CN109293664B - 嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物，结构式为如I或II所示：
Figure DDA0001865183610000011
或
Figure DDA0001865183610000012
其中，上述结构通式I中的基团R1代表烷基或芳基，基团R2代表含烷基取代基。本发明还提供一种上述嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物的制备方法和应用。上述嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物具有嘧啶并1,2,4‑三氮唑的结构单元，该类化合物可以用于以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。另外，本发明提供的嘧啶并1,2,4‑三氮唑肼类化合物的合成方法可行，收率高。

Description

嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
2004年，哈佛大学医学院Shi Yang教授首次发现组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(以下简称LSD1)，并揭示组蛋白甲基化修饰是一个可逆的动态平衡过程。作为单胺氧化酶类似物，LSD1依赖黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)特异性去除H3K4/H3K9上的单双甲基化，进而激活或抑制基因的表达与功能。结构上，LSD1由852个氨基酸组成，可分为由172个氨基酸组成的N端可变区域、C端氨基氧化区(LSD1活性位点，由FAD结合结构域和底物结合结构域组成)和两个-螺旋结构组成的Tower结构，其中Tower结构可影响与其他蛋白如COREST的相互作用，进而影响LSD1的活性。2005年，《Cell》期刊发表题为《Taking LSD1to a New High》的评论性文章，揭示LSD1的活性及专一性受与之相关的蛋白辅因子调节。此外，LSD1的活性亦受到与之结合的其他表观调控蛋白(如HDAC1)的影响。
LSD1在较多肿瘤细胞(如胃癌、肺癌、白血病、食管癌及乳腺癌等)中高表达，异常高表达的LSD1可通过调节染色质(如染色质重塑与聚集等)促进肿瘤的发生发展；此外，高表达的LSD1可通过抑制p53与53BP1(p53结合蛋白1)的相互作用进而抑制p53功能、影响甲基化/去甲基化动态平衡进而影响癌细胞周期，促进肿瘤的增殖、侵袭与转移，且与不良预后相关；申请人所在课题组前期研究发现LSD1在临床胃癌病人癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织，LSD1小分子抑制剂或siRNA可抑制胃癌细胞的增殖、侵袭与转移，并诱导凋亡。
LSD1作为一个重要的可用于肺癌治疗的表观调控蛋白，目前已有多个LSD1抑制剂如ORY-1001、GSK-2879552和INCB059872进入临床试验用于急性白血病和小细胞肺癌的治疗，三者均属于共价结合类抑制剂，因此，进一步设计新型LSD1抑制剂并探究其抗肿瘤治疗效果仍是一个具有较大探索价值的科学问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物及其制备方法，以及该化合物作为LSD1抑制剂的应用。
本发明提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物，结构式为如I或II所示：
Figure BDA0001865183600000021
其中，上述结构通式I中的基团R1代表烷基或芳基，基团R2代表含烷基取代基。本文中“含烷基取代基”包括烷基、具有烷基的烯烃基团、具有烷基的炔烃基团、具有烷基的环烃基团以及它们的各种取代基团。
基于上述，所述结构通式I中的基团R1代表甲基、异丙基或苯基。
基于上述，所述结构通式为I的嘧啶并1,2,4–三氮唑肼类化合物为具有下列基团的化合物之一：
C1:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000022
C2:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000023
C3:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000024
C4:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000025
C5:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000026
C6:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000027
C7:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000028
C8:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000029
C9:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000031
C10:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000032
C11:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000033
C12:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000034
C13:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000035
C14:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000036
C15:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000037
C16:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000038
C17:R1＝CH3-，
Figure BDA0001865183600000039
C18:R1＝CH3-，
Figure BDA00018651836000000310
C19:R1＝CH3-，
Figure BDA00018651836000000311
C20:R1＝CH3-，
Figure BDA00018651836000000312
C21:R1＝(CH3)2CH-，
Figure BDA00018651836000000313
C22:R1＝Ph-，
Figure BDA00018651836000000314
本发明还提供一种上述所述嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的制备方法，包括步骤：以乙醇为溶剂，将化合物B与肼于常温下反应，制得所述嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物；其中，所述化合物B为化合物B1或化合物B2，且所述化合物B1的结构通式为
Figure BDA00018651836000000315
该所述合物B2的结构式为
Figure BDA0001865183600000041
当所述化合物B为所述化合物B1时，制备的所述嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的结构式为结构式I，其制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000042
当所述化合物B为所述化合物B2时，制备的所述嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的结构式为结构式II，其制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000043
基于上述，所述化合物B的制备方法包括：所述化合物B的制备方法包括：化合物A与三氯氧磷于85℃-95℃进行回流反应，制得所述化合物B；其中，所述化合物A为化合物A1或化合物A2，且所述化合物A1的结构通式为
Figure BDA0001865183600000044
所述化合物A2的结构式为
Figure BDA0001865183600000045
