WO2011043381A1 - ピラゾロチアゾール化合物 - Google Patents

ピラゾロチアゾール化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2011043381A1
WO2011043381A1 PCT/JP2010/067556 JP2010067556W WO2011043381A1 WO 2011043381 A1 WO2011043381 A1 WO 2011043381A1 JP 2010067556 W JP2010067556 W JP 2010067556W WO 2011043381 A1 WO2011043381 A1 WO 2011043381A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
mmol
solvent
reaction
mixture
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/067556
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
光玉 愼
太朗 寺内
良典 高橋
みな子 橋爪
邦稔 武田
幸道 志方
晃 猪又
Original Assignee
エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 filed Critical エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority to EP10822051.8A priority Critical patent/EP2487178A4/en
Priority to JP2011535426A priority patent/JPWO2011043381A1/ja
Publication of WO2011043381A1 publication Critical patent/WO2011043381A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a corticotropin-releasing factor (hereinafter referred to as “CRF”) receptor antagonistic activity, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • CRF corticotropin-releasing factor
  • CRF is a neuropeptide consisting of 41 amino acids.
  • CRF is produced and secreted in the hypothalamus to promote the release of corticotropin (ACTH) by stress, and CRF is a neurotransmitter or neuromodulator in the brain. And integrates electrophysiology, autonomic nerves and behavior against stress.
  • ACTH corticotropin
  • CRF1 receptor There are two subtypes of CRF receptor, CRF1 receptor and CRF2 receptor, and it is reported that CRF1 receptor is distributed in large amounts in cerebral cortex, cerebellum, olfactory bulb, pituitary gland, amygdala, etc. In addition, it has been shown that many small molecule compounds having CRF receptor antagonist activity can be therapeutic agents for depression, anxiety, stress-related diseases, and various other diseases. (See Non-Patent Document 1)
  • Patent Document 3 International Publication Date: October 22, 2009.
  • R 1 represents the formula —A 11 —A 12
  • R 2 represents a tetrahydrofurylmethyl group, a tetrahydropyranylmethyl group or a tetrahydropyranyl group
  • a 11 represents a single bond, a methylene group or 1 , 2-ethylene group
  • a 12 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group having a methyl group
  • R 3 represents a methoxy group, a cyano group, a cyclobutyl group, An oxymethyl group, a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group
  • R 4 represents a methoxy group or a chlorine atom.
  • the present inventors have sufficient pharmacological activity, safety, pharmacokinetics as an excellent CRF receptor antagonist, depression, anxiety, irritable bowel syndrome, etc.
  • the present inventors have found a novel compound useful as a preventive or therapeutic agent for various diseases.
  • ⁇ 1> The following formula (I) [Wherein X represents a nitrogen atom or CH; R 1 represents -A 11 -A 12 ; A 11 represents a single bond or a C 1-6 alkylene group; A 12 is selected from (a) a hydrogen atom, (b) a C1-6 alkyl group optionally having 1-3 substituents selected from the substituent group A, or (c) a substituent group A.
  • R 2 represents -A 21 -A 22 ;
  • a 21 represents a single bond or a C 1-6 alkylene group;
  • a 22 is (a) a hydrogen atom, (b) a C1-6 alkyl group optionally having 1-3 substituents selected from Substituent Group A, (c) selected from Substituent Group A
  • C2-6 alkoxy group (d) C3-6 alkoxy C1-6 alkyl group, (e) C1-2 alkoxy C2-6 alkyl group, (f) diC1-6 alkylamino group, (g) halogen Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Substituent group A A halogen atom, a hydroxyl group, a C1-6 alkyl group and a C1-6 alkoxy group ⁇ 2>
  • X is a nitrogen atom or CH
  • a 11 is a single bond, a methylene group or a 1,2-ethylene group
  • a 12 is selected from (a) a hydrogen atom, (b) a C1-6 alkyl group optionally having 1-3 substituents selected from Substituent Group A, or (c) Substituent Group A A A C3-6 cycloalkyl group which may have 1 to 3 substituents;
  • a 21 is a single bond, a methylene group or a 1,2-ethylene group;
  • a 22 is selected from (a) a hydrogen atom, (b) a C1-6 alkyl group optionally having 1-3 substituents selected from Substituent Group A, and (c) selected from Substituent Group A A C
  • X is CH;
  • R 3 is (a) a methyl group, (b) an ethyl group, (c) a cyclopropyl group, (d) a C1-6 alkoxy group which may be substituted with 1-3 halogen atoms, (e) C1-6
  • X is CH;
  • R 1 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 cycloalkylmethyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydropyranylmethyl group or a tetrahydrofurylmethyl group;
  • R 3 is a C 1-6 alkoxymethyl group;
  • R 4 is a methoxy group;
  • R 5 is a methoxy group;
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, a methylthio group or a methylsulfinyl group;
  • ⁇ 5> The compound according to ⁇ 4> or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a methyl group.
  • ⁇ 6> The compound according to ⁇ 4> or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 7 is an ethoxy group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ 8> The pharmaceutical composition according to ⁇ 7>, which is a CRF1 receptor antagonist.
  • ⁇ 9> Depression, depressive symptom, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorder, insomnia, alcohol dependence, alcohol comprising the compound according to ⁇ 1> or pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • Withdrawal symptoms, drug dependence, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, seizures, epilepsy, hypertension A therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia, bipolar disorder or dementia.
  • ⁇ 10> Depression, depressive symptom, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorder, insomnia, alcohol dependence, alcohol comprising the compound according to ⁇ 1> or pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient ⁇ 11> ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a therapeutic or prophylactic agent for withdrawal symptoms, drug dependence, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress or dementia , Therapeutic or prophylactic agent for depression, depressive symptoms, anxiety or irritable bowel syndrome.
  • the compound is N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) pyrazolo [ 5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine, Cyclopropylmethyl- [3- (2,6-dimethoxy-4-methoxymethyl-phenyl) -6-methoxy-pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl]-[1,3 Dioxane-5-ylmethyl-amine Or N-butyl-3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6- (methylthio) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-amine ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable
  • the compound is N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) pyrazolo [ 5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound is cyclopropylmethyl- [3- (2,6-dimethoxy-4-methoxymethyl-phenyl) -6-methoxy-pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl] [1,3] Dioxane-5-ylmethyl-amine ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound is N-butyl-3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6- (methylthio) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5 1-b] [1,3] thiazol-7-amine ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • ⁇ 16> Depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorder, insomnia, alcohol dependence, alcohol, wherein the compound according to ⁇ 1> or ⁇ 1> is administered to a patient Withdrawal symptoms, drug dependence, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, seizures, epilepsy, hypertension , A method for the treatment or prevention of schizophrenia, bipolar disorder or dementia.
  • ⁇ 17> Depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorders, insomnia, alcoholism, alcohol withdrawal symptoms, drug dependence, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress, nervous appetite
  • a therapeutic or prophylactic agent for anorexia, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, convulsions, epilepsy, hypertension, schizophrenia, bipolar disorder or dementia Use of ⁇ 1> or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • CRF receptor antagonists are effective for various diseases.
  • Depression, depressive symptom, anxiety R121919 which is a CRF1 receptor antagonist is effective in improving depression, depressive symptom, anxiety symptom and the like.
  • R121919 a CRF1 receptor antagonist
  • CP-154526 a CRF1 receptor antagonist
  • IBS Irritable bowel syndrome
  • CRF1 receptor antagonist ⁇ -helical CRF (9-41), a CRF1 receptor antagonist, suppresses intestinal hyperactivity and reduces abdominal pain and anxiety in IBS patients.
  • sleep disorders insomnia R121919, a CRF1 receptor antagonist, suppresses stress sleep disorders, particularly in highly anxious rats.
  • the CRF1 receptor antagonist CP-154526 suppresses the recurrence of behaviors for alcohol-induced alcohol in rats.
  • ⁇ -helical CRF (9-41) a CRF1 receptor antagonist, suppresses anxiety behavior in rats due to ethanol withdrawal.
  • CP-154526 a CRF1 receptor antagonist, suppresses the recurrence of behavior seeking drugs (heroin, cocaine) induced by stress in rats.
  • Pretreatment with CP-154526, a CRF1 receptor antagonist suppresses the withdrawal symptoms of morphine induced by naltrexone.
  • Gastrointestinal dysfunction associated with stress NBI-27914 a CRF1 receptor antagonist, suppresses rat defecation caused by water avoidance stress.
  • NBI-27914 a CRF1 receptor antagonist
  • Anorexia nervosa eating disorder CRF1 receptor antagonists ⁇ -helical CRF (9-41) and CRA1000 suppress a decrease in eating due to stress.
  • Brain Research, 823: 221-225 (1999) (7) Postoperative ileus CP-154526, a CRF1 receptor antagonist, restores postoperative gastric emptying delay.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent CRF receptor antagonistic activity as shown in the activity data in the following pharmacological test examples. Therefore, from the above-mentioned documents showing the relationship between the CRF receptor antagonism and the effect on treatment and prevention of each disease, the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is CRF and Useful for the treatment or prevention of diseases involving CRF receptors, especially depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorders, insomnia, alcoholism, alcohol withdrawal, drug dependence Disorders, drug withdrawal symptoms, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, seizures, epilepsy, hypertension, schizophrenia, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for bipolar disorder or dementia.
  • diseases involving CRF receptors especially depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorders, insomnia, alcoholism, alcohol
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometrical isomers, optical isomers, stereoisomers and tautomers generated in the structure of the compound are included in the present invention. It includes isomers such as isomers and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture containing each isomer in an arbitrary ratio.
  • the compound of the present invention may exist in an optically active form and a racemic form, but in the present invention, it is not limited to any one, and even if it is a racemic form, Even if it exists, the mixture containing each optically active substance in arbitrary ratios may be sufficient.
  • crystal polymorphism may exist, but it is not limited to any of the above, and it may be a single substance or a mixture of any of the crystal forms.
  • the compounds according to the invention include anhydrides and solvates (especially hydrates).
  • so-called metabolites produced by metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) of the compound (I) according to the present invention in vivo are also encompassed by the present invention.
  • compounds (so-called prodrugs) that undergo metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) in vivo to produce the compound (I) of the present invention are also included in the present invention.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halogen atom Preferable examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, 1 -Propyl group (n-propyl group), 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butyl group), 2-methyl-2-propyl group (tert-butyl group) 1-butyl group (n-butyl group), 2-butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl -1-butyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hex Xyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl 1-pentyl group,
  • C1-6 alkoxy group means an oxygen atom to which the above-defined “C1-6 alkyl group” is bonded. Specific examples thereof include methoxy group, ethoxy group, 2-propyloxy group, and the like. Group, 1-pentyloxy group, 1-hexyloxy group and the like.
  • C 1-6 alkylthio group means a sulfur atom to which the above-defined “C 1-6 alkyl group” is bonded. Specific examples thereof include, for example, a methylthio group, an ethylthio group, and a 2-propylthio group. 1-pentylthio group, 1-hexylthio group and the like.
  • C1-6 alkylsulfinyl group in the present specification means a sulfinyl group to which the above-defined “C1-6 alkyl group” is bonded. Specific examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, 2 -Propylsulfinyl group, 1-pentylsulfinyl group, 1-hexylsulfinyl group and the like.
  • C 1-6 alkylene group in the present specification means a divalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from the above-defined “C 1-6 alkyl group”. Examples include methylene group, ethylene group, methylethylene group, propylene group, ethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, trimethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
  • C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group in the present specification means the “C1-6 alkyl group” defined above to which the “C1-6 alkoxy group” defined above is bonded. Examples include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, (2-propyloxy) methyl group, 6-hexyloxyhexyl group and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms as a monocyclic ring. Specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and the like. , Cyclopentyl group or cyclohexyl group.
  • C3-6 cycloalkyl C1-6 alkyl group means the “C1-6 alkyl group” defined above to which the “C3-6 cycloalkyl group” defined above is bonded. Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a 2-cyclopropylethyl group, and the like.
  • C3-6 cycloalkoxy group in the present specification means an oxygen atom to which the above-defined “C3-6 cycloalkyl group” is bonded. Specific examples thereof include, for example, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, and the like. Group, cyclopentyloxy group, and cyclohexyloxy group.
  • C3-6 cycloalkoxy C1-6 alkyl group means the “C1-6 alkyl group” defined above to which the “C3-6 cycloalkoxy group” defined above is bonded. Examples thereof include a cyclopropyloxymethyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a 1- (cyclopropyloxy) ethyl group, a cyclohexyloxymethyl group, and the like.
  • tetrahydropyranyl group in the present specification include a tetrahydropyran-4-yl group and a tetrahydropyran-3-yl group, and a tetrahydropyran-4-yl group is preferable. It is.
  • the “tetrahydropyranylmethyl group” specifically includes, for example, (tetrahydropyran-4-yl) methyl group, (tetrahydropyran-3-yl) methyl group, (tetrahydropyran-2-yl) ) Methyl group, and (tetrahydropyran-4-yl) methyl group is preferred.
  • tetrahydrofuryl group examples include a tetrahydrofuran-3-yl group and a tetrahydrofuran-2-yl group, and a tetrahydrofuran-3-yl group is preferable.
  • tetrahydrofurylmethyl group examples include (tetrahydrofuran-3-yl) methyl group and (tetrahydrofuran-2-yl) methyl group, and preferably (tetrahydrofuran- 3-yl) methyl group.
  • anxiety refers not only to anxiety in a narrow sense but also to subordinate concepts of anxiety such as generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder It also refers to diseases and diseases that are highly related to anxiety.
  • dementia refers not only to dementia in a narrow sense, but also to Alzheimer-type senile dementia, multiple infarct dementia, senile dementia, etc. It also means diseases that are highly related to dementia.
  • the “pharmacologically acceptable salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention. Specifically, for example, an inorganic acid salt or an organic acid salt is used. Or an acidic amino acid salt etc. are mentioned.
