WO2011009226A1 - 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
WO2011009226A1
WO2011009226A1 PCT/CN2009/000820 CN2009000820W WO2011009226A1 WO 2011009226 A1 WO2011009226 A1 WO 2011009226A1 CN 2009000820 W CN2009000820 W CN 2009000820W WO 2011009226 A1 WO2011009226 A1 WO 2011009226A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
alkoxy
compound
substituted
Prior art date
Application number
PCT/CN2009/000820
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王建民
Original Assignee
北京莱博赛路森药物科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 北京莱博赛路森药物科技有限公司 filed Critical 北京莱博赛路森药物科技有限公司
Priority to PCT/CN2009/000820 priority Critical patent/WO2011009226A1/zh
Publication of WO2011009226A1 publication Critical patent/WO2011009226A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to a method for preparing an antitumor compound, in particular to a method for preparing an antitumor compound with better curative effect and less side effects.
  • Leukemia is a common tumor disease, and its incidence rate is about 3 to 4 per 100,000 people, ranking sixth in the incidence of various tumor diseases.
  • the incidence of leukemia in China is similar to that in other Asian countries, but higher than in European and American countries, including Chronic Myeloid Leukaemia (CML, also known as chronic myeloid leukemia).
  • Chronic granulocytic leukemia is a hematopoietic stem cell disorder associated with the Philadelphia chromosome produced by the translocation of chromosomes 9 and 22. This chromosomal translocation results in the production of the chimeric protein product Bcr-Abl, which is a contitutively active form of the ABL tyrosine kinase.
  • Chronic myeloid leukemia is a progressive disease that develops through the chronic phase, the accelerated phase and the blast crisis, with the crisis phase being the most mature phase.
  • Chronic myeloid leukemia is highly refractory.
  • the phenotype of the crisis in two-thirds of patients is myeloid, while the phenotype of the remaining one-third of patients is lymphocytic.
  • Oral ABL kinase inhibitor Imatinib and the injection of the immunomodulator interferon can produce a persistent response in patients with chronic myeloid leukemia.
  • Imatinib is most effective in the treatment of chronic stage chronic myelogenous leukemia with a complete blood response rate (CHR) of 95% and a complete cytogenetic response rate of 39%.
  • CHR blood response rate
  • Imatinib is very effective in the treatment of chronic chronic myeloid leukemia, resistance to Imatinib has emerged, such as a 2-year drug resistance rate of 80% in the crisis phase.
  • Dasatinib (trade name Sprycel, chemical name N-(2-chloro-6-methylbenzene) developed by Bristol-Myers Squibb. 2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide.
  • Dasatinib is used for treatment Oral medication for chronic myeloid leukemia (CML) and ph chromosome-positive acute lymphocytic leukemia.
  • Dasatinib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor whose most common serious side effects are fever, chest Membrane (15 of the 84 subjects showed fluid retention, gastrointestinal symptoms and bleeding events), febrile neutropenia, gastrointestinal bleeding, pneumonia, thrombocytopenia, dyspnea, anemia, diarrhea And heart failure, etc. (FDA, Oncology Drug Advisory Committee, Briefing Document, Dasatinib, NDA 21-986. June 02, 2006).
  • Dasatinib has low bioavailability (14% in mice in preclinical animal experiments, 34% in dogs, 15% in monkeys), 95% protein binding, and a half-life of 1.3-5 hours (Louis J. Lombardo, Journal of Medicinal Chemistry. 2004, 47, 6658-6661).
  • Imatinib the first-line drug of choice for the treatment of chronic myelogenous leukemia, has a bioavailability of 98%, a protein binding rate of 95%, and a half-life of 18 hours ( Clinical Pharmacokinetics, 2005; 44(9): 879-894 , New Engliand Journal of Medicine, 2001 ; 344, 1031-1037 ).
  • R 1 is selected from the group consisting of H, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, and an optionally substituted heterocyclic group,
  • the method includes the following steps:
  • R 2 is H or an optionally substituted d-C 6 alkyl group
  • R 3 is H, optionally substituted d-C 6 alkyl or alkoxy, n is 0 to 4; c) the compound of formula (VI) is hydrolyzed to form formula (VII)
  • R 1 may be selected from H, unsubstituted or via amino, hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl, amide, decyl, decyl, fluorenyl, imidazolyl, thiazolyl, a phenyl or hydroxyphenyl substituted d ⁇ c 8 straight or branched alkyl group; unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an aminocarbonyl group, an acyl group, an amide group or a thiol group C 3 -c 8 cycloalkyl; unsubstituted or substituted phenyl, amino, hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl or amide; aryl substituted d ⁇ C a linear or branched alkyl group; a 5- or 6-
  • R 1 may be selected from H, unsubstituted or via amino, hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl, amide, decyl, decyl, fluorenyl, imidazolyl, thiazole a d-C 6 straight or branched alkyl group substituted with a phenyl or hydroxyphenyl group; unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an aminocarbonyl group, an acyl group, an amide group or an anthracene group a substituted c 3 ⁇ c 8 cycloalkyl group; a thiazolyl group or a phenyl group.
  • 1 ⁇ is 11, -CH(R 2 )R 3 , cyclohexyl, -SCH 3 , thiazolyl or phenyl, wherein one of R 2 and R 3 is 11, CH 3 or CH 2 CH 3 ; the other is 11, d ⁇ C 3 linear or branched alkyl, cyclopropylmethyl, or alkyl; R 2 or R 3 is optionally substituted with one or more of the following groups: amino, Hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl, amide, decyl, decyl, decyl, imidazolyl, thiazolyl, phenyl or hydroxyphenyl.
  • it is H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 )CH 3 , -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CH 2 CONHCH 3 , -CH 2 CH 2 COOH, -CH2COOH, -SCH 3 , -CH 2 SH, -CH2OH, -CH(OH)CH 3 - H 3 -CH C 6 H 5 , -CH 2 C 6 H 4 (OH) , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 ,
  • R 2 is H, unsubstituted or alkoxy substituted d ⁇ C 6 straight or branched alkyl; more preferably, 1 2 is 11, -CH(R 4 )R 5 , wherein One of R 4 and R 5 is H, CH 3 or CH 2 CH 3 ; the other is 11, a d-C 3 linear or branched alkyl group.
  • R 3 is H, unsubstituted or alkoxy-substituted d-C 6 linear or branched alkyl, or d-C 6 alkoxy; more preferably, R 3 is H, - CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH(R 4 )R 5 , wherein one of R 4 and R 5 is H, CH 3 or CH 2 CH 3 ; the other is 11, d ⁇ C 3 straight chain or Branched alkyl.
  • n 1 or 2.
  • the basic condition in the step (a), (b) or (e), may be one or more inorganic bases such as an alkali metal such as sodium, potassium or cesium carbonate, phosphoric acid. a salt or an alkoxide, preferably K 2 C0 3 , sodium methoxide, K 3 P0 4 or potassium t-butoxide; an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine; the solvent of the reaction may be selected from One or more of CH 3 CN, tetrahydrofuran (THF), hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (DMF), DMSO and CH 2 C1 2 ; the reaction temperature may range from 0 to 100 °C.
  • an alkali metal such as sodium, potassium or cesium carbonate, phosphoric acid.
  • a salt or an alkoxide preferably K 2 C0 3 , sodium methoxide, K 3 P0 4 or potassium t-butoxide
  • the hydrolysis reaction is carried out under basic conditions, for example, one or more alkali metals such as lithium, sodium, potassium or cesium hydroxide; the solvent of the reaction may be selected. From one or more of H 2 0, CH 3 CN, THF, DMF, DMSO and CH 2 C1 2 ; the reaction temperature may range from 0 to 100 °C.
  • the amidation reagent in the step (d) or (f), may be respectively subjected to amidation or esterification reaction, and the condensation reagent may be ruthenium, fluorenyl-bicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), N-hydroxysuccinimide (NHS) or 2- (7-azobenzotriazole) - hydrazine, hydrazine, hydrazine, ⁇ '-tetramethyluron hexafluorophosphate (HATU); or indirect esterification, for example using mixed anhydrides, acid chlorides (eg C1SOC1) Or amidation method or esterification method of C1COCOC1); the solvent of the reaction may be selected from One or more of CH 3 CN, THF, DMF, DMSO and CH 2 C1 2
  • the acidic condition may be selected from the group consisting of HC1, H 2 S0 4 , H 3 P0 4 , p-toluenesulfonic acid (TsOH), and trifluoroacetic acid (TFA).
