CN117298119B - 色胺酮衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,公开了色胺酮衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。色胺酮衍生物和氟康唑单独使用对耐药白念珠菌均无抗菌作用,联合使用化合物3a~3g、4a、4d、4g、4h、4j、4l、4m、4n对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用。本发明所提供的色胺酮衍生物制备方法简单,与氟康唑联合抗白念珠菌耐药株效果显著,有望进一步解决白念珠菌耐药株感染的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及色胺酮衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。
背景技术
白念珠菌(Candiada albicans)是一种常见的真菌,在大多数人的胃肠道、口腔、生殖道和皮肤无症状的定植。白念珠菌作为一种机会性真菌病原体对人类的健康有很大威胁,尤其对于免疫缺陷人群。免疫力低下的个人如艾滋病、癌症、器官移植等,白念珠菌时引起发病和死亡的主要原因之一。氟康唑因具有抗真菌谱广、口服吸收好、生物利用度高等优点在临床上用于真菌感染的治疗。但是,随着氟康唑的广泛使用,抗真菌药物的耐药性越来越强。耐药性的出现使问题更加紧迫和复杂,这给临床治疗白色念珠菌等真菌的感染带来了巨大的挑战。因此,发现新的抗真菌药物极为重要。
色胺酮(Tryptanthrin),化学名为吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮,一种喹唑啉类生物碱。色胺酮独特的氮杂环骨架赋予了良好的药理活性如抗肿瘤、抗惊厥、抗真菌,抗结核和抗微生物活性,还具有调节免疫功能。色胺酮及其衍生物广泛的生物活性引起了科研工作者的极大关注,主要是在抗癌和抗结核,所以我们合成不同的色胺酮衍生物,并在其6位结构修饰得到不同的衍生物。将所有合成的化合物进行体外抗白念珠菌活性测试,希望为抗真菌药物的研发和克服耐药性提供新的思路。
申请人开展了色胺酮衍生物的合成研究工作。在研究过程中,申请人试验得出色胺酮衍生物与氟康唑联合产生协同抗白念珠菌耐药株的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供色胺酮衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用,其特征在于,药物含有氟康唑与色胺酮衍生物,氟康唑与色胺酮衍生物的质量比为1:1,色胺酮衍生物的结构为:,其中,R1为H、Br、F、Cl、CH3、NO2,R2为H、Br、Cl,R3为H、Br,X为O、NOH。
耐药白念珠菌为耐药白念珠菌ATCC14053。
色胺酮衍生物的结构为:。
色胺酮衍生物的结构为:。
本发明优点:
本发明提供色胺酮衍生物与氟康唑联合在制备抗白念珠菌耐药株药物中的应用,色胺酮衍生物和氟康唑单独使用对白念珠菌均无抗菌作用,联合使用化合物3a~3g、4a、4d、4g、4h、4j、4l、4m、4n对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用。本发明所提供的色胺酮衍生物制备方法简单,与氟康唑联合抗白念珠菌耐药株效果显著,有望进一步解决白念珠菌耐药株感染。
附图说明
图1为色胺酮衍生物的结构式;
图2为色胺酮衍生物3a~3n的合成路线;
图3为色胺酮衍生物4a~4n的合成路线;
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明,但不以任何方式对本发明加以限制,基于本发明所作的任何变换,均属于本发明的保护范围。
提供色胺酮衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用,其特征在于,药物含有氟康唑与色胺酮衍生物,氟康唑与色胺酮衍生物的质量比为1:1,色胺酮衍生物的结构为:,其中,R1为H、Br、F、Cl、CH3、NO2,R2为H、Br、Cl,R3为H、Br,X为O、NOH。
耐药白念珠菌为耐药白念珠菌ATCC14053。
色胺酮衍生物的结构式见图1。
色胺酮衍生物的制备:
(1)合成色胺酮衍生物3a~3n:以不同取代基取代的靛红与靛红酸酐和5-溴靛红酸酐在DMSO为溶剂,DABCO为碱,80℃加热的下发生反应得到化合物3a~3n,化合物3a~3n的合成路线见图2。
(2)合成色胺酮衍生物4a~4n:将4a~4n溶于吡啶后,加入NH2OH·HCl后,于60℃下反应(TLC监测),然后将反应液倒入冰水中,过滤,滤饼用水反复冲洗,烘干后得到化合物4a~4n;具体合成路线见图3。
实施例1
色胺酮衍生物的合成方法
化合物3a~3n合成的方法,以3a的合成为例说明。
在干燥圆底瓶中加入靛红(147 mg, 1 mmol),靛红酸酐(171 mg, 1.05 mmol),DABCO(120 mg, 1.08 mmol),加入干燥的DMSO(5 mL),然后在80℃下加热反应6 h(TLC监测)。待反应液冷却后,过滤,滤饼反复用水洗涤之后,再用乙醇洗涤后,将滤饼烘干得到化合物3a204 mg,产率82%,m.p. 189.7-190.7℃。