所述化合物B1的制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000046
所述化合物B2的制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000047
基于上述，所述化合物A的制备方法包括：化合物Q与β-酮酸酯类化合物在115℃-125℃温度下于冰醋酸中进行反应，得到所述化合物A；其中，所述化合物Q的结构式为
Figure BDA0001865183600000051
当所述β-酮酸酯类化合物为R1COCH2COOC2H5时，制得所述化合物A1，其制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000052
当所述β-酮酸酯类化合物为C4H7(CO)2OCH3，且所述化合物Q的结构通式中的基团R2为苄基时，制得所述化合物A2，其制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000053
基于上述，所述化合物Q的制备方法包括：以丙酮为溶剂，将2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑在碱性条件下与氯化物R2Cl于55℃-65℃反应，制得所述化合物Q。其中，该化合物的制备路线如下所示：
Figure BDA0001865183600000054
Figure BDA0001865183600000055
本发明还提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物在制备以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
因此，本发明提供的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物具有嘧啶并1,2,4-三氮唑的结构单元，是具有抗肿瘤活性的化合物，基于表观调控蛋白的抑制剂设计提供进一步实验依据；该类化合物可以用于以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。另外，本发明提供的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的合成方法可行，收率高；当以2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑为原料、化合物Q、A及B为中间体时，合成嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类目标化合物的总收率可达56％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种化合物C1，该化合物C1的结构式为：
Figure BDA0001865183600000061
该化合物C1的制备方法包括以下步骤：
(1)制备化合物Q将1g(约8.61mmoL)的2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑和1.37g(约12.92mmoL)的碳酸钠分别加入到反应瓶中，然后加入约20mL丙酮，缓慢滴加909.73μL(约10.33mmoL)氯丙烷，并在常温下反应，采用薄层层析TLC监测反应。反应结束后，直接抽滤，滤液经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到纯品化合物Q。经测量计算：化合物Q为白色固体，收率约为76％，熔点156℃-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),6.01(s,2H),2.91(t,J＝7.1Hz,2H),1.69-1.55(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.30,156.04,32.76,22.79,13.07；HRMS(ESI):m/z calcd for C5H9N4S(M-H)-,157.0547；found,157.0544；因此，可以确定本实施例中所述化合物Q的结构式为
Figure BDA0001865183600000062
(2)制备化合物A1将1g(约6.32mmoL)上述化合物Q加入反应瓶中，再加入20mL冰醋酸，然后缓慢滴加790.89μL(约6.32mmoL)乙酰乙酸乙酯并在120℃加热回流，采用TLC监测反应。反应结束后，将该反应体系投入冰水中，有大量白色固体析出，直接抽滤得白色固体。将该白色固体置于60℃烘箱中干燥6h得纯品化合物A1。经测量计算：该化合物A1的收率约为64％。该化合物A1为白色固体，熔点218℃-226℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),5.79(s,1H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.73(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.34,154.76,151.05,150.49,98.39,32.46,22.48,18.41,12.99；HRMS(ESI):m/z calcd for C9H11N4OS(M-H)-,223.0653；found,223.0665；因此，可以确定本实施例中所述化合物A1的结构式为
Figure BDA0001865183600000071
(3)制备化合物B1将1.12g(约4.11mmoL)化合物A1加入反应瓶中后，再缓慢滴加20mL三氯氧磷，并在90℃加热回流下；采用TLC监测该反应体系，待反应结束后，依次经乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥2h后，再经抽滤、浓缩得化合物B1。经测量计算：该化合物B1的收率约为91％。该化合物B1为浅绿色固体，且该化合物不稳定。化合物B1的结构式为
Figure BDA0001865183600000072
(4)制备化合物C1将150mg(约515.87μmoL)化合物B1，和29.71mg(约926.97μmoL)水合肼加入反应瓶中，再加入2mL乙醇，并于常温下反应；采用TLC监测该反应体系。待反应结束后，经柱层析处理得到纯化合物C1。该化合物C1为白色固体，且经检测计算其收率约为76％，熔点为157℃-163℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,3H),6.45(s,1H),4.78(s,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.80-1.66(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.17,163.53,156.18,149.18,88.51,32.90,25.19,23.32,13.58；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,239.1079；found,239.1078；因此，可以确定所述化合物C1的结构式如上所示。
实施例2
本实施例提供一种化合物C2，该化合物C2的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000073
该化合物C2的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000081
该化合物C2为白色固体，且经检测计算其收率约为69％，熔点为171℃-177℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),6.46(s,1H),6.10-5.87(m,1H),5.34(dd,J＝16.9,1.1Hz,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),4.80(s,2H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),2.41(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.45,163.63,156.19,149.21,134.49,118.47,88.57,33.65,25.19；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,357.0922；found,357.0920；因此，可以确定所述化合物C2的结构式如上所示。
实施例3
