に懸濁した。固体のエチルインドール−２−カルボキシレート(２５．２９ｇ、１３３．６６ｍｍｏｌ)を５−１０分かけて、添加中ガスの発生を抑えながら滴下した。添加が完了した時、黄色混合液を１５分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(４２ｍＬ、６６８．３ｍｍｏｌ)を全て一度に添加した。反応は発熱性であり、内部の温度は４０−４５℃まで上昇した。１時間後、反応を１０％のＮＨ４Ｃｌ(１００ｍＬ)で停止し、ロータベープ(高圧)上で濃縮した。残存物をＥｔ２Ｏ(５００ｍＬ)とＨ２Ｏ(１００ｍＬ)の間に分け、相を分けた。Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、次いで濃縮して標題化合物(２７．１０ｇ、定量)を明黄色固体として得た。これは、精製せずに用いた。：ＴＬＣ(１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)Ｒｆ＝０．３９。
【００４９】
ｂ)Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド
４０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液(３００ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中のエチル１−メチルインドール−２−カルボキシレート(２７．１０ｇ、１３３．３４ｍｍｏｌ)の懸濁液を室温で攪拌した。固体がフラスコの壁に這い上がる傾向が見られ、次いでＭｅＯＨを用いて定期的に洗浄した。フラスコは、物質をフラスコ中に閉じ込めるためにしっかりと閉めた。反応が進むにつれ、固体は溶解したが、徐々に生成物が沈殿し始めた。反応液を室温で５日間攪拌し、次いで濃縮して溶媒の約２００ｍＬを除去した。残る残存物をＨ２Ｏ(３００ｍＬ)で希釈し、固体を吸引濾過により収集し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。５０−６０℃にて高圧で乾燥させ、標題化合物(２３．４５ｇ、９３％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.10 - 6.30 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H)。
【００５０】
ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール
オーバーヘッドスティアリングを備えた３リットルの３つ首丸底フラスコを、Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキサミド(２３．４５ｇ、１２４．５８ｍｍｏｌ)および無水ＴＨＦ(１７０ｍＬ)で満たした。溶液を、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ)を注射器を通して添加しながら攪拌した。始めの５０ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液の添加中、ガスが発生した。添加が完了した時、生じた明黄色溶液を穏やかに還流しながら加熱した。２３時間後、反応液を氷中で冷却し、Ｈ２Ｏ(９．５ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ(９．５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２８．５ｍＬ)を連続滴下することにより停止した。混合液を１５分間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、次いでフィルターパッドをＴＨＦで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(０．５％濃ＮＨ４ＯＨ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)にかけた。標題化合物(２０．１７ｇ、９３％)を明黄色オイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.35 (m, 3 H), 6.38 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。
【００５１】
調製例２
２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸の調製
ａ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸
ＮａＨ(鉱油中６０％の分散剤、７．４ｇ、０．１８５ｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブタノール(１１．１２ｇ、０．１５ｍｏｌ)、および無水ＤＭＦ(１００ｍＬ)の混合液を注意深く８０℃にて、ガスの発生が止むまで温め、次いで０℃にアルゴン下で冷却した。エチル２−メチルニコチネート(７．７ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ)の無水ＤＭＦ溶液(１７ｍＬ)を３分間かけて滴下し、次いで赤橙色の混合液を０℃で１時間攪拌した。パラ−アニスアルデヒド(７．３ｍＬ、０．０６０ｍＬ)の無水ＤＭＦ溶液(１７ｍＬ)を３分間かけて滴下し、反応液を室温まで温めた。混合液を一晩攪拌し、次いで氷水(２００ｍＬ)中に注ぎ、溶液を氷酢酸でｐＨ６まで酸性化した。体積をＨ２Ｏで１Ｌに調整し、フラスコをガラス棒でかき混ぜ、次いで混合液を室温で数時間静置し、一晩冷蔵庫に入れた。固体を吸引濾過により集め、次いでＨ２Ｏで洗浄した。沸騰している無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物(５．３１ｇ、４２％、２クロップ)を黄色針晶として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H); MS (ES) m/e 256 (M + H)+。
【００５２】
ｂ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸
１０％Ｐｄ／Ｃ(２．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ)を２−[２−(４−メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸(５．３１ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ)および１．０Ｎ ＮａＯＨ(２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ)の水溶液(８１ｍＬ)に添加し、混合液を室温でＨ２(５０ｐａｉ)下、ぺル(Parr)装置上で振とうした。４．５時間後、混合液をセライト(登録商標)を通して濾過し、次いで濾液を氷酢酸でｐＨ５まで酸性化した。固体を吸引濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、高圧中、４５℃で乾燥させて、標題化合物(４．５０ｇ、８４％)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.40 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 2 H)。
【００５３】
調製例３
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製
ａ)２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド−方法Ｉ
２−ブロモベンゾイルクロライド(１．８５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(１０ｍＬ)を１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(１．４７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(３．６ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(５０ｍＬ)に０℃で滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温に温めた。２時間後、混合液を真空中で濃縮し、次いで残存物をＨ２Ｏで希釈した。２時間後、混合液を真空中で濃縮し、次いで残存物をＨ２Ｏで希釈した。混合液をＥｔ２Ｏで抽出し、次いで合わせたＥｔ２Ｏ層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空中で濃縮した。油性残存物をＥｔ２Ｏ／ペトロレウムエーテルで滴定し、標題化合物(２．６ｇ、８７％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３５７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５４】
ｂ)２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド−方法ＩＩ
