TWI811243B - 灰黃黴素化合物及醫藥用途 - Google Patents

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小川泰之
牧野充裕
伊藤香織
長田聖子
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Abstract

本發明之課題為提供一種用於中樞性發炎性疾病之預防及/或治療的化合物或其藥理上可容許之鹽。

本發明之解決手段為通式(1)之化合物或其藥理上可容許之鹽。

Figure 107133866-A0305-02-0001-57

[R1：C1-C6烷基等，R2：C1-C6烷基等，A：5員芳香族雜環等，R3、R3’：C1-C6烷基等]。

Description

灰黃黴素化合物及醫藥用途
本發明主要有關於具有中樞性的消炎作用之具有特定之化學結構的化合物或其藥理上可容許之鹽及其醫藥用途。又，本發明有關於該化合物或其藥理上可容許之鹽的作用機制、醫藥組成物、該醫藥組成物的製造、預防及/或治療方法等。
灰黃黴素(griseofulvin)，係於1939年由AE Oxford等人自麴菌科的青黴菌之一種的灰黃青黴(Penicillium griseofulvum)首度被單離的抗生素(非專利文獻1)。主要被經口投予，但為難溶解性、易吸收性的藥物，經口吸收動態複雜。被使用作為對於小芽孢癬菌(Microsporum)、髮癬菌(Trichophyton)、表皮癬菌(Epidermophyton)等之皮癬菌的抗真菌藥(非專利文獻2、3)。
灰黃黴素係在細胞內與微管蛋白(tubulin)結合。藉此而細胞周期在G2/M期停止，且引起有絲分裂異常，抑制真菌、植物、哺乳類等之各式各樣的細胞的增殖。與哺乳類細胞進行比較，真菌細胞之增殖抑制係在非常低的濃度被誘導，此被認為是相較於哺乳類的微管蛋白，對於真菌的微管蛋白的結合親和性高的緣故。又，因與微管結合蛋白質(MAPs)結合，而抑制微管的動態不安定性，亦具有使微管運動安定化的作用(非專利文獻4)。
灰黃黴素係對於人類癌細胞具有增殖抑制作用或細胞凋亡的誘導活性，即使對於已移植至胸腺缺損裸鼠之腫瘤，也藉由與諾考達唑(nocodazole)併用而顯示抗腫瘤活性，因此亦被期待作為抗癌劑之效果(非專利文獻5)。
另一方面，除了抗真菌作用以外，具有消炎作用早以為人所知。例如，已發現對於為大鼠發炎模式之福馬林浮腫或棉球肉芽腫(cotton pellet granuloma)顯示消炎作用(非專利文獻6)。實際的臨床上，亦被報告對於為非真菌性之發炎性皮膚疾病的扁平苔癬(lichen planus)(非專利文獻7)、漿細胞口唇炎(plasma cell cheilitis)(非專利文獻8)、還有色素性紫瘢性皮膚病(pigmented purpuric dermatosis)(非專利文獻9)顯示藥效。
又，被報告對於青斑狀血管炎(livedoid vasculitis)(非專利文獻9)、或為多發性關節炎的肩手症候群(shoulder-hand syndrome)或肩關節周圍炎(scapulo-humeral peryarthritis)等也顯示藥效(非專利文獻6、10)。
雖已發現對白血球細胞之微管的作用、或在活體外具有對於為發炎之化學媒介物的組胺酸、血清 素、前列腺素等的拮抗作用(非專利文獻6)，但消炎作用中之灰黃黴素的作用機制之詳細並不明朗。
如此，具有各式各樣的生理活性之灰黃黴素，係進行各種取代基之變換，迄今已有合成衍生物(非專利文獻11)。
近年，研究進展之同時，已有報告精神疾病、神經退化性疾病(neurodegenerative disease)與發炎之關聯性(非專利文獻12、13)。
有報告因壓力而來自微膠細胞(microglia)的發炎性細胞介素的產生增加、或於精神疾病患者(憂鬱症、思覺失調症等)中，血中細胞介素(TNFα等)濃度高，暗示精神疾病中之腦內發炎的參與。又，在阿茲海默氏症所代表的神經退化性疾病中，亦暗示被認為是其原因的蛋白係藉由微膠細胞的活性化而引起腦內發炎。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1 Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of micro-organisms: Griseofulvin, C(17)H(17)O(6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. Biochem J. 1939 Feb; 33(2): 240-248.
非專利文獻2 Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs: oral treatment with griseofulvin. Nature. 1958 Aug 16; 182 (4633): 476-477.
非專利文獻3 Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 1958 Dec 6; 2 (7058): 1212-1213.
非專利文獻4 Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J Mol Biol. 1977 Apr 15; 111(3): 329-342.
非專利文獻5 Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen RJ,Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2001 Feb 1; 91(3): 393-401.
非專利文獻6 Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. 1977 Mar; 7(1): 157-162.
非專利文獻7 Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopathological evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980; 161(1): 22-27.
非專利文獻8 Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J Am Acad Dermatol. 1994 May; 30(5 Pt 1): 789-790.
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非專利文獻13錫村 明生，神經退化性疾病、神經發炎與微膠細胞，臨床神經2014；54：1119-1121
發明之概要
本發明提供一種作為用於發炎性的疾病之預防及治療的有效成分而為有用的化合物、其藥理上可容許之鹽、其醫藥用途等、或其新穎的製造方法及中間體，該化合物具有中樞性的消炎作用且具有特定之化學結構。本發明之化合物、其藥理上可容許之鹽，因從各個方面來看，與至今存在的消炎劑具有不同的特性，而被認為作為新穎的醫藥品為有用的。
尤其，本發明係基於發現灰黃黴素之中樞性的消炎作用，而提供灰黃黴素之用於中樞性發炎性疾病之預防及治療的用途。再者，本發明係藉由將灰黃黴素的結構最佳化，而發現具有更優異之中樞性的消炎作用之化合物，且提供其之用於中樞性發炎性疾病之預防及治療的用途。
本發明人等，以作為用於中樞性發炎性疾病之預防及治療的有效成分為有用的化合物、其藥理上可容許之鹽等之開發為目的而專心致力進行研究的結果，發現本發明之化合物、其藥理上可容許之鹽、其醫藥用途等。又，發現本發明之化合物及其藥理上可容許之鹽係在中樞性的消炎活性、生體可用率(bioavailability)、活體外活性、活體內活性、藥效展現的快速性、藥效的持續性、物理安定性、藥物相互作用、毒性等之點具有優異之性質，作為醫藥為有用的。
亦即，本發明係如以下所說明。
[1]
一種通式(1)之化合物或其藥理上可容許之鹽。
Figure 107133866-A0202-12-0007-7
[式中的記號於以下定義。
R1：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；R2：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；A：5員芳香族雜環、6員芳香族雜環、8至10員縮環型芳香族雜環、 5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、苯環、-CH=、或氰基(A為氰基之情形，R3與R3’不存在)；R3、R3’：R3與R3’係分別獨立，為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6烯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6炔基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧羰基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺甲醯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、 可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5至7員不飽和雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之8至10員縮環型芳香族雜環基、或者R3與R3’有互相鍵結而形成5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、或C3-C6環烷環作為與A縮合之環的情形，該環可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代。
取代基群X：鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、 可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6鹵環烷氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環氧基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷氧羰基、羧基、C1-C6烷羰基、C3-C6環烷羰基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基、胺甲醯基、單(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、單(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、胺基、單(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷氧羰基胺基、單(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、二(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、C1-C6烷羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基胺基、 可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基；取代基群Y：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、羥基；惟，作為通式(1)之化合物或其藥理上可容許之鹽，排除以下所示之通式(Z)的化合物或其藥理上可容許之鹽。
Figure 107133866-A0202-12-0011-8
此外，關於通式(Z)的化合物之式中的記號係於以下定義。
R1：C1-C6烷基或羥C1-C6烷基；R2：C1-C6烷基；A：5員芳香族雜環；R3：C1-C6烷基、羥C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基]。
[2]
如[1]所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中A、R3或R3’中之5員芳香族雜環或5員芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0012-9
[3]
如[1]或[2]所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中A、R3或R3’中之6員芳香族雜環或6員芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0012-10
[4]
如[1]至[3]之任一者所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中A、R3或R3’中之8至10員縮環型芳香族雜環或8至10員縮環型芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0013-11
[5]
如[1]至[4]之任一者所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中A、R3或R3’中之5至7員不飽和雜環或5至7員不飽和雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0014-12
[6]
如[1]至[5]之任一者所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中A、R1、R2或R3中之4至7員飽和雜環或4至7員飽和雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0014-13
[7]
如[1]所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽，其中通式(1)之化合物係選自以下之群組的任一化合物：(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0014-103
二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-104
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-106
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-107
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-108
二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-109
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-110
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-111
二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0015-112
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-毗唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[8]
一種醫藥組成物，其含有如[1]至[7]之任一者所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。
[9]
如[8]所記載之醫藥組成物，其係中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用。
[10]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有通式(1’)之化合物或其藥理上可容許之鹽。
Figure 107133866-A0305-02-0019-2
[式中的記號於以下定義。
R1：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；R2：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；A：5員芳香族雜環、6員芳香族雜環、5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、苯環、或單鍵(單鍵之情形，R3與R3’其中某一者不存在)；R3、R3’：R3與R3’係分別獨立，為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6烯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6炔基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧羰基、 可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺甲醯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5至7員不飽和雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、或者R3與R3’有互相鍵結而形成5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、或C3-C6環烷環作為與A縮合之環的情形，該環可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代。
取代基群X：鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、 可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6鹵環烷氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環氧基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷氧羰基、羧基、C1-C6烷羰基、C3-C6環烷羰基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基、胺甲醯基、單(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、單(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、胺基、單(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷氧羰基胺基、單(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、二(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、C1-C6烷羰基胺基、 可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基；取代基群Y：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、羥基]。
[11]
如[10]所記載之醫藥組成物，其中R1為甲基、乙基或羥乙基。
[12]
如[10]或[11]所記載之醫藥組成物，其中R2為甲基。
[13]
如[10]至[12]之任一者所記載之醫藥組成物，其中A、R3或R3’中之5員芳香族雜環或5員芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0021-77
[14]
如[10]至[13]之任一者所記載之醫藥組成物，其中A、R3或R3’中之6員芳香族雜環或6員芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0022-17
[15]
如[10]至[14]之任一者所記載之醫藥組成物，其中A、R3或R3’中之5至7員不飽和雜環或5至7員不飽和雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0202-12-0022-18
[16]
如[10]至[15]之任一者所記載之醫藥組成物，其中A、R1、R2或R3中之4至7員飽和雜環或4至7員飽和雜環基係選自以下所示之群組之任一者。
Figure 107133866-A0305-02-0025-3
[17]
如[10]至[12]之任一者所記載之醫藥組成物，其中A為5員芳香族雜環，R3為甲基、乙基、羥C1-C3烷基或甲氧基C1-C3烷基，R3’為氫原子。
[18]
如[10]至[12]之任一者所記載之醫藥組成物，其中A係選自以下之群組的任一之環，R3’不存在。
Figure 107133866-A0305-02-0025-4
[*表示連接鍵]。
[19]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有通式(1”)之化合物或其藥理上可容許之鹽。
Figure 107133866-A0202-12-0024-21
[式中的記號於以下定義。
R1：甲基、或乙基；R2：甲基；A：選自以下之群組的任一之環，
Figure 107133866-A0202-12-0024-22
[*表示連接鍵]；R3：甲基、或乙基]。
[20]
如[10]所記載之醫藥組成物，其中通式(1’)之化合物係選自以下之群組的任一化合物：(2S,5’R)-7-氯-6-(2-羥基乙氧基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-114
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-113
二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-115
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-116
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-117
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1R)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-118
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-119
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0025-120
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-121
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-122
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-123
二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-124
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-125
二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-126
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-127
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0026-128
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0027-129
二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0027-130
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0027-132
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0027-133
二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0027-134
