CN110437233B - 一种含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种色胺酮衍生物及其制备方法和应用，是以5‑甲基靛红为原料，将其氧化为5‑甲基靛红酸酐，在三乙胺的弱碱性条件下，乙腈作溶剂，和5‑氟靛红进行回流，经过滤洗涤得2‑甲基‑8‑氟色胺酮。2‑甲基‑8‑氟色胺酮再与N‑溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶剂中回流，浓缩得到的产物与丙二酸在吡啶中反应，酸化，洗涤，过滤，即得到了期望产物。本发明所述的色胺酮衍生物具有优异的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制活性，并增加了色胺酮的水溶性，有广阔的应用前景，可以用于治疗癌症、阿尔兹海默病、抑郁症以及白内障等有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。本发明具有操作简单、条件温和等优点，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及含醛基的色胺酮衍生物以及含烯酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用。
背景技术
随着世界的发展，人们生活的改变，人类癌症的发病率也越来越高。肿瘤免疫逃逸是癌症的主要特征之一，是肿瘤发生、生长、浸润和迁移的主要因素。随着肿瘤免疫机制相关研究的逐渐深入，肿瘤免疫治疗也逐渐进入了人们的视野。同为肿瘤免疫检查点的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)也受到了人们的广泛关注。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)是除肝脏以外，唯一能催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。而IDO的过表达，会使细胞内的色氨酸局部耗竭，导致T细胞停滞于G1期，同时，IDO促进调节性T细胞(Treg)的增殖与活化，抑制效应T细胞的增殖；色氨酸的代谢产物犬尿氨酸和喹啉酸会直接杀伤T细胞，促进效应T细胞的凋亡；IDO还诱导自然杀伤性细胞的功能紊乱，进而促使肿瘤细胞免疫逃逸。因此，设计合成IDO抑制类抗肿瘤药物，有广阔的应用前景。
色胺酮(Tryptanthrin)，全名为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是吲哚喹唑啉类生物碱。色胺酮具有抗菌、抗炎、抗利什曼虫和抗肿瘤活性，还能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞DNA的合成，杀伤肿瘤细胞，能抑制多药耐药基因的表达，达到预防癌症的作用。色胺酮最开始是从马蓝、蓼蓝、菘蓝等产蓝植物中提取出来的，后来也从色氨酸培养的假脂解丝酵母的代谢产物中提取出来了色胺酮，并由此而得名。但通过以上途径提取色胺酮，分离时间长、产率低、成本高，因此色胺酮的人工合成显得尤为重要。
色胺酮结构、性质稳定，是一种难溶于水的天然产物，而药物的有效性取决于药物的有效成分及其化学结构，同时，药物的生物利用度也是药物能否发挥正常疗效的关键，难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段，因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速度是改善口服给药生物利用度的首要步骤。科学家们也在改善色胺酮水溶性方面做了许多研究，改善色胺酮的水溶性仍具有挑战。
对色胺酮进行修饰，希望能进一步提高色胺酮的抗肿瘤效果。研究表明肉桂酸衍生物如脂类、酮类和酯胺类化合物均具有抗肿瘤活性。如肉桂酸脂类衍生物中的咖啡酸苯乙酯，研究发现其对黑素瘤、结肠癌和胃癌细胞系具有很强的抑制活性，被认为是一种具有重大研究价值的天然产物。在色胺酮上连上烯酸，在化合物中得到肉桂酸的类似结构，能达到提高色胺酮的IDO抑制活性的作用，此研究具有重大的开发价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含醛基以及含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用。本发明对色胺酮进行修饰，合成活性好且水溶性较好的色胺酮衍生物。制备方法操作简单，条件温和，易于工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
以5-甲基靛红为原料，将其氧化为5-甲基靛红酸酐，在三乙胺的弱碱性条件下，乙腈作溶剂，和5-氟靛红进行回流，经过滤洗涤得2-甲基-8-氟色胺酮。2-甲基-8-氟色胺酮再与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶剂中回流，浓缩得到的产物与丙二酸在吡啶中反应，酸化，洗涤，过滤，即得到了期望产物。
一种色胺酮衍生物，其结构式如下式A或B所示：
一种色胺酮衍生物的制备方法，将2-溴甲基8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物反应制得；或者，将2-溴甲基-8-氟色胺酮与丙二酸反应制得；或者2-溴-8-氟色胺酮与丙烯酸乙酯制得。
一种含醛基的色胺酮衍生物的制备方法：
制备方法包括：将5-甲基靛红1氧化成5-甲基靛红酸酐2，然后与5-氟靛红在三乙胺存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃回流反应4～5小时，经过滤洗涤得到2-甲基-8-氟色胺酮3。2-甲基-8-氟色胺酮3在四氯化碳溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)80℃～85℃回流反应4～18小时，浓缩得到2-溴甲基-8-氟色胺酮4。再在乙腈溶剂中，与N-甲基吗啉-N-氧化物先室温反应1.5～2.5小时，再在82℃～90℃回流3～5小时，水洗、萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到2-醛基-8-氟色胺酮A；其中：
5-甲基靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，5-甲基靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS和偶氮二异丁腈的摩尔比为：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；
和/或，2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物的摩尔比为：1:(3～5)。
一种含烯酸的色胺酮衍生物的制备方法：
制备方法包括：将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸在吡啶中80℃下反应4～5小时得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；或者，将5-溴靛红在间氯过氧苯甲酸存在下的二氯甲烷溶剂中室温下，氧化成5-溴靛红酸酐，然后与5-氟靛红在三乙胺存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃下回流反应4～4.5小时，经过滤洗涤得到2-溴-8-氟色胺酮，在氮气保护下，将2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯和磷酸钾浮于DMA中在氮气保护下140℃反应8～10小时，盐洗、水洗，干燥，过滤，浓缩，得到黑色粗产物，柱层析分离，得到2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮，将2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠加入乙醇与水的混合液中室温下反应4～5小时，加入水，将乙醇旋干，加水，盐酸酸化，萃取，干燥，过滤，浓缩，得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；其中：
