JPH09512831A

JPH09512831A - ジベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH09512831A
Application number: JP8516410A
Authority: JP
Inventors: ヘイスラー，ヴァルター; ジ，ユ−ファ; ルーピン，ヴェルナー
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-11-17
Filing date: 1995-11-02
Publication date: 1997-12-22
Also published as: AU3696495A; EP0793654A1; BR9509671A; CA2204639A1; FI972090A; MX9703634A; WO1996016042A1; US5824698A; BR9509671C1; FI972090A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、詳しくはスタフィロコッカス（Staphylococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）及びへリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に対して、抗菌効果を有する、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−、Ｃ₆Ｈ₃（ＯＨ）Ｒ⁴−又は複素環式基を表し；Ｒ³は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ又はシアノを表し；そしてＲ⁴は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］で示される新規及び既知のジベンズイミダゾール、並びに一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に有用な塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ジベンズイミダゾール誘導体本発明は、ジベンズイミダゾール誘導体に関する。詳しくは本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−、Ｃ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−又は複素環式基を表し；Ｒ³は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ又はシアノを表し；そしてＲ⁴は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］で示される２，２′−ビス−置換６，６′−ジベンズイミダゾール、及び一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に使用しうる塩に関する。これらの化合物は、４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール、３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール、４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェニルアミン、及び４−［２′−（４−シアノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−ベンゾニトリルを除いて新規である。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用しうるこれらの塩は、主としてスタフィロコッカス（Staphylococcus）及びエンテロコッカス・フェーカリス(Enter ococcus faecalis)のようなグラム陽性病原体に対して、非常に良好な抗菌活性を示す。更にこれらはまた、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)に対して良好な活性を示す。したがってこれらは、このような病原体により引き起こされる疾患の予防及び治療に適している。対称形をしたビス−ベンズイミダゾールは、ポリベンズイミダゾールの調製のための出発物質として文献に報告されている(J．Org．Chem.，42, 3485-3491[19 77])。特に細菌性疾患の予防又は治療のための、治療上活性な物質としてのこれらの化合物の用途は新規である。本発明の目的は、治療上活性な物質として（特に細菌性病原体に対する活性物質として）使用するための一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用しうるその塩；１つ以上の、請求項１項記載の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に使用しうるその塩を含有する医薬；細菌性病原体により引き起こされる疾患の制御又は予防における、及び上述の適応症用の医薬の製造のための、これらの化合物の用途；並びに式（Ｉ）の新規化合物、薬学的に使用しうるその塩及びこれらの新規化合物及び塩の製造法である。本説明中で使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような、便利には７つまでの、好ましくは４つまでのＣ原子を有するものを意味する。ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している低級アルキル残基を意味する。本説明による「複素環式基」という用語は、少なくとも１つの、Ｏ、Ｓ又はＮのような複素原子を有する５員又は６員不飽和環、例えば、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル又はピリジルを意味する。治療的に活性な物質として使用するために特に好ましい化合物は、Ｒ¹及びＲ² が、同一であるか又は異なって、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−又はＣ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−を表し；Ｒ³ 及びＲ⁴は、上記と同義であって、かつ置換基が、好ましくはフェニル環の４位又は場合により３位にある、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ³、Ｒ⁴、又はＲ¹もしくはＲ²がＣ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−である場合のヒドロキシ基が、４位に位置するとき、抗菌活性は特に高いことが見い出された。そしてフェニル環の４位にヒドロキシ基が位置する化合物が、特に好ましい。