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4,6-三甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[21]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有以下所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽：(2S,5’R)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[22]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有以下所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽：(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0305-02-0030-15
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[23]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有以下所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽：(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
Figure 107133866-A0305-02-0031-16
二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[24]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有以下所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽：(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0305-02-0031-17
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[25]
一種中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物，其含有以下所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽：(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0305-02-0031-18
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
[26]
如[9]至[25]之任一者所記載之醫藥組成物，其中中樞性發炎性疾病係選自包含下述之群組的任一者：阿茲海默氏症、帕金森氏症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症(multiple system atrophy)、匹克症、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、大腦皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、額顳葉型退化症(frontotemporal lobar degeneration)、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy)、脊髓性肌肉萎縮症、脊髓小腦退化症(spinocerebellar degeneration)、多發性硬化症、庫賈氏病、致死性家族性失眠症、GSS氏症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、唐氏症候群、尼曼匹克症、大腦類澱粉血管病變(cerebral amyloid angiopathy)、愛滋病毒腦病變(HIV encephalopathy)、流行性感冒腦病變(influenza encephalopathy)、肝性腦病變(hepatic encephalopathy)、進行性多部腦白質病、抗NMDA受體腦炎(anti-NMDA receptor encephalitis)、腦血管疾病、外傷性腦損傷、脊椎損傷、缺氧性腦病變、癲癇、視神經炎、先天性代謝性腦疾病(inborn metabolic brain disease)、韋尼克氏腦病變、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、注意力不足過動症、抽動障礙(tic disorder)、思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症(treatment-resistant depression)、產後憂鬱)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期 前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力相關疾病(psychic trauma and stressor related disorder)、飲食障礙、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、嗜睡症、物質關聯疾病(酒精依賴、藥物依賴)、衝動控制障礙、譫妄、人格障礙、及雷特氏症候群。
[27]
如[9]至[25]之任一者所記載之醫藥組成物，其中中樞性發炎性疾病係選自包含下述之群組的任一者：阿茲海默氏症、帕金森氏症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症、匹克症、進行性上眼神經核麻痺症、大腦皮質基底核退化症、額顳葉型退化症、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、脊髓小腦退化症、多發性硬化症、庫賈氏病、思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症、產後憂鬱)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力相關疾病、飲食障礙、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、嗜睡症、物質關聯疾病(酒精依賴、藥物依賴)、衝動控制障礙、譫妄、人格障礙、及雷特氏症候群。
[28]
如[9]至[25]之任一者所記載之醫藥組成物，其中中樞性發炎性疾病係選自包含下述之群組的任一者： 思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症、產後憂鬱)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、及強迫症。
[29]
一種如[21]所記載之化合物的結晶(實施例4)，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言於約9.5、10.7、14.1、16.4、17.9、23.3、23.6、23.9、24.4及27.2具有波峰。
[30]
一種如[21]所記載之化合物的結晶(實施例4)，其具有圖1所示之X射線繞射圖形。
[31]
一種如[22]所記載之化合物的結晶(實施例5)，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言於約10.0、12.3、15.6、18.3、19.1、20.7、22.3、22.9、24.2及29.3具有波峰。
[32]
一種如[22]所記載之化合物的結晶(實施例5)，其具有圖2所示之X射線繞射圖形。
[33]
一種如[23]所記載之化合物的結晶(實施例17)，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言於約6.4、11.2、11.6、12.7、14.7、17.0、19.6、22.4、24.1及26.0具有波峰。
[34]
一種如[23]所記載之化合物的結晶(實施例17)，其具有圖3所示之X射線繞射圖形。
[35]
一種如[24]所記載之化合物的結晶(實施例25)，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言於約8.1、11.5、13.2、13.5、14.0、14.4、20.8、21.4、22.3及25.3具有波峰。
[36]
一種如[24]所記載之化合物的結晶(實施例25)，其具有圖4所示之X射線繞射圖形。
本發明之具有中樞性的消炎作用之具有特定之化學結構的化合物或其藥理上可容許之鹽，因從各個方面來看，與至今存在的消炎劑具有不同的特性，而被認為作為新穎的醫藥品為有用的。
又，本發明之化合物及其藥理上可容許之鹽，係在消炎活性、生體可用率、活體外活性、活體內活性、藥效展現的快速性、藥效的持續性、物理安定性、藥物相互作用、毒性等之點具有優異之性質，作為醫藥為有用的。
圖1顯示實施例4的化合物之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
圖2顯示實施例5的化合物之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
圖3顯示實施例17的化合物之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
圖4顯示實施例25的化合物之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
用以實施發明之形態
關於本發明，於以下詳細地進行說明。
(取代基、用語的說明等)
作為本發明之態樣，可舉出通式(1)之化合物或其藥理上可容許之鹽。
Figure 107133866-A0202-12-0034-23
[式中的記號於以下定義。
R1：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基； R2：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；A：5員芳香族雜環、6員芳香族雜環、8至10員縮環型芳香族雜環、5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、苯環、-CH=、或氰基(A為氰基之情形，R3與R3’不存在)；R3、R3’：R3與R3’係分別獨立，為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6烯基、 可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6炔基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧羰基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺甲醯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5至7員不飽和雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之8至10員縮環型芳香族雜環基、或者R3與R3’有互相鍵結而形成5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、或C3-C6環烷環作為與A縮合之環的情形，該環可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代。
此外，R3與R3’互相鍵結而與A縮合之環中，亦包含螺環。
取代基群X：鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6鹵環烷氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環氧基、 C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷氧羰基、羧基、C1-C6烷羰基、C3-C6環烷羰基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基、胺甲醯基、單(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、單(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、胺基、單(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷氧羰基胺基、單(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、二(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、C1-C6烷羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基；取代基群Y：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、羥基；惟，作為通式(1)之化合物或其藥理上可容許之鹽，排除以下所示之通式(Z)的化合物或其藥理上可容許之鹽。
Figure 107133866-A0305-02-0041-5
此外，關於通式(Z)的化合物之式中的記號係於以下定義。
R1：C1-C6烷基或羥C1-C6烷基；R2：C1-C6烷基；A：5員芳香族雜環；R3：C1-C6烷基、羥C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基]。
又，作為本發明之態樣，可舉出含有通式(1’)之化合物或其藥理上可容許之鹽的中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物。
Figure 107133866-A0305-02-0041-6
[式中的記號於以下定義。
R1：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；R2：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；A：5員芳香族雜環、6員芳香族雜環、5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、苯環、或單鍵(單鍵之情形，R3與R3’其中某一者不存在)；R3、R3’：R3與R3’係分別獨立，為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、 可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6烯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6炔基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧羰基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺甲醯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5至7員不飽和雜環、 可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、或者R3與R3’有互相鍵結而形成5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、或C3-C6環烷環作為與A相接之環的情形，該環可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代。
此外，R3與R3’互相鍵結而與A縮合之環中，亦包含螺環。
取代基群X：鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6鹵環烷氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯氧基、 可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環氧基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷氧羰基、羧基、C1-C6烷羰基、C3-C6環烷羰基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基、胺甲醯基、單(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、單(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、胺基、單(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷氧羰基胺基、單(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、二(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、C1-C6烷羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基；取代基群Y：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、羥基]。
作為本發明之其他態樣，含有通式(1’)之化合物或其藥理上可容許之鹽的中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用的醫藥組成物中，通式(1’)之化合物的取代基有如以下所說明之情形。
A中之5員芳香族雜環係與上述相同，但進一步較佳為表示以下的5員環(此外，此情形，R3’不存在)。
Figure 107133866-A0305-02-0046-7
[*表示連接鍵]。
該5員芳香族雜環，係藉由其連接鍵，而形成以下之化合物作為通式(1’)之化合物。
Figure 107133866-A0305-02-0046-8
[式中，R1、R2及R3表示與上述通式(1’)之化合物的情形相同的意思]。
本說明書中之「5員芳香族雜環」，係含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1至4個原子之單環性的5員芳香族雜環，例如，可舉出如以下所示之環。
Figure 107133866-A0202-12-0045-28
本說明書中之「6員芳香族雜環」，係含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1至4個原子之單環性的6員芳香族雜環，例如，可舉出如以下所示之環。
Figure 107133866-A0202-12-0045-78
本說明書中之「8至10員縮環型芳香族雜環」，係含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1至4個原子之8至10員縮環性的芳香族雜環，例如，可舉出如以下所示之環。
Figure 107133866-A0202-12-0046-30
本說明書中之「5至7員不飽和雜環」，係含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1至4個原子之單環性的5至7員飽和雜環被部分地氧化之環、或芳香族雜環被部分地還原之環，例如，可舉出如以下所示之環。
Figure 107133866-A0202-12-0047-31
本說明書中之「4至7員飽和雜環」，係含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子之群組的1至4個原子之單環性的4至7員飽和雜環，例如，作為4至7員飽和雜環，可舉出如以下所示之環。
Figure 107133866-A0202-12-0047-32
本說明書中之「鹵素原子」，係氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，較佳為氟原子或氯原子。
本說明書中之「C1-C6烷基」，係碳數1至6個之直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、或2,3-二甲基-1-丁基，較佳為甲基、或乙基。
本說明書中之「C2-C6烯基」，係碳數2至6個之直鏈或支鏈烯基，亦可具有1個或2個以上的碳-碳雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯(烯丙)基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、或3-甲基-2-戊烯基，較佳為乙烯基、或烯丙基。
本說明書中之「C2-C6炔基」，係碳數2至6個之直鏈或支鏈炔基，亦可具有1個或2個以上的碳-碳三鍵，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、或1-己炔基，較佳為乙炔基、或1-丙炔基。
本說明書中之「C1-C6烷氧基」，係氧原子鍵結於C1-C6烷基之基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、或3-甲基-1-戊氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、或2-丙氧基。
本說明書中之「C3-C6環烷基」，係碳數3至6個之環狀烷基，較佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
本說明書中之「羥C1-C6烷基」，係羥基鍵結於C1-C6烷基之基，例如羥甲基、或羥乙基。
本說明書中之「C1-C6烷氧基C1-C6烷基」，係C1-C6烷氧基鍵結於C1-C6烷基之基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、或乙氧基乙基。
本說明書中之「C1-C6鹵烷基」，係鹵素原子鍵結於C1-C6烷基之基，例如氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氯乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、或4-氟丁基，較佳為三氟甲基。
本說明書中之「C3-C6鹵環烷基」，係鹵素原子鍵結於C3-C6環烷基之基，例如氟環丙基、氟環丁基、氟環戊基、或氟環己基。
本說明書中之「C1-C6鹵烷氧基」，係鹵素原子鍵結於C1-C6烷氧基之基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氯乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、或4-氟丁氧基，較佳為三氟甲氧基。
本說明書中之「C3-C6環烷氧基」，係C3-C6環烷基鍵結於氧原子之基，較佳為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、或環己氧基。
本說明書中之「C3-C6鹵環烷氧基」，係C3-C6鹵環烷基鍵結於氧原子之基，例如氟環丙氧基、氟環丁氧基、氟環戊氧基、或氟環己氧基。
本說明書中之「5員芳香族雜環氧基」，係5員芳香族雜環鍵結於氧原子之基。
本說明書中之「6員芳香族雜環氧基」，係6員芳香族雜環鍵結於氧原子之基。
本說明書中之「4至7員飽和雜環氧基」，係4至7員飽和雜環鍵結於氧原子之基。
本說明書中之「C1-C6烷氧羰基」，係C1-C6烷氧基鍵結於羰基之基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、或丙氧羰基。
本說明書中之「C3-C6環烷氧羰基」，係C3-C6環烷氧基鍵結於羰基之基，較佳為環丙氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧羰基、或環己氧羰基。
本說明書中之「C1-C6烷羰基」，係C1-C6烷基鍵結於羰基之基，例如甲羰基、乙羰基、或丙羰基。
本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基羰基」，係一個C1-C6烷基鍵結於胺基羰基的胺基之基，較佳為甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、或丙基胺基羰基。
本說明書中之「二(C1-C6烷基)胺基羰基」，係二個C1-C6烷基鍵結於胺基羰基的胺基之基，較佳為二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、或二丙基胺基羰基。
本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基磺醯基」，係一個C1-C6烷基鍵結於胺基磺醯基的胺基之基，較佳為甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、或丙基胺基磺醯基。
本說明書中之「二(C1-C6烷基)胺基磺醯基」，係二個C1-C6烷基鍵結於胺基磺醯基的胺基之基，較佳為二甲基胺基磺醯基、二乙基胺基磺醯基、或二丙基胺基磺醯基。
