KR100406634B1 - 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 저해제로 유용한 3,5-디아미노인다졸구조를 갖는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제제 및 치료제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, n, X, Y, R1, R2 및 R3 은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린 의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도{3,5-Diaminoindazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors for cyclin dependent kinases}
본 발명은 사이클린 의존성 키나아제(Cyclin Dependent Kinase ; 이하, "CDK"라 한다) 저해제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 세포의 항증식(antiproliferative) 효과가 뛰어난 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
n 은 0, 1, 2, 3 중 어느 하나를 나타내고,
X, Y 는 각각 수소, 하이드록시, 카베톡시, 아미노, 술폰아미노 및 할로겐 중 어느 하나를 나타내며,
R1 은 수소; 할로겐; 방향족; 질소, 산소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족; 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 방향족, 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족; 바이사이클릭 방향족; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 바이사이클릭 방향족; 이미다졸; 아미노벤즈티아졸; 아미노벤즈이미다졸; 벤즈트리아졸; 저급알킬; 아미노; 질소, 황, 산소, 할로겐, 설폰 및 설폭시로 치환된 저급알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 히드라진; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬이 치환된 히드라진; 피페라지닐; 몰포리닐; 페녹시; C3-C6 시클로알킬; 질소, 황, 산소, 설폰 및 설폭시로 치환된 C3-C6 시클로알킬 중 어느 하나를 나타내며,
R2 및 R3 는 각각 수소; 산소; 저급알킬; 설폰; 질소가 1 내지 2개가 포함된 방향족, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 저급알킬; 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족으로 치환된 저급알킬; C3-C7 시클로알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 시클로알킬이 치환된 저급알킬 및 하기 화학식에 나타낸 구조들 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서, R4는 저급알킬아민; 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족, 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 저급알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족; C3-C7 시클로알킬; 피페리딘; 피페라진; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 몰포린; 티오몰포린; 1,1-디옥소티오몰포린 중 어느 하나를 나타냄).
상기 화학식 1의 치환기에 대한 상기 설명에서 용어 "저급알킬" 및 "저급알콕시"는 각각 탄소 수 1 내지 4개의 알킬기 및 알콕시기를 의미한다. 또한, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
세포분열 과정의 분자 수준에서의 본격적인 연구는 1980년대 후반 개구리 난자의 분열에 관한 연구, 효모의 여러 세포 성장이나 방사성 돌연변이의 특성분석, 그리고 종양 억제자인 Rb 연구를 통하여 활발해지기 시작했다. 1990년대에 들어 작은 크기의 세포주기 조절인자가 그의 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 고사(apoptosis) 등 세포분열과정을 조절한다는 사실이 밝혀졌으며, 이러한 연구결과는 여러 질병의 병리현상들을 좀더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주었다. 그 대표적인 예가 암(cancer)이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절이 그 기능을 상실하는 경우가 많이 발견되었다. 즉, 암세포에서는 세포주기 조절인자의 비정상적인 활성이 많이 발견되었고 이중에는 암병리학에서 가장 문제시되고 있는 침입/전이(invasion/metastasis)의 깊은 상관관계를 보여주는 경우도 있다. 특히, 형질전환된 동물을 이용하여 세포성장 조절요소들의 과발현(overexpression) 또는 녹아웃(knock-out)을 유도하면 이들 실험동물에 암이 유발되는 것으로부터 세포주기의 조절해제(cell cycle deregulation)가 암을 유발시키는 직접적인 원인임을 알 수 있다.
세포의 성장은 다른 모든 생물학적 조절과 마찬가지로 포지티브 조절과 네거티브 조절을 받고 있다. 현재까지 알려진 세포주기 조절의 주된 경로는 사이클린 의존성 키나아제의 활성에 의한 것으로서, 많은 암세포 및 발암기전에 대한 연구결과 키나아제 활성에 대한 포지티브 또는 네거티브 조절상의 문제가 암의 발생으로 이어지는 경우가 많은 것으로 확인되었다. 즉, 균형 잡힌 조절이 이루어지지 못하거나 적시의(timely) 조절이 이루어지지 못하는 경우 암이 발생될 수 있다.
포유류의 대표적인 사이클린 의존성 키나아제로는 세포주기의 mid-G1기에서활성을 나타내는 CDK4(cyclin dependent kinase 4), mid-G1 및 S기에서 활성을 나타내는 CDK2, 및 G2-M기에서 활성을 나타내는 CDC2(CDK1)를 들 수 있다. 이중 CDK4 및 CDK2는 G1-S 세포주기 체크포인트에 의해서 그 활성이 조절되며 CDC2는 G2-M 체크포인트에 의해서 그 활성이 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암세포에서 CDK4, CDK2, CDC2(CDK1)의 조절기작에 있어서의 비정상성을 보여주고 있고, 실제로 형질전환된 동물에서 인위적으로 유도된 이들 효소의 비정상성이 암을 유발시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 이들 대표적인 사이클린 의존성 키나아제 CDK4, CDK2, CDC2(CDK1)는 항암제의 표적(target)으로서 매우 좋은 위치에 있다.
이들 CDKs와 암 발병과의 관련성에 대해 지금까지 보고된 결과를 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
CDK4 활성의 비정상적 조절과 암 발병과의 연관성은 여러 암조직에서 관찰되고 있다. 여러 종류의 암에서 p16, p15 유전자의 결실 또는 사이클린 D1의 과발현이 확인되고 있는데 이는 CDK4 활성이 조절되지 않는 경우 암의 악성 표현형(malignant phenotype)이 나타날 수 있음을 시사하고 있다. 또한, p16 녹아웃 마우스는 p53 녹아웃 마우스만큼이나 암발생율이 높다고 보고되어 있으며, 이로부터 CDK4 조절에 대한 p16의 기능상실이 암의 원인임을 알 수 있다. 이 결과는 p16이 Ras나 src 등을 과량 발현시킨 NIH 3T3 세포에 있어서 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 또한, 역으로 p16 이나 p21을 ras로 형질 변환시킨 세포에서 발현시키면 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 바뀌는 것이 관찰되었다. 이러한 실험적 증거들은 CDK4 활성의 조절해제가 암을유도하는 분명한 원인임을 입증한다고 여겨지고, 한 걸음 더 나아가 암세포의 표현형을 유지하게 하는 역할을 하고 있을 가능성을 보여 준다고 하겠다. 따라서 CDK4의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다.
한편, CDK2의 경우에, 일부 유방암에서 사이클린 E의 과발현이 관찰되고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있으며, 사이클린 E의 과발현이 낮은 혈청조건에서 세포의 고사를 저해하고 고착 비의존성 성장(anchorage independent growth)을 유발시키며, MMTV 프로모터를 이용하여 CDK2가 과 발현되는 형질전환 동물에서 유방 상피세포의 과증식(hyperproliferation) 및 종양(neoplasia)이 관찰되는 것으로 보고되었는데, 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정 또는 그의 유지에 관여함을 강하게 시사하며, CDK2의 저해제가 항암제로서 작용할 수 있음을 나타낸다고 할 수 있다.
