WO2014020105A1 - Derives de griseofulvine - Google Patents

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WO2014020105A1
WO2014020105A1 PCT/EP2013/066169 EP2013066169W WO2014020105A1 WO 2014020105 A1 WO2014020105 A1 WO 2014020105A1 EP 2013066169 W EP2013066169 W EP 2013066169W WO 2014020105 A1 WO2014020105 A1 WO 2014020105A1
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alkyl
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aryl
heterocycle
rrrr
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PCT/EP2013/066169
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Frédéric MARION
Frédéric LIEBY-MULLER
Serge Grisoni
Emmanuel FOURNIER
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Pierre Fabre Medicament
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Definitions

  • the present invention relates to griseofulvin derivatives and their use for the treatment of cancerous and pre-cancerous hyperproliferative pathologies.
  • Griseofulvin 1 is a natural molecule isolated from filamentous fungus cultures Penicilium griseofulvum [J. Chem. Soc. 1958, 360-365]. It is used in the treatment of fungal diseases of the skin in humans and is also used in veterinary medicine. It is administered primarily orally at doses of 0.5 to 1.0 grams per day in humans.
  • griseofulvin derivatives substituted at 2 'with oxygen or sulfur groups [J. Med. Chem. 2009, 3342-3347] have been synthesized. However, none of these products has demonstrated the potential to be used as a drug in the treatment of cancerous and pre-cancerous hyperproliferative diseases.
  • the inventors have thus surprisingly discovered that the addition of a particular 2 'and / or 3' group makes it possible to obtain more potent cytotoxic derivatives than griseofulvin and that its analogs previously described have remarkable activity on cancerous lines. particularly resistant to known cytotoxic agents.
  • the present invention thus relates to a compound of general formula (I) below:
  • rrrr represents a single or double bond
  • Z represents a group -S (O) R 7 or -S (O) 2 R 7
  • Z represents a hydrogen atom or a group R 9 and X represents a group CH-Rio when rrrr represents a single bond or C-Rio when rrrr represents a double bond,
  • ⁇ Ri to R 5 representing, independently of each other, a hydrogen atom or a (Ci-C 6) alkyl, aryl, (Ci-C 6) alkyl-aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl or 5- or 6-membered heterocycle,
  • ⁇ R O is a hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl, aryl, (Cl- C6) alkyl-aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl, C (0) NH 2, C ( S) NH 2 or 5- or 6-membered heterocycle,
  • R 7 is (C 1 -C 6) alkyl, aryl, (C 1 -C 6 ) alkyl-aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl or 5- or 6-membered heterocycle,
  • R 9 is a group -R 4, -NHRi, -CH 2 -NHRi 4, -CH 2 -CH 2 -NH-C (O) -Rn, -NH-CH 2 -Rn, -NH-NH-Rn, -NH-C ( 0) -Rn, -NH-C (O) -CH 2 -Rn, -NH-CH 2 -C (O) -Rn, -NH-CH 2 -C (O) -O-Rn, -NH-CH 2 -C (O) -NH-Rn, -NH-S0 2 -Rn, -S (O) -Rn, -SO 2 -Rn, -S (O) -CH 2 -R n , -SO 2 -CH 2 -R n , or -NRi 2 Ri 3
  • ⁇ R 9 is a group -R 4, -NHRi, -CH 2 -NHRi
  • ⁇ Ru represents a hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl, carbocycle, heterocycle, biaryl, carbocycle- (Ci-C6) alkyl or heterocycle (Ci-C6) alkyl optionally substituted,
  • ⁇ R12 and R13 form, together with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle optionally substituted with one -rU group, or -ORn -NHRn,
  • R 4 is (C 1 -C 6) alkyl, carbocycle, heterocycle, biaryl, carbocycle (C 1 -C 6) alkyl or optionally substituted (C 1 -C 6) alkyl heterocycle,
  • R 15 is optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted aryl, (C 1 -C 6 ) alkyl aryl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, carbocycle, optionally substituted heterocycle, biaryl, carbocycle (C 1 -C 6 ) C6) alkyl or heterocycle (Ci-C 6) alkyl, and
  • Ri6 and Ri 7 together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted with a group -Ri 4 , -ORi 4 or -NHRi.
  • part Y of the molecule of formula (I) mentioned above may comprise one or more asymmetric carbon atoms which may each be present in the R or S configuration or in the form of a mixture of the two configurations R and S in all proportions, especially in equimolar proportions.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary as well as pharmaceutical use. human.
  • pharmaceutically acceptable salts of a compound is meant in the present invention salts which are pharmaceutically acceptable, as defined above, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulphonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-acid toluenesulphonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • organic acids such as acetic acid, benz
  • halogen atom means the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • (Ci-C 6) alkyl is understood within the meaning of the present invention, a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, having 1 to 6 carbon atoms. It may be in particular a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl group.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy means a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above bonded to the remainder of the molecule via an atom. oxygen. It may be in particular a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy or n-hexoxy group.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon group preferably comprising from 5 to 10 carbon atoms and comprising one or more contiguous rings, preferably 1 or 2 rings, for example a grouping. phenyl or naphthyl. Advantageously, it is phenyl.
  • (Ci-C 6 ) alkyl-aryl means a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above bonded to the remainder of the molecule by via an aryl group as defined above. It may be in particular a tolyl group.
  • aryl- (Ci-C 6) alkyl is understood within the meaning of the present invention, an aryl group as defined above bound to the rest of the molecule via a (Ci-C 6 ) alkyl as defined above. It may be in particular a benzyl group.
  • biasing is meant, within the meaning of the present invention, an aryl group as defined above linked to the remainder of the molecule through an aryl group as defined above. It may be in particular a biphenyl group.
