CN110237076A - PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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张磊
王群
刘芳艳
滕铁山
陈明亮
李彦章
宋梦姣
余琪
刘徐倩
邹娅欣
贾航
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Abstract

本发明涉及PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用，所述PDINCl的化学结构如下所示：MTT结果显示：PDINCl能显著抑制结直肠癌DLD‑1细胞、HCT116细胞、SW480细胞、胃癌AGS细胞、HGC‑27细胞和肝癌7721细胞活力。动物实验结果显示：PDINCl显著抑制人结直肠癌DLD‑1细胞BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长，可用于制备抗肿瘤癌药物。本发明的小分子化合物PDINCl作为新型抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈瘤提供新的治疗途径和手段。

Description

PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于化工医药技术领域，具体涉及一种PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是导致死亡最重要的原因之一，也是阻碍21世纪延长人类寿命的最大障碍。近年来，随着人们生活方式和饮食结构的转变，世界范围肿瘤发病率和死亡率呈上升的趋势，且发病年龄呈现年轻化的特点。虽然随着诊疗新技术的应用和化疗药物的不断更新，恶性肿瘤患者的预后得到了极大的改善，但患者总生存率并没有得到显著提高。到目前为止，对于恶性肿瘤治疗，虽然有多种手段，但仍以手术、化疗治疗为主。手术治疗对病人身体有较大程度的损伤，而且肿瘤的进展分期也决定着手术的可行性。目前的化疗药物也存在不同程度的副作用。因此，开发新型抗肿瘤药物仍然是众多相关科研工作者的首要任务，这对挽救病人的生命也是迫切的。
苝酰亚胺类衍生物由于其独特的光学稳定性，热稳定性，化学稳定性，光电传导能力，易于修饰以及价格低廉，早期被广泛应用于工业生产中作为颜料和涂料。随着科学技术的发展，在电子工业领域，作为一种半导体材料，苝酰亚胺由于其优异的光电性质，被广泛开发作为有机场效应晶体管，有机太阳能电池，半导体激光器件等主要元部件。高的发光量子效率，也使其作为光学显影材料，应用在生物传感和成像中。近年来，随着生物医学的发展，人们发现苝酰亚胺在生物领域也表现出重要的应用潜力。通过大量的基础研究，经过化学修饰后的苝酰亚胺被发现可以作为纳米药物的载体用于肿瘤的治疗。PDINCl(命名依据：苝酰亚胺(perylene diimide)简写为PDI，本发明提供的苝酰亚胺衍生物结构上又加了季铵盐(含N原子)，有氯原子取代(Cl)，所以简写为PDINCl)是一种苝酰亚胺衍生物，目前已报道其在表面增强共振拉曼散射中的作用，但没有关于该化合物相关抗肿瘤活性的研究。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种PDINCl作为药物的新用途，即PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用，所述PDINCl的化学结构如下所示。
所述PDINCl分子式：C34H30Cl4N4O4I2；分子量：954.24；检测方式：HNMR；性状：本品为淡黄色粉末；来源：本实验室合成；药理性质：溶于水。
进一步的，所述PDINCl的抗肿瘤作用浓度为0.039－2.5μM。
本发明提供了一种体外抑制肿瘤细胞活力的方法，具体为：将PDINCl加入肿瘤细胞的培养液中，加入PDINCl的终浓度为0.039－2.5μM；所述肿瘤细胞可以是结直肠癌DLD-1细胞、结直肠癌HCT116细胞、结直肠癌SW480细胞、胃癌AGS细胞、胃癌HGC-27细胞或肝癌7721细胞。
本发明还提供了一种PDINCl体内抑制肿瘤生长的方法，其将PDINCl经尾静脉注射到BALB/C裸鼠体内，注射PDINCl的剂量为1mg/kg/d；所述体内模型可以是结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠荷瘤模型。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物的活性成分为PDINCl。
本发明的有益效果。
本发明提供了PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用。MTT结果显示：PDINCl能显著抑制肿瘤细胞的增殖。动物实验结果显示：PDINCl显著抑制人结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长。本发明的小分子化合物PDINCl作为新的抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈肿瘤提供新的治疗途径和手段。
附图说明
图1.PDINCl抑制结直肠癌DLD-1(图A)、HCT116(图B)和SW480(图C)细胞活力的测定结果。*,P<0.05，**,P<0.01，***,P<0.001。
图2.PDINCl抑制胃癌AGS(图A)、HGC-27(图B)和肝癌7721(图C)细胞活力的测定结果。*,P<0.05，**,P<0.01，***,P<0.001。
图3.PDINCl抑制结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长的测定结果。A.PDINCl治疗期间未显著影响裸鼠体重；B.PDINCl治疗期间，皮下荷瘤体积变化；C.CPDINCl治疗27天，荷瘤裸鼠图像；D.PDINCl治疗27天，切取肿瘤图像；E.PDINCl显著抑制结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长。5-FU为5-氟尿嘧啶阳性对照组。*,P<0.05；**,P<0.01；***,P<0.001。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1。
所述PDINCl分子式：C34H30Cl4N4O4I2；分子量：954.24；检测方式：HNMR性状：本品为淡黄色粉末。