  • the solvent of the reaction may be selected from one or more of CH 3 CN, THF, DMF, DMSO, toluene and CH 2 C 1 2 ; the reaction temperature may be 0 to 100 ° C.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be selected from the group consisting of sulfuric acid, citric acid, acetic acid, oxalic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodic acid, nitric acid, phosphoric acid, acid phosphoric acid, isonicotinic acid, lactic acid, salicylic acid.
  • reaction temperature at the time of salt formation can be 0 to 60 °C.
  • the present invention also provides several intermediate compounds involved in the preparation of the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • alkyl refers to a saturated straight or branched acyclic having 1 to 8 carbon atoms. Hydrocarbyl group.
  • Representative saturated linear alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl;
  • Representative saturated branched alkyl groups include isopropyl, sec-butyl, iso Butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methyl Hexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,3-Dimethylhexyl
  • the alkyl group contained in the compound of the present invention may be optionally substituted with one or more of the following substituents: for example, an amino group, an alkylamino group, an alkoxy group, an alkylsulfanyl group, an arylsulfanyl group, a halogen, an acyl group, a nitrate Base, hydroxy, cyano, aryl, aralkyl, aryloxy, arylthio, arylamino, carbocyclyl, carboepoxy, carbocyclic thio, carbocyclic amino, heterocyclic, heteroepoxy A base, a heterocyclic amino group, a heterocyclic thio group or the like.
  • any carbon in the alkyl group may be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen.
  • lower alkyl groups are more suitable for the compounds of the present invention.
  • alkylene as used in the present invention means having at least two groups attached thereto having at least
  • the alkyl or cycloalkyl group of two points of CH 3 (for example, ⁇ -CH 2 - ⁇ , ⁇ -CH 2 CH 2 - ⁇ , etc., wherein the parentheses indicate the point of attachment;).
  • the alkylene group can be substituted or unsubstituted.
  • aralkyl or "arylalkyl” as used herein, refers to an aryl group attached to another group via an alkylene group.
  • the aralkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • alkoxy refers to an alkyl group attached to another group via an oxygen atom.
  • the alkoxy group can be substituted or unsubstituted.
  • cycloalkyl as used in the present invention means a saturated cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Representative cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the cycloalkyl group can be substituted or unsubstituted.
  • heterocycle refers to a saturated or unsaturated cyclic group containing a hetero atom, including an aromatic heterocycle (ie, a heteroaryl), typically 3 to 7 yuan ring.
  • a 3 to 7 membered heterocyclic ring can contain up to 4 heteroatoms.
  • the heterocycle has at least one carbon atom.
  • the heteroatoms are independently selected from nitrogen, which may be oxidized or quaternized by alkali; oxygen; sulfur.
  • the heterocyclic ring can be attached via any heteroatom or carbon atom.
  • heterocycles include morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, N-hexahydropyridyl, hexahydropyrazinyl, oxiranyl, propylene oxide, tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrimidinyl and the like.
  • the hetero atom can be substituted with a protecting group known to those skilled in the art. For example, hydrogen on the nitrogen can be substituted with a tert-butoxycarbonyl group.
  • heterocyclic group may be optionally substituted by one or more substituents including, but not limited to, a pertinar atom, an alkyl group or an aryl group. Only stable isomers of the substituted heterocyclic group are considered in this definition.
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted.
  • heteroarylkyl refers to a heteroaryl group attached to another group via an alkylene linkage.
  • the heteroarylalkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • substituents When a particular substituent occurs multiple times in a certain structure or group, the identity of the substituent In each case they are independent of one another, i.e. the substituents may be the same or different from the other substituents in the structure or group. Furthermore, individual specific substituents in the specific embodiments of the invention, as well as the individual substituents in the exemplified compounds, are preferred, even if they are not specifically indicated or preferred, in combination with other substituents, such individual substituents and Combination with other such substituents of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are defined by their chemical structure and or chemical nomenclature.
  • the substituent forming the stabilizing compound of the present invention may be a substituted or unsubstituted alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclic, aryl, aralkyl, heteroaryl group. Or a heteroarylalkyl group.
  • Examples of the substituent of the alkyl group, the alkylene group, the alkenyl group, the alkynyl group, the cycloalkyl group, the cycloalkenyl group, the heterocyclic group, the aryl group, the aralkyl group, the heteroaryl group or the heteroarylalkyl group include an alkyl group and an alkene group.
  • R 6 , R 7 and R 8 are alkyl groups.
  • a heterocyclic group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group contains a nitrogen atom, it may be substituted or unsubstituted; when the nitrogen atom in the aromatic ring of the heteroaryl group has a substituent, the nitrogen may form a season amine.
  • the substituents contemplated by the present invention, as well as the selection and combination of variables, are only intended to form stable compounds.
  • stable means that the compound has stability that can be prepared and maintains the integrity of itself that can be used to achieve the objectives described herein, such as therapeutically administered to a subject. Typically, the compound will remain stable for at least 90 days at temperatures below 40 ° C or 40 ° C in the absence of excess moisture.
  • a compound of the invention containing a reactive functional group such as, but not limited to, a carboxyl group, a hydroxyl group or an amino group, further comprises a protected derivative thereof.
  • Protected derivative means a compound whose reactive moiety is blocked by one or more protecting groups.
  • Suitable protecting groups for the carboxy group include benzyl, t-butyl and the like; suitable protecting groups for the amino group and the amide group include acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like; suitable protecting groups for the hydroxy group include benzyl, methoxymethyl
  • suitable protecting groups are known to those skilled in the art, see TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • compound of the invention refers to any compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate, enantiomer, racemic mixture thereof.
  • the complex or polymorph also includes protected derivatives thereof.
  • salt means a salt formed from an acidic or basic group in any of the compounds represented by the general formula (I), and examples of the salt include, but are not limited to, , sulphate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, hydrogen sulphate, phosphate, acid phosphate, isonicotinic acid, lactate, water Salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, citrate, pantothenate, hydrogen tartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisate, anti-butyl Oleate, gluconate, glucuronate, gluconate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluene Sulfonate and pamoic acid (i.e., hydr
  • Suitable bases include, but are not limited to, hydroxides of alkali metals (such as sodium or potassium); hydroxides of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium); hydroxides of other metals (such as aluminum and rhodium); inorganic amines and organics
  • An amine such as a mono-, di- or trialkylamine which is unsubstituted or substituted with a hydroxy group; dicyclohexylamine; tributylamine; pyridine; ⁇ -methyl-oxime-ethylamine; diethylamine; Mono-, di- or tri-(2-hydroxy lower alkylamine), for example mono-, di- or tri-(2-hydroxyethyl)amine, 2-hydroxy-tert-butylamine
  • solvate is a solvate formed by combining one or more solvent molecules with one or more molecules of any of the compounds of formula (I).
  • solvate includes hydrates (e.g., hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, etc.).
  • the compound of the formula (I) prepared by the present invention can inhibit the tyrosine kinase Bcr-Abl and other kinases of the SRC family (Lck, Fyn, Src, Hck) after being decomposed in vivo, and thus the preparation provided by the present invention is employed.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared by the method can be used for the medical use for treating cancer.
  • the cancer is specifically selected from the group consisting of leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, myelodysplasia, multiple myeloma, Hodgkin's disease or non-He Jie Gold's lymphoma, small cell or non-small cell lung cancer, gastric cancer, colorectal or colorectal cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, brain cancer, urinary tract cancer, kidney cancer, bladder cancer, malignant melanoma, Liver cancer, uterine cancer or pancreatic cancer.
