CN110615766B - 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用 - Google Patents

双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种具有式I的结构的双取代α、β不饱和酮及其制备方法，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义详见说明书。本申请还提供了含有式I的结构的化合物作为活性成分的药物组合物。体外活性测试显示，本申请化合物表现出了对肿瘤细胞明显的抑制作用。
Figure DDA0002223606950000011

Description

双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及药物化学领域，具体地涉及一种双取代的α、β不饱和酮及其盐、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和应用。
背景技术
1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮(1,3-diaryl-2-propen-1-one)，俗称查耳酮(chalcone)，是植物中一类重要的次级代谢产物以及合成黄铜和异黄酮的天然前体。查耳酮由A、B两个芳香环，以及连接两环的α,β-不饱和羰基体系所构成。文献中通常将与羰基相连的芳环称为A环，而与碳-碳双键相连的称为B环。目前，查耳酮类化合物的合成主要通过在两个芳香环上引入不同基团如羟基、甲氧基、杂环等取代基团，或将碳链上双键和羰基还原(或置换)以使其环合等。研究表面，查耳酮结构与其抗肿瘤活性密切相关，如A环取代较大疏水性基团时，有利于抗肿瘤作用；B环取代对母核共轭体系的影响较小，但以含氧功能取代对于活性有利。此外，在α为引入取代后，母核α,β双键间从顺式变为反式构象，导致化合物抗癌活性的变化。
Martel-Frachet等人合成了甲氧基取代的查耳酮类化合物1，当化合物1浓度为5μmol/L和50μmol/L时，分别对低分化肿瘤细胞株和高分化肿瘤细胞株达到半数抑制；Xu等人对化合物2,3,4等查耳酮类化合物在各种结肠癌细胞株中的细胞毒性进行调查和分析；Wang等人对新型查耳酮5进行生物活性评价，结果显示：对HIF-1具有明显抑制作用，还减少VEGF诱导的Hepg3B细胞和HUVEC细胞的迁移和浸润。
Figure BDA0002223606930000021
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
具体地，本申请提供了具有通式I的双取代α、β不饱和酮及其盐，此类化合物具有抗肿瘤细胞增殖活性，可用于治疗癌症。
本申请还提供了所述双取代α、β不饱和酮的合成方法。
本申请还提供了所述双取代α、β不饱和酮在治疗癌症以及由于癌症所导致的相关病患方面的应用。
本申请还提供了用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含所述双取代α、β不饱和酮或其盐。
本申请设计并合成具有式I的结构的双取代α、β不饱和酮。所述双取代α、β不饱和酮包括苯并五元杂环单元，例如苯并咪唑单元、苯并噻唑单元或苯并噁唑单元；α、β不饱和酮单元；以及酰胺单元。所述苯并五元杂环单元可以包括烷基、卤素、烷氧基、羟基、巯基等取代基。讨论苯并五杂元上连有烷基、卤素、烷氧基、羟基等不同取代基，以及2-位引入具有不同取代基的α、β不饱和酮单元、酰胺单元对化合物抗肿瘤活性的影响。
本申请提供了具有如通式I所示结构的双取代α、β不饱和酮或其药用盐，
Figure BDA0002223606930000022
在式I中，X代表O或S或NH或N-R或CH2，R为未取代的烷基或取代的烷基；R1至R8各自独立地代表以下基团：H、羟基、烷氧基、未取代的巯基、取代的巯基、卤素、饱和的烃基、不饱和的烃基、硝基或氰基；R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在式I中，所述苯并五元杂环可以为苯并吡咯、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并噁唑，优选地苯并咪唑。
在式I中，苯并五元杂环可以具有取代基R1、R2、R3和R4中的一个或更多个，优选地具有取代基R3或R4。所述取代基R1至R4可以各自独立地为H、羟基、烷氧基、未取代的巯基、取代的巯基、卤素、饱和的烃基、不饱和的烃基、硝基或氰基，优选地为饱和的烃基、不饱和的烃基和卤素，进一步优选地为甲基和氯。
在式I中，α、β不饱和酮单元可以具有取代基R5、R6、R7和R8中的一个或更多个。
在式I中，优选地α、β不饱和酮单元具有取代基R5。R5可以为H、羟基、烷氧基、未取代的巯基、取代的巯基、卤素、饱和的烃基、不饱和的烃基、硝基或氰基，优选地为饱和或不饱和烃基和卤素，进一步优选地为异丙基。
在式I中，R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代，优选地H、烷基、苯基或取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基。
在式I中，X为NH，R1至R8为氢，R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在式I中，X为NH，R1至R3为氢，R4为甲基，R5至R8为氢，R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在式I中，X为NH，R1、R2、R4为氢，R3为甲基，R5至R8为氢，R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在式I中，X为NH，R1至R4为氢，R5为异丙基，R6至R8为氢，R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在式I中，X为NH，R1至R3为氢，R4为氯，R5至R8为氢，R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在式I中，术语“饱和或不饱和烃基”指的是碳原子数小于等于18的饱和或不饱和的、直链的或支链的烃基。
在本申请中，术语“烷基”指的是碳原子数小于等于6的直链的或支链的烷基或环烷基。
在本申请中，术语“取代的苯基”指的是被烷氧基、卤素或烷基取代的苯基。
在本申请中，术语“取代的吡啶基”指的是被烷氧基、卤素或烷基取代的吡啶基。
在本申请中，术语“取代的呋喃基”指的是被烷氧基、卤素或烷基取代的呋喃基。
在本申请中，术语“取代的噻吩基”指的是被烷氧基、卤素或烷基取代的噻吩基。
在本申请中，术语“取代的吡咯基”指的是被烷氧基、卤素或烷基取代的吡咯基。
在本申请中，术语“卤素”指的是氯、溴和碘。
在本申请中，化合物在合成过程中未进行手性拆分，所得最终产物均为消旋化产物。
根据本申请提供的双取代α、β不饱和酮及其药用盐，其裸鼠体内抗肿瘤作用研究结果显示，本申请的化合物具有明显的抑制人HCT116细胞、MCF7细胞或HepG2细胞的效果。
作为非限定性示例，本申请所述的双取代α、β不饱和酮可以选自以下表1所列出的具体化合物。
本申请还提供了式I的化合物的合成方法。所述合成方法包括：
首先，起始原料II与乳酸在酸性条件下环合成中间体III；
然后，中间体III氧化成中间体IV；
中间体IV与取代醛缩合，生成中间体V；
最后，中间体V经酰化、氨解，合成目标化合物。
在本申请的合成方法中，中间体V经氯化亚砜酰化，然后氨解，获得目标化合物I：
Figure BDA0002223606930000051
在式I中，X代表O或S或NH或N-R或CH2，R为未取代的烷基或取代的烷基；R1至R8代表以下基团：H、羟基、烷氧基、未取代的巯基、取代的巯基、卤素、饱和的烃基、不饱和的烃基、硝基或氰基；R9代表以下基团：H、烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、吲哚基和嘌呤基任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。
在本申请的合成方法中，中间体IV与取代醛进行醛酮缩合，得到化合物V：
Figure BDA0002223606930000061
在式V中，X代表O或S或NH或N-R或CH2，R为未取代的烷基或取代的烷基；R1至R8代表以下基团：H、羟基、烷氧基、未取代的巯基、取代的巯基、卤素、饱和的烃基、不饱和的烃基、硝基或氰基。
在本申请的合成方法中，当X代表O或S或NH或CH2时，中间体IV通过以下方法获得：中间体III通过氧化，生成中间体IV，例如在酸性条件下，滴加CrO3的水溶液，获得中间体IV：
Figure BDA0002223606930000062
当X代表N-R，R为未取代的烷基或取代的烷基时，中间体III’通过氧化，例如在酸性条件下，滴加CrO3的水溶液，然后，在本领域技术人员熟知的条件下与烷基化试剂反应，获得中间体IV’：
Figure BDA0002223606930000063
在本申请的合成方法中，中间体III通过以下方法获得：以取代的苯胺Ⅱ为起始原料，与乳酸在酸性下反应，获得中间体III：
Figure BDA0002223606930000071