本实施例提供一种化合物C3，该化合物C3的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000082
该化合物C3的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000083
该化合物C3为白色固体，且经检测计算其收率约为88％，熔点为173℃-180℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),6.49(s,1H),4.81(s,2H),4.08(d,J＝2.6Hz,2H),3.20(t,J＝2.6Hz,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.32,163.04,155.71,148.78,88.26,80.18,73.81,24.73,18.97；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,235.0766；found,235.0766；因此，可以确定所述化合物C3的结构式如上所示。
实施例4
本实施例提供一种化合物C4，该化合物C4的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000091
该化合物C4的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000092
该化合物C4为白色固体，且经检测计算其收率约为87％，熔点为153℃-158℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(s,1H),4.77(s,2H),3.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.32-1.16(m,1H),0.61-0.49(m,2H),0.32(q,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.32,163.54,156.17,149.17,88.50,36.56,25.20,11.72,6.12；HRMS(ESI):m/z calcdfor C13H12N5S(M+H)+,251.1079；found,251.1075；因此，可以确定所述化合物C4的结构式如上所示。
实施例5
本实施例提供一种化合物C5，该化合物C5的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000093
该化合物C5的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000094
该化合物C5为白色固体，且经检测计算其收率约为76％，熔点为205℃-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.25(m,1H),6.47(s,1H),4.81(s,2H),4.48(s,2H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.92,154.75,151.09,150.63,137.35,128.77,128.38,127.22,98.46,34.48,18.43；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,287.1079；found,287.1078；因此，可以确定所述化合物C5的结构式如上所示。
实施例6
本实施例提供一种化合物C6，该化合物C6的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000101
该化合物C6的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000102
该化合物C6为白色固体，且经检测计算其收率约为79％，熔点为168℃-170℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),7.64-7.45(m,3H),7.21-7.06(m,1H),6.47(s,1H),4.80(s,2H),4.47(s,2H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.93,148.76,137.50,131.74,130.78,128.27,124.50,88.22,54.87,33.46,24.57；HRMS(ESI):m/z calcd forC13H12N5S(M+H)+,305.0985；found,305.0984；因此，可以确定所述化合物C6的结构式如上所示。
实施例7
本实施例提供一种化合物C7，该化合物C7的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000103
该化合物C7的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000111
该化合物C7为白色固体，且经检测计算其收率约为65％，熔点为196℃-201℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.51(s,2H),7.36(s,2H),6.47(s,1H),4.80(s,2H),4.47(s,2H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.72,156.20,149.25,131.29,128.78,88.68,33.96,25.20；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,321.0689；found,321.0689；因此，可以确定所述化合物C7的结构式如上所示。
实施例8
本实施例提供一种化合物C8，该化合物C8的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000112
该化合物C8的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000113
该化合物C8为白色固体，且经检测计算其收率约为84％，熔点为203℃-206℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(m,1H),6.48(s,1H),4.82(s,2H),4.57(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.26,163.76,156.24,149.27,137.54,133.18,131.95,130.03,128.33,124.52,88.70,35.56,25.21；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,365.0184；found,365.0184；因此，可以确定所述化合物C8的结构式如上所示。
实施例9
本实施例提供一种化合物C9，该化合物C9的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000121
该化合物C9的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000122
该化合物C9为白色固体，且经检测计算其收率约为78％，熔点为215℃-219℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),6.47(s,1H),4.82(s,2H),4.59(s,2H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.04,163.77,156.21,149.24,147.26,146.99,130.69,123.90,88.73,33.92,25.18；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12N5S(M+H)+,332.0930；found,332.0932；因此，可以确定所述化合物C9的结构式如上所示。
实施例10
本实施例提供一种化合物C10，该化合物C10的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000123
该化合物C10的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000124
