CN115154420B - 7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6纳米胶束制备 - Google Patents

7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6纳米胶束制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7‑乙基‑10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：（1）外源刺激响应型化合物SSD的制备。（2）SSD与SN38共价交联并负载Ce6制备纳米胶束。得益于其两亲性结构，该药物共轭体在水中通过共价交联方式形成纳米胶束，该纳米胶束具有优良的纳米尺寸、强肿瘤渗透能力、外源刺激响应、药物可控释放、高生物安全性等优点。在激光照射下，光敏剂Ce6产生大量的1O2导致化合物SSD断裂，实现药物的可控释放，从而杀死癌症细胞实现精确诊疗。这种化疗‑光动力联合治疗的纳米药物递送系统显示出了增强的肿瘤抑制能力，为光动力治疗纳米药物递送系统的发展提供了新策略和系统性理论支撑。

Description

7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6纳米胶束制备
技术领域
本发明涉及化学药物及生物应用领域领域，具体涉及到一种7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法和应用。
背景技术
癌症是危害人类生命安全健康的主要疾病之一。人类的正常细胞因无规则的生长、增殖和转移而突变为癌细胞，癌细胞继续增殖和转移而破坏宿主细胞的正常生理功能，进而导致宿主细胞死亡。据世界卫生组织国际癌症研究机构 （IARC）统计，仅在2020年，全球癌症新发病例1929万例，死亡996万例。近年来，尽管有多种抗癌药物得到批准，如脂质体伊利替康和脂质体柔红霉素加阿糖胞苷，但是临床转化的成功率仍然较低。近年来，基于纳米胶束高载药量、高稳定性、优异的纳米尺寸等优点，越来越多的研究人员开始关注构建纳米载体用于药物输送，设计与合成兼具智能、高效的药物传递系统。同时持续探索化疗-免疫治疗、光疗-免疫治疗、放疗-免疫治疗等联合治疗策略。
作为一种非侵入性的癌症治疗方式，光动力疗法（PDT）在癌症的诊断和治疗中都受到了广泛的关注，并且已探索了各种研究来结合光动力疗法以达到更高的治疗效果。但由于光敏剂在水中溶解度较低，因此在药物递送过程中面临非特异选择性、药物利用率较低、肾清除率较高以及毒副作用较强等问题亟待解决，因此提高其水溶性和保护其生物活性具有重要的科学意义。
7-乙基-10羟基喜树碱（SN38）作为一种伊利替康的衍生物，能够有效抑制肿瘤细胞中拓扑异构酶Ⅰ的表达，从而有效抑制肿瘤细胞增殖，是一种应用较为广泛的化疗药物。但SN38也面临着低水溶性、低生物利用率以及较强的非选择性毒性等问题。
本专利通过共价交联的方式在7-乙基-10羟基喜树碱分子中引入外源刺激响应型化合物SSD，在进一步与mPEG-NH2中的氨基反应，并负载光敏剂形成聚合物纳米凝胶。所制备的纳米凝胶具备单分子胶束颗粒小，赋能肿瘤组织进行深穿透的能力。聚合物结构中的外源刺激响应型化合物SSD可以在NIR激发下实现外源性释放。光敏剂产生的ROS进一步造成肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ICD），发挥免疫效果。同时，光敏剂产生的ROS还可以有效缓解肿瘤乏氧，使肿瘤相关的巨噬细胞极化为具有免疫功能的M1型，增强抗肿瘤免疫力。此外，负载在纳米胶束上的光敏剂还可用于荧光成像，实验了肿瘤的有效诊疗。该前药必将推动光疗前药的发展，为光动力治疗的低毒副作用、高精准治疗以及与其他治疗癌症的手段共联提供一定的参考，为纳米药物光疗前药递送系统的发展提供一种新的策略和系统性的理论支撑。
发明内容
针对现有单分子聚合前药选择性较差，药物上载量偏低，也难以保证药物的选择性可控释放等缺陷，并且单一化疗/光动力治疗的疗效较低。本发明旨在提供一种二氢卟吩e6/7-乙基-10羟基喜树碱前药的制备方法及其在药物治疗癌症领域的应用。
本发明的技术方案具体如下：
一种7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇，其合成路线如说明书附图1所示，包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，在 EtOH中吹扫氮气30min；向乙醇中添加氢氧化钠和2-巯基乙醇并在0 ℃搅拌30 min，接着滴加cis-1, 2-二氯乙烯，并将所得溶液在 80 ℃加热 20 h；将溶液冷却至环境温度后，加入去离子水，得到混合物；而后将混合物用乙醚洗涤收集上层有机相，接着用饱和碳酸钠洗涤收集上层有机相，再用去离子水洗涤收集上层有机相，用无水MgSO4干燥后，减压蒸发溶剂得到粗产物；用乙酸乙酯/正己烷为1:1的硅胶柱层析纯化粗产物，获得纯化后产物2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇，简写为2-HD；