在式III中，X代表O或S或NH或N-R或CH2，R为未取代的烷基或取代的烷基；R1至R4代表以下基团：H、羟基、烷氧基、未取代的巯基、取代的巯基、卤素、饱和的烃基、不饱和的烃基、硝基或氰基。
本申请还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含所述式I的化合物。
在本申请中，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂和注射液用溶剂。
本申请提供的药物组合物可以是按照药学领域的常规生产方法制备的各种给药剂型，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。例如可将化合物本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。本申请的药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本申请还提供所述具有式I的双取代α、β不饱和酮或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。本申请的化合物可用于治疗结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌和白血病中的一种或更多种。
本申请的化合物对于人肺腺癌细胞、人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞、胶质瘤细胞、骨髓细胞、淋巴细胞或前列腺癌细胞中的一种或更多种具有明显的抑制作用，例如本申请的化合物对于人肺腺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7、人肝癌细胞HepG2、人脑胶质瘤细胞U87、人急性T淋巴细胞白血病细胞系Jurkat或人前列腺癌细胞PC-3中的一种或更多种具有明显的抑制作用。更近一步地，本申请的化合物对于人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7和人肝癌细胞HepG2具有明显的抑制作用。
本申请的化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何便利的施用途径被施用至受试者，无论全身性地/周边地或局部地。施用途径包括但不限于：口服(例如，通过摄食)；含服；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等等)；经黏膜(包括例如通过贴剂、膏药等等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼用(例如，通过滴眼液)；肺(例如，通过使用例如经由气雾剂、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下注射、真皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、脊柱内注射、囊内注射、囊下注射、眼眶内注射、腹膜内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射和胸骨内注射。
根据熟知的医学原则，式I的化合物的用于治疗的剂量的大小将根据状况的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。在使用本申请的化合物用于治疗目的中，其通常以例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量被施用。当采用肠胃外途径时将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内施用或腹膜内施用，通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围内的剂量。对于通过吸入施用，将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围内的剂量。口服施用特别地以片剂形式，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
本文描述的化合物可以被形成为和/或被用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应来形成：所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及类似物；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、及类似物；(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁、或钙)、或铝离子。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、及类似物。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、及类似物。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1是化合物1和化合物10在不同浓度下对细胞周期中G2/M期、S期和G1期的影响。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将结合附图对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例中，核磁共振波谱仪：Bruker公司，型号Ascend400；质谱：Bruker公司，型号compact；流式细胞仪：Beckman公司，型号CytoFLEX。
实施例
实施例1:4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰胺(化合物1)
50mL的圆底烧瓶中加入5.4g(0.05mol)邻苯二胺，4.5g(0.05mol)乳酸以及4mol/L盐酸20mL，加热回流1.5h，冷却至室温。用浓氨水中和至紫色石蕊试纸变红，抽滤出固体，用水重结晶(63％)。在50mL的三颈烧瓶中加入2-(α-羟基)乙基苯并咪唑3.24g(0.02mol)和15mL的冰醋酸，加热至90℃时向三颈烧瓶中滴加2mol/L CrO3的水溶液，滴加完毕后，控温105℃下搅拌反应10min，然后将反应液倒入盛有200mL水的烧杯中，搅拌片刻，抽滤，滤液用氯仿萃取3次，将氯仿层合并，无水硫酸镁干燥，滤液旋转蒸干得黄色固体，用甲苯重结晶，产率：63％。在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.20g(0.02mol)2-乙酰基苯并咪唑，搅拌约10min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入对醛基苯甲酸3.0g(0.02mol)，反应8h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出黄色固体，抽滤，TLC跟踪反应进程，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得黄色固体。重结晶后得到4-(1-苯并咪唑-2-丙烯酮)苯甲酸。在100mL圆底烧瓶中加入4-(1-苯并咪唑-2-丙烯酮)苯甲酸(1.50g，5.00mmol)，氯化亚砜(SOCl2，18mL)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF，0.50mL)，回流。反应8h后，将反应液用旋转蒸发仪蒸干，得棕红色固体，直接进行下一步反应，加入碳酸钾(K2CO3)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，18mL)，冰浴待全部溶解后，加入过量氨水，继续冰浴。反应4h后，将反应液用旋转蒸发仪蒸干，加入二氯甲烷(20mL)，甲醇(10mL)。用蒸馏水萃取。然后用旋转蒸发仪蒸干水相，得棕红色固体，产率:77％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07–7.93(m,2H),7.91(d,J＝4.5Hz,2H),7.73–7.58(m,2H),7.53(d,J＝4.0Hz,2H),7.26(d,J＝11.2Hz,2H),6.87(s,1H),6.02(s,2H).MS(EI+)m/z:290[M]+.
实施例2-实施例22、实施例36-实施例37、实施例61-实施例77：按照实施例1的方法，以化合物邻苯二胺为原料，得到化合物2-化合物22、化合物36-化合物37、化合物61-化合物77。
实施例2：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-苯基苯甲酰胺(化合物2)(51％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.6Hz,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.61–7.50(m,4H),7.36–7.21(m,4H),7.11–7.03(m,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H).；MS(EI+)m/z:367[M]+.
