CN112891555B - 一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备和应用 - Google Patents

一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于纳米药物制剂领域，更具体地，一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备及应用。其为羟乙基淀粉与二氢卟吩e6通过酯键偶联得到的偶联物，且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于15％。该偶联物经超声乳化制得的纳米药物在660nm的激光照射下可以产生活性氧，破坏肿瘤细胞，实现抗肿瘤光动力治疗，且实验发现，羟基乙淀粉的多枝化结构及其表面大量的活性基团对于二氢卟吩e6的分散接枝提供了良好的条件，使得该偶联物制成纳米药物后能够以极低的载药量产生较高的活性氧产率。

Description

一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备和应用
技术领域
本发明属于纳米药物制剂领域，更具体地，涉及一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物、其制备及应用。
背景技术
目前，光动力治疗(PDT)广泛应用于抗肿瘤研究。光动力治疗是食品药品监督管理局(FDA)临床批准的一种微创疗法，可以对恶性肿瘤产生选择性的杀伤。光动力治疗由光敏剂，氧气和光三部分组成，三者共同作用产生活性氧，从而对肿瘤进行杀伤，达到抗肿瘤的效果。然而，大部分光敏剂，如二氢卟吩e6在水中的溶解性不佳，二氢卟吩e6在水溶液中的聚集会导致活性氧产率降低，从而限制光动力治疗的抗肿瘤应用。
为了获得不易在水溶液中聚集的光敏剂，研究者们对二氢卟吩e6进行化学修饰和结构改造，通过亲水性聚合物对二氢卟吩e6修饰，可以得到以二氢卟吩e6为基础的两亲性新型光敏剂材料。另外，传统的光敏剂对正常组织和肿瘤组织的区分能力有限，在杀伤肿瘤细胞的同时会对正常组织造成毒副作用。两亲性的新型光敏剂材料可以自组装形成纳米药物，通过纳米药物的增强滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect，EPR效应)，纳米光敏剂能有效靶向肿瘤细胞，从而对肿瘤进行选择性杀伤。研究者合成了聚乙二醇化的二氢卟吩e6纳米药物。尽管聚乙二醇能提高二氢卟吩e6水溶性和靶向性，一定程度上提高活性氧的产率，但聚乙二醇接枝二氢卟吩e6纳米药物活性氧的产率仍有待提升，而且聚乙二醇二氢卟吩e6偶联物为了提高活性氧产率，需要提高二氢卟吩e6使用量，而使用量高会导致光敏剂二氢卟吩e6对正常组织的毒副作用增强。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种活性成分二氢卟吩e6给药量更低、且活性氧产率更高的亲水性聚合物修饰二氢卟吩e6得到的两亲性纳米药物，旨在解决现有技术采用聚乙二醇修饰二氢卟吩e6得到的两亲性纳米药物活性氧产率不高，要提高活性氧产率需要提高其载药量从而导致对正常组织毒副作用大的技术的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，其为羟乙基淀粉与二氢卟吩e6通过酯键偶联得到的偶联物，且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于或等于15％。
优选地，所述的羟乙基淀粉的平均分子量为40～200kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.5。
优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量低于或等于8％。
优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量低于或等于5％。
优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量为0.5％-5％。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的偶联物的制备方法，将羧基端活化的二氢卟吩e6与羟乙基淀粉混合后发生酯化反应，纯化后得到所述偶联物。
优选地，所述的制备方法，包括如下步骤：
(1)将二氢卟吩e6的有机溶液、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶混合，在室温搅拌2～4小时后得到羧基端活化的二氢卟吩e6溶液；
(2)将羟乙基淀粉与步骤(1)所述的羧基端活化的二氢卟吩e6溶液混合，在20～60℃条件下搅拌反应12～72小时，发生酯化反应得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的混合物；
(3)向步骤(2)所述的混合物中加入有机溶剂，使羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6产物沉淀，并对离心分离得到的固体沉淀用该有机溶剂洗涤2～3次；所得沉淀以超纯水溶解后，在超纯水中以透析袋透析1～6天，除去残余的小分子杂质；透析完毕后，将溶液置于-20～-80℃条件下冷冻2～20h，然后置于温度为-40～-60℃条件下冷冻干燥2～5天，所得冷冻干燥产物即为羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物。
按照本发明的另一个方面，提供了一种基于所述的偶联物的纳米药物，所述纳米药物包括所述的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物。