  • heteroaryl group is meant, in the sense of the present invention, an aryl group as defined above in which one or more carbon atoms have been replaced by one or more heteroatoms, advantageously 1 to 4, preferably 1 to or 2.
  • heteroaryl groups are pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, triazole, tetrazole, benzo furan, benzothiophene, indole, benzimidazole, indazole, quinoline, isoquinoline, quinazoline or quinoxaline.
  • heteroatom in particular an atom of sulfur, nitrogen or oxygen.
  • the term "carbocycle” means one or more contiguous rings, preferably 1 or 2 fused, hydrocarbon, saturated, unsaturated or aromatic rings, each ring advantageously having 3 to 8 ring members, preferably 3, 5, 6 or 7 members, and more preferably 5 or 6 members. It may be in particular cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the term "unsaturated" means that the ring comprises one or more double bonds.
  • the term "carbocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl” is intended to mean a carbocycle group as defined above bonded to the remainder of the molecule via a (Ci-C) group. 6 ) alkyl as defined above, and preferably via a group -CH 2 -. It may be in particular a cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl group.
  • heterocycle is intended to mean a carbocycle group as defined above in which one or more carbon atoms have have been replaced by one or more heteroatoms, advantageously 1 to 4, preferably 1 or 2.
  • heterocycle comprising a single ring are epoxide rings, aziridine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, thiophene, dihydrothiophene , tetrahydrothiophene, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imizadolidine, thiazole, dihydrothiazole, tétrahydrothiazole, oxazole, dihydrooxazole, tétrahydrooxazole, triazoles, dihydrotriazoles, tétrahydrotriazoles, pyridine, dihydropyridine, tetrahydr
  • heterocycles comprising two fused rings are the aforementioned 1-ringed heterocycles fused with one phenyl ring, such as indole, benzofuran, benzopyrans including chromene and isochromene, and dihydrobenzopyrans including chroman and quinoline. dihydroquinolines, tetrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinolines and tetrahydroisoquinoline.
  • (C 1 -C 6 ) -cyclo-heterocycle means a heterocycle group as defined above bonded to the remainder of the molecule via a (C 1 -C 4) group. 6 ) alkyl as defined above, and preferably via a group -CH 2 -.
  • cycloalkyl is intended to mean a saturated hydrocarbon monocycle, advantageously comprising 3 to 8 carbon atoms, in particular 5 or 6. This may especially be cyclohexyl.
  • R 1 to R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, (C 1 -C 6 ) alkyl-aryl or aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl group ,
  • ⁇ R O represents a hydrogen atom or a (Ci-C 6) alkyl, aryl, (Cl- C6) alkyl-aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl, C (0) NH 2 or C (S) NH 2
  • ⁇ R 7 represents a (Ci-Ce) alkyl, aryl, (Ci-C6) alkyl-aryl or aryl- (Cl- C6) alkyl.
  • rrrr will advantageously represent a double bond.
  • Z represents a group -S (O) R 7 or -S (O) 2 R 7
  • R 7 represents a (C 1 -C 6) alkyl, aryl, (C 1 -C 6) alkylaryl or aryl (C 1 -C 6) group;
  • C 6 alkyl, preferably an aryl or (C 1 -C 6 ) alkyl-aryl group.
  • Ru will advantageously represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, carbocycle, heterocycle, biaryl, carbocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl or optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl heterocycle; in particular a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl, carbocycle, heterocycle or optionally substituted biaryl group; preferentially a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group such as a CH 3 group; for example a hydrogen atom,
  • the carbocycle being advantageously a cycloalkyl such as cyclohexyl or an aryl such as phenyl or naphthyl,
  • the heterocycle being advantageously pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, triazoles, benzo furan, benzothiophene, indole, 1,3-benzodioxolane, piperidine, morpholine or piperazine; more particularly pyridine, furan, thiophene, pyrrole, benzofuran, benzothiophene, indole, 1,3-benzodioxolane or piperidine; and especially pyridine, furan, thiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxolane or piperidine, and the biaryl being advantageously biphenyl.
  • Z preferably represents a hydrogen atom.
  • R9 preferably represents a group R14
  • R 14 then preferably representing a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, carbocycle, heterocycle, biaryl, carbocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl or optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl heterocycle; in particular a (C 1 -C 6) alkyl, carbocycle, heterocycle or optionally substituted baryl group; preferentially a (C 1 -C 6 ) alkyl group such as a CH 3 group,
  • the carbocycle being advantageously a cycloalkyl such as cyclohexyl or an aryl such as phenyl or naphthyl,
  • the heterocycle being advantageously pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, triazoles, benzo furan, benzothiophene, indole, 1,3-benzodioxolane, piperidine, morpholine or piperazine; more particularly pyridine, furan, thiophene, pyrrole, benzofuran, benzothiophene, indole, 1,3-benzodioxolane or piperidine; and especially pyridine, furan, thiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxolane or piperidine, and
  • the biaryl being advantageously biphenyl.
  • the groups R 22 to R 25 representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl or aryl group, and
  • heterocycles being optionally substituted by an oxo, (C 1 -C 6 ) alkyl or C0 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • Rio will preferably represent a group -S (O) 2 Ris.
  • Ris is (Ci-C 6) optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, (Ci-C 6) alkyl-aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl, carbocycle, heterocycle optionally substitute, biaryl, carbocycle- (Ci -C 6 ) alkyl or heterocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • R 26 to R 29 representing, independently of each other, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl or aryl group.
  • Ris preferably represents a group (Ci-C 6) alkyl optionally substituted with one or more groups (including one) selected from C0 2 R 26, OR 27, and NR 2 SR 2 9, in particular from OR 27 and NR 2 SR 2 ; aryl; (C1-C6) alkyl-aryl; or aryl (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • the compounds of the invention may be chosen from the following examples:
  • the subject of the present invention is also a compound according to the invention of formula (I) as defined above, for its use as a medicament, in particular intended for the treatment of cancerous and precancerous hyperproliferative pathologies.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) as defined above, for the manufacture of a medicament, in particular for the treatment of cancerous and pre-cancerous hyperproliferative pathologies.
