WO2015035866A1 - 新型抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

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WO2015035866A1
WO2015035866A1 PCT/CN2014/085756 CN2014085756W WO2015035866A1 WO 2015035866 A1 WO2015035866 A1 WO 2015035866A1 CN 2014085756 W CN2014085756 W CN 2014085756W WO 2015035866 A1 WO2015035866 A1 WO 2015035866A1
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novel antitumor
antitumor compound
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PCT/CN2014/085756
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张孝清
宋志春
包金远
蒋玉伟
冯慧慧
苏梅
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南京华威医药科技开发有限公司
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Definitions

  • the field belongs to the technical field of medicinal chemistry, and in particular relates to a novel antitumor compound, a pharmaceutical composition and application thereof.
  • Gefitinib is an anti-tumor drug developed by Astra-Zeneca, UK, under the chemical name N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4- Propoxy)quinazolin-4-amine has the structural formula shown in Formula 1. It competes on the cell surface of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) catalytic region for the Mg-ATP binding site, belongs to the EGFR-TK inhibitor and blocks tumor cell surface by blocking the EGFR signaling pathway. Growth, metastasis and angiogenesis, and can induce apoptosis of tumor cells. It has been approved by the FDA for the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who continue to deteriorate after chemotherapy.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Vatarani is a drug developed by Novartis and Schering Pharma to treat metastatic colon cancer.
  • the chemical name is N-(4-chlorophenyl)-4-(4-pyridylmethyl)-1- Pyridazinamine, the structure is shown in Formula 2.
  • Vatalani can effectively inhibit vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) family members, platelet-derived growth factor receptor p (PDGFRl3) and c-Kit receptor kinase, and has good oral bioavailability.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFRl3 platelet-derived growth factor receptor p
  • c-Kit receptor kinase c-Kit receptor kinase
  • In vitro kinase inhibition assays have shown that vatalanib inhibits all known vascular endothelial growth factor receptor family members including VEGFR.1/Fh-1., VEGFR-2/KDR and VEGFR-3/FLT.4. .
  • the object of the invention can be achieved by the following measures:
  • a novel antitumor compound which is a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof:
  • W is selected from H,
  • X is selected from an oxygen atom or NR 5 R 6 ;
  • Z 2 , Z 3 and Z 4 are each independently selected from a substituted or unsubstituted phenyl group
  • M is an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from hydrogen, or a substituted or unsubstituted alkyl, alkylene, cycloalkyl or heterocycloalkyl group;
  • M is optionally substituted phenyl, indenyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, quinolyl, phenylthiazolyl, pyridylthiazolyl, benzene a furanyl or pyridylfuranyl group;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 - C 8 heterocycloalkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen.
  • Z 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl,
  • Z 2 , Z 3 and Z 4 are each independently selected from the group consisting of
  • novel anti-tumor compound is selected from the group consisting of the compounds of the formula:
  • the present application also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more of the novel antitumor compounds in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form as an active ingredient, and further comprising one or more pharmaceuticals Carrier material and/or diluent.
  • the pharmaceutical composition is a preventive and/or therapeutic drug for tumor diseases.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (I) (wherein the definitions of n, X, Y, R 1 and R 2 are the same as described above), but are not limited to the following methods, the scheme of which is as follows:
  • reaction produces compound 8; compound 8 reacts with compound 12 under the catalysis of a strong base to form compound 9; compound 9 is reacted with hydrazine hydrate to form compound 10; and compound 10 is reacted under the action of a chlorinating reagent such as phosphorus oxychloride.
  • a chlorinating reagent such as phosphorus oxychloride.
  • Compound 11 is further prepared from compound 11 as a starting material to obtain a series of compounds according to formula (I).
  • the alkyl group is a medium size alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl Base.
  • the alkyl group is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 2-propyl group, a n-butyl group, an isobutyl group or a t-butyl group.
  • the alkyl group can be substituted or unsubstituted.