  • the “pharmacologically acceptable salt” means, unless otherwise specified, as long as the salt is formed in an appropriate ratio, the acid of the compound per molecule in the formed salt can be used.
  • the number of molecules is not particularly limited, but preferably the acid is about 0.1 to about 5 molecules per molecule of the compound, more preferably the acid is about 0.5 to about 5 molecules per molecule of the compound. More preferably, the acid is about 0.5, about 1, or about 2 molecules per molecule of the compound.
  • inorganic acid salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
  • organic acid salts include, for example, acetate and succinate.
  • acidic amino acid salts include aspartate and glutamate.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention can be produced by the following production method.
  • Step A-1 the compound represented by general formula a-1 (sometimes referred to as compound a-1 ; the same shall apply hereinafter) and compound a-2 in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence of a palladium catalyst.
  • compound a-3 is obtained by the reaction.
  • this step can be performed according to the reaction conditions, post-reaction operations, and purification methods described in Example 1 described later.
  • Compound a-1 can be obtained by the production methods B and C described later.
  • Compound a-2 can be prepared according to production method 10 and production method 11 described in WO2004 / 037822. This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1, Ether solvents such as 2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentylmethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, fragrances such as benzene, toluene, xylene and mesitylene Group hydrocarbon solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, fatty hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, water or a mixed solvent thereof, and the like, preferably alcohol solvents, Aromatic hydrocarbon solvent, water Other is a mixture of these solvents, more preferably a mixed solvent of ethanol and toluene or 1,2-dime
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • inorganic bases such as cesium, cesium fluoride, and potassium fluoride
  • organic bases such as imidazole, pyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine, with sodium carbonate being preferred.
  • the palladium catalyst varies depending on the starting material and the solvent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Preferred is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate / triphenylphosphine.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 60 to 100 ° C. It is.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • Compound a-2 can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to Compound a-1 , but is preferably 1 to 3 molar equivalents.
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound a-1 , but preferably 2 to 5 molar equivalents.
  • the palladium catalyst can be used in an amount of 0.05 to 1 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.1 molar equivalent, relative to Compound a-1 .
  • Step A-2 This step is a step of obtaining compound a-5 by reacting compound a-3 with alkyl halide compound a-4 in a solvent in the presence of a base. This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2- Ether solvents such as dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Amide solvents such as dimethyl sulfoxide, aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, or mixed solvents thereof, and the like, preferably N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • Inorganic bases such as cesium and potassium-tert-butoxide, organometallic bases such as butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • metal hydride bases such as imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like, preferably sodium hydride.
  • the base can be used at 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to Compound a-3 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • Compound a-4 can be used at 1 to 5-fold molar equivalent, preferably 1 to 2-fold molar equivalent relative to Compound a-3 .
  • Step A-3 is a step of obtaining the compound a-6 by deprotecting the protecting group of the amino group of the compound a-5 .
  • the deprotection reaction of the amino protecting group varies depending on the type of the protecting group and is not particularly limited. For example, in the case of a carbamate protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group, the deprotection can be performed under acidic conditions. .
  • a solvent may or may not be used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether and other ether solvents, dichloromethane, chloroform, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents acetic acid, and the like. These can be used alone or as a mixed solvent.
  • the acid for example, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the acid can be used in an amount of 1 to 100 times the amount of compound a-5 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 0.1 to 12 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 0.5 to 2 hours.
  • Step A-4 In this step, compound a-6 and compound a-7 or a-8 which is an aldehyde or ketone corresponding to R 2 are subjected to a reductive amination reaction in the presence of a reducing agent to obtain compound (I). It is a process.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1, Examples include 2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, and other ether solvents, and acetic acid. These can be used alone or as a mixed solvent. It is.
  • a reducing agent usually used in a reductive amination reaction between a carbonyl compound and an amine compound can be used, and this reaction is not particularly limited, and examples thereof include borane and borohydride complex compounds. ⁇ -picoline borane or sodium triacetoxyborohydride is preferred.
  • the reducing agent can be used in an amount of 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to Compound a-6 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • Compound a-7 or compound a-8 can be used at 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound a-6 .
  • Process B-1 This step is a step of reacting compound b-1 with ethyl hydrazinoacetate monohydrochloride in a solvent in the presence of a base to obtain compound b-2 .
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1, Ether solvents such as 2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentylmethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, fragrances such as benzene, toluene, xylene and mesitylene Group hydrocarbon solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, and aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane. These may be used alone or as a mixed solvent.
  • Preferable is an alcohol solvent or an aromatic hydrocarbon solvent or a mixed solvent thereof, and more preferable is methanol or ethanol.
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • an inorganic base such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide
  • Organic bases such as imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine are exemplified, and triethylamine is preferred.
  • the base can be used at 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, relative to Compound b-1 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 100 ° C. .
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 5 hours.
  • Ethyl hydrazinoacetate monohydrochloride can be used at 0.9 to 5 times molar equivalent, preferably 0.9 to 1.1 times molar equivalent, relative to compound b-1 .
  • Process B-2 In this step, compound b-3 is obtained by reacting compound b-2 with phosphorus oxychloride in an N, N-dimethylformamide solvent. This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • Phosphorous oxychloride can be used at 2 to 20 times molar equivalent, preferably 5 to 10 times molar equivalent, relative to compound b-2 .
  • the reaction temperature usually varies depending on starting materials and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to 150 ° C. (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 100 to 120 ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 3 to 5 hours. It is.
  • Process B-3 This step is a step of reacting compound b-3 with carbon disulfide and compound b-4 in a solvent in the presence of a base to obtain compound b-5 .
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert-butyl ether, Ether solvents such as cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, N, N-dimethyl
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, N, N-dimethyl
  • amide solvents such as formamide, sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide, and aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane.
  • amide solvents such as formamide
  • sulfoxide solvents
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • examples include inorganic bases such as cesium, metal alkoxide bases such as potassium tert-butoxide, and organic bases such as imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and potassium hydroxide is preferable.
  • the base can be used at 2 to 5 molar equivalents, preferably 3 molar equivalents, relative to compound b-3 .
  • Carbon disulfide can be used at 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to Compound b-3 .
  • Compound b-4 includes dimethyl sulfate, diethyl sulfate, C1-6 alkyl halide and the like. Compound b-4 can be used at 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound b-3 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on starting materials, solvents, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after addition of the reagent, more preferably 20 to 30 hours.
  • Process B-4 In this step, compound b-5 is reacted with an oxidizing agent, and the resulting carboxylic acid is subjected to a rearrangement reaction such as Curtius rearrangement in the presence of a base to obtain compound b-6 .
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • acetone, dichloromethane, n-hexane, toluene These can be used alone or in combination with xylene, acetonitrile, water or the like.
  • the oxidizing agent to be used varies depending on starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited.Preferably, potassium permanganate, silver oxide, activated manganese dioxide, pyridinium dichromate, sodium chlorite and the like are used alone or in combination. It can be used by mixing.
  • the oxidizing agent can be used at 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to Compound b-5 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 0.5 to 48 hours at the above temperature after addition of the reagent, preferably 0 .5 to 1 hour.
  • the carboxylic acid obtained by the oxidation reaction and an azidating agent for example, diphenylphosphoryl azide (DPPA) etc.
  • an azidating agent for example, diphenylphosphoryl azide (DPPA) etc.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • it is a reaction for obtaining a compound b-6 protected with a carbamate group such as tert-butoxycarbonyl (BOC) by being subjected to a reaction with tert-butanol or the like.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but preferably benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, tert-butanol. , Tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and the like, which can be used alone or in combination.
  • the base to be used varies depending on starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited. However, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine and the like are preferably used alone or in combination. it can.
  • the base can be used at 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to Compound b-5 .
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is usually ⁇ 10 ° C. to 250 ° C., preferably 100 ° C. to 200 ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, preferably 1 to 10 It's time.
  • the carboxylic acid is derivatized into an acid chloride or mixed anhydride and then reacted with an azidating agent (eg, sodium azide, trimethylsilyl azide, etc.) It can also be acid azide.
  • an azidating agent eg, sodium azide, trimethylsilyl azide, etc.
  • compound b-6 can be obtained by Hoffmann rearrangement reaction or Schmidt rearrangement reaction. In this case, with respect to compound b-5 , it is desirable to use 1 to 3 times molar equivalent of the azidating agent, 1 to 5 times molar equivalent of the base, and 1 to 50 times molar equivalent of tert-butanol or a solvent.
  • Process B-5 This step is a step of obtaining compound b-7 by hydrolyzing compound b-6 in the presence of a base.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but preferably methanol, ethanol, n-butanol, tert-butanol. , Tetrahydrofuran, dioxane, water and the like, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • the base can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound b-6 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 3 hours.
  • Process B-6 This step is a step of reacting compound b-7 with silver nitrate in the presence of a base, reacting with silver nitrate to form a silver salt of carboxylic acid, and reacting with bromine in carbon tetrachloride to obtain compound b-8. . (Hunsicker reaction) This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited, but preferred examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the base can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound b-7 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 12 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • Process B-7 This step corresponds to Step A-2 to Step A-4 of Production Method A, and can be performed under the same conditions.
  • Process B-8 This step is a step of obtaining compound b-10 by oxidizing compound b-9 with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in a solvent.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent dichloromethane, benzene, toluene and the like are preferably used.
  • the oxidizing agent varies depending on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited. However, m-chloroperbenzoic acid, trifluoroperacetic acid, sodium periodate, dinitrogen tetroxide, mixed acid with nitric acid-sulfuric acid, chromic acid, etc. Is mentioned. In this case, the oxidizing agent is preferably used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to compound b-9 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is usually 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 10 minutes to 1 hour at the above temperature after adding the reagent.
  • Step C-1 This step can be obtained by reacting compound c-1 with an N-aminating agent (eg, hydroxylamine-O-sulfonic acid, O-mesitylenesulfonylhydroxyamine, etc.) at 0 ° C. to 40 ° C. in a solvent.
  • N-aminating agent eg, hydroxylamine-O-sulfonic acid, O-mesitylenesulfonylhydroxyamine, etc.
  • N-aminothiazolium salt is isolated by filtration or the like and reacted in acetic anhydride in the presence of sodium acetate at a temperature between 0 ° C. and 250 ° C. to obtain compound c-2 .
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the N-aminating agent varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited. However, hydroxylamine-O-sulfonic acid, O-mesitylenesulfonylhydroxyamine and the like can be used. In this case, the N-aminating agent is preferably used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound c-1 .
  • the solvent used in the present N-amination reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • toluene, xylene, anisole, 1 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane and the like can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • reaction with acetic anhydride is carried out for 1 to 24 hours at the above temperature in 5 to 20 volumes of acetic anhydride in the presence of 1 to 5 molar equivalents of sodium acetate with respect to compound c-1 .
  • Step C-2 This step is a step of reacting compound c-2 with a nitrosating agent in the presence of an acid to obtain compound c-3 .
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but preferably, water, acetic acid, etc. are used alone or as a mixed solvent. Can do.
  • the nitrosating agent varies depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited, but preferred examples include sodium nitrite.
  • the nitrosating agent is preferably used in a molar amount of 2 to 3 times that of Compound c-2 .
  • the acid to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited.
  • the nitrosating agent can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound c-2 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent and other reagents used in the reaction, and is usually 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • Step C-3 This step is a step of obtaining compound c-4 by reducing compound c-3 .
  • Compound c-3 can be reduced in the presence of 1 to 10 molar equivalents of zinc, iron, tin (II) chloride or nickel (II) chloride and 1 to 20 molar equivalents of acid.
  • the acid to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited. It is preferable to use 2 to 10 times the molar equivalent of compound c-3 .
  • the catalyst can also be reduced with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium-carbon.
  • the catalyst is preferably used in a weight ratio of 5 to 50% with respect to compound c-3 .
  • the solvent to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, etc., and is not particularly limited, but preferably includes methanol, ethanol, n-butanol, water and the like, and these are used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent and other reagents used in the reaction, and is usually 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • Step C-4 This step is a step of obtaining compound c-5 by reacting compound c-4 with an amino group-protecting reagent in a solvent in the presence or absence of a base.
  • a known amino group-protecting group introduction reaction can be used. Specifically, the reaction can be performed according to the method of Production Example 19-3 described later.
  • amino group protecting reagent known reagents can be used, and examples thereof include di-tert-butyl dicarbonate. It can be used at 1 to 1.5 molar equivalents relative to compound c-4 .
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane Solvent
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, and the like, preferably halogenated hydrocarbon solvents, Preferred is dichloromethane.
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited.
  • inorganic bases such as cesium
  • organic bases such as imidazole, pyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine, with triethylamine being preferred. It can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound c-4 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 12 hours. It is.
  • Process C-5 This step is a step of obtaining compound c-6 by reacting compound c-5 with a brominating agent in the presence of an alkyl lithium reagent in a solvent. This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the alkyl lithium reagent varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited. Examples thereof include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like. In this case, the alkyllithium reagent is preferably used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to compound c-5 .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, and examples thereof include hexane, pentane, tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like. It can be used alone or as a mixed solvent.
  • the brominating agent varies depending on the starting material, the solvent used and the like and is not particularly limited. For example, bromine, N-bromosuccinimide, 1,2-dibromoethane, 1,2-dibromo-1,1,2, Such as 2-tetrafluoroethane.
  • the brominating agent is preferably used in a molar equivalent of 1 to 3 times that of Compound c-5 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably ⁇ 100 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent.
  • Compound c-1 can be prepared from a known compound or a commercially available compound, for example, according to the method of Production Example 20-1.
  • Process D-1 This step is a step of obtaining compound d-2 by reacting compound d-1 , carbon disulfide, and dialkoxyethyl halide in the presence of a base in a solvent. Specifically, Production Example 21 described later is used. It can be carried out according to the method -1.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and amide solvents are preferred, and N, N-dimethylformamide is more preferred.