그 이외에도 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등이 세포분열의 각 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 차츰 밝혀지고 있고 이들은 사이클린 의존성 키나아제(CDKs) 패밀리로 구분되고 있다. 또한, 사이클린의 경우도 위에서 언급했던 사이클린 D1이나 사이클린 E 이외에 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F 및 G 가 같은 패밀리에 속한다.
이렇게 축적된 연구결과를 바탕으로 하여 이들 사이클린 의존성 키나아제들을 효과적으로 억제하는 저해제가 항암제로서 유용하리라는 인식 하에 이들 저해제에 대한 개발이 최근에 와서 이루어지기 시작했다.
지금까지 개발된 CDKs 저해제로서 효과적인 화합물로는 하기 화학식 2의 플라보피리돌(Flavopiridol; 유럽특허 제0,241,003호(1987) 및 제0,366,061호(1990) 참조)을 들 수 있다.
[화학식 2]
다음으로, 퓨린구조를 갖는 하기 화학식 3의 CDKs 저해제가 국제특허출원 공개 제WO97/16447호에 개시된 바 있다.
[화학식 3]
또한, 4-아미노피리미딘 구조를 갖는 CDKs 저해제가 최근에 국제특허출원공개 제WO98/33798호에 개시된 바 있다.
[화학식 4]
그러나, 지금까지 개발된 CDK 저해제들은 아직까지 충분히 만족스러운 효과를 나타내지 못하였으며, 이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소들의 저해제, 특히 3,5-디아미노인다졸 계열 화합물에 대한 집중적인 연구를 수행한 결과, 새로운 구조를 갖는 상기 화학식 1의 화합물이 상기한 CDKs 효소들을 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 3,5-디아미노인다졸 유도체 및 이 유도체를 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G 를 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 CDKs 활성을 억제함으로써 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제 및 치료 효과를 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및이성체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
n 은 0, 1, 2, 3 중 어느 하나를 나타내고,
X, Y 는 각각 수소, 하이드록시, 카베톡시, 아미노, 술폰아미노 및 할로겐 중 어느 하나를 나타내며,
R1 은 수소; 할로겐; 방향족; 질소, 산소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족; 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 방향족, 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족 및 아미노 그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족; 바이사이클릭 방향족; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 바이사이클릭 방향족; 이미다졸; 아미노벤즈티아졸; 아미노벤즈이미다졸; 벤즈트리아졸; 저급알킬; 아미노; 질소, 황, 산소, 할로겐, 설폰 및 설폭시로 치환된 저급알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 히드라진; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬이 치환된 히드라진; 피페라지닐; 몰포리닐; 페녹시; C3-C6 시클로알킬; 질소, 황, 산소, 설폰 및 설폭시로 치환된 C3-C6 시클로알킬 중 어느 하나를 나타내며,
R2 및 R3 는 각각 수소; 산소; 저급알킬; 설폰; 질소가 1 내지 2개가 포함된 방향족, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 저급알킬; 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족으로 치환된 저급알킬; C3-C7 시클로알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 시클로알킬이 치환된 저급알킬 및 하기 화학식에 나타낸 구조들 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서, R4는 저급알킬아민; 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족, 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드,아미딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린 및 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 저급알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족; C3-C7 시클로알킬; 피페리딘; 피페라진; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 몰포린; 티오몰포린; 1,1-디옥소티오몰포린 중 어느 하나를 나타냄)
화학식 1의 치환기에 대한 상기 설명에서 용어 "저급알킬" 및 "저급알콕시"는 각각 탄소 수 1 내지 4개의 알킬기 및 알콕시기를 의미한다. 또한, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 치환기의 종류에 따라 그 구조 내에 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로, 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체로 존재할 수 있고, 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로도 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 이성체 또는 이들의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 하기 나타내는 바의 화합물들이 포함된다.
1.N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드.
2.N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드.
3.N-{5-[(3,4-디하이드록시벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드.
4.N-{5-[(2,3-디하이드록시벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드.
5.N-{5-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드.
6.N-[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]-3,4-디하이드록시벤즈아미드.
7.tert-부틸 4-{[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-4-옥소부틸카바메이트.
8.N-{5-[(4-아미노부타노일)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드.
9.tert-부틸 4-({[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}카르보닐)-1-피페리딘카르복실레이트.
10.N-[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]-4-피페리딘카르복스아미드.
11.N-(5-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드.
12.N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드.
13.tert-부틸 4-[({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트.
14.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-피페리딘카르복스아미드.
15.tert-부틸 4-옥소-4-({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)부틸카바메이트.
16. 4-아미노-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}부탄아미드.
17. 3,4-디하이드록시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드.
18. 3,5-디하이드록시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드.
19.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}니코틴아미드.
20.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}이소니코틴아미드.
21.tert-부틸 1-메틸-2-옥소-2-({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)에틸카바메이트.
22. 2-아미노-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}프로판아미드.
23. 4-[(메틸설포닐)아미노]-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드.
24. 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아세트아미드.
25.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}시클로헥산카르복스아미드.
26. 4-(아미노메틸)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}시클로헥산카르복스아미드.
27. 2-(1H-이미다졸-4-일)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아세트아미드.
28. 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아세트아미드.
29.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-2-피롤리딘카르복스아미드.
30. 1,1-디옥소-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카르복스아미드.
31. 1-(메틸설포닐)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-피페리딘카르복스아미드.
32. 벤질 2-옥소-2-({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)에틸카바메이트.
33. 4-클로로-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}부탄아미드.
34. 5-브로모-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}펜탄아미드.
35. 3-메틸-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-2-티오펜카르복스아미드.
36. (E)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-2-프로펜아미드.
37. 4-부톡시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드.
38. 4-메톡시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드.
39.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-티오몰포린카르복스아미드.
40. 1,1-디옥소-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1λ6,4-티아지난-4-카르복스아미드.
41.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-몰포린카르복스아미드.
42.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1-피페라진카르복스아미드.
43. 4-메틸-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1-피페라진카르복스아미드.
44. 2-페닐-N-[5-(4-피페리디닐아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
45.N-(5-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드.
46.N-[5-(에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
47.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
48.N-[5-(디프로필아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
49.N-[5-(디부틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
50.N-[5-(시클로헥실아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
51.N-[5-(시클로펜틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
52.N-{5-[(시클로헥실메틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
53.N-[5-(이소프로필아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
54.N-{5-[(3-시아노벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
55.N-{5-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
56.N-{5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
57.N-[5-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
58.N-[5-(메틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
59.N-[5-(디메틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
60.N-{5-[(시클로헥실메틸)(에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
61.N-{5-[(시클로프로필메틸)(에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
62.N-{5-[에틸(이소프로필)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
63.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드.
