CN104447496B - 异吲哚‑1,3‑二酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异吲哚‑1,3‑二酮类化合物及其制备方法和应用。它具有如通式(Ⅰ)所示的结构。本发明的异吲哚‑1,3‑二酮类化合物对LNCap细胞具有细胞抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一类异吲哚-1,3-二酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
背景技术
随着对肿瘤发生机制研究的深入，人们发现针对细胞信号传导通路的靶向策略是抗肿瘤药物研发的重要手段，参见：Baselga J:Targeting tyrosine kinases in cancer:the second wave.Science.2006,312:1175-1178；Garcia-Echeverria C,Traxler P,Evans DB:ATP site-directed competitive and irreversible inhibitors of proteinkinases.Med Res Rev,2000,20:28-57。而受体酪氨酸激酶由于其在信号传导通路中的重要作用，使其成为抗癌药物研究的热点，参见：Garcia-Echeverria C,Traxler P,EvansDB:ATP site-directed competitive and irreversible inhibitors of proteinkinases.Med Res Rev,2000,20:28-57。
ErbB家族受体是一类受体酪氨酸激酶，该家族包含4个亚型：ErbB-1(EGFR)，ErbB-2，ErbB-3和ErbB-4。该家族成员具有高度的同源性，其结构包括三部分：细胞外区，含N-末端，能与内源性配体结合引起构象变化；跨膜区，固定受体于细胞膜上，并与受体二聚化有关；细胞内区，所含的C-末端有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区。该家族广泛存在于生物体内，通过相关的信号传导通路调节细胞的增值、分化和凋亡，参见：Zuccotto F,ArdiniE,Casale E,et al:Through the“Gatekeeper Door”:Exploiting the Active KinaseConformation.J Med Chem,2009,53:2681-2694。正常情况下，ErbB家族调控细胞的形态及分化，并促进器官的正常形成；当其表达紊乱时，将引起肿瘤的发生。目前研究发现，多种肿瘤组织中发现了该家族的过度表达，如乳腺癌，肺癌、肾癌及胰腺癌等，参见：BridgesA J:The rationale and strategy used to develop a series of highly potent,irreversible,inhibitors of the epidermal growth factor receptor family oftyrosine kinases.Curr Med Chem,1999,6:825-843。因此，针对该家族成员的抑制剂成为肿瘤研究的热点。
以ErbB家族为靶点的抑制剂通常分为两类，单克隆抗体和小分子抑制剂。其中的小分子抑制剂研究引起了药物化学家们的研究热情，这些化合物主要通过与ATP竞争酪氨酸激酶区而发挥作用，已有多种小分子抑制剂成为抗肿瘤上市药物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和拉帕替尼，参见：Cruz-López O,Conejo-García A, MC,et al:Novelsubstituted quinazolines for potent EGFR tyrosine kinase inhibitors.Curr MedChem,2011,18:943-963。新型小分子ErbB家族的抑制剂有望成为具有开发前景的肿瘤治疗药物。
发明内容
本发明以异吲哚酮结构为母核，进行结构优化，合成了异吲哚-1,3-二酮类化合物，肿瘤细胞抑制实验证明该类化合物对肿瘤细胞具有抑制作用；本发明还提供该异吲哚-1,3-二酮类化合物的制备方法及其制药用途。
本发明的技术方案如下：
一、异吲哚-1,3-二酮类化合物
本发明的异吲哚-1,3-二酮类化合物，结构如通式(Ⅰ)所示：
其中，R1为氢、甲基、苄基或取代苄基；R2为氢、硝基、氨基或取代氨基；R3为苄氧基或取代苄氧基、苄胺基或取代苄胺基、苯脲基或取代苯脲基、苯硫脲基或取代苯硫脲基。
优选的，R1为氢、甲基或苄基；R2为氢、硝基、氨基、乙酰氨基、叔丁氧甲酰氨基或苄亚甲基氨基；R3为苄氧基、苄胺基、苯脲基或苯硫脲基。
进一步优选的，通式(Ⅰ)的化合物如下列之一：
5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(7)，
5-((4-(苄胺基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(10a)，
1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基脲(10b)，
1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲(10c)，
5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基异吲哚-1,3-二酮(14)，
5-氨基-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(15)，
N-(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)乙酰胺(16a)，
(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(16b)，
5-(苄亚甲基氨基)-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(16c)，
5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2-甲基异吲哚-1,3-二酮(18a)，