ＥＤＣ(６６０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ)を２−ブロモ安息香酸(６９３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)、１−エチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(６００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(４６６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により標題化合物(７５０ｍｇ、６３％)を得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３５７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５５】
調製例４
１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾールの調製
ａ)メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
インダゾール−３−カルボン酸(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ)およびＭｅＩ(９．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(１００ｍＬ)中で合わせ、５０℃に加熱した。１８時間後、混合液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ中に回収し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／へキサン)にかけ、標題化合物(３．８８ｇ、６８％)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H)。
【００５６】
ｂ)Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(３．８８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ)の４０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液(１００ｍＬ)およびＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の懸濁液を室温で４時間攪拌し、その間均一溶液が形成された。溶液を約１／３容積に濃縮し、沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(３．４２ｇ、８９％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 3 H)。
【００５７】
ｃ)１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ)をゆっくりとＮ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド(３．４２ｇ、１８ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(９０ｍＬ)に室温で添加した。２時間後、混合液を加熱してゆっくりと還流した。４時間後、混合液を室温に冷却し、２．０ＭのＮａＯＨを滴下して白色固体を形成させた。混合液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(３．２８ｇ、１００％)をオイルとして得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ１７６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５８】
調製例５
４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライドの調製
ａ)２−フェノキシ−４−ニトロ安息香酸
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ)およびフェノール(３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ攪拌溶液(２０ｍＬ)をＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(２５ｗｔ％、９ｍＬ、３９.４ｍｍｏｌ)に添加した。１５時間後、溶液を乾燥状態まで濃縮し、残存物をジメチルアセトアミド(５０ｍＬ)に回収した。銅粉末(１００ｍｇ)を添加し、混合液を攪拌しながら還流にて加熱した(１８０℃油浴)。１時間後、反応液を室温に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ(４０ｍＬ)で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空下で濃縮した。残る残存液を１：１Ｅｔ２Ｏ／ペトロレウムエーテルで滴定し、真空下で乾燥させて、標題化合物(４．６５ｇ)を得た。これはさらに精製せずに用いた。
【００５９】
ｂ)４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライド
粗２−フェノキシ−４−ニトロ安息香酸(４．６５ｇ)をＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)に回収し、５０ｐｓｉＨ２で１０％Ｐｄ／Ｃ(１ｇ、０．９ｍｍｏｌ)にて、ぺル装置中で水素化した。４時間後、混合液を室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を１．０ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)で酸性化し、乾燥常態まで濃縮し、ＭｅＯＨ(２×)から再度濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで滴定し、真空下で乾燥させて、標題化合物(４．１７ｇ、１００％)をベージュ固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ２３０．２(Ｍ＋Ｈ)＋。この残存物は、さらに精製せずに用いた(ＨＰＬＣにより８９％純粋)。
【００６０】
調製例６
２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸の調製
ａ)メチル２−(３−アセトアミドフェノキシ)ベンゾエート
メチル２−ヨードベンゾエート(１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ)のジメチルアセトアミド(５０ｍＬ)の攪拌溶液に、３−アセトアミドフェノール(５ｇ、３３ｍｍｏｌ)および酸化銅(Ｉ)(２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、混合液を還流にてアルゴン下(１８０℃油浴)で加熱した。２４時間後、反応液を室温に冷却し、溶媒のほとんどを蒸留除去した。残る残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により精製し、粗標題化合物(４．９５ｇ、５５％)を得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２８６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。標題化合物をこの方法で調製し、これは約４５％のＮ,Ｏ−二アリール化アセトアミドフェノールを混入物として含んだ。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ４２０．４(Ｍ＋Ｈ)＋。混合物はさらに精製せずに用いた。
【００６１】
ｂ)２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸
メチル２−(３−アセトアミドフェノキシ)ベンゾエート(４．７ｇ粗混合物)のジオキサン攪拌溶液(１００ｍＬ)に１．０ＮのＮａＯＨ(２４ｍＬ)を添加した。室温で７２時間攪拌後、反応液を１．０ＮのＨＣｌ(２４ｍＬ)で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、次いで濃縮した。残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(９５：４：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ)で精製し、粗標題化合物(２．２ｇ、３４％)をベージュ固体として得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２７２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。この方法で調製された標題化合物は、ジ−エステル出発物質混入物から生じる約４６％の二酸を含んだ。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３９２．２(Ｍ＋Ｈ)＋。この方法で調製された標題化合物は、さらに精製せずに用いた。