（2）制备具有外源刺激响应型化合物SSD，其合成路线如说明书附图1所示，包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，在冰浴和2-10Pa的氩气氛围条件下，将步骤（1）所得的产物2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇溶于无水二氯甲烷DCM中，将对硝基氯甲酸苯酯溶于无水二氯甲烷DCM中，将两者混合并搅拌10分钟后，用注射器将无水吡啶加入到反应体系中，室温反应8 h后，将溶液冷却至环境温度，加入DCM；而后依次用饱和碳酸氢钠、质量分数为10%的柠檬酸溶液、饱和碳酸钠溶液、去离子水洗涤，收集有机相，用无水MgSO4干燥后，减压蒸发溶剂，得到粗产物，以及乙酸乙酯/正己烷为1:5的硅胶柱层析纯化后，得到外源刺激响应型化合物SSD；
（3）制备纳米胶束，包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，将一定量的7-乙基-10-羟基喜树碱SN38和二氢卟吩e6加入无水二甲基亚砜DMSO中，搅拌下加入一定量步骤（2）的SSD、三乙胺TEA、DMSO的混合溶液，室温条件下反应12 h后加入一定量mPEG-NH2，继续反应12 h，反应结束，以水为透析液，分子量为3500的透析袋透析12 h，得到SN38/Ce6纳米胶束。
进一步，所述步骤（1）中，2-巯基乙醇与cis-1, 2-二氯乙烯的摩尔比为1：10~1：11；所述步骤（1）中2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇与用于洗涤的乙醚的体积比范围为1.：1~1：1.5；所述步骤（1）中2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇与用于洗涤的饱和碳酸钠的体积比范围为1：1~1：1.1；所述步骤（1）中2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇与用于洗涤的去离子水的体积比范围为1：1~1：1.1。
进一步，所述步骤（2）中，2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇的摩尔浓度范围为0.3~0.5 mol·L-1；所述步骤（2）中，化合物SSD与用于洗涤的饱和碳酸氢钠溶液的体积比范围为1:1~1:5；所述步骤（2）中，化合物SSD与用于洗涤的柠檬酸的体积比范围为1:1~1:2；所述步骤（2）中，化合物SSD与用于洗涤的饱和碳酸钠溶液的体积比范围为1:1~1:2。
进一步，所述步骤（3）中，SN38质量浓度范围为2~3 mg·mL-1；二氢卟吩e6质量浓度范围为2~2.5 mol·mL-1；三乙胺的体积30-60 µL；SN38/Ce6纳米胶束与用于透析的水的体积比例范围为1:150~1:300。
进一步，所述步骤（3）中的纳米胶束的直径范围为80-120 nm。
本发明的主要优点在于：
1）针对目前单分子前药递送系统存在的问题，本项目创造性地提出一种单线态氧响应的二氢卟吩e6/7-乙基-10羟基喜树碱前药的制备方法的递送系统，能有效提高药物的上载量和控制释放，解决当前单分子前药递送系统胶束稳定性以及药物选择性可控释放的问题，推动肿瘤的精确诊断与高效治疗。
2）在NIR的照射下，光敏剂Ce6产生1O2进而导致化合物SSD断裂，释放出化疗药物，Ce6产生的ROS还可以进一步造成肿瘤细胞的氧化损伤，同时光敏剂Ce6可用于动态检测药物的聚集量，在激光照射下还可用于PDT治疗，继续生成ROS来杀死癌细胞，实现肿瘤的多模态协同治疗。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为实施例1中7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的化合物SSD合成示意图。
图2为实施例1中7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的化合物SSD核磁示意图。
图3为实施例1中7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的水合粒径分布及TEM图相。
图4为实施例1中7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的紫外光谱图。