2-苄基-5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(18b)，
6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(19)。
上述优选的12个化合物名称后的括号中为其对应的代号，为了叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。
二、异吲哚-1,3-二酮类化合物的制备方法
上述异吲哚-1,3-二酮类化合物的制备方法如下列之一：
(一)上述通式(Ⅰ)的异吲哚-1,3-二酮类化合物，当R1为氢；R2为氢；R3为苄氧基、苄胺基、苯脲基、苯硫脲基时，合成路线一如下所示：
上式中，试剂与反应条件：(a)硫酸/硝酸，室温12小时；(b)氯化亚锡，盐酸，55℃6小时；(c)i:亚硝酸钠/盐酸，0-3℃；ii:氯化亚铜/盐酸，70℃；(d)三异丙基氯硅烷，三乙胺，二氯甲烷，回流6小时；(e)4-苄氧基苯胺盐酸盐，醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，碳酸铯，甲苯，回流24小时；(f)N’N-二甲基甲酰胺/醋酸，回流12小时；(g)4-硝基苯胺，醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，碳酸铯，甲苯，回流24小时；(h)钯碳，甲酸铵，二氯甲烷，室温12小时；(i)苯甲醛，氰基硼氢化钠，冰醋酸，四氢呋喃，室温12小时；(j)异氰酸苯酯，甲苯，12小时；(k)硫代异氰酸苯酯，70℃30分钟。
具体来说，制备方法步骤如下：
(1)将1倍量邻苯二甲酰亚胺加入到0℃的浓硫酸中，加毕，加入混酸(发烟硝酸/浓硫酸)，室温搅拌12小时，反应液加入到3倍量的冷水中，析出白色固体，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶，得中间体化合物2：5-硝基异吲哚-1,3-二酮；
(2)0℃条件下将中间体化合物2和氯化亚锡按摩尔比1：3.5加入到浓盐酸溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌3小时后，降至0℃，搅拌条件下加入8倍量的氢氧化钠溶液，析出黄色固体，过滤，滤饼用水洗3次，干燥，得中间体化合物3：5-氨基异吲哚-1,3-二酮；
(3)0℃条件下将1.05倍量的亚硝酸钠水溶液加入到1倍量的中间体化合物3的浓盐酸溶液中，0℃搅拌30分钟后，滤除不溶物，滤液缓慢加入到1倍量氯化亚铜的浓盐酸溶液中，70℃加热至无气泡产生，析出黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤，后用乙醇重结晶，得中间体化合物4：5-氯异吲哚-1,3-二酮；
(4)将中间体化合物4、三异丙基氯硅烷和三乙胺按摩尔比1：1.5：2加入到二氯甲烷中，回流6小时，反应液旋蒸蒸除溶剂，残留物柱层析得到中间体化合物5：5-氯-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮；
(5)将中间体化合物5和4-苄氧基苯胺盐酸盐按摩尔比1:1.2加入到甲苯溶液中，加入0.04倍量的醋酸钯，0.08倍量的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和2.5倍量的碳酸铯，氮气保护条件下110℃反应24小时，反应液减压蒸除溶剂，残留物柱层析得中间体化合物6：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮；
(6)将1倍量的中间体化合物6加入到N’N-二甲基甲酰胺/乙酸/甲醇的混合液中，回流12小时，反应液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到目标产物7：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-异吲哚-1,3-二酮；
(7)将1倍量的中间体化合物5和1.2倍量的4-硝基苯胺加入甲苯溶液中，加入0.04倍量的醋酸钯，0.08倍量的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和2.5倍量的碳酸铯，氮气保护条件下110℃反应24小时，过滤，滤饼用甲苯洗，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得中间体化合物8：5-((4-硝基苯基)氨基)-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮；
(8)将1倍量的中间体化合物8加入到二氯甲烷/二甲基亚砜混合溶液中，催化量钯碳和5倍量的甲酸铵，室温搅拌24小时，过滤，滤饼二氯甲烷洗涤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物加水，析出固体，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得中间体化合物9：5-((4-氨基苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮；
(9)将中间体化合物9和苯甲醛按摩尔比为1:1.05加入到四氢呋喃溶液中，加入催化量的冰醋酸(2滴)和3.5倍量的氰基硼氢化钠，室温搅拌12小时，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，乙醚萃取，有机相水洗3次，干燥，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标产物10a:5-((4-(苄胺基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮；
(10)将中间体化合物9和异腈酸苯酯按摩尔比为1:1.05加入到干燥甲苯中，室温搅拌12小时，旋蒸蒸除溶剂，滤饼用环己烷洗涤，后用乙醇重结晶，得目标产物10b：1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基脲；