  • the compounds of the present invention are more effective and have more side effects than existing antitumor compounds. Low. The best way to implement the invention
  • Example 1 Preparation of ethyl 2-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-amino)thiazole-5-carboxylate (IV) To a 100 ml three-necked flask was added 20 ml of DMF, magnetically stirred to give 2 g of 2-amino Thiazole-5-carboxylic acid Ethyl acetate, 7.5 g Cs 2 C0 3 (2 eq), 2.85 g (1.5 eq) 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine was dissolved in 6 ml of DMF and slowly dropped into the reaction flask. After the completion of the dropwise addition, the ice water bath was removed and naturally raised to room temperature (25 ° C).
  • Example 10 Preparation of ethyl 2-((6-chloro-2-methylpyrimidin-4-yl)(3,4-dimethoxybenzyl)amino)thiazole-5-carboxylate
  • Example 17 Preparation of 2-tert-butoxycarbonylamino-2-cyclopentyl acetic acid (S)-2-(4-(6-((5-(2-chloro-6-methylbenzocarbamoyl))thiazole -2-yl)(4-methoxybenzyl)amino)-2-methylpyrimidin-4-yl)piperazine small)ethyl ester

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤化合物的制备方法， 具体涉及一种疗效更好、 副作用更小的抗肿瘤化合物的制备方法。 背景技术
白血病是一种常见的肿瘤疾病， 其发病率约为每 10万人中 3~4人， 居于各种肿瘤疾病发病率的第六位。 中国的白血病发病率与其它亚洲国家 相近， 但高于欧美国家， 其中以慢性粒细胞性白血病 （Chronic Myeloid Leukaemia, CML, 又称为慢性髓细胞性白血病）多见。 慢性粒细胞性白血 病是一种与染色体 9和 22相互易位所产生的费城染色体相关的造血干细 胞紊乱。 这种染色体易位导致嵌合蛋白产物 Bcr-Abl产生， 它是 ABL酪 氨酸激酶的一种组合性（ contitutively )活性形式。 慢性粒细胞性白血病是 一种渐进式疾病， 它的发展经历了慢性期 （ chronic ) , 渐快阶段期 ( accelerated )和危机期（blast crisis ), 其中危机期是最成熟的阶段。 慢性 粒细胞性白血病具有很高的难治性。 三分之二病人的危机期的表现型为骨 髓细胞性的， 而余下三分之一病人的危机期的表现型为淋巴细胞性的。
口服 ABL激酶抑制剂 Imatinib和注射免疫调节剂干扰素都能在慢性 粒细胞白血病病人中产生持久性的响应。 Imatinib 在治疗慢性期慢性粒细 胞性白血病中是最有效的， 其完整的血液响应率（CHR )为 95% , 完整的 细胞遗传学响应率为 39%。 虽然 Imatinib在治疗慢性期慢性粒细胞性白血 病时非常有效， 但是已经出现了对 Imatinib的耐药性， 例如危机阶段 2年 期的耐药性发生率为 80%。
美国食品药品管理局 （FDA )在 2006年 6月经快速程序批准了美国 百时美施贵宝公司开发的抗肿瘤新药 Dasatinib (商品名为 Sprycel, 化学 名为 N-(2-氯 -6-甲基苯基) -2-(6-(4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基) -2-甲基嘧啶 -4-基 氨基)噻唑 -5-甲酰胺。 Dasatinib是用于治疗慢性粒细胞性白血病 （ CML ) 和 ph 染色体阳性急性淋巴细胞性白血病的口服药物。 它可以治疗包括 Imatinib (商品名为 Gleevec )耐药或不能耐受的慢性粒细胞性白血病所有 病期（慢性期、 加速期、 淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。 Dasatinib属多靶向酪氨酸激酶抑制剂， 其最常见的严重副反应是发热、 胸 膜积液（在 84位受治疗者中有 15位出现体液潴留、 胃肠道症状和出血事 件）、 发热性中性白细胞减少、 胃肠道出血、 肺炎、 血小板减少、 呼吸困 难、 贫血、 腹泻和心脏衰竭等 （ FDA, Oncology Drug Advisory Committee, Briefing Document, Dasatinib, NDA 21-986. June 02, 2006 )。 Dasatinib的生 物利用度低（在临床前的动物实验中， 小鼠为 14% , 狗为 34% , 猴子为 15% )， 蛋白结合率为 95% , 半衰期 1.3-5小时 ( Louis J. Lombardo, Journal of Medicinal Chemistry. 2004, 47, 6658-6661 )。 相比而言， 作为治疗慢性粒 细胞性白血病的一线首选药物 Imatinib的生物利用度为 98% , 蛋白结合率 为 95% , 半衰期为 18小时 ( Clinical Pharmacokinetics, 2005; 44(9): 879-894, New Engliand Journal of Medicine, 2001 ; 344, 1031-1037 )。 Dasatinib的生物 利用度过低是导致其对患者个体治疗差异大， 副反应高于 Imatinib的一个 重要原因， 同时低生物利用度也限制了它在抗肿瘤疾病中更广泛的应用， 仅能作为二线药物使用。 因此开发疗效更好、 副作用更小的抗肿瘤， 例如 抗白血病的药物是非常有必要的。 发明内容
因此， 本发明的目的是提供一种疗效更好、 副作用更小的抗肿瘤化合 物的制备方法。
用于实现本发明上述目的的技术方案如下：
一种通 （I ) 所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure imgf000004_0001
( I )
其中， R1选自 H, 任选取代的烷基， 任选取代的环烷基， 任选取代的 芳基， 任选取代的芳烷基和任选取代的杂环基，
该方法包括以下步骤：
a )式（Π )所示化合物与式（III )所示化合物在碱性条件下进行缩合 反应， 生成式 （IV ) 所示化合物：
Figure imgf000005_0001
(II) (III) (IV) 其中， R2为 H或任选取代的 d~C6烷基；
b)在碱性条件下， 式（IV)所示化合物与式（V)所示化合物进行取 代反应生 （VI) 所示化合物：
Figure imgf000005_0002
其中， R3为 H, 任选取代的 d~C6烷基或烷氧基， n为 0~4； c) 式 （VI) 所示化合物经水解反应生成式 （VII) 所
Figure imgf000005_0003
(VII) ； d) 在碱性条件下， 式 （VII) 所示化合物与式 （VIII) 所示化合物进 行酰胺化反应生成式 （IX) 所示化合物：
Figure imgf000005_0004
( VIII ) (IX) ； e)式（IX)所示化合物在碱性条件下与式（X)所示化合物进行取代 反应生成式 （XI) 所示化合物：
Figure imgf000006_0001
(X) (XI) ； f)在碱性条件下， 式 （XI) 所示化合物与式 （ΧΠ) 所示化合物进行 酯化反
Figure imgf000006_0002
(XII) ( XIII )
g ) 式 （xm) 所示化合物在酸性条件下反应生成式 （I) 所示化合物 或其药学上可接受盐。
上述 R1可以选自 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫 基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 ^哚基、 咪唑基、 噻唑基、 苯基或羟基苯基取代的 d~c8直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基或胍基取代的 c3~c8环 烷基； 未取代的或经 素、 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰 基、 酰基或酰胺基取代的苯基； 芳基取代的 d~C8直链或支链烷基； 未取 代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基或酰胺基 取代的五元或六元杂环基及吲哚基。
优选地， R1可以选自 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 ^哚基、 咪唑基、 噻唑 基、 苯基或羟基苯基取代的 d~C6直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基或胍基取代的 c3~c8环烷基； 噻唑基或苯基。
更优选地， 1^为 11、 -CH(R2)R3、 环己基、 -SCH3、 噻唑基或苯基， 其 中 R2和 R3中之一为 11、 CH3或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支链 烷基、 或环丙烷基； R2或 R3任选地被一个或多个下列基团取代： 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 吲哚基、 咪唑基、 噻唑基、 苯基或羟基苯基。
进一步优选地， 为 H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2 、 -CH2CONHCH3 、 -CH2CH2COOH, -CH2COOH, -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH, -CH(OH)CH3 - H3 -CH C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、
Figure imgf000007_0001
优选地， 上述 R2为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链 烷基； 更优选地， 1 2为 11、 -CH(R4)R5, 其中 R4和 R5中之一为 H、 CH3或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
优选地， 上述 R3为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链 烷基，或 d~C6烷氧基; 更优选地， R3为 H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中 R4和 R5中之一为 H、 CH3或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支 链烷基。
优选地， 上述 n为 1或 2。
在上述制备方法中， 在步骤（a )、 （b )或（e ) 中， 碱性条件可以采用 一种或多种无机碱， 例如碱金属， 如钠、 钾或铯的碳酸盐、 磷酸盐或烷氧 化物， 优选为 K2C03、 甲醇钠、 K3P04或叔丁醇钾； 有机碱， 例如三乙胺、 二异丙基乙胺或吡啶形成；反应的溶剂可以选自 CH3CN、四氢呋喃（ THF )、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（ DMF )、 DMSO和 CH2C12中的一种或多种； 反应的温 度可以为 0~100°C。