图5为实施例1中7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束对CT26细胞的毒性对比图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 一种7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法
如附图1所示，包括以下步骤：
（1）制备2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇（2-HD），其合成路线如下所示，包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，在无水EtOH (15 mL) 中吹扫氮气30 min。添加 NaOH (112.5 mmol) 和 2-巯基乙醇 (102.5 mmol)并将反应在0℃搅拌30 min。然后，滴加在脱气的EtOH (15 mL) 中的 cis-1, 2-二氯乙烯 (10.3 mmol)并将所得溶液在 80 ℃加热避光反应 20 h（冷凝回流）。将溶液冷却至环境温度后，加入去离子水(30 mL)。混合物用乙醚(3×30 mL)洗涤，上层为有机相（淡黄色澄清液体），下层为水相，然后收集有机相，用饱和碳酸钠(2×30 mL)洗涤，收集有机相（上层、淡黄色、澄清透明液体），用去离子水（30mL）洗涤，收集有机相（上层）并用无水MgSO4干燥后，减压蒸发溶剂，得到粗产物，约为1.3 g。使用乙酸乙酯/己烷 (1：1) 的混合物通过硅胶柱色谱纯化产物以获得所需的纯 2, 2'-[(1Z)-1, 2-乙烯-二基双(硫) ] 双乙醇（2-HD），目标产物约为500 mg。
（2）制备具有外源刺激响应型化合物SSD，其合成路线如下所示，包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，在冰浴和2-10Pa的氩气氛围条件下，将步骤（1）所得的产物2-HD溶于7 mL无水二氯甲烷DCM中，充分混合，将对硝基氯甲酸苯酯溶于7 mL无水二氯甲烷（DCM）中，将两者混合并搅拌10 min后，用注射器将无水吡啶（112 µL）加入到反应体系中，室温避光反应8 h后，将溶液冷却至环境温度，加入DCM(50 mL)。混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3×30 mL)、质量分数为10%的柠檬酸溶液(2×30 mL)、饱和碳酸钠溶液(2×30mL)、去离子水（30 mL）洗涤，收集有机相（澄清、淡黄色液体），有机相用无水MgSO4干燥后，减压蒸发溶剂，得到粗产物，约为1 g。 使用乙酸乙酯/己烷 (1：5) 的混合物通过硅胶柱色谱纯化产物以获得所需的外源刺激响应型化合物SSD，目标产物为400 mg。
（3）整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，将一定量的7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）和二氢卟吩e6（Ce6）加入无水二甲基亚砜（DMSO）中，搅拌下加入一定量SSD、三乙胺（TEA）、DMSO的混合溶液，室温条件下反应12 h后加入一定量mPEG-NH2，继续反应12 h，反应结束，以水为透析液，分子量为3500的透析袋透析约12 h，得到SN38-Ce6纳米胶束。图1为化合物SSD的合成图，图2为SSD的核磁共振氢谱，表明化合物SSD的成功合成。图3为7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的TEM图及DLS测定，从图中可以看出，该纳米胶束具有优良的尺寸大小，这为后期体内治疗提供了良好的肿瘤渗透性。图4为7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的紫外曲线图，图5为7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束对CT26肿瘤细胞的毒性对比图，分组分别为SN38(7-乙基-10羟基喜树碱)、Ce6+L(二氢卟吩e6＋光照)、CNs(7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束)、CNs+L(7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束＋光照)，可以看出在激光照射下7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束对肿瘤细胞有很强的毒性，这为后期的肿瘤治疗奠定了基础。