【００６２】
調製例７
２−(アミノメチル)−１−メチルインドールの調製
ａ)１−メチルインドール−２−カルボキサミド
１−メチルインドール−２−カルボン酸(５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(１００ｍＬ)に、０℃でＮ−メチルモルホリン(３．５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ)を添加した後、イソブチルクロロホルメート(４．０ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ)を５分間かけて滴下した。厚いスラリーがすぐに生じた。混合液を３０分間攪拌し、次いで、濃ＮＨ４ＯＨ(４．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ)を激しく攪拌しながら一度に添加し、冷浴を除いた。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで乾燥状態に濃縮した。残存物を１．０ＮのＮａ２ＣＯ３(５０ｍＬ)で滴定し、濾過し、少量の冷水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物(２．４６ｇ、５０％)を白色固体として得た。シリカゲルＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)Ｒｆ０．５０。
【００６３】
ｂ)２−(アミノメチル)−１−メチルインドール
１−メチルインドール−２−カルボキサミド(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)をＮ，１−ジメチルインドール−２−カルボキサミドに置きかえる以外は調製例１(ｃ)の方法に従い、標題化合物(４．１５ｇ、８６％)をオイルとして調製し、これは冷凍庫で固めた。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ１６１．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６４】
調製例８
５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
ａ)５−アミノ−２−ブロモ安息香酸ヒドロクロライド
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸(２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ攪拌溶液(７５ｍＬ)の攪拌溶液に、亜鉛粉末(４．６ｇ、７０ｍｍｏｌ)を部分添加した。反応は発熱性であった。混合液を室温で１６時間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、次いでフィルターパッドを少量のＡｃＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、次いで残存物を１．０ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解した。溶液を乾燥状態まで濃縮し、次いで残存物をＥｔ２Ｏで滴定し真空下で乾燥させて、標題化合物(０．６７ｇ、２７％)をオフホワイトの固体として得た。：
ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２１６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６５】
ｂ)５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸ヒドロクロライド(０．６７ｇ、２．７ｍｍｏｌ)を２−ブロモ安息香酸に置きかえる以外は調製例３(ｂ)の方法に従い、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(７０−８０％、ＥｔＯＡｃ／へキサン)後に標題化合物(０．６２ｇ、６３％)を白色固体として得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３７２．０(Ｍ＋Ｈ)＋。
以下の実施例により、前記の調製例に記載するような中間体化合物から本発明の生物活性化合物を調製する方法を説明する。
【００６６】
実施例１
２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ニコチンアミドの調製
ａ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ニコチンアミド
ＥＤＣ(０．６０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)を２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸(０．８１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．４３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)、およびジイソプロピルエチルアミン(０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１５ｍＬ)に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)にかけ、標題化合物(１．０７ｇ、９０％)を粘性の黄色オイルとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (m, 1 H), 7.22 - 7.61 (m, 8 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H); MS (ES) m/e 414 (M + H)+. 分析。C26H27N3O2に関する計測値: C, 75.52; H, 6.58 : N, 10.16. 実測値 C, 75.84; H, 6.68; N, 9.76。
【００６７】
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェニルベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェニルベンズアミド
ＥＤＣ(０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸(０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２０ｍＬ)に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により、標題化合物(０．１０ｇ、２５％)を明淡黄色固体として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物であることを示した。;主要回転異性体に関して: δ 7.03 - 7.58 (m, 13 H), 6.19 (s, 1 H), 4.50 -5.00 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して: δ 7.03 - 7.58 (m, 13 H), 6.14 (s, 1 H), 4.50 -5.00 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H); MS (ES) m/e 356 (M + H)+. 分析。C24H22N2O 0.80 H2Oに関する計測値 : C, 78.15; H, 6.45; N, 7.59. 実測値: C, 77.96; H, 6.29; N, 7.35。
【００６８】
実施例３
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イル)ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド(０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、ピリジン−４−ボロン酸(０．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ)の１０：１ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ溶液(２５ｍＬ)を脱気し、次いでＮ２下で一晩加熱した。生じた混合液を真空中で濃縮し、残存物を１０％ＮａＯＨ溶液にとった。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を行い、標題化合物(９８ｍｇ、３３％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示す。;主要回転異性体に関して。: δ 8.50 - 8.65 (m, 2 H), 7.00 - 7.60 (m, 10 H), 6.27 (s, 1 H), 4.50 - 5.00 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 8.65 - 8.75 (m, 2 H), 7.00 - 7.60 (m, 10 H), 6.12 (s, 1 H), 4.50 - 5.00 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H); MS (ES) m/e 356 (M + H)+. 分析。 C23H21N3O 0.10 H2Oに関する計測値: C, 77.33; H, 5.98; N, 11.76. 実測値: C, 77.07; H, 5.98; N, 11.56。