  • Heterocycloalkyl denotes a monocyclic or fused saturated ring containing at least one heteroatom ("fused" ring means that each ring in the system shares an adjacent pair with the other rings in the system. A carbon atom group in which one or more rings do not have a fully attached pi-electron system, which typically has from 3 to 10 carbon atoms. "Heterocycloalkyl” can be substituted or unsubstituted.
  • aryl group in the present invention means an all-carbon monocyclic or condensed polycyclic group of 6 to 12 carbon atoms, and has a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Non-limiting examples of aryl groups are phenyl, naphthyl and anthracenyl.
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted.
  • heteroaryl group in the present invention means a monocyclic or fused ring group of 5 to 12 ring atoms, and contains one, two, three or four ring hetero atoms selected from N, O or S, and the rest.
  • the ring atom is C and additionally has a fully conjugated pi-electron system.
  • unsubstituted heteroaryl bases are pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, indole, tetrazole, triazine and carbazole.
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • a “pharmaceutically acceptable salt” is a salt comprising a compound of formula (I) with an organic or inorganic acid, meaning those salts which retain the biological effectiveness and properties of the parent compound.
  • Such salts include:
  • a salt with an acid obtained by a reaction of a free base of a parent compound with an inorganic or organic acid such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid And perchloric acid, etc., organic acids such as, but not limited to, acetic acid, propionic acid, acrylic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxybenzoic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid , methoxybenzoic acid, phthalic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, Mandelic acid, succinic acid or malonic acid.
  • an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, or the like. Ethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like.
  • Solvate is a compound of the present invention which is characterized by the general formula (I) or a salt thereof, which further comprises a non-covalent molecule A stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent.
  • the solvent is water
  • the solvate is a hydrate.
  • Hydrophilrate means a solid crystalline material formed during the interaction of a compound of the present invention which is characterized by the general formula (I) with water.
  • the compounds of the present invention have novel structures and are useful for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of tumor drugs or other tumor-related diseases.