64. 2-(4-브로모페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
65. 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
66. 2-(3-클로로페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
67.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드.
68.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페녹시아세트아미드.
69. 2-{[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아미노}-2-옥소-1-페닐에틸아세테이트.
70.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드.
71.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드.
72. 2-(3-브로모페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
73. 2-(2-클로로페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
74. 2-(2-브로모페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
75.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-나프틸)아세트아미드.
76. (2S)-2-아미노-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐에탄아미드.
77.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-4-피페리딘카르복스아미드.
78. (2S)-2-아미노-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐에탄아미드.
79. 4-아미노-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드.
80.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(1-나프틸)아세트아미드.
81.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-하이드록시페닐)아세트아미드.
82.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드.
83.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미드.
84.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-피리디닐)아세트아미드.
85.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-피리디닐)아세트아미드.
86.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-피리디닐)아세트아미드.
87.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드.
88. 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
89. 2-(2-아미노페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
90. 2-(4-아미노페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
91. 2-(4-시아노페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
92. 2-[4-(아미노카르보티오일)페닐]-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
93. 2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
94. 2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
95. (2S)-2-[(아미노설포닐)아미노]-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐에탄아미드.
96. 에틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)(3-{[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아미노}-3-옥소프로필)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트.
97.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)아미노]프로판아미드.
98.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로판아미드.
99. 에틸 2-((2-에톡시-2-옥소에틸){3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)아세테이트.
100. 2-((카르복시메틸){3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)아세트산.
101.N-[5-(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
102.N-[5-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
103.N-(5-{[(메틸아미노)설포닐]아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드.
104.N-(5-{[(시클로헥실아미노)설포닐]아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드.
105.N-[5-(2-옥소-1-피페리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
106.N-[5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
107. 2-페닐-N-[5-(2-티옥소-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드.
108.N-{5-[2-(하이드록시이미노)-1-피롤리디닐]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
109.N-{5-[아세틸(시클로헥실)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
110.N-{5-[아세틸(시클로펜틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드.
111.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-N-(4-피페리디닐)벤즈아미드.
112.N-[5-(디아세틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드.
113. N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은
(a) 하기 화학식 5의 아미드옥심을 하기 화학식 6의 에스테르와 반응시켜 R2 및 R3이 모두 산소인 화학식 7의 형태의 화학식 1의 화합물을 얻거나,
(b) 상기 (a)로부터 얻은 화학식 7의 화합물의 니트로그룹을 환원반응시킨 후, 추가로 아미드화하거나 또는 환원성아미노화하여 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
(c) 하기 화학식 8의 화합물을 아실화, 우레일화, 설폰우레일화한 다음 탈보호화하여 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
(d) 하기 화학식 9의 화합물에 아미드화, 아릴화한 다음 탈보호화 등을 통하여 합성함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 식에서, R은 저급알킬 또는 벤질을 나타내고, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, BOC는 tert-부톡시카보닐을 나타내고, Bz는 벤질을 나타낸다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 범용 화된 통상의 기술이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 제조방법을 일 예를 들어 표시하면 다음 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
반응식 1에서, 안트라릴로니트릴을 하이드록시아민과 반응시켜 중간체인 아미드옥심(화학식 5)을 얻고, 이것을 반응식에 제시된 에스테르(에틸벤조에이트 또는 에틸페닐아세테이트, 화학식 6에 해당)와 반응시켜 화학식 7에 해당하는 화합물을 얻을 수 있고, 니트로그룹을 환원시킨 후 추가로 아미드화하거나 환원성아미노화시켜 본 발명의 화학식 1에 해당되는 화합물을 얻을 수 있다(여기서, 화학식 7의 화합물도 본 발명의 화학식 1의 화합물에 포함됨).
본 발명에서 상기 화학식 7의 화합물은 그 출발물질로서 사용되어 다른 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 특히 다음 반응식 2와 3의 예와 같이 화학식 8 및 9의 화합물을 제조하고, 이들 화합물로부터 또 다른 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2에서, 반응식 1로부터 얻은 화학식 7의 화합물을 보호기화 반응시키고, 니트로그룹을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 3]
반응식 3에서, 반응식 1로부터 얻은 화학식 7의 화합물의 니트로그룹을 환원시켜 아민을 합성한 후, 환원성 알킬레이션, 보호기화, 가수분해 등의 반응을 통하여 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다.
반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
다음 제조예에서는 최종화합물을 만들기 위한 중간 체의 합성방법을 설명하고 있다. 실시예에서는 제조예의 화합물과 반응을 통하여 최종화합물을 합성하는 과정을 기술하고 있다. 실시예는 크게 11가지 합성법으로 분류되며, 각 합성법에서 대표적인 화합물의 합성법만이 기술되었으나, 나머지 화합물의 합성은 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CDKs 에 대한 우수한 저해활성으로 인하여 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 1 내지 50mg의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증 도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항암효과를 얻고자 하는경우에, 화학식 1의 활성화합물은 공지의 항암제 중에서 선택된 1종 이상의 성분과 동시에 투여할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 항암제로는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 택솔, 젬시타빈 (Gemcitabine) 등을 들 수 있다.