  • the base varies depending on the starting material and the solvent to be used, and is not particularly limited.
  • the base can be used at 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents, relative to compound d-1 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature to 80 ° C. It is.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 2 to 10 hours.
  • Carbon disulfide can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to Compound d-1 .
  • the dialkoxyethyl halide can be used in a molar amount of 2 to 10 times, preferably 2 to 4 times the molar equivalent of the compound d-1 .
  • Process D-2 This step is a step of obtaining compound d-3 by reacting compound d-2 and hydrazine hydrate in a solvent. Specifically, this step can be carried out according to the method of Production Example 21-1 described later. it can.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohol solvents such as ethanol and methanol
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and alcohol solvents are preferred.
  • the hydrazine hydrate can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to Compound d-2 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, and more preferably 5 to 15 hours.
  • Process D-3 This step is a step of obtaining compound d-4 by treating compound d-3 with an acid in a solvent. Specifically, this step can be carried out according to the method of Production Example 21-1 described later. it can.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • Amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform
  • water or these A mixed solvent of 1,4-dioxane and water is preferable.
  • the acid to be used varies depending on the starting material and the solvent to be used, and is not particularly limited.
  • hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid and the like are desirable, and more preferably 5 to 1 to 5 times the volume of compound d-3 .
  • Hydrochloric acid is desirable, and more preferably 5 to 1 to 5 times the volume of compound d-3 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature to 80 ° C. It is.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 24 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 2 to 10 hours.
  • Process D-4 This step is a step of obtaining compound d-6 by reacting compound d-4 with compound d-5 in the presence of a base in a solvent.
  • the method is the method of Production Example 21-2 described later. It can be performed according to.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and amide solvents are preferred, and N, N-dimethylformamide is more preferred.
  • the base varies depending on the starting material and the solvent used, and is not particularly limited. For example, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydride and the like are desirable.
  • the base can be used at 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to Compound d-4 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 0.5 to 12 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 2 hours.
  • Compound d-5 can be used at 1 to 5 times molar equivalent, preferably 1 to 2 times molar equivalent, relative to Compound d-4 .
  • Process D-5 This step is a step of obtaining compound d-7 by hydrolysis of compound d-6 in a solvent. Specifically, this step can be performed according to the method of Production Example 21-3 described later.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol can be mentioned, and alcohol solvents are preferable, and ethanol is more preferable.
  • the reagent used for hydrolysis may be a reagent used for ordinary ester hydrolysis, and is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 times the volume of 5 N water with respect to compound d-6 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature to 80 ° C. It is.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 12 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 3 hours.
  • Process D-6 This step is a step of obtaining compound d-8 by decarboxylation of compound d-7 in a solvent. Specifically, this step can be carried out according to the method of Production Example 21-3 described later.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and 1,4-dioxane is preferred.
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid are used, but concentrated hydrochloric acid having a volume of 3 to 10 times that of compound d-7 is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 40 ° C. to 80 ° C. ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 0.5 to 12 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 3 hours.
  • Process D-7 This step is a step of obtaining compound d-9 by nitrosating compound d-8 in a solvent. Specifically, this step can be performed according to the method of Production Example 21-4 described later. This step can be performed under the same conditions as in step C-2.
  • Process D-8 This step is a step of obtaining compound d-10 by reducing compound d-9 with metal (powder). This step can be performed under the same conditions as in Step C-3.
  • Process D-9 In this step, compound d-11 is obtained by reacting compound d-10 with an amino group-protecting reagent in a solvent in the presence or absence of a base. This step can be performed under the same conditions as in Step C-4.
  • Process D-10 This step is a step of obtaining compound d-12 by reacting compound d-11 with a brominating agent in the presence of an alkyl lithium reagent in a solvent. This step can be performed under the same conditions as in Step C-5.
  • Process D-11 This step is a step of obtaining compound d-13 by reacting compound d-12 with compound a-2 in the presence or absence of a base and in the presence of a palladium catalyst in a solvent. This step can be performed under the same conditions as in step A-1.
  • Process D-12 This step is a step of obtaining compound d-14 by reacting compound d-13 with a brominating agent in the presence of an alkyl lithium reagent in a solvent. This step can be performed under the same conditions as in Step C-5.
  • Process D-13 This step is a step of obtaining compound d-16 by reacting compound d-14 with compound d-15 in a solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • This reaction can also be carried out under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy examples include ethane, methyl-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, mesityleneheptane, hexane and the like.
  • Compound d-15 varies depending on the starting material, the solvent used and the like, and is not particularly limited. Examples thereof include dimethyl zinc and diethyl zinc. In this case, alkylzinc is preferably used in an amount of 1 to 3 molar equivalents relative to compound d-14 .
  • the palladium catalyst varies depending on the starting material and the solvent used, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate / triphenylphosphine, palladium (II ) Acetate / 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, palladium (II) chloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), bistris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) / tri-tert-butylphosphine, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphine) -ferrocene] palladium (0), and the like, more preferably bis (tri-tert-butylphosphine) palladium. (0).
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 60 to 100 ° C. It is.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 6 hours.
  • Prt represents a protecting group such as a methoxymethyl group and a methoxyethoxymethyl group
  • R 7c represents a C 1-6 alkyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 2a , R 2b , R 2c , R ′ and P 1 are as defined above.
  • Process E-1 This step is a step of obtaining compound e-2 by reacting compound e-1 with an amino group-protecting reagent in a solvent in the presence or absence of a base. It can be carried out by the method 23-2.
  • This reaction can also be carried out under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • amino group protecting reagent known reagents can be used, and examples thereof include chloromethyl methyl ether and methoxyethoxymethyl chloride.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform. Ether solvents are preferable, and tetrahydrofuran is more preferable.
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited.
  • Inorganic bases such as imidazole, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and the like
  • metal hydride bases such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and the like are preferable.
  • the base can be used at 1 to 5 molar equivalents, more preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to Compound e-1 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably room temperature.
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, the solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 48 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 3 hours.
  • Step E-2 This step is a step of reacting compound e-2 with sodium sulfide in a solvent and then adding a phenacyl bromide derivative to the reaction solution to react to obtain compound e-3. It can be carried out by the method 23-3.
  • This reaction can also be carried out under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert- Ether solvents such as butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, N, N
  • An amide solvent such as dimethylformamide, a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide, and the like can be mentioned, and an amide solvent is more preferable, and N, N-dimethylformamide is more preferable.
  • reaction temperature is preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent (inner temperature in the reaction vessel), more preferably.
  • the temperature is 80 to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours at the above temperature, and more preferably 1 to 5 hours.
  • the phenacyl bromide derivative is used in an amount of 0.9 to 1.2 molar equivalents relative to compound e-2 , and the reaction temperature is preferably 10 to 50 ° C., more preferably room temperature.
  • the reaction time is 1 to 24 hours at the above temperature, and more preferably 1 to 5 hours.
  • Step E-3 This step is a step of obtaining compound e-4 by treating compound e-3 with an acid in a solvent, and can be specifically carried out by the method of Production Example 23-4 described later.
  • This reaction can also be carried out under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • Alcohol solvents are preferred, and isopropanol is more preferred.
  • the acid to be used varies depending on the starting material and the solvent to be used, and is not particularly limited.
  • hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid and the like are desirable, and more preferably 5 to 10 times the volume of concentrated hydrochloric acid with respect to compound e-3 .
  • 5N hydrochloric acid is desirable.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably heated to reflux. .
  • Step E-4 This step is a step of obtaining compound e-5 by hydrolysis of compound e-4 in a solvent. Specifically, this step can be carried out by the method of Production Example 23-5 described later.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol can be mentioned, and alcohol solvents are preferable, and ethanol is more preferable.
  • the reagent used for hydrolysis may be a reagent used for ordinary ester hydrolysis, and is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 times the volume of 5 N water with respect to compound e-4 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably heated to reflux. .
  • the reaction time usually varies depending on the starting materials, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 12 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 1 to 3 hours.
  • Process E-5 This step is a step of obtaining compound e-6 by decarboxylation of compound e-5 in a solvent. Specifically, this step can be carried out by the method of Production Example 23-6 described later.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and 1,4-dioxane is preferred.
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like are used, but concentrated hydrochloric acid having a volume of 3 to 10 times that of compound e-5 is preferable.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent (internal temperature in the reaction vessel), more preferably heated to reflux. .
  • the reaction time usually varies depending on starting materials, solvents, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 15 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 10 to 13 hours.
  • Process E-6 This step is a step of obtaining compound e-7 by reacting compound e-6 with sodium methanesulfinate, L-proline, and copper iodide in a solvent using Microwave Synthesizer in the presence of a base. Specifically, it can be carried out by the method of Production Example 23-7 described later.
  • Sodium methanesulfinate is preferably used in an amount of 2 to 20-fold molar equivalent relative to compound e-6
  • L-proline is used in an amount of 0.5 to 1-fold molar equivalent
  • copper iodide is preferably used in an amount of 0.5 to 1-fold molar equivalent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • N An amide solvent such as, N-dimethylformamide, a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide, and the like are preferable, and a sulfoxide solvent is preferable, and dimethyl sulfoxide is more preferable.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and is not particularly limited.
  • inorganic bases such as cesium, and sodium hydroxide is preferable.
  • the base is used at 1 to 2 molar equivalents relative to compound e-6 .
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent and other reagents used in the reaction, and is preferably 100 ° C. to 150 ° C., more preferably 140 ° C.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature, and is preferably 1 to 5 hours at the above temperature after adding the reagent, more preferably 3 hours. It is.
  • Process E-7 This step is a step of obtaining compound e-8 by treating compound e-7 with a reducing agent in the presence of titanium tetrachloride in a solvent. Specifically, the method is the method of Production Example 23-8 described later. Can be performed.
  • This reaction can also be carried out under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methyl-tert- Examples include ether solvents such as butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dicyclopentyl ether, and 1,2-dimethoxyethane, with tetrahydrofuran being preferred.
  • the reducing agent to be used varies depending on the starting material and the solvent to be used, and is not particularly limited. Examples thereof include lithium aluminum hydride, diisopropyl aluminum hydride and lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, and lithium aluminum hydride is preferable. .
  • Titanium tetrachloride is preferably used in a molar amount of 4 to 20 times with respect to compound e-7
  • the reducing agent is preferably used in a molar amount of 4 to 20 times with respect to titanium tetrachloride as a hydride.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • Process E-8 This step is a step of obtaining compound e-9 by nitrosating compound e-8 in a solvent. Specifically, this step can be carried out by the method of Production Example 23-9 described later. This step can be performed under the same conditions as in step C-2.
  • Process E-9 This step is a step of obtaining compound e-10 by reducing compound e-9 . This step can be performed under the same conditions as in Step C-3.
  • Process E-10 This step is a step of obtaining compound e-11 by reacting compound e-10 with an amino group-protecting reagent in a solvent in the presence or absence of a base, and introducing a known amino-group-protecting group.
  • a reaction can be used, specifically, it can be carried out by the same method as in Production Example 23-9 described later. This step can be performed under the same conditions as in Step C-4.
  • Step E-11 In this step, compound e-11 and alkyl halide compound a-4 are reacted in a solvent in the presence of a base to deprotect the amino-protecting group, and the compound is an aldehyde or ketone corresponding to R 2
  • reductive amination reaction of a-7 or a-8 with a reducing agent is performed to obtain compound e-12 .
  • This step can be performed under the same conditions as in step A-2 to step A-4.
  • reaction treatment method For example, if the entire reaction mixture is liquid, the reaction mixture may be allowed to warm to room temperature if desired, or ice-cooled to neutralize the acid, alkali, oxidizing agent or reducing agent as appropriate, and immiscible with water and ethyl acetate. An organic solvent that does not react with the target compound is added. After sufficiently shaking the mixture, the mixture is allowed to stand, and the layer containing the target compound is separated from the two separated layers. Next, a solvent that does not mix with the obtained layer and does not react with the target compound is added, the layer containing the target compound is washed, and the layer is separated.
  • the said layer When the said layer is an organic layer, it can dry using drying agents, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and a target compound can be obtained by distilling a solvent off.
  • drying agents such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate
  • a target compound can be obtained by distilling a solvent off.
  • the layer is an aqueous layer, the target compound can be obtained by lyophilization after electrically desalting.
  • the target compound is collected only by distilling off substances other than the target compound (eg, solvent, reagent, etc.) under normal pressure or reduced pressure. can do.
  • the target compound is obtained by filtration.
  • the target compound collected by filtration can be washed with a suitable organic or inorganic solvent and dried as appropriate to obtain the target compound.
  • the reagent or catalyst when only the reagent or catalyst exists as a solid, or when only the reagent or catalyst precipitates as a solid in the processing operation of the reaction mixture, and the target compound is dissolved in the solution, First, the reagent or catalyst is filtered off by filtration, the filtered reagent or catalyst is washed with an appropriate organic or inorganic solvent, the resulting cleaning solution is combined with the mother liquor, and the resulting mixture is mixed with the entire reaction mixture as a liquid. By treating in the same manner as in the case, the target compound can be collected.
  • the target compound when a compound other than the target compound contained in the reaction mixture does not inhibit the reaction in the next step, the target compound can be used in the next step as it is without isolating the target compound.
  • the purity of the target compound can usually be improved by a recrystallization method.
  • a single solvent or a mixed solvent that does not react with the target compound can be used. Specifically, first, the target compound is dissolved in a single or a plurality of solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating. The target compound can be crystallized from the mixed solution by cooling the resulting mixed solution with ice water or the like or allowing it to stand at room temperature.
  • the purity of the target compound can be improved by various chromatographic methods.
  • weakly acidic silica gels such as silica gel 60 (70-230 mesh or 340-400 mesh) manufactured by Merck or BW-300 (300 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.
  • the target compound has basicity
  • propylamine-coated silica gel (200-350 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. can also be used.
