JPH04283517A - 病原期の二形性酵母細胞の生長阻害剤としての２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンの使用 - Google Patents

病原期の二形性酵母細胞の生長阻害剤としての２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンの使用

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JPH04283517A
JPH04283517A JP3326664A JP32666491A JPH04283517A JP H04283517 A JPH04283517 A JP H04283517A JP 3326664 A JP3326664 A JP 3326664A JP 32666491 A JP32666491 A JP 32666491A JP H04283517 A JPH04283517 A JP H04283517A
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phenyl
alkyl
benzyl
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alkenyl
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Hariolf Dr Kottmann
ハリオルフ・コツトマン
Heinz Haenel
ハインツ・ヘーネル
Ernst Dr Blume
エルンスト・ブルーメ
Reinhard Dr Kirsch
ラインハルト・キルシユ
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、予防ならびに治療の両方におい
て使用される薬剤としての、特に病原期（ｐａｔｈｏｇ
ｅｎｉｃ　ｐｈａｓｅ）の二形性酵母細胞の生長阻害剤
としての２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンの使用
およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に関す
るものである。
【０００２】２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンは
、既知である。抗血栓活性（ＥＰ　６２，９１８）なら
びに殺カビ活性、抗菌活性および抗原虫活性（ＵＳ　４
０３６９７０、　ＵＳ　４０３６９７３、　ＵＳ　４０
３６９７４）は、文献に記載されている。
【０００３】使用されるこれらの化合物の十分な殺カビ
作用に対する必要な高度な投与量および副作用のために
、物質のこの種の化合物は、まだ治療的有意性を達成し
ていない。
【０００４】ベータ−ブロッカーとして使用されている
若干の構造的に関連したβ−ヒドロキシエチルアミンに
ついて、これらの化合物が、哺乳動物のリソソームホス
ホリパーゼＡ１に対して、低いけれども阻害活性を有し
ているということが知られている〔Ｋ．Ｙ．　Ｈｏｓｔ
ｅｔｌｅｒ等：　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　３４，　５２１〜５２４（１９８５）参照〕
。
【０００５】驚くべきことには、２，３−ジ置換１−ア
ゾリル−プロパンは、個々の置換分の構造によって、上
述したベータ−ブロッカーよりも著しく強力な酵母の外
酵素の阻害剤であること、そしてこの著しい活性が、特
に本発明による化合物の投与量が殺カビ活性から測定さ
れる２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンのＭＦＣ値
（最小殺カビ濃度）より有意に低い場合に、観察される
ことが見出された。
【０００６】すなわち、驚くべきことには、本発明によ
り使用される化合物をＭＦＣ値より有意に低い投与量で
投与した場合に、しばしば毒物学的副作用により不利で
ある殺カビ活性は達成されないが生長阻害作用は達成さ
れるということが判った。
【０００７】すなわち、本発明により使用される化合物
は、特に重い全身性真菌症、特にカンジダアルビカンツ
（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）により起る全身
性真菌症の緩和な予防そしてまた毒物学的に害の少ない
治療に適している。
【０００８】それ故に、本発明はカビの病気の治療およ
び特にカビの病気の予防に対する式Ｉ
【０００９】
【化２】 の２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンの使用および
これらの化合物を含有する薬学的組成物に関するもので
ある。
【００１０】上記式において、Ａは、ＣＨまたはＮであ
り、Ｘは、−ＮＲ（１）Ｒ（２）、−Ｏ−フェニル、−
Ｏ−ベンジル、Ｓ−フェニル、Ｓ−ベンジル〔フェニル
およびベンジルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルおよび（または）ＣＦ３からなる群から選
択された１〜３個の置換分により置換されている〕であ
るかまたは−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ（３）Ｒ（４）であり、Ｒ（
１）は、（Ｃ１〜Ｃ１５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１５
）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１５）−アルキニル、（Ｃ
３〜Ｃ１５）−アルケニニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロ
アルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−フェ
ニル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ヘ
テロアリール、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−フェニル
、フェニル−メチル−フェニルまたはナフチル〔芳香族
およびヘテロ芳香族環系は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１
０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−
（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−
アルケニルおよびＺ−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル
からなる群から選択された１〜３個の同一または異なる
置換分により置換されており、Ｚは酸素、硫黄、スルフ
ィニルまたはスルホニルでありそしてヘテロ芳香族環系
は、１〜５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる
群から選択された１〜３個の同一または異なる異種原子
を含有している（ヘテロ芳香族化合物の例は、チオフェ
ン、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾールおよびイソチアゾールである）〕であり
そして
【００１１】Ｒ（２）は、水素であるかＲ（１）
として定義される〔Ｒ（１）およびＲ（２）は、同一で
あるかまたは異なっている〕か、またはＲ（１）および
Ｒ（２）は、一緒になって（ＣＨ２）４−６単位の鎖〔
１個のＣＨ２単位は酸素、硫黄または窒素原子により置
換されていてもよくそして追加的なＮ原子はさらに結合
パートナーとしてＨ原子、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル鎖
、フェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを有しそし
て芳香族基はＲ（１）において示したように置換されて