  • the present invention also relates to a method for treating cancerous and pre-cancerous hyperproliferative pathologies, comprising administering to a person in need of an effective dose of a compound of formula (I) as defined above.
  • cancerous or precancerous hyperproliferative pathologies is intended to mean all types of cancerous or pre-cancerous hyperproliferative pathologies, in particular cancer of the lung, breast, brain and cutaneous cancers.
  • the term "skin cancer” is intended to mean, in particular, actinic keratosis, solar keratosis, keratinocyte intraepithelial neoplasia, cutaneous papillomas, squamous cell carcinomas in situ, squamous cell carcinomas, precancerous skin lesions, basal cell carcinoma including superficial and nodular forms, Bowen's disease, Dubreuilh's melanoma, condylomas, Merkel's tumor, Paget's disease, or mucocutaneous lesions induced by the human papillomavirus.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) as defined above, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions according to the invention may be formulated especially for oral administration, for topical administration or by injection, said compositions being intended more particularly for mammals, including humans.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals including humans.
  • the compounds of the invention as active ingredients can be used at doses of between 0.01 mg and 1000 mg per day, given as a single dose once a day or administered in several doses throughout the day, for example twice a day in equal doses.
  • the dose administered per day is advantageously between 5 mg and 500 mg, more advantageously between 10 mg and 200 mg. It may be necessary to use doses out of these ranges which the skilled person can realize himself.
  • compositions according to the invention may also comprise at least one other active ingredient, such as an anticancer agent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above for its use as a medicament, in particular for the treatment of cancerous and pre-cancerous hyperproliferative pathologies.
  • the compounds according to the invention have often been obtained in the form of two diastereoisomers which have been separated. However, it was not determined to which of the two NMR spectra obtained corresponded each of these two diastereoisomers.
  • the mixture is heated at 100 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture is then cooled to room temperature and diluted with water and dichloromethane.
  • the sentence The organic material is washed with saturated NaHCO 3 solution , dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane / methanol).
  • N1E115 (ATCC, CRL2263), MDA-MB-231 (ATCC, HTB26) and HSC-1 (Health Science Research Resources Bank, JCRB1015) lines were grown in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) supplemented with 2 mM L Glutamine (Sigma, G7513) and 10% fetal calf serum (Hyclone, SH30109.03) or 20% in the case of HSC-1 cells.
  • Lines HCC-1937 (ATCC, CRL2336) and A549 (ATCC, CCL185) were cultured in RPMI medium (Roswell Park Memorial Institute medium) supplemented with 10% fetal calf serum and 2 mM L-Glutamine.
  • the SCO 14 line (DSMZ, ACC662) was cultured in MEM (Essential Essential Medium Eagle) supplemented with 10% fetal calf serum and 2 mM L-Glutamine.
  • MEM Essential Essential Medium Eagle
  • the cells are seeded into their respective culture media with 750 cells per well for N1E115; 1000 cells per well for SCC114 and A549; 2000 cells per well for HCC-1937 and HSC-1; 2500 cells per well for MDA-MB-231.
  • a cascade dilution of each compound was made in dimethylsulfoxide (DMSO) (Sigma, D8418) from stock solutions at 10 mM in 100% DMSO.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the cytotoxic properties of some compounds of the invention evaluated on lines A549 lung cancer cell line
  • MDA-MB-231 mimmary adenocarcinoma cell line
  • N1E115 neuroroblastoma cell line
  • murine brain HCC-1937
  • HSC-1 cutaneous squamous cell carcinoma cell line
  • SCC114 squamous cell carcinoma cell line
  • the activity of the compounds according to the invention on the HCC line 1997 was compared with that of known cytotoxics (Epotilone B and Vinflunine).
  • the compounds according to the invention exhibit a particularly remarkable activity on this particularly resistant breast cancer cell line.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, ainsi que leurs utilisations en tant que médicament, notamment dans le traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses, et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

Dérivés de griséofulvine
La présente invention concerne des dérivés de la griséofulvine et leur utilisation pour le traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.
La griséofulvine 1 est une molécule naturelle isolée de cultures de champignons filamenteux Penicilium griseofulvum [J. Chem. Soc. 1958, 360-365]. Elle est utilisée dans le traitement des affections fongiques de la peau chez l'homme et est également utilisée en médecine vétérinaire. Elle est administrée principalement par voie orale à des doses de 0,5 à 1,0 gramme par jour chez l'homme.
Figure imgf000002_0001
Griséofulvine 1
Si le mécanisme d'action de la griséofulvine sur les champignons demeure encore mal compris, plusieurs travaux font état d'une possible implication dans la perturbation du réseau microtubulaire [FEBS Letters 1978, 259-263 ; PNAS 2005, 978- 9883 ; Cancer Res., 2007, 6342-6350] dans les cellules eucariotes pour expliquer sa faible cytotoxicité et son potentiel anti-cancéreux.
Dans le but d'améliorer les propriétés anti-tumorales de la griséofulvine, des dérivés de la griséofulvine substitués en 2' par des groupements oxygénés ou soufrés [J. Med. Chem. 2009, 3342-3347] ont été synthétisés. Cependant, aucun de ces produits n'a démontré le potentiel suffisant pour être utilisé comme médicament dans le traitement des pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.
