CN113912609A - 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及天然产物色胺酮，尤其涉及一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，在60～90℃，将靛红衍生物、碱性化合物以及催化剂一价铜盐加入到非质子性溶剂中，进行非均相催化反应12～24 h，TLC检测反应；待反应完成，过滤、除去滤液中的溶剂，硅胶柱层析提纯即得色胺酮及其衍生物。本发明将一价铜盐应用到天然活性药物的合成中，以靛红及其衍生物为原料一锅法合成了色胺酮及其衍生物，具有原料单一易得，催化剂廉价且效率高，温和的碱性条件且无氧化剂，工艺操作简单，色胺酮的收率高达98%，普适性强，适用于合成多种色胺酮衍生物等优点，具有很高的实用价值，为色胺酮及其衍生物的应用研究提供良好基础。

Description

一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及天然产物色胺酮，尤其涉及一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
色胺酮(tryptanthrine)，化学名称为吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(indolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione)，属吲哚喹唑啉类生物碱。色胺酮对真菌、细菌、寄生虫及多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用，具有很好的开发新药的潜力。
虽然从蓼蓝、马蓝、菘蓝等产蓝植物及微生物的代谢产物中可提取色胺酮，但分离过程长、提取率低，难以满足活性研究的需求。在早期的有机合成中，Lygin等人用2-溴苯基异氰和2-(甲氧基羰基)苯基异氰酸酯为原料，向-78℃的四氢呋喃溶液中缓慢滴加叔丁基锂，得到色胺酮，此法虽然反应快，但叔丁基锂是危险化学品，反应条件极为苛刻(Lygin AV,Meijere A.ortho-Lithiophenyl Isocyanide:A Versatile Precursor for 3H-Quinazolin-4-ones and 3H-Quinazolin-4-thiones[J].Organic Letters,2009,11(2):389-392)。CN 107141296中，邵莺等人以靛红为原料，在过量的乙酸铜和氧气的共同作用下合成了色胺酮，此法涉及氧化剂且反应温度较高；此外，该法仅提供了5-取代靛红衍生物合成色胺酮衍生物，且收率均小于70％(邵莺,黄磊,郑昊,等.一种色胺酮及其衍生物的合成方法[P].2017.)。近年来，大多数文献中报道的合成色胺酮的方法大都以靛红和靛红酸酐为底物，在三乙胺催化下，在甲苯溶剂中回流若干小时，得到色胺酮，该方法采用双底物合成，反应处理较为繁琐。
色胺酮作为天然产物，从植物中提取耗时长、效率低，难以满足活性研究的需求。化学合成的方法存在原料昂贵、合成困难、合成路线长、工艺复杂、副产物多等问题。只有探索耗时短、收率高、简便易得的人工合成色胺酮途径，才能使其进一步的开发和应用成为可能。到目前为止，尚未见在温和条件下用单一原料高效合成色胺酮的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是公开一种在温和条件下利用靛红衍生物合成色胺酮及其衍生物的非均相催化制备方法。
本发明通过如下技术方案实现：在碱性条件下，以一价铜盐作催化剂，用单一靛红衍生物作为反应原料，进行非均相催化合成色胺酮及其衍生物。
一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，包括：在60～90℃，将靛红衍生物(1)、碱性化合物以及催化剂一价铜盐加入到非质子性溶剂中，进行非均相催化反应12～24h，TLC检测反应；待反应完成，过滤、除去滤液中的溶剂，硅胶柱层析提纯即得色胺酮及其衍生物(2)，其中，所述靛红衍生物(1)与碱性化合物的摩尔比为1:1～2，所述催化剂一价铜盐的用量为靛红衍生物(1)摩尔数的5～40％；
反应方程如下：
Figure BDA0003260690750000021
其中：R＝卤素、-OMe、-Me、-OCF3、-OH等，且可以有一个或多个。
本发明较优公开例中，所述靛红衍生物为4-氟靛红、4-氯靛红、4-溴靛红、4-碘靛红、5-氟靛红、5-氯靛红、5-溴靛红、5-碘靛红、5-甲氧基靛红、5-甲基靛红、5-羟基靛红、5-三氟甲氧基靛红、6-氟靛红、6-氯靛红、6-溴靛红、6-碘靛红、4-甲氧基-7-氯靛红、5-氯-7-甲基靛红、4-溴-7-甲氧基靛红、6-氯-5-甲基靛红、4-氯-7-甲基靛红、5-溴-6-氟-靛红、4-氯-5-氟靛红、6-氯-7-甲基靛红、6-溴-5-甲基-靛红、4-溴-5-甲基靛红等靛红衍生物中的任一种。
本发明较优公开例中，所述碱性化合物为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化钠、氨基钠、氢化钠、吡啶、三乙胺、吗啉、4-二甲氨基吡啶、N-乙基二异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任一种。
本发明较优公开例中，所述催化剂一价铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜中的任一种。
本发明较优公开例中，所述非质子性溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任一种。
进一步的，若所述非质子性溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜时，反应过程中过滤除去不溶物后，先向滤液中加入乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤，除去溶剂，硅胶柱层析提纯，得到色胺酮及其衍生物(2)。