在上述制备方法中， 在步骤 （c ) 中， 水解反应在碱性条件下进行， 例如存在一种或多种碱金属， 如锂、 钠、 钾或铯的氢氧化物； 反应的溶剂 可以选自 H20、 CH3CN、 THF、 DMF、 DMSO和 CH2C12中的一种或多种； 反应的温度可以为 0~100°C。
在上述制备方法中， 在步骤（d ) 或 （f ) 中， 可以分别采用缩合试剂 进行酰胺化或酯化反应， 缩合试剂可以为 Ν,Ν-二环已基碳二亚胺（DCC )、 1-乙基 -3-(3-二甲基氨丙基) -碳二亚胺（EDC )、 1-羟基苯并三唑（HOBT )、 N-羟基琥珀酰亚胺（NHS ) 或 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六 氟磷酸酯 （HATU ); 或选用间接酯化法， 例如利用混合酸酐、 酰氯 （如 C1SOC1 或 C1COCOC1 ) 的酰胺化方法或酯化方法； 反应的溶剂可以选自 CH3CN、 THF、 DMF、 DMSO和 CH2C12中的一种或多种； 碱性条件可以 采用三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种形成； 反应的温度可以 为 0~100°C。
在上述制备方法中，在步骤（g )中，所述酸性条件可以采用选自 HC1、 H2S04、 H3P04、 对甲基苯磺酸（TsOH ) 和三氟乙酸（TFA ) 中的一种或 多种形成； 反应的溶剂可以选自 CH3CN、 THF、 DMF、 DMSO, 甲苯和 CH2C12中的一种或多种； 反应的温度可以为 0~100°C。
在上述制备方法中， 药学上可接受的盐可以选自硫酸、柠檬酸、 乙酸、 草酸、 盐酸、 氢溴酸、 碘酸、 硝酸、 磷酸、 酸式磷酸、 异烟酸、 乳酸、 水 杨酸、 酸式柠檬酸、 酒石酸、 油酸、 鞣酸、 泛酸、 抗坏血酸、 琥珀酸、 顺 丁烯二酸、 龙胆酸、 反丁烯二酸、 葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、 葡萄糖二酸、 甲酸、 苯甲酸、 谷氨酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸和双羟茶 酸（即 Ι,Γ-亚甲基-双 - ( 2-羟基 -3-萘酸）） 中的一种或多种。 成盐时的反应 温度可以为 0~60°C。
本发明还提供了上述通式（I )所示的化合物或其药学上可接受的盐的 制备方法中涉及的几种中间体化合物：
Figure imgf000008_0001
( IV );
Figure imgf000008_0002
( VI );
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
( XI );
Figure imgf000009_0003
( XIII )。
其中， R R2或 R3的定义同上文所述。
除非另外特别说明， 否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义： 本发明所使用的 "烷基" 一词是指具有 1 至 8 个碳原子的饱和直链 或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、 乙基、正丙基、 正丁基、 正戊基、 正己基； 有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 异戊基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基 戊基、 4-甲基戊基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基戊基、 2,4-二甲基戊基、 2,3-二甲基己基、 2,4- 二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基戊基、 2,2-二甲基己基、 3,3-二甲 基戊基、 3,3-二甲基己基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 2- 乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基 戊基、 2-甲基 -4-乙基戊基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2-甲 基 -4-乙基己基、 2,2-二乙基戊基、 3,3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基、 3,3- 二乙基己基等。 本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下 列取代基取代： 例如氨基、 烷基氨基、 烷氧基、 烷基硫烷基、 芳基硫烷基、 卤素、 酰基、 硝基、 羟基、 氰基、 芳基、 芳烷基、 芳氧基、 芳硫基、 芳氨 基、 碳环基、 碳环氧基、 碳环硫基、 碳环氨基、 杂环基、 杂环氧基、 杂环 氨基、 杂环硫基等。 此外， 烷基中的任何碳可以被氧、 硫或氮取代。 其中， 低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的 "亚烷基" 一词是指与至少 2个基团连接的具有至少
CH3 两个连接点的烷基或环烷基（例如， { -CH2- }、 {-CH2CH2- }、 等， 其中括号表示连接点；)。 亚烷基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的 "芳烷基" 或 "芳基烷基" 等词是指经由亚烷基连接 至其它基团的芳基。 芳烷基基团可经过取代或未经取代。
本发明所使用的 "烷氧基"一词是指烷基经由氧原子连接至其它基团。 烷氧基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的 "环烷基" 一词是指具有 3至 8个碳原子的饱和环状 烷基。 有代表性环烷基包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基。 环烷基基团可经取代或未经取代。
本发明所使用的 "杂环" 或 "杂环基" 等词是指包含杂原子的饱和或 不饱和的环状基团， 其中包括芳香杂环 （即杂芳基）， 典型地为 3至 7元 环。 3至 7元杂环可以包含多达 4个的杂原子。 典型地， 杂环上具有至少 一个碳原子。 杂原子独立地选自氮， 其可以经氧化或季胺碱化； 氧； 硫。 所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。 代表性的杂环包括吗啉基、 硫代吗啉基、 吡咯基、 吡咯烷基、 N-六氢吡啶基、 六氢吡嗪基， 环氧乙烷 基、 环氧丙烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢吡啶基、 四氢嘧啶基等。 杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代， 例如， 氮上的氢可被 叔丁氧羰基取代。 再者， 杂环基可视需要被一个或多个取代基， 包含但不 限于 素原子、 烷基或芳基所取代。 该项定义中仅考虑所述经取代的杂环 基的稳定异构体。 杂环基可以经取代或未经取代。
本发明所使用的 "杂芳烷基" 或 "杂芳基烷基" 等词是指经由亚烷基 连接基连接于另一基团的杂芳基。 杂芳烷基可以经取代或未经取代。
当特定的取代基在一定的结构或基团中出现多次时， 取代基的一致性 在每种情形下是互相独立的， 即取代基与所述结构或基团中其它的该取代 基的情形可以相同或不同。 再者， 对于本发明特定的具体实施方案以及示 例化合物中的个别取代基， 即使未明确指明其为优选的或未明确指出优选 其与其它取代基的组合， 也优选这样的个别取代基以及其与本发明化合物 的其它此类取代基的组合。 本发明化合物利用其化学结构和或化学命名予 以界定。 当同时参照化合物的化学结构与化学命名， 而二者互相抵触时， 则由其化学结构决定所述化合物的性质。 形成本发明稳定化合物的取代基 可以是取代或未取代的烷基、 亚烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂 环基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基或杂芳烷基。 烷基、 亚烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基或杂芳烷基的取代基的 例子包括烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 杂芳烷基、 卤代烷基、 -C(0) NR6R7、 -NR6C(0)R7、 卤素、 -OR6、 氰基、硝基、 代烷氧基、 -C(0)R6、 -NR6R7、 -C(0)OR6、 -OC(0)R6、 -R8C(0) NR6R7、 -OC(0)NR6R7、 -NR6C(0)OR7、 -S(0)。 其中 R6、 R7与 R8为烷基。 此外， 烷基、 环烷基、 亚烷基、 杂环基， 以及烯基、 环烯基、 炔基、 芳烷 基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以被 = 0、 = S、 = N-R6取代。 当杂环 基、 杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时， 其可经取代或未经取代； 当杂芳基 的芳族环中的氮原子具有取代基时， 所述氮可以形成季胺。 本发明所构想 的取代基， 以及变量的选择与组合仅是为了形成稳定化合物。
本发明所用的 "稳定" 一词是指化合物具有能够被制备出来的稳定性 及维持自身能够被用于实现本发明所描述的目的的完整性， 例如治疗性地 给予对象。 典型地， 所述化合物在不存在过量的水分， 在 40°C或 40°C以 下的温度下保持稳定至少达 90天。
除非另行指明， 含反应性官能基团， 例如但不限于羧基、 羟基或氨基 的本发明化合物还包含其经过保护的衍生物。 "经保护的衍生物" 是指其 反应性部位被一个或多个保护基封阻的化合物。 羧基的适当保护基包括苄 基、 叔丁基等； 氨基与酰胺基的适当保护基包括乙酰基、 叔丁氧羰基、 苄 基氧羰基等； 羟基的适当保护基包括苄基、 甲氧甲基等； 其它适当的保护 基为所属技术领域的技术人员所知晓，参见 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006, 其全部内容均引入本发明作为参考。
本发明所使用的 "本发明化合物" 一词及类似名词是指通式（I )所示 的任一化合物或它们药学上可接受的盐， 或溶剂化物， 对映体、 外消旋混 合物或多晶型体， 亦包含其经保护的衍生物。
本发明所使用的 "药学上可接受的盐"一词是指由通式（I )所示的任 一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐， 作为例子的盐包括但不限于， 硫酸盐、 柠檬酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 氯化物、 溴化物、 碘化物、 硝酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸盐、 酸式磷酸盐、 异烟酸盐、 乳酸盐、 水杨酸盐、 酸式柠 檬酸盐、 酒石酸盐、 油酸盐、 鞣酸盐、 泛酸盐、 酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、 琥珀酸盐、 顺丁烯二酸盐、 龙胆酸盐、 反丁烯二酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡萄 糖醛酸盐、 葡萄糖二酸盐、 甲酸盐、 苯甲酸盐、 谷氨酸盐、 甲磺酸盐、 乙 磺酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐与双羟萘酸（即 Ι,Γ-亚甲基-双 - ( 2-羟 基 -3-萘酸））盐。 "药学上可接受的盐" 一词还指具有酸性官能基（例如羧 酸官能基）的通式（I )所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱 形成的盐。 适当碱包括但不限于， 碱金属 （例如钠或钾） 的氢氧化物； 碱 土金属（例如钙与镁）的氢氧化物； 其它金属（例如铝与辞）的氢氧化物； 无机胺与有机胺， 例如未经取代或被羟基取代的单-、 二-或三烷基胺； 二 环己胺； 三丁胺； 吡啶； Ν-甲基 -Ν-乙胺； 二乙胺； 三乙胺； 单-、 双 -或三 - ( 2-羟基低级烷基胺）， 例如单-、 双 -或三 - ( 2-羟乙基）胺、 2-羟基叔丁胺 或三 （羟甲基）胺； Ν,Ν-二低级烷基 -Ν- (羟基低级烷基）胺， 例如 Ν,Ν - 二甲基 -Ν- ( 2-羟乙基）胺； Ν-甲基 -D-葡萄糖胺； 以及氨基酸， 例如精氨 酸、 赖氨酸等。
