CN110041335B - 一种提高色胺酮的水溶性的方法、色胺酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种提高色胺酮的水溶性的方法、色胺酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种提高色胺酮的水溶性的方法，在不改变色胺酮活性基团的条件下，对色胺酮进行修饰；采用色胺酮的苄基卤化物作为中间体对色胺酮进行修饰。本发明还公开了一种合成单溴代色胺酮衍生物的方法以及一种N‑苄基环‑N‑烷酸色胺酮衍生物及其制备方法和应用。本发明所述的N‑苄基环‑N‑烷酸色胺酮衍生物具有优良的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂活性，有广泛的应用前景，可用于治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。本发明在不改变色胺酮活性基团的情况下，大大提高了色胺酮的水溶性。本发明方法具有操作简单、条件温和等优点，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及合成单溴代色胺酮的方法以及N-苄基环-N-烷酸色胺酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)是除肝脏以外唯一能介导人体色氨酸沿犬尿氨酸途径降解的限速酶。IDO过度活跃时，局部环境的色氨酸含量下降明显，使得T细胞的增殖停滞于G1期。而且色氨酸的代谢产物尿氨酸和喹啉酸也对T细胞有直接杀伤作用。众多研究发现，IDO与多种疾病的发病机制密切相关，它已被证实为癌症、阿尔兹海默病、白内障以及抑郁症等重大疾病的靶标。因此，研究IDO抑制类药物有广阔的应用前景。目前IDO抑制剂尚处于药物研发的初期，还未有合适的IDO抑制剂作为药物上市。也有一些药物进入了临床试验期，如1-甲基色氨酸(1-MT)，它通过干扰IDO与色氨酸结合，从而降低了IDO的催化活性，在体外能增强肿瘤细胞对T细胞免疫刺激的敏感性，在体内能延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果。Epacadostat是通过高通量筛选得到的IDO1特异性抑制剂，它能降低动物血清中的犬尿氨酸的浓度。并能在动物黑色素瘤模型中达到超过50％抑瘤率。
色胺酮(Tryptanthrin,TRYP)，其化学名称为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是一类吲哚喹唑啉类生物碱，是一种黄色针状结晶。色胺酮最初由马蓝、蓼蓝、菘蓝等产蓝植物中得到，也可从微生物发酵液中提取得到。近年来，科学家们对色胺酮进行了深入研究，他们发现色胺酮具有抗菌、抗炎和抗肿瘤作用，色胺酮还能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞DNA的合成，抑制生成肝细胞生长因子，杀伤肿瘤细胞，能抑制多药耐药基因的表达，起癌症的预防作用，色胺酮还具有抗疟活性和杀虫作用。色胺酮药理活性多样，说明色胺酮的药理作用广泛，它是一种非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力。但仅仅从植物和微生物中提取得到色胺酮，其过程冗长且提取率低，难以满足科研以及临床用药的需求。因此，通过人工合成色胺酮的方法耗时短，收率高，易操作，为色胺酮的应用提供了更多的便利，使其得以进行进一步的研究。
药物有效性，取决于药物的有效成分及药物的化学结构。同时，药物的生物利用度也是药物能否发挥正常疗效的关键，难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。天然产物色胺酮结构、性质稳定。色胺酮本身是难溶于水的，其在磷酸盐缓冲溶液中的溶解度为S＝0.1339mg，化合物在水中的溶解度低于10mg时会限制其吸收。想要增加色胺酮的水溶性，很多研究员在这方面作出了贡献，但他们在增加了色胺酮溶解度的同时，破坏了色胺酮的活性基团。因此，增加色胺酮的水溶性仍具挑战。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高色胺酮的水溶性的方法、合成单溴代色胺酮衍生物的方法以及一种N-苄基-N-烷酸色胺酮修饰的水溶性色胺酮衍生物的制备方法和应用。
本发明采用以下技术方案：在不改变色胺酮活性基团的条件下，对色胺酮进行修饰，将色胺酮制备成羧酸衍生物。羧酸为较弱的酸，水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加其水溶性，解离度小的羧酸可以与受体的碱性基团结合，因而有利于增加药物的生物活性。羧酸成酯后，脂溶性增大，易被抗体吸收，酯基易与受体的正电荷部分结合，其生物活性也增强。这里用色胺酮的苄基卤化物作为中间体，进而对色胺酮进行修饰，该中间体反应活性高，制备方法有操作简单、条件温和、易于工业化生产等优点。
本发明的技术方案：
一种N-苄基环-N-烷酸水溶性色胺酮的制备方法：