그러나, 항암효과를 목적으로 하는 본 발명에 따른 화합물 함유 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 암의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 :
N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드(1)의 합성
1-1)2-아미노-N-하이드록시-5-니트로벤젠카르복시미드아미드의 합성
안트라릴로니트릴 8.4g(50 mmol)를 130㎖ 에탄올에 녹인 용액을 하이드록시아민 6.95g(100mmol)와 탄산수소나트륨 8.4g(100mmol)를 35㎖ 물에 녹인 용액에 가하고 12 시간동안 환류시키면서 끓였다. 상온으로 식힘에 따라 석출된 고체를 여과하여 얻은 후, 물과 디에틸에테르로 씻어 주어 표제화합물 9.3g(수율 95%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ6.02(2H, s), 7.78(1H, d), 7.80(2H, s), 7.92(1H, dd), 8.35(1H, d), 9.98(1H, s)
FAB MS(m/e)=197 [M+1]
1-2)N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드의 합성
상기 실시예 1-1) 에서 얻은 화합물 1g(5.1mmol)를 30㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 수소화나트륨 0.35g(60%, 8.7mmol)를 가하고 10분간 상온에서 교반하였다. 에틸벤조에이트 0.73㎖(5.1mmol)을 가하고 1 시간동안 교반시킨 후, 15㎖ 의 디메틸포름아미드를 가하고 4 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트와 물로 처리하여 고체를 얻었다. 생성된 고체를 여과하여 얻은 후, 물과 디에틸에테르로 씻어 주어 표제화합물 0.69g를 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ7.56(2H, t), 7.61-7.70(2H, m), 8.10(2H, d), 8.20(1H, dd), 8.94(1H, d), 11.25(1H, br)
CID MS(m/e)=282 [M]
실시예 2 :
N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드(2)의 합성
상기 실시예 1-2)에서 얻은 화합물을 메탄올에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라라디움(10%)을 가하고 수소공기하에서 5 시간동안 교반하였다. 셀라이트를 이용한 감압여과로 고체를 제거한 다음 고체를 디메틸포름아미드로 씻어 주었다. 얻어진 여과액을 합한 후 용매를 감압증류로 제거하여 표제 화합물을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ4.78(2H, s), 6.67(1H, s), 6.79(1H, d), 7.20(1H, d), 7.58(2H, m), 7.61(1H, m), 8.06(2H, d), 10.49(1H, s), 12.32(1H, s)
ESI MS(m/e)=253 [M+1]
실시예 3 :
N-{5-[(3,4-디하이드록시벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드(3)의 합성 [합성법 1]
상기 실시예 1에서 얻은 화합물을 디클로로에탄에 녹인 후, 3,4-디하이드록시벤즈알데히드 0.017g(0.12mmol)와 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 0.05g (0.23mmol)를 가하고 상온에서 2 시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소화나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거한 다음, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 32%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); δ8.01(2H, br), 7.60(1H, t), 7.53(2H, t), 7.27(1H, d), 6.97(1H, dd), 6.83(1H, d), 6.76(1H, s), 6.70(1H, d), 6.69(1H, s), 4.14(2H, s)
FAB MS(m/e) = 375 [M+1]
실시예 4 :
N -(5-니트로-1 H -인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드(12)의 합성
상기 실시예 1-2)에서 에틸벤조에이트 대신 에틸페닐아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 표제화합물을 53%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ3.79(2H, s), 7.28(1H, t), 7.30-7.43(4H, m), 7.60(1H, d), 8.12(1H, dd), 9.00(1H, s)
FAB MS(m/e)=283 [M+1]
제조예 1 :
N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드(113)의 합성
상기 실시예 4에서 얻어진 화합물을 상기 실시예 2와 동일하게 반응을 수행하여 표제화합물을 화합물을 50%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 3.68(2H, s), 4.74(2H, s), 6.66(1H, s), 6.74(1H, d), 7.13(1H, d), 7.26(1H, m), 7.37(4H, m), 10.27(1H, s), 12.19(1H, s)
ESI MS(m/e)=267 [M+1]
제조예 2 :
tert-부틸 5-아미노-3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(화학식 8)의 합성
상기 실시예 4에서 얻은 화합물 8.0g(28mmol)를 130㎖ 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 수산화나트륨 3.2g(80mmol)를 20㎖의 물에 녹인 수용액과 디-tert-부틸디카보네이트 7.1g(33mmol)를 가하고 1 시간동안 교반하였다. 용액을 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정하여 얻은 화합물 11g(28mmol)를 메탄올에 녹인 후, 활성 탄소에 흡착된 팔라디움(10%)을 가하고 수소공기하에서 2 시간동안 교반시켰다. 셀라이트를 이용한 감압여과에 의해 고체를 제거함으로써 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); 1.68(9H, s), 3.68(2H, s), 7.25-7.31(5H, m), 7.45(1H, dd), 7.71(1H, s), 7.94(1H, d), 8.64(1H, s)
제조예 3 :
1-벤질-N 5 N 5 -디에틸-1H-인다졸-3,5-디아민(화학식 9)의 합성
3-1)N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드의 합성
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 13.5g(50.7mmol)를 디클로로에탄과 디메틸포름아미드의 혼합용매에 녹인 후, 아세트알데히드 11.3㎖(203mmol)과 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 43g(203mmol)를 가하고 상온에서 1시간 30분간 교반하였다. 소량의 물을 가하여 반응을 중지시킨 후, 용매를 감압증류로 제거하였다. 소량의 에틸아세테이트를 가하고 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기화시키고 고체를 석출시켰다. 감압여과로 고체를 분리한 후 더 이상의 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.
1HNMR(CD3OD+DMSO-d6, ppm); 7.41-7.22(6H, m), 6.99(1H, d), 6.74(1H, s), 3.69(2H, s), 3.21(4H, q), 1.01(6H, t)
ESI MS(m/e)=413 [M+1]
3-2)N-[1-벤질-5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-5-일]-2-페닐아세트아미드의 합성
상기 제조예 3-1)에서 얻은 화합물 15.4g(47.8mmol)를 100㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 후, 수소화나트륨 3.82g(60%, 95.5mmol)와 벤질브로마이드 7.35g(43mmol)를 가하여 상온에서 4 시간동안 교반하였다. 소량의 메탄올을 가하여 반응을 중지시킨 후, 감압증류로 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트와 디에틸에테르로 처리하여 고체를 석출시켰다. 감압여과로 고체를 분리함으로써 표제화합물 11.5g를 65%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); 7.41-7.01(11H, m), 6.89(1H, d), 6.69(1H, s), 5.36 (2H, s), 3.81(2H, s), 3.33(4H, q), 1.13(6H, t)
ESI MS(m/e)=323 [M+1]
3-3)1-벤질-N5N5-디에틸-1H-인다졸-3,5-디아민의 합성