实施例3：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物3)(78％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.12(d,J＝15.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.73–7.32(m,2H),7.23(dqd,J＝34.6,7.4,1.7Hz,4H),7.12–7.03(m,3H),2.24(s,3H).；MS(EI+)m/z:381[M]+.
实施例4：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物4)(86％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.3Hz,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.43(m,3H),7.34–7.16(m,4H),6.96(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.40(s,3H)；MS(EI+)m/z:381[M]+.
实施例5：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物5)(44％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.6Hz,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.48(m,2H),7.37–7.20(m,6H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.38(s,3H).；MS(EI+)m/z:381[M]+.
实施例6：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物6)(60％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.09–7.97(m,2H),7.97–7.70(m,3H),7.74–7.59(m,2H),7.54(d,J＝1.1Hz,2H),7.33–7.22(m,3H),7.02(d,J＝16.4Hz,2H),6.87(s,1H),2.72(s,2H),1.27(s,3H)；MS(EI+)m/z:395[M]+.
实施例7:4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物7)(43％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.3Hz,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.48(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.21(m,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.62(q,J＝6.6Hz,2H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H).；MS(EI+)m/z:395[M]+.
实施例8：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物8)(89％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.13(d,J＝15.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.94(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.63–7.59(m,1H),7.58–7.54(m,1H),7.37(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),7.20(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.12(ddd,J＝20.3,13.2,8.4Hz,2H),3.00(hept,J＝6.5Hz,1H),1.25(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例9：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物9)(81％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.97–7.89(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.59–7.51(m,3H),7.34–7.22(m,4H),7.08(dt,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),3.00(hept,J＝6.5Hz,1H),1.28(s,6H).；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例10：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物10)(93％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.6Hz,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.57–7.49(m,4H),7.26(pd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,2H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.96(hept,J＝6.5Hz,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H).MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例11：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺(化合物11)(85％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.10–7.95(m,2H),7.92(d,J＝6.9Hz,2H),7.72(s,1H),7.70–7.60(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,3H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝10.9Hz,2H),7.19(s,1H),6.88(s,1H)；MS(EI+)m/z:401[M]+.
实施例12：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺(化合物12)(59％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.09–7.95(m,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝2.2Hz,2H),7.69–7.59(m,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝11.1Hz,2H),7.15(s,1H),6.88(s,1H)；MS(EI+)m/z:401[M]+.
实施例13：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(化合物13)(90％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.09–7.95(m,2H),7.92(d,J＝9.7Hz,2H),7.74–7.59(m,2H),7.56(dd,J＝19.6,2.7Hz,4H),7.45–7.30(m,2H),7.26(d,J＝10.9Hz,2H),6.87(s,1H)；MS(EI+)m/z:401[M]+.
实施例14：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-溴苯基)苯甲酰胺(化合物14)(77％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.10–7.95(m,2H),7.93(d,J＝6.4Hz,2H),7.69(dd,J＝20.4,9.7Hz,4H),7.54(d,J＝4.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.26(d,J＝11.1Hz,2H),7.20(s,1H),6.88(s,1H)；MS(EI+)m/z:447[M]+.