本发明所使用的 "药学上可接受的溶剂化物" 一词是一个或多个溶剂 分子与通式（I )所示的任一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。 溶剂化物一词包含水合物 （例如， 半水合物、 单水合物、 二水合物、 三水 合物、 四水合物等）。
本发明所制备的式（ I )所示化合物在生物体内分解后能抑制酪氨酸激 酶 Bcr-Abl及 SRC家族的其它激酶（Lck、 Fyn、 Src、 Hck ), 因此采用本 发明所提供的制备方法制备的式（ I )所示化合物或其药学上可接受的盐可 以用于治疗癌症的医药用途。 其中， 所述癌症具体选自白血病、 急性粒细 胞性白血病、 慢性粒细胞性白血病、 慢性淋巴性白血病、 急性淋巴性白血 病、 脊髓发育不良、 多发性骨髓瘤、 何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、 小 细胞或非小细胞性肺癌、 胃癌、 肠癌或结肠直肠癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 脑癌、 泌尿道癌、 肾癌、 膀胱癌、 恶性黑素瘤、 肝癌、 子宫癌或 胰腺癌。 与已有抗肿瘤化合物相比， 本发明的化合物疗效更好， 副作用更 低。 实施发明的最佳方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。 本领域技术人员能够理解， 这些 实施例仅用于说明本发明的目的， 其不以任何方式限制本发明的范围。
2-氨基 -4-甲基戊酸 (S)-2-(4-(6-(5-(2-氯 -6-甲基苯基)氨甲酰基噻唑 -2-基 氨基 -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1 -基）乙酯盐酸盐的合成路线：
Figure imgf000013_0001
实施例 1 : 制备 2-(6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-氨基)噻唑 -5-羧酸乙酯（IV ) 向 100ml三口瓶中加入 20ml DMF,磁力搅拌，将 2g 2-氨基噻唑 -5-羧酸 乙酯， 7.5g Cs2C03 ( 2eq ), 2.85g ( 1.5eq) 4,6-二氯 -2-甲基嘧啶溶于 6毫升 DMF, 緩慢滴入反应瓶中。 滴加完成后， 移去冰水浴， 自然升至室温 （25 °C), 反应 24小时后， 2-氨基 -噻唑 -5-羧酸乙酯反应完全。 将体系倒入 250ml 冰水中， 搅拌， 有固体析出， 抽滤， 滤饼依次用水， 乙酸乙酯 （EA) 洗涤 两次， 干燥， 得浅白色固体 2.7g, 收率为 78%。 该化合物为 CnHnClN^zS, MS-ESI (m/z) 的计算值为 298.0; 实测值 297.2 ( 100, M -)。 实施例 2: 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (4-甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5- 羧酸乙酯 （VI)
0°C下向 250ml三口瓶中加入 150ml DMF, 20g实施例 1制备的 （ IV ), 18.76g K2C03 ( 2eq ), 仍有部分原料（IV) 未溶解。 将 20.1g对甲氧基溴苄 (2eq)溶于 50mlDMF, 滴入反应瓶中， 温度升至 5°C, 滴加完成后移去冰 浴， 自然升温至室温， 反应 18小时后， 原料（IV)反应完全。 将反应液倒 入 300ml冰水中， 抽滤， 依次用水， EA洗涤三次， 干燥， 得到 25g白色固 体， 收率为 89.3%。 该化合物为 C19H19C1N403S, MS-ESI (m/z) 的计算值为 418.1; 实测值为 419.1 (100, MH+)。 实施例 3: 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (4-甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5- 羧酸（ VII )
向 250ml三口瓶中加入 15ml水， 90ml THF , 90ml甲醇， 用冰水浴降 温至 0°C , 加入 8.38g实施例 2制备的 （ VI ), 有部分（ VI )未溶解。 将 8.0g
( 10eq ) 氢氧化钠溶于 15ml冰水， 緩慢滴入反应瓶中， 滴加完成后移去冰 浴， 不溶物逐渐溶解， 反应 5小时后（VI)反应完全， 蒸除有机溶剂， 加入 100ml水， 过滤， 水洗两次， 干燥， 得到 5.6g白色固体， 收率为 71.8%。 该 化合物为 C17H15C1N403S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 390.1; 实测值为 389.3
(M") 和 345.3 (M -)。 实施例 4: 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (4-甲氧基苄基)氨基) -N-(2- 氯 -6-甲基苯基)噻唑 -5-甲酰胺（IX)
向 100ml三口瓶加入 50ml干燥 THF,加入 5g实施例 3制备的（ VII ), 升温至 50°C, 仍有部分固体未溶解， 緩慢的滴加 9.08g二氯亚砜（6eq), 固 体迅速溶解， 滴加完成后保温 50°C, 反应 0.5小时后有固体析出， 反应 2小 时后， （VII )反应完全。 蒸除溶剂， 油泵抽真空， 加入 50ml干燥 THF, 有 大量固体未溶， 冰水降温至 10°C左右， 加入 10.8g 2-甲基 -6-氯苯胺（6eq ), 反应 1小时后， 加入 3.3g二异丙基乙胺（2eq ), 固体迅速消失， 温度升高至 20 °C , 室温反应过夜。 蒸除有机溶剂， 加入 150ml 5%盐酸水溶液， 剧烈搅 拌， 出现固体， 抽滤， 固体用 PE/ THF重结晶， 得到 3.37g白色固体， 收率 为 51%。 该化合物为 C24H21CI2N5O2S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 513.1 ; 实 测值为 514.0 ( MH+ ) 和 536.0 ( MH+ )。 实施例 5: 制备 N-(2-氯 -6-甲基苯基) -2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基) -2- 甲基嘧啶 -4-基) (4-甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5-甲酰胺（ XI )
向 50ml三口瓶加入 15ml正丁醇， 1.5g实施例 4制备的（ IX ), 1.15g 2- (哌 嗪 -1-基）乙醇（3eq ), 0.75g二异丙基乙胺（2eq ), 110°C反应 24小时， 蒸除 正丁醇， 加入 50ml二氯甲烷， 饱和碳酸氢钠溶液 20ml搅拌 30分钟， 以免 产品成盐酸盐。 水洗三次， TLC检测 2- (哌嗪 -1-基）乙醇被完全去除， 加入 0.2g活性炭， 煮沸 5分钟， 过滤， 有机层由红色变为浅黄色。 取 0.5g中性 氧化铝加入溶液中搅拌 5分钟，过滤，用二氯甲烷洗涤中性氧化铝层三次。 用硫酸钠 /硫酸镁干燥二氯甲烷溶液， 过滤， 蒸除溶剂， 用甲苯重结晶， 得 到 0.3g白色固体。 该化合物为 C30H34ClN7O3S, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 607.2; 实测值为 608.4 ( MH+ )。 实施例 6: 制备 2-叔丁氧羰基氨基 -4-甲基戊酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6- 甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基)氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1- 基）乙酯 （ΧΙΠ )
氮气保护下， 向 50ml三口瓶中投入 10ml二氯甲烷， lg实施例 5制备 的 （XI ), 0.8g叔丁氧基羰基 (Boc)-L-亮氨酸（2eq ), 0.68g DCC ( 2eq ), 室 温搅拌， 反应 20小时后， （ΧΙΠ )反应完全。 过滤不溶物， 二氯甲烷洗涤滤 饼两次， 在二氯甲烷溶液中加入 0.2g冰醋酸（2eq ), 以除去未反应完全的 DCC, 搅拌 1 小时， 过滤， 有机层用 10%碳酸钠溶液洗涤两次， TLC检测 Boc-L-亮氨酸被完全去除， 水洗两次， 硫酸钠 /硫酸镁干燥， 过滤， 二氯甲烷 洗涤三次， 蒸除二氯甲烷，加入 30ml EA,析出少量不溶物，过滤，蒸除 EA, 得到白色固体，加入少量甲苯，热溶解该固体，加热状态下加入石油醚（ PE ) , 直至有少量油状物析出，再加入少量甲苯至恰好溶解， 自然冷却，剧烈搅拌， 得到 0.9g白色固体，收率为 67%。该化合物为 C41H53C1N806S, MS-ESK m/z ) 的计算值为 820.3; 实测值为 821.6 ( MH+ )。 实施例 7:制备 2-氨基 -4-甲基戊酸 (S)-2-(4-(6-(5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰 基)噻唑 -2-氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪小基）乙酯盐酸盐 （ I )
室温下向 50ml三口瓶加入 0.8g实施例 6制备的（ΧΙΠ ), 5ml二氯甲烷， 5ml三氟乙酸， 0.73g三氟甲磺酸， 室温搅拌 20小时后 TLC检测原料反应完 全， 仅有一个新点生成， 蒸除有机溶剂， 加入 20ml二氯甲烷 /异丙醇（ 1: 3 ) 溶液， 20ml水， 然后滴加碳酸氢钠的饱和溶液， 直至 pH值 8~9为止， 用二 氯甲烷 /异丙醇（1: 3 )溶液萃取 3次， 硫酸钠 /硫酸镁干燥， 过滤， 用二氯 甲烷 /异丙醇（1: 3 )洗涤三次， 蒸除大部分溶剂， 在剩余的溶剂中通入氯化 氢气体， 蒸除溶剂， 所得固体用乙醇重结晶， 得到 0.5g 白色固体， 收率为 80.6%。 该化合物为 C28H38C12N803S, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 600.2; 实 测值为 601.0 ( MH+ )。
动物体内药理学研究表明化合物（I )的生物利用度为 41%;而 Dasatinib 的生物利用度为 14% ( Cancer Chemotherapy Phamarcology 2008, 61: 365-376 )„ 实施例 8: 制备 2-(6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-氨基)噻唑 -5-羧酸苄酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 2-氨基噻唑 -5-羧酸苄酯。 所得的化合物为 C16H13C1N402S , MS-ESI ( m/z )的计算值为 360.04; 实测 值为 359.1(100, ΜΉ )。 实施例 9: 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (4-甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5- 羧酸苄酯