  • a novel anti-tumor compound, pharmaceutical composition and use thereof provided by the present application provides a novel route for the prevention and/or treatment of tumors by providing new compounds and pharmaceutical compositions.
  • the 96-well cell culture plate was cultured at 37 ° C in a 5% CO 2 incubator for 72 hours;
  • IC50 values of the compounds of the present invention for in vitro proliferation of each cell line are shown in Table 9 below (the numbering and specific structure of the compounds are shown in the preparation examples of the respective compounds in the specification):

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Abstract

本发明提供了一种新型抗肿瘤化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。本申请还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的所述的新型抗肿瘤化合物作为活性成分，还包括一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。本申请还提供一种所述的新型抗肿瘤化合物的应用，应用于肿瘤疾病的预防和/或治疗。

Description

新型抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用 技术领域
本领域属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
目前，肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。肿瘤化疗取得了一定的进展，明显延长了患者的生存时间，但仍没有取得令人满意的疗效。近年来，人们对肿瘤学和肿瘤病灶部位分子水平研究的深入及许多新的治疗靶点的发现，为新型抗肿瘤药的开发提供了可能。随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入，新型抗肿瘤药物的设计与研究越来越受到关注。
吉非替尼是由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构式如式1所示。它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上Mg-ATP结合位点，属于EGFR-TK抑制剂并通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。目前已被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，吉非替尼的上市为临床实体瘤治疗提供了一种全新的方法。
Figure PCTCN2014085756-appb-000001
瓦他拉尼是由诺华和先灵制药公司联合开发的用于治疗转移性结肠癌的药物，化学名为N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺，结构如式2所示。瓦他拉尼可有效地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族成员、血小板衍生生长因子受体p(PDGFRl3)及c-Kit受体激酶，且口服生物利用度良好。体外激酶抑制试验显示，瓦他拉尼可抑制包括VEGFR.1/Fh-1.、VEGFR-2/KDR和VEGFR-3/FLT.4在内的所有已知的血管内皮生长因子受体家族成员。这些受体能够调控血管和淋巴管的生成以及肿瘤细胞的运动性，对肿瘤的发生起着重要作用。
在一系列抗肿瘤药物中，还有很多待深入研究的新化合物。文献(Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Some New Phthalazinylpiperazine Derivatives.Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2012,345,287–293)将瓦他拉尼分子结构引入哌嗪基，并将取代苯基通过乙酰基与之相连，制备得到一系列具有潜在抗肿瘤效果的化合物，其结构如式3所示：
Figure PCTCN2014085756-appb-000002
发明内容
本发明的目的是提供一种新型抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种新型抗肿瘤化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure PCTCN2014085756-appb-000003
其中，
n为1-4的整数；
W选自H、
Figure PCTCN2014085756-appb-000004
X选自氧原子或NR5R6；
Y选自碳原子或氮原子；
Z1选自烷基、环烷基、杂环烷基、取代或非取代的苯基；
Z2、Z3和Z4分别独立地选自取代或非取代的苯基；
M为芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢，或者取代的或非取代的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基；
m、p和q分别为0-4的任意整数。
在一种方案中，M是任选的被取代的苯基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、苯基噻唑基、吡啶噻唑基、苯基呋喃基或吡啶呋喃基；