实施例15：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺(化合物15)(71％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.08–7.95(m,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.71–7.62(m,3H),7.58–7.51(m,3H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝10.9Hz,2H),7.17(s,1H),6.88(s,1H)；MS(EI+)m/z:447[M]+.
实施例16：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺(化合物16)(71％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.09(t,J＝43.0Hz,3H),7.93(s,1H),7.85–7.70(m,2H),7.62–7.48(m,6H),7.26(d,J＝10.9Hz,2H),6.87(s,1H)；MS(EI+)m/z:447[M]+.
实施例17：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物17)(51％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07–7.98(m,3H),7.91(d,J＝6.4Hz,2H),7.73–7.58(m,2H),7.53(d,J＝4.3Hz,2H),7.26(d,J＝11.2Hz,2H),6.87(s,1H),2.90(s,3H)；MS(EI+)m/z:305[M]+.
实施例18：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-异丙基苯甲酰胺(化合物18)(84％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.5Hz,2H),7.94–7.88(m,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(dt,J＝7.0,1.9Hz,2H),7.25(pd,J＝7.4,1.8Hz,2H),6.94–6.83(m,2H),4.25(hept,J＝6.0Hz,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H).；MS(EI+)m/z:333[M]+.
实施例19：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-氧代丙基-1烯)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物19)(80％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.09–7.94(m,2H),7.92(d,J＝2.2Hz,2H),7.72(s,1H),7.70–7.59(m,2H),7.54(d,J＝4.5Hz,2H),7.26(d,J＝11.1Hz,2H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),6.95(s,1H),6.87(s,1H),3.94(s,3H)；MS(EI+)m/z:397[M]+.
实施例20：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物20)(45％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.09–7.95(m,2H),7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.74–7.59(m,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝10.9Hz,2H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),6.67(s,1H),3.83(s,3H)；MS(EI+)m/z:397[M]+.
实施例21：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物21)(55％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.09–7.96(m,2H),7.94(d,J＝2.9Hz,2H),7.74–7.60(m,2H),7.55(d,J＝4.3Hz,2H),7.37(s,1H),7.27(d,J＝11.4Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.68(s,1H),4.14(s,2H),1.42(s,3H)；MS(EI+)m/z:411[M]+.
实施例22：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物22)(77％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.99(t,J＝17.0Hz,3H),7.91(s,2H),7.78(s,1H),7.75–7.60(m,2H),7.59–7.46(m,2H),7.26(d,J＝14.5Hz,2H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),6.88(s,1H),4.17(s,2H),1.42(s,3H).；MS(EI+)m/z:411[M]+.
实施例36：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物36)(54％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.97(dd,J＝34.9,6.6Hz,4H),7.91(s,2H),7.70(s,1H),7.68–7.59(m,2H),7.54(d,J＝5.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.26(d,J＝10.9Hz,2H),6.87(s,1H)；MS(EI+)m/z:368[M]+.
实施例37：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-吡咯基)苯甲酰胺(化合物37)，产率:87％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(t,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.23(dtd,J＝22.3,7.4,1.6Hz,2H),6.73(d,J＝15.2Hz,1H),6.60(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.10(t,J＝7.5Hz,1H),5.48(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H).；MS(EI+)m/z:356[M]+.
实施例62：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-苯基苯甲酰胺(化合物62)(73％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.25(d,J＝15.2Hz,1H),8.02–7.91(m,3H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.51(m,4H),7.34–7.21(m,4H),7.10–7.04(m,1H),6.92(d,J＝15.2Hz,1H),3.00(hept,J＝6.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H)；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例63：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物63)，产率:62％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.07(d,J＝15.0Hz,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.43(m,3H),7.34–7.16(m,4H),6.96(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.76(d,J＝15.2Hz,1H),3.04(hept,J＝6.5Hz,1H),2.38(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H).；MS(EI+)m/z:423[M]+.
实施例64：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物64)(45％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.07(d,J＝15.0Hz,1H),7.97(d,J＝1.4Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.33–7.22(m,4H),7.18(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.07(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.76(d,J＝15.0Hz,1H),3.04(hept,J＝6.5Hz,1H),2.33(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(EI+)m/z:423[M]+.
实施例65：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(2-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物65)(75％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.25(d,J＝15.0Hz,1H),8.02–7.92(m,3H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(ddd,J＝6.9,4.9,2.1Hz,2H),7.37–7.32(m,1H),7.26(pd,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.21–7.14(m,3H),6.93(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.60(q,J＝6.6Hz,2H),1.31–1.19(m,9H)；MS(EI+)m/z:437[M]+.
实施例66：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物66)(49％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),8.25(d,J＝15.0Hz,1H),8.01–7.91(m,3H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),7.27(dtt,J＝11.1,7.7,4.6Hz,4H),7.04(dt,J＝7.3,1.5Hz,1H),6.93(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.72(q,J＝6.7Hz,2H),1.27(dt,J＝6.7,3.5Hz,9H).MS(EI+)m/z:437[M]+
实施例67：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(2-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物67)(52％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.26(d,J＝15.2Hz,1H),7.97(dt,J＝7.5,2.0Hz,3H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.39–7.10(m,6H),6.93(d,J＝15.2Hz,1H),3.04(ddt,J＝39.7,12.7,6.4Hz,2H),1.29–1.24(m,12H)..MS(EI+)m/z:451[M]+.