以下の化合物は、治療的に活性な物質として使用するために特に好ましい：４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェニルアミン；２−フルオロ−４−［２′−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）− ６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；５−［２′−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；２，２′−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；２，２′−ビス−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；４−［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル。Ｒ¹及びＲ²が同義である、式（Ｉ）の対称的に置換されている化合物は、本発明により、式（II）：で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する過剰量の反応性化合物と反応させることにより製造することができる。Ｒ¹及びＲ²が同義ではない、式（Ｉ）の非対称に置換されている化合物は、本発明により、式（II）の化合物を、残基Ｒ¹及びＲ²を生成する２つの異なる反応性化合物と同時に反応させることにより製造することができる。式（Ｉ）の対称又は非対称化合物の別の可能な製造法は、式（III）：［式中、Ｒ¹は、上記と同義である］で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する反応性物質と反応させることを含む。式（Ｉ）の対称的に置換されている化合物のみでなく、非対称に置換されている化合物も、必要であれば、薬学的に使用しうる塩に変換することができる。以下のものは、例えば、式（Ｉ）の化合物の製造に適した反応性化合物として使用することができる：３−又は４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−安息香酸エチルイミドエステル、４−アミノ−ベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド、４−メトキシ−ベンズアルデヒド、４−エトキシ−ベンズアルデヒド、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、フランカルボン酸エチルイミドエステル、４−シアノ−ベンズアルデヒド。他の適切に置換されたアルデヒド、酸、エステル、無水物、アルキルイミド又はアシルハロゲン化物（Chem．Rev．74，279-314; The Chemistry of Heterocyc lic Compounds，Part I，Vol．40，pp.1-286, 1981; Comprehensive Heterocycl ic Chemistry，Vol．5，pp.457-487に記載されている）も好適である。式（Ｉ）の対称的に置換されている化合物の製造のために、３，３′−ジアミノ−ベンジジン（II）を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する反応性化合物と反応させる。これは、３，３′−ジアミノ−ベンジジンを、溶媒（例えばエタノール）中の２倍量の該反応性誘導体と、使用される溶媒の沸点で数時間反応させることにより行うのが好都合である。反応性誘導体としてアルデヒドを使用するときには、式（Ｉ）の化合物の製造のための添加剤としてＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅又はニトロベンゼンが特に適している。酸、エステル、無水物、アルキルイミド又はアシルハロゲン化物を使用するときには、ＨＣｌ（J．Chem．Soc.，2393-2399，[1928]）、ポリリン酸（J．Amer．Chem ．Soc．79，427-429[1957]）又は場合によりニトロベンゼン(Synth．Commun．20 ，955-963[1990])が適している。非対称に置換されているジベンズイミダゾールの製造は、同様な方法で行うことができる。３，３′−ジアミノ−ベンジジン（II）から出発して、２つの異なる反応性化合物、例えば２つの異なる置換アルデヒドと反応させる。こうして、例えば、３，３′−ジアミノ−ベンジジンを、エタノール中で４− ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び４−エトキシ−ベンズアルデヒドと、Ｎａ₂ Ｓ₂Ｏ₅を添加して還流しながら数時間撹拌して反応させることにより、化合物４ −［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２ −イル］−フェノールが得られる。この反応溶液は、非対称に置換されているジベンズイミダゾールに加えて、対応する対称化合物も含有する。対称又は非対称置換ジベンズイミダゾール誘導体はまた、式（III）：で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する前述の反応性化合物と反応させることにより得られる。この反応は、上述の方法と同様に行われる。薬学的に使用しうる塩は、既知の方法により製造することができる。例えば、下記の無機又は有機酸により、式（Ｉ）の遊離塩基を対応する塩に変換することができる：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など。好ましい塩は、式（Ｉ）の塩基性化合物から、例えばＨＣｌメタノール溶液により製造することができる塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物の製造に必要な出発化合物は、既知の市販の製品、例えば、化合物（II）であるか、又はそれ自体既知の方法により容易に調製することができる。こうして、例えば、化合物（III）は、３−アミノ−３′−ニトロ−ベンジジンを、残基Ｒ¹を生成する反応性化合物、例えば、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドと反応させて、次いで単離された中間体のニトロ基を水素化してアミノ基にすることにより得ることができる。この水素化は、文献に報告されている方法、例えば、ラネーニッケルの存在下、水素又はヒドラジンにより行われる。得られた化合物（III）は、次に、前記したように、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する別の化合物により、式（Ｉ）のジベンズイミダゾールに変換することができる。残基Ｒ¹又はＲ²を含有し、かつ化合物（Ｉ）の製造に必要な全ての反応性化合物は、既知化合物であるか、かつ／又は文献に報告された方法と同様の方法で調製することができる。例えば、４−ヒドロキシ安息香酸エチルイミドエステルは、以下のように調製することができる：溶媒混合物（例えばクロロホルム−エタノール混合物）中の４−ヒドロキシ− ベンゾニトリルを、乾燥ＨＣｌガスにより、生じた塩酸塩を合間に分離しながら室温で数回処理する。次に生じたエステルを、更に精製することなく式（Ｉ）の化合物に変換することができる。前述のように、式（Ｉ）の置換６，６′−ジベンズイミダゾール及び薬学的に使用しうるその塩は、極めて有用な薬理学的性質を有する。表１に、種々の細菌株に対するこれらの（インビトロでの）活性、主としてグラム陽性細菌に対するこれらの非常に良好な活性を示す。