优选地，所述的纳米药物的粒径为40～500nm,其中二氢卟吩e6的载药量低于或等于15％，Zeta电位为0.5～5mV。
优选地，所述的纳米药物的粒径为8～150nm，其中二氢卟吩e6的载药量低于或等于8％，进一步优选为低于或等于5％，Zeta电位为1.5-2.5mV。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物溶解于含水溶液中，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液；
(2)向步骤(1)中得到的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液中加入有机溶剂，并通过超声制备得到乳液；
(3)将步骤(2)中得到的乳液通过减压旋蒸去除有机溶剂，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。
优选地，步骤(1)所述的含水溶液为超纯水、生理盐水或PBS溶液；步骤(2)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的纳米药物在制备光动力治疗肿瘤的药物中的应用。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明提供的一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，能够改善二氢卟吩e6的水溶性，提高二氢卟吩的光稳定性，使得该偶联物在光照条件下能够持续产生活性氧，并提高其活性氧产率。
(2)本发明提供了羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，赋予羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物纳米药物的特性，可以延长其在生物体内的循环时间，并具有被动靶向功能，与游离的二氢卟吩e6相比，能够富集在肿瘤组织，提高光动力疗效，增强抗肿瘤效果。
(3)本发明提供的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，实验证明其在相同的活性成分二氢卟吩e6载药量条件下，单线态氧产率相比较聚乙二醇接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物有显著提高。
(4)本发明提供的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，实验还发现相同活性成分二氢卟吩e6的给药量条件下，其偶联物中二氢卟吩e6的载药量在一定范围内逐渐降低时，其活性氧产率逐渐提高。说明羟基乙淀粉的多枝化结构及其表面大量的活性基团对于二氢卟吩e6的分散接枝提供了良好的条件，使得该偶联物制成纳米药物后能够以极低的载药量产生较高的活性氧产率。本发明载药量越低的纳米药物载体可以产生更强的效果，因此本发明提供的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6偶联物的纳米药物在给药时可以减少药物的用量，降低二氢卟吩e6对正常组织的毒副作用。
附图说明
图1为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的合成路线1；
图2为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的核磁共振谱图(氢谱)；
图3为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的紫外谱图；
图4为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的红外谱；
图5为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的透射电镜图；
图6为实施例3二氢卟吩e6(内容a)和制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物(内容b)在体外的光稳定性；
图7为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在体外的活性氧产率；
图8为实施例3制备的等量二氢卟吩e6浓度的不同二氢卟吩e6载药量羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在体外的活性氧产率；
图9为实施例3制备的等量羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6浓度的不同二氢卟吩e6载药量羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在体外的活性氧产率；
图10为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在不同药物浓度下对肿瘤细胞的杀伤作用；
图11为实施例3制备的不同二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物对4T1肿瘤细胞的杀伤作用；
图12为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在体内的各脏器分布的荧光图(内容a)和荧光值(内容b)；
图13为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和游离二氢卟吩e6肿瘤体积-时间曲线(内容a)和肿瘤照片(内容b)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，其为羟乙基淀粉与二氢卟吩e6通过酯键偶联得到的偶联物，为一种新的化合物，且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于15％。该偶联物的结构示意图如式(一)所示：