いてもよい〕を形成するか、またはＲ（１）およびＲ（
２）は、これらが結合している窒素原子と一緒になって
、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基〔芳香族環
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３
、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＳＣＨ３からなる群から選択
された３個までの置換分により置換されている〕を形成
し、Ｒ（３）は、フェニル、ビフェニリル、フェニルメ
チルフェニル、フェニル−Ｚ−フェニル、ベンジルまた
は（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔芳香族環系は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ
３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ
３〜Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）−
アルケニルからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されておりそしてＺは酸素、硫黄、スルフィ
ニルまたはスルホニルである〕であり、Ｒ（４）は、水
素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−
アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル、フェニル
またはベンジル〔芳香族環は、Ｒ（３）において示した
ように置換されていなくてもよいしまたは１〜３個の置
換分により置換されていてもよい〕であり、Ｙは、ＯＨ
、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｚ−Ｒ（５）、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ（５）、−ＯＣＯ（Ｏ）Ｒ（５）、ＯＣ（Ｓ）Ｒ（５
）またはＮＲ（６）Ｒ（７）であり、
【００１２】Ｒ（
５）は、（Ｃ１〜Ｃ１５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１５
）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、フ
ェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−フェニル、ヘテロ
アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ヘテロアリール
、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−フェニル、フェニル−
メチル−フェニルまたはナフチル〔芳香族およびヘテロ
芳香族環系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル
、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１０
）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルまた
は（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルからなる群から選択
された１〜３個の同一または異なる置換分により置換さ
れておりそしてＺは酸素、硫黄、スルフィニルまたはス
ルホニルでありそしてヘテロ芳香族環系は１〜５個の炭
素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択された
１〜３個の同一または異なる異種原子を含有している（
ヘテロ芳香族化合物の例は、チオフェン、ピリジン、フ
ラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、
イソチアゾールである）〕であり、Ｒ（６）は、（Ｃ１
〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖状または分枝鎖状〕または
Ｈであり、Ｒ（７）は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔
直鎖状または分枝鎖状〕、フェニルまたはベンジルであ
りそしてフェニルまたはベンジル基は水素のほかに置換
分として１〜３個のＦ、ＣｌもしくはＢｒ原子またはＣ
Ｆ３、ＣＨ３もしくはＯＣＨ３基を有していてもよく、
Ｒ（６）およびＲ（７）は、また、一緒になって（ＣＨ
２）４−６単位の鎖〔１個のＣＨ２単位は窒素原子によ
り置換されていてもよくそしてこの窒素原子は、追加的
な結合パートナーとして水素原子またはフェニルもしく
はベンジル基を有しそしてこのフェニルまたはベンジル
基は水素のほかに置換分として１〜３個のＦ、Ｃｌまた
はＢｒ原子、またはＣＦ３、ＣＨ３またはＯＣＨ３基を
有していてもよい〕を形成する。
【００１３】式Ｉのこれらの化合物は製薬上許容しうる
酸と伴に遊離塩基及びそれらの塩の形成に使用される。 上述のアルキル及び不飽和脂肪族基は直鎖状または分枝
鎖状であることができ、そして不飽和脂肪族基はモノ−
またはポリ−不飽和である。
【００１４】上記式Ｉの化合物において、Ａが、ＣＨま
たはＮであり、Ｘが、−ＮＲ（１）Ｒ（２）、−Ｏ−フ
ェニル、−Ｏ−ベンジル〔フェニルおよびベンジルは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＣ
Ｆ３からなる群から選択された１〜３個の置換分により
置換されている〕または−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ（３）Ｒ（４）
であり、Ｒ（１）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（
Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、メチ
ル−ヘテロアリール、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−フ
ェニル、フェニル−メチル−フェニルまたはナフチル〔
芳香族およびヘテロ芳香族環系は置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）
−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−（Ｃ
１〜Ｃ１０）−アルキルおよびＺ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−
アルケニルからなる群から選択された１〜３個の同一ま
たは異なる置換分により置換されており、Ｚは酸素また
は硫黄でありそしてヘテロ芳香族環系はチオフェン、ピ
リジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チ
アゾールまたはイソチアゾールである〕であり、そして
Ｒ（２）が、水素であるかまたはＲ（１）として定義さ
れる（Ｒ（１）およびＲ（２）は同一または異なってい
る）か、またはＲ（１）およびＲ（２）が、一緒になっ
て（ＣＨ２）４−６単位の鎖〔１個のＣＨ２単位は酸素
、硫黄または窒素原子により置換されていてもよくそし
て追加的なＮ原子はさらに結合パートナーとしてＨ原子
、フェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを有しそし
て芳香族基はＲ（１）において示したように置換されて
いてもよい〕を形成するか、またはＲ（１）およびＲ（
２）が、これらが結合している窒素原子と一緒になって
１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基〔芳香族環は