在一种方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基 或C3-C8杂环烷基。
优选地，R1、R2、R3、R4分别为氢。
在一种方案中，Z1选自甲基、乙基、
Figure PCTCN2014085756-appb-000005
在一种优选的方案中，Z2、Z3和Z4分别独立地选自选自
Figure PCTCN2014085756-appb-000006
Figure PCTCN2014085756-appb-000007
在一个最为优选的方案中，所述新型抗肿瘤化合物选自下列结构式所示的化合物：
Figure PCTCN2014085756-appb-000008
Figure PCTCN2014085756-appb-000009
Figure PCTCN2014085756-appb-000010
Figure PCTCN2014085756-appb-000011
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体或其溶剂合物。
优选的，所述药学上可接受的盐是式(Ⅰ)所示的化合物与有机酸或无机酸形成的盐。
本申请还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种游离形式或可药用盐形式的所述的新型抗肿瘤化合物作为活性成分，还包括一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
优选的，所述药物组合物为肿瘤疾病的预防和/或治疗药物。
一种所述的新型抗肿瘤化合物的应用，应用于肿瘤疾病的预防和/或治疗。
本发明还提供了式(Ⅰ)的化合物的制备方法(其中n、X、Y、R1、R2的定义与说明书上文相同)，但不仅限于下列方法，其方案如下所示：
Figure PCTCN2014085756-appb-000012
Figure PCTCN2014085756-appb-000013
路线(一)以香草酸甲酯(化合物1)为起始原料，与化合物2在碳酸钾的作用下反应制备得到化合物3；化合物3的反应液可直接进行下一步反应，与化合物4在碳酸钾和碘化钾的作用下反应，制备得到化合物5；将化合物5在无机碱的作用下皂化反应生成化合物6；化合物6在强酸的作用下生成化合物7；将化合物7在酸的作用下与甲醛水溶液反应生成化合物8；化合物8与化合物12在强碱的催化作用下反应生成化合物9；将化合物9与水合肼反应生成化合物10；将化合物10在三氯氧磷等氯化试剂的作用下反应生成化合物11，进一步以化合物11为原料制备得到一系列符合式(I)的化合物。
当式(I)中W为H或
Figure PCTCN2014085756-appb-000014
时，其制备方法可采用路线一的方案，但不仅限于此方案。路线一将化合物11与无水哌嗪或化合物21在有机碱的催化下反应，分别得到化合物13和化合物20。
Figure PCTCN2014085756-appb-000015
当式(I)中W为
Figure PCTCN2014085756-appb-000016
(M的定义与说明书上文相同)时，其制备方法可采用路线二的方案，但不仅限于此方案。路线二将化合物13与化合物15在催化剂作用下进行酰胺反应，制备得到化合物14。
Figure PCTCN2014085756-appb-000017
当式(I)中W为
Figure PCTCN2014085756-appb-000018
(Z1和Z2的定义与说明书上文相同)时，其制备方法可采用路线三的方案，但不仅限于此方案。路线三将化合物13与化合物16在催化剂作用下进行酰胺反应，制备得到化合物17。
Figure PCTCN2014085756-appb-000019
当式(I)中W为
Figure PCTCN2014085756-appb-000020
(p和Z4的定义与说明书上文相同)时，其制备方法可采用路线四的方案，但不仅限于此方案。路线四将化合物13与化合物18在碱催化作用下进行反应，制备得到化合物19。
Figure PCTCN2014085756-appb-000021
当式(I)中W为
Figure PCTCN2014085756-appb-000022
(q和Z3的定义与说明书上文相同)时，其制备方法可采用路线五的方案，但不仅限于此方案。路线五将化合物13与化合物20在有机碱的催化作用下进行反应，制备得到化合物21。
Figure PCTCN2014085756-appb-000023
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1－4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-3个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“亚烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，其两端或两个碳原子分别与 其他基团相连，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。更优选的是，亚烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-亚丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基等。
本发明中的“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
本发明中的“杂环烷基”表示至少含有一个杂原子的单环或稠合的饱和环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子。“杂环烷基”可以是取代的或未取代的。
本发明中的“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。
“药学上可接受的盐”是包含式(Ⅰ)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“溶剂合物”是本发明的符合通式(Ⅰ)特征的化合物或其盐，其还包含由非共价分子 间力结合的化学计算量或非化学计算量的溶剂。当所述溶剂是水时，所述溶剂合物是水合物。