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2-溴-吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(3j):黄色固体,产率78%,m.p. 228.1-232.2℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ:8.62 (d,J= 8.1 Hz, 1H);8.57 (s, 1H);7.96 –7.87 (m, 3H);7.80 (t,J= 7.8 Hz, 1H);7.45 (t,J= 7.5 Hz, 1H)。
2-溴-8-氯-吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(3k):黄色固体,产率73%,m.p.224.8-228.7℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:8.46 (d,J= 8.5 Hz, 1H);8.41 (s, 1H);8.14 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.98 (s, 1H);7.93 (t,J= 10.1 Hz, 2H)。
2-溴-8-氟-吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(3l):黄色固体,产率78%,m.p.227.6-231.8℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ:8.63 (dd,J= 8.8, 4.0 Hz, 1H);8.56 (d,J= 2.1 Hz, 1H);7.95 (dd,J= 8.6, 1.9 Hz, 1H);7.89 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.59 (dd,J=6.4, 2.6 Hz, 1H);7.50 (td,J= 8.6, 2.6 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3),δ:181.57;161.50 (d,J= 251.6 Hz);156.86;145.56;144.68;142.41;138.71;132.48;130.57;1125.24 (d,J= 5.7 Hz);125.11;123.61;123.56;120.02 (d,J= 7.7 Hz);112.44(d,J= 24.8 Hz)。
2-溴-8-甲基-吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(3m):黄色固体,产率82%,m.p.220.9-224.7℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ:8.56 (d,J= 2.1 Hz, 1H);8.46 (d,J= 8.2Hz, 1H);7.93 (dd,J= 8.6, 1.9 Hz, 1H);7.88 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.71 (s, 1H);7.59(d,J= 8.2 Hz, 1H);2.46 (s, 3H)。
2-溴-8-硝基-吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(3n):黄色固体,产率66%,m.p.255.1-259.5℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3),δ:8.84 (d,J= 8.8 Hz, 1H);8.76 (s, 1H);8.70 (d,J= 8.8 Hz, 1H);8.59 (s, 1H);8.01 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.92 (d,J= 8.6 Hz,1H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3),δ:180.32;156.83;149.03;146.60;145.04;143.90;139.12;133.06;132.55;130.70;125.68;124.59;122.41;120.96;118.65。
化合物4a~4n合成的方法,以4a的合成为例说明。
在干燥圆底瓶中加入色胺酮3a(124 mg, 0.5 mmol),盐酸羟胺(208 mg, 3mmol),然后加入吡啶(8 ml)使其溶解。于60℃下加热反应2 h(TLC监测)。反应结束后,将反应液倒入100 ml的冰水中,有沉淀析出,将沉淀物过滤,滤饼用水反复冲洗至无吡啶味。烘干后得白色固体4a。
(E)-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4a):白色固体,产率68%,m.p. 228.0-230.5 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.66 (s, 1H);8.55 (d,J= 8.0 Hz,1H);8.38 (d,J= 7.6 Hz, 1H);8.30(d,J= 7.7 Hz, 1H);7.89 (t,J= 13.5, 6.4 Hz,1H);7.82 (d,J= 8.0 Hz, 1H);7.65(m,J= 22.8, 7.6 Hz, 2H);7.46 (t,J= 14.5, 6.9Hz, 1H)。