制备方法如下：以5-甲基靛红1为原料，氧化成5-甲基靛红酸酐2。在三乙胺的弱碱性条件下，以乙腈为溶剂，室温下与5-氟靛红进行回流反应，经过滤洗涤后得到2-甲基-8-氟-色胺酮3。2-甲基-8-氟-色胺酮3与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氯化碳溶液中80～85℃回流，浓缩得到淡黄色的单溴代的2-甲基8-氟色胺酮，即2-溴甲基-8-氟色胺酮4。将2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于乙腈中，加入碘化钾、环氮烷酸，在82℃～85℃下搅拌回流4～5小时，TLC检测反应完成，经旋蒸、柱层析分离(DCM)，得到化合物A；或2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于乙腈中，加入碘化钾、环氮烷酸酯以及三乙胺，在室温下搅拌反应2～4小时，TLC检测反应完成时，经旋蒸、柱层析得到N-苄基环-N-烷酸酯B，然后N-苄基环-N-烷酸酯B在甲醇或乙醇与氢氧化钠，室温下搅拌反应，经萃取，浓缩，得到化合物A；其中：
2-溴甲基-8-氟色胺酮和环氮烷酸和碘化钾的摩尔比为：1:(1～2):(0.12～0.2)；
2-溴甲基-8-氟色胺酮和环氮烷酸酯和碘化钾和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(0.12～0.2):(3～5)；
N-苄基环-N-烷酸酯和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
一种N-苄基环-N-烷酸色胺酮，化合物通式如下：
进一步，其中R为3-羧基哌啶、4-羧基哌啶。
式A所示的化合物的结构如下：
所述的N-苄基环-N-烷酸色胺酮的制备方法，合成路线如下：
合成路线如下：
将2-溴甲基-8-氟色胺酮、碘化钾和N-环烷酸(3-羧基哌啶甲酸/4-羧基哌啶甲酸/3-羧基环丁胺/2-羧基环乙胺)加入乙腈中，搅拌、82℃～85℃下加热回流4～5小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯，得到黄色产物；其中，2-溴甲基-8-氟色胺酮、3-羧基哌啶甲酸/4-羧基哌啶甲酸和碘化钾的摩尔比为：1:(1～2):(0.12～0.2)；或，
2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于乙腈中，加入碘化钾、环氮烷酸酯以及三乙胺，在室温下搅拌反应1～2小时，经旋蒸、柱层析得到N-苄基环-N-烷酸酯，然后N-苄基环-N-烷酸酯在甲醇或乙醇与氢氧化钠，室温下搅拌反应4～5小时，经萃取，浓缩，得到黄色产物；
其中：2-溴甲基-8-氟色胺酮和环氮烷酸酯和碘化钾和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(0.12～0.2):(3～5)；
N-苄基环-N-烷酸酯和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
上述的N-苄基环-N-烷酸色胺酮在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的应用。
本发明所述的N-苄基环-N-烷酸色胺酮衍生物具有优良的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂活性，有广泛的应用前景，可用于治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。本发明在不改变色胺酮活性基团的情况下，大大提高了色胺酮的水溶性。本发明方法具有操作简单、条件温和等优点，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明；如无特别说明，以下实施例中所涉及到的试剂或原料均为市售。
实施例1
步骤(1)：5-甲基靛红酸酐的合成
请参阅上式，将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2522.8mg(14.62mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mL x 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤(2)：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
表征数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),7.47(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),2.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.74(s),162.35(s),159.86(s),157.93(s),144.49(s),142.45(s),141.61(s),136.51(s),130.73(s),127.36(s),124.81(s),124.57(s),123.48(s),119.69(d,J＝7.7Hz),111.96(d,J＝24.5Hz),21.70(s).