(11)将中间体化合物9和硫代异氰酸苯酯按摩尔比为1:1.05加到水中，80℃加热30分钟，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标产物10c：1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲。
(二)上述通式(Ⅰ)的含异吲哚酮类化合物，当R1为氢、甲基或苄基；R2为氢、硝基、氨基、乙酰氨基、叔丁氧甲酰氨基或苄亚甲基氨基；R3为苄氧基时，合成路线二如下所示：
上式中，试剂与反应条件：(a)硫酸/硝酸，55℃ 12小时；(b)三异丙基氯硅烷，三乙胺，二氯甲烷，回流6小时；(c)4-苄氧基苯胺盐酸盐，醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，碳酸铯，甲苯，回流24小时；(d)N’N-二甲基甲酰胺/醋酸，回流12小时；(e)钯碳，甲酸铵，二氯甲烷/N’N-二甲基甲酰胺，55℃ 12小时；(f)乙酸酐，回流10小时；(g)二碳酸二叔丁酯，N’N-二甲基甲酰胺，90℃ 10小时；(h)苯甲醛，氰基硼氢化钠，四氢呋喃，室温12小时；(i)碘甲烷或苄氯，碳酸钾；(j)4-苄氧基苯胺盐酸盐，醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，碳酸铯，甲苯，回流24小时；(k)水合肼，乙醇，回流。
具体来说，制备方法步骤如下：
(1)将1倍量的中间体化合物4加入到0℃的浓硫酸中，缓慢加入混酸(发烟硝酸/浓硫酸)，55℃搅拌12小时，反应液倒入3倍量的冰水中，过滤析出固体，滤饼用水洗涤3次，滤饼用95％乙醇重结晶，得中间体化合物11：5-氯-6-硝基异吲哚-1,3-二酮；
(2)0℃条件下将1倍量的中间体化合物11溶于二氯甲烷中，氮气保护条件下加入1.1倍量的三异丙基氯硅烷，1.1倍量的三乙胺，40℃反应6小时，冷至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用10％盐酸洗3次，水洗3次，干燥，过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用甲醇重结晶，得中间体化合物12：5-氯-6-硝基-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮；
(3)将中间体化合物12和4-苄氧基苯胺盐酸盐按摩尔比1：1.2加入到甲苯溶液中，加入0.04倍量的醋酸钯，0.08倍量的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和2.5倍量的碳酸铯，氮气保护条件下110℃反应24小时，反应液旋蒸蒸除溶剂，残留物柱层析得中间体化合物13：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮；
(4)将1倍量的中间体化合物13加入到N’N-二甲基甲酰胺/乙酸/甲醇的混合液中，回流12小时，旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得目标产物14：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基异吲哚-1,3-二酮；
(5)将1倍量所得目标化合物14溶于二氯甲烷/二甲基亚砜溶液中，加入催化量的钯碳和5倍量的甲酸铵，55℃反应24小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，残留物用乙醇重结晶，得目标产物15:5-氨基-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮；
(6)将1倍量所得目标化合物15溶于乙酸酐溶液中，回流6小时，冷至室温，有固体析出，过滤，干燥，得目标产物16a：N-(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)乙酰胺；
(7)将所得目标化合物15和二碳酸二叔丁酯按摩尔比为1：3加入到N’N-二甲基甲酰胺中，80℃12小时，反应液静置冷却，旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得目标产物16b：(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯；
(8)将1倍量所得目标化合物15和苯甲醛按摩尔比为1：1.05加入到四氢呋喃中，室温搅拌12小时，旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醚洗涤，后用乙醇重结晶，得目标产物16c：5-(苄亚甲基氨基)-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮；
(9)将1倍量的中间体化合物4、碳酸钾和碘甲烷或氯化苄按摩尔比为1：1：1.5加入到N’N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌5小时，过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用甲醇重结晶，得目标产物17：
当反应物为碘甲烷时，得目标产物17a：5-氯-2-甲基异吲哚-1,3-二酮；
当反应物为氯化苄时，得目标产物17b：2-苄基-5-氯异吲哚-1,3-二酮；
(10)将1倍量的中间体化合物17和4-苄氧基苯胺盐酸盐按摩尔比为1：1.2加入到甲苯中，加入0.04倍量的醋酸钯，0.08倍量的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯和2.5倍量的碳酸铯，氮气保护条件下110℃反应24小时，过滤，滤饼用热甲苯洗涤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得目标产物18：
当反应物为17a时，得到目标产物18a：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2-甲基异吲哚-1,3-二酮；
当反应物为17b时，得到目标产物18b：2-苄基-5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮；