상기 제조예 3-2)에서 얻은 화합물 11.5g를 100㎖의 에탄올에 녹인 후, 20%의 황산수용액(5 당량)을 가하고 3 시간동안 환류시키면서 끓였다. 상온으로 식힌 후, 에틸아세테이트를 가하고 0℃에서 1N 수산화나트륨으로 염기화시켰다. 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 5.55g를 68%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); 7.28-7.16(5H, m), 7.07(1H, d), 6.99(1H, d), 6.78(1H, s), 5.30(2H, s), 3.95(2H, s), 3.27(4H, q), 1.10(6H, t)
ESI MS(m/e)=295 [M+1]
실시예 5 :
N -[3-(벤조일아미노)-1 H -인다졸-5-일]-3,4-디하이드록시벤즈아미드(6)의 합성[합성법 2]
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 0.03g(0.012mmol)를 디메틸포름아미드에 녹인 후, 3,4-디하이드록시벤조익산 0.022g(1.2eq)와 하이드록시벤조트리아졸 0.032g (2.0eq), 그리고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 0.034g (1.5eq)를 넣어주고 4 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화소금물로 씻어 주었다. 헥산과 에틸아세테이트를 1:4로 섞은 용액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.01g를 21%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 6.76(2H, d), 7.29(1H, m), 7.34(1H, d), 7.41(3H, m), 7.91(1H, dd), 7.97(2H, d), 8.40(1H, d)
ESI MS(m/e)=389 [M+1]
실시예 6 :
N -(5-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-1 H -인다졸-3-일)벤즈아미드(11)의 합성 [합성법 3]
제조예 1의 화합물 0.03g(0.12 mmol)를 10㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 0.019㎖(0.20mmol)의 에틸이소시아네이트를 가하고 질소공기하에서 1 시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압하에서 제거한 다음, 에틸아세테이트를 가하고 물, 포화탄산수소나트륨과 소듐클로라이드 포화수용액으로 씻어 주었다. 에틸아세테이트 용액을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한 후, 헥산과 에틸아세테이트를 1:2로 섞은 용액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.015g를 32%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD ppm); δ1.14(3H, t), 3.31(2H, m), 7.11(1H, dd), 7.38(2H, m), 7.46(1H, m), 7.58(1H, d), 7.87(2H, m), 8.14(1H, d)
FAB MS(m/e)=324 [M+1]
실시예 7 :
tert -부틸4-[({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1 H -인다졸-5-일}아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트(13)의 합성[합성법4]
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 0.03g(0.133mmol)를 디메틸포름아미드에 녹인 후, N-(t-부틸옥시카보닐)피페리딘-4-카르복실산 0.031g(1.2eq)와 하이드록시벤조트리아졸 0.030g(2.0eq), 그리고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 0.032g(1.5eq)를 넣어주고 5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화소금물로 씻어 주었다. 헥산과 에틸아세테이트를 1:4로 섞은 용액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.011g를 17%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 1.45(9H, s), 1.67(2H, m), 1.82(2H, br d), 2.54(1H, m), 2.84(2H, br s), 3.79(2H, s), 4.13(2H, br s), 7.26(1H, m), 7.34(2H, d),7.38(1H, d), 7.42(2H, d), 7.49(1H, d), 7.89(1H, s)
ESI MS(m/e)=478 [M+1]
실시예 8 :
N -{3-[(2-페닐)아미노]-1 H -인다졸-5-일}-4-티오몰포린카르복스아미드(39)의 합성 [합성법 5]
제조예 2의 화합물 0.2g(1.1mmol)를 1당량의 피리딘이 녹아 있는 10 ㎖의 디클로로메탄에 녹인 후, 티오몰포린카르보닐클로라이드 0.24g(1.3mmol)를 가하고 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하고 헥산:에틸아세테이트(2:3)혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음 디클로로메탄에 녹이고, 트리플로로아세트산을 가한 후 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨으로 처리하여 표제화합물 0.12g(수율: 28%)를 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 10.5(1H, s), 8.5(1H, s), 7.6(1H, s), 7.4-7.2(6H, m), 3.7(4H, br), 3.3(2H, s), 2.6(2H, br), 2.5(2H, br)
ESI MS(m/e)=396 [M+1]
실시예 9 :
1,1-디옥소- N -{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1 H -인다졸-5-일}-1λ 6 ,4-티아지난-4-카르복스아미드(40)의 합성
상기 실시예 8에서 얻은 화합물 0.094g(0.19mmol)를 메탄올: 디클로로메탄(1:1) 용액에 녹인 후, 0.416g(0.67mmol)의 옥손을 가하고 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 디클로로메탄에 녹이고 트리플로로아세트산을 가하고 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨으로 처리하여 표제화합물을 70%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD+DMSO-d6, ppm); 7.68(1H, s), 7.42-7.34(6H, m), 7.28(1H, m), 4.0(4H, br), 3.77(2H, s), 3.17(4H, br)
ESI MS(m/e) = 428 [M+1]
실시예 10 :
2-페닐- N -[5-(4-피페리디닐아미노)-1 H -인다졸-3-일]아세트아미드(44)의 합성 [합성법6]
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 0.03g(0.11mmol) 를 디클로로에탄 10㎖에 녹인 후, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘 0.027g(0.13mmol)와 소디움트리아세톡시보로하이드라이드 0.072g(0.33mmol) 그리고 소량의 초산을 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소화나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거한다음, 헥산:에틸아세테이트(1:4)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
탈보호기화 반응을 위하여 이 화합물에 염화수소가 포화되어 있는 에틸아세테이트를 가하고 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물을 10%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 1.55(2H, m), 1.97(2H, m), 2.80(2H, br s), 3.70(1H, m), 3.80(2H, s), 4.16(2H, m), 7.29(1H, m), 7.35(2H, m), 7.42(3H, m), 7.64(1H, d), 7.49(1H, s)
APCI MS(m/e)=450 [M+1]
실시예 11:
N -{5-[(시클로헥실메틸)(에틸)아미노]-1 H -인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드 (60)의 합성[합성법7]
제조예 1에서 얻은 화합물 대신 화합물 46g를 그리고 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘 대신 시클로핵산카르복시알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 같이 수행하여 표제 화합물을 23%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 0.93(2H, m), 1.05(3H, t), 1.19(2H, m), 1.30(1H, m), 1.40(1H, m), 1.66(2H, m), 1.89(1H, m), 2.25(1H, m), 3.00(2H, d), 3.30(2H, m), 3.77(2H, s), 6.69(1H, d), 7.06(1H, dd), 7.28(2H, m), 7.35(2H, t), 7.45(2H,d).