步骤(3)：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将200mg(0.7143mmol)的8-氟-2-甲基色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入152.6mg(0.8571mmol)的NBS和14.1mg(0.0857mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80℃～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(DCM)，得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
表征数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60–7.58(m,1H),7.50(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.63(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ180.75–180.15(m),161.04(s),159.48–159.09(m),156.41(s),145.28(s),139.59(s),134.94(s),130.44(s),126.69(s),123.98(s),123.82(s),122.87(s),118.74(d,J＝7.7Hz),111.25(s),111.08(s),30.50(s).
实施例2
步骤(1)：5-甲基靛红酸酐的合成
请参阅上式，将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入1261.4mg(6.213mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mL x 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤(2)：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入0.94mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤(3)：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将200mg(0.7143mmol)的8-氟-2-甲基色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入152.6mg(0.8571mmol)的NBS和58.8mg(0.357mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80℃～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(DCM)，得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4。
实施例3
步骤(1)：5-甲基靛红酸酐的合成
请参阅上式，将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在5℃下加入1261.4mg(6.213mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mL x 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤(2)：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和1865.8mg(11.30mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤(3)：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将200mg(0.7143mmol)的8-氟-2-甲基色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入190.7mg(1.071mmol)的NBS和14.1mg(0.0857mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80℃～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(DCM)，得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4。
实施例4
步骤(1)：5-甲基靛红酸酐的合成
请参阅上式，将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在5℃下加入2522.8mg(12.426mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mL x 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤(2)：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和1865.8mg(11.30mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入0.94mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤(3)：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
请参阅上式，将200mg(0.7143mmol)的8-氟-2-甲基色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入190.7mg(1.071mmol)的NBS和58.8mg(0.357mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80℃～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(DCM)，得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4。
实施例5
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤4：2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4，悬浮于10mL的乙腈中，加入11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾和144.2mg(1.1174mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例6
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤4：2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4，悬浮于10mL的乙腈中，加入18.5mg(0.117mmol)的碘化钾和144.2mg(1.1174mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例7
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤4：2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4，悬浮于10mL的乙腈中，加入18.5mg(0.117mmol)的碘化钾和288.4mg(2.235mmol)的4-羧基哌啶甲酸，85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例8
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤4：2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4，悬浮于10mL的乙腈中，加入11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾和288.4mg(2.235mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例9
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.5mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6。
数据表征：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.64(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),7.48(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),3.67(d,J＝14.8Hz,5H),2.85(d,J＝11.4Hz,2H),2.38–2.28(m,1H),2.12(t,J＝11.4Hz,2H),1.90(d,J＝13.1Hz,2H),1.86–1.74(m,2H).
步骤(5)、2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
数据表征：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),8.49(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.73(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.66(s,2H),2.78(d,J＝10.5Hz,2H),2.21(d,J＝10.9Hz,1H),2.07(t,J＝10.5Hz,2H),1.81(d,J＝11.0Hz,2H),1.58(dd,J＝21.2,10.9Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ182.08(s),161.53(s),159.90(s),158.04(s),145.83(s),145.44(s),142.77(s),141.78(s),136.13(s),130.36(s),126.88(s),124.55(s),124.50(s),124.33(s),123.45(s),119.32(s),112.11(s),111.94(s),61.88(s),52.87(s),28.58(s).