(E)-8-溴-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4b):黄色固体,产率87%,m.p. 214.8-218.0 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.91 (s, 1H);8.44 (d,J=8.7 Hz, 2H);8.27 (d,J= 7.9 Hz,1H);7.89 (t,J= 7.6 Hz, 1H);7.84 (dd,J= 8.6, 1.4Hz, 1H);7.80 (d,J= 8.1 Hz, 1H);7.61 (t,J= 7.5 Hz,1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:158.44;147.97;146.98;143.38;138.35;134.87;134.48;129.35;128.17;127.69;126.60;121.45;120.66;118.53;118.11。
(E)-8-氯-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4c):黄色固体,产率82%,m.p. 249.2-252.0 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.92 (s, 1H);8.51 (d,J=8.6 Hz, 1H);8.32 (d,J= 1.8 Hz, 1H);8.29 (d,J= 7.9 Hz, 1H);7.90 (t,J= 7.6 Hz,1H);7.84 – 7.79 (m, 1H);7.73 (dd,J= 8.6, 1.7 Hz, 1H);7.63 (t,J= 7.5 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:158.41;148.07;146.95;143.47;137.99;134.85;131.62;130.44;128.17;127.68;126.57;121.44;120.31;117.73。
(E)-8-氟-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4d):黄色固体,产率75%,m.p. 239.0-242.5 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.89 (s, 1H);8.52 (s,1H);8.17 (d,J= 115.3 Hz, 2H);7.84 (d,J= 46.3 Hz, 2H);7.56 (d,J= 62.3 Hz, 2H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:160.64;158.68 (d,J= 108.6 Hz);148.32;146.94;143.76;135.73;134.76;128.15;127.63;126.53;121.49;120.14;118.51 (d,J= 23.5 Hz);117.77(d,J= 9.3Hz);114.08 (d,J= 26.3 Hz)。
(E)-8-甲基-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4e):黄色固体,产率54%,m.p. 229.5-231.4 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.61 (s, 1H);8.36 (d,J=8.2 Hz, 1H);8.26 (d,J= 7.9 Hz, 1H);8.17 (s, 1H);7.87 (dd,J= 14.2, 6.2 Hz,1H);7.79 (d,J= 8.1 Hz, 1H);7.60 (t,J= 7.5 Hz, 1H);7.42 (d,J= 8.2 Hz, 1H);2.39(s, 3H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:158.43;148.57;147.08;144.33;137.25;136.34;134.78;132.56;128.21;127.80;127.66;126.62;121.65;119.03;116.10;20.99。
(E)-8-硝基-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4f):黄色固体,产率58%,m.p. 253.2-257.8 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:9.07 (s, 1H);8.72 (d,J=8.9 Hz, 1H);8.54 (d,J= 8.9 Hz, 1H);8.31 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.92 (t,J= 7.5 Hz,1H), 7.83 (d,J= 8.0 Hz, 1H);7.63 (t,J= 7.5 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:159.35;147.62;145.63;144.06;143.92;141.70;136.22;135.64;128.52;127.84;127.81;127.24;121.34;119.82;117.02。