  • NAM-200H or NAM-300H manufactured by Nagara Science Co., Ltd. can be used.
  • the purity of the target compound can also be improved by distillation.
  • the target compound can be obtained by adjusting the temperature and the degree of vacuum as appropriate according to the target compound, and by a conventional distillation method.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt state that may be formed by the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, it can be converted into a free form of the compound according to a conventional method.
  • various isomers eg, geometric isomer, optical isomer, rotational isomer, stereoisomer, tautomer, etc.
  • various isomers eg, geometric isomer, optical isomer, rotational isomer, stereoisomer, tautomer, etc.
  • Diastereomeric salt method, enzyme resolution method, and various chromatography eg, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.
  • various chromatography eg, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc., commonly used in medicine Examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipient include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate And calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • Examples of the disintegrant include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxy Examples include methyl starch and sodium carboxymethyl starch.
  • Examples of the colorant include those permitted to be added to pharmaceuticals such as iron sesquioxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the flavoring agent include cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, and nicotinamide.
  • suspending agent examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose, in addition to the surfactant.
  • isotonic agent examples include glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • preservative examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • stabilizer examples include those generally used in medicine. As said absorption promoter, what is generally used for a pharmaceutical can be mentioned.
  • the above preparations include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops. , Topical preparations such as ear drops, poultices, lotions and injections.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. In addition, you may coat these surfaces as needed.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulation is made by appropriately combining stabilizers or absorption promoters.
  • the above injection is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer. Formulate with appropriate combination.
  • the dose of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, sensitivity difference to the drug, specific type of disease, etc.
  • the value actually administered is shown, and about the external preparation, the value actually absorbed by the living body is shown.
  • the compounds of the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following examples, and the effects of the compounds can be confirmed by the methods described in the following test examples.
  • a compound with a document name or the like is shown to have been produced according to the document or the like.
  • “Silica gel” in “Silica gel column chromatography” described in this example means Merck silica gel 60 (70-230 mesh or 340-400 mesh), Biotage FLASH + Cartridge (KP ⁇ ) unless otherwise specified.
  • SIL pore diameter 60 mm, particle diameter 32-63 ⁇ m) or YAMAZEN Cartridge (Hi-Flash, hole diameter 60 mm, particle diameter 40 ⁇ m).
  • (NH) silica gel in “(NH) silica gel column chromatography” described in this example means propylamine-coated silica gel (200-350 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. Or, it means a cartridge (Hi-Flash Amino, pore size 60 mm, particle size 40 ⁇ m) manufactured by YAMAZEN.
  • Root temperature refers to a range of about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Sodium iodide (17.5 g, 117 mmol) was added to a solution of the residue in acetonitrile (200 mL), and the mixture was heated to reflux for 7 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trimethyl borate (4.21 mL, 37.8 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 4 hours while gradually warming to ⁇ 20 ° C.
  • saturated aqueous ammonium chloride solution 1N hydrochloric acid, and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue (solid) was washed with n-heptane to obtain the title compound (2.65 g, 11.5 mmol).
  • the mixture was poured into ice water and neutralized by adding 5N aqueous sodium hydroxide and sodium bicarbonate. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered to obtain a filtrate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was washed with an n-heptane / diisopropyl ether mixed solution (1: 1) and dried to give 1.28 g (5.55 mmol) of the title compound.
  • Bromoacetaldehyde diethyl acetal (290 mL, 1.87 mol) was added dropwise to the mixture at room temperature, then sodium iodide (9.34 g, 62.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hr.
  • Water and diethyl ether were added to the mixture at room temperature. After sufficiently shaking the mixture, the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • Hydrazine hydrate (60.7 mL, 1.25 mol) was added to a mixture of the obtained residue and ethanol (900 mL) with stirring in a water bath, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The mixture was filtered, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. 1,4-Dioxane (1 L) and 5N hydrochloric acid (200 mL) were sequentially added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The mixture was returned to room temperature, and the solvent in the mixture was distilled off under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was filtered to obtain a residue and a filtrate collected by filtration.
  • 1,4-Dioxane (400 mL) and concentrated hydrochloric acid (200 mL) were sequentially added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours.
  • 1,4-Dioxane in the mixture was distilled off under reduced pressure.
  • Sodium hydroxide was appropriately added under ice-cooling and stirring, and then ethyl acetate was added so that the liquidity of the mixture became slightly acidic.
  • the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • 1,2-dibromotetrafluoroethane (10.2 mL, 86 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours while warming to room temperature.
  • Saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate were added to the mixture, and acetic acid was added so that the liquidity of the mixture became weakly acidic.
  • the organic layer was separated, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered, and then the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water.
  • the obtained solid was suspended in 1,4-dioxane (80 mL), concentrated hydrochloric acid (40 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr.
  • the reaction solution was returned to room temperature, 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure, and then neutralized with potassium carbonate with stirring under ice cooling.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6 g (35.7 mmol) of the title compound.
  • the obtained solid was dissolved in ethanol (60 mL) -THF (90 mL), 10% palladium-carbon powder (4.97 g, containing 50% water) was added, and catalytic hydrogen reduction was performed at room temperature under normal pressure for 5 hours. Celite filtration was performed, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (150 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (8.06 g, 36.9 mmol) and triethylamine (5.94 mL, 42.6 mmol) were added with stirring at room temperature. Stir for hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography.
  • 1,2-dibromotetrafluoroethane (2.61 mL, 22 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 hours while warming to room temperature.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, acetic acid was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate: 0% ⁇ 30%) to obtain 4.95 g (13.7 mmol) of the title compound.
  • the mixture was neutralized by adding 5N sodium hydroxide under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 50% palladium-carbon (30.0 mg, 0.282 mmol) was added to a solution of the obtained residue in ethanol (2.50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen stream. After completion of the reaction, the mixture was filtered using celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-bromosuccinimide (12.0 g, 67.4 mmol) was added and stirred for 1.5 hours.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Tetrabutylammonium fluoride (1M, 40.4 ml, 40.4 mmol) was added dropwise to a tetrahydrofuran (80 mL) solution under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes.
  • Saturated aqueous ammonium chloride was added, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 2 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methyl-2- (methylthio) -N, N-dipropylpyrazolo [5,1-b] [1 , 3] thiazole-7-amine
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 3 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methyl-2- (methylsulfinyl) -N, N-dipropylpyrazolo [5,1-b] [ 1,3] thiazole-7-amine 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methyl-2- (methylthio) -N, N-dipropylpyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- 3-Chloroperbenzoic acid (23.4 mg, 0.136 mmol) was added to a solution of 7-amine (31.5 mg, 0.068 mmol) in dichloromethane (670 ⁇ l), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 5 N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -2,6-dimethyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) Pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine This compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Production Example 20-5.
  • Example 6 N- (cyclopropylmethyl) -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -2,6-dimethyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine This compound was synthesized in the same manner as in Example 5.
  • Example 8 Cyclopropylmethyl- [3- (2,6-dimethoxy-4-methoxymethyl-phenyl) -6-methoxy-2-methyl-pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- 7-yl]-(tetrahydro-furan-3-ylmethyl) -amine
  • This compound was synthesized in the same manner as in Example 7.
  • Example 38 N-[(3,3-difluorocyclobutyl) methyl] -3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran -4-yl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine
  • Example 52 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -N- (1-ethylpropyl) -6-methoxy-N- (2-methoxyethyl) pyrazolo [5,1- b] [1,3] thiazol-7-amine
  • Example 60 3- (4-Cyclopropyl-2,6-dimethoxyphenyl) -N- (cyclopropylmethyl) -6-methoxy-N- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-amine
  • Example 62 N-cyclobutyl-3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- (3-methoxypropyl) pyrazolo [5,1-b] [1, 3] Thiazole-7-amine 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.52-1.72 (m, 4H), 1.85-2.08 (m, 4H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3 .30 (s, 3H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.79 (s, 6H) ), 3.86 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 2H).
  • Example 76 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -N-isobutyl-6-methoxy-N-[(1-methoxycyclopropyl) methyl] pyrazolo [5,1-b ] [1,3] thiazole-7-amine (76a) N- ⁇ 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ⁇ -1- Hydroxycyclopropanecarboxamide 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (400 mg, 1.14 mmol) N, To a N-dimethylformamide (6 mL) solution was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbod
  • Example 78 3- [4-Ethoxy-2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1-b] [ 1,3] thiazole-7-amine tert-Butyl [3- (4-hydroxy-2,6-dimethoxyphenyl) -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl] carbamate (150 mg, 0.356 mmol) To a DMF (2.97 ml) solution of potassium carbonate (78.7 mg, 0.570 mmol) and iodoethane (45.6 ul, 0.570 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours and 10 minutes.
  • potassium carbonate 78.7 mg, 0.570 mmol
  • iodoethane 45.6 ul, 0.570 mmol
  • the residue was dissolved in a mixed solution of dichloromethane (4.69 ml) and trifluoroacetic acid (1.87 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (11.7 ml) and acetic acid (1.17 ml), and tetrahydro-4H-pyran-4-one (61.5 ul, 0.670 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (142 mg, 0 670 mmol) and stirred at room temperature for 11 hours 30 minutes.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate: 10% ⁇ 50%) to obtain the title compound (101 mg, 0.212 mmol).
  • Example 79 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-ethoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5,1- b] [1,3] thiazol-7-amine Using the compound obtained in Production Example 22-4, this compound was synthesized in the same manner as in Example 10.
  • Example 80 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-ethoxy-N-propyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) pyrazolo [5,1- b] [1,3] thiazol-7-amine
  • Example 86 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propyl-N-pyridin-2-ylpyrazolo [5,1-b] [1,3]
  • Thiazole-7-amine 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N-propylpyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (70 mg, 0.179 mmol )
  • 2-bromopyridine 56.6 mg, 0.358 mmol
  • sodium tert-butoxide 25.8 mg, 0.269 mmol
  • bis (tri-tert-butylphosphine) palladium 4.57 mg, 0.009 mmol
  • Example 88 3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -N- (3-fluoropropyl) -6-methoxy-N-pyridin-3-ylpyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-amine
  • Example 90 4-( ⁇ Cyclopropylmethyl- [3- (2,6-dimethoxy-4-methoxymethyl-phenyl) -6-methoxy-pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- 7-yl] -amino ⁇ -methyl) -tetrahydro-pyran-4-ol This compound was synthesized in the same manner as in Example 10.
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • Example 93 3- [2,6-Dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6-methoxy-N- [3-oxabicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethyl] -N— Propylpyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (Diastereomer 1)
  • Example 97 3- (4-Cyclopropyl-2,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-6-methoxy-N- [3-oxabicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethyl] pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine (Diastereomer 1)
  • Example 100 4- (7- ⁇ (cyclopropylmethyl) [3-oxabicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethyl] amino ⁇ -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [ 1,3] thiazol-3-yl) -3,5-dimethoxybenzonitrile (Diastereomer 1)
  • Example 101 3,5-dimethoxy-4- ⁇ 6-methoxy-7- [3-oxabicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethyl] (propyl) amino] pyrazolo [5,1-b ] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ benzonitrile (Diastereomer 1)
  • Example 102 (4- ⁇ 7- [butyl (tetrahydro-2H-4-yl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3 , 5-Dimethoxyphenyl) methanol
  • This compound was synthesized in the same manner as in Example 10.
  • Example 103 4- ⁇ 7- [butyl (tetrahydro-2H-4-yl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3, 5-Dimethoxybenzaldehyde (4- ⁇ 7- [Butyl (tetrahydro-2H-4-yl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3,5-dimethoxyphenyl )
  • Manganese dioxide (4.47 g, 51.4 mmol) was added to a solution of methanol (1.22 g, 2.57 mmol) in dichloromethane (70 mL) at room temperature and stirred for 13 hours.
  • Example 104 4- ⁇ 7- [butyl (tetrahydro-2H-4-yl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3, 5-dimethoxybenzoic acid 4- ⁇ 7- [butyl (tetrahydro-2H-4-yl) amino] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-3-yl ⁇ -3,5-dimethoxybenzaldehyde ( 256 mg, 0.540 mmol) in a mixed solution of dioxane (16 mL) and water (11 mL) under ice-cooling, sulfamic acid (305 mg, 3.13 mmol), sodium chlorite (48.8 mg, 0.432 mmol) And stirred for 40 minutes.
  • Example 105 3- [4- (Ethoxymethyl) -2,6-dimethoxyphenyl] -6-methoxypyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-amine
  • a precursor was synthesized in the same manner as in Example 10a, and this compound was synthesized by deprotection by a conventional method.
  • Example 106 N-butyl-3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6- (methylthio) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazolo [5 1-b] [1,3] thiazol-7-amine tert-Butyl [3- [2,6-dimethoxy-4- (methoxymethyl) phenyl] -6- (methylthio) pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl] carbamate (23 mg, 0.049 mmol) in DMF (2 mL) was added 60% sodium hydride (2.96 mg, 0.074 mmol) and 1-iodobutane (8.43 ⁇ l, 0.074 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Test example 1 ⁇ CRFR1 binding experiment> (1) Preparation of CRFR1-expressing cells: As the experimental material for the CRFR1 binding experiment, a membrane fraction of cells that highly expressed human CRFR1 was used. CRFR1-expressing cells were prepared as follows. The full-length CRFR1 gene was obtained by PCR using human brain (QuickClone TM Clontech) as a cDNA library. The obtained DNA fragment was inserted into a cloning vector, and the base sequence was confirmed. The cDNA having the correct base sequence was transferred to an expression vector (pcDNA3.1 TM , Invitrogen).
  • the CRFR1 expression vector was introduced into HEK293 cells, and resistant cells grown in cell culture medium containing G418 (1 mg / ml) were cloned by limiting dilution. A clone having high binding ability between the membrane fraction per unit protein amount and sauvamine was finally selected from the clone cells by the binding experiment shown below and used for the experiment.