按照实施例 2 中描述的方法制备， 除了使用 2-(6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-氨 基)噻唑 -5-羧酸苄酯。 所得的化合物为 C24H21C1N403S , MS-ESI ( m/z ) 的 计算值为 480.10; 实测值为 481.3 ( 100, MH+ )。 实施例 10: 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (3,4-二甲氧基苄基)氨基)噻 唑 -5-羧酸乙酯
按照实施例 2 中描述的方法制备，除了使用 3,4-二甲氧基溴苄代替化 合物对甲氧基溴苄。 所得的化合物为 C2。H21C1N404S , MS-ESI ( m/z )的计 算值为 448.1 ; 实测值为 449.2 ( 100, MH+ )。 实施例 11 : 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (3,4-二甲氧基苄基)氨基) 噻唑 -5-羧酸
按照实施例 3 中描述的方法制备， 除了使用 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4- 基) (3,4-二甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5-羧酸乙酯代替化合物 （VI )。 所得的化 合物为 C18H17C1N404S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 420.07; 实测值为 419.2 ( 100, M-H )。 实施例 12 : 制备 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4-基) (3,4-二甲氧基苄基)氨 基) -N-(2-氯 -6-甲基苯基)噻唑 -5-甲酰胺
按照实施例 4 中描述的方法制备， 除了使用 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4- 基) (3,4-二甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5-羧酸代替化合物（VII )。 所得的化合物 为 C25H23C1N503S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 543.09;实测值为 544.3 ( 100, MH+ )。 实施例 13:制备 N-(2-氯 -6-甲基苯基) -2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基) -2- 甲基嘧啶 -4-基 )（ 3,4-二甲氧基苄基)氨基)噻唑 -5-甲酰胺
按照实施例 5 中描述的方法制备， 除了使用 2-((6-氯 -2-甲基嘧啶 -4- 基) (3,4-二甲氧基苄基)氨基) -N-(2-氯 -6-甲基苯基)噻唑 -5-甲酰胺代替化合 物（IX )。所得的化合物为 C31H36ClN704S, MS-ESI( m/z )的计算值为 637.22; 实测值为 638.4 ( 100, MH+ )。 实施例 14: 制备 2-叔丁氧羰基氨基 -4-甲基戊酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6- 甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (3,4-二甲氧基苄基)氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌 嗪 -1-基）乙酯
按照实施例 6 中描述的方法制备， 除了使用 N-(2-氯 -6-甲基苯 基)— 2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基) -2-甲基嘧啶 -4-基) (3,4-二甲氧基苄基)氨 基)噻唑 5-甲酰胺代替化合物 （XI )。 所得的化合物为 C42H55C1N807S , MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 850.35; 实测值为 851.5 ( 100, MH+ )。 实施例 15: 制备 2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基丙酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6- 甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基)氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1- 基）乙酯
按照实施例 6中描述的方法制备， 除了使用（S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3- 苯基丙酸代替化合物 Boc-L-亮氨酸。 所得的化合物为 C44H51C1N806S , MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 850.35; 实测值为 851.5 ( 100, MH+ )。 实施例 16: 制备 2-氨基 -3-苯基丙酸 (S)-2-(4-(6-(5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲 酰基)噻唑 -2-氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1 -基）乙酯盐酸盐
按照实施例 7 中描述的方法制备， 除了使用 2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯 基丙酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基） 氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪小基）乙酯代替化合物 （ΧΠΙ )。 所得的化合物 为 C31H35C1N803S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 634.2; 实测值为 635.3 ( 100, MH+ )。 实施例 17: 制备 2-叔丁氧羰基氨基 -2-环戊基乙酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基)氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪 小基）乙酯
按照实施例 6中描述的方法制备， 除了使用（S)-2-叔丁氧羰基氨基 -2- 环戊基乙酸代替化合物 Boc-L-亮氨酸。 所得的化合物为 C42H53C1N806S, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 832.35; 实测值为 833.5 ( 100, MH+ )。 实施例 18: 制备 2-氨基 -2-环戊基乙酸 (S)-2-(4-(6-(5-(2-氯 -6-甲基苯氨 甲酰基)噻唑 -2-氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1 -基）乙酯盐酸盐
按照实施例 7 中描述的方法制备， 除了使用 2-叔丁氧羰基氨基 -2-环 戊基乙酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基) 氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪小基）乙酯代替化合物 （ΧΠΙ )。 所得的化合物 为 C29H37C1N803S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 612.24;实测值为 613.2 ( 100, MH+ )。 实施例 19 : 制备 2-叔丁氧羰基氨基 -4-甲氨基 -4-氧代丁酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基)氨基) -2- 甲基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1 -基）乙酯
按照实施例 6中描述的方法制备， 除了使用（S)-2-叔丁氧羰基氨基 -4- 甲氨基 -4-氧代丁酸代替化合物 Boc-L-亮氨酸。 所得的化合物为 C40H50ClN9O7S , MS-ESI ( m/z )的计算值为 835.32; 实测值为 836.6 ( 100, MH+ )。 实施例 20: 制备 2-氨基 -4-甲氨基 -4-氧代丁酸 (S)-2-(4-(6-(5-(2-氯 -6-甲 基苯氨甲酰基)噻唑 -2-氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1 -基）乙酯盐酸盐
按照实施例 7 中描述的方法制备， 除了使用 2-叔丁氧羰基氨基 -4-甲 胺基 -4-氧代丁酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧 基苄基)氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1-基）乙酯代替化合物（ΧΠΙ )。 所得的 化合物为 C27H34C1N904S, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 615.21 ; 实测值为 612.4 ( 100, MH+ )。 实施例 21 : 制备 2-叔丁氧羰基氨基 -2-苯基乙酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6- 甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基)氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪 -1- 基）乙酯
按照实施例 6中描述的方法制备， 除了使用（S)- 2-叔丁氧羰基氨基 -2- 苯基乙酸代替化合物 Boc-L-亮氨酸。 所得的化合物为 C43H49C1N806S , MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 841.30; 实测值为 842.2 ( 100, MH+ )。 实施例 22: 制备 -2-氨基 -2-苯基乙酸 (S)-2-(4-(6-(5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲 酰基)噻唑 -2-氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪- 1 -基）乙酯盐酸盐
按照实施例 7 中描述的方法制备， 除了使用 2-叔丁氧羰基氨基 -2-苯 基乙酸 (S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨甲酰基)噻唑 -2-基) (4-甲氧基苄基) 氨基) -2-甲基嘧啶 -4-基)哌嗪小基）乙酯代替化合物 （ΧΠΙ )。 所得的化合物 为 C30H33ClN6O3S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 621.21 ;实测值为 622.4 ( 100, MH+ )。

Claims

权 利 要 求
1. 一种 盐的制备方法,
Figure imgf000020_0001
(I)
其中， R1选自 H, 任选取代的烷基， 任选取代的环烷基， 任选取代的 芳基， 任选取代的芳烷基和任选取代的杂环基，
该方法包括以下步骤：