该化合物C10为白色固体，且经检测计算其收率约为82％，熔点为227℃-232℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.38(t,J＝10.1Hz,2H),6.87(t,J＝8.2Hz,2H),6.47(s,1H),4.81(s,2H),4.43(s,2H),3.72(d,J＝3.8Hz,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.82,163.64,158.92,156.19,149.22,130.63,130.33,114.27,88.60,55.52,34.41,25.20；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,317.1185；因此，可以确定所述化合物C10的结构式如上所示。
实施例11
本实施例提供一种化合物C11，该化合物C11的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000131
该化合物C11的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000132
该化合物C11为白色固体，且经检测计算其收率约为71％，熔点为199℃-206℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),6.47(s,1H),4.80(s,2H),4.44(s,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.76,163.66,156.19,149.23,136.85,135.44,129.43,129.33,88.60,34.65,25.21,21.16；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,301.1235；found,301.1236；因此，可以确定所述化合物C11的结构式如上所示。
实施例12
本实施例提供一种化合物C12，该化合物C12的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000133
该化合物C12的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000141
该化合物C12为白色固体，且经检测计算其收率约为59％，熔点为183℃-186℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.30(m,1H),6.50(s,1H),4.79(d,J＝7.4Hz,4H),2.43(s,3H)；3C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.82,141.87,135.05,132.33,131.16,130.43,128.79,96.68,88.31,31.39,24.70；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12N5S(M+H)+,355.0299；found,355.0300；因此，可以确定所述化合物C12的结构式如上所示。
实施例13
本实施例提供一种化合物C13，该化合物C13的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000142
该化合物C13的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000143
该化合物C13为白色固体，且经检测计算其收率约为76％，熔点为176℃-182℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),7.69(dd,J＝24.1,7.6Hz,4H),6.47(s,1H),4.55(s,2H),2.40(s,3H),1.05(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.75,163.33,155.70,148.80,136.12,132.87,131.91,128.14,127.11,126.81,126.14,126.08,125.72,123.00,88.29,55.99,31.21,24.69,18.50；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,355.0953；found,355.0954；因此，可以确定所述化合物C13的结构式如上所示。
实施例14
本实施例提供一种化合物C14，该化合物C14的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000151
该化合物C14的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000152
该化合物C14为白色固体，且经检测计算其收率约为85％，熔点为207℃-213℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),4.82(s,2H),4.67(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.24,163.82,156.19,149.29,136.62,133.38,132.42,128.65,127.60,127.31,126.65,126.59,126.23,123.50,88.79,31.70,25.20；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12N5S(M+H)+,355.0953；found,355.0953；因此，可以确定所述化合物C14的结构式如上所示。
实施例15
本实施例提供一种化合物C15，该化合物C15的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000153
该化合物C15的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000154
该化合物C15为白色固体，且经检测计算其收率约为64％，熔点为201℃-205℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.81(s,2H),4.57(s,2H),2.41(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.25,163.75,156.22,149.25,140.62,133.61,129.86,129.67,129.35,125.98,125.94,124.33,124.30,123.26,88.69,34.04,25.20；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12N5S(M+H)+,355.0953；found,355.0954；因此，可以确定所述化合物C15的结构式如上所示。
实施例16
本实施例提供一种化合物C16，该化合物C16的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000161
该化合物C16的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000162
该化合物C16为白色固体，且经检测计算其收率约为76％，熔点为198℃-203℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.27(d,J＝31.9Hz,5H),6.47(s,1H),4.76(s,2H),3.47-3.39(m,2H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.95,163.58,156.23,149.23,140.56,129.12,128.80,126.78,88.58,35.94,32.27,25.1；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,301.1235；found,301.1234；因此，可以确定所述化合物C16的结构式如上所示。
实施例17
本实施例提供一种化合物C17，该化合物C17的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000163
该化合物C17的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000171