【００６９】
実施例４
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−３−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ピリジン−３−イル)ベンズアミド
ピリジン−３−ボロン酸(１７３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を行い、標題化合物(５６ｍｇ、２２％)を明黄色の泡として得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。: 主要回転異性体に関して。：δ 8.68 (br s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 4 H), 7.04 - 7.31 (m, 4 H), 6.23 (s, 1 H), 4.60 - 4.85 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 8.74 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 5 H), 7.04 - 7.31 (m, 4 H), 6.17 (s, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H); MS (ES) m/e 356 (M + H)+。
【００７０】
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(チオフェン−３−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(チオフェン−３−イル)ベンズアミド
チオフェン−３−ボロン酸(１７９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(１００ｍｇ、４０％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)の後で得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約４：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.56 (m, 11 H), 6.28 (s, 1 H), 4.95 - 5.15 (m, 1 H), 4.48 - 4.68 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); 少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.56 (m, 11 H), 6.15 (s, 1 H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H); MS (ES) m/e 361 (M + H)+. 分析。 C22H20N2OS 0.10 H2Oに関する計測値 : C, 72.94; H, 5.62; N, 7.73. 実測値: C, 72.70; H, 5.58; N, 7.46。
【００７１】
実施例６
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(フラン−３−イル)ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(フラン−３−イル)ベンズアミド
フラン−３−ボロン酸(１５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、分取ＴＬＣ(２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)の後シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)を行い、標題化合物(１００ｍｇ、４１％)を得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約３．５：１の混合物を示す。;主要回転異性体に関して。: δ 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.03 - 7.58 (m, 9 H), 6.55 - 6.58 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.07 - 5.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.68 - 7.71 (m, 1 H), 7.03 - 7.58 (m, 9 H), 6.63 - 6.66 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H); MS (ES) m/e 345 (M + H)+. 分析. C22H20N2O2 0.10 H2O関する計測値: C, 76.32; H, 5.88; N, 8.09. 実測値: C, 76.11; H, 5.94; N, 7.79。
【００７２】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェノキシベンズアミドの調製
ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フェノキシベンズアミド
ＥＤＣ(２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を２−フェノキシ安息香酸(２１４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(２０９．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(１６２．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(５ｍＬ)に室温で添加した。１６．５時間後、反応液を濃縮し、残存物をキシレン／ＣＨＣｌ３から再度濃縮し、残るＤＭＦを除去した。シリカゲル(４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)上フラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物(３９３．５ｍｇ、定量)をほとんど無色の非常に粘性のあるオイルとして得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 - 7.50 (m, 9 H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.40 - 5.40 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 6.80 - 7.50 (m, 13 H), 6.47 (s, 1 H), 4.40 - 5.40 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ES) m/e 371 (M + H)+。
【００７３】
実施例８
Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製
ａ)Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド
ＥＤＣ(０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)をオルト−トルイル酸(０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存物を５％のＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により無色のガムを得、これをＥｔ２Ｏで滴定して標題化合物(０．１２ｇ、３７％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.40 (m, 7 H), 6.52 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.40 (m, 7 H), 6.44 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H); MS (ES) m/e 293 (M + H)+。 分析. C19H20N2O・0.35 H2Oに関する計測値: C, 76.40; H, 6.99; N, 9.38. 実測値: C, 76.10; H, 6.83; N, 9.33。
【００７４】
実施例９