本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基」，係一個C1-C6烷基鍵結於胺基之基，較佳為甲基胺基、乙基胺基、或丙基胺基。
本說明書中之「二(C1-C6烷基)胺基」，係二個C1-C6烷基鍵結於胺基之基，較佳為二甲基胺基、二乙基胺基、或二丙基胺基。
本說明書中之「C1-C6烷氧羰基胺基」，係C1-C6烷氧羰基鍵結於胺基之基，例如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、或丙氧羰基胺基。
本說明書中之「單(C1-C6烷基)胺基羰基胺基」，係單(C1-C6烷基)胺基羰基鍵結於胺基之基，較佳為甲基胺基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、或丙基胺基羰基胺基。
本說明書中之「二(C1-C6烷基)胺基羰基胺基」，係二(C1-C6烷基)胺基羰基鍵結於胺基之基，較佳為二甲基胺基羰基胺基、二乙基胺基羰基胺基、或二丙基胺基羰基胺基。
本說明書中之「5員芳香族雜環羰基胺基」，係5員芳香族雜環羰基鍵結於胺基之基。
本說明書中之「6員芳香族雜環羰基胺基」，係6員芳香族雜環羰基鍵結於胺基之基。
本說明書中之「C1-C6烷基磺醯基胺基」，係C1-C6烷基鍵結於磺醯基胺基的磺醯基之基，較佳為甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、或丙基磺醯基胺基。
「其藥理上可容許之鹽」，係表示可作為醫藥使用之鹽。在化合物中具有酸性基或鹼性基之情形，由於可藉由使其與鹼或酸進行反應，而作成鹼性鹽或酸性鹽，故表示該鹽。
就化合物的藥理上可容許之「鹼性鹽」而言，較佳為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽的鹼土金屬鹽；如N-甲基
Figure 107133866-A0202-12-0052-99
啉鹽、三乙胺鹽、三丁胺鹽、二異丙基乙胺鹽、二環己胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲吡啶(picoline)鹽的有機鹼鹽類或如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽。
就化合物的藥理上可容許之「酸性鹽」而言，較佳為如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽的氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽的低級烷磺酸鹽、如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽的芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽，最佳為氫鹵酸鹽(尤其是鹽酸鹽)。
本發明之化合物或其藥理上可容許之鹽，有因放置於大氣中或進行再結晶而吸收水分，且吸附水附著、或成為水合物之情形，本發明中亦包含那樣的各種水合物、溶劑合物及結晶多形性化合物。
本發明之化合物、其藥理上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，依據取代基的種類、組合，可存在順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構物或d體、l體等之光學異構物等之各種異構物，但化合物在未特別限定之情形，係亦包含彼等所有異構物、立體異構物及任意比例之此等異構物及立體異構物混合物者。此等異構物的混合物，可藉由周知的分割手段來分離。
本發明之化合物亦包含標示體，亦即將化合物的1或2以上之原子以同位素(例如，2H、3H、13C、14C、35S等)取代的化合物。
又，本發明中亦包含所謂的前藥。前藥係具有藉由水解或者在生理學的條件下可轉變成化合物的胺基、羥基、羧基等之基的化合物，就此種形成前藥之基而言，係Prog.Med.，第5卷，2157-2161頁，1985年等所記載之基。作為該前藥，更具體而言，於化合物中存在胺基之情形，可舉出該胺基經醯化、烷化、磷酸化之化合物(例如，該胺基經二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲氧羰基((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyl)化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、三級丁基化之化合物等)等；於化合物中存在羥基之情形，可舉出該羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如，該羥基經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲 基乙醯化、琥珀醯化、延胡索醯化、丙胺醯化、二甲基胺基甲羰基化之化合物等)等。
又，於化合物中存在羧基之情形，可舉出該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如，該羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。
於本說明書中，只要未特別記載，則粉末X射線繞射分析之值為使用Cu-Kα射線所得之值。使用Cu-Kα射線以外的X射線之情形，2θ(°)係按照式2dsinθ=nλ(d為2個面的間隔，n為任意的整數，λ為X射線的波長)之式而變動，但此等僅為將本案發明的結晶藉由實質上等價之其他表現方法來表現者，被包含在本案發明的範圍，且此可被結晶領域之具有通常知識者容易地理解。又，以此等圖表所表示的波峰之相對強度，可依存於例如試料之結晶化的程度或調製方法等而變動。2θ(°)實質上並不變動，但可在結晶領域之具有通常知識者所認識之程度的誤差範圍(通常為±0.2°的範圍)內變動。於以角度2θ所表示之粉末X射線繞射的特徵波峰中，「約」表示±0.2°，就其他態樣而言，表示±0.1°。
粉末X射線繞射分析之值在數據的性質上、結晶的相同性認定中，重要的是晶格間距、整體的圖形，相對強度由於係依據結晶成長的方向、粒子的大小、測定條件而多少可變化者，因此不應被嚴密地解釋。
(製造方法)
於以下針對製造方法進行敘述。惟，化合物或其鹽的製造方法，並非受下述方法之任何限定者。
[A法]
A法為製造本發明之化合物(A-III)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0055-33
[式中，R1、R2及R3表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思。X表示鹵素基等之脫離基]。
(A1步驟)脫甲基的步驟
為在鹼及冠醚存在下，使用鹵化金屬，而自化合物(A-I)得到化合物(A-II)的步驟。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
就冠醚而言，可舉出18-冠醚-6等。
就鹵化金屬而言，可舉出碘化鉀等。
就溶媒而言，可舉出N,N-二甲基甲醯胺等或者無溶媒，反應溫度通常為60~120℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(A2步驟)烷化的步驟 (使用烷基鹵化物的情形)
為在鹼存在下，使用對應的烷化試藥，而自化合物(A-II)得到化合物(A-III)的步驟。
就烷化試藥而言，可舉出烷基碘化物、烷基溴化物等之烷基鹵化物、或甲苯磺酸烷酯、甲磺酸烷酯等之磺酸酯、或(溴二氟甲基)膦酸二乙酯、氯二氟乙酸鈉等。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫氧化鉀等。
就溶媒而言，可舉出四氫呋喃、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0056-139
烷、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等、或此等之混合物，反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(使用光延反應(Mitsunobu reaction)的情形)
為在膦及偶氮二甲酸酯或重氮二甲醯胺存在下，使用對應的醇，而自化合物(A-II)得到化合物(A-III)的步驟。
就膦而言，可舉出三苯膦、三正丁膦等。
就偶氮二甲酸酯或重氮二甲醯胺而言，可舉出偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二-三級丁酯、1,1’-(偶氮二羰基)二吡啶等。
就溶媒而言，可舉出四氫呋喃、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0056-140
烷、甲苯等、或此等之混合物，反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[B法]
B法係製造化合物(B-III)(相當於在A法所使用之化合物(A-I)的化合物)的方法。R1為甲基之情形，即使不進行此等步驟亦可製造化合物(B-III)。
Figure 107133866-A0202-12-0057-79
[式中，R1及R2表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且X表示與上述相同的意思]。
(B1步驟)脫甲基的步驟
為使用鹵化金屬，而自化合物(B-I)得到化合物(B-II)的步驟。
就鹵化金屬而言，可舉出碘化鎂等。
就溶媒而言，可舉出甲苯、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0057-141
烷等、或此等之混合物。
反應溫度通常為60~120℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(B2步驟)烷化的步驟
為自化合物(B-II)得到化合物(B-III)的步驟。可藉由與(A2步驟)同樣的方法來進行。
[C法]
C法係自化合物(C-I)(相當於在A法所使用之化合物(A-II)的化合物)製造本發明之化合物(C-III)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0058-35
[式中，R1、R2、R3及A表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思。Tf表示三氟甲磺醯基，B*表示硼酸或硼酸
Figure 107133866-A0202-12-0058-142
酯(boronic acid pinacol ester)等]。
(C1步驟)三氟甲磺醯化的步驟
為在鹼存在下，使用三氟甲磺醯化試藥，而自化合物(C-I)得到化合物(C-II)的步驟。
就三氟甲磺醯化試藥而言，可舉出三氟甲磺酸酐、三氟甲磺醯氯、或N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)等。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺等。
就溶媒而言，可舉出四氫呋喃、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0059-143
烷、乙腈、二氯甲烷等、或此等之混合物。
反應溫度通常為-20℃~室溫左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(C2步驟)使用過渡金屬觸媒來進行偶合反應的步驟
為在鹼存在下，使用鈀觸媒與R3-A之硼酸或硼酸
Figure 107133866-A0202-12-0059-144
酯，而自化合物(C-II)得到化合物(C-III)的步驟。
就鈀觸媒而言，可舉出肆(三苯膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀、乙醯丙酮鈀、雙(三苯膦)二氯鈀等。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸鉀、或磷酸鈉等。
就溶媒而言，可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0059-145
烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯等、或此等之混合物。
反應溫度通常為60~120℃左右，反應時間通常為0.5~12小時左右。
[D法]
D法係自化合物(D-I)(相當於在C法所使用之化合物(C-II)的化合物)製造本發明之化合物(D-IV)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0060-36
[式中，R1、R2及R3表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，Tf表示與上述相同的意思，且R4表示可具有取代基之苯基]。
(D1步驟)與甲酸酯進行偶合的步驟
為在鹼及鈀觸媒(膦配位子)存在下，使用甲酸酯，而自化合物(D-I)得到化合物(D-II)的步驟。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等。
甲酸酯可舉出甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯等。
就鈀觸媒而言，可舉出乙酸鈀、乙醯丙酮鈀、三氟乙酸鈀、二氯化鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、或雙(三苯膦)二氯鈀等。
就與鈀觸媒同時使用的膦配位子而言，可舉出4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 107133866-A0202-12-0061-85
(xantphos)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、雙(二苯基膦基)甲烷(DPPM)、三苯膦或1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)等。
就溶媒而言，可舉出N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈等、或此等之混合物。
反應溫度通常為室溫~120℃左右，反應時間通常為1~8小時左右。
(D2步驟)與醯肼進行醯胺化的步驟
為在鹼存在下，使用對應的醯肼，而自化合物(D-II)得到化合物(D-III)的步驟。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等。就添加劑而言，N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等有於使反應平順地進行上為有利的情形。
就溶媒而言，可舉出N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等、或此等之混合物。
反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為1~12小時左右。
(D3步驟)進行環形成的步驟
為使用脫水劑而自化合物(D-III)得到化合物(D-IV)的步驟。
就脫水劑而言，可舉出氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽、磷醯氯、多磷酸、硫酸、三苯膦/碘、對甲苯磺酸、對甲苯磺醯氯等。
就溶媒而言，可舉出甲苯、乙腈、二氯甲烷等、或此等之混合溶媒、或者無溶媒。
反應溫度通常為0~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[E法]
E法係自化合物(E-I)(相當於在D法所使用之化合物(D-II)的化合物)製造本發明之化合物(E-III)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0062-37
[式中，R1、R2及R3表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且R4表示與上述相同的意思]。
(E1步驟)與醯胺肟進行醯化的步驟
為在鹼存在下，使用對應的醯胺肟，而自化合物(E-I)得到化合物(E-II)的步驟。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等，就添加劑而言，N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等有於使反應平順地進行上為有利的情形。
就溶媒而言，可舉出N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等、或此等之混合物。
反應溫度通常為室溫~80℃左右，反應時間通常為1~12小時左右。
(E2步驟)進行環形成的步驟
為藉由將化合物(E-II)在溶媒中，於室溫或者加熱下進行攪拌，而得到化合物(E-III)的步驟。
就溶媒而言，可舉出甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等、或此等之混合物。
反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[F法]
F法係自化合物(F-I)(相當於在C法所使用之化合物(C-II)的化合物)製造本發明之化合物(F-V)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0064-38
[式中，R1、R2及R3表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且Tf表示與上述相同的意思]。
(F1步驟)使用過渡金屬觸媒來進行氰化的步驟
為在氰化鋅及鈀觸媒存在下，在膦的存在下或不存在下，自化合物(F-I)得到化合物(F-II)的步驟。
就鈀觸媒而言，可舉出參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[三(三級丁基)膦]鈀、肆(三苯膦)鈀、雙(三氟乙醯氧基)鈀等。
就膦而言，可舉出三苯膦、三(三級丁基)膦、三鄰甲苯甲醯基膦、二苯基膦基二茂鐵、二苯基膦基丁烷等。就溶媒而言，可舉出N-甲基-2-吡咯啶酮或者N,N-二甲基甲醯胺等、或此等之混合物。
反應溫度通常為80~120℃左右，反應溫度通常為1~8小時左右。
(F2步驟)進行羥基胺之加成的步驟
為使用羥基胺而自化合物(F-II)得到化合物(F-III)的步驟。
就溶媒而言，可舉出甲醇、乙醇、二甲基亞碸、水等、或此等之混合溶媒。
反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應溫度通常為0.5~24小時左右。
(F3步驟)將肟進行醯化的步驟
為在縮合劑、鹼存在下，使用對應的羧酸，而自化合物(F-III)得到化合物(F-IV)的步驟。
就縮合劑而言，可舉出O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107133866-A0202-12-0065-146
-2-基)-4-
Figure 107133866-A0202-12-0065-147
啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)(WSC、或EDCI)等。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺基吡啶等。
就添加劑而言，N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等有於使反應平順地進行上為有利的情形。
就溶媒而言，可舉出乙醇、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯等、或此等之混合溶媒。
反應溫度通常為室溫~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(F4步驟)進行環形成的步驟
為藉由將化合物(F-IV)在溶媒中，於室溫或者加熱下進行攪拌，而得到化合物(F-V)的步驟。
就溶媒而言，可舉出甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等、或此等之混合物。
反應溫度通常為60~120℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[G法]
G法係自化合物(G-I)製造本發明之化合物(G-III)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0066-39
[式中，R1、R2及R3表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且X表示與上述相同的意思]。
(G1步驟)脫甲基化的步驟
為自化合物(G-I)得到化合物(G-II)的步驟。可藉由與(B1步驟)同樣的方法來進行。
(G2步驟)烷化的步驟
為自化合物(G-II)得到化合物(G-III)的步驟。可藉由與(A2步驟)同樣的方法來進行。
[H法]
H法係於化合物(H-I)之R1或R3包含保護基之時，將該保護基脫保護而製造本發明之化合物(H-II)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0067-40
[式中，R1、R2、R3及A表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且R1’及R3’表示被保護的R1及R3]。
(H1步驟)進行脫保護的步驟 (四氫哌喃(THP)基的情形)
為使用酸而自包含被四氫哌喃基所保護之羥基的化合物(H-I)得到化合物(H-II)的步驟。
就酸而言，可舉出鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0068-148
烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸、或對甲苯磺酸吡啶鎓等。
就溶媒而言，可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、或此等之混合物等。
反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(矽基的情形)
為使用去矽化試藥而自包含被矽基所保護之羥基的化合物(H-I)得到化合物(H-II)的步驟。
就去矽化試藥而言，可舉出酸或者溴化四丁基銨(TBAF)、氟化氫、或氟化氫吡啶等。
就酸而言，可舉出鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0068-149
烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸等，亦能夠以觸媒量來進行反應。
就溶媒而言，可舉出甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0068-150
烷、乙腈、水等、或此等之混合物。
反應溫度通常為0~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
[I法]
I法係自化合物(I-I)(相當於在D法所使用之化合物(D-II)的化合物)製造本發明之化合物(I-IV)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0069-41
[式中，R1、R2、及R3表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且R4表示與上述相同的意思]。
(I1步驟)與肼進行醯胺化的步驟
為在鹼存在下，使用肼而自化合物(I-I)得到化合物(I-II)的步驟。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等。就添加劑而言，N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等有於使反應平順地進行上為有利的情形。
就溶媒而言，可舉出N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等、或此等之混合物。
反應溫度通常為0~30℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(I2步驟)將醯肼進行醯化的步驟
為在縮合劑、鹼存在下，使用對應的羧酸，而自化合物(I-II)得到化合物(I-III)的步驟。
就縮合劑而言，可舉出O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(
Figure 107133866-A0202-12-0070-83
)六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107133866-A0202-12-0070-151
-2-基)-4-
Figure 107133866-A0202-12-0070-152