a)式（Π)所示化合物与式（III)所示化合物在碱性条件下进行缩合 反应， 生成式 （IV) 所示化合物：
Figure imgf000020_0002
(II) (III) (IV) 其中， R2为 H或任选取代的 d~C6烷基；
b)在碱性条件下， 式（IV)所示化合物与式（V)所示化合物进行取 代反应生成式 （VI) 所示化合物：
Figure imgf000020_0003
(V) (VI)
其中， R3为 H, 任选取代的 d~C6烷基或烷氧基， n为 0~4； c) 式 （VI) 所示化合物经水解反应生成式 （VII) 所示化合物：
Figure imgf000021_0001
(VII) ； d) 在碱性条件下， 式 （VII) 所示化合物与式 （VIII) 所示化合物进 行酰胺化反应生成式 （IX) 所示化合物：
Figure imgf000021_0002
( VIII ) (IX) ； e)式（IX)所示化合物在碱性条件下与式（X)所示化合物进行取代 反应生成式 （XI) 所示化合物
Figure imgf000021_0003
(X) (XI) ； f)在碱性条件下， 式 （XI) 所示化合物与式 （ΧΠ) 所示化合物进行 酯化反
Figure imgf000021_0004
(XII) ( XIII ) ； g) 式 （xm) 所示化合物在酸性条件下反应生成式 （I) 所示化合物 或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R1选自 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰 胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基取代的 d~C8 直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨 基羰基、 酰基、 酰胺基或胍基取代的 C3~C8环烷基； 未取代的或经卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基或酰胺基取代的苯 基； 芳基取代的 d~C8直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基或酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲 哚基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R1选自 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 吲哚基、 咪唑基、 噻唑基、 苯基或羟基苯基取代的 d~C6直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫 基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基或胍基取代的（ 3~( 8环烷基； 噻唑基或苯基； 优选地， 1^为 11、 -CH(R2)R3、 环己基、 -SCH3、 噻唑基或苯基， 其中 R2和 R3中之一为 11、 CH3或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷 基、 或环丙烷基； R2或 R3任选地被一个或多个下列基团取代： 氨基、 羟 基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 吲 哚基、 咪唑基、 噻唑基、 苯基或羟基苯基；
更优选地， 为 H 、 -CH3 、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2 、 -CH2CONHCH3 、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 - H3 -CH C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、
Figure imgf000022_0001
4. 根据权利要求 1至 3中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R2为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基；
优选地， 所述 R2为 H、 -CH(R4)R5, 其中 R4和 R5中之一为 H、 CH3 或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
5. 根据权利要求 1至 4中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R3为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基， 或 d~C6烷 氧基；
优选地， 所述 1 3为 11、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中 R4和 R5 中之一为 H、 CH3或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
6. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述 n为 1或 2。
7. 根据权利要求 1至 6中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（& )、 （1) ) 或 （6 ) 中， 所述碱性条件采用一种或多种无机碱， 例 如碱金属， 如钠、 钾或铯的碳酸盐、 磷酸盐或烷氧化物， 优选为 K2C03、 甲醇钠、 K3P04或叔丁醇钾； 有机碱， 例如三乙胺、 二异丙基乙胺或吡啶 形成；所述反应的溶剂选自 CH3CN、四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 DMSO 和 CH2C12中的一种或多种； 所述反应的温度为 0~100°C。
8. 根据权利要求 1至 7中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤 （c ) 中， 所述水解反应在碱性条件下进行， 例如存在一种或多种 碱金属，如锂、钠、钾或铯的氢氧化物；所述反应的溶剂选自 H20、 CH3CN、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 DMSO和 CH2C12中的一种或多种； 所述 反应的温度为 0~100°C。
9. 根据权利要求 1至 8中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（d ) 或 （f ) 中， 分别采用缩合试剂进行酰胺化或酯化反应， 缩合 试剂为 Ν,Ν-二环已基碳二亚胺、 1-乙基 -3-(3-二甲基氨丙基) -碳二亚胺、 1- 羟基苯并三唑、 Ν-羟基琥珀酰亚胺或 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲 基脲六氟騎酸酯；或选用间接酯化法， 例如利用混合酸酐、酰氯（如 C1SOC1 或 C1COCOC1 ) 的酰胺化方法或酯化方法； 所述反应的溶剂选自 CH3CN、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 DMSO和 CH2C12中的一种或多种； 所述 碱性条件采用三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种形成； 所述反 应的温度为 0~100°C。
10. 根据权利要求 1至 9中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在 所述步骤（g ) 中， 所述酸性条件采用选自 HC1、 H2S04、 H3P04、 对甲基 苯磺酸和 TFA中的一种或多种形成； 所述反应的溶剂选自 CH3CN、 四氢 呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 DMSO、 甲苯和 CH2C12中的一种或多种； 所述 反应的温度为 0~100°C。
11. 根据权利要求 1至 10中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所 述药学上可接受的盐选自硫酸、 柠檬酸、 乙酸、 草酸、 盐酸、 氢溴酸、 碘 酸、 硝酸、 磷酸、 酸式磷酸、 异烟酸、 乳酸、 水杨酸、 酸式柠檬酸、 酒石 酸、 油酸、 鞣酸、 泛酸、 抗坏血酸、 琥珀酸、 顺丁烯二酸、 龙胆酸、 反丁 烯二酸、 葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、 葡萄糖二酸、 甲酸、 苯甲酸、 谷氨酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸和双羟茶酸中的一种或多种。
12. 一种通式 （IV) 所示的化合物，
Figure imgf000024_0001
(IV)
其中， R2为 H或任选取代的 d~C6烷基； 优选地， R2为 H, 未取代 的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基； 更优选地， R2为 H、 -CH(R4)R5,其中 R4和 R5中之一为 H、 CH3或 CH2CH3,另一个为 H、 d~C3 直链或支链烷基。
13. 一种通式 （VI) 所
Figure imgf000024_0002
(VI)
其中， R3为 H, 任选取代的 d~C6烷基或烷氧基， n为 0~4； 优选地， R3为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基， 或 d~C6烷 氧基； 更优选地， 13为 11、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中 R4和 R5 中之一为 H、 CH3或 CH2CH3, 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
14. 一种通式 （VII)
Figure imgf000024_0003
(VII) 其中， R3为 H, 任选取代的 d~C6烷基或烷氧基， n为 0~4； 优选地， R3为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基， 或 d~C6烷 氧基； 更优选地， 13为 11、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中 R4和 R5 中之一为 H、 CH3或 CH2CH3, 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
15. 一种通式 （IX) 所
Figure imgf000025_0001
(IX)
其中， R3为 H, 任选取代的 d~C6烷基或烷氧基， n为 0~4； 优选地， R3为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基， 或 d~C6烷 氧基； 更优选地， 13为 11、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中 R4和 R5 中之一为 H、 CH3或 CH2CH3, 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
16. 一种通式 （XI)
Figure imgf000025_0002
(XI)
其中， R3为 H, 任选取代的 d~C6烷基或烷氧基， n为 0~4； 优选地， R3为 H, 未取代的或经烷氧基取代的 d~C6直链或支链烷基， 或 d~C6烷 氧基； 更优选地， 13为 11、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中 R4和 R5 中之一为 H、 CH3或 CH2CH3, 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷基。