２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製
ａ)２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド
３−(アセチルアミノ)フェニルボロン酸(２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(１９０ｍｇ、６６％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)の後で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体の約４：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.80 (m, 12 H), 6.20 (s, 1 H), 4.65 - 4.90 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H); 少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.80 (m, 12 H), 6.12 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); MS (ES) m/e 412 (M + H)+. 分析. C26H25N3O2・0.20 H2Oに関する計測値: C, 74.87; H, 6.42; N, 9.77. 実測値: C, 74.65; H, 6.36; N, 9.50。
【００７５】
実施例１０
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−フェノキシニコチンアミドの調製
２−フェノキシニコチン酸(２１５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)を２−フェノキシ安息香酸に置きかえる以外は実施例７の方法に従い、標題化合物(３１１．３ｍｇ、８４％)を白色粉末として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)は、アミド回転異性体に関して約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 8.19 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.45 (m, 9 H), 6.54 (s, 1 H), 4.50 - 5.60 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H); MS (ES) m/e 372 (M + H)+。
【００７６】
実施例１１
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−フェニルベンズアミドの調製
２−ビフェニルカルボン酸(１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール(２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(５ｍＬ)を室温で攪拌した。１８時間後、反応液を乾燥状態まで濃縮し、残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(４５％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により精製した。標題化合物(２２１ｍｇ、６２％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ３５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７７】
実施例１２
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−フェノキシベンズアミドの調製
２−フェノキシ安息香酸(２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１１の方法に従い、標題化合物を粘着性の固体として調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３７２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７８】
実施例１３
２−メトキシ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２−メトキシベンゾイルクロライド(０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ)を２−ブロモベンゾイルクロライドに置きかえる以外は調製例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(０．１７ｇ、３９％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７９】
実施例１４
２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２,４ジヒドロキシ安息香酸(０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．０７４ｇ、２１％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８０】
実施例１５
２−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２ジメチルアミノ安息香酸(０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２８％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８１】
実施例１６
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−(ピペリジン−１−イル)ベンズアミドの調製
２−ピペリジノ安息香酸(０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２４％)を白色固体として調製した：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３６２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８２】
実施例１７
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ブロモベンゾイルクロライドに置きかえる以外は調製例１(ａ)の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２５％)を白色固体として調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３４７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８３】
実施例１８
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−フェノキシベンズアミドの調製
４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライド(１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ)の１：１ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２(７５ｍＬ)溶液に、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．６１ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ)、次いでＥＤＣ(０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)を添加した。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)にとり、溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、次いで７０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いる再クロマトグラフィー)により、標題化合物(０．６２ｇ、４２％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３８６．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８４】
実施例１９
２−[３−(アセチルアミノ)フェノキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製