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３お
よびＯＣＨ３からなる群から選択された２個までの置換
分により置換されている〕を形成し、
【００１５】Ｒ（３）が、フェニル、ビフェニリル、フ
ェニルメチルフェニル、フェニル−Ｚ−フェニル、ベン
ジルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔芳香族環系は
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、
（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）
−シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル
からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換
されておりそしてＺは酸素または硫黄である〕であり、
Ｒ（４）が、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ１０）−アルケニル、フェニルまたはベンジル〔
芳香族環はＲ（３）において示したように置換されてい
ないかまたは１〜３個の置換分により置換されていても
よい〕であり、Ｙが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｚ−Ｒ（５）、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（５）、−ＯＣＯ（Ｏ）Ｒ（５）または
ＮＲ（６）Ｒ（７）であり、Ｒ（５）が、（Ｃ１〜Ｃ１
０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ
３〜Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、メ
チル−ヘテロアリール、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−
フェニル、フェニル−メチル−フェニルまたはナフチル
〔芳香族およびヘテロ芳香族環系は、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−
アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−（Ｃ１
〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケ
ニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルからなる群
から選択された１〜３個の同一または異なる置換分によ
り置換されている〕であり、Ｒ（６）が、（Ｃ１〜Ｃ１
０）−アルキル〔直鎖状または分枝鎖状〕であり、Ｒ（
７）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖状または分
枝鎖状〕、フェニルまたはベンジル〔フェニルまたはベ
ンジル基は、水素のほかに置換分として１〜３個のＦも
しくはＣｌ原子またはＣＦ３、ＣＨ３もしくはＯＣＨ３
基を有していてもよい〕であり、Ｒ（６）およびＲ（７
）が、また、一緒になって（ＣＨ２）４−６単位の鎖〔
１個のＣＨ２単位は、窒素原子により置換されていても
よくそしてこの窒素原子は追加的な結合パートナーとし
て水素原子またはフェニルもしくはベンジル基を有しそ
してこのフェニルまたはベンジル基は置換分として水素
のほかに１〜４個のＦもしくはＣｌ原子またはＣＦ３、
ＣＨ３もしくはＯＣＨ３基を有していてもよい〕を形成
し、Ｚが、酸素または硫黄でありそしてヘテロ芳香族環
系がチオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから
なる群から選択された複素環式化合物である式Ｉの化合
物の使用が好ましい。
【００１６】上記式Ｉの化合物において、Ａが、ＣＨま
たはＮであり、Ｘが、−ＮＲ（１）Ｒ（２）、−Ｏ−フ
ェニル、−Ｏ−ベンジル〔フェニルおよびベンジルは、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる
群から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
る〕であるかまたは−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ（３）Ｒ（４）であ
り、Ｒ（１）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ビフェニリル、フェニル−
Ｚ−フェニルまたはフェニル−メチル−フェニル〔芳香
族環系は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３
、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−ア
ルケニル、Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルおよびＺ−
（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルからなる群から選択され
た１〜２個の同一または異なる置換分により置換されて
おりそしてＺは酸素または硫黄である〕であり、そして
Ｒ（２）が、水素であるかまたはＲ（１）として定義さ
れる（Ｒ（１）およびＲ（２）は同一または異なってい
る）か、または、Ｒ（１）およびＲ（２）が、一緒にな
って（ＣＨ２）４−５単位の鎖〔１個のＣＨ２単位は窒
素原子により置換されていてもよくそして追加的な窒素
原子はさらに結合パートナーとしてフェニルまたはベン
ジルを有しそして芳香族基は、Ｒ（１）に示したように
置換されていてもよい〕を形成するか、またはＲ（１）
およびＲ（２）が、これらが結合している窒素原子と一
緒になって１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルま
たは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基〔
芳香族環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択された２
個までの置換分により置換されていてもよい〕を形成し
、
【００１７】Ｒ（３）が、フェニル、ビフェニリル、フ
ェニルメチルフェニル、フェニル−Ｚ−フェニル、ベン
ジルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔芳香族環系は
、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、（Ｃ
１〜Ｃ１０）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）−シ
クロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニルからな
る群から選択された１〜２個の置換分により置換されて
おりそしてＺは酸素または硫黄である〕であり、Ｒ（４
）が、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ
１０）−アルケニル、フェニル、ベンジル〔芳香族環は
、Ｒ（３）において示したように置換されていなくとも
または１個または２個の置換分により置換されていても
よい〕であり、Ｙが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｚ−Ｒ（５）、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（５）、−ＯＣＯ（Ｏ）Ｒ（５）または
ＮＲ（６）Ｒ（７）であり、Ｒ（５）が、（Ｃ１〜Ｃ１
０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、フェ
ニル、ベンジル、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−フェニ