和/或，2-醛基-8-氟色胺酮和丙二酸的摩尔比为：1:(2～3)；
和/或，5-溴靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，5-溴靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯、磷酸钾的摩尔比为：1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；
和/或，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
所述的色胺酮衍生物的制备方法，合成路线如下：
一种色胺酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a.5-甲基靛红酸酐2的合成
将5-甲基靛红悬浮于干燥的二氯甲烷中，在0℃～5℃下加入间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2～4小时，TLC检测反应完全，过滤得橙黄色固体，乙酸乙酯洗涤，得5-甲基靛红酸酐；
b.2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将5-甲基靛红酸酐与5-氟靛红悬浮于干燥的乙腈溶剂中，加入三乙胺，加热回流4～5小时，冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，得到2-甲基-8-氟色胺酮；
c.2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将2-甲基-8-氟色胺酮加入干燥的四氯化碳中，加入NBS和AIBN的混合物，在氮气保护下，82℃～85℃回流4～18小时，TLC检测反应完成，蒸发浓缩，柱层析分离，得黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮；
d.2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物加入乙腈溶剂中，先室温搅拌2小时，然后82℃～85℃回流1～2小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色固体；
e.2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸加入吡啶溶剂中，加入哌啶，80℃～85℃下反应3～4小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，然后加入冰盐酸调节PH至弱酸性，有固体析出，过滤，冰水洗涤，干燥，得到黄色产物；
f.5-溴靛红酸酐的合成
将5-溴靛红悬浮于干燥的二氯甲烷中，在0℃～5℃下加入间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2～4小时，TLC检测反应完全，过滤得橙黄色固体，乙酸乙酯洗涤，得5-溴靛红酸酐；
g.2-溴-8-氟色胺酮的合成
将5-溴靛红酸酐与5-氟靛红悬浮于干燥的乙腈溶剂中，加入三乙胺，82℃～85℃下回流4～5小时，冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，得到2-溴-8-氟色胺酮；
h.2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，将2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯和磷酸钾悬浮于N,N-二甲基乙酰胺中，在140℃～150℃下加热16～18小时，TLC检测反应完全后，加入二氯甲烷，盐洗、水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到红棕粗产物，柱层析分离，得到黄色固体；
i.2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
将2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠加入乙醇与水的混合液中，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入水，将乙醇旋干，将剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节PH＝5～6，用氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色产物。
进一步，上述步骤a中，5-甲基靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，步骤b中，5-甲基靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，步骤c中，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS与AIBN的摩尔比为：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；
和/或，步骤d中，2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物的摩尔比为：1:(3～5)；
和/或，步骤e中，2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸的摩尔比为：1:(2～3)；
和/或，步骤f中，5-溴靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，步骤g中，5-溴靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，步骤h中，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯、磷酸钾的摩尔比为：1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；
和/或，步骤i中，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮与氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
所述的色胺酮衍生物在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的应用。
本发明所述的含烯酸的色胺酮衍生物具有优异的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制活性，并增加了色胺酮的水溶性，有广阔的应用前景，可以用于治疗癌症、阿尔兹海默病、抑郁症以及白内障等有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。本发明具有操作简单、条件温和等优点，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明，如无特别说明，以下实施例中所涉及到的试剂或原料均为市售。
实施案例1
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
表征数据：
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),7.47(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),2.56(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.74(s),162.35(s),159.86(s),157.93(s),144.49(s),142.45(s),141.61(s),136.51(s),130.73(s),127.36(s),124.81(s),124.57(s),123.48(s),119.69(d,J＝7.7Hz),111.96(d,J＝24.5Hz),21.70(s).