“水合物”是指本发明的符合通式(Ⅰ)特征的化合物与水相互作用过程中形成的固态结晶物质。
本发明的化合物具有新型结构，可应用于制备预防和/或治疗肿瘤药物或其他与肿瘤相关疾病的药物。
使用本申请提供的一种新型抗肿瘤化合物、药物组合物及其应用，为预防和/或治疗肿瘤提供了新的化合物和药物组合物，提供了一种新的途径。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
一、非市售中间体的制备实施例
实施例1
Figure PCTCN2014085756-appb-000024
取化合物22香草酸甲酯(73g，0.4mol)与1-溴-3-氯丙烷(94g，0.6mol)混合加入1L三口圆底烧瓶中，量取500ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解，加入80g碳酸钾40℃加热搅拌，TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，紫外显色)反应进程，4～5小时基本反应完全，得到化合物23的反应液，可直接用于下一步反应。
取30g碳酸钾、20g碘化钾和70g吗啉直接加入化合物23的反应液中，75℃加热搅拌过夜，TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，紫外显色)原料基本反应完全后过滤，去除不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩去除大部分DMF，加入约800ml水稀释，用300mL*2二氯甲烷(洗涤液)萃取两遍，合并有机相，500mL*2水洗涤后滴加稀盐酸调节pH至3～4，分出水相，用500mL*2二氯甲烷洗涤后再用浓氨水调节pH至8～9，用300mL*3二氯甲烷萃取后合并有机相，500mL*2饱和食盐水洗涤后浓缩得到化合物24粗品，不用提纯可直接用于下一步反应。
将上述实验所得化合物24粗品直接加入32g氢氧化钠，用400ml甲醇溶解，65℃加热搅拌，皂化反应过夜，得到钠盐化合物25，继续通过TLC检测(二氯甲烷：甲醇：氨水＝15:1：0.2，紫外显色)原料反应进程，皂化完全后冰水浴降温，缓慢滴加浓盐酸酸化后浓缩去除甲醇，得到化合物26粗品，不用提纯可直接用于下一步反应。
将上述实验所得化合物26粗品直接加入400mL的37％甲醛水溶液和400mL浓盐酸溶解，60℃加热搅拌48小时左右，浓缩去除大部分甲醛和浓盐酸，加入500mL水稀释后滴加浓氨水调节pH至8～9，用300mL*3二氯甲烷萃取后合并有机相，有机相用500mL*2饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，浓缩得到约60g灰白色固体，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1～30:1，加少量氨水)收集得到41g化合物27,MS:m/z308[M+H]+。
称取0.11mol化合物27与24g4-吡啶甲醛混合，加入250mL丙酸乙酯搅拌均匀，部分不溶，将24.5g甲醇钠用200mL甲醇溶解冷却后缓慢加入化合物27的反应液中，85℃加热搅拌，TLC监测(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1：0.2)反应进程，约6小时原料反应完全，得到化合物28的反应液，室温冷却，浓缩去除溶剂，加入500mL水溶解，分别用200mL*2二氯甲烷和200mL*2乙酸乙酯洗涤，去除有机相，向水相中缓慢滴加冰乙酸调节pH至中性，析出大量固体，过滤去除大部分滤液，滤饼用300mL80％水合肼100℃加热搅拌，溶液逐渐变成红棕色澄清液，过夜反应有固体生成，冷却过滤，滤饼用少量乙醇漂洗后放入烘箱50℃减压干燥，得到7.5g化合物29,MS:m/z411[M+H]+。
量取25mL乙腈与7.5g化合物29混合，滴入3滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀，缓慢滴加50mL三氯氧磷，升温至90℃加热搅拌，约3小时反应完全，室温冷却，浓缩去除溶剂，加入约150mL水，滴加浓氨水调节pH呈碱性，用100mL*3二氯甲烷萃取后合并有机相，用100mL*2饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，浓缩，得到6.5g棕黄色固体，即化合物30。MS:m/z429[M+H]+。
化合物30的衍生物、类似结构单元的其他化合物或者出现在所伴随的反应流程中的其它中间体制备，参照实施例1的程序进行。其测试结果如下表1所示。
表1 实施例2-6
Figure PCTCN2014085756-appb-000025
二、新化合物实施例
实施例7
Figure PCTCN2014085756-appb-000026
称取0.2g化合物30与0.23g化合物35混合，用约50mL无水乙醇溶解，加入0.07g三乙胺，0.02gKI 80℃加热搅拌，反应72h，TCL监测(二氯甲烷:甲醇：氨水＝10:1：0.1)至反应结束，通过柱层析提纯得0.09g化合物36。
MSm/z(ESI):638[M+H]+1；H-NMR(500MHz，氘代DMSO:δ:8.45(d.2H),8.26(m.1H)，7.92(m.1H)，7.38(m.2H)4.62(s.2H)，4.21(t.2H)，4.01(s.3H)，3.61～3.70(m.4H)，3.58(m.2H)， 2.83(t.2H)，2.46～2.48(t.4H)，1.96(m.2H)。
实施例8
Figure PCTCN2014085756-appb-000027
称取2.7g化合物30与4g无水哌嗪混合，用约50mL无水乙醇溶解，加入1g三乙胺，0.2g碘化钾80℃加热搅拌，反应48h，TCL监测(二氯甲烷:甲醇：氨水＝10:1：0.1)至反应结束，后浓缩去除乙醇，加入100mL水，用50mL*3二氯甲烷萃取后合并有机相，有机相用100mL*2饱和氯化铵溶液洗涤后再用100mL*2水洗两遍，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.5g化合物37。
MSm/z(ESI):464；