ルまたはフェニル−メチル−フェニル〔芳香族環系は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１〜
Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、
Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ１０
）−アルケニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル
からなる群から選択された１〜２個の同一または異なる
置換分により置換されている〕であり、Ｒ（６）が、（
Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖状または分枝鎖状〕で
あり、Ｒ（７）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖
状または分枝鎖状〕、フェニルまたはベンジルでありそ
してこのフェニルまたはベンジル基が水素のほかに置換
分として１〜３個のＦもしくはＣｌ原子、ＣＦ３、ＣＨ
３もしくはＯＣＨ３基を有していてもよく、Ｒ（６）お
よびＲ（７）が、また、一緒になって（ＣＨ２）４−５
単位の鎖〔１個のＣＨ２単位は窒素原子により置換され
ていてもよくそしてこの窒素原子は追加的な結合パート
ナーとして水素原子またはフェニルもしくはベンジル基
を有しそしてフェニルまたはベンジル基は、置換分とし
て水素のほかに１〜２個のＦもしくはＣｌ基またはＣＦ
３、ＣＨ３もしくはＯＣＨ３基を有していてもよい〕を
形成し、そしてＺが酸素または硫黄である式Ｉの化合物
の使用が特に好ましい。
【００１８】薬学的に許容し得る塩−形成酸の例は、無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐
酸もしくは硝酸、または有機酸、例えばマロン酸、蓚酸
、グルコン酸、樟脳スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくは
サリチル酸である。
【００１９】化合物Ｉは、少なくとも１個の不斉炭素原
子を有しておりそしてそれ故に、エナンチオマーおよび
ジアステレオマーとして存在することができる。本発明
は、純粋な異性体ならびにこれらの混合物の使用を包含
する。ジアステレオマーの混合物は、通常の方法により
、例えば適当な溶剤からの選択的結晶化によりまたはシ
リカゲルまたは酸化アルミニウム上のクロマトグラフィ
ーにより、成分に分割することができる。
【００２０】ラセミ体は、通常の方法により、例えば光
学的に活性な酸との塩形成、ジアステレオマー塩の分離
および塩基による純粋なエナンチオマーの遊離によって
、エナンチオマーに分割することができる。エナンチオ
マーは、また、カイラル相上のクロマトグラフィーによ
りまたは酵素法により分割することもできる。
【００２１】式Ｉの化合物、その酸付加塩およびその生
理学的に加水分解できる誘導体は、価値ある医薬である
。これらの化合物の作用は、特に抗菌作用でありそして
これらの化合物は、ヒトおよび種々な種類の哺乳動物に
おけるカビ感染の予防および治療に特に適している。
【００２２】これらの化合物は、試験管内試験において
、トリコフィトン　メンタグロフィッツ（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ミク
ロスポラム　カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉ
ｓ）、エピダーモフィトン　フロッコサム（Ｅｐｉｄｅ
ｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）のような皮
膚カビに対して、アスペルギルス　ニガー（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）のような糸状菌に対して、
カンジダ　アルビカンツ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａｎｓ）、Ｃ．トロピカリス（Ｃ．　ｔｒｏｐｉｃａｌ
ｉｓ）、トルロプシス　グラブレイタ（Ｔｏｒｕｌｏｐ
ｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）およびトリコスポロン　ク
タニウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ　ｃｕｔａｎｅｕ
ｍ）のような酵母菌に対して、トリコモナス　ヴァジー
ナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ
）、Ｔ．フェタス（Ｔ．　ｆｅｔｕｓ）のような原虫類
に対してまたは個々の細菌類に対して非常に有効である
。
【００２３】また、生体内試験、例えば実験マウス腎カ
ンジダ症において、これらの化合物は、経口または非経
口投与後、例えばカンジダ　アルビカンツ（Ｃａｎｄｉ
ｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して非常に良好な全身性
作用を有す。特に、酵素カンジダ　アルビカンツ（Ｃａ
ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）の外酵素は、原因微生
物の病原性が著しく減少されるような方法で影響を受け
る。非常に良好な作用は、また、経口、非経口または局
所投与後、モルモットの皮膚真菌症のいくつかの原因微
生物、例えば、トリコフィトン　メンタグロフィッツ（
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔ
ｅｓ）に対して存在する。
【００２４】ヒト用医薬における具体的な適応の例はト
リコフィトン　メンタグロフィッツ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎ　　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および他
のトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）菌種、
ミクロスポラム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）菌種、エピ
ダーモフィトン　フロッコサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈ
ｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）並びに二相性カビおよ
び糸状菌により起る皮膚真菌症および全身性真菌症であ
る。特に、カンジダ　アルビカンツ（Ｃａｎｄｉｄａ　
ａｌｂｉｃａｎｓ）により起る深部真菌症は、宿主細胞
へのカビの透過が防止または妨げられるので、有利に影
響される。
【００２５】家畜用医薬における適応の例は、すべての
皮膚真菌症および全身性真菌症、特に上述した原因微生
物により起る真菌症である。
【００２６】本発明は、本発明により使用される１種ま
たは２種以上の活性成分および非毒性の薬学的に適した
不活性賦形剤を含有する薬学的製剤ならびにこれらの製
剤を製造する方法を包含する。
【００２７】非毒性の薬学的に適した不活性賦形剤は、
、固体、半固体または液状の稀釈剤、充填剤およびすべ
ての種類の処方助剤を意味する。
【００２８】カンジダ　アルビカンツ（Ｃａｎｄｉｄａ
　ａｌｂｉｃａｎｓ）の種々のホスホリパーゼの阻害剤
は、カビが柔組織を集落することができるすべての部位
において、患者に十分な濃度で与えなければならない。 これは、相当する物質が、予め動物実験で有効であるこ
とが証明された濃度で投与されることを必要とする。
【００２９】深部カンジダ症の重大な臨床像の場合にお
いては、患者は、通常、非常に不健康な全身状態にある
。高熱およびさらに他の病気に、しばしば遭遇する。 投与の決定においては、予防的投与は、確立した感染の
場合における治療とは異なっていなければならない。予