(11)将1倍量的目标产物18a和水合肼按摩尔比为1：3加入到乙醇中，回流6小时，静置，析出黄色固体，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标产物19：6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。
三、应用
本发明合成的异吲哚-1,3-二酮类化合物对LNCaP细胞具有较好的抑制活性，其中，化合物14、15、16b和18b对肿瘤细胞的抑制较强。(详细实验将在实施例3中加以说明)。因此，本发明还提供异吲哚-1,3-二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比本发明的优良效果：
本发明合成了结构不同的异吲哚酮类化合物，其创新点是在异吲哚酮母核结构基础上，对其进行结构改造，得到新型异吲哚酮衍生物，本发明的化合物具有较强的肿瘤细胞生长抑制活性，其中，化合物14和15在5μM浓度时对肿瘤细胞的抑制率优于阳性对照药Lapatinib，而化合物14、16b和18b在10μM浓度时对肿瘤细胞的抑制率优于阳性对照药Lapatinib。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利于更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.化合物7、10a、10b、10c的制备
(1)5-硝基异吲哚-1,3-二酮2的制备
将邻苯二甲酰亚胺(0.227mol)缓慢加至0℃的100ml浓硫酸中，加入时控制温度不超过12℃。加毕，冰浴冷却至0℃后，加入混酸(发烟HNO3/浓H2SO4＝1/1)40ml，加毕，室温搅拌12小时。反应液倾入3倍量的冰水中，边加边搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤3次，残留物用95％乙醇重结晶，得中间体2，白色固体，收率64％，mp:204-207℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.839(s,1H),8.621(d,J＝8.4Hz,1H),8.607(s,1H),8.080(d,J＝8.4Hz,1H).
(2)5-氨基异吲哚-1,3-二酮3的制备
将氯化亚锡(0.364mol)溶于82.0ml浓盐酸中，0℃下分次加入中间体化合物2(0.104mol)，加毕，缓慢升温至55℃，搅拌3小时后，冷却至0℃，搅拌下加入氢氧化钠(0.832mol)，控制溶液温度不超过12℃，析出黄色固体，过滤，滤饼用温水洗涤3次，干燥，得中间体化合物3，黄色固体，收率94.0％，mp:281-284℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.718(s,1H),7.426(d,J＝7.8Hz,1H),6.855(s,1H),6.785(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.400(s,2H).MS(ESI)m/z calcd for C8H6N2O2:162.0,found:163.4[M+H]+.
(3)5-氯异吲哚-1,3-二酮4的制备
冰浴条件下向中间体化合物3(0.037mol)的20ml浓盐酸溶液中缓慢加入溶有亚硝酸钠(0.039mol)的15ml水溶液，加入时控制溶液温度不超过5℃。加毕，冰浴下搅拌30分钟后，滤除不溶物。滤液缓慢加入至氯化亚铜(0.0374mol)的10ml浓盐酸的混合物中，边加边搅拌，加毕，70℃加热至不再有气泡产生，静置12小时，过滤，得黄色固体，滤饼用水洗涤，后用乙醇重结晶，得中间体化合物4，黄色固体，收率58.6％，mp:196-200℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.502(s,1H),7.890(m,1H),7.875(d,J＝1.2Hz,1H),7.838(d,J＝7.2Hz,1H).MS(ESI)m/z calcd for C8H4ClNO2:181.0,found:180.1[M-H]+.
(4)5-氯-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮5的制备
将中间体化合物4(0.0165mol)溶于40ml二氯甲烷溶液，冰浴冷却至0℃，氮气保护条件下加入三异丙基氯硅烷(0.0182mol)，三乙胺(0.0182mol)，40℃加热6小时，冷却至室温。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液依次以10％盐酸溶液20ml洗涤3次，20ml水洗涤3次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物以少量甲醇洗，过滤得黄色固体，未经纯化直接用于下一步反应。
(5)5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮6的制备
将中间体化合物5(0.00059mol)与4-苄氧基苯胺盐酸盐(0.00071mol)，醋酸钯(0.000024mol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.000048mol)，碳酸铯(0.0015mol)，甲苯2ml，氮气保护条件下110℃加热24小时。反应液旋蒸蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝1/1)，得中间体化合物6，浅黄色固体，收率55.2％，mp:218-219℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.957(s,1H),7.592(d,J＝8.4Hz,1H),7.467(d,J＝7.2Hz,2H),7.408(m,2H),7.342(t,J＝7.2Hz,1H),7.178(dd,J1＝6.6Hz,J2＝1.8Hz,2H),7.121(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.075(d,J＝1.8Hz,1H),7.059(dd,J1＝6.6Hz,J2＝1.8Hz,2H),5.110(s,2H),1.717(m,3H),1.060(m,20H).