Les inventeurs ont ainsi découvert de façon surprenante que l'adjonction de groupement particulier en 2' et/ou 3' permettait d'obtenir des dérivés cytotoxiques plus puissants que la griséofulvine et que ses analogues précédemment décrits et ayant une activité remarquable sur des lignées cancéreuses particulièrement résistante aux cytotoxiques connus. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
- rrrr= représente une liaison simple ou double,
- Y représente un groupe C=0, C=S, CH2, CH-ORi, CHN3, CHNR2R3, C=N-OR4, C=N-NRsR6, avantageusement un groupe C=0 ou CH-ORi, et
- soit Z représente un groupe -S(0)R7 ou -S(0)2R7, et X représente un groupe CH- Rs lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rs lorsque rrrr représente une liaison double,
- soit Z représente un atome d'hydrogène ou un groupement R9 et X représente un groupe CH-Rio lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rio lorsque rrrr= représente une liaison double,
avec :
■ Ri à R5 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
■ RÔ représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci- C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, C(0)NH2, C(S)NH2 ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
■ R7 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci- C6)alkyle ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
■ Rs représentant un groupe -Ru, -NHRn, -CH2-NHRn, -CH2-NH-C(0)-Rn, -NH- CH2-Rn, -NH-NH-Rn, -NH-C(0)-Rn, -NH-C(0)-CH2-Rn, -NH-CH2-C(0)-Rn, -NH- CH2-C(0)-0-Rn, -NH-CH2-C(0)-NH-Rn, -NH-S02-Rn, -S(0)-Rn, -S02-Rn, -S(O)- CH2-Rn, -S02-CH2-Rn, ou -NRi2Ri3, ■ R9 représentant un groupe -Ri4, -NHRi , -CH2-NHRi4, -CH2-NH-C(0)-Ri4, -NH- CH2-R14, -NH-NH-R14, -NH-C(0)-Ri4, -NH-C(0)-CH2-R14, -NH-CH2-C(0)-Ri4, -NH- CH2-C(0)-0-Ri4, -NH-CH2-C(0)-NH-R14, -NH-S02-Ri4, -S(0)-Ri4, -S02-Ri4, -S(O)- CH2-R14, -S02-CH2-R14, ou -NRi6Ri7,
■ Rio représentant un groupe -S(0)Ris ou -S(0)2Ris,
■ Ru représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué,
■ R12 et R13 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -Ru, -ORn ou -NHRn,
■ Ri4 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué,
■ R15 représentant un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, carbocycle, hétérocycle éventuellement substituté, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle- (Ci-C6)alkyle, et
■ Ri6 et Ri7 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -Ri4, -ORi4 ou -NHRi .
La stéréochimie absolue de la jonction de cycle spiro et du carbone en alpha portant un groupe méthyle est telle qu'indiquée sur la formule (I) ci-dessus représentée.
Z
En outre, la partie Y de la molécule de formule (I) mentionnée ci-dessus peut comporter un ou plusieurs autres atomes de carbone asymétriques qui pourront chacun être présents sous la configuration R ou S ou bien sous forme d'un mélange des deux configurations R et S en toutes proportions, notamment en proportions équimolaires.
Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent.
II s'agit en particulier de sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfo nique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires.
Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Par « (Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle ou n-hexyle.
Par « (Ci-C6)alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy ou n-hexoxy.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique hydrocarboné, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, de préférence 1 ou 2 cycles, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par « (Ci-C6)alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe tolyle.
Par « aryl-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe benzyle.
Par « biaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe biphényle.
Par groupement « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furane, thiophéne, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, triazole, tétrazole, benzo furane, benzothiophène, indole, benzimidazole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, quinazoline ou quinoxaline.
Par « hétéroatome », on entend en particulier un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène.
Par « carbocycle », on entend, au sens de la présente invention, un ou plusieurs cycles accolés, de préférence 1 ou 2 cycles accolés, hydrocarbonés, saturés, insaturés ou aromatiques, chaque cycle ayant avantageusement 3 à 8 chaînons, de préférence 3, 5, 6 ou 7 chaînons, et encore de préférence 5 ou 6 chaînons. Il peut s'agir en particulier d'un cycloalkyle, tel qu'un cyclopentyle ou un cyclohexyle.
Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que le cycle comporte une ou plusieurs doubles liaisons.
Par « carbocycle-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement carbocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence par l'intermédiaire d'un groupe -CH2-. Il peut s'agir en particulier d'un groupe cyclopentyl- méthyle ou cyclohexyl-méthyle.
Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe carbocycle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2. Des exemples d'hétérocycle comprenant 1 seul cycle sont les cycles époxyde, aziridine, furane, dihydrofurane, tétrahydrofurane, pyrrole, pyroline, pyrrolidine, thiophène, dihydrothiophène, tétrahydrothiophène, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imizadolidine, thiazole, dihydrothiazole, tétrahydrothiazole, oxazole, dihydrooxazole, tétrahydrooxazole, triazoles, dihydrotriazoles, tétrahydrotriazoles, pyridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, tétrahydropyrimidine, tétrahydropyridazine, tétrahydropyrazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, pypérazine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, oxazines, dihydrooxazines, tétrahydrooxazines (par exemple la morpholine), azépine, dihydroazépine, tétrahydroazépine, azépane, diazépines, dihydrodiazépines, tétrahydrodiazépines, et diazépanes. Des exemples d'hétérocycles comprenant 2 cycles accolés sont les hétérocycles à 1 cycle mentionnés précédemment fusionnés avec 1 noyau phényle tels que l'indole, le benzofurane, les benzopyranes dont le chromène et l'isochromène, les dihydrobenzopyranes dont le chromane, la quinoline, les dihydroquinolines, la tétrahydroquinoline, l'isoquinoline, les dihydroisoquinolines et la tétrahydroisoquinoline.
Par « hétérocycle-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hétérocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus, et de préférence par l'intermédiaire d'un groupe -CH2-.