本发明较优公开例中，所述硅胶层析柱提纯，所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为4:1～8。
本发明公开了一价铜盐与碱共同作用的非均相催化合成色胺酮及其衍生物的方法，即一分子红在一价铜盐的催化下脱去羰基，放出一氧化碳气体；另一分子靛红在碱的作用下拔氢，与上述靛红脱羰后的中间体偶联，然后脱去一分子水，形成色胺酮。
本发明具有以下优点：以靛红衍生物为原料一锅法合成了色胺酮衍生物，具有原料单一且易得，催化剂廉价且催化效率高，温和的碱性条件无需氧化剂，工艺操作简单，色胺酮的收率高达98％，且普适性强，适用于合成多种多取代色胺酮衍生物等优点，具有很高的实际应用价值。此合成方法不涉及无水无氧操作，以催化量的一价铜盐实现了脱羰，催化剂可重复利用，实现了合成路线的绿色化。反应操作简单，溶剂及洗脱剂的用量少，成本低，收率高，有利于环保，符合“绿色化学化工”的要求。另外，此法可简便、高效地合成天然生物碱色胺酮，为色胺酮的活性研究提供了基础，对于我国基于天然产物的新药研发具有重要的意义。
本发明所用试剂均可以从商业渠道获得。
有益效果
本发明原料单一且易得，催化剂廉价且催化效率高，温和的碱性条件且无需氧化剂，工艺操作简单，且普适性强，适用于合成多种色胺酮衍生物，为色胺酮及其衍生物的应用研究提供基础。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的实施方法不限于此，凡是在本发明创造和构思之内所做的任何变形和改变，都应在本发明的保护范围之内。
实施例1
吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(2a)的制备：
将靛红(1a)(0.15g，1.0mmol)、碳酸氢钾(0.1g，1.0mmol)和碘化亚铜(0.04g，0.2mmol)加入到盛有2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的烧瓶中，在90℃油浴下搅拌24h，TLC检测反应完全，过滤除去不溶物，在滤液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，除去溶剂，硅胶柱层析提纯，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得到橙黄色固体2a，收率98％，m.p.：248-249℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,2H),7.86(dd,J＝9.0,7.4Hz,2H),7.73(dt,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H)。
Figure BDA0003260690750000031
实施例2
3,9-二甲氧基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(2b)的制备：
将6-甲氧基靛红(1b)(0.18g，1.0mmol)、碳酸钠(0.2g，2.0mmol)和溴化亚铜(0.04g，0.3mmol)加入到盛有2mL 1,2-二氯乙烷的烧瓶中，在80℃油浴下搅拌16h，TLC检测反应完全，过滤除去不溶物，滤液除去溶剂，硅胶柱层析提纯，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1，得到黄色固体2b，收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H)。
Figure BDA0003260690750000041
实施例3
3,8-二甲氧基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(2c)的制备：
将5-甲氧基靛红(1c)(0.18g，1.0mmol)、氟化钾(0.09g，1.6mmol)和氯化亚铜(0.04g，0.4mmol)加入到盛有2mL DMF的烧瓶中，在70℃油浴下搅拌12h，TLC检测反应完全，过滤除去不溶物，在滤液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，除去溶剂，硅胶柱层析提纯，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯＝6:1，得到棕黄色固体2c，收率83％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.38(dd,J＝10.5,2.8Hz,2H),7.29(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H)。
Figure BDA0003260690750000042
实施例4
1,7-二氯吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(2d)的制备：
将4-氯靛红(1d)(0.18g，1.0mmol)、三乙胺(0.4mL，1.5mmol)和碘化亚铜(0.01g，0.05mmol)加入到盛有2mL甲苯的烧瓶中，在80℃油浴下搅拌14h，TLC检测反应完全，过滤除去不溶物，滤液除去溶剂，硅胶柱层析提纯，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯＝4:1，得到橙黄色固体2d，收率71％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.75-7.64(m,3H),7.41-7.36(m,1H)。
Figure BDA0003260690750000043
实施例5
2,8-二羟基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(2e)的制备：