(6)5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-异吲哚-1,3-二酮7的制备
将中间体化合物6(0.00020mol)加入到N’N-二甲基甲酰胺/乙酸/甲醇(3/3/1)的混合液2ml中，回流12小时，反应液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得目标化合物7，黄色固体，收率51.3％，mp:205-208℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.898(s,1H),8.905(s,1H),7.558(d,J＝8.4Hz,1H),7.468(d,J＝7.8Hz,2H),7.408(t,J＝7.8Hz,2H),7.343(t,J＝7.8Hz,1H),7.165(d,J＝7.8Hz,2H)，7.068(m,4H)，5.106(s,2H).MS(ESI)m/z calcd forC21H16N2O3:344.1,found:345.3[M+H]+.
(7)5-((4-硝基苯基)氨基)-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮8的制备
中间体化合物5(0.00059mol)，4-硝基苯胺(0.00071mol)，醋酸钯(0.000024mol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.000048mol)，碳酸铯(0.0015mol)混合物中，加入甲苯2ml，氮气保护条件下110℃加热24小时。反应液过滤，滤饼用热甲苯洗涤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得中间体化合物8，黄色固体，收率42.1％，mp:184-186℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.923(s,1H),8.205(d,J＝9.0Hz,2H),7.805(d,J＝1.8Hz,1H),7.570(m,2H),7.334(d,J＝9.0Hz,2H),1.749(m,3H),1.085(m,20H).
(8)5-((4-氨基苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮9的制备
将中间体化合物8(0.0023mol)中加至12ml二氯甲烷/二甲基亚砜(3/1)混合溶液中，加入催化量钯碳，甲酸铵(0.0115mol)，室温搅拌24小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液旋蒸蒸除溶剂。残留物加水10ml，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得中间体化合物9，黄色固体，收率36.1％，mp:273-275℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.205(s,1H),9.894(s,1H),8.201(d,J＝9.0Hz,2H),7.769(d,J＝7.8Hz,1H),7.544(d,J＝7.8Hz,1H),7.517(s,1H),7.306(d,J＝9.0Hz,2H).MS(ESI)m/z calcd for C14H11N3O2:253.1,found:254.2[M+H]+.
(9)5-((4-(苄胺基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮10a的制备
将中间体化合物9(0.00018mol)溶于2ml四氢呋喃溶液中，加入苯甲醛(0.00019mol),2滴冰醋酸，氰基硼氢化钠(0.00063mol)，室温搅拌12小时。反应液加入5ml饱和碳酸氢钠溶液，30ml乙醚，有机相用10ml水洗3次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到目标化合物10a，黄色固体，收率83.3％，mp:205-209℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.799(s,1H),8.641(s,1H),7.493(dd,J1＝7.8Hz,J2＝3.6Hz,1H),7.380(d,J＝7.2Hz,2H),7.334(t,J＝7.8Hz,2H),7.234(t,J＝7.2Hz,1H),6.948-6.936(m,4H),6.622(d,J＝9.0Hz,2H),6.275(t,J＝6.0Hz,1H),4.263(s,2H).MS(ESI)m/zcalcd for C21H17N3O2:343.1,found:344.5[M+H]+.
(10)1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基脲10b的制备
将中间体化合物9(0.00018mol)加至2ml干燥的甲苯溶液中，加入异腈酸苯酯(0.00019mol)，室温搅拌12小时。反应液旋蒸蒸除溶剂，所得固体用热环己烷洗涤，后用乙醇重结晶，得目标化合物10b，黄色固体，收率52.2％，mp:199-201℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.903(s,1H),8.965(s,1H),8.666(s,1H),8.649(s,1H),7.576(d,J＝7.8Hz,1H),7.439-7.481(m,4H),7.291(d，J＝2.4Hz，1H),7.273(d，J＝8.4Hz,1H),7.160(d,J＝9.0Hz,2H),7.148(d,J＝9.0Hz,2H),6.965(t,J＝7.2Hz,1H).MS(ESI)m/z calcd for C21H16N4O3:372.1,found:373.2[M+H]+.