Par « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un monocycle hydrocarboné, saturé, comprenant avantageusement 3 à 8 atomes de carbone, notamment 5 ou 6. Il pourra s'agir notamment du cyclohexyle.
Selon un mode de réalisation particulier d l'invention :
■ Ri à R5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle,
■ RÔ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle, (Ci- C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, C(0)NH2 ou C(S)NH2, et ■ R7 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci- C6)alkyle.
Selon l'invention, Y représente un groupe C=0, C=S, CH2, CH-ORi, CHN3, CHNR2R3, C=N-OR4 ou C=N-NR5Re, par exemple C=0, CH-ORi, CHN3, CHNR2R3, C=N-OR4 ou
Figure imgf000008_0001
et avantageusement un groupe C=0, CH-ORi, C=N-OR4, ou
Figure imgf000008_0002
en particulier C=0 ou CH-ORi tel que C=0 ou CH-OH, et notamment C=0.
rrrrr représentera avantageusement une liaison double.
Dans un premier mode de réalisation, Z représente un groupe -S(0)R7 ou - S(0)2R7, et X représente un groupe CH-Rs lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rs lorsque rrrr= représente une liaison double, préférentiellement X représente C- Rs.
R7 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci-
C6)alkyle, préférentiellement un groupe aryle ou (Ci-C6)alkyl-aryle.
Rs représentera avantageusement un groupement Ri 1.
Ru représentera avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C6)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle- (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué ; en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle ou biaryle éventuellement substitué ; préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle tel qu'un groupe CH3 ; par exemple un atome d'hydrogène,
le carbocycle étant avantageusement un cycloalkyle tel que le cyclohexyle ou un aryle tel que le phényle ou le naphtyle,
l'hétérocycle étant avantageusement la pyridine, la pyrimidine, pyridazine, pyrazine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, Pimidazole, le thiazole, l'oxazole, les triazoles, le benzo furane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3-benzodioxolane, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine ; plus particulièrement la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3- benzodioxolane ou la pipéridine ; et notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le benzofurane, le 1,3-benzodioxolane ou la pipéridine, et le biaryle étant avantageusement le biphényle.
Lorsque le groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle- (Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle de Ru est substitué, il le sera avantageusement par un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; CN ; C02H ; C02- (Ci-C6)alkyle ; OH ; NRI SRIλ ; un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi atome d'halogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, OH ou (Ci- C6)alkoxy ; un hétérocycle ; ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkoxy éventuellement susbtitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkoxy, un hétérocycle ou un groupe NR20R21, les groupes Ris à R2i représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou aryle, et
les hétérocycles étant éventuellement substitués par un groupe oxo, (Ci-C6)alkyle ou C02-(Ci-C6)alkyle. Dans un second mode de réalisation, Z représente un atome d'hydrognène ou un groupement R9 et X représente un groupe CH-Ri0 lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rio lorsque rrrr= représente une liaison double, préférentiellement X réprésente un groupe C-Rio.
Z représente préférentiellement un atome d'hydrogène.
Lorsque Z représente un groupe -R9, R9 représente préférentiellement un groupement R14,
R14 représentant alors préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-Ce)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué ; en particulier un groupe (Ci- Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle ou biaryle éventuellement substitué ; préférentiellement un groupe (Ci-C6)alkyle tel qu'un groupe CH3,
le carbocycle étant avantageusement un cycloalkyle tel que le cyclohexyle ou un aryle tel que le phényle ou le naphtyle,
l'hétérocycle étant avantageusement la pyridine, la pyrimidine, pyridazine, pyrazine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrazole, Pimidazole, le thiazole, l'oxazole, les triazoles, le benzo furane, le benzothiophène, l'indole, le 1,3-benzodioxolane, la pipéridine, la morpholine ou la pipérazine ; plus particulièrement la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indole, le 1 ,3- benzodioxolane ou la pipéridine ; et notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le benzofurane, le 1 ,3-benzodioxolane ou la pipéridine, et
le biaryle étant avantageusement le biphényle.
Lorsque le groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-
(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle de Ru est substitué, il le sera avantageusement par un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) ; CN ; C02H ; C02- (Ci-C6)alkyle ; OH ; NR22R23 ; un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, OH ou (Ci- C6)alkoxy ; un hétérocycle ; ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkoxy éventuellement susbtitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkoxy, un hétérocycle ou un groupe NR24R25,
les groupes R22 à R25 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou aryle, et
les hétérocycles étant éventuellement substitués par un groupe oxo, (Ci-C6)alkyle ou C02-(Ci-C6)alkyle.
Rio représentera préférentiellement un groupe -S(0)2Ris.
Ris représente un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, carbocycle, hétérocycle éventuellement substituté, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle- (Ci-C6)alkyle.
Lorsque le groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétérocycle de R5 est substitué, il le sera avantageusement par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) [excepté pour le groupe aryle] ; C02R26 ; OR27 ; NR2sR2 ; un groupe (Ci-C6)alkyle ; et un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, OH ou (Ci-Ce)alkoxy,
notamment choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe oxo (=0) [excepté pour le groupe aryle] ; C02R26 ; OR27 ; NR28R2g ; un groupe (Ci-C6)alkyle ;
en particulier choisis parmi C02R26, OR27, et NR2sR2 ; notamment parmi OR27, et NR28R2 , les groupes R26 à R29 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle ou aryle.
Ris représente préférentiellement un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un) choisis parmi C02R26, OR27, et NR2sR29, notamment parmi OR27, et NR2sR2 ; aryle ; (Ci-C6)alkyl-aryle ; ou aryl-(Ci- C6)alkyle.
En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi les exemples suivants :
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et précancéreuses.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.