实施例68：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺(化合物68)(68％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.07(d,J＝15.0Hz,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),7.93–7.89(m,2H),7.74–7.70(m,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(ddd,J＝6.7,3.8,2.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(pd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.15(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(EI+)m/z:443[M]+.
实施例69：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺(化合物69)(43％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.58–7.45(m,6H),7.26(d,J＝11.4Hz,2H),6.76(s,1H),3.04(s,1H),1.27(s,6H).；MS(EI+)m/z:489[M]+.
实施例70：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-甲基苯甲酰胺(化合物70)(60％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08–7.86(m,5H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(ddd,J＝6.8,4.3,2.1Hz,2H),7.25(pd,J＝7.4,1.9Hz,2H),6.76(d,J＝15.2Hz,1H),3.04(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.90(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H).；MS(EI+)m/z:347[M]+.
实施例71：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-乙基苯甲酰胺(化合物71)(61％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝22.3,8.3Hz,2H),7.88(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.57–7.46(m,3H),7.29–7.23(m,2H),6.60(d,J＝15.2Hz,1H),3.36(q,J＝6.3Hz,1H),3.13(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.70(q,J＝6.3Hz,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H),1.13(t,J＝6.3Hz,3H).；MS(EI+)m/z:361[M]+.
实施例72：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物72)(69％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.24(d,J＝15.2Hz,1H),8.01–7.91(m,3H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝6.9,4.9,2.1Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),7.12(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),3.94(s,3H),3.05(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H).；MS(EI+)m/z:439[M]+.
实施例73：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(2-异丙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物73)(71％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.08(d,J＝15.0Hz,1H),7.99–7.94(m,2H),7.86(s,1H),7.77–7.71(m,2H),7.50(ddd,J＝28.8,7.5,1.6Hz,2H),7.28–7.13(m,3H),7.07–6.95(m,2H),6.60(d,J＝15.0Hz,1H),4.68(dt,J＝11.4,5.7Hz,1H),3.20(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.29(dd,J＝53.6,6.0Hz,12H)；MS(EI+)m/z:467[M]+.
实施例74：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物74)(66％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.26(d,J＝15.0Hz,1H),8.02–7.91(m,3H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.44(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.31–7.19(m,3H),7.11(t,J＝1.5Hz,1H),6.93(d,J＝15.0Hz,1H),6.77(dt,J＝7.3,1.4Hz,1H),4.64(dt,J＝11.2,5.7Hz,1H),3.08(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.33(dd,J＝54.6,6.1Hz,12H).；MS(EI+)m/z:467[M]+.
实施例75：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(4-异丙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物75)，产率:79％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.25(d,J＝15.0Hz,1H),8.01–7.88(m,3H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(ddd,J＝28.4,14.9,4.5Hz,4H),7.31–7.21(m,2H),6.93(dd,J＝11.2,3.7Hz,3H),4.65(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.05(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.32(dd,J＝45.3,6.0Hz,12H).；MS(EI+)m/z:467[M]+.
实施例76：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(化合物76)(67％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.25(d,J＝15.0Hz,1H),8.01–7.92(m,4H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.56–7.52(m,3H),7.35–7.22(m,3H),6.91(d,J＝15.2Hz,1H),3.01(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H).MS(EI+)m/z:410[M]+.
实施例77：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-3-异丙基-N-(3-呋喃基)苯甲酰胺(化合物77)(80％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.06(d,J＝15.2Hz,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.92–7.88(m,2H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.42(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.25(pd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.13(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.2Hz,1H),6.41(t,J＝1.5Hz,1H),3.04(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H).；MS(EI+)m/z:399[M]+.
实施例23：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-氧代丙基-1烯)苯甲酰胺(化合物23)
50mL的圆底烧瓶中加入6.1g(0.05mol)3-甲基苯-1，2-二胺，4.5g(0.05mol)乳酸以及4mol/L盐酸20mL，加热回流1.5h，冷却至室温。用浓氨水中和至紫色石蕊试纸变红，抽滤出固体，用水重结晶(63％)。在50mL的三颈烧瓶中加入1-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙醇3.52g(0.02mol)和15mL的冰醋酸，加热至90℃时向三颈烧瓶中滴加2mol/L CrO3的水溶液，滴加完毕后，控温105℃下搅拌反应10min，然后将反应液倒入盛有200mL水的烧杯中，搅拌片刻，抽滤，滤液用氯仿萃取3次，将氯仿层合并，无水硫酸镁干燥，滤液旋转蒸干得淡黄色固体，用甲苯重结晶，产率：63％。在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.48g(0.02mol)1-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮，搅拌约10min使固体完全溶解，再加入8ml10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入对醛基苯甲酸，反应8h后，向反应液中滴加3mol/LHCl溶液，析出黄色固体，抽滤，TLC跟踪反应进程用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得褐色固体。重结晶后得到4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸。在100mL圆底烧瓶中加入4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸(1.50g，5.00mmol)，氯化亚砜(SOCl2，18mL)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF，0.50mL)，回流。反应8h后，将反应液用旋转蒸发仪蒸干，得红色固体，直接进行下一步反应，加入碳酸钾(K2CO3)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，18mL)，冰浴待全部溶解后，加入过量氨水，继续冰浴。反应4h后，将反应液用旋转蒸发仪蒸干，加入二氯甲烷(20mL)，甲醇(10mL)。用蒸馏水萃取。然后用旋转蒸发仪蒸干水相，得棕红色固体，产率:(43％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08–7.93(m,2H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.73–7.59(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),6.02(s,2H),2.50(s,3H)MS(EI+)m/z:305.12[M]+.