抗菌活性の評価グラム陽性及びグラム陰性株に対する調査物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、標準的寒天法を用いて測定した。化合物は少量のジメチルスルホキシド中に溶解し、水で希釈して、５０℃で液化ＤＳＴ寒天に加えた。こうして作製した寒天プレートを直ちに試験に使用した。試験濃度は、１２８〜０．０６μg/mlの範囲である。細菌接種溶液は、一晩増殖させた前培養物から調製し、希釈して、接種装置(Denley A400)を用いて寒天表面に接種した。プレートを３５℃で２０時間インキュベートした。視認できる増殖を阻止した物質の最低濃度としてＭＩＣを決定した。極く僅か見える濁り及び５コロニー未満の増殖は無視した。抗菌活性の測定（表１）は、遊離塩基についてだけでなく、各化合物の塩酸塩についても行った。実験誤差内で同じ値が得られた。ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に対する抗菌活性は、下記の変更をして上述の方法と同様に行った：化合物は、５％ヒツジ血液添加物を含有するMueller-Hinton寒天に加えた。試験濃度は、１０〜０．１μg/mlの範囲である。前インキュベーション時間は５日間とし、インキュベーション時間は、ヘリコバクター・ピロリ(H．pylori)Ｋ１５８５では４日間、そしてヘリコバクター・ピロリＰＮ８１では７日間とした。本発明の生成物は、例えば、非経口又は経腸的投与に適した、医薬用の、有機又は無機担体物質（例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなど）と混合された本発明の生成物又はその塩を含有する医薬製剤の形で、医薬として使用することができる。この医薬製剤は、固体（例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤として）で、又は液体（例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤として）で存在してよい。これらは、滅菌するか、及び／又は保存料、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、麻酔剤若しくは緩衝剤のような補助剤を含有してもよい。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、好ましくは非経口投与が考慮され、この目的のため、好ましくは、水又は等張性食塩水のような通常の希釈剤による希釈のための、凍結乾燥物又は乾燥粉末として処方される。一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩基とのその塩の用量は、広い範囲で変化してよく、当然ながら各々の場合に、個々の要求及び制御すべき病原体に適合させる。前述のように、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する医薬も、同様に本発明の目的であり、更には、このような医薬の製造方法も本発明の目的であり、この方法は、１つ以上の、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び必要であれば１つ以上の他の治療上有用な物質をガレヌス投与剤型にすることを特徴とする。以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明することを目的とする。対称置換ビス−ベンズイミダゾールの合成実施例１２−フルオロ−４−［２′−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール方法Ａ３，３′−ジアミノ−ベンジジン０．４３ｇ（２mmol）及び３−フルオロ−４ −ヒドロキシ−ベンズアルデヒド０．５６ｇ（４mmol）をエタノール５０mlに溶解して、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅０．３８ｇ（２mmol）及び水５mlの溶液で処理した。反応溶液を還流下で１６時間撹拌した。不溶性生成物を濾過した。水６０mlを添加することによりこの生成物を沈殿させ、次に濾過して、熱メタノール１００mlで処理した。このメタノール溶液を濾過して、瀘液をＨＣｌメタノール溶液で処理した。溶媒の部分蒸留後、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩が分離した。収量：６１０mg（５８％）。実施例２２，２′−ジメチル−６，６′−ジベンズイミダゾール−２，２′−イレン−ジフェノール３，３′−ジアミノベンジジン２．１４ｇ（１０mmol）、４−ヒドロキシ−３ −メチルベンズアルデヒド２．７２ｇ（２０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅１．９ｇ（１０mmol）により、方法Ａと同様にして、無色の結晶の形で二塩酸塩１．１ｇを得た。収率：４７％。実施例３４−［２′−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール３，３′−ジアミノ−ベンジジン１．０７ｇ（５mmol）、４−ヒドロキシ−３ −メトキシベンズアルデヒド１．５４ｇ（１０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅０．９５ｇ（５mmol）により、方法Ａと同様にして、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩０．２ｇを得た。収率：８％。実施例４５−［２′−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール３，３′−ジアミノ−ベンジジン１．０７ｇ（５mmol）、３−ヒドロキシ−４ −メトキシベンズアルデヒド１．５４ｇ（１０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅０．９５ｇ（５mmol）により、方法Ａと同様にして、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩０．４ｇを得た。収率：１７％。実施例５４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール塩酸塩３，３′−ジアミノ−ベンジジン４．２９ｇ（２０mmol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド４．８８ｇ（４０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅３．８ｇ（２０mmol）により、方法Ａと同様にして、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩２．０９ｇを得た。収率：２５％。方法Ｂ３，３′−ジアミノ−ベンジジン２．１４ｇ（１０mmol）及び４−ヒドロキシ −安息香酸エチルイミドエステル塩酸塩４．０５ｇ（２０mmol）をエタノール３００mlに溶解して、還流しながら２時間沸騰させた。続いて反応溶液を室温に冷却した。水２００mlの添加後、微細な沈殿が分離した。