La présente invention concerne également une méthode de traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Par « pathologies hyperprolifératives cancéreuses ou précancéreuse », on entend, au sens de la présente invention, tous les types de pathologies hyperprolifératives cancéreuses ou pré-cancéreuses, notamment le cancer du poumon, du sein, du cerveau et les cancers cutanés.
Par « cancer cutané », on entend notamment, au sens de la présente invention, la kératose actinique, la kératose solaire, la néoplasie intraépithéliale kératinocytaire, les papillomes cutanés, les carcinomes épidermoïdes in situ, les carcinomes épidermoïdes, les lésions cutanées précancéreuses, les carcinomes baso-cellulaires incluant les formes superficielle et nodulaire, la maladie de Bowen, le mélanome de Dubreuilh, les condylomes, la tumeur de Merkel, la maladie de Paget, ou encore les lésions cutanéo- muqueuses induites par le virus du papillome humain.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale, pour une administration par voie topique ou par injection, lesdites compositions étant destinées plus aprticulièrement aux mammifères, y compris l'homme.
L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux incluant les êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.
La présente invention sera illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent.
EXEMPLE 1 : Synthèse des composés selon l'invention
Abréviations utilisées
DMF Diméthylformamide
DMSO Diméthy lsulfo xyde
équiv. / éq.. Eq.uivalent
EP Ether de pétrole
ES Ionisation par électrospray
HPLC Chromatographie liquide haute eprformance
LCMS Chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse
RMN Résonance Magnétique Nucléaire
ta Température ambiante
THF Tétrahydrofurane
Les composés selon l'invention ont souvent été obtenus sous forme de deux diastéréoisomères qui ont pu être séparés. Il n'a cependant pas été déterminé auquel des deux spectres RMN obtenus correspondait chacun de ces deux diastéréoisomères.
1.1. Synthèse d'un sulfoxyde en 3'
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Dans un ballon de 2 L, on introduit 3 g de Pd/C dans une solution de griséofulvine (20 g, 56,7 mmol) dans 1,2 L d'AcOEt. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène (1 bar) à température ambiante pendant 60 h, puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc est alors obtenu (20 g) et utilisé brut dans l'étape suivante.
(2S,6 'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6 '-methyl-3H-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclohexan] - 2'-ene-3,4'-dione
Dans un ballon de 2 L, on additionne goutte à goutte 600 mL d'acide sulfurique 2N à une solution du produit obtenu précédemment (60 g, 169.1 mmol) dans 600 mL d'éthanol. La solution ainsi obtenue est chauffée à reflux pendant 16 h, puis refroidie à température ambiante. Le milieu réactionnel est extrait avec 2 x 400mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, et concentrées sous pression réduite. Un solide jaune clair (54 g) est alors obtenu avec 99 % de rendement.
RMN 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 6.57 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.12 (1H, dd), 2.94-2.81 (1H, m), 2.42 (1H, dd), 0.97 (3H, d)
LCMS (ES, m/z) : 322.90 [M+H]+ (2S,3'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-3,-methyl-3H-7,-oxaspiro[benzofuran-2,2'- bicyclo [4.1.0] heptane] -3,5 '-dione
Dans un ballon de 100 mL, on additionne goutte à goutte une solution de NaOH 2N à une solution de 0,5 g (1,55 mmol, 1 équiv.) du produit précédemment obtenu dans 20 mL d'éthanol agitée à 0°C. H202 (1 mL) est additionné goutte à goutte à la solution agitée à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 1 h à 0°C, puis dilué dans 100 mL d'eau. La solution est alors extraite avec 3 x 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide jaune clair (m=0.5 g) est obtenu avec un rendement de 95 %.
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ, ppm) : 6.52 (1H, s), 4.05 (3H, s), 4.05-4.00 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.58-3.56 (1H, m), 2.80-2.68 (1H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 0.63 (3H, d) LCMS (ES, m/z) : 338.85 [M+H]+
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 4 mL de NaOH 0.1N à une solution de thiophénol (176 mg, 1.6 mmol, 1.2 éq.) dans 20 mL d'eau. Le mélange est agité pendant 10 min à 30°C. Le produit obtenu précédemment (0.45 g, 1.3 mmol, 1.0 éq.) est additionné, et le mélange est agité 1 h à 30°C, puis 16 h à 70°C. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, puis extrait avec 3 x 30 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 1/2). Un solide jaune clair (360 mg) est obtenu avec 63 % de rendement. l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-3,-(phenylsulfinyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
95 Dans un ballon de 100 mL, on additionne à une solution du produit précédemment obtenu (0.35 g, 0.8 mmol, 1.0 éq.) dans 20 mL de méthanol, 261 mg (1.2 mmol, 1.5 éq.) de periodate de sodium dissout dans 10 mL d'eau. La solution est alors agitée à 50°C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et extrait avec 3 x 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EtOAc/EP 1/2). Un solide blanc (0.2 g) est obtenu avec un rendement de 55 %.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD, δ, ppm) : 7.78-7.84 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, dd, J=6 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.28-7.30 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, s), 4.85 (3H, s), 4.09 (3H, s), 2.73-3.07 (2H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 0.86-0.90 (3H, t, J=6.6 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 447 [M+H]+
Les sulfoxydes suivants ont été préparés selon une procédure similaire.