防の場合においては、患者の良好な全身状態を仮定する
ことができ、しばしば経口投与が可能である。この場合
においては、錠剤、溶液、ゲルまたは稠厚ジュースを使
用することができる。深部カンジダ症が確立された形態
の場合においては、しばしば活性成分の経口摂取は必ず
しも必要でないことを仮定しなければならない。この場
合には、非経口的使用の形態を考慮することができる。 特別な場合においては、皮下的投与もまた考慮すること
ができる。
【００３０】予防に対して考慮される一次的患者は、免
疫−折衷患者（ｉｍｍｕｎｅ−ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ
ｐａｔｉｅｎｔｓ）である。 この患者は、薬剤治療による相当するストレスまたは先
天的な免疫問題のために、この状態にある。これらは、
特に、移植患者、糖尿病および（または）肥満患者、Ａ
ＩＤＳ患者、化学療法または長時間の人工呼吸をうけた
患者などである。
【００３１】化合物は、試験管内試験においてカンジダ
　アルビカンツ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）
に対して活性成分について確立された最小阻止濃度より
はるかに低い濃度において、カンジダ　アルビカンツ（
Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）のホスホリパーゼ
の阻害を示す。それ故に、投与量は、一般に純粋な抗真
菌症治療に対して必要である投与量より低くすることが
できる。
【００３２】患者における活性は、活性成分が柔組織の
付近においてカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）細胞に対して
２つの異なる作用を生ずるという事実に基づく。一方に
おいては、体細胞に対する酵母細胞の接着が妨げられそ
して他方においてはカンジダ　アルビカンツ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）がジャーム管（ｇｅｒｍ　
ｔｕｂｅｓ）を有する体細胞に入ることを防止する。こ
の二重の作用概念のために、酵母は、十分にその病原性
を発揮することができない。しかしながら、カンジダ　
アルビカンツ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）及
びホスホリパーゼは、プロテアーゼのような他の病原性
の機構を有する。しかしながら、内因性細胞に対する接
着は、透過の主な経路である。この接着はホスホリパー
ゼ阻害剤により防止されるので、他の病原性の機構は効
を奏さない。
【００３３】適当な投与形態の例は、錠剤、被覆錠剤、
カプセル、ピル、水溶液、水性懸濁液および水性乳濁液
、滅菌または非滅菌注射用溶液、非水性の乳濁液、懸濁
液、溶液、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ス
プレーなどである。
【００３４】予防的および治療的に活性な化合物は、好
ましくは全体の混合物の約０．１〜９９．５重量％、好
ましくは約０．５〜９５重量％の濃度において、上述し
た薬学的製剤中に存在しなければならない。
【００３５】上述した薬学的製剤は、本発明により使用
される活性成分のほかに他の薬学的に活性な成分を含有
することができる。
【００３６】上述した薬学的製剤は、既知の方法を使用
して、例えば活性成分をベヒクルと混合することによっ
て有利に製造することができる。
【００３７】本発明は、上述した病気を予防、病状軽減
および（または）治療するために、本発明による活性成
分を使用することおよびヒト用および家畜用の医薬中に
本発明による１種または２種以上の活性成分を含有する
薬学的製剤を使用することを包含する。
【００３８】活性成分または薬学的製剤は、局所的に、
経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび（または）直
腸的に適用することができる。
【００３９】一般に、ヒト用および家畜用医薬において
、本発明により使用される活性成分を、必要に応じ所望
の結果を達成するためにいくつかの個々の投与量の形態
において、１日につき体重１ｋｇ当り少なくとも約０．
０５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ、特に０
．５ｍｇ／ｋｇ乃至せいぜい約２００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは１００ｍｇ／ｋｇ、特に１０ｍｇ／ｋｇの全量で
投与することが有利であることが判った。この全量は、
１〜８、好ましくは１〜３の個々の投与量で投与される
が、深部真菌症の場合においては、実質的に長期間（６
週間まで）にわたり投与される。
【００４０】しかしながら、治療される被処理体の型お
よび体重、病気の型および程度、製剤の型、薬剤の投与
方法および投与が行われる期間によって、上述した投与
量から逸脱した範囲の投与量が必要である。すなわち、
ある場合においては、上述した量より少ない量の活性成
分を使用することで十分でありそして他の場合において
は、活性成分の上述した量以上の量を使用しなければな
らない。それぞれの場合において必要な最適の投与量お
よび活性成分の適用方法の確立は、専門家の知識を基に
して専門家により容易に達成され得る。
【００４１】病原期の二形性酵母細胞の阻害の例として
、放出される外酵素、特に放出されるリゾホスホリパー
ゼ（ホスホリパーゼＢ）の阻害％を活性度の測定値とし
て測定する試験管内酵素試験の結果が与えられる。
【００４２】酵素阻害を検査するために、測光的に０．
５（５００ｎｍ）の吸光に調節された細胞密度を有する
カンジダ　アルビカンツ　ブラストコニジア（Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓｂｌａｓｔｏｃｏｎｉｄｉａ
）（菌株２００／１７５）の懸濁液を、以下の通り製剤
の溶液および比較対照としての溶剤の溶液と混合する。
【００４３】（ａ）　　製剤溶液（懸濁液）　　１００
μｌ　　＋　　細胞懸濁液　　９００μｌ （ｂ）　　溶　　　　剤　　　　　　　　　　１００μ
ｌ　　＋　　細胞懸濁液　　９００μｌ
【００４４】２１℃で３０分培養したブラストコニジア
（ｂｌａｓｔｏｃｏｎｉｄｉａ）懸濁液のそれぞれ５μ
ｌを、寒天プレート（卵黄８％、ＮａＣｌ１Ｍ、ＮａＣ
ｌ２　５ｍＭを添加したサブロー寒天）上に滴下するよ
うにして適用する。
【００４５】このようにして接種したプレートを、３７
℃で３日間培養する。
【００４６】評価は、 １．　　カンジダ　アルビカンツ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａ
ｌｂｉｃａｎｓ）コロニーの直径（ｍｍ）（処理および
未処理）および２．　　コロニーの全直径および外酵素
により生じた混濁帯域（処理および未処理） を測定することにより実施する。
【００４７】製剤および比較対照グループの比率の測定
は、酵素活性度の測定値とみなされる値を与える。
【００４８】表１〜１９から理解できるように、本発明
により使用される化合物は、商業的に入手できるベータ
−ブロッカー（プロプラノロール）が阻害するよりも実
質的により強力に放出される外酵素を阻害する。
【００４９】さらに、ホスホリパーゼ活性の著しい阻害
を達成するのに十分な投与量は、実質的に、試験管内試
験でのカビの生長の阻害に対して必要な量、および純粋
な抗真菌症治療に対して絶対的に必要であるまで考えら
れる量（若干の選択された誘導体のカンジダ　アルビカ
ンツ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）に対するＭ
ＩＣ値を参照されたい）以下であることは明らかである
。
【００５０】驚くべきことには、本発明により使用され
る化合物は、明らかに従来の技術よりもすぐれている。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
【表５】
【００５６】
【表６】
【００５７】
【表７】