この沈殿を濾過して、ＨＣｌメタノール溶液から再結晶させた。淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩を得た。収量：１．４５ｇ（２５％）。実施例６３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール３，３′−ジアミノ−ベンジジン１．０７ｇ（５mmol）、３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．２２ｇ（１０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅０．９５ｇ（５mmol）により、方法Ａと同様にして、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩１．２ｇを得た。収率：５７％。実施例７４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２ −イル］−フェニルアミン３，３′−ジアミノ−ベンジジン５．３５ｇ（２５mmol）、４−アミノ−ベンズアルデヒド５．５５ｇ（５０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅４．７５ｇ（２５mmol）により、方法Ａと同様にして、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩０．３５ｇを得た。収率：５％。実施例８２，２′−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール３，３′−ジアミノ−ベンジジン１．０７ｇ（５mmol）、４−メトキシ−ベンズアルデヒド１．３６ｇ（１０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅０．９５ｇ（５mmol）により、方法Ａと同様にして、無色の結晶の形で二塩酸塩０．４１ｇを得た。収率：１８％。方法Ｃニトロベンゼン５０mlに溶解した３，３′−ジアミノ−ベンジジン１．０７ｇ（５mmol）及び４−メトキシ−ベンズアルデヒド１．４９ｇ（１１mmol）の混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を真空蒸留により濃縮した。得られた残渣をフロロシル（Florosil）カラムでクロマトグラフィーにより精製した。使用した溶離液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９８：２〜９０：１０）であった。対応する画分を集めて、淡黄褐色の固体の形で２，２′−ビス −（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール１．３４ｇを得た。収率：５６％。実施例９２，２′−ビス−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール３，３′−ジアミノ−ベンジジン２．１４ｇ（１０mmol）、４−エトキシベンズアルデヒド３．０ｇ（２０mmol）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅１．９ｇ（１０mmol）により、方法Ａと同様にして、白色結晶の形で二塩酸塩３．４ｇを得た。収率：７２％。実施例１０２，２′−ジフラン−２−イル−６，６′−ジベンズイミダゾール３，３′−ジアミノ−ベンジジン０．６４ｇ（３mmol）及びフラン−２−カルボン酸エチルイミドエステル１．０５ｇ（６mmol）により、方法Ｂと同様にして、淡黄褐色の結晶の形で二塩酸塩０．１６ｇを得た。収率：１２％。非対称置換ビス−ベンズイミダゾールの合成実施例１１４−［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェノール３，３′−ジアミノ−ベンジジン３．１５ｇ（１５mmol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．８３ｇ（１５mmol）及び４−エトキシベンズアルデヒド２．７５ｇ（１５mmol）をエタノール１００mlに溶解して、水２０mlに溶解したＮａ₂ Ｓ₂Ｏ₅２．８５ｇ（１５mmol）で処理した。反応混合物を還流しながら２４時間沸騰させて、次に濾過した。水１００mlを廬液に添加して、生成物を沈殿させた。この固体を濾過して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ；塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離液として使用した）により精製した。生成物をメタノールから再結晶させた。帯黄色結晶０．４ｇが生成した。収率：６％。実施例１２４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−ベンゾニトリル３，３′−ジアミノ−ベンジジン４．２８ｇ（２０mmol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド２．４４ｇ（２０mmol）及び４−シアノベンズアルデヒド２．６２ｇ（２０mmol）をエタノール５００mlに溶解して、水１００mlに溶解したＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅３．８ｇ（２０mmol）で処理した。反応混合物を還流しながら１６時間沸騰させて、次に濾過した。水５００mlを瀘液に添加して、生成物を沈殿させ、この混合物を再度濾過した。この粗生成物（６．７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離液として使用した）により精製した。生成物をメタノールから再結晶した。４−［２′− （４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］ −ベンゾニトリルの帯黄色結晶０．８ｇを得た。収率：１０％。中間体の調製例１３４−ヒドロキシ−安息香酸エチルイミドエステル４−ヒドロキシベンゾニトリル２２．４ｇ（１８８mmol）をクロロホルム２００ml及びエタノール５０mlに溶解した。撹拌及び冷却（溶液の温度は２０℃を超えることのないようにした）しながら、溶液が飽和するまで乾燥ＨＣｌガスを導入した。白色の結晶性沈殿物として塩酸塩が分離した。２時間後、反応溶液を濾過して、粗生成物をエタノール１５０mlに懸濁した。撹拌及び冷却（溶液の温度は約２０℃を保つようにした）しながら、飽和するまで再度乾燥ＨＣｌガスを溶液に導入した。白色の結晶を濾過して、更に精製することなく使用した。収量：１８．０ｇ。融点：２０７〜２０９℃（分解）。例１４フラン−２−カルボン酸エチルイミドエステル実施例１３と同様に合成を行った。２−シアノ−フラン９．３ｇ（０．２mol）により、無色の結晶４．８ｇを得た。収率：対応するイミドエステル塩酸塩が２７％。融点：１１７〜１１９℃。実施例Ａ通常の方法で筋肉内投与用アンプルを製造した：通常の方法で４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール塩酸塩（１：２）１ｇの凍結乾燥物を製造して、アンプルに充填した。