  • Membrane buffer was added to the precipitate, polytron treatment (same conditions as described above), and the supernatant obtained by centrifugation (same conditions as described above) was combined with the previous supernatant. This was centrifuged (13,000 rpm (18,000 ⁇ g), 30 minutes, 4 ° C.) to obtain a cell membrane. The precipitated cell membrane was suspended with a membrane buffer, and the cell membrane was disrupted with Polytron (level 5, 10 seconds, 3-5 times, under ice cooling) to obtain a dispersion suspension. Protein quantification was performed. It was used as a cell membrane fraction by the following method (1) or (2).
  • the dispersion was diluted with a membrane buffer containing 0.1% BSA so that the protein concentration of the dispersion suspension was 200 ⁇ g / ml, and used as a cell membrane fraction.
  • the dispersion suspension was stored frozen, thawed as necessary, dispersed again, and diluted to obtain a cell membrane fraction.
  • Binding experiment The binding competition experiment with CRF was performed by SPA (GE Healthcare) method using a 96-well plate.
  • Cell membrane fraction protein 5 ⁇ g, SPA beads 1 mg and 100 pM 125 I-CRF (Perkin Elmer) were left in the presence of the test compound for 2 hours or more at room temperature, and centrifuged (1,200 rpm (260 ⁇ g), 5 minutes) , Room temperature), and the radioactivity of each hole was measured with TopCount (registered trademark; Perkin Elmer).
  • Test example 2 ⁇ Evaluation of anxiolytic action by mouse light-dark box test> (1) Test operation: The mouse light / dark box test was performed by Belzung C. Misslin R., et al. , And Vogel E .; (Reference: Behavioral effects of the benzodiazine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989).
  • the test apparatus used for this test is a black acrylic box with a lid (dark box; 15 ⁇ 10 ⁇ 20 cm) and a white acrylic box with an open top (light box; 15 ⁇ 20 ⁇ 20 cm), and a black acrylic tunnel (10 ⁇ 7 ⁇ 4.
  • Example compounds 4, 11, 14, 42, 46 and 94 show an excellent effect on the evaluation of anxiolytic action by the mouse light-dark box test, and statistically significant anxiolytic is 30 mg / kg (oral administration). The effect was shown.
  • a pharmaceutical composition containing a pyrazolothiazole compound having a CRF receptor antagonistic action or a pharmacologically acceptable salt thereof can be provided.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent CRF receptor antagonistic action, and has sufficient pharmacological activity, safety and pharmacokinetics as a medicine.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the treatment or prevention of diseases involving CRF and / or CRF receptor, and in particular, depression, depressive symptoms, anxiety, irritable bowel syndrome, sleep disorders, insomnia, Alcoholism, alcohol withdrawal, drug dependence, drug withdrawal, gastrointestinal dysfunction associated with stress, anorexia nervosa, eating disorders, postoperative ileus, ischemic neuropathy, stroke, excitotoxic neuropathy, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for convulsions, epilepsy, hypertension, schizophrenia, bipolar disorder or dementia.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。 ［式中、Ｘは窒素原子またはＣＨ；Ｒ１は－Ａ１１－Ａ１２；Ａ１１は単結合またはアルキレン基；Ａ１２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基；Ｒ２は－Ａ２１－Ａ２２；Ａ２１は単結合またはアルキレン基；Ａ２２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環式基、またはヘテロアリール基等；Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基またはカルボキシル基等；Ｒ４は水素原子またはアルコキシ基；Ｒ５はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基；Ｒ６は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルスルフィニル基等；Ｒ７はアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を意味する。］

Description

ピラゾロチアゾール化合物
　本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗活性を有する新規化合物、その薬理学的に許容される塩およびその医薬用途に関する。
　ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、ＣＲＦは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促す他、ＣＲＦは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している。
　ＣＲＦ受容体にはＣＲＦ１受容体とＣＲＦ２受容体の２つのサブタイプが存在し、ＣＲＦ１受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。
　また、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する多くの低分子化合物において、うつ、不安症、ストレス性疾患、その他さまざまな疾患の治療剤になりうることが示されている。（非特許文献１参照）
　ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物として、２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチルフェニル基を持つ化合物等（特許文献１参照）が開示されているが、本願発明であるピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール骨格を有する化合物は、一切開示も示唆もされていない。
　ピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール骨格を有する化合物としては、以下の化合物が開示されているものの、その用途は比色測定である。（特許文献２　実施例１６参照）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有するピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール骨格を有する以下の化合物が、特許文献３（国際公開日：２００９年１０月２２日）に開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１は式－Ａ１１－Ａ１２を意味し、Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し、Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２－エチレン基を意味し、Ａ１２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３－６シクロアルキル基を意味し、Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し、Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。）
　特許文献３は、本願の最先の基礎出願（日本国特許出願第２００９－２３３９８９号および米国仮出願第６１／２４９８１７号；いずれも２００９年１０月８日出願）の出願日以降に公開されたものである。
米国特許出願公開第２００４／０２２４９７４号明細書 米国特許第５２３４８１８号明細書 国際公開第２００９／１２８３８３号
Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，２４：１０８９－１０９８（１９９９）
　優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物は一切知られていない。また、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する化合物は報告されているが、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態等を有するという点で必ずしも十分とは言えなかった。
　以上の現状を鑑みて、本発明者らは、鋭意検討の結果、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニストとして十分な薬理活性、安全性、体内動態を有し、うつ病、不安症、過敏性腸症候群等の疾患の予防剤または治療剤として有用な新規化合物を見出した。
　すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１９＞に関する。
　＜１＞下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し；
Ｒ１は－Ａ１１－Ａ１２を示し；
Ａ１１は単結合またはＣ１－６アルキレン基を示し；
Ａ１２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は－Ａ２１－Ａ２２を示し；
Ａ２１は単結合またはＣ１－６アルキレン基を示し；
Ａ２２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよい、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、ヘキサヒドロオキセピニル基、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる非芳香族複素環式基または（ｅ）ピリジル基、ピリミジニル基およびチアゾリル基から選ばれるへテロアリール基を示し；
Ｒ３は（ａ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３－６シクロアルコキシＣ１－６アルキル基、（ｅ）ジＣ１－６アルキルアミノ基、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）シアノ基、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示し；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルコキシ基を示し；
Ｒ５はハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基を示し；
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基またはＣ１－６アルキルスルフィニル基を示し；
Ｒ７はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはＣ１－６アルキルチオ基を示す；
ただし、ＸがＣＨであり、
Ａ１２がＣ１－６アルキル基またはメチル基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基であり、
Ｒ２がテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ６が水素原子であり、
かつＲ７がメトキシ基である場合、
Ｒ３は（ａ）水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ２－６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３－６アルコキシＣ１－６アルキル基、（ｅ）Ｃ１－２アルコキシＣ２－６アルキル基、（ｆ）ジＣ１－６アルキルアミノ基、（ｇ）ハロゲン原子、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基Ａ群：
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基
＜２＞Ｘが窒素原子またはＣＨであり；
Ａ１１が単結合、メチレン基または１，２－エチレン基であり；
Ａ１２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基であり；
Ａ２１が単結合、メチレン基または１，２－エチレン基であり；
Ａ２２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、（ｅ）ジヒドロピラニル基、（ｆ）テトラヒドロフリル基、（ｇ）ジオキサニル基、（ｈ）ヘキサヒドロオキセピニル基、（ｉ）オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基または（ｊ）ピリジル基であり；
Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１－３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１－６アルコキシメチル基、（ｆ）シクロブトキシメチル基、（ｇ）ジメチルアミノ基、（ｈ）ハロゲン原子、（ｉ）シアノ基、（ｊ）ヒドロキシメチル基、（ｋ）ホルミル基または（ｌ）カルボキシル基であり；
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ７がメトキシ基である＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜３＞ＸがＣＨであり；
Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１－３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１－６アルコキシメチル基または（ｆ）シクロブトキシメチル基である＜２＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜４＞ＸがＣＨであり；
Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはＣ３－６シクロアルキルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１－６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３がＣ１－６アルコキシメチル基であり；
Ｒ４がメトキシ基であり；
Ｒ５がメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、メチル基、メチルチオ基またはメチルスルフィニル基であり；
Ｒ７がメチル基、エチル基、エトキシ基またはメチルチオ基である＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜５＞Ｒ７がメチル基である＜４＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜６＞Ｒ７がエトキシ基である＜４＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜７＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
＜８＞ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである＜７＞記載の医薬組成物。
＜９＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
＜１０＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常もしくは認知症の治療剤または予防剤
＜１１＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
＜１２＞化合物がＮ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－［１，３］ジオキサン－５－イルメチル－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
またはＮ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１３＞化合物がＮ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１４＞化合物がシクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－［１，３］ジオキサン－５－イルメチル－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１５＞化合物がＮ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１６＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防方法。
＜１７＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤を製造するための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
＜１８＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防のための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１９＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防のための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
　ＣＲＦレセプターアンタゴニストは種々の疾患に有効であるとの以下の報告がなされている。
（１）うつ病、抑うつ症状、不安症
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、うつ病、うつ症状、不安症状等の改善に有効である。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４：１７１－１８１（２０００））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、ラットにおいて抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３：３７３－３８０（２００１））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ－１５４５２６が、ラットにおいて抗うつ、抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９２：１９５－２０１（２００４））
（２）過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）が、ＩＢＳ患者の腸の運動亢進を抑制し、腹痛や不安を減少させる。（Ｇｕｔ　２００４；　５３：９５８－９６４）
（３）睡眠障害、不眠症
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、特に高度の不安症ラットにおけるストレス性睡眠障害を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６：１９７－２０８（２００２））
（４）アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ－１５４５２６が、ラットでのストレスにより惹起されたアルコールを求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５０：３１７－３２４（２０００））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）は、エタノール禁断によるラットの不安行動を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０５：２５－３２（１９９３））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ－１５４５２６はラットでのストレスにより惹起された薬物（ヘロイン、コカイン）を求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３７：１８４－１９０（１９９８））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ－１５４５２６を前処置することにより、ナルトレキソン誘導によるモルヒネの禁断症状を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４：１９９－２０８（２０００））
（５）ストレスに伴う胃腸機能異常
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ－２７９１４は水回避ストレスによるラット排便を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８９３：２９－３５（２００１））
（６）神経性食思不振症、摂食障害
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）やＣＲＡ１０００が、ストレスによる摂食低下を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２３：２２１－２２５（１９９９））
（７）術後イレウス
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ－１５４５２６は術後の胃排出遅延を回復する。（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２５：６５４－６５９（２００３））
（８）認知症、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ－１５４５２６は急性ストレス後の学習障害を抑制する。（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３８：２０７－２１３（２００３））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）はストレスによる脳内アミロイド－β上昇を抑制する。（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，１０４：１０６７３－１０６７８（２００７））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４はＴｇ２５７６トランスジェニックマウスにおいてストレスによるＡβ上昇およびＡβプラーク沈着を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０８：１６５－１７５（２００９））
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるａｎｔａｌａｒｍｉｎはストレスによる海馬のタウのリン酸化を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（２４）：６５５２－６５６２（２００７））
（９）虚血性神経障害、脳卒中
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα－ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＲＦ（９－４１）が、虚血性および興奮毒性脳障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５６：４０５－４０８（１９９４））
（１０）興奮毒性神経障害
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｓｒｅｓｓｉｎが、カイニン酸により誘導される興奮毒性神経障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７４４：１６６－１７０（１９９７））
（１１）けいれん、てんかん
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４は辺縁系発作（ＣＲＦ投与によって誘発されるけいれん、てんかん）を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７０：８９－９５（１９９７））
（１２）高血圧
　ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｎｔａｌａｒｍｉｎはＣＲＦの脳室内投与により誘導される高血圧を抑制する。（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８８１：２０４－２０７（２０００））
　本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、下記記載の薬理試験例における活性データにて示されているように、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。従って、上記のＣＲＦ受容体拮抗作用と各疾患の治療、予防への効果との関連性を示した上記各文献から、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療剤または予防剤として有用である。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
　また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。
　以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
　本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えば、フッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
　本明細書における「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基（ｎ－プロピル基）、２－プロピル基（ｉ－プロピル基）、２－メチル－１－プロピル基（ｉ－ブチル基）、２－メチル－２－プロピル基（ｔｅｒｔ－ブチル基）、１－ブチル基（ｎ－ブチル基）、２－ブチル基（ｓ－ブチル基）、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基等が挙られる。
　本明細書における「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、２－プロピルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、１－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」が結合した硫黄原子を意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、２－プロピルチオ基、１－ペンチルチオ基、１－ヘキシルチオ基等が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」が結合したスルフィニル基を意味し、具体例としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、２－プロピルスルフィニル基、１－ペンチルスルフィニル基、１－ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ１－６アルキレン基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、トリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１－６アルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２－メトキシエチル基、（２－プロピルオキシ）メチル基、６－ヘキシルオキシヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数が３～６個の単環である飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙られる。
　本明細書における「Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３－６シクロアルキル基」が結合した前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２－シクロプロピルエチル基等が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３－６シクロアルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　本明細書における「Ｃ３－６シクロアルコキシＣ１－６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１－６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシメチル基、シクロブチルオキシメチル基、１－（シクロプロピルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
　本明細書における「テトラヒドロピラニル基」とは、具体例としては、例えば、テトラヒドロピラン－４－イル基、テトラヒドロピラン－３－イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロピラン－４－イル基である。
　本明細書における「テトラヒドロピラニルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル基、（テトラヒドロピラン－３－イル）メチル基、（テトラヒドロピラン－２－イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル基である。
　本明細書における「テトラヒドロフリル基」とは、具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン－３－イル基、テトラヒドロフラン－２－イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロフラン－３－イル基である。
　本明細書における「テトラヒドロフリルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル基、（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル基である。
　本明細書における「不安症」とは、狭義の不安症だけでなく、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害等、不安症の下位概念に該当する疾患、および不安症に関連性の高い疾患も意味する。
　本明細書における「認知症」とは、狭義の認知症だけでなく、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症等、認知症の下位概念に該当する疾患、および認知症に関連性の高い疾患も意味する。
　本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
　本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．１～約５分子であり、より好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．５～約２分子であり、さらに好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。
（一般製造法）
　以下に本願発明にかかる化合物の一般製造法を示すが、これらに限定されるものではない。また、本発明化合物の一般製造法における各原料化合物・各種試薬は、塩あるいは溶媒和物（特に水和物）を形成していてもよい。
　本発明にかかる一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の製造方法により製造することができる。
［一般製造法］
＜製造方法Ａ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸはそれぞれ前記定義と同義であり、Ｐ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を意味し、Ａはハロゲン原子を意味する。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ｒ２ａＣＨ２－またはＲ２ｂＲ２ｃＣＨ－がＲ２となる置換基を意味する。]
工程Ａ－１
　本工程は、一般式ａ－１で表される化合物（化合物ａ－１と表すことがある。以下同様。）と化合物ａ－２を塩基の存在下または非存在下、パラジウム触媒存在下溶媒中で反応させることにより、化合物ａ－３を得る工程である。
　本工程は、具体的には後述する実施例１などに記載された反応条件、反応後操作、精製方法に準じて行うことができる。