实施例10
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例11
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.112mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例12
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.112mmol)的碘化钾，0.5mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例13
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例14
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例15
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.117mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例16
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.117mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和47.5mg(1.187mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例17
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.5mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例18
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例19
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.112mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例20
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.112mmol)的碘化钾，0.5mL的三乙胺和79.9mg(0.5587mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例21
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5；
实施例22
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4悬浮于10mL的乙腈，11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例23
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.117mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例24
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于10mL的乙腈，18.5mg(0.117mmol)的碘化钾，0.3mL的三乙胺和159.8mg(1.117mmol)的4-羧基哌啶甲酸甲酯，室温下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝90:1)，得到黄色产物2-(4-甲酸甲酯哌啶基)甲基-8-氟色胺酮6；
步骤(5)2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将100mg(0.2374mmol)化合物6和28.5mg(0.7112mmol)的氢氧化钠加入3mL水和甲醇混合液中(H2O:MeOH＝1:5)，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入1mL水，将甲醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节到PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色产物2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮5。
实施例25
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)：2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4，悬浮于10mL的乙腈中，加入11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾和144.2mg(1.1174mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到黄色产物2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮7；
数据表征：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),8.49(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.73(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.69(q,J＝13.9Hz,2H),2.87(d,J＝9.1Hz,1H),2.69(s,1H),2.41(d,J＝9.7Hz,1H),2.15(s,1H),2.07(s,1H),1.84(d,J＝9.9Hz,1H),1.68–1.63(m,1H),1.50(dd,J＝23.5,11.4Hz,1H),1.35(d,J＝10.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ181.49(s),160.94(s),159.31(s),157.45(s),145.27(s),144.86(s),142.18(s),135.57(s),129.76(s),126.36(s),124.35–123.95(m),123.85(d,J＝27.9Hz),122.86(s),118.74(s),111.67–111.56(m),111.44(d,J＝24.8Hz),61.36(s),55.09(s),53.09(s),41.21(s),26.42(s),24.07(s).
实施例26
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)：2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮，悬浮于10mL的乙腈中，加入18.5mg(0.117mmol)的碘化钾和144.2mg(1.1174mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮7。
实施例27
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)：2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮，悬浮于10mL的乙腈中，加入11.1mg(0.0670mmol)的碘化钾和288.4mg(2.235mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮7。