(l'S,6'R)-3,-(benzylsulfonyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
96 Solide blanc 79 % de rendement ; 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 0.93 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.63 (dd, 1H, J= 17.6, 5.3 Hz), 2.80 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H, J= 17.6, 13.7 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.56 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 6.14 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 5H); LCMS (ES, m/z) : 477.1 [M+H]+
(l'S,6'R)-3,-(benzylsulfinyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
97 Solide blanc 30 % de rendement ; 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm): 0.97 (d, 3H, J= 6.7 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 17.3, 5.0 Hz), 2.88 - 2.96 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H, J = 17.4, 13.8 Hz), 3.90 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.35 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 6.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.26 - 7.34 (m, 3H); LCMS (ES, m/z) : 461.1 [M+H]+
(l'S,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-3,-(phenylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
98 Solide blanc 46 % de rendement ; 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 17.2, 4.9 Hz), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H, J = 17.2,
14.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J= 7.4 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 463.0 [M+H]+
1.2. Formation de sulfones en 2'
Méthode A
Figure imgf000017_0001
Exemple : R = Bn
Synthèse du sulfure :
Dans un ballon de 100 mL, on ajoute le thiol (RSH) (5.6 mmol, 2 éq.) à une solution de 1 g de ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-diméthoxy-6'-méthyl-3H-spiro[benzofuran-2, - cyclohex[2]ène]-3,4'-dione (1 g, 2.8 mmol, 1 éq.) et de 1.05 mL de 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (7.0 mmol, 2.5 éq.) dissouts dans 10 mL de 1,4- dioxane. Le mélange est porté à 100°C pendant 16 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante et dilué dans de l'eau et du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHC03, séchée sur MgSC^, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol).
Synthèse de la sulfone :
Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 4.6 g d'oxone monopersulfate (13.0 mmol) dissout dans 46 ml d'eau à une solution du sulfure (768 mg, 1.7 mmol) dans 15 mL de méthanol (15 mL) et 15 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h. Les solides sont filtrés et rincés au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite, puis dilué dans l'AcOEt et l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/AcOEt 98/2). Un solide beige (0.26g) est obtenu avec un rendement de 32 %. Métho
Figure imgf000018_0001
Exemple R = Ph (147)
Dans un ballon de 50 mL sont ajoutés 46 mg (0.28 mmol, 1 éq.) de benzènesulfmate de sodium à une solution de 100 mg de ( R,6'R)-2',7-dichloro-4,6-dimethoxy-6'-methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione (0.28 mmol, 1 éq.) dans 1 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h. De l'eau est ajoutée au milieu réactionnel, et le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 86 %. (l'R,6'R)-2,-(benzylsulfonyl)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
145 RMN 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 17.6, 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J = 17.6, 14.0 Hz), 3.99 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.49 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 6.19 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (m, 2H) ; LCMS (ES, m/z) : 477.07 [M+H]+
(l,R,6,R)-7-chloro-2'-(2-(dimethylamino)ethylsulfonyl)-4,6-dimethoxy-6,-methyl- 3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
146 solide jaune clair, rendement de 11 % ; RMN 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 0.95 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.27 (s, 6H), 2.50 (dd, 1H, J= 17.6, 4.8 Hz), 2.66 (dt, 1H, J= 13.2,
5.2 Hz), 2.87 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (ddd, 1H, J = 14.4, 8.8, 6.0 Hz), 3.98 (s, 3H),
4.03 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 458.096 [M+H]+
(l'R,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-2,-(phenylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
147 solide jaune clair, rendement de 13 % ; RMN 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 0.83 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 2.44 (dd, 1H, J = 17.2, 4.8 Hz), 2.77 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H, J = 17.2, 14.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 7.54 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz) ; LCMS (ES, m/z) : 463.054 [M+H]+
(l'R,6'R)-7-chloro-4,6-dimethoxy-6,-methyl-2,-(methylsulfonyl)-3H- spiro[benzofuran-2,l'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione
148 solide jaune clair, rendement de 12 % ; RMN 1H (CDC13, 400MHz, δ, ppm) : 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.52 (dd, 1H, J = 17.2, 4.4 Hz), 2.94 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H, J = 17.2, 14.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.98 (s, 1H) ; LCMS (ES, m/z) : 401.038 [M+H]+
EXEMPLE 2 : Activité cytotoxique des composés de l'invention
Culture des lignées et mesure de la viabilité cellulaire :
Les lignées N1E115 (ATCC, CRL2263), MDA-MB-231 (ATCC, HTB26) et HSC-1 (Health Science Research Resources Bank, JCRB1015) ont été cultivées en milieu DMEM (Dulbecco's modifîed Eagle médium) supplémenté avec 2 mM de L-Glutamine (Sigma, G7513) et 10 % de sérum de veau fœtal (Hyclone, SH30109.03) ou 20 % dans le cas des cellules HSC-1. Les lignées HCC-1937 (ATCC, CRL2336) et A549 (ATCC, CCL185) ont été cultivées en milieu RPMI (Roswell Park Mémorial Institute médium) supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal et 2 mM de L-Glutamine. Enfin, la lignée SCO 14 (DSMZ, ACC662) a été cultivée en milieu MEM (Minimum Essential Médium Eagle) supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal et 2 mM de L- Glutamine. Initialement, dans des plaques 96-puits (Perkin Elmer, 6005668), les cellules sont ensemencées dans leurs milieux de culture respectifs avec 750 cellules par puits pour les N1E115 ; 1000 cellules par puits pour les SCC114 et les A549 ; 2000 cellules par puits pour les HCC-1937 et les HSC-1 ; 2500 cellules par puits pour les MDA-MB-231. Une dilution en cascade de chaque composé a été faite dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) (Sigma, D8418) à partir de solutions stocks à 10 mM dans 100 % DMSO. Chacune des dilutions a été ajoutée sur les cellules 24 heures après leur ensemencement. Dans ces conditions la concentration finale en solvant est de 0.1 % DMSO. Une lecture de la prolifération cellulaire a été faite à 72 heures après ajout des produits avec le kit ATPLite (Perkin Elmer, 6016947) et selon les recommandations du fabricant sauf dans le cas de la lignée HCC-1937 où cette lecture a été faite 48 heures après traitement. L'analyse des résultats de prolifération a été faite en se comparant avec des conditions où seul le véhicule a été ajouté sur les cellules. Les courbes de dose- réponse obtenues ont été analysées à l'aide du logiciel Prism 4.03 (GraphPad Software Inc.) afin de déterminer la concentration de chaque composé permettant d'inhiber de 50 % la prolifération cellulaire (IC50).