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】
【表１３】
【００６４】
【表１４】
【００６５】
【表１５】
【００６６】
【表１６】
【００６７】
【表１７】
【００６８】
【表１８】
【００６９】
【表１９】

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　全身性真菌症の予防および治療用の医
    薬の製造に対する２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパ
    ンＩ 【化１】 の使用、上記式において、Ａは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘは、−ＮＲ（１）Ｒ（２）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−
    ベンジル、Ｓ−フェニル、Ｓ−ベンジル〔フェニルおよ
    びベンジルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−
    アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択された１〜３
    個の置換分により置換されている〕であるかまたは−Ｏ
    −Ｎ＝ＣＲ（３）Ｒ（４）であり、Ｒ（１）は、（Ｃ１
    〜Ｃ１５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１５）−アルケニル
    、（Ｃ２〜Ｃ１５）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）−
    アルケン−イン−イル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキ
    ル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−フェニル、
    ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ヘテロア
    リールまたはビフェニリル、フェニル−Ｚ−フェニル、
    フェニル−メチル−フェニルまたはナフチル〔芳香族お
    よびヘテロ芳香族環系は、置換されていないかまたはＦ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ１０
    ）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−（
    Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−ア
    ルケニルおよびＺ−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルか
    らなる群から選択された１〜３個の同一または異なる置
    換分により置換されており、Ｚは酸素、硫黄、スルフィ
    ニルまたはスルホニルでありそしてヘテロ芳香族環系は
    、１〜５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群
    から選択された１〜３個の同一または異なる異種原子を
    含有している（ヘテロ芳香族化合物の例は、チオフェン
    、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール
    、チアゾールおよびイソチアゾールである）〕でありそ
    してＲ（２）は、水素であるかＲ（１）として定義され
    る〔Ｒ（１）およびＲ（２）は、同一であるかまたは異
    なっている〕か、またはＲ（１）およびＲ（２）は、一
    緒になって（ＣＨ２）４−６単位の鎖〔１個のＣＨ２単
    位は酸素、硫黄または窒素原子により置換されていても
    よくそして追加的なＮ原子はさらに結合パートナーとし
    てＨ原子、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル鎖、フェニル、ベ
    ンジルまたはフェニルエチルを有しそして芳香族基はＲ
    （１）において示したように置換されていてもよい〕を
    形成するか、またはＲ（１）およびＲ（２）は、これら
    が結合している窒素原子と一緒になって、１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリニル基〔芳香族環は、置換されて
    いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣ
    Ｈ３およびＳＣＨ３からなる群から選択された３個まで
    の置換分により置換されている〕を形成し、Ｒ（３）は
    、フェニル、ビフェニリル、フェニルメチルフェニル、
    フェニル−Ｚ−フェニル、ベンジルまたは（Ｃ１〜Ｃ１
    ０）−アルキル〔芳香族環系は、置換されていないかま
    たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ
    １０）−アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シ
    クロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルから
    なる群から選択された１〜３個の置換分により置換され
    ておりそしてＺは酸素、硫黄、スルフィニルまたはスル
    ホニルである〕であり、Ｒ（４）は、水素、（Ｃ１〜Ｃ
    １０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（
    Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル、フェニルまたはベンジル
    〔芳香族環は、Ｒ（３）において示したように置換され
    ていなくてもよいしまたは１〜３個の置換分により置換
    されていてもよい〕であり、Ｙは、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｚ−Ｒ（５）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（５）、−Ｏ
    ＣＯ（Ｏ）Ｒ（５）、ＯＣ（Ｓ）Ｒ（５）またはＮＲ（
    ６）Ｒ（７）であり、Ｒ（５）は、（Ｃ１〜Ｃ１５）−
    アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１５）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ
    ８）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
    ルキル−フェニル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−
    アルキル−ヘテロアリール、ビフェニリル、フェニル−
    Ｚ−フェニル、フェニル−メチル−フェニルまたはナフ
    チル〔芳香族およびヘテロ芳香族環系は置換されていな
    いかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、（
    Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケ
    ニル、Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜
    Ｃ１０）−アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロア
    ルキルからなる群から選択された１〜３個の同一または
    異なる置換分により置換されておりそしてＺは酸素、硫
    黄、スルフィニルまたはスルホニルでありそしてヘテロ