合成步骤：1,6,7,12-四氯-3,4,9,10-苝四羧酸二酐(530.09mg,1.0mmol)，1.8mL(10.00mmol)N,N-二甲基乙二胺和冰醋酸(10mL)依次加入到NMP(20mL)中，在120℃的氩气保护下反应24h。反应后的混合物冷却到室温，加入无水乙醇和2M HCl各50mL，玻璃棒搅拌，静置，过滤，真空干燥，经柱层析精制(流动相：CHCl3)，得到红色固体Anthra(系统名称：5,6,12,13-Tetrachloro-2,9-bis[2-(dimethylamino)ethyl]anthra[2,1,9-def:6,5,10-d'e'f']d iisoquinoline-1,3,8,10(2H,9H)-tetrone,CAS：932740-48-2)。然后将100mgAnthra(0.149mmol)和CH3I(74.21μL,1.192mmol)加入到甲苯(8mL)中，85℃加热回流9h，加入乙醚沉淀抽滤，真空干燥。得到红色固体PDINCl。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ(ppm):2.88-2.98(s,18H),3.40-3.52(m,4H),4.40-4.52(m,4H),8.61-8.68(s,4H)；药理性质：溶于水。
实施例2。
化合物准备：PDINCl溶于DMSO中，配置成100mM母液备用。
实验1、MTT法测定PDINCl对结直肠癌DLD-1细胞的生长抑制作用。
DLD-1细胞(购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)按3×103/孔接种至96孔板，应用5％CO2、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI1640完全培养基37℃培养12h，加入不同浓度(分别为2.5μM、2.0μM、1.5μM、1.25μM、1μM、0.5μM)的PDINCl，每个浓度设定5个复孔，继续培养48h，弃培养液，MTT试剂测定细胞活力。
测定方法为：无血清培养基洗涤细胞一次，50μL/孔加入预先配制好的MTT反应液，继续培养4h，吸弃上清，100μL/孔加入DMSO溶解还原产物，摇床震荡10min，490nm波长处读取吸光度值，计算细胞存活率，以测定PDINCl干预孔吸光度值/对照孔吸光度值作为细胞活力，并以此计算PDINCl对结直肠癌DLD-1细胞的IC50值。
IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度。这里即为结直肠癌DLD-1细胞数量为对照组一半时PDINCl的浓度。
结果：PDINCl对结直肠癌DLD-1细胞的IC50值为0.73μM(见图1A)。
实验2、MTT法测定PDINCl对结直肠癌HCT116细胞的生长抑制作用
参照实验1，采用同样的方法测定PDINCl对结直肠癌HCT116细胞的抑制作用，结果显示：PDINCl对HCT116细胞的IC50值为1.33μM(见图1B)。
实验3、MTT法测定PDINCl对结直肠癌SW480细胞的生长抑制作用
参照实验1，采用同样的方法测定PDINCl对结直肠癌SW480细胞的抑制作用，结果显示：PDINCl对SW480细胞的IC50值为0.79μM(见图1C)。
实验4、MTT法测定PDINCl对胃癌AGS细胞的生长抑制作用
参照应用实例1，采用同样的方法测定PDINCl对胃癌AGS细胞的抑制作用，结果显示：PDINCl对AGS细胞的IC50值为0.39μM(见图2A)。
实验5、MTT法测定PDINCl对胃癌HGC-27细胞的生长抑制作用
参照应用实例1，采用同样的方法测定PDINCl对胃癌HGC-27细胞的抑制作用，结果显示：PDINCl对HGC-27细胞的IC50值为0.42μM(见图2B)。
实验6、MTT法测定PDINCl对肝癌7721细胞的生长抑制作用
参照应用实例1，采用同样的方法测定PDINCl对肝癌7721细胞的抑制作用，结果显示：PDINCl对肝癌7721细胞的IC50值为0.51μM(见图2C)。
实验7、PDINCl显著抑制结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠荷瘤生长
测定方法为：以皮下注射方式建立结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠荷瘤模型，按照1mg/kg/d的剂量，尾静脉注射给予IMCA干预治疗24天，每3天给药一次，裸鼠实施安乐死并切取肿瘤组织，确定IMCA抑制结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠荷瘤生长的作用。
结果：IMCA显著抑制结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠荷瘤生长，抑制率为61.4％(图3)。
由上述实验结果可以看出：PDINCl显著抑制结直肠癌肿瘤DLD-1细胞、HCT116细胞、SW480、胃癌AGS细胞、HGC-27细胞和肝癌7721细胞活力，并显著抑制结直肠癌DLD-1细胞BALB/C裸鼠荷瘤生长，可用于制备抗肿瘤药物。本发明的小分子化合物PDINCl作为新的抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈肿瘤提供新的治疗途径和手段。

Claims (5)

1.PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述PDINCl的化学结构如下所示。
3.如权利要求1所述的PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为结直肠癌、胃癌和肝癌。
4.如权利要求1所述的PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述PDINCl抑制结直肠癌DLD-1细胞、HCT116细胞、SW480细胞、胃癌AGS细胞、HGC-27细胞和肝癌7721细胞活力的作用浓度为0.039－3.1μM。
5.如权利要求4所述的PDINCl在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，PDINCl在体内使用的有效计量为1mg/kg/d。
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