17. 一种通式 （ΧΠΙ) 所示的化合物，
Figure imgf000025_0003
( XIII )
其中， R1选自 H, 任选取代的烷基， 任选取代的环烷基， 任选取代的 芳基， 任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。
18. 根据权利要求 17所述的化合物， 其特征在于， 所述 R1选自 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰 胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基取代的 d~C8 直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨 基羰基、 酰基、 酰胺基或胍基取代的 c3~c8环烷基； 未取代的或经卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基或酰胺基取代的苯 基； 芳基取代的 d~C8直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基或酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲 哚基。
19. 根据权利要求 17或 18所述的制备方法， 其特征在于， 所述 R1 选自 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 ^哚基、 咪唑基、 噻唑基、 苯基或羟基苯基 取代的 d~C6直链或支链烷基； 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基或胍基取代的（ 3~( 8环烷基； 噻唑基或 苯基；
优选地， 1^为 11、 -CH(R2)R3、 环己基、 -SCH3、 噻唑基或苯基， 其中 R2和 R3中之一为 11、 CH3或 CH2CH3; 另一个为 11、 d~C3直链或支链烷 基， 或环丙烷基； R2或 R3任选地被一个或多个下列基团取代： 氨基、 羟 基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 吲 哚基、 咪唑基、 噻唑基、 苯基或羟基苯基；
更优选地， 为 H 、 -CH3 、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2 、 -CH2CONHCH3 、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 - -CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、
Figure imgf000026_0001
PCT/CN2009/000820 2009-07-22 2009-07-22 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体 WO2011009226A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2009/000820 WO2011009226A1 (zh) 2009-07-22 2009-07-22 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2009/000820 WO2011009226A1 (zh) 2009-07-22 2009-07-22 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011009226A1 true WO2011009226A1 (zh) 2011-01-27

Family

ID=43498700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2009/000820 WO2011009226A1 (zh) 2009-07-22 2009-07-22 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2011009226A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102295640A (zh) * 2011-06-29 2011-12-28 南京工业大学 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用
US9115124B1 (en) 2014-03-11 2015-08-25 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
WO2017168454A3 (en) * 2016-04-02 2018-10-11 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037032A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
CN101314600A (zh) * 2008-05-16 2008-12-03 王建民 抗肿瘤化合物及其药物组合物和用途
CN101597284A (zh) * 2009-07-22 2009-12-09 北京莱博赛路森药物科技有限公司 一种抗肿瘤化合物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037032A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
CN101314600A (zh) * 2008-05-16 2008-12-03 王建民 抗肿瘤化合物及其药物组合物和用途
CN101597284A (zh) * 2009-07-22 2009-12-09 北京莱博赛路森药物科技有限公司 一种抗肿瘤化合物的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BU PENGFEI ET AL.: "Dasatinib", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 4, August 2007 (2007-08-01), pages 265 *
WANG WEI ET AL: "Study on synthetic process of dasatinib", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 1, February 2009 (2009-02-01), pages 36 - 38, XP008162309 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102295640A (zh) * 2011-06-29 2011-12-28 南京工业大学 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用
CN102295640B (zh) * 2011-06-29 2013-09-18 南京工业大学 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用
US9115124B1 (en) 2014-03-11 2015-08-25 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
EP2918584A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-16 Cerbios-Pharma S.A. Process and intermediates for the preparation of dasatinib
CN104910143A (zh) * 2014-03-11 2015-09-16 百福微生物有限公司 制备达沙替尼的方法和中间体
WO2017168454A3 (en) * 2016-04-02 2018-10-11 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2018177822A (ja) Ａｒｒｙ−３８０の多形体、選択的ｅｒｂｂ２（ｈｅｒ２）阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
JP6896701B2 (ja) イミダゾリルアミド誘導体
TW200307535A (en) Therapeutic agent for cancer
ES2911040T3 (es) Nuevos derivados de heteroaril amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (HDAC1/2)
US20060094728A1 (en) Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
JPWO2002062775A1 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP5695200B2 (ja) 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用
ES2714100T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k
CN101597284B (zh) 一种抗肿瘤化合物的制备方法
CN114008028A (zh) 抑制癌细胞生长的嘧啶衍生物及其医药用途
JP7278945B2 (ja) 抗癌剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013032797A2 (en) Oxetane 3,3-dicarboxamide compounds and methods of making and using same
JP2004532816A (ja) 抗菌性化合物
ES2782113T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
WO2011009226A1 (zh) 用作抗肿瘤剂的达沙替尼衍生物的制备方法及其中间体
JP7022454B2 (ja) ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用
CN111788183A (zh) 用于抑制tnik的杂环融合苯基化合物及其医疗用途
WO2019170086A1 (zh) 一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2015035866A1 (zh) 新型抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用
CN116751161A (zh) 喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物及医药用途
KR20220105425A (ko) 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도
JP2007503376A (ja) 新規ｎ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、医薬品としてのその使用及びその製造方法
WO2015180693A1 (zh) 氨荒酸铋(ⅲ)配合物及其制备方法和用途
TW202132282A (zh) 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09847461

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09847461

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1