２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸(１．０ｇ、粗混合物)を４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライドに置きかえる以外は実施例１８の方法に従い、標題化合物(０．３６ｇ)をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ４２８．２(Ｍ+Ｈ)+。出発二酸混入物から２-結合生成物(０．６２ｇ)をさらに単離した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ７０３．３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８５】
実施例２０
２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミドの調製
ａ)２−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド
２−(アミノメチル)−１−メチルインドール(１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールに置きかえる以外は調製例３(ｂ)の方法に従い、標題化合物(１．１０ｇ、６４％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, 1 H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41-7.46 (m, 3 H), 7.36 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H); MS (ES) m/e 343.0 (M + H)+。
【００８６】
ｂ)２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド(１ｇ、２．９ｍｍｏｌ)を２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドに置きかえる以外は実施例９の方法に従い、標題化合物(１．１２ｇ、１００％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(７０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３９８．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８７】
実施例２１
２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミドの調製
５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミド(０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ)を２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドに置きかえる以外は実施例９の方法に従い、標題化合物(０．４７ｇ、６５％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)の後で得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ４２７．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８８】
実施例２２
非経口投与単位組成物
２０ｍｇの実施例１の化合物を含む調製物を滅菌乾燥粉末として、以下のように調製する。：２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶解する。溶液を無菌条件下で２５ｍＬの多投与用アンプル中に濾過し、次いで凍結乾燥する。静脈内、または筋肉内注射用には、粉末を２０ｍＬの５％デキストロース水溶液を添加することにより復元する。これに関し、投与量は、注射容積により決定される。注射用には、この投与単位の計量容積を別容積のＤ５Ｗに添加することにより、後で希釈を行ってよく、または、ＩＶ点滴または他の注射−点滴システム用のボトルやバッグ中など、薬剤を投薬するための別の機構に計量投与量を添加してもよい。
【００８９】
実施例２３
経口投与単位組成物
経口投与用カプセルは、５０ｍｇの実施例１の化合物を７５ｍｇのラクトースおよび５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合およびミリングすることにより調製する。生じた粉末をふるいにかけ、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００９０】
実施例２４
経口投与単位組成物
経口投与用錠剤は、２０ｍｇのスクロース、１５０ｍｇの硫酸二水素カルシウムおよび５０ｍｇの実施例１の化合物を１０％のゼラチン溶液と混合し、次いで顆粒化させることにより調製する。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、１０ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルク、および３ｍｇのステアリン酸と混合し、錠剤に圧縮する。
【００９１】
本願明細書の記載は本発明の製造および使用方法を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、上記した特許請求の範囲内にある全ての変更を包含するものである。本明細書に引用する定期刊行物、特許および他の刊行物に至る種々の文献をその出典を明示することで本明細書の一部とする。
Claims (15)
- 式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ２はＣ１−４アルキル；
Ｒ３は
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３またはピペリジニル；
Ｒ５はＯＲ’またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｒ６はＯＲ’またはＮ（Ｒ’）２；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２，ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒ；および、
ｒは０、１または２を意味する］
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式（Ｉａ）：
- Ｒ３が
-
-
-
-
- Ｑが単結合である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Ｑが−Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Ｒ３が、
-
- 式（ＩＩａ）：
- ２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−フェニルベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−（フラン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−フェノキシベンズアミド；
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ベンズアミド；
２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ベンズアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−２−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−２−フェノキシニコチンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェニルベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−フェノキシベンズアミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ベンズアミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ベンズアミド；または、
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンズアミド；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 医薬として用いるための請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項１に定義する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製法であって、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させること：
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させること：
次いでその後、あらゆる保護基を除去し、および任意に医薬上許容される塩を形成することから成る方法。
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