(11)1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲10c的制备
将硫代异腈酸苯酯(0.00019mol)加至中间体化合物9(0.00018mol)的水溶液中，80℃加热30分钟，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标化合物10c，黄色固体，收率88.8％，mp:160-163℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.941(s,1H),9.758(s,2H),9.094(s,1H),7.608(t,J＝4.2Hz,1H),7.481(d,J＝7.8Hz,2H),7.453(d,J＝8.4Hz,2H),7.333(t,J＝7.8Hz,2H),7.229(dd,J1＝7.8Hz,J2＝3.0Hz,2H),7.189(d,J＝8.4Hz,2H),7.127(t,J＝7.2Hz,1H).MS(ESI)m/z calcd for C21H16N4O2S:388.1,found:389.4[M+H]+.
实施例2.化合物14、15、16a～16c、18a、18b、19的制备
(1)5-氯-6-硝基异吲哚-1,3-二酮11的制备
将中间体化合物4(0.05mol)缓慢加至30ml 0℃的浓H2SO4中，控制温度不超过12℃；加毕，冰浴条件下缓慢加入混酸(发烟硝酸/浓硫酸＝1/1)15ml，移除冰浴，55℃加热搅拌12小时。反应液倾入3倍的冰水中，边加边搅拌，析出固体，过滤，滤饼以100ml水洗3次，后用95％乙醇重结晶，得中间体化合物11，浅黄色固体，收率16％，mp:199-202℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.877(s,1H),8.514(s,1H),8.276(s,1H).MS(ESI)m/z calcd forC8H3ClN2O4:226.0,found:226.9[M+H]+.
(2)5-氯-6-硝基-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮12的制备
将中间体化合物11(0.0165mol)溶于40ml的二氯甲烷溶液，冰浴冷却至0℃，氮气保护条件下加入三异丙基氯硅烷(0.0182mol)，三乙胺(0.0182mol)，40℃加热6小时，冷却至室温。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液依次以10％盐酸洗涤3次，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用少量甲醇洗涤，过滤得黄色固体，未经纯化直接用于下一步反应。
(3)5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基-2-(三异丙基硅烷基)异吲哚-1,3-二酮13的制备将中间体化合物12(0.00059mol)，4-硝基苯胺(0.00071mol)，醋酸钯(0.000024mol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.000048mol)，碳酸铯(0.0015mol)混合物中，加入甲苯2ml，氮气保护条件下110℃加热24小时。反应液过滤，滤饼用热甲苯洗涤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得中间体化合物13，红色固体，收率57.5％，mp:178-180℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.927(s,1H),8.671(s,1H),7.464(d,J＝7.2Hz,2H),7.426(t,J＝7.2Hz,2H),7.364(t,J＝7.2Hz,1H),7.359(s,1H),7.205(d,J＝9.0Hz,2H),7.070(d,J＝9.0Hz,2H),5.115(s,2H),1.781(m,3H),1.109(d,J＝7.2Hz,20H).
(4)5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基异吲哚-1,3-二酮14的制备：
将中间体化合物13(0.00020mol)中加至2ml的N’N-二甲基甲酰胺/乙酸/甲醇(3/3/1)的混合液中，回流12小时，反应液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得目标化合物14，红色固体，收率45.6％，mp:203-205℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.518(s,1H),10.081(s,1H),8.391(s,1H),7.488(d,J＝7.2Hz,2H),7.417(t,J＝7.2Hz,2H),7.353(t,J＝7.2Hz,2H),7.321(d,J＝8.4Hz,2H),7.165(d,J＝8.4Hz,2H),7.056(s,1H),5.169(s,2H).MS(ESI)m/z calcd for C21H15N3O5:390.10,found:391.5[M+H]+.
(5)5-氨基-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮15的制备
将中间体化合物14(0.0026mol)的12ml二氯甲烷/二甲基亚砜(3/1)溶液中，加入催化量钯碳，甲酸铵(0.0128mol)，55℃搅拌24小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物加水10ml，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标化合物15，黄色或红色固体，收率46.3％，mp:252-254℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.471(s,1H),7.462(d,J＝7.8Hz,2H),7.403(dd,J1＝7.2Hz,J2＝7.8Hz,2H),7.337(dd,J1＝7.8Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.276(s,1H),7.038(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,2H),7.013(d,J＝9.0Hz,2H),6.992(s,1H),6.975(s,1H),5.860(s,2H),5.084(s,2H).MS(ESI)m/z calcd for C21H17N3O3:361.1,found:362.6[M+H]+.