该化合物C17为白色固体，且经检测计算其收率约为69％，熔点为219℃-223℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.28(dd,J＝10.1,4.6Hz,2H),7.24-7.13(m,3H),6.46(s,1H),4.78(s,2H),3.34(s,1H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.67(m,2H),2.40(s,3H),2.12-1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.72,155.34,151.64,151.11,141.51,128.83,128.78,126.37,98.95,34.43,31.13,30.64,18.98；HRMS(ESI):m/z calcd forC13H12N5S(M+H)+,315.1392；found,315.1393；因此，可以确定所述化合物C17的结构式如上所示。
实施例18
本实施例提供一种化合物C18，该化合物C18的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000172
该化合物C18的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000173
该化合物C18为白色固体，且经检测计算其收率约为83％，熔点为207℃-213℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(t,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),6.46(s,1H),4.98(s,2H),4.80(s,2H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.03,164.36,163.66,156.07,149.22,136.05,134.12,129.30,128.83,125.15,88.64,25.18；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,315.1028；found,315.1028；因此，可以确定所述化合物C18的结构式如上所示。
实施例19
本实施例提供一种化合物C19，该化合物C19的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000181
该化合物C19的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000182
该化合物C19为白色固体，且经检测计算其收率约为65％，熔点为218℃-223℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.10–7.95(m,3H),7.42(m,1H),6.48(s,1H),4.76(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.45,163.75,156.25,149.28,139.64,138.67,132.00,130.00,128.95,128.36,125.19,125.01,122.13,88.66,28.06,25.21；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,377.0410；found,377.0411；因此，可以确定所述化合物C19的结构式如上所示。
实施例20
本实施例提供一种化合物C20，该化合物C20的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000183
该化合物C20的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R2不同，本实施例中的基团R2为
Figure BDA0001865183600000191
该化合物C20为白色固体，且经检测计算其收率约为73％，熔点为169℃-176℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.50-7.39(m,1H),6.49(s,1H),5.00(s,2H),4.82(s,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.25,163.20,155.72,148.78,133.47,133.16,130.92,128.67,128.17,127.62,126.39,125.93,125.42,123.79,88.18,32.33,24.71；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M-H)+,337.1235；found,337.1236；因此，可以确定所述化合物C20的结构式如上所示。
实施例21
本实施例提供一种化合物C21，该化合物C21的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000192
该化合物C21的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R1和R2不同，本实施例中的基团R1为(CH3)2CH-，基团R2为
Figure BDA0001865183600000193
该化合物C21为白色固体，且经检测计算其收率约为73％，熔点为176℃-179℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.28–7.22(m,1H),6.50(s,1H),4.82(s,2H),4.50(s,2H),2.95(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.16,164.85,156.32,149.62,138.62,129.37,128.88,127.65,86.45,36.59,34.82,22.42；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12N5S(M+H)+,315.1392；found,315.1381；因此，可以确定所述化合物C21的结构式如上所示。
实施例22
本实施例提供一种化合物C22，该化合物C22的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000201
该化合物C22的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的化合物Q、A1及B1的结构式与实施例1中的不同，尤其是化合物Q、A1及B1的结构式中的基团R1和R2不同，本实施例中的基团R1为苯基Ph-，基团R2为
Figure BDA0001865183600000202
该化合物C22为白色固体，且经检测计算其收率约为82％，熔点为185℃-192℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.08(m,2H),7.61-7.46(m,5H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.29-7.23(m,1H),7.12(s,1H),4.54(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.41,152.21,137.21,132.43,132.22,131.72,131.22,129.44,128.89,128.05,98.25,34.26；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12N5S(M+H)+,349.1235；found,349.1236；因此，可以确定所述化合物C22的结构式如上所示。
实施例23
本实施例提供一种化合物C23，该化合物C23的结构式如下所示：
Figure BDA0001865183600000203
该化合物C23的制备方法与实施例1提供的化合物C1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：在所述步骤(2)中所述β-酮酸酯类化合物为C4H7(CO)2OCH3，且所述化合物Q的结构通式中的基团R2为苄基，制得所述化合物A2；在所述步骤(3)中以所述化合物A2和三氯氧磷为反应物，制得所述化合物B2；在所述步骤(4)中以所述化合物B2和水合肼为反应物，制得结构式为II所示的化合物C23。