ESI MS(m/e)=391 [M+1]
실시예 12 :
N -[5-(디에틸아미노)-1 H -인다졸-3-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (63)의 합성[합성법8]
상기 제조예 3의 화합물 0.05g(0.17mmol)를 디메틸포름아미드 10㎖에 녹인 후, 4-플루오로페닐아세트산 0.056g(0.36mmol)와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 0.087g(0.45mmol) 그리고 하이드록시벤조트리아졸 0.082g (0.6mmol)를 가하고 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨 용액과 5% 씨트릭산 용액 그리고 포화 소금물로 씻어 주었다. 용매를 제거한 다음 헥산:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음 톨루엔 10㎖에 녹이고 알루미늄트리클로라이드 0.035g(0.26mmol)를 가하고 1 시간동안 환류시키면서 끓였다. 0℃로 식힌 뒤 1N 수산화나트륨을 가하고 에틸아세테이트로 용출하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 헥산:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 34%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(6H, t), 3.35(2H, m), 4.24(2H, s), 6.40(1H, s), 6.97(1H, dd), 7.10(1H, d), 7.35(4H, m), 7.96(1H, l)
ESI MS(m/e)=341 [M+1]
실시예 13 :
2-[4-(아미노카르보티오일)페닐]- N -[5-(디에틸아미노)-1 H -인다졸-3-일]아세트아미드(92)의 합성
실시예 12로 얻은 화합물 75mg(0.216mmol)을 포화 트리에틸아민-피리딘(4:1) 황화수소 용액 5㎖에 녹여 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 77mg(0.201mmol, 수율; 93%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); δ7.91(2H, d), 7.47(2H, d), 7.31(1H, d), 7.11(1H, d), 6.86(1H, s), 3.82(2H, s), 3.24(4H, q), 1.05(6H, t)
FAB MS (M+1)+= 382
실시예 14 :
2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}- N -[5-(디에틸아미노)-1 H -인다졸-3-일]아세트아미드(94)의 합성
상기 실시예 13에서 얻은 화합물 65mg(0.170mmol)을 아세톤 5㎖에 녹인 후 아이오도메탄 0.5㎖를 가하고 1 시간동안 환류시키면서 교반하였다. 반응완결 후 농축하고 다시 아세토니트릴 5㎖에 녹이고 암모늄아세테이트 30mg(0.389mmol)을 가하고 2 시간동안 환류 교반하였다. 농축하고 아세토니트릴과 디에틸에테르를 이용하여 재결정하여 목적 화합물 45mg(0.123mmol, 수율; 73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ7.78(2H, d), 7.56(2H, d), 7.27(1H, d), 7.00(1H, d), 6.75(1H, s), 3.81(2H, s), 3.22(4H, q), 1.01(6H, t)
FAB MS (M+1)+= 365
실시예 15 :
에틸2-((2-에톡시-2-옥소에틸){3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1 H -인다졸- 5-일}아미노)아세테이트(99)의 합성
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 0.1g(0.28mmol)를 디메틸포름아미드 10㎖에 녹인 후, 에틸브로모아세테이트 0.124㎖(1.12mmol)와 탄산칼륨 0.15g(1.12mmol)를 가하고 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 포화 소금물로 씻어 주었다. 용매를 제거한 다음 헥산:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 뒤 염화수소가 포화되어 있는 에틸아세테이트를 가하고 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물을 20%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 1.24(6H, m), 3.53(2H, s), 3.87(2H, s), 4.19(4H, m), 4.38(2H, s), 6.60(1H, d), 6.98(3H, m), 7.13(3H, m), 7.31(1H, d)
ESI MS(m/e)=438 [M+1]
실시예 16 :
2-((카르복시메틸){3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1 H -인다졸-5-일}아미노)아세트산(100)의 합성
상기 실시예 15에서 얻은 화합물 0.02g(0.046mmol)를 테트라하이드로퓨란:물 (4㎖:1㎖)에 녹이고 수산화리튬 0.008g(0.18mmol)를 가하고 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물을 디리튬염으로 얻었다(수율 95%).
1H NMR(CD3OD, ppm); 3.52(2H, s), 3.63(2H, s), 4.25(2H, s), 6.66(1H, d), 6.86(1H, dd), 7.02(2H, m), 7.08(1H, m), 7.14(2H, m), 7.33(1H, d)
ESI MS(m/e)=383[M+1]
실시예 17 :
N -[5-(1,1-디옥소-1λ 6 ,4-티아지난-4-일)-1 H -인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드(101)의 합성
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 0.1g(0.28mmol)를 아세토니트릴 10㎖에 녹인 후, 비닐설폰 0.031㎖(3.08mmol)과 탄산칼륨 0.16g(2.84mmol)를 가하고 5 시간동안 환류시키면서 끓였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 포화 소금물로 씻어 주었다. 용매를 제거한 다음 헥산:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 뒤 염화수소가 포화되어 있는 에틸아세테이트를 가하고 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물을 12%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 2.33(4H, m), 2.68(1H, m), 3.18(4H, m), 3.79(2H, s), 7.27(1H, m), 7.35(2H, m), 7.42(3H, m), 7.49(1H, d), 7.90(1H, s)
ESI MS(m/e)=427[M+1]
실시예 18 :
N -[5-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1 H -인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드(102)의 합성
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 0.2g(0.75mmol)를 디메틸포름아미드 20㎖에 녹인 후, N-벤질옥시카보닐글리신 0.17g(0.82mmol)와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 0.216g(1.12mmol) 그리고 하이드록시벤조트리아졸 0.22g(1.5mmol)를 가하고 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨 용액과 5% 씨트릭산 용액 그리고 포화 소금물로 씻어 주었다. 용매를 제거한 뒤 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹이고 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 촉매 량만큼 가하고 12 시간동안 환류시키면서 끓였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 3.17(1H, m), 3.73(2H, s), 4.06(2H, s), 7.24(2H, m), 7.35(5H, m), 7.49(1H, d), 7.74(1H, s)
ESI MS(m/e)=350[M+1]
실시예 19 :
N -(5-{[(메틸아미노)설포닐]아미노}-1 H -인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드(103)의 합성[합성법9]
제조예 1의 화합물 0.2g(0.75 mmol)를 20㎖ 의 디메틸포름아미드에 녹인 후, 탄산칼륨과 메틸설파모일클로라이드를 각 1당량씩 가하고 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하고 디클로로메탄:메탄올(95:5)혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 37%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 3.17(3H, d), 3.72(2H, s), 4.08(1H, m), 6.92(1H, br s), 7.26(2H, m), 7.38(5H, m), 7.56(1H, s), 9.34(1H, br s), 10.49(1H, s)
ESI MS(m/e)=360[M+1]
실시예 20 :
N -[5-(2-옥소-1-피페리디닐)-1 H -인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드(105)의합성[합성법10]
상기 제조예 1의 화합물 0.2g(0.75mmol)를 피리딘 20㎖에 녹인 후 브로모발러릴클로라이드 0.11㎖(0.82mmol)을 가하고 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹이고 소듐하이드라이드 0.047g(1.16mmol)를 가하고 3 시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 뒤 에틸 아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 34%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 1.86(4H, m), 2.39(2H, t), 3.56(2H, t), 3.73(2H, s), 7.18(1H, d), 7.26(1H, m), 7.37(5H, m), 7.59(1H, s), 10.63(1H, s)
ESI MS(m/e)=349[M+1]
실시예 21 :
2-페닐- N -[5-(2-티오옥소-1-피롤리디닐)-1 H -인다졸-3-일]아세트아미드 (108)의 합성
실시예 20을 이용하여N-[5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드(화합물 106)를 합성하는 과정에서 t-부틸옥시카보닐로 보호되어있는 화합물 0.152g(0.35mmol)를 THF 10㎖에 녹인 후, 로웨슨 시약 0.156g (0.385mmol)를 가하고 2 시간동안 환류시키면서 끓였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 헥산:에틸아세테이트(1:1)혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호기화시켜 표제화합물을 34%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 10.70(1H, s), 7.84(1H, s), 7.48(1H, d), 7.42(1H, d), 7.4-7.31(4H, m), 7.26(1H, t), 4.09(2H, t), 3.73(2H, s), 3.06(2H, s), 2.14(2H, m)
ESI MS(m/e)=351 [M+1]
실시예 22 :
N -{5-[2-(하이드록시이미노)-1-피롤리디닐]-1 H -인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드 (108)의 합성
상기 실시예 21에서 탈보호기화 시키기 전의 화합물 0.067g(0.15mmol)를 에탄올:물(4:1)에 녹이고, 하이드록시아민수화물 0.021g(0.3mmol)와 탄산수소나트륨 0.025g(0.3mmol)를 가하고 5시간동안 환류시키면서 끓였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 포화 소금물로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸에테르로 처리하여 표제화합물을 78%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); 10.69(1H, s), 7.84(1H, s), 7.48(1H, d), 7.42(1H, d), 7.4-7.3(4H, m), 7.26(1H, t), 4.09(2H, t), 3.73(2H, s), 3.07(2H, s), 2.14(2H, m)
ESI MS(m/e)=350 [M+1]
실시예 23 :
N -{5-[아세틸(시클로헥실)아미노]-1 H -인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드 (109)의 합성[합성법11]