将5-羟基靛红(1e)(0.16g，1.0mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.2mL，1.2mmol)和氯化亚铜(0.01g，0.1mmol)加入到盛有2mL二甲亚砜(DMSO)的烧瓶中，在60℃油浴下搅拌12h，TLC检测反应完全，过滤除去不溶物，在滤液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，除去溶剂，硅胶层析柱提纯，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1，得到橙黄色固体2e，收率73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.65(s,1H),10.16(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H)。
Figure BDA0003260690750000051
实施例6
1,7-二溴-2,8-二甲基吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(2f)的制备：
将4-溴-5-甲基靛红(1f)(0.24g，1.0mmol)、叔丁醇钾(0.11g，1.0mmol)和氯化亚铜(0.02g，0.2mmol)加入到盛有2mL 1,4-二氧六环的烧瓶中，在60℃油浴下搅拌24h，TLC检测反应完全，过滤除去不溶物，在滤液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，除去溶剂，硅胶层析柱提纯，洗脱剂V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1，得到黄色固体2f，收率84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.50(s,3H)。
Figure BDA0003260690750000052
对比实施例1
在氮气保护下，在10mL的Schlenk反应管中加入靛红(1a)(0.15g，1.0mmol)、碳酸氢钾(0.1g，1.0mmol)、碘化亚铜(0.04g，0.2mmol)和2mL DMF，在90℃油浴下搅拌。TLC检测反应完全，处理同实施例1，得到橙黄色固体，收率97％。
对比实施例2
将靛红(1a)(0.15g，1.0mmol)和碳酸氢钾(0.1g，1.0mmol)加入到盛有2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的烧瓶中，在90℃油浴下搅拌。TLC跟踪检测反应，没有目标产物生成。
对比实施例3
将靛红(1a)(0.15g，1.0mmol)和碘化亚铜(0.04g，0.2mmol)加入到盛有2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的烧瓶中，在90℃油浴下搅拌。TLC跟踪检测反应，没有目标产物生成。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：在60～100℃，将靛红衍生物(1)、碱性化合物以及催化剂一价铜盐加入到非质子性溶剂中，进行非均相催化反应12～24h，TLC检测反应；待反应完成，过滤、除去滤液中的溶剂，硅胶柱层析提纯即得色胺酮及其衍生物(2)，其中，所述靛红衍生物(1)与碱性化合物的摩尔比为1:1～2，所述催化剂一价铜盐的用量为靛红衍生物(1)摩尔数的5～40％；反应方程为
Figure FDA0003260690740000011
其中：R＝卤素、-OMe、-Me、-OCF3、-OH等，且可以有一个或多个。
2.根据权利要求1所述天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述靛红衍生物(1)为4-氟靛红、4-氯靛红、4-溴靛红、4-碘靛红、5-氟靛红、5-氯靛红、5-溴靛红、5-碘靛红、5-甲氧基靛红、5-甲基靛红、5-羟基靛红、5-三氟甲氧基靛红、6-氟靛红、6-氯靛红、6-溴靛红、6-碘靛红、4-甲氧基-7-氯靛红、5-氯-7-甲基靛红、4-溴-7-甲氧基靛红、6-氯-5-甲基靛红、4-氯-7-甲基靛红、5-溴-6-氟-靛红、4-氯-5-氟靛红、6-氯-7-甲基靛红、6-溴-5-甲基-靛红、4-溴-5-甲基靛红中的任一种。
3.根据权利要求1所述天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱性化合物为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化钠、氨基钠、氢化钠、吡啶、三乙胺、吗啉、4-二甲氨基吡啶、N-乙基二异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任一种。
4.根据权利要求1所述天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂一价铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜中的任一种。
5.根据权利要求1所述天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任一种。
6.根据权利要求1所述天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜时，反应过程中过滤除去不溶物后，先向滤液中加入乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤，除去溶剂，硅胶柱层析提纯，得到色胺酮及其衍生物(2)。
7.根据权利要求1所述天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述硅胶层析柱提纯，所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为4:1～8。
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