一些实施例中，所述的羟乙基淀粉(缩写HES)的平均分子量为40～200kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.5。
本发明提供的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物中二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于或等于15％。将羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物制成纳米药物，以羟乙基淀粉为载体，实验发现二氢卟吩e6在羟乙基淀粉上的载药量过高时，并不利于其光照下单线态氧的产生，优选其载药量低于或等于15％，优选低于或等于8％，进一步优选低于或等于5％，更进一步的优选范围为0.5％-5％。
本发明还提供了上述偶联物的制备方法，其为将羧基端活化的二氢卟吩e6与羟乙基淀粉混合后发生酯化反应，纯化后得到所述偶联物。
一些实施例中，该制备方法包括如下步骤：
(1)活化二氢卟吩e6的羧基：将二氢卟吩e6的有机溶液、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶混合，在室温搅拌2～4小时后得到羧基端活化的二氢卟吩e6溶液；
(2)酯化反应：将羟乙基淀粉与步骤(1)所述的羧基端活化的二氢卟吩e6溶液混合，在20～60℃条件下搅拌反应12～72小时，发生酯化反应得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的混合物；
(3)纯化：向步骤(2)所述的混合物中加入有机溶剂，使羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6产物沉淀，并对离心分离得到的固体沉淀用该有机溶剂洗涤2～3次；所得沉淀以超纯水溶解后，在超纯水中以透析袋透析1～6天，除去残余的小分子杂质；透析完毕后，将溶液置于-20～-80℃条件下冷冻2～20h，然后置于温度为-40～-60℃条件下冷冻干燥2～5天，所得冷冻干燥产物即为羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物。通过标准曲线法测出该偶联物中接枝上去的二氢卟吩e6的含量。
一些实施例中，步骤(1)所述二氢卟吩e6的有机溶液为采用无水二甲亚砜溶解二氢卟吩e6得到的有机溶液。步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、乙腈或上述溶剂的混合溶剂。
本发明还提供了基于上述偶联物(化合物)的纳米药物，该纳米药物包括所述的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，其为将该偶联物制成纳米形态得到的纳米药物。一些实施例中，该纳米药物的粒径为40～500nm,优选为8～150nm，载药量(即该纳米药物中二氢卟吩e6在羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6化合物中的质量百分含量)低于或等于15％，优选低于或等于8％，进一步优选为低于或等于5％，更进一步的优选范围为0.5％-5％。Zeta电位为0.5～5mV，优选为1.5-2.5mV。
本发明还提供了一种所述纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物溶解于含水溶液中，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液；
(2)向步骤(1)中得到的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液中加入有机溶剂，并使用超声细胞破碎仪超声，制备得乳液；
(3)将步骤(2)中得到的乳液通过减压旋蒸去除有机溶剂，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。
一些实施例中，步骤(1)所述的含水溶液为超纯水、生理盐水或PBS溶液；步骤(2)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。
一些实施例中，步骤(2)中的超声功率为50～300W，优选100～150W，超声时间为0.5～5min，优选1～3min。
羟乙基淀粉(HES)是一种半合成的多糖，是临床上使用的代血浆产品。羟乙基淀粉含有大量的羟基，具有良好的水溶性；羟乙基淀粉具有良好的生物相容性和生物可降解性；另外，羟乙基淀粉免疫原性低，不易被清除，有利于长循环。本发明通过将二氢卟吩e6连接到羟乙基淀粉上，改善二氢卟吩e6的水溶性和靶向性，克服普通水溶性高分子无法被降解和易被清除的缺陷，从而提高光动力治疗肿瘤的效果。
另外，实现发现羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6与聚乙二醇接枝二氢卟吩e6相比有些不同之处。在相同的载药量的情况下，聚乙二醇接枝二氢卟吩e6形成的偶联物纳米药物的活性氧产生量远远低于本发明羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6形成的偶联物的纳米药物的活性氧产量；可能的原因是聚乙二醇接枝二氢卟吩e6为线性的两亲性分子，聚乙二醇接枝二氢卟吩e6形成纳米药物，是由于两亲分子的疏水端二氢卟吩e6的相互作用，因此造成了大量二氢卟吩e6的聚集，导致其光学性能改变，不利于活性氧的产生。另外，聚乙二醇和二氢卟吩e6是1:1对接的，对于特定分子量的聚乙二醇，其接枝二氢卟吩e6后载药量为一定值，载药量无法改变。想要提高活性氧产率，就要增大药物的使用量，增大药物使用量必然导致其对正常组织的毒副作用也增强。然而羟乙基淀粉为多枝化的结构，其表面具有大量的活性基团。二氢卟吩e6与之偶联后，随机分布在羟乙基淀粉表面，因此形成的纳米药物不会造成大量二氢卟吩e6的聚集，与聚乙二醇接枝二氢卟吩e6的纳米药物相比，活性氧产率更高。