제조예 2의 화합물을 이용하여N-[5-(시클로헥실아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드(화합물 50, 합성법 6)를 합성하는 방법과 동일한 방법으로 얻어진 화합물0.07g(0.2mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 녹인 후 트리에틸아민 0.084㎖(0.6mmol)와 아세틸클로라이드 0.037㎖(0.5mmol)을 가하고 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 헥산:에틸아세테이트(2:1)혼합액을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호기화시켜 표제화합물을 6%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); 1.37(4H, m), 1.72(2H, m), 1.93(4H, m), 2.42(3H, s), 3.96(2H, s), 6.99(2H, d), 7.13(3H, m), 7.34(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.73(1H, d)
ESI MS(m/e)=391[M+1]
실시예 24 :
N -[5-(디아세틸아미노)-1 H -인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드(112)의 합성
상기 제조예 2의 화합물 0.1g(0.27mmol)를 디클로로메탄 10㎖에 녹인 후 트리에틸아민 0.19㎖(1.36mmol)와 소량의 디메틸아미노피리딘 그리고 아세틸클로라이드 0.058㎖(0.84mmol)을 가하고 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 얻은 화합물을 디클로로메탄에 녹인 후 트리플루오로아세트산을 가하고 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨과 5% 씨트릭산으로 씻어 주었다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물을 20%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); 8.08(1H, s), 7.53(1H, s), 7.19(2H, t), 7.14(1H, d), 7.07(2H, d,), 6.95(2H, s), 3.87(2H, s), 2.34(3H, s), 1.93(1H, s)
ESI MS(m/e)=351 [M+1]
실험예 1 : CDK2 와 CDK4 의 억제활성
CDK2 억제능에 대한 실험은 키타가와(Kitagawa) 방법[참조: Kitagawa, M. et al.,Oncogene 9; 2549, 1994]에 따라 측정하고, CDK4 억제능은 칼슨(Carlson) 법[참조: Carlson, B.A. et al.,Cancer Research 56; 2473, 1996]에 따라 측정하였다.
활성 CDK2/사이클린 A는 히스티딘으로 표지된 인체 CDK2 단백질과 사이클린 A 단백질의 결합체로서 His-CDK2 유전자를 발현하는 배큐로바이러스와 사이클린 A 유전자를 발현하는 배큐로바이러스를 동시에 감염시킨 곤충세포로부터 정제된, 단위활성 14nmole/min/㎎이고 ATP에 대한 Km이 22μM인 것을 사용하였다. 활성 CDK4/사이클린 D1은 GST(글루타치온-S-트랜스퍼라제)와 연결된 인체 CDK4 단백질과 사이클린 D1 단백질의 결합체로서 곤충세포에서 발현 및 정제된, 단위활성 57nmole/min/㎎이고 ATP에 대한 Km이 940μM인 것을 사용하였다. 효소의 기질로는 인간의 RB 단백질 중 C-말단의 아미노산 780 에서 928 까지를 그의 N-말단에 GST 단백질로 표식하여 박테리아에서 대량 발현시킨 후 정제하여 사용하였다.
CDK2/사이클린 A 와 CDK4/사이클린 D1 효소 활동도 측정은 다음과 같이 수행하였다. 약 100ng의 효소를 20㎍의 GST-RB 단백질, 100μM ATP, 5μCi p32-γ-ATP 를 포함한 총 100㎕ 의 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM MgCl2완충용액 중에서 30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 그 후 EDTA 용액을 가하여 그 농도가 20mM이 되도록 하여 효소반응을 종결시켰다. 이어서 30㎕ 의 50% 글루타치온 비드(Pharmacia 에서 구입)를 가하여 GST-RB를 비드에 부착시킨 후, 이를 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM EDTA 용액으로 3회 세척하고 섬광계수(scintillation counting)를 측정하였다. 화합물의 저해능을 분석하기위해 적당 농도의 저해제를 효소반응용액에 첨가하여 상기한 방법에 따라 효소활성도를 측정하였다.
이러한 방법에 따라 측정한 본 발명에 따르는 화학식 1 화합물의 CDK2 및 CDK4 에 대한 저해활성을 IC50 값으로 나타내었다(하기 표 1 참조).
표 1. CDK2와 CDK4의 억제활성

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체 :
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    n 은 0, 1, 2, 3 중 어느 하나를 나타내고,
    X, Y 는 각각 수소, 하이드록시, 카베톡시, 아미노, 술폰아미노 및 할로겐 중 어느 하나를 나타내며,
    R1 은 수소; 할로겐; 페닐; 피리딘; 할로겐, 시아노, 하이드록시, 설폰 또는 아미노 그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 페닐; 나프틸; 이미다졸; 아미노벤즈티아졸; 아미노벤즈이미다졸; 벤즈트리아졸; 저급알킬; 아미노; 질소, 황, 산소, 할로겐, 설폰 또는 설폭시로 치환된 저급알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 히드라진; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬이 치환된 히드라진; 피페라지닐; 몰포리닐; 페녹시; C3-C6 시클로알킬; 질소, 황, 산소, 설폰 또는 설폭시로 치환된 C3-C6 시클로알킬 중 어느 하나를 나타내며,
    R2 및 R3 는 각각 수소; 산소; 저급알킬; 설폰; 질소가 1 내지 2개가 포함된 방향족, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 또는 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 저급알킬; 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 또는 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족으로 치환된 저급알킬; C3-C7 시클로알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 시클로알킬이 치환된 저급알킬 및 하기 화학식에 나타낸 구조들 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 화학식 1에서, R4는 저급알킬아민; 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘 또는 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 방향족; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족, 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복실, 에스테르, 저급알콕시, 시아노, 하이드록시, 에테르, 설폰, 설폭시, 설폰아미드, 티오아미드, 아미딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린 또는 아미노그룹이 치환되거나 이들이 복수로 치환된 저급알킬; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 방향족; C3-C7 시클로알킬; 피페리딘; 피페라진; 질소 또는 황 원자가 고리에 포함된 C3-C7 시클로알킬; 몰포린; 티오몰포린; 1,1-디옥소티오몰포린 중 어느 하나를 나타냄)
    (상기 화학식 1의 치환기에 대한 상기 설명에서 용어 "저급알킬" 및 "저급알콕시"는 각각 탄소 수 1 내지 4개의 알킬 및 알콕시를 의미한다. 또한, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    1.N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드,
    2.N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드,
    3.N-{5-[(3,4-디하이드록시벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드,
    4.N-{5-[(2,3-디하이드록시벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드,
    5.N-{5-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드,
    6.N-[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]-3,4-디하이드록시벤즈아미드,
    7.tert-부틸4-{[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-4-옥소부틸카바메이트,
    8.N-{5-[(4-아미노부타노일)아미노]-1H-인다졸-3-일}벤즈아미드,
    9.tert-부틸4-({[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}카르보닐)-1-피페리딘카르복실레이트,
    10.N-[3-(벤조일아미노)-1H-인다졸-5-일]-4-피페리딘카르복스아미드,
    11.N-(5-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드,
    12.N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드,
    13.tert-부틸4-[({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트,
    14.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-피페리딘카르복스아미드,
    15.tert-부틸4-옥소-4-({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)부틸카바메이트,
    16. 4-아미노-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}부탄아미드,
    17. 3,4-디하이드록시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드,
    18. 3,5-디하이드록시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드,
    19.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}니코틴아미드,
    20.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}이소니코틴아미드,
    21.tert-부틸1-메틸-2-옥소-2-({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)에틸카바메이트,
    22. 2-아미노-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}프로판아미드,
    23. 4-[(메틸설포닐)아미노]-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드,
    24. 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아세트아미드,
    25.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}시클로헥산카르복스아미드,
    26. 4-(아미노메틸)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}시클로헥산카르복스아미드,
    27. 2-(1H-이미다졸-4-일)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아세트아미드,
    28. 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아세트아미드,
    29.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-2-피롤리딘카르복스아미드,
    30. 1,1-디옥소-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카르복스아미드,
    31. 1-(메틸설포닐)-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-피페리딘카르복스아미드,
    32. 벤질2-옥소-2-({3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)에틸카바메이트,
    33. 4-클로로-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}부탄아미드,
    34. 5-브로모-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}펜탄아미드,