该化合物C23为白色固体，且经检测计算其收率约为51％，熔点为225℃-228℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(dd,J＝9.9,4.6Hz,2H),7.17(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),4.77(s,2H),4.40(s,2H),3.23-3.11(m,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),1.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.15,154.56,154.05,151.98,137.96,129.34,128.93,127.77,110.67,35.07,31.69,27.29,22.11；HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12N5S(M+H)+,313.1235；found,313.1236；因此，可以确定所述化合物C23的结构式如上所示。
LSD1抑制活性测定
实验方法：样品为上述实施例所合成的化合物C1至C23；样品储备液：称取1-2mg样品于1.5mL EP管中，用DMSO溶剂配制成浓度为20mM的溶液，4℃保存，实验过程中，再用DMSO溶剂稀释至所需浓度。将待测样品和LSD1蛋白在室温孵育后，加入LSD1底物H3K4me2并孵育反应，之后加入荧光染料Amplex和辣根过氧化酶HRP室温孵育，在酶标仪上设定激发光530nm，发射光590nm来检测荧光数值。实验结果采用SPSS软件计算被测量的抑制剂的半抑制浓度IC50值，如下表1～5所示。
表1化合物C1-C6的IC50值
样品 C1 C2 C3 C4 C5 C6
IC<sub>50</sub>(μM) 25.81±0.95 8.21±0.52 5.13±0.79 18.96±0.78 882.30±1.06nM 8.13±0.38
表2化合物C7-C12的IC50值
样品 C7 C8 C9 C10 C11 C12
IC<sub>50</sub>(μM) 5.87±0.92 11.21±1.20 12.41±0.82 15.34±0.77 6.16±0.28 19.35±0.85
表3化合物C13-C18的IC50值
样品 C13 C14 C15 C16 C17 C18
IC<sub>50</sub>(μM) 2.32±0.53 13.12±0.61 21.15±0.82 15.63±0.63 25.13±0.61 17.62±1.21
表4化合物C19-C23的IC50值
样品 C19 C20 C21 C22 C23
IC<sub>50</sub>(μM) 1.61±0.13 ﹥50 22.52±0.87 ﹥50 25.74±0.95
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (6)

1.一种嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物，结构式为如I或II所示：
Figure FDA0002375423280000011
其中，所述结构通式为I的嘧啶并1,2,4–三氮唑肼类化合物为具有下列基团的化合物之一：
C1:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000012
C2:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000013
C3:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000014
C4:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000015
C6:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000016
C7:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000017
C8:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000018
C9:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000019
C10:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000110
C11:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000111
C12:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000112
C13:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000113
C14:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000114
C15:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000115
C16:R1＝CH3-，
Figure FDA00023754232800000116
C17:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000021
C18:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000022
C19:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000023
C20:R1＝CH3-，
Figure FDA0002375423280000024
C21:R1＝(CH3)2CH-，
Figure FDA0002375423280000025
C22:R1＝Ph-，
Figure FDA0002375423280000026
2.一种权利要求1所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的制备方法，包括步骤：以乙醇为溶剂，将化合物B与肼于常温下反应，制得所述嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物；其中，所述化合物B为化合物B1或化合物B2，且所述化合物B1的结构通式为
Figure FDA0002375423280000027
该所述合物B2的结构式为
Figure FDA0002375423280000028
3.根据权利要求2所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物B的制备方法包括：所述化合物B的制备方法包括：化合物A与三氯氧磷于85℃-95℃进行回流反应，制得所述化合物B；其中，所述化合物A为化合物A1或化合物A2，且所述化合物A1的结构通式为
Figure FDA0002375423280000029
所述化合物A2的结构式为
Figure FDA00023754232800000210
4.根据权利要求3所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物A的制备方法包括：化合物Q与β-酮酸酯类化合物在115℃-125℃温度下于冰醋酸中进行反应，得到所述化合物A；其中，所述化合物Q的结构式为
Figure FDA00023754232800000211
当所述β-酮酸酯类化合物为R1COCH2COOC2H5时，制得所述化合物A1；当所述β-酮酸酯类化合物为
Figure FDA0002375423280000031
且所述化合物Q的结构通式中的基团R2为苄基时，制得所述化合物A2。
5.根据权利要求4所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Q的制备方法包括：以丙酮为溶剂，将2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑在碱性条件下与氯化物R2Cl于55℃-65℃反应，制得所述化合物Q。
6.根据权利要求1所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑肼类化合物在制备以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
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