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入152.6mg(0.8571mmol)的NBS和11.7mg(0.071mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
数据表征：
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.60–7.58(m,1H),7.50(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.63(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ180.75–180.15(m),161.04(s),159.48–159.09(m),156.41(s),145.28(s),139.59(s),134.94(s),130.44(s),126.69(s),123.98(s),123.82(s),122.87(s),118.74(d,J＝7.7Hz),111.25(s),111.08(s),30.50(s).
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与195.7mg(1.68mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后82℃～90℃回流3小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；
数据表征：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.84(s,1H),8.59(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),8.30–8.27(m,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.46(td,J＝8.6,2.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ189.15(s),180.24(s),156.19(s),149.45(s),141.24(s),135.82(s),132.71(s),130.74(s),129.76(s),124.20(s),124.05(s),123.26(s),122.11(s),118.85(d,J＝7.6Hz),111.50(s),111.34(s).
实施例2
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入152.6mg(0.8571mmol)的NBS和58.8mg(0.357mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与326.2mg(2.78mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后回流3～5小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；
实施案例3
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入190.7mg(1.071mmol)的NBS和11.7mg(0.071mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与195.7mg(1.68mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后82℃～90℃回流3小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；
步骤5：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
在封管中加入50mg(0.17mmol)化合物A和35.4mg(0.34mmol)丙二酸，以及5mL的吡啶，在80℃下4～5小时，TLC检测原料反应完全，冷却至室温，倒入15mL冰水中，在冰浴下加入浓盐酸调至PH＝1，有固体析出。待不再有固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥，得到黄色固体2-丙烯酸-8-氟色胺酮B；
实施案例4
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入190.7mg(1.071mmol)的NBS和58.8mg(0.357mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与326.2mg(2.78mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后回流3～5小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；
步骤5：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
在封管中加入50mg(0.17mmol)化合物A和53.0mg(0.51mmol)丙二酸，以及5mL的吡啶，在80℃下4～5小时，TLC检测原料反应完全，冷却至室温，倒入15mL冰水中，在冰浴下加入浓盐酸调至PH＝1，有固体析出。待不再有固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥，得到黄色固体2-丙烯酸-8-氟色胺酮B；
实施例5
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和932.9mg(5.650mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入3.92mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入152.6mg(0.8571mmol)的NBS和11.7mg(0.071mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与195.7mg(1.68mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后82℃～90℃回流3小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；
步骤5：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
在封管中加入50mg(0.17mmol)化合物A和53.0mg(0.51mmol)丙二酸，以及5mL的吡啶，在80℃下4～5小时，TLC检测原料反应完全，冷却至室温，倒入15mL冰水中，在冰浴下加入浓盐酸调至PH＝1，有固体析出。待不再有固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥，得到黄色固体2-丙烯酸-8-氟色胺酮B；
实施例6
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和1865.8mg(11.3mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入3.92mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入152.6mg(0.8571mmol)的NBS和58.8mg(0.357mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与326.2mg(2.78mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后回流3～5小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；步骤5：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