1H-NMR(500MHz，氘代DMSO:δ:8.45(d.2H),8.26(m.1H)，7.92(m.1H)，7.38(m.2H)，4.62(s.2H)，4.21(t.2H)，4.01(s.3H)，3.61(t.2H)，3.29(t.2H)，2.83(t.2H)，2.46～2.48(t.4H)。
化合物38、化合物39、化合物40、化合物42、化合物43及化合物44具有化合物37或化合物38类似的结构单元，其制备程序参照实施例7或实施例8的方案进行。化合物测试结果如下表2所示。
表2 实施例9-15
Figure PCTCN2014085756-appb-000028
Figure PCTCN2014085756-appb-000029
实施例16
Figure PCTCN2014085756-appb-000030
称取0.12g化合物37与0.06g化合物46混合，用约30mL的DMF溶解，加入0.08g三乙胺和0.19g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，室温搅拌1h，TCL监测(二氯甲烷:甲醇：氨水＝10:1：0.1)至反应结束，通过柱层析得到约50mg化合物47。
MSm/z(ESI):[M+H]+683；
1H-NMR(500MHz，氘代DMSO:δ:8.45(d.2H)，8.26(m.1H)，7.92-7.45(m.4H)，7.40-7.12(m.5H)，4.62(s.2H)，4.21(t.2H)，4.01(s.3H)，3.61(t.2H)，3.29(t.2H)，2.83-2.61(m.4H)，2.46～2.48(t.4H)，1.01(t，3H)。
实施例17---24的制备流程参照实施例15的程序方案进行。其测试结果如下表3所示。
表3 实施例17-24
Figure PCTCN2014085756-appb-000031
Figure PCTCN2014085756-appb-000032
Figure PCTCN2014085756-appb-000033
实施案例25
Figure PCTCN2014085756-appb-000034
称取0.1g化合物37与0.05g化合物56混合，用30mLDMF溶解，加入0.06g三乙胺和0.15g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，室温搅拌1h，TCL监测(二氯甲烷:甲醇：氨水＝10:1：0.1)至反应结束，通过柱层析得到约60mg化合物57。
实施例26---30分别选用以化合物45为反应原料，他们的制备流程参照实施例25的程序方案进行。其测试结果如下表4所示。
表4 实施例26-30
Figure PCTCN2014085756-appb-000035
Figure PCTCN2014085756-appb-000036
Figure PCTCN2014085756-appb-000037
实施案例31
Figure PCTCN2014085756-appb-000038
称取0.1g化合物37与0.17g化合物63混合，用30mL二氯甲烷溶解，滴入0.1g三乙胺，45℃加热搅拌3h左右，TCL监测(二氯甲烷:甲醇：氨水＝10:1：0.1)至反应结束，分别用50mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩拌样过柱收集得到25mg化合物64。
MSm/z(ESI):708[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，氘代DMSO):δ:10.12(s,1H),8.19m,1H),8.11(m,1H),8.06(d,1H),7.92(m,2H),7.67m,1H),7.45(d,1H),7.29(m,4H),7.18(m,1H),4.62(s.2H)，4.21(t.2H),4.01(s.3H)，3.61(t.2H)，3.29-3.26(m，4H)，2.83(t.2H)，2.46～2.48(t.4H)。
实施例32--41的制备流程参照实施例31的程序方案进行。其测试结果如下表表5所示。
表5 实施例32-42
Figure PCTCN2014085756-appb-000039
Figure PCTCN2014085756-appb-000040
Figure PCTCN2014085756-appb-000041
Figure PCTCN2014085756-appb-000042
实施例43
Figure PCTCN2014085756-appb-000043
称取2.33g4-溴-2-氟苯胺用15mL二氯甲烷溶解，加入1.61g三乙胺搅拌均匀，缓慢滴加1.5g草酰氯甲酯/10mL二氯甲烷稀释液，防止二氯甲烷暴沸，滴加完毕后室温搅拌过夜，TLC检测(PE：EA＝3:1，紫外显色)原料大部分反应，加入50mL水搅拌分液，有机相用50mL饱和食盐水洗涤后直接浓缩得到3.2g淡黄色固体，即化合物87粗品，直接用于下一步反应；
加入150mL甲醇溶解化合物87，称取1.8g氢氧化钠加入反应液中，65℃加热搅拌2h左右，TLC检测(PE：EA＝3:1，紫外显色)造化完全，室温冷却，浓缩去除甲醇，加入300mL 水搅拌，乳化物大部分不溶，滴加浓盐酸调节pH至4左右，固体逐渐溶解，用300mL乙酸乙酯萃取后无水硫酸钠干燥，浓缩得到2.1g类白色固体，即化合物76；
依次称取0.2g化合物37、0.12g化合物76和0.32g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)加入100mL圆底烧瓶中，加入15mLDMF溶解搅拌均匀，滴入0.13g三乙胺，室温搅拌过夜，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1，少量氨水，紫外显色)，原料基本反应完全，加入200mL水稀释，分别用200mL、100mL二氯甲烷萃取后合并有机相，有机相用200mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，浓缩拌样过柱得到20mg化合物77。
MSm/z(ESI):722[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，氘代DMSO:δ:10.12(s,1H),8.17(m,1H),8.12(m,1H),8.06(d,1H),7.93(m,2H),7.67(m,1H),7.45(d,1H),7.28(m,4H),7.17(m,1H),4.62(s.2H)，4.21(t.2H),4.01(s.3H)，3.61(t.2H)，3.29-3.26(m，4H)，2.83(t.2H)，2.46～2.48(t.4H)。