　化合物ａ－１は後述する製造方法ＢおよびＣ等により得ることができる。
　化合物ａ－２は、ＷＯ２００４／０３７８２２に記載の製造方法１０や製造方法１１に準じて調製することができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒であり、より好適にはエタノールとトルエンあるいは１，２－ジメトキシメタンと水の混合溶媒である。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム等である。
　上記パラジウム触媒としては出発原料、使用する溶媒などにより異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、パラジウム（ＩＩ）アセテート／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジクロロ[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）－フェロセン]パラジウム（０）等が挙げられる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０～１００℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
　化合物ａ－２は、化合物ａ－１に対して、１～５倍モル当量用いることができるが、好適には、１～３倍モル当量である。
　上記塩基は、化合物ａ－１に対して、１～１０倍モル当量用いることができるが、好適には２～５倍モル当量である。
　上記パラジウム触媒は、化合物ａ－１に対して、０．０５～１倍モル当量用いることができるが、好適には０．０５～０．１倍モル当量である。
工程Ａ－２
　本工程は、塩基存在下、化合物ａ－３とハロゲン化アルキルである化合物ａ－４とを溶媒中反応させて化合物ａ－５を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属系塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属系塩基、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられるが、好ましくは水素化ナトリウム等である。塩基は、化合物ａ－３に対して１～３倍モル当量用いることができ、好ましくは１～２倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
　化合物ａ－４は、化合物ａ－３に対し、１～５倍モル当量用いることができ、好ましくは１～２倍モル当量である。
工程Ａ－３
　本工程は、化合物ａ－５のアミノ基の保護基を脱保護して化合物ａ－６を得る工程である。アミノ基の保護基の脱保護反応は、保護基の種類等により異なり、特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等カルバメート系保護基の場合、酸性条件下で脱保護を行うことができる。
　本反応において、溶媒は用いても用いなくてもよいが、用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸等が挙げられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
　酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等を用いることができるが、好ましくはトリフルオロ酢酸である。酸は化合物ａ－５に対して１～１００倍容量を用いることができる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．１～１２時間であり、より好適には、０．５～２時間である。
工程Ａ－４
　本工程は化合物ａ－６と、Ｒ２に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ａ－７またはａ－８とを還元剤存在下、還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物（Ｉ）を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等が挙げられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
　還元剤は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている還元剤を用いることができ、本反応は特に限定されないが、例えば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等を挙げることができ、好ましくはα－ピコリンボランあるいはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。還元剤は、化合物ａ－６に対して０．５～３倍モル当量用いることができ、好ましくは１～２倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
　化合物ａ－７または化合物ａ－８は、化合物ａ－６に対し、１～５倍モル当量用いることができ、好ましくは１～２倍モル当量である。
＜製造方法Ｂ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＰ１は前記定義と同意義を示し、Ａ１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ６ａはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ７ａはＣ１－６アルキル基を示す。］
工程Ｂ－１
　本工程は、塩基存在下、化合物ｂ－１とエチルヒドラジノアセテート一塩酸塩を溶媒中反応させ、化合物ｂ－２を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。好適には、アルコール系溶媒もしくは芳香族炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、より好適にはメタノールあるいはエタノールである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン等である。塩基は、化合物ｂ－１に対して１～３倍モル当量用いることができ、好ましくは１～１．５倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、１００℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、１～５時間である。
　エチルヒドラジノアセテート一塩酸塩は、化合物ｂ－１に対し、０．９～５倍モル当量用いることができ、好ましくは０．９～１．１倍モル当量である。
　工程Ｂ－２
　本工程は、化合物ｂ－２からＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒中、オキシ塩化リンを反応させることにより、化合物ｂ－３を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　オキシ塩化リンは、化合物ｂ－２に対して２～２０倍モル当量用いることができ、好ましくは５～１０倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～１５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、１００～１２０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、３～５時間である。
　工程Ｂ－３
　本工程は、塩基存在下、化合物ｂ－３と二硫化炭素、化合物ｂ－４を溶媒中反応させ、化合物ｂ－５を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒等が挙げられる。好適には、ジメチルスルホキシドである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド系塩基、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは水酸化カリウム等である。塩基は、化合物ｂ－３に対して２～５倍モル当量用いることができ、好適には３倍モル当量である。
　二硫化炭素は、化合物ｂ－３に対して１～３倍モル当量用いることができ、好適には１～２倍モル当量である。
　化合物ｂ－４としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、Ｃ１－６アルキルハライド等が挙げられる。化合物ｂ－４は化合物ｂ－３に対して１～３倍当量用いることができ、好適には１～２倍当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、２０～３０時間である。
工程Ｂ－４
　本工程は、化合物ｂ－５と酸化剤を反応させることにより、得られるカルボン酸を塩基存在下、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位等の転位反応を行い、化合物ｂ－６を得る工程である。
（酸化反応）
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、アセトン、ジクロロメタン、ｎ－へキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水等で、これらを単独または混合して用いることができる。
　用いる酸化剤は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、好適には、過マンガン酸カリウム、酸化銀、活性二酸化マンガン、二クロム酸ピリジニウム、亜塩素酸ナトリウム等で、これらを単独または混合して用いることができる。酸化剤は、化合物ｂ－５に対して１～３倍モル当量用いることができ、好適には１～２倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常は－１０℃～２００℃であり、好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５～４８時間であり、好適には、０．５～１時間である。
　（転位反応）
　上記酸化反応によって得られたカルボン酸とアジド化剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等）を溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下、加熱し、酸アジド経由で、例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール等との反応に付すことにより、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等のカルバメート基等で保護された化合物ｂ－６を得る反応である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等で、これらを単独または混合して用いることができる。
　用いる塩基は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、好適には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン等で、これらを単独または混合して用いることができる。塩基は、化合物ｂ－５に対して１～３倍モル当量用いることができ、好適には１～２倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常は－１０℃～２５０℃であり、好適には、１００℃～２００℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、好適には、１～１０時間である。
　別法として、前記酸アジドを合成するために、前記カルボン酸を酸クロライドや混合酸無水物に誘導し、次いでアジド化剤（例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等）と反応に付すことにより、酸アジドにすることもできる。さらに、別法として、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応によって化合物ｂ－６を得ることができる。この場合、化合物ｂ－５に対して、アジド化剤は１～３倍モル当量、塩基は１～５倍モル当量、ｔｅｒｔ－ブタノールは１～５０倍モル当量もしくは溶媒として用いることが望ましい。
工程Ｂ－５
　本工程は、塩基存在下、化合物ｂ－６を加水分解することにより、化合物ｂ－７を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられる。塩基は、化合物ｂ－６に対して１～１０倍モル当量用いることができる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、１～３時間である。
工程Ｂ－６
　本工程は、塩基存在下、水を溶媒とし、化合物ｂ－７を硝酸銀と反応させ、カルボン酸の銀塩とし、四塩化炭素中、臭素を作用させて、化合物ｂ－８を得る工程である。（Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ反応）
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。塩基は、化合物ｂ－７に対して１～２倍モル当量用いることができる。
　反応温度は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
　反応時間は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～１２時間である。
工程Ｂ－７
　本工程は製造法Ａの工程Ａ－２～工程Ａ－４に相当するものであり、同様の条件で行うことができる。
工程Ｂ－８
　本工程は、化合物ｂ－９を、溶媒中、ｍ－クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、化合物ｂ－１０を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等が好ましく用いられる。
　酸化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、ｍ－クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化二窒素、硝酸－硫酸による混酸、クロム酸などが挙げられる。この場合、酸化剤は、化合物ｂ－９に対して１～２倍モル当量用いることが望ましい。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１０分～１時間である。
＜製造法Ｃ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ６およびＰ１は前記定義と同意義を示す。］
工程Ｃ－１
　本工程は、化合物ｃ－１とＮ－アミノ化剤（例えば、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、Ｏ－メシチレンスルホニルヒドロキシアミン等）を０℃～４０℃で、溶媒中、反応させることにより得られるＮ－アミノチアゾリウム塩を、ろ過などにより単離し、無水酢酸中で、酢酸ナトリウム存在下、０℃～２５０℃の間で反応させることにより、化合物ｃ－２を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　Ｎ－アミノ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、Ｏ－メシチレンスルホニルヒドロキシアミン等を用いることができる。この場合、Ｎ－アミノ化剤は、化合物ｃ－１に対して１～２倍モル当量用いることが好ましい。
　本Ｎ－アミノ化反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、トルエン、キシレン、アニソール、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間である。
　無水酢酸との反応は、化合物ｃ－１に対して、通常１～５モル当量の酢酸ナトリウムの存在下、５～２０倍容量の無水酢酸中、上記温度で１～２４時間反応を行う。
工程Ｃ－２
　本工程は、化合物ｃ－２を酸存在下、ニトロソ化剤と反応させて化合物ｃ－３を得る工程である。
　溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、水、酢酸等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
　ニトロソ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には亜硝酸ナトリウムなどが挙げられる。この場合、ニトロソ化剤は、化合物ｃ－２に対して２～３倍モル当量用いることが好ましい。
　用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。ニトロソ化剤は、化合物ｃ－２に対して１～５倍モル当量用いることができる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃～室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間である。
工程Ｃ－３
　本工程は化合物ｃ－３を、還元することにより、化合物ｃ－４を得る工程である。１～１０倍モル当量の亜鉛、鉄、塩化スズ（ＩＩ）または塩化ニッケル（ＩＩ）と１～２０倍モル当量の酸の存在下、化合物ｃ－３を還元することができる。
　用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム等である。化合物ｃ－３に対して２～１０倍モル当量用いることが好ましい。
　パラジウム－カーボン等の触媒存在下、水素によって還元することもできる。触媒は化合物ｃ－３に対して重量比５～５０％用いることが好ましい。
　用いる溶媒は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃～室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間である。
工程Ｃ－４
　本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｃ－４とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｃ－５を得る工程である。
　本工程は、公知のアミノ基の保護基の導入反応を用いることができるが、具体的には、後述する製造例１９－３の方法に準じて行うことができる。
　アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなどを挙げることができる。化合物ｃ－４に対して１～１．５倍モル当量用いることができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、ハロゲン化炭化水素系溶媒、より好適には、ジクロロメタンである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン等である。化合物ｃ－４に対して１～２倍モル当量用いることができる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１２時間である。
工程Ｃ－５
　本工程は、溶媒中、化合物ｃ－５をアルキルリチウム試薬存在下、臭素化剤と反応させることより、化合物ｃ－６を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　アルキルリチウム試薬は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等が挙げられる。この場合、アルキルリチウム試薬は、化合物ｃ－５に対して１～２倍モル当量用いることが好ましい。
　用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、へキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
　臭素化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、臭素、Ｎ－ブロモこはく酸イミド、１，２－ジブロモエタン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタン等である。この場合、臭素化剤は、化合物ｃ－５に対して１～３倍モル当量用いることが好ましい。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、－１００℃～４０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間である。
　なお、化合物ｃ－１は、公知化合物または市販されている化合物から例えば、製造例２０－１の方法に準じて、調製することができる。
＜製造法Ｄ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＰ１は前記定義と同意義を示し、Ａ２はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ６ｂはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ７ｂはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、メチル基またはエチル基を示す。］
工程Ｄ－１
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－１、二硫化炭素、ジアルコキシエチルハライドを塩基存在化で反応させることにより、化合物ｄ－２を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－１の方法に準じて行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが望ましい。塩基は、化合物ｄ－１に対して、２～１０倍モル当量用いることができ、好ましくは２～４倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温～８０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、２～１０時間である。
　二硫化炭素は化合物ｄ－１に対して１～５倍モル当量用いることができ、好ましくは１～３倍モル当量である。
　ジアルコキシエチルハライドは化合物ｄ－１に対して２～１０倍モル当量用いることができ、好ましくは２～４倍モル当量である。
工程Ｄ－２
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－２とヒドラジン水和物を反応させて化合物ｄ－３を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－１の方法に準じて行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒である。
　ヒドラジン水和物は、化合物ｄ－２に対して、１～５倍モル当量用いることができ、好ましくは１～２倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、５～１５時間である。
工程Ｄ－３
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－３を酸で処理することにより、化合物ｄ－４を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－１の方法にに準じて行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好適には、１，４－ジオキサンと水の混合溶媒である。
　用いる酸は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などが望ましく、より好適には化合物ｄ－３に対して１～５倍容量の５規定塩酸である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温～８０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、２～１０時間である。
工程Ｄ－４
　本工程は、溶媒中、塩基存在化で化合物ｄ－４と化合物ｄ－５を反応させることにより、化合物ｄ－６を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－２の方法に準じて行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム、などが望ましい。塩基は、化合物ｄ－４に対して、１～５倍モル当量用いることができ、好ましくは１～３倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５～１２時間であり、より好適には、１～２時間である。
　化合物ｄ－５は、化合物ｄ－４に対して１～５倍モル当量用いることができ、好ましくは１～２倍モル当量である。
工程Ｄ－５
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－６の加水分解により、化合物ｄ－７を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－３の方法に準じて行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒、より好適には、エタノールである。
　加水分解に用いる試薬としては、通常のエステル加水分解に用いられている試薬を用いることができ、特に限定はされないが、好適には化合物ｄ－６に対して１～１０倍容量の５規定水酸化ナトリウム水溶液、５規定水酸化カリウム水溶液などである。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温～８０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～１２時間であり、より好適には、１～３時間である。
工程Ｄ－６
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－７を脱炭酸させることにより、化合物ｄ－８を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－３の方法に準じて行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、１，４－ジオキサンである。
　脱炭酸に用いる試薬としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸などの酸が用いられるが、好ましくは化合物ｄ－７に対して３～１０倍容量の濃塩酸である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、４０℃～８０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５～１２時間であり、より好適には、１～３時間である。
工程Ｄ－７
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－８をニトロソ化することにより、化合物ｄ－９を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１－４の方法に準じて行うことができる。本工程は工程Ｃ－２と同様の条件で行うことができる。
工程Ｄ－８
　本工程は、化合物ｄ－９を金属（粉末）で還元することにより、化合物ｄ－１０を得る工程である。本工程は工程Ｃ－３と同様の条件で行うことができる。
工程Ｄ－９
　本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｄ－１０とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｄ－１１を得る工程である。本工程は工程Ｃ－４と同様の条件で行うことができる。
工程Ｄ－１０
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－１１をアルキルリチウム試薬存在下、臭素化剤と反応させることより、化合物ｄ－１２を得る工程である。本工程は工程Ｃ－５と同様の条件で行うことができる。
工程Ｄ－１１
　本工程は、化合物ｄ－１２と化合物ａ－２を塩基の存在下または非存在下、パラジウム触媒存在下、溶媒中で反応させることにより、化合物ｄ－１３を得る工程である。本工程は工程Ａ－１と同様の条件で行うことができる。
工程Ｄ－１２
　本工程は、溶媒中、化合物ｄ－１３をアルキルリチウム試薬存在下、臭素化剤と反応させることより、化合物ｄ－１４を得る工程である。本工程は工程Ｃ－５と同様の条件で行うことができる。
工程Ｄ－１３
　本工程は、化合物ｄ－１４をパラジウム触媒存在下、溶媒中で化合物ｄ－１５と反応させることにより、化合物ｄ－１６を得る工程である。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンヘプタン、ヘキサン等が挙げられる。
　化合物ｄ－１５は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等が挙げられる。この場合、アルキル亜鉛は、化合物ｄ－１４に対して１～３倍モル当量用いることが好ましい。
　パラジウム触媒としては出発原料、使用する溶媒などにより異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、パラジウム（ＩＩ）アセテート／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビストリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジクロロ[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）－フェロセン]パラジウム（０）等が挙げられるが、より好適にはビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）である。この場合、パラジウム触媒は、化合物ｄ－１４に対して０．０５～０．１倍モル当量用いることが好ましい。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０～１００℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～６時間である。
＜製造方法Ｅ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｐｒｔは、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等の保護基を示し、Ｒ７ｃはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２ａ 、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ’およびＰ１はそれぞれ前記定義と同義である。］
工程Ｅ－１
　本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｅ－１とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｅ－２を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－２の方法により行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば、クロロメチルメチルエーテル、メトキシエトキシメチルクロライドなどを挙げることができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられるが、好適には、エーテル系溶媒、より好適には、テトラヒドロフランである。
　塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属系塩基等が挙げられるが、好ましくは水素化ナトリウムあるいはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等である。塩基は、化合物ｅ－１に対して、１～５倍モル当量用いることができ、より好適には１～３倍モル当量である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～４８時間であり、より好適には、１～３時間である。
工程Ｅ－２
　本工程は、化合物ｅ－２と硫化ナトリウムを溶媒中反応させ、次いでフェナシルブロマイド誘導体を反応液に加えて反応させ、化合物ｅ－３を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－３の方法により行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　硫化ナトリウムは化合物ｅ－２に対して０．９～１．２倍モル当量用い、反応温度は、好適には、５０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、８０～１００℃である。反応時間は上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、１～５時間である。
　フェナシルブロマイド誘導体は化合物ｅ－２に対して０．９～１．２倍モル当量用い、反応温度は、好適には１０～５０℃であり、より好適には室温である。反応時間は上記温度にて１～２４時間であり、より好適には、１～５時間である。
　工程Ｅ－３
　本工程は、溶媒中、化合物ｅ－３を酸で処理することにより、化合物ｅ－４を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－４の方法により行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、好適にはアルコール系溶媒、より好適には、イソプロパノールである。
　用いる酸は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などが望ましく、より好適には化合物ｅ－３に対して５～１０倍容量の濃塩酸あるいは５規定塩酸である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、加熱還流である。
工程Ｅ－４
　本工程は、溶媒中、化合物ｅ－４の加水分解により、化合物ｅ－５を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－５の方法により行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒、より好適には、エタノールである。
　加水分解に用いる試薬としては、通常のエステル加水分解に用いられている試薬を用いることができ、特に限定はされないが、好適には化合物ｅ－４に対して１～１０倍容量の５規定水酸化ナトリウム水溶液、５規定水酸化カリウム水溶液などである。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、加熱還流である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～１２時間であり、より好適には、１～３時間である。
工程Ｅ－５
　本工程は、溶媒中、化合物ｅ－５を脱炭酸させることにより、化合物ｅ－６を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－６の方法により行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、１，４－ジオキサンである。
　脱炭酸に用いる試薬としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸などの酸が用いられるが、好ましくは化合物ｅ－５に対して３～１０倍容量の濃塩酸である。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃～溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、加熱還流である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～１５時間であり、より好適には、１０～１３時間である。
工程Ｅ－６
　本工程は、溶媒中、化合物ｅ－６とメタンスルフィン酸ナトリウム、Ｌ－プロリンおよびヨウ化銅とを塩基存在下、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて反応させることにより、化合物ｅ－７を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－７の方法により行うことができる。
　メタンスルフィン酸ナトリウムは化合物ｅ－６に対して２～２０倍モル当量、Ｌ－プロリンは０．５～１倍モル当量、ヨウ化銅は０．５～１倍モル当量を用いるのが好ましい。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒等が挙げられるが、好適にはスルホキシド系溶媒、より好適には、ジメチルスルホキシドである。