此外，传统观点中认为，在偶联物纳米药物中活性成分二氢卟吩e6的载药量越高其活性氧产生量应该越高，然而，本发明实验中发现，在相同的活性成分二氢卟吩e6的给药量条件下，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6形成的偶联物的纳米药物中二氢卟吩e6的载药量越低其活性氧产率越高。说明采用亲水性聚合物对二氢卟吩进行修饰以提高其水溶性时，要提高修饰得到的两亲性纳米药物的活性氧产率，非常关键的是要能够真正解决纳米药物中二氢卟吩e6的聚集效应导致的其光学性能改变。
本发明所制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的纳米药物可以提高光动力治疗的效果。其可能的原因在于，多枝化结构的羟乙基淀粉修饰二氢卟吩e6后，一方面可以减少二氢卟吩e6在水溶液中的聚集，另一方面可以提高二氢卟吩e6的光稳定性，使得二氢卟吩e6在水溶液中的活性氧产率提高。而且，二氢卟吩e6载药量越低，二氢卟吩e6在水溶液中的聚集越少，二氢卟吩e6在水溶液中的活性氧产率越高。因此，羟乙基淀粉与二氢卟吩e6偶联可以起到减少药物的作用。其次，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6组装成的纳米药物，可以提高光敏剂在体内的循环时间，改善二氢卟吩e6在机体的分布，并且在肿瘤组织中富集，进一步提高光动力治疗效果。
以下为实施例：
实施例1
一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，其制备方法包括如下步骤：
(1)活化二氢卟吩e6的羧基：称取二氢卟吩e6(33.12mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.25mg)和4-二甲氨基吡啶(6.79mg)于25mL单口圆底烧瓶，向其中加入10mL无水二甲亚砜，在室温条件下搅拌2小时，得到羧基端活化的二氢卟吩e6溶液。
(2)酯化反应：称取干燥的羟乙基淀粉150mg(HES 130/0.4，表示其平均分子量为130kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4)，使用5mL的无水二甲亚砜溶解后，加入到步骤(1)所述的羧基端活化的二氢卟吩e6溶液中，在40℃条件下搅拌反应48h。
(3)纯化：将步骤(2)所述的混合物逐滴滴加到200mL二氯甲烷中，使羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6产物沉淀。并以5000rpm离心10分钟，去除上清，分离产物。继续用二氯甲烷重复洗涤沉淀3次。收集沉淀，以超纯水溶解后，在超纯水中以3500Da分子量的透析袋透析72小时。透析完毕后，将溶液置于-80℃条件下冷冻8h以上。接着置于温度为-40℃条件下冷冻干燥4天，所得冷冻干燥产物经测试，得到载药量为8％的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物。
图1为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的合成路线1；图2为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的核磁共振谱图(氢谱)；图3为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的紫外谱图；图4为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的红外谱。
实施例2
一种羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，其制备方法包括如下步骤：
(1)活化二氢卟吩e6的羧基：称取二氢卟吩e6(66.24mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.50mg)和4-二甲氨基吡啶(13.58mg)于25mL单口圆底烧瓶，向其中加入10mL无水二甲亚砜，在室温条件下搅拌2小时，得到羧基端活化的二氢卟吩e6溶液。
(2)酯化反应：称取干燥的羟乙基淀粉(HES 40/0.5，300mg)，使用5mL的无水二甲亚砜溶解后，加入到步骤(1)所述的羧基端活化的二氢卟吩e6溶液中，在30℃条件下搅拌反应48h。
(3)纯化：将步骤(2)所述的混合物逐滴滴加到200mL二氯甲烷中，使羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6产物沉淀。并以5000rpm离心10分钟，去除上清，分离产物。继续用二氯甲烷重复洗涤沉淀3次。收集沉淀，以超纯水溶解后，在超纯水中以3500Da分子量的透析袋透析72小时。透析完毕后，将溶液置于-80℃条件下冷冻8h以上。接着置于温度为-40℃条件下冷冻干燥4天，所得冷冻干燥产物经测试，得到载药量为11.2％的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物。
实施例3
一种基于羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的制备：