投与前に、この凍結乾燥物を２％塩酸リドカイン溶液２．５mlで処理した。実施例Ｂ通常の方法で下記の組成の錠剤を製造した： mg/錠４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′− ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェニルアミン１乳糖１０３トウモロコシデンプン２５微結晶セルロース７０ステアリン酸マグネシウム１全量２００実施例Ｃ以下の組成のカプセル剤を製造した： mg/カプセル２，２′−ジメチル−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２，２′−イレン−ジフェノール１乳糖１６４トウモロコシデンプン３０タルク５全量２００活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサーで、次に粉砕機で混合した。この混合物をミキサーに戻し、タルクを添加し、混合物を完全に混合した。この混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。

【手続補正書】【提出日】１９９７年５月１５日【補正内容】請求の範囲１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−、Ｃ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−又は複素環式基を表し；Ｒ³は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ又はシアノを表し；そしてＲ⁴は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を含有する医薬。２．一般式（Ｉ）においてＲ¹及びＲ²が、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−又はＣ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−を表し；Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ）と同義であって、かつ置換基が、好ましくはフェニル環の４位又は場合により３位にある、請求項１記載の医薬。３．一般式（Ｉ）の化合物が、４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェニルアミン；２−フルオロ−４−［２′−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）− ６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−３−メトキシーフェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；５−［２′−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシーフェノール；２，２′−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；２，２′−ビス−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；４−［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール；又は４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリルである、請求項１記載の医薬。４．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−、Ｃ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−又は複素環式基を表し；Ｒ³は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ又はシアノを表し；そしてＲ⁴は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］で示される化合物（ただし、４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール、３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール、４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェニルアミン、４−［２′−（４−シアノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−ベンゾニトリルを除く）、又は薬学的に許容しうるその塩。５．Ｒ¹及びＲ²が、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−又はＣ₆Ｈ₃ (ＯＨ)Ｒ⁴−を表し；Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ）と同義であって、かつ置換基が、好ましくはフェニル環の４位又は場合により３位にある、請求項４記載の化合物。６．２−フルオロ−４−［２′−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル） −６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；５−［２′−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；２，２′−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；２，２′−ビス−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；４−［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール；又は４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル。７．請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（II）：で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する過剰量の反応性化合物と反応させるか、又はｂ）式（II）の化合物を、残基Ｒ¹及びＲ²を生成する２つの異なる反応性化合物と同時に反応させるか、又はｃ）式（III）：［式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である］で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する反応性化合物と反応させて、そしてｄ）必要であれば、塩基性化合物を酸により薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。８．１つ以上の、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び１つ以上の治療上不活性な賦形剤を含有する抗菌用組成物。