实施例24-实施例61、实施例78-实施例93：按照实施例23的方法，以化合物3-甲基苯-1,2-二胺为原料，获得化合物24-化合物61、化合物78-化合物93。
化合物24：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-苯基苯甲酰胺(化合物24)(43％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.12(d,J＝15.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(dd,J＝7.5,1.4Hz,2H),7.38(ddd,J＝7.5,6.2,1.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),2.51(s,3H).；MS(EI+)m/z:381[M]+.
实施例25：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物25)，产率:76％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(td,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.27(ddd,J＝18.7,7.5,1.5Hz,2H),7.21–7.14(m,2H),7.07(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.32(s,3H).；MS(EI+)m/z:395[M]+.
化合物26：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物26)(32％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.09–7.94(m,2H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.74–7.59(m,2H),7.36(dd,J＝23.2,3.8Hz,4H),7.31–7.23(m,2H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),2.50(s,3H),2.38(s,3H)；MS(EI+)m/z:395[M]+.
化合物27：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物27)(52％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(t,J＝1.4Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.72(q,J＝6.6Hz,2H),2.51(s,3H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H)；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例28：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(化合物28)(79％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.89(d,J＝15.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.74–7.63(m,3H),7.51(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.23–7.13(m,2H),6.81(d,J＝15.2Hz,1H),2.53(s,3H)；MS(EI+)m/z:415[M]+.
实施例29：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-溴苯基)苯甲酰胺(化合物29)(92％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.10–7.95(m,2H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.69(dd,J＝23.3,7.2Hz,4H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.19(d,J＝12.9Hz,2H),6.88(s,1H),2.51(s,3H)；MS(EI+)m/z:459[M]+.
实施例30：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺(化合物30)(67％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.08–7.95(m,2H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.74–7.59(m,2H),7.57–7.45(m,4H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),2.50(s,3H)；MS(EI+)m/z:459[M]+.
实施例31：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物31)(75％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.12(d,J＝15.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.80–7.70(m,3H),7.38(ddd,J＝7.3,5.6,1.6Hz,2H),7.21–6.92(m,5H),3.94(s,3H),2.51(s,3H).MS(EI+)m/z:411[M]+.
实施例32：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物32)(57％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.02–7.86(m,4H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.33(m,2H),7.21–7.12(m,4H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),6.71(ddd,J＝5.4,3.7,1.4Hz,1H),4.12(q,J＝6.0Hz,2H),2.52(s,3H),1.41(t,J＝6.0Hz,3H)；MS(EI+)m/z:425[M]+.
实施例33：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物33)，产率:94％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.13(d,J＝15.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.49–7.37(m,4H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝15.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,2H),4.10(q,J＝5.9Hz,2H),2.52(s,3H),1.42(t,J＝6.0Hz,3H)；MS(EI+)m/z:425[M]+.
实施例34：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-异丙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物34)(58％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.14(d,J＝15.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.79–7.71(m,3H),7.41(ddd,J＝19.2,7.5,1.6Hz,2H),7.23–7.03(m,5H),4.69(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H),2.53(s,3H),1.33(d,J＝5.7Hz,6H).；MS(EI+)m/z:439[M]+.
实施例35：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-异丙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物35)(84％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.38(td,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.24–7.11(m,3H),6.88(d,J＝15.0Hz,1H),6.78(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),4.65(dt,J＝11.5,5.8Hz,1H),2.51(s,3H),1.36(d,J＝5.8Hz,6H).；MS(EI+)m/z:439[M]+.
实施例38：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物38)(73％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.04–7.89(m,6H),7.73–7.64(m,3H),7.54(ddd,J＝7.0,5.1,2.1Hz,2H),7.35–7.22(m,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H).MS(EI+)m/z:382[M]+.
实施例39：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(化合物39)(87％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.03–7.90(m,5H),7.84(s,1H),7.73–7.64(m,3H),7.35(dtd,J＝30.2,7.6,1.5Hz,3H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.43(s,3H)；MS(EI+)m/z:382[M]+.
实施例40：4-(3-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-吡咯基)苯甲酰胺(化合物40)(80％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.19(d,J＝15.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.85–7.74(m,3H),7.38(ddd,J＝7.1,5.2,1.5Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝15.2Hz,1H),6.63(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.12(t,J＝7.4Hz,1H),5.61(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),2.51(s,3H).；MS(EI+)m/z:370[M]+.
实施例41：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰胺(化合物41)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.5Hz,2H),7.94–7.86(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),6.02(s,2H),2.44(s,3H).；MS(EI+)m/z:305[M]+.
实施例42：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-苯基苯甲酰胺(化合物42)(46％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.95–7.87(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(dd,J＝7.5,1.4Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.45(s,3H).MS(EI+)m/z:381[M]+.
实施例43：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物43)(75％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.12(d,J＝15.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.31(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.27–7.15(m,3H),7.11–7.04(m,2H),2.45(s,3H),2.32(s,3H).；MS(EI+)m/z:395[M]+.