啉(DMT-MM)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC、或EDCI)等。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基胺基吡啶等。
就添加劑而言，N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等有於使反應平順地進行上為有利的情形。
就溶媒而言，可舉出乙醇、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯等、或此等之混合溶媒。
反應溫度通常為室溫~60℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
(D3步驟)進行環形成的步驟
為自化合物(I-III)得到化合物(I-IV)的步驟。可藉由與(D3步驟)同樣的方法來進行。
[J法]
J法係自化合物(J-I)(相當於在C法所使用之化合物(C-II)的化合物)製造本發明之化合物(J-V)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0071-42
[式中，R1及R2表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且R5及R6係各自獨立而表示氫、C1-C6烷基、或者二者係表示互相鍵結之5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、或C3-C6環烷環]。
(J1步驟)使用過渡金屬觸媒來進行羥甲基化的步驟
為在鈀觸媒存在下，在膦的存在下或不存在下，使用三丁基錫烷基甲醇，而自化合物(J-I)得到化合物(J-II)的步驟。
就鈀觸媒而言，可舉出肆(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)二氯鈀(II)等。
就膦而言，可舉出三苯膦、三鄰甲苯甲醯基膦等。
就溶媒而言，可舉出1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0072-153
烷、乙醇、或者N,N-二甲基甲醯胺等、或此等之混合物。
反應溫度通常為80~120℃左右，反應溫度通常為1~24小時左右。
(J2步驟)進行醇之氧化的步驟
為使化合物(J-II)與氧化劑反應而得到化合物(J-III)的步驟。
就氧化劑而言，可舉出戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)、二甲基亞碸、鉻酸等。
就溶媒而言，可舉出二氯甲烷、乙腈等。
反應溫度通常為-20℃~40℃左右，反應溫度通常為0.5~24小時左右。
(J3步驟)肟化的步驟
為使用羥基胺或其鹽酸鹽，在鹼的存在下或不存在下，而自化合物(J-III)得到化合物(J-IV)的步驟。
就鹼而言，可舉出乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡啶等。
就溶媒而言，可舉出甲醇、乙醇、水等、或此等之混合物。
反應溫度通常為室溫~100℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
(J4步驟)進行環形成的步驟
為在鹼存在下或不存在下，使用氯化試藥，而自化合物(J-IV)得到化合物(J-V)的步驟。
就鹼而言，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
就氯化試藥而言，可舉出N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、次氯酸鈉、次氯酸三級丁酯等。
就溶媒而言，可舉出N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0073-154
烷、乙腈、水等、或此等之混合物。
反應溫度通常為-20~40℃左右，反應時間通常為1~24小時左右。
[K法]
K法係將化合物(K-I)之R1’或R3’烷化而製造本發明之化合物(K-II)的方法。
Figure 107133866-A0202-12-0074-43
[式中，R1、R2、R3及A表示與上述通式(1)或(1’)之化合物的情形相同的意思，且R1’及R3’分別獨立地表示氫原子或具有包含羥基、胺基等之活性氫的取代基的C1-C6烷基]。
(K1步驟)烷化的步驟 (使用烷基鹵化物的情形)
為自化合物(K-I)得到化合物(K-II)的步驟。可藉由與(A2步驟)同樣的方法來進行。
(使用還原胺化反應的情形)
為使用還原劑而在酸存在下或不存在下，使化合物(K-I)與對應的醛反應，藉此得到化合物(K-II)的步驟。
就還原劑而言，可舉出三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
就酸而言，可舉出乙酸、原鈦酸四異丙酯、氯化鋅等。
就溶媒而言，可舉出甲醇、乙腈、水、四氫呋喃、二氯甲烷等、或此等之混合物，反應溫度通常為0~80℃左右，反應時間通常為0.5~24小時左右。
以上述方法所製造的化合物，可藉由周知方法，例如萃取、沈澱、蒸餾、層析法、分段結晶、再結晶等，而進行單離、純化。
又，於化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形係存在光學異構物。此等光學異構物可藉由轉變為適當之鹽而進行再結晶之分段結晶(鹽分割)或管柱層析法等之通常方法，來單離、純化各個異構物。就自外消旋體分割光學異構物的方法之參考文獻而言，可舉出J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
(投予形態)
投予可為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予、或藉由關節內、静脈內、肌肉內等用的注射劑、栓劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等之非經口投予的任一者之形態。
就用以經口投予之固體組成物而言，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物包含1種或2種以上的有效成分、與至少1種的惰性賦形劑，例如 乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、及/或偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)等。該固體組成物中，亦可依照通常方法而含有惰性添加劑，例如如硬脂酸鎂的助滑劑、如羧甲基澱粉鈉等的崩散劑、安定劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑亦可依據需要而以糖衣或者胃溶性或腸溶性物質之薄膜予以包衣。
就用以經口投予之液體組成物而言，可使用藥劑上可容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。此種液體組成物中，能夠添加一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物除了惰性稀釋劑以外，亦可含有如助溶劑、潤濕劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
就用以非經口投予之注射劑而言，可使用無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑等。就水性的溶劑而言，例如有注射用蒸餾水或生理食鹽液等。就非水性的溶劑而言，例如有丙二醇、聚乙二醇或如橄欖油的植物油、如乙醇的醇類、或聚山梨醇酯80等。此種注射劑組成物中，亦可進一步包含等張化劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、安定劑、或溶解輔助劑。此等注射劑組成物，能夠藉由例如通過會留下細菌的過濾器之過濾、殺菌劑的摻合或照射來無菌化。又，此等注射劑組成物，亦可製造無菌的固體組成物，並於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌的注射用溶媒來使用。
就外用劑而言，可使用軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、凝膠劑、泥罨劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼用軟膏等。此等外用劑含有一般所使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，就軟膏或洗劑基劑而言，使用聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蠟、聚氧伸乙基硬化篦麻油、單硬脂酸甘油、硬脂醇、鯨臘醇、聚桂醇(lauromacrogol)、山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑使用固體、液體或半固體狀者，可按照先前周知的方法來製造。例如亦可適當添加周知的賦形劑、或進一步之pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、助滑劑、安定劑或增黏劑等。此等經黏膜劑，作為其投予方法，可使用用以適當的吸入或吹送之裝置。例如，可使用計量投予吸入裝置等之周知的裝置或噴霧器，將化合物單獨或作為被處方之混合物的粉末、或者與醫藥上可容許之載體組合而作為溶液或懸浮液來投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次投予用者，且可使用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者亦可使用適當的推進劑。例如，亦可為使用氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等之適合的氣體之加壓氣溶膠噴霧等之形態。
(投予量)
通常經口投予之情形，1日的投予量適宜為每單位體重約0.001-100mg/kg，較佳適宜為0.1-30mg/kg，進一步較佳適宜為0.1-10mg/kg，將此以1次、或者分為2次以上來進行投予。靜脈內投予的情形，1日的投予量適宜為每單位體重約0.0001-10mg/kg，且1日1次或分為複數次來進行投予。又，就經黏膜劑而言，係將每單位體重約0.001-100mg/kg以1日1次或分為複數次來進行投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等而因應各自的情形來適當決定。
(併用)
本發明可與被認為顯示其有效性之疾病的各種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投予、或者個別地連續投予、或間隔所欲的時間間隔來進行投予。同時投予製劑可為摻合劑，亦可個別地製劑化。
(製劑例1)散劑
以摻合機混合本發明之化合物或其鹽5g、乳糖895g及玉米澱粉100g，藉此可得到散劑。
(製劑例2)顆粒劑
混合本發明之化合物或其鹽5g、乳糖865g及低取代度羥丙基纖維素100g之後，加入10%羥丙基纖維素水溶液300g而進行混練。將其使用擠壓造粒機而進行造粒並進行乾燥即可得到顆粒劑。
(製劑例3)錠劑
以摻合機混合本發明之化合物或其鹽5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g之後，以壓錠機進行壓錠，藉此可得到錠劑。
本發明之化合物或其藥理上可容許之鹽的藥理活性已藉由以下之試驗而確認。
(試驗例)強迫游泳試驗
於試驗以1組10隻使用雄性ddY小鼠(評價時4週齡)。將小鼠放入裝水至約15cm的高度為止的水槽內(內徑14.5cm、高度20cm，水溫約24℃)，實施試游(訓練嘗試)15分鐘。次日，對小鼠經口投予各化合物的懸浮液(10mL/kg，溶媒：0.5%甲基纖維素水溶液)，於其4小時後放入水槽內，計測放入水槽即刻起6分鐘中的不動時間(sec)，算出各化合物投予組的平均不動時間相對於對照組(投予10mL/kg之無化合物的0.5%甲基纖維素水溶液)的平均不動時間之比例。
Figure 107133866-A0202-12-0079-44
本試驗結果，從與對照組之比較，在本試驗所使用之各化合物投予組中顯示充分的平均不動時間之減少，由本試驗已可確認本發明之化合物的效果。
從本試驗結果，顯示本發明之化合物或其藥理上可容許之鹽對於下述疾病之預防及/或治療為有效的：阿茲海默氏症、帕金森氏症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症、匹克症、進行性上眼神經核麻痺症、大腦皮質基底核退化症、額顳葉型退化症、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、脊髓小腦退化症、多發性硬化症、庫賈氏病、致死性家族性失眠症、GSS氏症、唐氏症候群、尼曼匹克症、大腦類澱粉血管病變、愛滋病毒腦病變、流行性感冒腦病變、肝性腦病變、進行性多部腦白質病、抗NMDA受體腦炎、腦血管疾病、外傷性腦損傷、脊椎損傷、缺氧性腦病變、癲癇、視神經炎、先天性代謝性腦疾病、韋尼克氏腦病變、泛自閉症障礙、注意力不足過動症、抽動障礙、思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症、產後憂鬱等)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力相關疾病、飲食障礙、晝夜節律性睡眠覺醒障礙、嗜睡症、物質關聯疾病(酒精依賴、藥物依賴等)、衝動控制障礙、譫妄、人格障礙、雷特氏症候群等之中樞性發炎性疾病。
[實施例]
以下，舉出實施例而進一步詳細地說明本發明，但本發明之範圍並非被此等所限定者。
於以下的實施例中，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係將四甲基矽烷作為標準物質，而將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂圖形係將單峰以s表示，將雙重峰以d表示，將三重峰以t表示，將四重峰以q表示，將多重線以m表示，將寬峰(broad)以br表示。
(實施例1)
(2S,5’R)-7-氯-6-(2-羥基乙氧基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(1a)
(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-hydroxy-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將(+)-灰黃黴素((2S,5’R)-7-氯-3’,4,6-三甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮，CAS編號：126-07-8，製品編號：G0384(東京化成工業))(50g)、碘化鉀(23.5g)、18-冠醚-6(41.2g)溶解於吡啶(500mL)，於120℃攪拌9小時，於室溫放置整夜。
將反應混合物濃縮，加入4%小蘇打水並以乙酸乙酯清洗2次。將水層以1mol/l鹽酸中和，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸 鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：二氯甲烷/乙醇=99/1(V/V)]進行純化，得到19.4g的粗生成物。
加入乙酸乙酯使其進行固體化之後進行濾取，得到呈白色固體的標題化合物15.2g(產率：32%)。
(1b)
(2S,5’R)-7-氯-6-(2-羥基乙氧基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-(2-hydroxyethoxy)-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例1(1a)的(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(0.1g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入2-溴乙醇(0.0738g)、碳酸鉀(0.102g)，並於100℃攪拌6小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：乙酸乙酯]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物38mg(產率：34%)。
(實施例2)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-6-(2-methoxyethoxy)-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例1(1a)的(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(30mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，加入2-溴乙基甲基醚(136mg)、碳酸鉀(135mg)，並於80℃攪拌6小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：乙酸乙酯]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物20mg(產率：57%)。
(實施例3)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(3a)
[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯
[(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-yl]trifluoromethanesulfonate
將實施例1(1a)的(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(20g)溶解於二氯甲烷(300mL)，加入N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(25.3g)、三乙胺(20.6mL)，於室溫放置整夜。
以二氯甲烷稀釋反應液，將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-3/7(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物23.5g(產率：85%)。
(3b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(1-methylpyrazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(76mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.6mL)，於室溫加入1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(0.0403g)、碳酸鉀(0.0669g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.0131g)，並於80℃攪拌3小時。
使反應溫度回到室溫之後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並過濾不溶物。將濾液注入水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物27mg(產率：42%)。
(實施例4)
(2S,5’R)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-(1-ethylpyrazol-3-yl)-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(0.5g)溶解於甲苯(10mL)，加入1-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.283g)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.167g)、飽和碳酸氫鈉水(5mL)，並於90℃攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物266mg(產率：60%)。
(實施例5)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0085-155
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(5a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯
(2,4,6-trichlorophenyl) (2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(20g)溶解於甲苯(200mL)，加入乙酸鈀(II)(0.477g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 107133866-A0202-12-0086-86
(2.46g)、N,N-二異丙基乙胺(14.8mL)，於80℃進行加熱。將甲酸2,4,6-三氯苯酯(12.5g)分3次且間隔30分鐘進行添加。
於80℃攪拌30分鐘後，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物19.5g(產率：84%)。
(5b)
(2S,5’R)-N’-乙醯基-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-N’-acetyl-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(35g)溶解於二氯甲烷(400mL)，加入3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(8.72g)、乙醯肼(純度：90%，7.12g)、4-二甲基胺基吡啶(0.783g)、三乙胺(26.8mL)，於室溫放置整夜。
將反應液以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物23.4g(產率：86%)。
(5c)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0087-157
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例5(5b)的(2S,5’R)-N’-乙醯基-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.25g)溶解於甲苯(5mL)及無水1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0087-158
烷(5mL)，加入氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽(0.169g)，並於60℃攪拌1小時。
於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。 將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物49mg(產率：20%)。
(實施例6)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0088-159
二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(6a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-1-胺基亞乙基胺基]酯
[(Z)-1-aminoethylideneamino] (2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(3g)溶解於二氯甲烷(50mL)，加入N’-羥基乙烷亞胺醯胺(N’-hydroxyethanimidamide)(0.488g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.748g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0671g)、三乙胺(2.28mL)，於室溫放置整夜。
以乙酸乙酯稀釋反應液，將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得 之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=80/20-0/100(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物2.32g(產率：定量的)。