(6)N-(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)乙酰胺16a的制备
将中间体化合物15(0.00014mol)加至2ml的乙酸酐溶液中，回流6小时。静置，冷至室温，有固体析出，过滤，干燥，得目标化合物16a，白色固体，收率85.7％，218-222℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.173(s,1H),7.583(d,J＝9.0Hz,2H),7.523(d,J＝7.2Hz,2H),7.477(s,1H),7.444(dd,J1＝7.2Hz,J2＝7.8Hz,3H),7.378(dd,J1＝7.8Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.302(d,J＝9.0Hz,3H),5.232(s,2H),2.503(s,3H).MS(ESI)m/z calcd for C23H19N3O4:401.1,found:400.4[M-H]+.
(7)(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯16b的制备
将中间体化合物15(0.00014mol)加至2ml N’N-二甲基甲酰胺溶液中,加入二碳酸二叔丁酯(0.00042mol)，80℃加热12小时。反应液静置冷却，旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得目标化合物16b，红色固体,收率52.8％，mp:235-237℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.313(s,1H),7.485(d,J＝7.2Hz,2H),7.421(t,J＝7.8Hz,2H),7.356(t,J＝7.2Hz,1H),7.304(d,J＝8.4Hz,2H),7.253(s,1H),7.141(d,J＝8.0Hz,2H),7.068(s,1H),6.463(s,1H),5.960(s,1H),5.142(s,2H),1.398(s,9H).MS(ESI)m/z calcd for C26H25N3O5:459.2,found:458.5[M-H]+.
(8)5-(苄亚甲基氨基)-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮16c的制备
将中间体化合物15(0.00014mol)加至2ml四氢呋喃溶液中，加入苯甲醛(0.00015mol)，室温搅拌12小时。旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醚洗涤，后用乙醇重结晶，得目标化合物16c，黄色固体，收率78.5％，mp:273-275℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.000(s,1H),8.166(s,1H),7.611(d,J＝7.2Hz,2H),7.303-7.510(m,11H),7.241(d,J＝9.0Hz,2H),5.200(s,2H).MS(ESI)m/z calcd for C28H21N3O3:447.2,found:446.4[M-H]+.
(9)2-甲基或苄基-5-氯-异吲哚-1,3-二酮17的制备
将中间体化合物4(0.001mol)溶于15ml N’N-二甲基甲酰胺溶液中，加入无水碳酸钾(0.001mol),碘甲烷(0.0015mol)或氯化苄(0.0015mol)，室温搅拌5小时。过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用甲醇重结晶，得中间体化合物17。
17a：近白色固体，收率53.1％，mp:140-143℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.946(s,1H),7.875-7.863(m,2H),3.035(s,3H).
17b:浅黄色固体，收率72.4％，mp:114℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.987(s,1H),7.912(s，2H),7.344-7.261(m,4H),7.272(t,J＝7.2Hz,1H),4.766(s,2H)；MS(ESI)m/zcalcd for C15H10ClNO2:273.0,found 274.4[M+H]+.
(10)2-甲基或苄基-5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮18的制备
将中间体化合物17(0.00059mol)，4-苄氧基苯胺盐酸盐(0.00071mol)，醋酸钯(0.000024mol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.000048mol)，碳酸铯(0.0015mol)的混合物，加入干燥甲苯2ml，于氮气保护条件下110℃加热24小时。反应液过滤，滤饼用热甲苯洗涤，滤液旋蒸除去大部分溶剂，将所得残留物与滤饼合并，用甲苯重结晶，所得固体再用乙醇重结晶，得目标化合物18。
上述的中间体17分别选用17a和17b，分别得到化合物18a和18b。
18a：黄色固体，收率62.7％，mp:198-200℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.922(s,1H),7.596(d,J＝8.4Hz,1H),7.466(d,J＝7.2Hz,2H),7.408(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,2H),7.342(t,J＝7.2Hz,1H),7.166(dt,J＝9.0Hz,J＝3.6Hz,2H),7.115(d,J＝1.2Hz,1H),7.070(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.053(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),5.107(s,2H),2.968(s,3H).MS(ESI)m/zcalcd for C22H18N2O3:358.1,found:359.4[M+H]+.