实施例28
步骤(1)～步骤(3)同实施例1～实施例4；
步骤(4)：2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮的合成：
请参阅上式，将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮，悬浮于10mL的乙腈中，加入18.5mg(0.117mmol)的碘化钾和288.4mg(2.235mmol)的4-羧基哌啶甲酸，82℃～85℃下反应1～2小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)，得到2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮7。
天然产物色胺酮难溶于水，而经过修饰的以上两种羧酸六元环胺色胺酮衍生物，不仅保留了色胺酮的活性基团，还大大增加了化合物的水溶性。
本发明所述化合物5(即2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)和7(即2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)对IDO1酶的抑制活性。具体实施方案如下：
化合物对IDO1的酶水平IC50测定
实施例29
含人IDO基因的质粒的构建、在大肠杆菌中的表达、提纯及纯化均按照Littlejohn等人报道的方法进行。化合物对IDO的抑制活性按文献介绍的方法检测。标准反应混合物(0.5mL)包含100mM磷酸钾缓冲剂(PH＝6.5)，40mM抗坏血酸，200μg/mL过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝和0.05μM的rhIDO酶。将此标准反应混合物加入到含有确定浓度的L-色氨酸和测试样品的溶液中。反应在37℃下进行30min，然后停下来，加入200μL的30％(w/v)的三氯乙酸，在65℃下加热15min后，在1200rpm下离心10min，将上层清液转移到微型板，与100μL的2％(w/v)的对-(二甲基氨基)苯甲醛在乙酸中混合。犬尿氨酸产生的黄色素用光谱在492nm测得，所得的结果利用IC50计算软件计算。
N-苄基-N-烷酸色胺酮衍生物5(即2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)和7(即2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)对IDO1的细胞水平测定
实施例30
宫颈癌细胞(Hela细胞)被用来作为人类癌细胞系的代表。取处于对数生长期的Hela细胞，用0.25％胰蛋白酶消化3min，用DMEM培养基(含10％FBS)重悬细胞。用血球计数板进行细胞计数，DMEM培养基将细胞稀释到1.25×105/mL，在96孔板中加入200μL的细胞悬液，使接种细胞密度达到25000个细胞/孔，细胞在37℃培养箱中过夜孵育12h，使细胞充分贴壁。吸弃培养基上清，更换新鲜培养基，加入100ng/mL的重组人类干扰素γ以及不同浓度的抑制剂，设置Blank组(无细胞)，Control组(不加药)以及加药组，继续孵育24h，加药组的浓度范围设置在IC50的100倍左右。将96孔板从培养箱中取出，取100μL上清液转移到1.5mLEP管中，加入10μL TCA终止反应，涡旋混匀，在50℃水浴中孵育30min。然后在13000rpm下离心10min,取100μL上清液转移到新的酶标板中，加入100μL对二氨基苯甲醛(2％，溶于乙酸中)，酶标仪检测492nm处的吸光值，使用Graphpad prism软件处理数据。
利用上述方法，对N-苄基-N-烷酸色胺酮衍生物5(即2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)和7(即2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)的IDO1抑制活性进行了测定，上述实施案例中合成的N-苄基-N-烷酸色胺酮衍生物5(即2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)和7(即2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)的IDO1酶抑制活性及Hela细胞抑制活性如下：
| <u>化合物</u> | <u>IC<sub>50</sub>(nM)(rhIDO1)</u> | <u>IC<sub>50</sub>(nM)(Hela细胞)</u> |
| <u>化合物5</u> | <u>477.4</u> | <u>3102</u> |
| <u>化合物7</u> | <u>571.4</u> | <u>1843</u> |
现有的IDO抑制剂大多数抑制效力低下，比如首个进入临床试验期的IDO1抑制剂1-MT，其rhIDO1的IC50值为3.8×105nM，对HEK 293-hIDO1的IC50值为1.84×104nM与之相比，本发明中的5(即2-(4-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)和7(即2-(3-羧基哌啶基)甲基-8-氟色胺酮)对IDO1的抑制活性有了大幅度提高，达到了纳摩尔的级别。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种N-苄基环-N-烷酸色胺酮，其化合物通式如下：
即式A所示的化合物的结构如下：
2.权利要求1所述的N-苄基环-N-烷酸色胺酮，其合成路线如下：
具体合成步骤为：
以5-甲基靛红为原料，氧化成5-甲基靛红酸酐；在三乙胺的弱碱性条件下，以乙腈为溶剂，与5-氟靛红进行回流反应，经过滤洗涤后得到2-甲基-8-氟-色胺酮；2-甲基-8-氟-色胺酮与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶液中回流，浓缩得到淡黄色的单溴代的2-甲基8-氟色胺酮，将2-溴甲基-8-氟色胺酮、碘化钾和3-羧基哌啶甲酸/4-羧基哌啶甲酸加入乙腈中，搅拌、82℃～85℃下加热回流4～5小时，TLC检测反应完成，减压蒸除溶剂，得到墨绿色固体，柱色谱分离提纯，得到黄色产物；其中，2-溴甲基-8-氟色胺酮、3-羧基哌啶甲酸/4-羧基哌啶甲酸和碘化钾的摩尔比为：1:(1～2):(0.12～0.2)；或，
2-溴甲基-8-氟色胺酮悬浮于乙腈中，加入碘化钾、环氮烷酸酯以及三乙胺，在室温下搅拌反应1～2小时，经旋蒸、柱层析得到N-苄基环-N-烷酸酯，然后N-苄基环-N-烷酸酯在甲醇或乙醇与氢氧化钠，室温下搅拌反应4～5小时，经萃取，浓缩，得到黄色产物；
其中：2-溴甲基-8-氟色胺酮和环氮烷酸酯和碘化钾和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(0.12～0.2):(3～5)；
N-苄基环-N-烷酸酯和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
3.一种权利要求1中任一所述的N-苄基环-N-烷酸色胺酮在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的应用。
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