(6b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0089-160
二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例6(6a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-1-胺基亞乙基胺基]酯(0.95g)溶解於甲苯(20mL)，於110℃攪拌6小時。將濃縮反應液所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-3/7(V/V)]進行純化，並藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製(trituration)，得到呈白色固體的標題化合物756mg(產率：83%)。
(實施例7)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0089-161
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(7a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲腈
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbonitrile
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(1g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入肆(三苯膦)鈀(0)(0.245g)、氰化鋅(0.499g)，並於90℃攪拌5小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-3/7(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物540mg(產率：73%)。
(7b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0090-162
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例7(7a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲腈 (0.54g)溶解於乙醇(10mL)，加入50%羥基胺水溶液(0.19mL)，並於90℃攪拌6小時。
濃縮反應液，並以甲苯共沸2次。將殘渣溶解於二氯甲烷(20mL)，加入乙酸(0.0891mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.299g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0424g)、三乙胺(0.652mL)，並於室溫攪拌5小時。
以二氯甲烷稀釋反應液，將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行粗純化。使所得之粗生成物懸浮於甲苯(5mL)，並於100℃攪拌7小時。
於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=7/3-2/8(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物34mg(產率：5.4%，3步驟)。
(實施例8)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0091-163
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(8a)
(2S,5’R)-7-氯-N’-(2-羥基-2-甲基-丙醯基)-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-N’-(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.5g)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入2-羥基-2-甲基丙醯肼(0.162g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.125g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0224g)、三乙胺(0.639mL)，於室溫放置整夜。
將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物415mg(產率：97%)。
(8b)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0092-164
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例8(8a)的(2S,5’R)-7-氯-N’-(2-羥基-2-甲基-丙醯基)-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.415g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.62mL)、對甲苯磺醯氯(0.254g)，並於室溫攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物141mg(產率：35%)。
(實施例9)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0093-165
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(9a)
(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯肼
(2S)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanehydrazide
將(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙酸甲酯(CAS登錄編號：153829-63-1，J.Org.Chem.1991,56,1088-1093.)(2.2g)溶解於乙醇(8mL)，加入肼一水合物(1.8g)，於室溫放置整夜。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物1.6g(產率：73%)。
(9b)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-[(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯基]螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-N’-[(2S)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanoyl]spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.5g)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入實施例9(9a)的(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯肼(0.258g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.125g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0112g)、N,N-二異丙基乙胺(0.478mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物490mg(產率：定量的)。
(9c)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0094-166
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-[5-[(1S)-1-tetrahydropyran-2-yloxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例9(9b)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-[(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯基]螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.49g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.637mL)、對甲苯磺醯氯(0.209g)，並於室溫攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物452mg(產率：95%)。
(9d)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0095-167
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例9(9c)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0095-168
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(0.452g) 溶解於乙醇(4mL)，加入水(1mL)、對甲苯磺酸一水合物(0.0828g)，並於50℃攪拌1小時。
將反應混合物注入水中，加入1mol/l鹽酸，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/19(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物119mg(產率：31%)。
(實施例10)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1R)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0096-169
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(10a)
(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯肼
(2R)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanehydrazide
將(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙酸甲酯(CAS登錄編號：124508-74-3，Tetrahedron,2012,68,2068-2073.)(1.6g)溶解於乙醇(8mL)，加入肼一水合物(1.2mL)，並於90℃攪拌4小時。
於室溫放置整夜後，於90℃攪拌10小時。進一步於室溫放置整夜後，於90℃攪拌10小時。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物1g(產率：62%)。
(10b)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-[(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯基]螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-N’-[(2R)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanoyl]spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.5g)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入實施例10(10a)的(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯肼(0.19g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.124g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0112g)、N,N-二異丙基乙胺(0.478mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物460mg(產率：94%)。
(10c)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-[(1R)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0097-170
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-[5-[(1R)-1-tetrahydropyran-2-yloxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例10(10b)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-[(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙醯基]螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.46g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.598mL)、對甲苯磺醯氯(0.196g)，並於室溫攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物315mg(產率：71%)。
(10d)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1R)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0098-171
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例10(10c)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-[(1R)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0098-172
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮 (0.315g)溶解於乙醇(4mL)，加入水(1mL)、對甲苯磺酸一水合物(0.0577g)，並於50℃攪拌1小時。
將反應混合物注入水中，加入1mol/l鹽酸，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/19(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物112mg(產率：42%)。
(實施例11)
(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0099-173
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(11a)
(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0099-174
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-hydroxy-6-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’-methoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將碎屑狀鎂(0.41g)加入二乙醚(60mL)，將碘(3.9g)分3次且間隔20分鐘進行添加。於室溫攪拌1小時後，加入實施例8(8b)的(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0099-175
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(6.3g)、甲苯(150mL)，並於90℃攪拌7小時。
於反應混合物中加入水，以1mol/l鹽酸中和後，以飽和小蘇打水使其成為弱鹼性，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以1mol/l鹽酸及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物2.7g(產率：44%)。
(11b)
(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0100-176
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-ethoxy-6-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’-methoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例11(11a)的(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0100-177
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(0.3g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入碳酸鉀(0.191g)、碘乙烷(0.0827mL)，並於80℃攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=6/4-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物42mg(產率：13%)。
(實施例12)
(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0101-178
二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-ethoxy-6-[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’-methoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將碎屑狀鎂(0.073g)加入二乙醚(20mL)，加入少量碘(0.70g)，並於室溫攪拌10分鐘。進一步將碘(0.70g)分3次且間隔20分鐘進行添加。於室溫攪拌30分鐘後加入甲苯(50mL)、實施例9(9c)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0101-179
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(1.3g)，並於80℃攪拌8小時。
於反應混合物中加入水，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。
將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(1.36g)、碘乙烷(0.485mL)，並於80℃攪拌1小時。將應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=7/3-2/8(V/V)]進行純化，將所得 之固體藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製，得到呈白色固體的標題化合物122mg(產率：13%)。
(實施例13)
(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0102-180
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(13a)
2-四氫哌喃-2-基氧基丙腈
2-tetrahydropyran-2-yloxypropanenitrile
使2-羥基丙腈(5.0g)溶解於二氯甲烷(150mL)，加入3,4-二氫-2H-哌喃(7.7g)、對甲苯磺酸一水合物(1.3g)，並於室溫攪拌14小時。於反應液中加入三乙胺之後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=97/3-7/3(V/V)]進行純化，分別得到呈淡黃色固體之作為2種類的非鏡像異構物的標題化合物5.7g(低極性，產率：52%)、2.5g(高極性，產率：23%)。
(13b)
N’-羥基-2-四氫哌喃-2-基氧基-丙脒
N’-hydroxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-propanamidine
使在實施例13(13a)所得之低極性的非鏡像異構物(
Figure 107133866-A0202-12-0102-87
)之2-四氫哌喃-2-基氧基丙腈(5.6g)溶解於乙醇(36mL)，加入50%羥基胺水溶液(4.3mL)， 加熱至80℃而攪拌5小時。回到室溫之後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=10/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物5.0g(產率：74%)。
(13c)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-(1-胺基-2-四氫哌喃-2-基氧基-亞丙基)胺基]酯
[(Z)-(1-amino-2-tetrahydropyran-2-yloxy-propylidene)amino]
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.5g)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入實施例13(13b)的N’-羥基-2-四氫哌喃-2-基氧基-丙脒(0.207g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.125g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0112g)、N,N-二異丙基乙胺(0.478mL)，並於室溫攪拌5小時。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物410mg(產率：83%)。
(13d)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[3-(1-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0104-181
二唑-5-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-[3-(1-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例13(13c)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-(1-胺基-2-四氫哌喃-2-基氧基-亞丙基)胺基]酯(0.41g)溶解於甲苯(5mL)，於110℃攪拌7小時。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物375mg(產率：95%)。
(13e)
(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0104-182