实施例44：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物44)(93％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.96–7.87(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.25–7.14(m,4H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.61(q,J＝6.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.23(t,J＝6.6Hz,3H)；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例45：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物45)(76％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.12(d,J＝15.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.51–7.45(m,2H),7.40(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(ddd,J＝12.3,6.9,4.4Hz,2H),7.05(ddd,J＝11.1,8.2,7.3Hz,2H),2.72(q,J＝6.7Hz,2H),2.45(s,3H),1.27(t,J＝6.7Hz,3H).；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例46：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物46)(94％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.96–7.86(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(ddd,J＝10.7,8.9,1.4Hz,4H),7.20(dd,J＝26.7,7.5Hz,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.62(q,J＝6.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H).；MS(EI+)m/z:409[M]+.
实施例47：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物47)，产率:84％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(d,J＝15.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(d,J＝1.4Hz,1H),7.36(td,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.27(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.20–7.08(m,3H),6.73(d,J＝15.0Hz,1H),3.00(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.39(s,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(EI+)m/z:423[M]+.
实施例48：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物48)(94％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.01–7.87(m,4H),7.69–7.59(m,3H),7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),7.09(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.99(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),3.00(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.45(s,3H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(EI+)m/z:423[M]+.
实施例49：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物49)(70％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.95–7.87(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(ddd,J＝17.0,8.9,4.4Hz,4H),7.21(dd,J＝21.2,7.5Hz,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.96(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.45(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(EI+)m/z:423[M]+.
实施例50：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(化合物50)，产率:84％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.95–7.87(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),2.45(s,3H)；MS(EI+)m/z:415[M]+.
实施例51：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺(化合物51)(88％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.96–7.86(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.54–7.44(m,5H),7.40(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),2.47(s,3H).；MS(EI+)m/z:461[M]+.
实施例52：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物52)(73％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝15.2Hz,1H),8.05–7.98(m,3H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝15.0Hz,1H),2.90(s,3H),2.44(s,3H).；MS(EI+)m/z:319[M]+.
实施例53：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-乙基苯甲酰胺(化合物53)，产率:76％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.5Hz,2H),7.94–7.86(m,2H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),3.46(q,J＝6.3Hz,1H),2.93(q,J＝6.3Hz,1H),2.44(s,3H),1.11(t,J＝6.3Hz,3H).MS(EI+)m/z:333[M]+.
实施例54：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-异丙基苯甲酰胺(化合物54)(76％)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(t,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.86(d,J＝15.2Hz,1H),4.25(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.44(s,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H)..MS(EI+)m/z:347[M]+.
实施例55：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物55)(83％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.12(d,J＝15.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.79–7.69(m,3H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(ttd,J＝40.1,7.5,1.5Hz,4H),3.94(s,3H),2.45(s,3H).；MS(EI+)m/z:411[M]+.
实施例56：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物56)，产率:85％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.12(d,J＝15.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(s,1H),7.78(dd,J＝11.8,4.5Hz,3H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.24–7.01(m,5H),4.17(q,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.42(t,J＝6.0Hz,3H)；MS(EI+)m/z:425[M]+.
实施例57：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物57)(67％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.96–7.87(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,3H),7.40(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(t,J＝11.1Hz,3H),4.10(q,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.41(t,J＝6.0Hz,3H)；MS(EI+)m/z:425[M]+.
实施例58：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-异丙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物58)(89％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.30(d,J＝15.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.95(s,1H),7.80–7.74(m,3H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.10(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.02(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝15.2Hz,1H),4.70(dt,J＝11.2,5.7Hz,1H),2.46(s,3H),1.42(d,J＝5.5Hz,6H).；MS(EI+)m/z:439[M]+.
实施例59：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(化合物59)(63％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37–8.28(m,2H),8.09(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.95–7.87(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),2.37(s,3H).；MS(EI+)m/z:382[M]+.
实施例60：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-呋喃基)苯甲酰胺(化合物60)(51％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.95–7.86(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.48–7.36(m,3H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.61(s,1H),6.45(t,J＝7.5Hz,1H),2.44(s,3H)..MS(EI+)m/z:371[M]+.
实施例61：4-(3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-吡咯基)苯甲酰胺(化合物61)(57％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.95–7.86(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),6.58(ddd,J＝25.3,7.5,1.4Hz,2H),6.12(t,J＝7.5Hz,1H),2.44(s,3H)；MS(EI+)m/z:370[M]+.
实施例78：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-苯基苯甲酰胺(化合物78)(47％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.24(s,1H),8.08–7.94(m,3H),7.93(s,1H),7.74–7.64(m,2H),7.64–7.51(m,2H),7.40(s,1H),7.33–7.28(m,2H),7.17(d,J＝15.5Hz,2H),7.07(s,1H),6.87(s,1H).MS(EI+)m/z:401[M]+.
实施例79：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物79)(58％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.21(s,1H),8.09(dd,J＝36.7,11.3Hz,3H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.28–7.03(m,7H),2.24(s,3H).；MS(EI+)m/z:415[M]+.
实施例80：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物80)，产率:57％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.49–7.38(m,2H),7.32(t,J＝1.5Hz,1H),7.18(tt,J＝14.7,7.5Hz,3H),6.94(ddd,J＝46.5,23.9,8.2Hz,2H),2.38(s,3H).；MS(EI+)m/z:415[M]+.
实施例81：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-乙基苯基)苯甲酰胺(化合物81)(77％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝15.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.23–7.02(m,7H),2.72(q,J＝6.6Hz,2H),1.18(t,J＝6.6Hz,3H)；MS(EI+)m/z:429[M]+.