在封管中加入50mg(0.17mmol)化合物A和35.4mg(0.34mmol)丙二酸，以及5mL的吡啶，在80℃下4～5小时，TLC检测原料反应完全，冷却至室温，倒入15mL冰水中，在冰浴下加入浓盐酸调至PH＝1，有固体析出。待不再有固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥，得到黄色固体2-丙烯酸-8-氟色胺酮B；
实施例7
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入2293.5mg(12.43mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和1865.8mg(11.3mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入190.7mg(1.071mmol)的NBS和11.7mg(0.071mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与195.7mg(1.68mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后82℃～90℃回流3小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；
步骤5：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
在封管中加入50mg(0.17mmol)化合物A和53.0mg(0.51mmol)丙二酸，以及5mL的吡啶，在80℃下4～5小时，TLC检测原料反应完全，冷却至室温，倒入15mL冰水中，在冰浴下加入浓盐酸调至PH＝1，有固体析出。待不再有固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥，得到黄色固体2-丙烯酸-8-氟色胺酮B；
实施例8
步骤1：5-甲基靛红酸酐的合成
将1000.0mg(6.213mmol)的5-甲基靛红1悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入1146.7mg(6.213mmol)的间氯过氧苯甲酸，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应液得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-甲基靛红酸酐2；
步骤2：2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(5.650mmol)的5-甲基靛红酸酐2和1865.8mg(11.3mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.35mL的三乙胺，加热搅拌82～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-甲基-8-氟色胺酮3；
步骤3：2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将200.0mg(0.7143mmol)的2-甲基-8-氟色胺酮3加入20mL的干燥的四氯化碳中，然后加入190.7mg(1.071mmol)的NBS和58.8mg(0.357mmol)的AIBN的混合物，在氮气保护下，加热到80～85℃，搅拌回流4～18小时，TLC检测反应完成后，旋干，柱层析分离(二氯甲烷)得到黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮4；
步骤4：2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将200mg(0.5587mmol)的2-溴甲基-8-氟色胺酮4与326.2mg(2.78mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和10mL乙腈，先室温搅拌反应2小时，然后回流3～5小时，TLC确定反应完成，冷却至室温，加入15mL水，水洗，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色产物2-醛基-8-氟色胺酮A；步骤5：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
在封管中加入50mg(0.17mmol)化合物A和35.4mg(0.34mmol)丙二酸，以及5mL的吡啶，在80℃下4～5小时，TLC检测原料反应完全，冷却至室温，倒入15mL冰水中，在冰浴下加入浓盐酸调至PH＝1，有固体析出。待不再有固体析出，过滤，冷水洗涤，干燥，得到黄色固体2-丙烯酸-8-氟色胺酮B；
数据表征：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.52–8.44(m,2H),8.28(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.69(m,3H),6.75(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ181.86,167.80,161.60,157.70,147.71,146.08,142.60,142.22,136.28,134.08,130.92,127.61,124.51,124.35,124.08,122.75,119.29,112.11(d,J＝24.7Hz).
实施案例9
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入898.2mg(4.424mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和682.2mg(4.132mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入1.8mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(29.0mg，0.2899mmol)，醋酸钯(0.7mg，0.0029mmol)和磷酸钾(61.5mg，0.2899mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
数据表征：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ＝8.55(dd,J＝8.8,4.0,1H),8.45(s,1H),7.98–7.87(m,2H),7.71(d,J＝16.0,1H),7.51(dd,J＝6.8,2.7,1H),7.42(td,J＝8.6,2.7,1H),6.56(d,J＝16.0,1H),4.24(q,J＝7.1,2H),1.30(t,J＝7.1,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ＝189.95,165.21,159.37,146.34,140.92,135.70,132.78,130.40,127.12,126.18,123.97,123.17,120.74,118.78,118.73,111.26,111.09,59.93,13.28.