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-[3-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例13(13d)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[3-(1-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0104-183
二唑 -5-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(0.375g)溶解於乙醇(4mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(0.0687g)、水(1mL)，並於室溫攪拌8小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物195mg(產率：62%)。
(實施例14)
(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0105-184
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(14a)
(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-3’,6-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-hydroxy-3’,6-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將碎屑狀鎂(1.03g)加入二乙醚(50mL)，耗費1小時少量少量地加入碘(8.63g)。於室溫攪拌30分鐘後加入甲苯(100mL)、(+)-灰黃黴素(10g)，並於80℃攪拌3小時。
於反應混合物中加入水，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣， 以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物7.8g(產率：81%)。
(14b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,6-二甲氧基-5’-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,6-dimethoxy-5’-methyl-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例14(14a)的(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-3’,6-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(5.1g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)，加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(3.8g)、碳酸鉀(6.2g)，並於80℃攪拌7小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-3/7(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物6.9g(產率：98%)。
(14c)
(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-hydroxy-3’-methoxy-5’-methyl-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例14(14b)的(2S,5’R)-7-氯-3’,6-二甲氧基-5’-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(6.9g)溶解於吡啶(70mL)，加入18-冠醚-6(4.3g)、碘化鉀(2.5g)，並於120℃攪拌8小時。
濃縮反應液，並將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物3.8g(產率：57%)。
(14d)
[(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯
[(2S,5’R)-7-chloro-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-yl]trifluoromethanesulfonate
將實施例14(14c)的(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(3.8g)溶解於二氯甲烷(40 mL)，加入三乙胺(2.9mL)、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(3.6g)，於室溫放置整夜。
以二氯甲烷稀釋反應液，將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-4/6(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物3.2g(產率：65%)。
(14e)
(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯
(2,4,6-trichlorophenyl) (2S,5’R)-7-chloro-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例14(14d)的[(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(1g)溶解於甲苯(200mL)，加入乙酸鈀(II)(0.0192g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 107133866-A0202-12-0108-88
(0.0989g)、N,N-二異丙基乙胺(0.596mL)，並加熱至80℃。
將甲酸2,4,6-三氯苯酯(0.501g)分3次且間隔10分鐘進行添加。於80℃攪拌30分鐘後，使其回到室溫，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層 以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-4/6(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物850mg(產率：75%)。
(14f)
(2S,5’R)-N’-乙醯基-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-N’-acetyl-7-chloro-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例14(14e)的(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.4g)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入乙醯肼(純度：90%，0.0673g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0824g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0148g)、三乙胺(0.254mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物280mg(產率：86%)。
(14g)
(2S,5’R)-7-氯-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0110-185
二唑-2-基)-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例14(14f)的(2S,5’R)-N’-乙醯基-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.28g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入對甲苯磺醯氯(0.149g)、三乙胺(0.364mL)，並於室溫攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物202mg(產率：75%)。
(14h)
(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0110-186
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例14(14g)的(2S,5’R)-7-氯-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0111-187
二唑-2-基)-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(0.202g)溶解於乙醇(2mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(0.037g)、水(5mL)，並於50℃攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物39mg(產率：23%)。
(實施例15)
(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0111-188
二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(15a)
(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-1-胺基亞乙基胺基]酯
[(Z)-1-aminoethylideneamino] (2S,5’R)-7-chloro-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例14(14e)的(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并 呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.45g)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入N’-羥基乙烷亞胺醯胺(0.0758g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0928g)、4-二甲基胺基吡啶(0.00833g)、三乙胺(0.285mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物345mg(產率：94%)。
(15b)
(2S,5’R)-7-氯-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0112-189
二唑-5-基)-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’-methoxy-5’-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy) spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例15(15a)的(2S,5’R)-7-氯-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-1-胺基亞乙基胺基]酯(0.345g)懸浮於甲苯(5mL)，並於100℃攪拌5小時。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物283mg(產率：85%)。
(15c)
(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0113-190
二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-3’-methoxy-5’-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例15(15b)的(2S,5’R)-7-氯-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0113-191
二唑-5-基)-4-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(0.283g)溶解於乙醇(2mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(0.0518g)、水(5mL)，並於50℃攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物128mg(產率：54%)。
(實施例16)
(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0113-192
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(16a)
(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0113-193
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-hydroxy-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例7(7b)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0114-194
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(2.3g)溶解於甲苯(20mL)、醚(40mL)之混合溶媒，加入碘化鎂(1.52g)，並於80℃攪拌5小時。
於反應混合物中加入水，以4N鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：石油醚/乙酸乙酯=1/1(V/V)]進行純化，得到呈黃色固體的標題化合物1.7g(產率：64%)。
(16b)
(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0114-195
二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將氯化鈀(0.45mg)溶解於水(2mL)，並加入溴化四丁基銨(10.3mg)、碳酸鉀(4.42mg)。於60℃攪拌15分鐘後，加入實施例16(16a)的(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0114-196
二唑-3-基)螺[苯并呋喃 -2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(50mg)、環氧乙烷(28.1mg)，並於60℃攪拌12小時。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以薄層層析法[展開溶媒：乙酸乙酯]進行純化，得到呈黃色固體的標題化合物16mg(產率：29%)。
(實施例17)
(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0115-198
二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(17a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-丙醯基-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-N’-propanoyl-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.50g)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.12g)、丙醯肼(純度：90%，0.097g)、4-二甲基胺基吡啶(0.011g)、三乙胺(0.39mL)，於室溫放置整夜。
將反應液以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶媒，得到呈淡黃色固體的粗製的標題化合物0.75g。
(17b)
(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0116-199
二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例17(17a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-丙醯基-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.75g)溶解於四氫呋喃(10mL)，加入氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽(0.614g)，並於室溫攪拌3小時。
於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物201mg(產率：28%，2步驟)。
(實施例18)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0117-97
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(18a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-(四氫哌喃-4-羰基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-N’-(tetrahydropyran-4-carbonyl)spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.50g)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入四氫哌喃-4-卡肼(0.20g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.125g)、4-二甲基胺基吡啶(0.011g)、三乙胺(0.38mL)，於室溫放置整夜。
將反應液以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/10-1/9(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物405mg(產率：90%)。
(18b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0117-200
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(5-tetrahydropyran-4-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例18(18a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-N’-(四氫哌喃-4-羰基)螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.405g)溶解於四氫呋喃(10mL)，加入氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽(0.392g)，於50℃攪拌5小時。
於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物51mg(產率：13%)。
(實施例19)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0118-201
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(19a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸 (2,4,6-三氯苯基)酯(20.0g)溶解於二氯甲烷(300mL)，加入3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(5.98g)、N,N-二異丙基乙胺(31.9mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.447g)，於室溫攪拌4小時後，加入肼一水合物(1.78mL)，並於室溫攪拌1小時。
將濃縮反應液後以乙醇共沸2次所得之殘渣，藉由乙醇進行研製，得到呈淡黃色固體的標題化合物13.2g(產率：95%)。
(19b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0119-202
二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-[5-(1-methyl-4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例19(19a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.50g)溶解於四氫呋喃(10mL)及乙醇(10mL)，加入1-甲基哌啶-4-甲酸(0.225g)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107133866-A0202-12-0119-203
-2-基)-4-
Figure 107133866-A0202-12-0119-204
啉鹽酸鹽(0.436g)、4-甲基
Figure 107133866-A0202-12-0119-205
啉(0.361mL)，於室溫放置2日。
然後，加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107133866-A0202-12-0119-206
-2-基)-4-甲基
Figure 107133866-A0202-12-0119-208
啉鹽酸鹽(0.436g)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶媒。
將所得之殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.45mL)、對甲苯磺醯氯(0.475g)，並於室溫攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以飽和小蘇打水使其成為弱鹼性，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以NH矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，將所得之固體藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製，得到呈白色固體的標題化合物298mg(產率：29%，2步驟)。
(實施例20)
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0120-209
二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-[5-(4-fluoro-1-methyl-4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例19(19a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.50g)溶解於四氫呋喃(10mL)，加入4-氟-1-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(0.254g)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107133866-A0202-12-0120-210
-2- 基)-4-甲基
Figure 107133866-A0202-12-0121-211
啉鹽酸鹽(0.436g)、4-甲基
Figure 107133866-A0202-12-0121-212
啉(0.361mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶媒。