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇，其合成路线包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，在EtOH中吹扫氮气30min；向乙醇中添加氢氧化钠和2-巯基乙醇并在0℃搅拌30min，接着滴加cis-1,2-二氯乙烯，并将所得溶液在80℃加热20h；将溶液冷却至环境温度后，加入去离子水，得到混合物；而后将混合物用乙醚洗涤收集上层有机相，接着用饱和碳酸钠洗涤收集上层有机相，再用去离子水洗涤收集上层有机相，用无水MgSO4干燥后，减压蒸发溶剂得到粗产物；用硅胶柱层析纯化粗产物，洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷＝1:1，获得纯化后产物2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇，简写为2-HD；
(2)制备具有外源刺激响应型化合物SSD，其合成路线包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，在冰浴和2-10Pa的氩气氛围条件下，将步骤(1)所得的产物2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇溶于无水二氯甲烷DCM中，将对硝基氯甲酸苯酯溶于无水二氯甲烷DCM中，将两者混合并搅拌10min后，用注射器将无水吡啶加入到反应体系中，室温反应8h后，将溶液冷却至环境温度，加入DCM；而后依次用饱和碳酸氢钠、质量分数为10％的柠檬酸溶液、饱和碳酸钠溶液、去离子水洗涤，收集有机相，用无水MgSO4干燥后，减压蒸发溶剂，得到粗产物；用硅胶柱层析纯化粗产物，洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷＝1:5，得到外源刺激响应型化合物SSD；
(3)制备纳米胶束，包括以下步骤：整个反应过程在氩气且避光的环境中进行，将一定量的7-乙基-10-羟基喜树碱SN38和二氢卟吩e6加入无水二甲基亚砜DMSO中，搅拌下加入一定量步骤(2)的SSD、三乙胺(TEA)、DMSO的混合溶液，室温条件下反应12h后加入一定量mPEG-NH2，继续反应12h，反应结束，以水为透析液，分子量为3500的透析袋透析12h，得到SN38/Ce6纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的一种7-乙基-10-羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，2-巯基乙醇与cis-1,2-二氯乙烯的摩尔比为1：10～1：11；所述步骤(1)中2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇与用于洗涤的乙醚的体积比范围为1：1～1：1.5；所述步骤(1)中2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇与用于洗涤的饱和碳酸钠的体积比范围为1：1～1：1.1；所述步骤(1)中2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇与用于洗涤的去离子水的体积比范围为1：1～1：1.1。
3.根据权利要求1所述的一种7-乙基-10-羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，2,2'-[(1Z)-1,2-乙烯-二基双(硫)]双乙醇的摩尔浓度范围为0.3～0.5mol·L-1；所述步骤(2)中，化合物SSD与用于洗涤的饱和碳酸氢钠溶液的体积比范围为1:1～1:5；所述步骤(2)中，化合物SSD与用于洗涤的柠檬酸的体积比范围为1:1～1:2；所述步骤(2)中，化合物SSD与用于洗涤的饱和碳酸钠溶液的体积比范围为1:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的一种7-乙基-10-羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，SN38质量浓度范围为2～3mg·mL-1；二氢卟吩e6质量浓度范围为2～2.5mol·mL-1；三乙胺的体积为30-60μL；SN38/Ce6纳米胶束与用于透析的水的体积比例范围为1:150～1:300。
5.根据权利要求1所述的一种7-乙基-10-羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的纳米胶束的直径范围为80-120nm。
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