实施案例10
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入898.2mg(4.424mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和682.2mg(4.132mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.9mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(29.0mg，0.2899mmol)，醋酸钯(0.7mg，0.0029mmol)和磷酸钾(92.3mg，0.435mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施案例11
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入898.2mg(4.424mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和1364.4mg(8.264mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入1.8mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(29.0mg，0.2899mmol)，醋酸钯(3.5mg，0.0145mmol)和磷酸钾(61.5mg，0.2899mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施案例12
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入898.2mg(4.424mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和1364.4mg(8.264mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.9mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(29.0mg，0.2899mmol)，醋酸钯(3.5mg，0.0145mmol)和磷酸钾(92.3mg，0.4348mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施案例13
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入1796.4mg(8.848mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和682.2mg(4.132mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入1.8mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(43.5mg，0.4348mmol)，醋酸钯(0.7mg，0.0029mmol)和磷酸钾(61.5mg，0.2899mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施案例14
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入1796.4mg(8.848mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和682.2mg(4.132mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.9mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(43.5mg，0.4348mmol)，醋酸钯(0.7mg，0.0029mmol)和磷酸钾(92.3mg，0.4348mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施案例15
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入1796.4mg(8.848mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和1364.4mg(8.264mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入1.8mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(43.5mg，0.4348mmol)，醋酸钯(3.3mg，0.0145mmol)和磷酸钾(61.5mg，0.2899mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施案例16
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入1796.4mg(8.848mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和1364.4mg(8.264mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.9mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(43.5mg，0.4348mmol)，醋酸钯(3.3mg，0.0145mmol)和磷酸钾(92.3mg，0.4348mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
实施例17
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入898.2mg(4.424mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和682.2mg(4.132mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入1.8mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(43.5mg，0.4348mmol)，醋酸钯(0.7mg，0.0029mmol)和磷酸钾(61.5mg，0.2899mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
步骤4：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
将100mg(0.2747mmol)化合物8和54.9mg(1.373mmol)的氢氧化钠加入1mL水和5mL乙醇混合溶液(水:甲醇＝1:5)，室温搅拌5小时，TLC检测反应完成，加入1mL水，将乙醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物B。