將所得之殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.33mL)、對甲苯磺醯氯(0.437g)，並於室溫攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=10/0-85/15(V/V)]進行純化，將所得之固體藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製，得到呈白色固體的標題化合物235mg(產率：24%，2步驟)。
(實施例21)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0121-213
二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(21a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-N’-[(2S)-2-甲氧基丙醯基]-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-N’-[(2S)-2-methoxypropanoyl]-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例19(19a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.50g)溶解於四氫呋喃(10mL)，加入(S)-(-)-2-甲氧基丙酸(0.164g)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107133866-A0202-12-0122-214
-2-基)-4-甲基
Figure 107133866-A0202-12-0122-215
啉鹽酸鹽(0.545g)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=1/0-19/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物410mg(產率：67%)。
(21b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0122-216
二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-6-[5-[(1S)-1-methoxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例21(21a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-N’-[(2S)-2-甲氧基丙醯基]-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.410g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.613mL)、對甲苯磺醯氯(0.200g)，於室溫攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水 清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，將所得之固體藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製，得到呈白色固體的標題化合物235mg(產率：60%)。
(實施例22)
(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0123-217
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(22a)
(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0123-220
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-hydroxy-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將碎屑狀鎂(0.36g)加入二乙醚(50mL)，將碘(3.5g)分3次且間隔15分鐘進行添加。於室溫攪拌30分鐘後，加入實施例5(5c)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0123-98
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(5.0g)、甲苯(100mL)，並於100℃攪拌6小時。
於反應混合物中加入水，以1mol/l鹽酸中和後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無 水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶媒，得到呈淡黃色固體的標題化合物2.5g(產率：52%)。
(22b)
(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0124-221
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-ethoxy-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例22(22a)的(2S,5’R)-7-氯-4-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0124-89
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入碳酸鉀(283mg)、碘乙烷(0.082mL)，並於90℃攪拌5小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=7/3-0/10(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物146mg(產率：68%)。
(實施例23)
(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0124-222
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(23a)
(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’,6-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-(difluoromethoxy)-3’,6-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例1(1a)的(2S,5’R)-7-氯-6-羥基-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(3.5g)溶解於乙腈(70mL)，於-20℃加入水(30mL)、氫氧化鉀(12g)，並於-20℃攪拌10分鐘。於-20℃徐緩加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(5.5mL)，並耗費1小時徐緩升溫至0℃為止。
於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=8/2-2/8(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物2.5g(產率：62%)。
(23b)
(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-6-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-(difluoromethoxy)-6-hydroxy-3’-methoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-cne]-1’,3-dione
將實施例23(23a)的(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’,6-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2- 烯]-1’,3-二酮(2.5g)溶解於吡啶(500mL)，加入18-冠醚-6(1.9g)、碘化鉀(1.1g)，於120℃攪拌8小時。
濃縮反應液，並於反應混合物中加入水，以1mol/l鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。
將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物1.7g(產率：71%)。
(23c)
[(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯
[(2S,5’R)-7-chloro-4-(difluoromethoxy)-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-yl]trifluoromethanesulfonate
將實施例23(23b)的(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-6-羥基-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(1.7g)溶解於二氯甲烷(200mL)，加入N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.9g)、三乙胺(1.6mL)，於室溫放置整夜。
以二氯甲烷稀釋反應液，將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=10/0-6/4(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物950mg(產率：41%)。
(23d)
(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯
(2,4,6-trichlorophenyl) (2S,5’R)-7-chloro-4-(difluoromethoxy)-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例23(23c)的[(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(0.40g)溶解於甲苯(5mL)，加入乙酸鈀(II)(0.018g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 107133866-A0202-12-0127-90
(0.091g)、N,N-二異丙基乙胺(0.275mL)，並加熱至80℃。將甲酸2,4,6-三氯苯酯(0.231g)分3次且間隔30分鐘進行添加。
於80℃攪拌30分鐘後，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=10/0-6/4(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物182mg(產率：40%)。
(23e)
(2S,5’R)-N’-乙醯基-7-氯-4-(二氟甲氧基)-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼
(2S,5’R)-N’-acetyl-7-chloro-4-(difluoromethoxy)-1’-methoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbohydrazide
將實施例23(23d)的(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.182g)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入乙醯肼(純度：90%，0.035g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.043g)、4-二甲基胺基吡啶(0.0038g)、三乙胺(0.131mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物加入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物141mg(產率：98%)。
(23f)
(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 107133866-A0202-12-0128-91
二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-4-(difluoromethoxy)-3’-methoxy-5’-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例23(23e)的(2S,5’R)-N’-乙醯基-7-氯-4-(二氟甲氧基)-1’-甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-卡肼(0.141g)溶解於1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0129-223
烷(5.0mL)，加入氫氧化(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基銨分子內鹽(0.146g)，並於室溫攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=10/0-4/6(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物70mg(產率：52%)。
(實施例24)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0129-224
二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(24a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-(1-胺基-2-甲氧基-亞丙基)胺基]酯
[(Z)-(1-amino-2-methoxy-propylidene)amino] (2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(0.5g)溶解於二氯甲烷(10mL)，加入 N’-羥基-2-甲氧基丙烷亞胺醯胺(0.130g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.125g)、4-二甲基胺基吡啶(0.011g)、N,N-二異丙基乙胺(0.478mL)，並於室溫攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以1mol/l鹽酸中和後，乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物375mg(產率：88%)。
(24b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0130-225
二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-6-[3-(1-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例24(24a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-(1-胺基-2-甲氧基-亞丙基)胺基]酯(0.375g)溶解於甲苯(10mL)，並於120℃攪拌12小時。
將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)]進行純化，並藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製，得到呈白色固體的標題化合物265mg(產率：74%)。
(實施例25)
(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0131-226
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(25a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-(1-胺基-2-羥基-2-甲基-亞丙基)胺基]酯
[(Z)-(1-amino-2-hydroxy-2-methyl-propylidene)amino] (2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carboxylate
將實施例5(5a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸(2,4,6-三氯苯基)酯(1.0g)溶解於二氯甲烷(20mL)，加入2,N-二羥基-2-甲基-丙脒(0.238g)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.249g)、4-二甲基胺基吡啶(0.022g)、N,N-二異丙基乙胺(0.957mL)，於室溫放置整夜。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：乙酸乙酯/甲醇=10/0-9/1(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物765mg(產率：89%)。
(25b)
(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure 107133866-A0202-12-0132-227
二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-[3-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例25(25a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲酸[(Z)-(1-胺基-2-羥基-2-甲基-亞丙基)胺基]酯(0.765g)溶解於甲苯(10mL)，並於110℃攪拌7小時。
將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，並藉由正己烷及乙酸乙酯進行研製，得到呈白色固體的標題化合物512mg(產率：70%)。
(實施例26)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(26a)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(2-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
使實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(2.0g)溶解於1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0133-92
烷(30mL)及水(2mL)，於室溫加入1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡唑(1.54g)、碳酸鉀(1.76g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.155g)，並於90℃攪拌3小時。
使反應溫度回到室溫之後，過濾不溶物。將濾液注入水中，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：石油醚/乙酸乙酯=10/1-2/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物1.8g(產率：90%)。
(26b)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例26(26a)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(1.8g)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)，並於室溫攪拌20分鐘。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以高效能液相層析法[洗提溶媒：0.05%鹽酸/乙腈=70/30-45/55(V/V)]進行純化，得到呈黃色固體的標題化合物1.1g(產率：74%)。
(實施例27)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-6-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-3-yl]-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例26(26b)的(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮(250mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入2-溴乙基甲基醚(179mg)、碳酸鉀(267mg)，並於80℃攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以高效能液相層析法[洗提溶媒：10mM碳酸氫銨水溶液/乙腈=67/33-37/63(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物81mg(產率：28%)。
(實施例28)
(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(28a)
(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲醛
(2S,5’R)-7-chloro-1’,4-dimethoxy-5’-methyl-3,3’-dioxo-spiro[benzofuran-2,6’-cyclohexene]-6-carbaldehyde
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(4.5g)溶解於1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0135-228
烷(120mL)，於室溫加入三丁基錫烷基甲醇(CAS登錄編號：27490-33-1)(8.29g)、肆三苯膦鈀(1.66g)，並於60℃攪拌15小時。
將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：石油醚/乙酸乙酯=25/1-1/1(V/V)]進行粗純化。
將所得之粗生成物溶解於二氯甲烷(20mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(3.61g)，於室溫攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：石油醚/乙酸乙酯=1/1(V/V)]進行純化，得到呈黃色固體的標題化合物1.25g(產率：37%，2步驟)。
(28b)
(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-6-(1,8-dioxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例28(28a)的(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲醛(1.0g)溶解於甲醇(10mL)，加入羥基胺鹽酸鹽(158mg)、乙酸鈉(585mg)，並於室溫攪拌1小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：石油醚/乙酸乙酯=50/1-10/1(V/V)]進行粗純化，得到呈黃色固體之含有(2S,5’R,6E)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲醛肟作為主成分的粗生成物(730mg)。