实施例82：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-氯基苯基)苯甲酰胺(化合物82)(43％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.2Hz,1H),7.75–7.64(m,3H),7.51(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.23–7.12(m,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H).；MS(EI+)m/z:435[M]+.
实施例83：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-氯基苯基)苯甲酰胺(化合物83)(56％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.92(d,J＝15.0Hz,1H),7.70(ddd,J＝23.8,13.0,4.8Hz,4H),7.43–7.32(m,2H),7.22–7.12(m,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H).；MS(EI+)m/z:435[M]+.
实施例84：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-氯基苯基)苯甲酰胺(化合物84)，产率:57％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.43–7.34(m,3H),7.22–7.12(m,2H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H)；MS(EI+)m/z:435[M]+.
实施例85：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-溴基苯基)苯甲酰胺(化合物85)(74％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.92(d,J＝15.0Hz,1H),7.70–7.63(m,3H),7.54(dt,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.22–7.12(m,3H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H)；MS(EI+)m/z:481[M]+.
实施例86：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物86)(43％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.45–7.38(m,2H),7.22–7.12(m,3H),6.99(t,J＝1.4Hz,1H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),6.67(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.83(s,3H)；MS(EI+)m/z:431[M]+.
实施例87：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物87)(71％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.93(d,J＝15.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.21–7.13(m,2H),6.89(dd,J＝15.8,11.3Hz,3H),3.87(s,3H)；MS(EI+)m/z:431[M]+.
实施例88：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物88)，(70％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.95(d,J＝15.2Hz,1H),7.78(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.21–7.10(m,4H),7.05(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.88(d,J＝15.0Hz,1H),4.17(q,J＝6.0Hz,2H),1.42(t,J＝6.0Hz,3H)；MS(EI+)m/z:445[M]+.
实施例89：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺(化合物89)(32％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J＝15.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.21–7.13(m,2H),7.07(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,2H),4.10(q,J＝6.0Hz,2H),1.41(t,J＝6.0Hz,3H).；MS(EI+)m/z:445[M]+.
实施例90：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物90)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.28(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.92(d,J＝15.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.48–7.38(m,2H),7.24–7.09(m,4H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),6.78(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.65(dt,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.37(d,J＝5.7Hz,6H).；MS(EI+)m/z:459[M]+.
实施例91：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-呋喃基)苯甲酰胺(化合物91)(76％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25–8.16(m,2H),8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(ddd,J＝26.0,7.3,1.6Hz,2H),7.21–7.13(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.62(s,1H),6.46(t,J＝7.4Hz,1H).；MS(EI+)m/z:391[M]+.
实施例92：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-呋喃基)苯甲酰胺(化合物92)，产率:55％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(d,J＝15.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.34–7.26(m,2H),7.18–7.09(m,2H),6.73(d,J＝15.2Hz,1H),6.21(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H).；MS(EI+)m/z:391[M]+.
实施例93：4-(3-(7-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(2-吡咯基)苯甲酰胺(化合物93)，产率:57％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.92(d,J＝15.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.58(ddd,J＝25.6,7.4,1.4Hz,2H),6.12(t,J＝7.5Hz,1H).；MS(EI+)m/z:390[M]+.
药效实验
按照以上所说路线和方法，能够稳定、可重复性地合成得到本申请化合物。
实验一体外抗肿瘤活性测试
用已构建好的体外抗肿瘤活性测试模型，具体过程为：取96孔细胞培养板，每孔中加100μl含5000个靶细胞的培养液(含10％小牛血清的DMEM培养液)，在37℃5％CO2的培养箱中培养24小时让细胞贴壁。用DMEM培养液5倍递次稀释化合物储备液(100mM)，每孔加0.1ml药液，每个稀释度3个重复孔。3个空白对照孔，每孔加0.1ml DMEM培养液。在37℃5％CO2的培养箱中培养48小时。每孔加20μl MTT染液，在37℃5％CO2的饱和水汽二氧化碳培养箱中继续培养3～4小时。每孔加150μl的DMSO溶液，在振荡器上振荡混匀5min，让还原产物充分溶解。置酶联检测仪上测定光密度(OD)值，检测波长570nm。以OD值对样品稀释度作图，比较标准曲线和待测样品曲线即可求得待测样品的IC50值。
表1实施例中化合物的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0002223606930000301
Figure BDA0002223606930000311
从表1可以看出，本申请化合物具有良好的抗肿瘤活性，并在不同的肿瘤细胞中表现出了一定的选择性。
本发明人对化合物1和化合物10进行了相应的作用机制验证实验，结果如下：
使用5μM及25μM的化合物1及化合物10分别作用于A549细胞72h后，使用流式细胞仪检测细胞周期中G2/M期、S期和G1期的变化，高浓度的化合物1及化合物10能够诱导A549细胞发生G2/M期阻滞。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (4)

1.一种双取代α、β不饱和酮或其药学上可接受的盐，其中，所述双取代α、β不饱和酮选自由以下组成的组：
4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰胺；
4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺；
4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-异丙基苯基)苯甲酰胺；
4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-异丙基苯甲酰胺。
2.一种药物组合物，包含权利要求1所述的双取代α、β不饱和酮或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的双取代α、β不饱和酮或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述抗肿瘤是抗人结肠癌、抗人乳腺腺癌、或人肝癌。
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Assignee: Suzhou aobai Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Assignor: CHANGZHI University

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Denomination of invention: Disubstituted ab Unsaturated ketone and its preparation and Application

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