称取实施例1中得到的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物(8mg)溶解于2mL的生理盐水中，得到4mg/mL的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液；向羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液中加入50μL二氯甲烷，使用超声细胞破碎仪以150W的功率超声3min，制备得乳液；迅速将得到的乳液在37℃条件下通过减压旋蒸去除二氯甲烷，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。图5为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的透射电镜图，可以看出，该纳米药物粒径分布均一，平均直径在120nm左右。
实施例4
一种基于羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的制备：
称取实施例1中得到的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物(8mg)溶解于4mL的生理盐水中，得到2mg/mL的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液；向得到的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液中加入100μL三氯甲烷，使用超声细胞破碎仪以180W的功率超声3min，制备得乳液；迅速将得到的乳液在37℃条件下通过减压旋蒸去除三氯甲烷，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，其载药量为8％，Zeta电位为2mV。
实施例5
二氢卟吩e6和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物体外光稳定性的检测：
按照实施例3的方法制备羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。
以磷酸缓冲液(pH＝7.4)为溶剂，配制浓度为2μg/mL二氢卟吩e6和等二氢卟吩e6浓度的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物溶液。分别取2mL溶液于比色皿中，用660nm波长的激光进行照射，功率为100mW/cm2，在照射0，20，40，90，180s后分别用紫外分光光度计在300-700nm波长下测定二氢卟吩e6的紫外吸收光谱。图6显示的是二氢卟吩e6和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在磷酸盐缓冲液中光稳定性情况。从结果可以看出，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的光稳定性(图6内容b)高于游离二氢卟吩e6的光稳定性(图6内容a)，说明游离二氢卟吩e6在光照下会分解，浓度逐渐降低，失去活性；而采用羟乙基淀粉修饰二氢卟吩e6其光稳定性显著增强，表明采用羟乙基淀粉修饰二氢卟吩e6能够解决在水溶液中二氢卟吩e6的聚集而导致的光稳定性差的问题。
实施例6
羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物体外活性氧产率的检测：
按照实施例3的方法制备羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。以磷酸缓冲液(pH＝7.4)为溶剂，配制浓度为2μg/mL二氢卟吩e6和20μg/mL1,3-二苯基异苯并呋喃的混合溶液，配制2μg/mL二氢卟吩e6浓度的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和20μg/mL 1,3-二苯基异苯并呋喃的混合溶液，以及配制2μg/mL二氢卟吩e6浓度的聚乙二醇接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和20μg/mL 1,3-二苯基异苯并呋喃的混合溶液。另外，配制2μg/mL二氢卟吩e6浓度的不同二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和20μg/mL 1,3-二苯基异苯并呋喃的混合溶液，配制20μg/mL纳米药物浓度的不同二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和20μg/mL 1,3-二苯基异苯并呋喃的混合溶液。分别取4mL混合溶液于10mL离心管中，用660nm波长的激光进行照射，功率为100mW/cm2，在照射0，10，20，30，40，60，90，120，180s后分别取200μL溶液于96孔板中，用酶标仪在405nm波长下测定1,3-二苯基异苯并呋喃的吸光度值的变化。1,3-二苯基异苯并呋喃的吸光度值的降低的越多，说明活性氧产生的越多。
图7显示的是二氢卟吩e6，聚乙二醇接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在磷酸盐缓冲液中活性氧的产生情况。从结果可以看出，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的体外活性氧产率高于聚乙二醇接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和游离二氢卟吩e6。可能的原因是羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物改善了二氢卟吩e6的水溶性和光稳定性，因此活性氧产生更多；同时聚乙二醇接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物虽然改善了二氢卟吩e6的水溶性，但是形成的纳米药物容易造成二氢卟吩e6的聚集，因此ROS产率的提升有限。