將所得之粗生成物(300mg)溶解於二氯甲烷(6mL)，於-10℃加入4-亞甲基四氫哌喃(CAS登錄編號：36838-71-8)(322mg)、吡啶(0.041mL)、次氯酸鈉(20mL)，並於室溫攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以高效能液相層析法 [洗提溶媒：0.225%甲酸水溶液/乙腈=55/45-45/55(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物92mg(產率：17%，2步驟)。
(實施例29)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(8-methyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例28(28b)中作為中間體所得之含有(2S,5’R,6E)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-甲醛肟作為主成分的粗生成物(92mg)溶解於二氯甲烷(3.0mL)，於-10℃加入4-亞甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄編號：159635-49-1)(162mg)、吡啶(0.013mL)、次氯酸鈉(7.0mL)，並於-10℃攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以二氯甲烷萃取反應混合物。將有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：石油醚/乙酸乙酯=1/1(V/V)]進行粗純化。
將所得之粗生成物溶解於二氯甲烷(4.0mL)，加入氯化氫的1,4-二
Figure 107133866-A0202-12-0137-93
烷溶液(4M，50mL)，並於室溫攪拌2小時後，於減壓下餾除溶媒。
將所得之殘渣溶解於甲醇(1.0mL)，加入甲醛(70mg)、三乙胺(0.078mL)、乙酸(0.065mL)、氰基硼氫化鈉(55mg)，並於室溫攪拌3小時。
將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以高效能液相層析法[洗提溶媒：0.05%氨水溶液/乙腈=67/33-37/63(V/V)]進行純化，得到呈白色固體的標題化合物41mg(產率：32%，3步驟)。
(實施例30)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-6-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(0.50g)溶解於甲苯(10mL)，於室溫加入2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(0.245g)、飽和碳酸氫鈉水(5.0mL)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.167g)，並於90℃攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=7/3-1/9(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物58mg(產率：12%)。
(實施例31)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-6-(6-methoxy-3-pyridyl)-5’-methyl-spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(0.50g)溶解於甲苯(10mL)，於室溫加入2-甲氧基吡啶-5-硼酸(0.244g)、飽和碳酸氫鈉水(5.0mL)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.167g)，並於90℃攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物128mg(產率：28%)。
(實施例32)
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮
(2S,5’R)-7-chloro-3’,4-dimethoxy-5’-methyl-6-(3-pyridyl)spiro[benzofuran-2,4’-cyclohex-2-ene]-1’,3-dione
將實施例3(3a)的[(2S,5’R)-7-氯-1’,4-二甲氧基-5’-甲基-3,3’-二側氧-螺[苯并呋喃-2,6’-環己烯]-6-基]三氟甲磺酸酯(0.50g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)，加入3-吡啶基硼酸(0.196g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.347g)、碳酸氫鈉(0.268g)，並於70℃攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯萃取反應混合物，以矽藻土(Celite)過濾除去不溶物。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下餾除溶媒所得之殘渣，以矽膠管柱層析法[洗提溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)]進行純化，得到呈淡黃色固體的標題化合物65mg(產率：15%)。
於以下，顯示對實施例之化合物藉由粉末X射線繞射來進行分析的結果。
分析條件：
機型：Rigaku Rint TTR-III
試料架：無反射試料架
試料：適量
X射線發生條件：50kV，300mA
波長：1.54Å(銅的Kα線)
掃描速度：20°/min
掃描範圍：2-40°
取樣幅寬：0.02°
分析操作：以刮勺取數mg的受驗物質，放置於無反射試料架，以秤藥紙抹平。然後，以上述條件解析波峰圖形。
(實施例4)
於表2顯示在粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54Å，掃描速度=20°/min)的繞射圖形圖1中，將最大波峰強度設為100時之相對強度4以上的波峰。
Figure 107133866-A0202-12-0141-45
(實施例5)
於表3顯示在粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54Å，掃描速度=20°/min)的繞射圖形圖2中，將最大波峰強度設為100時之相對強度4以上的波峰。
Figure 107133866-A0202-12-0141-46
(實施例17)
於表4顯示在粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54Å，掃描速度=20°/min)的繞射圖形圖3中，將最大波峰強度設為100時之相對強度4以上的波峰。
Figure 107133866-A0202-12-0142-47
(實施例25)
於表5顯示在粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54Å，掃描速度=20°/min)的繞射圖形圖4中，將最大波峰強度設為100時之相對強度4以上的波峰。
Figure 107133866-A0202-12-0142-48
於以下彙整實施例所記載之化合物的結構式與其物理化學資料。
Figure 107133866-A0202-12-0143-49
Figure 107133866-A0202-12-0144-50
Figure 107133866-A0202-12-0145-51
Figure 107133866-A0202-12-0146-52
Figure 107133866-A0202-12-0147-53
Figure 107133866-A0202-12-0148-54
Figure 107133866-A0202-12-0149-55
Figure 107133866-A0202-12-0150-56
Figure 107133866-A0202-12-0151-57
Figure 107133866-A0202-12-0152-58
Figure 107133866-A0202-12-0153-59
Figure 107133866-A0202-12-0154-60
Figure 107133866-A0202-11-0002-6

Claims (21)

  1. 一種選自下述之化合物或其藥理上可容許之鹽，(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-19
    二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-20
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-21
    二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-22
    二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-23
    二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-24
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-25
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0157-26
    二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0158-27
    二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、或(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  2. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1之化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其係中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用。
  4. 如請求項3之醫藥組成物，其含有以下所記載之化合物或其藥理上可容許之鹽：(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0159-28
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  5. 一種通式(1’)之化合物或其藥理上可容許之鹽之用途，其係用於製造中樞性發炎性疾病之預防及/或治療用之醫藥組成物，
    Figure 107133866-A0305-02-0159-9
     [式中的記號於以下定義，R1：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基； R2：可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、或者可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基；A：5員芳香族雜環、6員芳香族雜環、5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、苯環、或單鍵(單鍵之情形，R3與R3’其中某一者不存在)；R3、R3’：R3與R3’係分別獨立，為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6烯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C2-C6炔基、 可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C3-C6環烷基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之C1-C6烷氧羰基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之胺甲醯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之5至7員不飽和雜環、可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、或者、R3與R3’有互相鍵結而形成5至7員不飽和雜環、4至7員飽和雜環、或C3-C6環烷環作為與A縮合之環的情形，該環可被選自取代基群X之相同或不同的1至2個取代基所取代； 取代基群X：鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷氧基、C3-C6鹵環烷氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環氧基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之4至7員飽和雜環氧基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6環烷氧羰基、羧基、C1-C6烷羰基、C3-C6環烷羰基、 可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基、胺甲醯基、單(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、單(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、胺基、單(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷氧羰基胺基、單(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、二(C1-C6烷基)胺基羰基胺基、C1-C6烷羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之苯羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之5員芳香族雜環羰基胺基、可被選自取代基群Y之相同或不同的1至2個取代基所取代之6員芳香族雜環羰基胺基、C1-C6烷基磺醯基胺基；取代基群Y：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、或羥基]。
  6. 如請求項5之用途，其中R1為甲基、乙基或羥乙基。
  7. 如請求項5或6之用途，其中R2為甲基。
  8. 如請求項5之用途，其中A、R3或R3’中之5員芳香族雜環或5員芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者，
    Figure 107133866-A0305-02-0163-10
  9. 如請求項5之用途，其中A、R3或R3’中之6員芳香族雜環或6員芳香族雜環基係選自以下所示之群組之任一者，
    Figure 107133866-A0305-02-0164-11
  10. 如請求項5之用途，其中A、R3或R3’中之5至7員不飽和雜環或5至7員不飽和雜環基係選自以下所示之群組之任一者，
    Figure 107133866-A0305-02-0164-12
  11. 如請求項5之用途，其中A、R1、R2或R3中之4至7員飽和雜環或4至7員飽和雜環基係選自以下所示之群組之任一者，
    Figure 107133866-A0305-02-0164-13
  12. 如請求項5之用途，其中A為5員芳香族雜環，R3為甲基、乙基、羥C1-C3烷基或甲氧基C1-C3烷基，R3’為氫原子。
  13. 如請求項5之用途，其中A係選自以下之群組的任一之環，R3’不存在，
    Figure 107133866-A0305-02-0165-14
     [*表示連接鍵]。
  14. 如請求項5之用途，其中通式(1’)之化合物係選自以下之群組的任一化合物：(2S,5’R)-7-氯-6-(2-羥基乙氧基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0165-29
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-30
    二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-31
    二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-33
    二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-34
    二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-[(1R)-1-羥乙基]-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-35
    二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-36
    二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-[(1S)-1-羥乙基]-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-37
    二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥乙基)-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0166-38
    二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-39
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-40
    二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-41
    二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-42
    二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-44
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-45
    二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-46
    二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0167-47
    二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0168-48
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0168-51
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0168-52
    二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0168-53
    二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、 (2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮、或(2S,5’R)-7-氯-3’,4,6-三甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  15. 如請求項14之用途，其中通式(1’)之化合物係：(2S,5’R)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  16. 如請求項14之用途，其中通式(1’)之化合物係：(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0169-54
    二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  17. 如請求項14之用途，其中通式(1’)之化合物係：(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0169-55
    二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  18. 如請求項14之用途，其中通式(1’)之化合物係：(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
    Figure 107133866-A0305-02-0169-56
    二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環己-2-烯]-1’,3-二酮。
  19. 如請求項5之用途，其中中樞性發炎性疾病係選自由下述組成之群組的任一者：阿茲海默氏症、帕金森氏症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症(multiple system atrophy)、匹克症、 進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、大腦皮質基底核退化症、額顳葉型退化症、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy)、脊髓性肌肉萎縮症、脊髓小腦退化症(spinocerebellar degeneration)、多發性硬化症、庫賈氏病、致死性家族性失眠症、GSS氏症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、唐氏症候群、尼曼匹克症、大腦類澱粉血管病變(cerebral amyloid angiopathy)、愛滋病毒腦病變(HIV encephalopathy)、流行性感冒腦病變(influenza encephalopathy)、肝性腦病變(hepatic encephalopathy)、進行性多部腦白質病、抗NMDA受體腦炎(anti-NMDA receptor encephalitis)、腦血管疾病、外傷性腦損傷、脊椎損傷、缺氧性腦病變、癲癇、視神經炎、先天性代謝性腦疾病、韋尼克氏腦病變、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、注意力不足過動症、抽動障礙(tic disorder)、思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症(treatment-resistant depression)及產後憂鬱)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力相關疾病、飲食障礙、晝夜節律性睡眠-覺醒障礙、嗜睡症、物質關聯疾病(酒精依賴及藥物依賴)、衝動控制障礙、譫妄、人格障礙、及雷特氏症候群。
  20. 如請求項5之用途，其中中樞性發炎性疾病係選自由下述組成之群組的任一者：阿茲海默氏症、帕金森氏症、路易氏體失智症、多發性系統萎縮症、匹克症、進行性上眼神經核麻痺症、大腦皮質基底核退化症、額顳葉型退化症、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、脊髓小腦退化症、多發性硬化症、庫賈氏病、思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症及產後憂鬱)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力相關疾病、飲食障礙、晝夜節律性睡眠-覺醒障礙、嗜睡症、物質關聯疾病(酒精依賴及藥物依賴)、衝動控制障礙、譫妄、人格障礙、及雷特氏症候群。
  21. 如請求項5之用途，其中中樞性發炎性疾病係選自由下述組成之群組的任一者：思覺失調症、躁鬱症、重度憂鬱症(難治型憂鬱症及產後憂鬱)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經期前情緒障礙症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、及強迫症。
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