A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention évalués sur les lignées A549 (lignée cellulaire de cancer du poumon), MDA-MB-231 (lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire), N1E115 (lignée cellulaire de neuroblastome du cerveau murin), HCC-1937 (lignée cellulaire de carcinome canalaire primaire du sein), HSC-1 (lignée cellulaire de carcinome épidermoïde cutané), et SCC114 (lignée cellulaire de carcinome épidermoïde buccal) sont reportées dans le Tableau 1, en comparaison avec la griséofulvine utilisée comme produit de référence. Les valeurs de concentration sont exprimées en unités micromolaires (μΜ). Tableau 1
Figure imgf000021_0001
* composé 15 de J. Med. Chem. 2009, 3342-3347
5 L'activité des composés selon l'invention sur la lignée HCC 1997 a été comparée à celle de cytotoxiques connus (Epotilone B et Vinflunine). Les composés selon l'invention présentent une activité particulièrement remarquable sur cette lignée de cellules de cancer du sein particulièrement résistante.
Par ailleurs, des exemples comparatifs ont été menés entre les composés selon 0 l'invention et des composés substitués en 2' par un groupe SR7. Nous montrons ici que la substitution par un groupe -S(0)R7 ou -S02R7 améliore signifïcativement l'activité cytotoxique des composés par rapport à une substitution par un groupe -SR7 (composé 145 versus A et composé 146 versus B). 5 L'ensemble de ces résultats est présenté sur le Tableau 2 suivant. Tableau 2
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000024_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
- rrrr= représente une liaison simple ou double,
- Y représente un groupe C=0, C=S, CH2, CH-ORi, CHN3, CHNR2R3, C=N-OR4, C=N-NRsR6, avantageusement un groupe C=0 ou CH-ORi, et
- soit Z représente un groupe -S(0)R7 ou -S(0)2R7, et X représente un groupe CH- Rs lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rs lorsque rrrr représente une liaison double,
- soit Z représente un atome d'hydrogène ou un groupement R9 et X représente un groupe CH-Rio lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rio lorsque rrrr= représente une liaison double,
avec :
■ Ri à R5 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
■ RÔ représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci- C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, C(0)NH2, C(S)NH2 ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
■ R7 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci- C6)alkyle ou hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
■ Rs représentant un groupe -Ru, -NHRn, -CH2-NHRn, -CH2-NH-C(0)-Rn, -NH- CH2-Rn, -NH-NH-Rn, -NH-C(0)-Rn, -NH-C(0)-CH2-Rn, -NH-CH2-C(0)-Rn, -NH- CH2-C(0)-0-Rn, -NH-CH2-C(0)-NH-Rn, -NH-S02-Rn, -S(0)-Rn, -S02-Rn, -S(O)-
CH2-R11, -SO2-CH2-R11, ou - R12R13,
■ R9 représentant un groupe -R14, -NHR14, -CH2-NHRi4, -CH2-NH-C(0)-Ri4, -NH- CH2-R14, -NH-NH-R14, -NH-C(0)-Ri4, -NH-C(0)-CH2-R14, -NH-CH2-C(0)-Ri4, -NH- CH2-C(0)-0-Ri4, -NH-CH2-C(0)-NH-R14, -NH-S02-Ri4, -S(0)-Ri4, -S02-Ri4, -S(O)- CH2-R14, -S02-CH2-R14, ou -NRi6Ri7,
■ Rio représentant un groupe -S(0)Ris ou -S(0)2Ris,
■ Ru représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué,
■ R12 et R13 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -Ru, -ORn ou -NHRn,
■ Ri4 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, carbocycle, hétérocycle, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, ■ R15 représentant un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, (Ci-C6)alkyl-aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, carbocycle, hétérocycle éventuellement substituté, biaryle, carbocycle-(Ci-C6)alkyle ou hétérocycle- (Ci-C6)alkyle, et
Ri6 et Ri7 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe -Ri4, -ORi4 ou -NHRi .
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Z représente un groupe -S(0)R7 ou -S(0)2R7, et X représente un groupe CH-Rs lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rs lorsque rrrr= représente une liaison double.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R$ représente un groupe Ru.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R$ représente un groupe (Ci-C6)alkyle.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente un atome d'hydrogène ou un groupement R9 et X représente un groupe CH-Ri0 lorsque rrrr= représente une liaison simple ou C-Rio lorsque rrrr= représente une liaison double.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z représente un atome d'hydrogène.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour utilisation en tant que médicament.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour utilisation en tant que médicament destiné au traitement de pathologies hyperprolifératives cancéreuses et pré-cancéreuses.
10. Composé pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisé en ce que la pathologie hyperproliférative cancéreuse ou pré-cancéreuse est choisie parmi le cancer du poumon, le cancer du sein, le cancer du cerveau et les cancers cutanés.
11. Composé pour son utilisation selon la revendication 10, caractérisé en ce que le cancer cutané est choisi parmi la kératose actinique, la kératose solaire, la néoplasie intraépithéliale kératinocytaire, les papillomes cutanés, les carcinomes épidermoïdes in situ, les carcinomes épidermoïdes, les lésions cutanées précancéreuses, les carcinomes baso-cellulaires incluant les formes superficielle et nodulaire, la maladie de Bowen, le mélanome de Dubreuilh, les condylomes, la tumeur de Merkel, la maladie de Paget, et les lésions cutanéo -muqueuses induites par le virus du papillome humain.
12. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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