    芳香族環系は１〜５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ
    からなる群から選択された１〜３個の同一または異なる
    異種原子を含有している（ヘテロ芳香族化合物の例は、
    チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオ
    キサゾール、チアゾール、イソチアゾールである）〕で
    あり、Ｒ（６）は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖
    状または分枝鎖状〕またはＨであり、Ｒ（７）は、（Ｃ
    １〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖状または分枝鎖状〕、フ
    ェニルまたはベンジルでありそしてフェニルまたはベン
    ジル基は水素のほかに置換分として１〜３個のＦ、Ｃｌ
    またはＢｒ原子またはＣＦ３、ＣＨ３またはＯＣＨ３基
    を有していてもよく、Ｒ（６）およびＲ（７）は、また
    、一緒になって（ＣＨ２）４−６単位の鎖〔１個のＣＨ
    ２単位は窒素原子により置換されていてもよくそしてこ
    の窒素原子は、追加的な結合パートナーとして水素原子
    またはフェニルもしくはベンジル基を有しそしてこのフ
    ェニルまたはベンジル基は水素のほかに置換分として１
    〜３個のＦ、ＣｌまたはＢｒ原子、またはＣＦ３、ＣＨ
    ３またはＯＣＨ３基を有していてもよい〕を形成する。
  2. 【請求項２】　　Ａが、ＣＨまたはＮであり、Ｘが、−
    ＮＲ（１）Ｒ（２）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル
    〔フェニルおよびベンジルは置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
    １〜Ｃ４）−アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択
    された１〜３個の置換分により置換されている〕または
    −Ｏ−Ｎ＝ＣＲ（３）Ｒ（４）であり、Ｒ（１）が、（
    Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケ
    ニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ベ
    ンジル、ヘテロアリール、メチル−ヘテロアリール、ビ
    フェニリル、フェニル−Ｚ−フェニル、フェニル−メチ
    ル−フェニルまたはナフチル〔芳香族およびヘテロ芳香
    族環系は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ
    １０）−アルケニル、Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル
    およびＺ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルからなる群か
    ら選択された１〜３個の同一または異なる置換分により
    置換されており、Ｚは酸素または硫黄でありそしてヘテ
    ロ芳香族環系はチオフェン、ピリジン、フラン、オキサ
    ゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチア
    ゾールである〕であり、そしてＲ（２）が、水素である
    かまたはＲ（１）として定義される（Ｒ（１）およびＲ
    （２）は同一または異なっている）か、またはＲ（１）
    およびＲ（２）が、一緒になって（ＣＨ２）４−６単位
    の鎖〔１個のＣＨ２単位は酸素、硫黄または窒素原子に
    より置換されていてもよくそして追加的なＮ原子はさら
    に結合パートナーとしてＨ原子、フェニル、ベンジルま
    たはフェニルエチルを有しそして芳香族基はＲ（１）に
    おいて示したように置換されていてもよい〕を形成する
    か、またはＲ（１）およびＲ（２）が、これらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって１，２，３，４−テトラ
    ヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリニル基〔芳香族環は置換されていないかまた
    はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群
    から選択された２個までの置換分により置換されている
    〕を形成し、Ｒ（３）が、フェニル、ビフェニリル、フ
    ェニルメチルフェニル、フェニル−Ｚ−フェニル、ベン
    ジルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔芳香族環系は
    置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、
    （Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ６）
    −シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル
    からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換
    されておりそしてＺは酸素または硫黄である〕であり、
    Ｒ（４）が、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ
    ２〜Ｃ１０）−アルケニル、フェニルまたはベンジル〔
    芳香族環はＲ（３）において示したように置換されてい
    ないかまたは１〜３個の置換分により置換されていても
    よい〕であり、Ｙが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｚ−Ｒ（５）、
    −ＯＣ（Ｏ）Ｒ（５）、−ＯＣＯ（Ｏ）Ｒ（５）または
    ＮＲ（６）Ｒ（７）であり、Ｒ（５）が、（Ｃ１〜Ｃ１
    ０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ
    ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、メ
    チル−ヘテロアリール、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−
    フェニル、フェニル−メチル−フェニルまたはナフチル
    〔芳香族およびヘテロ芳香族環系は、置換されていない
    かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−
    アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−（Ｃ１
    〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケ
    ニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルからなる群
    から選択された１〜３個の同一または異なる置換分によ
    り置換されている〕であり、Ｒ（６）が、（Ｃ１〜Ｃ１
    ０）−アルキル〔直鎖状または分枝鎖状〕であり、Ｒ（
    ７）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖状または分
    枝鎖状〕、フェニルまたはベンジル〔フェニルまたはベ
    ンジル基は、水素のほかに置換分として１〜３個のＦも
    しくはＣｌ原子またはＣＦ３、ＣＨ３もしくはＯＣＨ３
    基を有していてもよい〕であり、Ｒ（６）およびＲ（７
    ）が、また、一緒になって（ＣＨ２）４−６単位の鎖〔
    １個のＣＨ２単位は、窒素原子により置換されていても