数据表征：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.52–8.44(m,2H),8.28(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.69(m,3H),6.75(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ181.86,167.80,161.60,157.70,147.71,146.08,142.60,142.22,136.28,134.08,130.92,127.61,124.51,124.35,124.08,122.75,119.29,112.11(d,J＝24.7Hz).
实施例18
步骤1：5-溴靛红酸酐的合成
将1000.0mg(4.424mmol)的5-溴靛红5悬浮于20mL干燥的二氯甲烷中，在0℃下加入898.2mg(4.424mmol)的间氯过氧苯甲酸(85％)，室温下搅拌2～4小时；TLC检测反应完成后，过滤反应得到的橙色固体，用(5mLx 3)乙酸乙酯洗涤，得到5-溴靛红酸酐6；
步骤2：2-溴-8-氟色胺酮的合成
将1000.0mg(4.132mmol)的5-溴靛红酸酐6和682.2mg(4.132mmol)的5-氟靛红悬浮于10mL干燥的乙腈溶剂中，加入2.9mL的三乙胺，加热搅拌82℃～90℃回流4～4.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用(5mL×3)甲醇洗涤，得到黄绿色固体，即2-溴-8-氟色胺酮7；
步骤3：2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，化合物7(100mg，0.2899mmol)，丙烯酸乙酯(43.5mg，0.4348mmol)，醋酸钯(0.7mg，0.0029mmol)和磷酸钾(92.3mg，0.4348mmol)悬浮于DMA(5mL)中在140℃加热8～10小时。TLC检测反应完成，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得到黄棕色固体2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮8。
步骤4：2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
将100mg(0.2747mmol)化合物8和33.0mg(0.8241mmol)的氢氧化钠加入0.7mL水和3.5mL乙醇混合溶液(水:甲醇＝1:5)，室温搅拌5小时，TLC检测反应完成，加入1mL水，将乙醇旋干，剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节PH＝5～6，用(10mLx3)氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物B。
本发明还公开了化合物A、B和化合物8对IDO1酶的抑制活性。具体实施方案如下：
化合物A、B和化合物8对IDO1的酶水平IC50的测定
实施案例19
含人IDO基因的质粒的构建、在大肠杆菌中的表达、提纯及纯化均按照Littlejohn等人报道的方法进行。化合物对IDO的抑制活性按文献介绍的方法检测。标准反应混合物(0.5mL)包含100mM磷酸钾缓冲剂(PH＝6.5)，40mM抗坏血酸，200μg/mL过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝和0.05μM的rhIDO酶。将此标准反应混合物加入到含有确定浓度的L-色氨酸和测试样品的溶液中。反应在37℃下进行30min，然后停下来，加入200μL的30％(w/v)的三氯乙酸，在65℃下加热15min后，在1200rpm下离心10min，将上层清液转移到微型板，与100μL的2％(w/v)的对-(二甲基氨基)苯甲醛在乙酸中混合。犬尿氨酸产生的黄色素用光谱在492nm测得，所得的结果利用IC50计算软件计算。
化合物A、B和化合物8对IDO1的细胞水平IC50的测定
实施案例20
取处于对数生长期的Hela细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化3min，用DMEM培养基(含10％FBS)重悬细胞。用血球计数板进行细胞计数，DMEM培养基将细胞稀释到1.25×105/mL，在96孔板中加入200μL的细胞悬液，使接种细胞密度达到25000个细胞/孔，细胞在37℃培养箱中过夜孵育12h，使细胞充分贴壁。吸弃培养基上清，更换新鲜培养基，加入100ng/mL的重组人类干扰素γ以及不同浓度的抑制剂，设置Blank组(无细胞)，Control组(不加药)以及加药组，继续孵育24h，加药组的浓度范围设置在IC50的100倍左右。将96孔板从培养箱中取出，取100μL上清液转移到1.5mL EP管中，加入10μL TCA终止反应，涡旋混匀，在50℃水浴中孵育30min。然后在13000rpm下离心10min,取100μL上清液转移到新的酶标板中，加入100μL对二氨基苯甲醛(2％，溶于乙酸中)，酶标仪检测492nm处的吸光值，使用Graphpadprism软件处理数据。
利用上述方法，以INCB024360(Epacadostat)作阳性对照，测定化合物A、B和化合物8的IDO1抑制活性，上述实施案例中合成的化合物A、B和化合物8的IDO1酶抑制活性及Hela细胞抑制活性如下：
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM)(体外) | IC<sub>50</sub>(μM)(Hela细胞) |
| INCB024360 | 0.092 | 0.02 |
| 化合物A | 0.46 | 0.16 |
| 化合物B | 0.12 | 0.056 |
| 化合物8 | 0.19 | 0.025 |
化合物A、B和化合物8对TDO的酶水平IC50的测定
实施例21
该酶反应体系为100μL，在1.5mL EP管(离心管)中加入磷酸钾缓冲剂(pH＝6.5),混合体系44.2μL(包括1.33mM L-色氨酸30μL，200mM抗坏血酸10μL，0.5mM亚甲基蓝2μL，10mg/mL过氧化氢酶2.2μL)以及不同浓度的化合物4和5，设置对照组(不给药)以及给药组。涡旋混匀微离，在37℃水浴孵育5min。从-80℃中取出冻存的TDO，稀释到500ng/μL,每管中加入2μL TDO，涡旋混匀微离然后放回37℃水浴锅中继续孵育30min，每管所用的时间在20s-30s之间。加入40μL三氯乙酸(30％，TCA)终止酶反应，涡旋混匀微离后转移到65℃水浴锅中继续孵育15min。取100μL上清到新的酶标板中，加入100μL对二氨基苯甲醛(0.3％，w/v)，酶标仪检测492nm处的吸光值，Graphpad prism 5.0软件处理数据。
利用上述方法，以LM10作阳性对照，测定化合物A、B和化合物8的TDO抑制活性，上述实施案例中合成的化合物A、B和化合物8的TDO酶抑制活性如下：
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM)(TDO酶) |
| LM10 | 11.58 |
| 化合物A | 0.064 |
| 化合物B | 0.027 |
| 化合物8 | 0.37 |
由此可以看出，化合物A、B和化合物8是IDO1和TDO的双重抑制剂，且化合物A、B和化合物8对TDO的酶水平抑制活性强于阳性对照物LM10.