实施例44--54的制备流程参照实施例43的程序方案进行。其测试结果如下表6所示。
表6 实施例44-54
Figure PCTCN2014085756-appb-000044
Figure PCTCN2014085756-appb-000045
Figure PCTCN2014085756-appb-000046
Figure PCTCN2014085756-appb-000047
三、生物学测试例：
下面的实验应用MTT细胞增殖检测法测定本发明化合物以及吉非替尼和瓦他拉尼对人癌细胞体外增殖的影响，对比发现，本发明化合物对人癌细胞增殖具有较好的抑制作用。其中母液浓度为100mM，4℃保存备用。对照药品为紫杉醇注射液。
1、材料
(1)细胞株：
细胞株由南京凯基生物科技发展有限公司提供。
表7 细胞株及培养条件
Figure PCTCN2014085756-appb-000048
(2)实验设备与试剂：
表8 实验设备与仪器
Figure PCTCN2014085756-appb-000049
Figure PCTCN2014085756-appb-000050
3、实验方法：
(1)细胞消化、计数、配制成浓度为3～5×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔3～5×103个细胞)；
(2)96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
(3)用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，阳性对照组；
(4)96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
(5)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值；
1)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；
2)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻地混匀；
3)λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
(6)计算各组别抑制率(Inhibitive Rate)。
Figure PCTCN2014085756-appb-000051
4、实验结果
本发明化合物对各细胞株的体外增殖的IC50值如下表9所示(化合物的编号及具体结构见说明书中各化合物的制备实施例)：
表9 各细胞株的体外增殖的IC50值
Figure PCTCN2014085756-appb-000052

Claims (10)

  1. 一种新型抗肿瘤化合物，所述化合物为式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
    Figure PCTCN2014085756-appb-100001
    其中，
    n为1-4的整数；
    W选自H、
    Figure PCTCN2014085756-appb-100002
    X选自氧原子或NR5R6；
    Y选自碳原子或氮原子；
    Z1选自烷基、环烷基、杂环烷基、取代或非取代的苯基；
    Z2、Z3和Z4分别独立地选自取代或非取代的苯基；
    M为芳基、杂芳基或杂环烷基；
    R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、取代的或非取代的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基；
    m、p和q分别为0-4的整数。
  2. 根据权利要求1所述的新型抗肿瘤化合物，其特征在于，M是任选的被取代的苯基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、苯基噻唑基、吡啶噻唑基、苯基呋喃基或吡啶呋喃基。
  3. 根据权利要求1所述的新型抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基。
  4. 根据权利要求1所述的新型抗肿瘤化合物，Z1选自甲基、乙基、
    Figure PCTCN2014085756-appb-100003
  5. 根据权利要求1所述的新型抗肿瘤化合物，Z2、Z3和Z4分别独立地选自
    Figure PCTCN2014085756-appb-100004
    Figure PCTCN2014085756-appb-100005
  6. 根据权利要求1所述的新型抗肿瘤化合物，其特征在于，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2014085756-appb-100006
    Figure PCTCN2014085756-appb-100007
    Figure PCTCN2014085756-appb-100008
    Figure PCTCN2014085756-appb-100009
    或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其溶剂合物。
  7. 根据权利要求1中所述的新型抗肿瘤化合物，特征在于，所述药学上可接受的盐是式(Ⅰ)所示的化合物与有机酸或无机酸形成的盐。
  8. 一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项所述的新型抗肿瘤化合物作为活性成分，还包括一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
  9. 权利要求8中所述的药物组合物，其为肿瘤疾病的预防和/或治疗药物。
  10. 一种根据权利要求1-7任一项所述的新型抗肿瘤化合物的应用，应用于肿瘤疾病的预防和/或治疗。
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