    よくそしてこの窒素原子は追加的な結合パートナーとし
    て水素原子またはフェニルもしくはベンジル基を有しそ
    してこのフェニルまたはベンジル基は置換分として水素
    のほかに１〜４個のＦもしくはＣｌ原子またはＣＦ３、
    ＣＨ３もしくはＯＣＨ３基を有していてもよい〕を形成
    し、Ｚが酸素または硫黄でありそしてヘテロ芳香族環系
    がチオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソ
    オキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールからな
    る群から選択された複素環式化合物である請求項１記載
    の化合物Ｉの使用。
  3. 【請求項３】　　Ａが、ＣＨまたはＮであり、Ｘが、−
    ＮＲ（１）Ｒ（２）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル
    〔フェニルおよびベンジルは、置換されていないかまた
    はＦ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ
    １〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択された１〜２
    個の置換分により置換されている〕であるかまたは−Ｏ
    −Ｎ＝ＣＲ（３）Ｒ（４）であり、Ｒ（１）が、（Ｃ１
    〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル
    、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、ビフェニリル、フェニル−Ｚ−フェニル、フェニル
    −メチル−フェニル〔芳香族環系は、置換されていない
    かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキ
    ル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１
    ０）−アルキルおよびＺ−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニ
    ルからなる群から選択された１〜２個の同一または異な
    る置換分により置換されておりそしてＺは酸素または硫
    黄である〕であり、そしてＲ（２）が、水素であるかま
    たはＲ（１）として定義される（Ｒ（１）およびＲ（２
    ）は同一または異なっている）か、またはＲ（１）およ
    びＲ（２）が、一緒になって（ＣＨ２）４−５単位の鎖
    〔１個のＣＨ２単位は窒素原子により置換されていても
    よくそして追加的な窒素原子はさらに結合パートナーと
    してフェニルまたはベンジルを有しそして芳香族基は、
    Ｒ（１）に示したように置換されていてもよい〕を形成
    するか、または、Ｒ（１）およびＲ（２）が、これらが
    結合している窒素原子と一緒になって１，２，３，４−
    テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリニル基〔芳香族環は、置換されていな
    いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３か
    らなる群から選択された２個までの置換分により置換さ
    れていてもよい〕を形成し、Ｒ（３）が、フェニル、ビ
    フェニリル、フェニルメチルフェニル、フェニル−Ｚ−
    フェニル、ベンジルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル
    〔芳香族環系は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
    ＯＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ＣＦ３、（Ｃ
    ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケ
    ニルからなる群から選択された１〜２個の置換分により
    置換されておりそしてＺは酸素または硫黄である〕であ
    り、Ｒ（４）が、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、
    （Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、フェニル、ベンジル〔
    芳香族環は、Ｒ（３）において示したように置換されて
    いなくともまたは１個または２個の置換分により置換さ
    れていてもよい〕であり、Ｙが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｚ−
    Ｒ（５）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（５）、−ＯＣＯ（Ｏ）Ｒ（
    ５）またはＮＲ（６）Ｒ（７）であり、Ｒ（５）が、（
    Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケ
    ニル、フェニル、ベンジル、ビフェニリル、フェニル−
    Ｚ−フェニルまたはフェニル−メチル−フェニル〔芳香
    族環系は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３
    、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−ア
    ルケニル、Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｚ−（Ｃ
    ２〜Ｃ１０）−アルケニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）−シク
    ロアルキルからなる群から選択された１〜２個の同一ま
    たは異なる置換分により置換されている〕であり、Ｒ（
    ６）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル〔直鎖状または分
    枝鎖状〕であり、Ｒ（７）が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アル
    キル〔直鎖状または分枝鎖状〕、フェニルまたはベンジ
    ルでありそしてこのフェニルまたはベンジル基が水素の
    ほかに置換分として１〜３個のＦまたはＣｌ原子または
    ＣＦ３、ＣＨ３もしくはＯＣＨ３基を有していてもよく
    、Ｒ（６）およびＲ（７）が、また、一緒になって（Ｃ
    Ｈ２）４−５単位の鎖〔１個のＣＨ２単位は窒素原子に
    より置換されていてもよくそしてこの窒素原子は追加的
    な結合パートナーとして水素原子またはフェニルもしく
    はベンジル基を有しそしてフェニルまたはベンジル基は
    、置換分として水素のほかに１〜２個のＦまたはＣｌ基
    またはＣＦ３、ＣＨ３またはＯＣＨ３基を有していても
    よい〕を形成し、そしてＺが酸素または硫黄である請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
  4. 【請求項４】　　請求項１記載の化合物Ｉの有効な量を
    含有する全身性真菌症の予防および治療用の医薬。
  5. 【請求項５】　　請求項１記載の化合物Ｉの有効な量を
    投与することからなる全身性真菌症を治療および予防す
    る方法。
JP3326664A 1990-11-16 1991-11-15 病原期の二形性酵母細胞の生長阻害剤としての２，３−ジ置換１−アゾリル−プロパンの使用 Pending JPH04283517A (ja)

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