    35. 3-메틸-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-2-티오펜카르복스아미드,
    36. (E)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-2-프로펜아미드,
    37. 4-부톡시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드,
    38. 4-메톡시-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}벤즈아미드,
    39.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-티오몰포린카르복스아미드,
    40. 1,1-디옥소-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1λ6,4-티아지난-4-카르복스아미드,
    41.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-4-몰포린카르복스아미드,
    42.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1-피페라진카르복스아미드,
    43. 4-메틸-N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-1-피페라진카르복스아미드,
    44. 2-페닐-N-[5-(4-피페리디닐아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    45.N-(5-{[3-(메틸설포닐)프로필]아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드,
    46.N-[5-(에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    47.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    48.N-[5-(디프로필아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    49.N-[5-(디부틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    50.N-[5-(시클로헥실아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    51.N-[5-(시클로펜틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    52.N-{5-[(시클로헥실메틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    53.N-[5-(이소프로필아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    54.N-{5-[(3-시아노벤질)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    55.N-{5-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    56.N-{5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    57.N-[5-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    58.N-[5-(메틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    59.N-[5-(디메틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    60.N-{5-[(시클로헥실메틸)(에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    61.N-{5-[(시클로프로필메틸)(에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    62.N-{5-[에틸(이소프로필)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    63.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
    64. 2-(4-브로모페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    65. 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    66. 2-(3-클로로페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    67.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드,
    68.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페녹시아세트아미드,
    69. 2-{[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아미노}-2-옥소-1-페닐에틸아세테이트,
    70.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드,
    71.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    72. 2-(3-브로모페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    73. 2-(2-클로로페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    74. 2-(2-브로모페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    75.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-나프틸)아세트아미드,
    76. (2S)-2-아미노-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐에탄아미드,
    77.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-4-피페리딘카르복스아미드,
    78. (2S)-2-아미노-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐에탄아미드,
    79. 4-아미노-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    80.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(1-나프틸)아세트아미드,
    81.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-하이드록시페닐)아세트아미드,
    82.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드,
    83.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미드,
    84.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    85.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-피리디닐)아세트아미드,
    86.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-피리디닐)아세트아미드,
    87.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드,
    88. 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    89. 2-(2-아미노페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    90. 2-(4-아미노페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    91. 2-(4-시아노페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    92. 2-[4-(아미노카르보티오일)페닐]-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    93. 2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    94. 2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    95. (2S)-2-[(아미노설포닐)아미노]-N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐에탄아미드,
    96. 에틸4-[(tert-부톡시카르보닐)(3-{[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]아미노}-3-옥소프로필)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트,
    97.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)아미노]프로판아미드,
    98.N-[5-(디에틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로판아미드,
    99. 에틸2-((2-에톡시-2-옥소에틸){3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)아세테이트,
    100. 2-((카르복시메틸){3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)아세트산,
    101.N-[5-(1,1-디옥소-1λ6,4-티아지난-4-일)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    102.N-[5-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    103.N-(5-{[(메틸아미노)설포닐]아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드,
    104.N-(5-{[(시클로헥실아미노)설포닐]아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드,
    105.N-[5-(2-옥소-1-피페리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    106.N-[5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    107. 2-페닐-N-[5-(2-티옥소-1-피롤리디닐)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드,
    108.N-{5-[2-(하이드록시이미노)-1-피롤리디닐]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    109.N-{5-[아세틸(시클로헥실)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    110.N-{5-[아세틸(시클로펜틸)아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-페닐아세트아미드,
    111.N-{3-[(2-페닐아세틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}-N-(4-피페리디닐)벤즈아미드,
    112.N-[5-(디아세틸아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-페닐아세트아미드,
    113. N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)-2-페닐아세트아미드 중에서 선택되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체.
  3. 하기 화학식 5의 아미드옥심을 하기 화학식 6의 에스테르와 반응시켜 R2 및 R3이 모두 산소인 하기 화학식 7의 형태인 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    상기 식에서, R은 C1-C4알킬 또는 벤질을 나타내고, n, X, Y 및 R1은 제 1 항에 정의한 바와 같다.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 함유하는 항암제 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 화학식 7의 형태인 화학식 1의 화합물의 니트로그룹을 아미노 그룹으로 환원시키거나, 추가로 아미드화하거나 또는 환원성아미노화함을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기 화학식 8의 화합물을 아실화, 우레일화, 설폰우레일화한 다음 탈보호화함을 특징으로 하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 8]
    상기 식에서 BOC는 tert-부톡시카보닐을 나타내고, n, X, Y 및 R1은 제 1 항에 정의한 바와 같다.
  7. 하기 화학식 9의 화합물에 아미드화, 아릴화한 다음 탈보호화함을 특징으로 하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 9]
    상기 식에서 Bz는 벤질을 나타낸다.
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