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种色胺酮衍生物，其特征在于，其结构式如下：
2.权利要求1所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：以5-甲基靛红为原料，将其氧化为5-甲基靛红酸酐，在三乙胺的弱碱性条件下，乙腈作溶剂，和5-氟靛红进行回流，经过滤洗涤得2-甲基-8-氟色胺酮；2-甲基-8-氟色胺酮再与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶剂中回流，浓缩得到的产物与丙二酸在吡啶中反应，酸化，洗涤，过滤，即得到期望产物。
3.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，按照以下路线：
4.根据权利要求3所述色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法包括：5-甲基靛红经间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化成5-甲基靛红酸酐，然后与5-氟靛红在三乙胺(Et3N)存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃回流反应4～5小时，经过滤洗涤得到2-甲基-8-氟色胺酮；2-甲基-8-氟色胺酮在四氯化碳(CCl4)溶剂中与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和AIBN(偶氮二异丁腈)80℃～85℃回流反应4～18小时，浓缩得到2-溴甲基-8-氟色胺酮；再在乙腈溶剂中，与NMO(N-甲基吗啉-N-氧化物)先室温反应1.5～2.5小时，再在82℃～90℃回流3～5小时，水洗、萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到2-醛基-8-氟色胺酮A。
5.根据权利要求4所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：5-甲基靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，5-甲基靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS和偶氮二异丁腈的摩尔比为：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；
和/或，2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物的摩尔比为：1:(3～5)。
6.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，按照以下路线：
7.权利要求6所述色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸在吡啶中80℃下反应4～5小时得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；或者，将5-溴靛红在间氯过氧苯甲酸存在下的二氯甲烷溶剂中室温下，氧化成5-溴靛红酸酐，然后与5-氟靛红在三乙胺存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃下回流反应4～4.5小时，经过滤洗涤得到2-溴-8-氟色胺酮，在氮气保护下，将2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯和磷酸钾浮于DMA(N,N-二甲基乙酰胺)中在氮气保护下140℃反应8～10小时，盐洗、水洗，干燥，过滤，浓缩，得到黑色粗产物，柱层析分离，得到2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮，将2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠加入乙醇与水的混合液中室温下反应4～5小时，加入水，将乙醇旋干，加水，盐酸酸化，萃取，干燥，过滤，浓缩，得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮。
8.根据权利要求7所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：2-醛基-8-氟色胺酮和丙二酸的摩尔比为：1:(2～3)；
和/或，5-溴靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，5-溴靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯、磷酸钾的摩尔比为：
1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；
和/或，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
9.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
10.根据权利要求9所述色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.5-甲基靛红酸酐的合成
将5-甲基靛红悬浮于干燥的二氯甲烷中，在0℃～5℃下加入间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2～4小时，TLC(薄层色谱)检测反应完全，过滤得橙黄色固体，乙酸乙酯洗涤，得5-甲基靛红酸酐；
b.2-甲基-8-氟色胺酮的合成
将5-甲基靛红酸酐与5-氟靛红悬浮于干燥的乙腈溶剂中，加入三乙胺，加热回流4～5小时，冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，得到2-甲基-8-氟色胺酮；
c.2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成
将2-甲基-8-氟色胺酮加入干燥的四氯化碳中，加入NBS和AIBN的混合物，在氮气保护下，82℃～85℃回流4～18小时，TLC检测反应完成，蒸发浓缩，柱层析分离，得黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮；
d.2-醛基-8-氟色胺酮的合成
将2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物加入乙腈溶剂中，先室温搅拌2小时，然后82℃～85℃回流1～2小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯，得到黄色固体；
e.2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸加入吡啶溶剂中，加入哌啶，80℃～85℃下反应3～4小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，然后加入冰盐酸调节PH至弱酸性，有固体析出，过滤，冰水洗涤，干燥，得到黄色产物；
f.5-溴靛红酸酐的合成
将5-溴靛红悬浮于干燥的二氯甲烷中，在0℃～5℃下加入间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2～4小时，TLC检测反应完全，过滤得橙黄色固体，乙酸乙酯洗涤，得5-溴靛红酸酐；
g.2-溴-8-氟色胺酮的合成
将5-溴靛红酸酐与5-氟靛红悬浮于干燥的乙腈溶剂中，加入三乙胺，82℃～85℃下回流4～5小时，冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，得到2-溴-8-氟色胺酮；
h.2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮的合成
在氮气保护下，将2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯和磷酸钾悬浮于N,N-二甲基乙酰胺中，在140℃～150℃下加热16～18小时，TLC检测反应完全后，加入二氯甲烷，盐洗、水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到红棕粗产物，柱层析分离，得到黄色固体；
i.2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成
将2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠加入乙醇与水的混合液中，室温搅拌4～5小时，TLC检测反应完全，加入水，将乙醇旋干，将剩余液体倒入1mol/L的盐酸中，调节PH＝5～6，用氯仿萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色产物。
11.根据权利要求10所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤a中，5-甲基靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，步骤b中，5-甲基靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，步骤c中，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS与AIBN的摩尔比为：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；
和/或，步骤d中，2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物的摩尔比为：1:(3～5)；
和/或，步骤e中，2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸的摩尔比为：1:(2～3)；
和/或，步骤f中，5-溴靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；
和/或，步骤g中，5-溴靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；
和/或，步骤h中，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯、磷酸钾的摩尔比为：
1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；
和/或，步骤i中，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮与氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。
12.根据权利要求10所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤d中，柱层析分离提纯采用的有机溶剂为二氯甲烷。
13.权利要求1或2所述的色胺酮衍生物在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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