(E)-9-溴-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4g):淡黄色固体,产率67%,m.p. 252.0-255.2 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.75 (s, 1H);8.55 (s,1H);8.19 (d,J= 8.1 Hz, 2H);7.84 (t,J= 7.6 Hz, 1H);7.74 (d,J= 8.1 Hz, 1H);7.57(dd,J= 15.6, 7.9 Hz, 2H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:158.37;147.98;146.81;143.51;140.04;134.84;129.34;128.62;128.11;127.61;126.52;124.54;121.21;118.87;117.92。
(E)-9-氯-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4h):淡黄色固体,产率48%,m.p. 240.5-243.7 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:13.74 (s, 1H);8.40 (s,1H);8.27 (d,J= 8.2 Hz, 1H);8.20 (d,J= 7.7 Hz, 1H);7.85 (t,J= 7.5 Hz, 1H);7.75(d,J= 8.0 Hz, 1H);7.57 (t,J= 7.4 Hz, 1H);7.44 (d,J= 8.1 Hz, 1H)。13C NMR (150MHz, DMSO),δ:158.45;148.17;146.86;143.45;140.07;135.77;134.89;128.44;128.14;127.63;126.56;126.44;121.24;117.69;116.11。
(E)-2,8-二溴-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4i):淡黄色固体,产率74%,m.p. 269.7-272.2 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:14.00 (s, 1H);8.47(s, 1H);8.44 (d,J= 8.6 Hz, 1H);8.37 (dd,J= 17.4, 5.2 Hz, 1H);8.06 – 8.03 (m,1H);7.86 (d,J= 8.5 Hz, 1H);7.76 (d,J= 8.6 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:157.35;148.57;146.74;146.11;143.35;137.59;134.42;130.39;129.19;128.64;123.09;120.64;18.81;118.16。
(E)-2-溴-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4j):淡黄色固体,产率84%,m.p. 246.2-250.1 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:8.44 (d,J= 8.0 Hz, 1H);8.32 (d,J= 7.6 Hz, 1H);8.27 (t,J= 7.3 Hz, 1H);7.97 (dd,J= 8.6, 1.9 Hz, 1H);7.70 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.61 (t,J= 7.8 Hz, 1H);7.43 (t,J= 7.6 Hz, 1H)。13C NMR(150MHz, DMSO),δ:157.30;148.81;146.01;144.10;138.95;137.40;132.06;130.31;128.59;127.32;126.91;123.15;120.03;118.81;116.29。
(E)-2-溴-8-氯-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4k):黄色固体,产率78%,m.p. 267.1-270.6 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:14.01 (s, 1H);8.50(d,J= 8.6 Hz, 1H);8.34 (dd,J= 13.6, 2.0 Hz, 2H);8.04 (dd,J= 8.7, 1.8 Hz,1H;);7.79 – 7.73 (m, 2H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:157.36;148.67;146.09;143.46;137.63;131.64;130.75;130.43;128.66;126.51;123.13;122.99;120.33;120.17;117.84。
(E)-2-溴-8-氟-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4l):黄色固体,产率92%,m.p. 252.4-255.3 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:8.41 (dd,J= 8.8, 4.6Hz, 1H);8.24 (d,J= 2.2 Hz, 1H);8.03 (dd,J= 8.2, 2.7 Hz, 1H);7.98 (dd,J= 8.6,2.3 Hz, 1H);7.69 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.46 (td,J= 9.0, 2.7 Hz, 1H)。13C NMR (150MHz, DMSO),δ:160.74;158.08 (d,J= 315.6 Hz);149.60;148.69;145.88;143.52;137.42;135.29;130.30;128.50;123.00;119.97;18.49 (d,J= 23.7 Hz);117.77 (d,J=8.4 Hz);114.01 (d,J= 26.6 Hz)。