　用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、等が挙げられるが、好適には水酸化ナトリウムである。好適には、塩基は化合物ｅ－６に対して、１～２倍モル当量が用いられる。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１００℃～１５０℃であり、より好適には、１４０℃である。
　反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１～５時間であり、より好適には、３時間である。
工程Ｅ－７
　本工程は、溶媒中、化合物ｅ－７を四塩化チタン存在下、還元剤で処理することにより、化合物ｅ－８を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－８の方法により行うことができる。
　本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
　本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、好適にはテトラヒドロフランである。
　用いる還元剤は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド、リチウム　トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムハイドライドが挙げられるが、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
　四塩化チタンは化合物ｅ－７に対して４～２０倍モル当量を用い、還元剤は四塩化チタンに対して、ハイドライドとして４～２０倍モル当量を用いるのが好ましい。
　反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、－７８℃～５０℃である。
工程Ｅ－８
　本工程は、溶媒中、化合物ｅ－８をニトロソ化することにより、化合物ｅ－９を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３－９の方法により行うことができる。本工程は工程Ｃ－２と同様の条件で行うことができる。
工程Ｅ－９
　本工程は、化合物ｅ－９を還元することにより、化合物ｅ－１０を得る工程である。本工程は工程Ｃ－３と同様の条件で行うことができる。
工程Ｅ－１０
　本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｅ－１０とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｅ－１１を得る工程であり、公知のアミノ基の保護基の導入反応を用いることができるが、具体的には、後述する製造例２３－９と同様の方法により行うことができる。本工程は工程Ｃ－４と同様の条件で行うことができる。
　工程Ｅ－１１
　本工程は、塩基存在下、化合物ｅ－１１とハロゲン化アルキルである化合物ａ－４とを溶媒中反応させ、アミノ基の保護基を脱保護し、Ｒ２に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ａ－７またはａ－８とを還元剤存在下、還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物ｅ－１２を得る工程である。本工程は工程Ａ－２～工程Ａ－４と同様の条件で行うことができる。
［反応処理方法］
　例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。
　また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
　さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、適宜乾燥し、目的化合物を得ることができる。
　またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物の処理操作で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
　特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
［精製方法］
　上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
　採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒または複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
　採取した目的化合物が固体または液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０－２３０ｍｅｓｈまたは３４０－４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ－３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有する場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００－３５０ｍｅｓｈ）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノール等の高極性溶媒での溶出が必要な場合等は、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ－２００ＨまたはＮＡＭ－３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
　採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。目的化合物によって、適宜、温度、減圧度を調整し、蒸留法の常法により、目的化合物を得ることができる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に、常法に従って変換することができる。
　また逆に、本発明に係る化合物が塩として得られる場合、常法に従って、前記の化合物のフリー体に変換することができる。
　また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
［製剤］
　本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
　上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
　上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
　上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
　上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
　上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
　上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β－カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
　上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
　上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
　上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
　上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
　上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
　上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
　上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
　上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等を挙げることができる。
　上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
　上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
　また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
　上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
　上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
　上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
　本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で３０μｇ～１０ｇ（好適には０．１ｍｇ～１ｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ～２０ｇ（好適には１００μｇ～１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ～１ｇ（好適には１００μｇ～１ｇ）をそれぞれ１日に１回投与または数回に分けて使用する。
　なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
　本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
　本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
δ：化学シフト
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｓｅｐｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｎ－：ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ－：セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔｅｒｔ－：ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ-メチルピロリジノン
Ｍｅ：メチル基
Ａｃ：アセチル基
ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン四酢酸（Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
減圧下とは、真空ポンプ、水流ポンプ等を用い、約１～５０ｍｍＨｇの減圧度の状態であることを示す。
　本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０－２３０ｍｅｓｈもしくは３４０－４００ｍｅｓｈ）、Ｂｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ－ＳＩＬ、孔径６０Å、粒子径３２－６３μｍ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ－Ｆｌａｓｈ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。
　本実施例中に記載されている「（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「（ＮＨ）シリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００－３５０ｍｅｓｈ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ－Ｆｌａｓｈ　Ａｍｉｎｏ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。
　「室温」とは、約１０℃から３５℃の範囲をいう。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
［製造例１］　ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　オキザリルクロライド（２．２８ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に、－７８℃攪拌下、ＤＭＳＯ（３．７８ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、－７８℃で３０分間攪拌した。混合物に－７８℃で、テトラヒドロピラン－３－オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，１０４１１－１０４１８，２００４記載の方法に従って合成）（１．３６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、－７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ，７９．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。
　混合物に飽和食塩水とジエチルエーテルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１．６２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．
［製造例２］　２－シクロプロピルエチル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　２－シクロプロピルエタノール（５．３５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０７ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（５．２９ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ，９３．１ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１０．３ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１０－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例３］　テトラヒドロフラン－３－イル　４－メチルベンゼンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（７．００ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１００ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、ｐ－トルエンスルホニルクロライド（１８．２ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）を加え、８．５時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（１３．０ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．９１（ｍ，４H），５．０９－５．１３（ｍ，１H），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例４］　３－メトキシプロピル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　３－メトキシ－１－プロパノール（２．７０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．６２ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（２．４５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．００（ｑｕｉｔ．，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例５］　２－イソプロポキシエチル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２－イソプロポキシエタノール（５．２１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．７０ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（４．３０ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例６－１］　２－メトキシプロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　リチウムアルミニウムハイドライド（６４１ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メチル　２－メトキシプロピオネート（２．００ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、氷冷下、アンモニア水を加え、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去し、粗化合物（１．６０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６３（ｍ，１Ｈ）．
［製造例６－２］　２－メトキシプロピル　４－メチルベンゼンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２－メトキシプロパン－１－オール（１．６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）とピリジン（２０．０ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、ｐ－トルエンスルホニルクロライド（４．０７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（３．１２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．８１（ｍ，２Ｈ）．　
［製造例７］　３－メトキシブチル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　３－メトキシ－１－ブタノール（３．１２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．６２ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（４．６２ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０－１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４３－３．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２６－４．４２（ｍ，２Ｈ）．
［製造例８－１］　３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５（２４），６０５８－６０６１．）
　アリルベンジルエーテル（１１．１ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、ジンクカッパーカップル（７４．５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、トリクロロアセチルクロライド（４３．６ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液を氷冷した重曹水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製した。得られたジクロロ体をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（２０．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加え、激しく撹拌しながら、亜鉛粉末（３０．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、加えた。反応終了後、不溶物をセライトを用いてろ過し、ろ液を、減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１５／１→１２／１）にて精製し、標記化合物（７．２０ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．６４－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０９－３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７(ｓ，２Ｈ)、７．２５－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
［製造例８－２］　｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　３－［（ベンジロキシ）メチル］シクロブタノン（２．５０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、－７８℃攪拌下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（５．２４ｍＬ，３９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、室温で二日間攪拌した。反応液を氷冷した重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製し、標記化合物（２．６０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．２８－２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．５６－２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３(ｓ，２Ｈ)、７．２５－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
［製造例８－３］　（３，３－ジフルオロブチル）メチル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝ベンゼン（２．４０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．６ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、ヨードトリメチルシラン（２．４６ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一時間攪拌した。反応液を氷冷した重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液に氷、チオ硫酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（２．０２ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１．３１ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１１／４）にて精製し、標記化合物（２．１０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．３６－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例９］　３－（ヒドロキシメチル）シクロブタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　３－［（ベンジロキシ）メチル］シクロブタノン（４．５５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－カーボン（５０％含水、４．５５ｇ）を加え、一気圧の水素雰囲気下、室温で１時間接触水素還元を行った。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：５％→６５％）で精製し、標記化合物（１．３４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例１０－１］　５－ヒドロキシメチル－１，３－ジオキサン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール（１．００ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．９ｍＬ）懸濁液に、ホルムアルデヒドジメチルアセタール（２．９４ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１５９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１６０ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（４：１）の画分より、標記化合物（３８０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１０－２］　５－ヨードメチル－１，３－ジオキサン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　製造例１０－１、あるいは公知の方法（特開２００３－２３８８８４、特開２００３－１８３５６９）により得られた５－ヒドロキシメチル－１，３－ジオキサン（２．３０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０１ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１．６６ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１０：１）の画分より、標記化合物（２．６０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１１－１］　３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシリック　アシッド　エチル　エステル（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　２，５－ジヒドロフラン（２５ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解し、Ｒｈ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（３２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温でジアゾ酢酸エチル（３１．２ｍＬ，２９７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌し、シリカゲルを加え減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝～１５％酢酸エチル）で精製し、それぞれ低極性成分としてジアステレオマー１（２５．９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、高極性成分としてジアステレオマー２（５．１ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
（ジアステレオマー１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｔ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
（ジアステレオマー２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｄ，　Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ， ２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
［製造例１１－２］　（３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イル）メタノール　ジアステレオマー１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシリック　アシッド　エチル　エステル　ジアステレオマー１（１０ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＤＩＢＡＬの０．９９Ｍトルエン溶液（１８０ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に少量の水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝～７５％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．６ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
［製造例１１－３］　（３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イル）メタノール　ジアステレオマ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシリック　アシッド　エチル　エステル　ジアステレオマー２（５ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）から、（３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イル）メタノール　ジアステレオマー１と同様な手法により、標記化合物（２．１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ）
［製造例１１－４］　３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルバアルデヒド　ジアステレオマー１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　オキザリルクロリド（１．５４ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２．５１ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下し、３０分攪拌した。次に（３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イル）メタノール　ジアステレオマー１（１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し３０分撹拌後、ＴＥＡ（７．４ｍＬ，５３．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを加え減圧下留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝～１１０：４０）で精製し、標記化合物（５００ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）
［製造例１１－５］　３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルバアルデヒド　ジアステレオマー２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イル）メタノール　ジアステレオマー１（１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）より、３－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルバアルデヒド　ジアステレオマー１と同様の手法により、標記化合物（６８０ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），９．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
［製造例１２－１］　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゾイック　アシッド（１５ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（９．６３ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、エチル　クロロフォルメート（５．７９ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２０分間攪拌した。混合物に２８％アンモニア水を加え室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより標記化合物（１１．８ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，６Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１２－２］　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンズアミド（４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）にトルエン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、チオニルクロライド（３．３６ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。室温下、混合物に氷水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣（固体）をジエチルエーテル／ｎ－ヘプタン（１／１）で洗浄し、標記化合物（２．０８ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１２－３］　（４－シアノ－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　４－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゾニトリル（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物に、－１００℃攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（１．５８Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：５．４８ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、さらに－１００℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（１．８４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃まで昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ－ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１．４３ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１３－１］　エチル　４－アミノ－３－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　４－アミノ－３－メトキシベンゾイックアシッド（１５ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１７０ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（５ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１３－２］　エチル　４－アミノ－３－クロロ－５－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　エチル　４－アミノ－３－メトキシベンゾエート（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１７０ｍＬ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１３－３］　エチル　３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　エチル　４－アミノ－３－クロロ－５－メトキシベンゾエート（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４０ｍＬ）、ジヨードメタン（２２．２ｍＬ，２７５ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で攪拌し、次いでイソアミルナイトライト（１３．９ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を７０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温に戻し、次いで混合物中の溶媒を、減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→５／１）で精製し、標記化合物（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１３－４］　（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　エチル　３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゾエート（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に、－７８℃攪拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０１Ｍ　トルエン溶液：９５．２ｍＬ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、－３０℃まで昇温させながら３時間攪拌した。混合物に、ロッシェル塩（（＋）－酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）（７７．６ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１３．７ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ、２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