图8显示的是等量二氢卟吩e6浓度的不同载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在磷酸盐缓冲液中活性氧的产生情况。从结果可以看出，相同二氢卟吩e6浓度时，二氢卟吩e6载药量越低，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的体外活性氧产率越高。可能的原因是载药量越低时，其引起的聚集效应相对弱一些，因此更有利于活性氧的产生。
图9显示的是等量纳米药物浓度的不同载药量羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在磷酸盐缓冲液中活性氧的产生情况。图9表示在相同的纳米药物浓度条件下，载药量并不是越低越好，图中显示载药量为3.3％时，单位浓度条件下的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物活性氧产率最高，略高于载药量为5.6％和0.8％时对应的活性氧产率。可能的原因相同纳米药物浓度下，0.8％的载药量其二氢卟吩绝对量太低；而当载药量为5.6％时，可能这一载药量已经导致在接枝偶联物中二氢卟吩的聚集，影响了其活性氧产率。
从结果可以看出，可以通过调控纳米药物的载药量来调控活性氧的产生能力，且二氢卟吩e6载药量越低，相同的二氢卟吩e6活性成分给药量条件下，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的体外活性氧产率越高。也就是说，要达到相等的活性氧产率，低载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物更具有优势，低载药量的纳米药物所需的二氢卟吩e6用量更少，可以降低二氢卟吩e6使用量。
实施例7
羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物体外细胞毒性的测定：
按照实施例3的方法制备不同二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。将4T1乳腺癌细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103个细胞/孔，培养基体积为100μL，于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。24小时后，吸去培养基，分别加入100μL不同浓度游离二氢卟吩e6和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的培养基。孵育24小时后，吸去培养基，加入200μL新鲜的培养基，每个孔用660nm波长的激光照射2min，功率为100mW/cm2，然后继续孵育。24小时后，加入20μL 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)。孵育4小时后，吸去孔内的溶液，加入150μL二甲亚砜溶液，放于37℃恒温培养箱中孵育15min，使蓝紫色甲瓒溶解后，用酶标仪在570nm波长下测定吸光度值，计算细胞的存活率。图10表示不同浓度游离二氢卟吩e6和8％二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物对4T1肿瘤细胞的杀伤作用。从图中可以看出，二氢卟吩e6和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物对细胞的杀伤存在浓度依赖性。另外，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物对细胞的杀伤强于游离的二氢卟吩e6，这说明羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物使二氢卟吩e6的体外光毒性增强。图11表示的是等量二氢卟吩e6浓度(2μg/mL)时，不同二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物对4T1肿瘤细胞的杀伤作用。从结果可以看出，二氢卟吩e6载药量越低，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物对细胞的杀伤越强，与前面的结论一致，可能是因为低二氢卟吩e6载药量的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物中二氢卟吩e6分散性最好，活性氧产率更高。
实施例8
羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在小鼠体内组织分布的检测：
按照实施例3的方法制备羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。在BALB/C雌性小鼠右后肢近腋下处接种1×106个4T1细胞/100μL构建小鼠4T1乳腺癌皮下瘤模型。当肿瘤体积长到200-300mm 3时，将小鼠分成2组，每组4只，分别经尾静脉注射二氢卟吩e6和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，注射剂量为4mg Ce6/kg小鼠体重。注射后48h，处死小鼠，取出动物组织(心、肝、脾、肺、肾、肿瘤)，通过小动物成像仪采集各组织荧光图像，然后对荧光进行定量。图12显示的是各个组织(心、肝、脾、肺、肾、肿瘤)荧光图像(内容a)以及荧光定量的结果(内容b)。从图中可以看出，羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物由于EPR效应，在肿瘤部位富集更多。
实施例9
羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物的体内抗肿瘤效应：