(E)-2-溴-8-甲基-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4m):黄色固体,产率79%,m.p. 249.4-252.4 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:8.30 – 8.26 (m,2H), 8.11 (s, 1H,H-3);7.88 (d,J= 8.2 Hz, 1H);7.63 (d,J= 8.6 Hz, 1H);7.33 (d,J= 8.2 Hz, 1H);2.34 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:157.62;149.38;146.37;144.48;137.79;137.03;132.75;130.64;128.89;127.83;123.42;120.31;119.22;116.41;21.23。
(E)-2-溴-8-硝基-6-(羟基亚氨基)吲哚并[2,1-b]喹唑啉-12(6H)-酮(4n):黄色固体,产率77%,m.p. 280.6-282.8 ℃。1H NMR (600 MHz, DMSO),δ:8.99 (d,J= 1.6 Hz,1H);8.64 (d,J= 8.8 Hz, 1H);8.54(dd,J= 8.9, 1.7 Hz, 1H);8.32 (s, 1H);8.06 –8.03 (m, 1H);7.75 (d,J= 8.6 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO),δ:157.55;148.76;145.84;145.26;143.07;142.98;137.99;130.45;128.79;127.89;122.89;121.67;120.44;119.30;116.77。
实施例2
抗真菌活性测试
一、材料和方法
1、药物和样品
色胺酮衍生物3a~3n、4a~4n由实施例1制备。
阳性对照药物氟康唑(FLC)溶于DMSO,超声10 min,离心取上清液,储存浓度为50mg/mL,于4℃冰箱密封保存。所有化合物均用DMSO溶解,浓度为50 mg/mL,于4℃冰箱密封保存。
2、培养基及菌株
(1)培养基
沙氏液体培养培养基、沙氏固体培养基。
(2)菌株
白念珠菌氟康唑敏感株SC5314、白念珠菌氟康唑耐药株ATCC14053。
3、实验方法
取96孔培养板,样品及氟康唑均稀释成初浓度为200μg/mL,每孔100μL,进行5倍倍比稀释,6个浓度梯度,每个浓度梯度3个重复孔。菌株活化2次后制备菌悬液,在96孔板内各孔加入真菌菌悬液100μL,使白念珠菌的终浓度为1×105 CFU/mL,于37℃恒温培养箱内孵育24h。酶标仪测定625nm下的OD值。实验同时设置培养基空白对照、菌液对照以及氟康唑阳性药物对照。
4、计算公式
真菌活性抑制率(%)=(1–样品OD值/实验对照孔OD值)×100%
联合指数(FICI):FICI=MICA/A+MICB/B(式中A和B分别为两药单用时的MIC值,MICA和MICB分别为两药联合时的MIC值。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。本实验中MIC50值的计算以氟康唑的最小真菌生长50%时的抑制百分数来计算。当FICI≤0.5时,两药的作用方式为协同;当0.5<FICI≤4时,两药的作用方式为无关;当FICI>4时,两药的作用方式为拮抗。
二、结果
表1待测样品与氟康唑对白念珠菌的抑菌活性实验汇总表
三、结论
1.单药对白念珠菌敏感株和耐药株均有作用的样品有:无;
2.单药只对白念珠菌敏感株有作用的样品有:无;
3.单药只对白念珠菌耐药株有作用的样品有:无;
4.与氟康唑联合对白念珠菌敏感株和耐药株均有协同抗菌作用的样品有:无;
5.与氟康唑联合只对白念珠菌敏感株有协同抗菌作用的样品有:无;
6.与氟康唑联合只对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用的样品有:3a~3g、4a、4d、4g、4h、4j、4l、4m、4n。
综上所述,吲哚-3-甲酸衍生物和氟康唑单独使用时化合物对白念珠菌耐药株均无抗菌作用,色胺酮衍生物3a~3g、4a、4d、4g、4h、4j、4l、4m、4n分别与氟康唑联合使用对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用。
Claims (1)
1.色胺酮衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用,其特征在于,药物含有氟康唑与色胺酮衍生物,氟康唑与色胺酮衍生物的质量比为1:1,色胺酮衍生物的结构为:或/>,其中,耐药白念珠菌为耐药白念珠菌ATCC14053。
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