18b:黄色固体，收率53.4％，mp:186-188℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.982(s,1H),7.632(d,J＝8.4Hz,1H),7.464(d,J＝7.2Hz,2H),7.406(t,J＝7.2Hz,2H),7.353(s,1H),7.338(d,J＝3.6Hz,1H),7.316(d,J＝7.2Hz,1H),7.267(s,2H),7.255(d,J＝1.8Hz,1H),7.173(d,J＝9.0Hz,2H),7.139(d,J＝1.8Hz,1H),7.093(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.060(d,J＝9.0Hz,2H),5.160(s,2H),4.700(s,2H).MS(ESI)m/z calcd forC28H22N2O3:434.2,found:435.5[M+H]+.
(11)6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮19的制备
将所得目标化合物18a(0.00014mol)溶于5ml乙醇溶液中，加入水合肼(0.00042mol)，回流6小时，静置冷却，有黄色固体析出，过滤，滤液旋蒸蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，合并两次所得固体，得目标化合物19，黄色固体，收率60.8％，mp:275-278℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.706(s,1H),7.854(s,2H),7.847(d,J＝8.4Hz,1H),7.470(d,J＝7.8Hz,2H),7.406(t,J＝7.2Hz,2H),7.341(t,J＝6.6Hz,1H),7.322(d,J＝1.8Hz,1H),7.274(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.175(d,J＝8.4Hz,2H),7.053(d,J＝9.0Hz,2H),5.104(s,2H).MS(ESI)m/z calcd for C21H17N3O3:359.1,found:360.5[M+H]+.
实施例3.化合物对LNCaP细胞的抑制活性的测定。
术语说明：
LNCaP细胞：人前列腺癌细胞。
拉帕替尼(Lapatinib)：已上市的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。
将实施例1和2制备的化合物7、10a～10c、14、15、16a～16c、18a、18b、19按以下方法进行生物活性测定，所得结果列于表1中。
采用常规的四甲基偶氮唑兰微量酶标比色法(MTT法)测定本发明的异吲哚-1,3-二酮类化合物对人前列腺癌细胞(LNCaP细胞)的抑制活性：
取对数生长期LNCaP细胞，1×PBS洗涤后用10％FBS RPM1640培养基调整细胞数为4×104个/ml，每孔100μl接种于96孔培养板中，外周一圈用多余的培养基或1×PBS填满，以减少试验孔因液体挥发而引起的误差；将铺好的96孔板置于37℃、5％CO2恒温培养箱内培养过夜，待细胞贴壁；将各待测化合物采用倍比稀释法配成2×80，2×40，2×20，2×10，2×5μM系列浓度，每孔100μl加入96孔板，每组设3个复孔，最终体积为200μl(二甲基亚砜含量<5‰)；同时设阴性对照及空白对照，各5个复孔；于37℃、5％CO2恒温培养箱内培养96h；终止培养前每孔加入MTT 10μl，37℃孵育4h。2500rpm，离心20min，小心取出，扣除全部培养基，加二甲基亚砜150μl，振荡待甲瓒产物充分溶解。在酶标仪上波长570/630nm测定OD值(OD570)。计算细胞活力抑制率。
计算公式：细胞活力抑制率(％)＝(对照组OD570-用药组OD570)/对照组OD570×100％
表1.化合物对LNCaP细胞的活性测定数据
药理学实验表明本发明的部分异吲哚-1,3-二酮类化合物对LNCap细胞具有较好的细胞抑制活性。其中，化合物14和15在5μM浓度时对肿瘤细胞的抑制率优于阳性对照药拉帕替尼(Lapatinib)，而化合物14、16b和18b在10μM浓度时对肿瘤细胞的抑制率优于阳性对照药拉帕替尼(Lapatinib)。
Claims (3)
1.异吲哚-1,3-二酮类化合物，其特征在于，结构如通式(Ⅰ)所示：
其中，R1为氢、甲基或苄基；R2为氢、硝基、氨基、乙酰氨基、叔丁氧甲酰氨基或苄亚甲基氨基；R3为苄氧基、苄胺基、苯脲基或苯硫脲基。
2.根据权利要求1所述的异吲哚-1,3-二酮类化合物，其特征在于：通式(Ⅰ)的化合物如下列之一：
5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(7)，
5-((4-(苄胺基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(10a)，
1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基脲(10b)，
1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲(10c)，
5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基异吲哚-1,3-二酮(14)，
5-氨基-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(15)，
N-(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)乙酰胺(16a)，
(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(16b)，
5-(苄亚甲基氨基)-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(16c)，
5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2-甲基异吲哚-1,3-二酮(18a)，
2-苄基-5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(18b)。
3.权利要求1或2所述的异吲哚-1,3-二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Patent Citations (1)
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