在雌性BALB/c小鼠的右后肢腋下处接种小鼠乳腺癌4T1细胞悬液(1×106个细胞/100μL/只)以建立小鼠乳腺癌4T1皮下瘤小鼠模型。当小鼠的皮下瘤体积到60～80mm3时，将小鼠随机分为3组，每组各8只，并记为第0天。在第1和4天分别经尾静脉注射给予生理盐水、游离二氢卟吩e6和羟乙基淀粉-二氢卟吩e6纳米药物，其中后两组中二氢卟吩e6的给药剂量为5mg/kg。在第2和5天使用660nm激光器，以200mW/cm2的功率，照射肿瘤部位10分钟。自第0天起，每两天用游标卡尺测量小鼠皮下瘤的长边(a)和短边(b)，按照计算公式：肿瘤体积V＝a×b2/2，计算肿瘤体积。在第16天处死小鼠，剥离肿瘤并拍照称重。图13为实施例3制备的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物和游离二氢卟吩e6及生理盐水组肿瘤体积-时间曲线(内容a)和肿瘤照片(内容b)。游离二氢卟吩e6和羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在660nm激光光照下与生理盐水组相比，可以显著抑制肿瘤的生长。同时羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物在660nm激光光照下对肿瘤生长的抑制远强于游离二氢卟吩e6。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种基于羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物包括羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物，所述偶联物为将羧基端活化的二氢卟吩e6与羟乙基淀粉混合后发生酯化反应，纯化后得到的偶联物；且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于或等于15％。
2.如权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述的羟乙基淀粉的平均分子量为40～200kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.5。
3.如权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的百分含量低于或等于8％。
4.如权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的百分含量低于或等于5％。
5.如权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的百分含量为0.5％-5％。
6.如权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述偶联物的制备方法包括如下步骤：
(1)将二氢卟吩e6的有机溶液、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶混合，在室温搅拌2～4小时后得到羧基端活化的二氢卟吩e6溶液；
(2)将羟乙基淀粉与步骤(1)所述的羧基端活化的二氢卟吩e6溶液混合，在20～60℃条件下搅拌反应12～72小时，发生酯化反应得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的混合物；
(3)向步骤(2)所述的混合物中加入有机溶剂，使羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6产物沉淀，并对离心分离得到的固体沉淀用该有机溶剂洗涤2～3次；所得沉淀以超纯水溶解后，在超纯水中以透析袋透析1～6天，除去残余的小分子杂质；透析完毕后，将溶液置于-20～-80℃条件下冷冻2～20h，然后置于温度为-40～-60℃条件下冷冻干燥2～5天，所得冷冻干燥产物即为羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物。
7.如权利要求6所述的纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物的粒径为40～500nm，载药量低于或等于15％，Zeta电位为0.5～5mV。
8.如权利要求6所述的纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物的粒径为8～150nm，载药量低于或等于8％，Zeta电位为1.5-2.5mV。
9.如权利要求1所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将所述的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物溶解于含水溶液中，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液；
(2)向步骤(1)中得到的羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的水溶液中加入有机溶剂，并通过超声制备得到乳液；
(3)将步骤(2)中得到的乳液通过减压旋蒸去除有机溶剂，得到羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的含水溶液为超纯水、生理盐水或PBS溶液；步骤(2)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。
11.如权利要求1至8任一项所述的纳米药物在制备光动力治疗肿瘤的药物中的应用。
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