９．請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する細菌性疾患、特にスタフィロコッカス（Staphylococcus）、エンテロコッカス・フエーカリス(Enterococcus faecalis)及びヘリコバクター・ピロリ(Helico bacter pylori)の感染の治療剤。１０．疾患の制御又は健康の増進、特に細菌性疾患の予防又は治療用の、又は各々対応する医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の用途。１１．請求項７記載の方法又はこれと同等な方法により製造される、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．治療上活性な物質、特に細菌性病原体に対する活性物質として使用するための、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−、Ｃ₆Ｈ₃(ＯＨ)Ｒ⁴−又は複素環式基を表し；Ｒ³は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ又はシアノを表し；そしてＲ⁴は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。２．Ｒ¹及びＲ²が、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−又はＣ₆Ｈ₃ (ＯＨ)Ｒ⁴−を表し；Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ）と同義であって、かつ置換基が、好ましくはフェニル環の４位又は場合により３位を占める、請求項１記載の化合物。３．請求項１記載の化合物としての、４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェニルアミン；２−フルオロ−４−［２′−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；５−［２′−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；２，２′−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；２，２′−ビス−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；４−［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル。４．請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物であって、４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール、３−［２′−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール、４−［２′−（４−アミノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−フェニルアミン、４−［２′−（４−シアノ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール− ２−イル］−ベンゾニトリルを除く化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。５．Ｒ¹及びＲ²が、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³−又はＣ₆Ｈ₃ (ＯＨ)Ｒ⁴−を表し；Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ）と同義であって、かつ置換基が、好ましくはフェニル環の４位又は場合により３位を占める、請求項４記載の化合物。６．２−フルオロ−４−［２′−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル） −６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，６’−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；５−［２′−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−フェノール；２，２′−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；２，２′−ビス−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール；４−［２′−（４−エトキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール −２−イル］−フェノール；４−［２′−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，６′−ジベンズイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル。７．請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（II）：で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ²を生成する過剰量の反応性化合物と反応させるか、又はｂ）式（II）の化合物を、残基Ｒ¹及びＲ²を生成する２つの異なる反応性化合物と同時に反応させるか、又はｃ）式（III）：［式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である］で示される化合物を、残基Ｒ¹又はＲ² を生成する反応性化合物と反応させて、そしてｄ）必要であれば、塩基性化合物を酸により薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。８．１つ以上の、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び１つ以上の治療上不活性な賦形剤を含有する医薬、特に抗菌性医薬。９．細菌性疾患、特にスタフィロコッカス（Staphylococcus）、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)及びヘリコバクター・ピロリ(Helico bacter pylori)の感染の治療用医薬の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の用途。１０．疾患の制御又は健康の増進、特に細菌性疾患の予防又は治療においての、及び、各々対応する医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の用途。１１．請求項７記載の方法又はこれと同等な方法により製造される、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。１２．本明細書に記載された発明。