［製造例１３－５］　１－クロロ－２－ヨード－３－メトキシ－５－（メトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　（３－クロロ－４－ヨード－５－メトキシフェニル）メタノール（１３．７ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（９０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．０２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３．１４ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合物に水、ジエチルエーテルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１３．２ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）．
［製造例１３－６］　［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　１－クロロ－２－ヨード－３－メトキシ－５－（メトキシメチル）ベンゼン（４．７２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、－１００℃攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（１．５８Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：１０．５ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、－１００℃～－８５℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（４．２１ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃まで徐々に昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ－ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２．６５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
［製造例１４－１］　（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　４－ブロモ－３，５－ジメトキシ安息香酸（５０．０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１Ｌ）の混合物に、氷冷下、ボラン－メチルスルフィド（２７．１ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、混合物に水を徐々に加え、次いで、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（４７．３ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１４－２］　２－ブロモ－５－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（１０．０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，８９．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３．４６ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．４７ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１４－３］　２－ブロモ－５－［（シクロブチロキシ）メチル］－１，３－ジメトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　シクロブチルアルコール（４．１６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．３１ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。混合物に２－ブロモ－５－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン（２．４７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を徐々に滴下し、室温にて１時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１４－４］　｛４－［（シクロブチロキシ）メチル］－２，６－ジメトキシフェニル｝ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　２－ブロモ－５－［（シクロブチロキシ）メチル］－１，３－ジメトキシベンゼン（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に－７８℃（内温）にてｎ－ブチルリチウム（２．７３Ｍ　ｎ－へキサン溶液：３．４９ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物にトリメチルボレート（１．０７ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下室温まで徐々に昇温した。その後、氷冷下、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘプタン（３０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、次いで減圧下で乾燥し、標記化合物（９０５ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１５－１］　２－ブロモ－５－（イソプロポキシメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　２－プロパノール（７．８１ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（４．０８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。２－ブロモ－５－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン（２．７０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を加え、一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），３．６３－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１５－２］　［４－（イソプロポキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］ボロニック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　２－ブロモ－５－（イソプロポキシメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン（１．８５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、－７８℃で２．７７Ｍｎ－ブチルリチウム（２．７７ｍｌ，７．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、一時間撹拌した。トリメチルボレート（０．８６ｍｌ，７．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３／１→１／１）で精製し、標記化合物（５７１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．６４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ）．　
［製造例１６－１］　１－（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（１４．５ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍｌ）、トルエン（１４０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２５．５ｇ，２９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去し、粗化合物を得た。粗化合物（１３．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５３ｍＬ）溶液に、－７８℃で１．０４Ｍ　メチルリチウム（５９．５ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：４／１→１／１）で精製し、標記化合物（１１．４ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．８５－４．９１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１６－２］　２－ブロモ－１，３－ジメトキシ－５－（１－メトキシエチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　１－（４－ブロモ－３，５－ジメトキシフェニル）エタノール（７．２４ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．３３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．９０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０／１→１／４）で精製し、標記化合物（７．３９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．２２－４．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１６－３］　　［２，６－ジメトキシ－４－（１－メトキシエチル）フェニル］ボロニックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　２－ブロモ－１，３－ジメトキシ－５－（１－メトキシエチル）ベンゼン（７．３９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、－７８℃で１．５７Ｍｎ－ブチルリチウム（１８．８ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。トリメチルボレート（６．００ｍｌ，５３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１／１）で精製し、標記化合物（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１７－１］　１－シクロプロピル－３，５－ジメトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　１－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゼン（２．００ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液に、ポタッシウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２．７３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（７５６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２０７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．０ｇ，５５．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標記化合物（１．６１ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６６－０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９０－０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ），６．２０－６．３０（ｍ，３Ｈ）．
［製造例１７－２］　（４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　１－シクロプロピル－３，５－ジメトキシベンゼン（１．５９ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（２．０１ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で２．７７Ｍ　ｎ－ブチルリチウム（４．８３ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。再度－７８℃とし、トリメチルボレート（１．４９ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、１３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標記化合物（１．３６ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７３－０．７８（ｍ，２Ｈ）、１．００－１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１８－１］　エチル　（３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　エチルヒドラジノアセテート一塩酸塩（１９．４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９．２ｍＬ，１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、エチルアセトアセテート（１６．６ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間加熱還流した。反応混合液を室温へと戻した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ過しｎ－ヘプタンで洗浄することにより、標記化合物の一次晶（１７．１ｇ，９３．０ｍｍｏｌ）を得た。さらに、減圧下でろ液中の溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘプタン／アセトン混合溶液（１：１）を加え、生じた固体をろ過した。これにより、標記化合物の二次晶（０．４４ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）．
［製造例１８－２］　エチル　（５－クロロ－４－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　ＤＭＦ（２．０１ｍＬ）を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（５．６７ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合液を室温に昇温させた後、エチル　（３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１．６０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、１１０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、混合液を氷水中に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、生じた固体をｎ－ヘプタン／ジイソプロピルエーテル混合溶液（１：１）洗浄し、乾燥させることにより、標記化合物１．２８ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）．
［製造例１８－３］　エチル　７－ホルミル－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　エチル　（５－クロロ－４－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（５６０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４９５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（９．７２ｍＬ）の混合溶液に、二硫化炭素（１９４μＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合液にヨウ化メチル（１８２μＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で８時間攪拌した。この反応混合液を氷水中に注ぎ、生じた固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させ、標記化合物（３４６．１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．
［製造例１８－４］　エチル　７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　エチル　７－ホルミル－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（８３．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合液に過酸化水素水を加え、不溶物をろ過した後、ろ液中の有機溶媒を減圧下留去した。残渣を綿栓ろ過し、２Ｎ塩酸水溶液を加えて生じた固体をろ過し、乾燥した。得られた白色固体（８０．３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（６３．１μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４．７μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１２２μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：２５％→６６％）で精製し、標記化合物３５．７ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
［製造例１８－５］　７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－カルボキシリックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　エチル　７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－カルボキシレート（７７５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８３６ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、水（２０ｍＬ），エタノール（１０ｍＬ）をさらに加えて、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に、２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、乾燥させ、標記化合物７１８ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
［製造例１８－６］　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－カルボキシリック　アシッド（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３４．７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と炭酸銀（９３．６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させた。得られた固体と四塩化炭素（３．６ｍＬ）の混合物に臭素（２９．６μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え、不溶物をろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３３％→６６％）で精製し、標記化合物９４．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．　
［製造例１９－１］　１－（６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　２－メチルチアゾール（５．７７ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、０℃でＯ－（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１２．５３ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を加え、室温で９．５時間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去し、生じた白色固体（１４．６６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を減圧下で一昼夜乾燥した。
　上記手法で得られた白色固体（１５．６ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（６．１ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間加熱還流した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に水を加えた。０℃に冷却した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を加え、生じた固体をろ過し乾燥させることにより、標記化合物を５．２５ｇ（２９．１３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１９－２］　６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　１－（６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）エタノン（１．０２ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸水溶液（２３．８ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（７８１ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を０℃で２時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに室温で一昼夜攪拌した。混合液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性とした後、生じた青色固体をろ過し、少量の水で洗浄した。得られた青色固体を２Ｎ塩酸水溶液（２２ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（３７０ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。亜鉛粉末（３７０ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を再度加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、生じた固体を乾燥させることにより、標記化合物６０５．８ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１９－３］　ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（６０６ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（９５１ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２９μｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、目的物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：５０％）で精製し、標記化合物８０８．４ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例１９－４］　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（１．２０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．５７Ｍ，６．６４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。次いで、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（６１９μｌ，５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温に昇温した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：５０％→６６％）で精製し、標記化合物１．３９ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），６．０７（ｂｒ　．ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２０－１］　２，５－ジメチル－１，３－チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
２－メチルチアゾール（１．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（４．０２ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８６４ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２０－２］　１－（２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
２，５－ジメチル－１，３－チアゾール（８６４ｍｇ，７．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃でＯ－（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１．６４ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去し、粗化合物（２．５１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を得た。
粗化合物（２．５１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９４０ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９．５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間加熱還流した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に水を加えた。０℃に冷却した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：２／１→１／１）で精製し、標記化合物（６５５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２０－３］　２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　１－（２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）エタノン（６５５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸水溶液（１４．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（４６５ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を室温で一昼夜攪拌した。混合液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性とした後、生じた青色固体をろ過し、少量の水で洗浄した。得られた青色固体を２Ｎ塩酸水溶液（１３．５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（２２０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。亜鉛粉末（２２０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を再度加え、室温で１．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、生じた固体を乾燥させることにより、標記化合物（３０６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２０－４］　ｔｅｒｔ－ブチル　（２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（３０６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（４３９ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８３ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、目的物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１／１）で精製し、標記化合物（２６６ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、５．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２０－５］　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２，６－ジメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（２６６ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍ，０．８２９ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。次いで、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（０．１４２ｍｌ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温に昇温した後、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３／１→２／１）で精製し、標記化合物（２０３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２１－１］　エチル　６－オキソ－５，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　マロン酸ジエチル（１００ｇ，６２４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（４８８ｇ，１．５ｍｏｌ）、二硫化炭素（４５．３ｍＬ，７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２９０ｍＬ，１．８７ｍｏｌ）を室温で滴下した後、次いで、ヨウ化ナトリウム（９．３４ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。混合物に室温下で、水、ジエチルエーテルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣とエタノール（９００ｍＬ）の混合物に、水浴下、攪拌しながらヒドラジン水和物（６０．７ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣に１，４－ジオキサン（１Ｌ）、５Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を順次加え、６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水を加え、この混合物をろ過し、ろ取された残渣とろ液を得た。残渣は、さらに水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、標記化合物（４２．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）を得た。
　得られた上記ろ液に酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより、さらに、標記化合物（２．６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２１－２］　エチル　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　エチル　６－オキソ－５，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（４１．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６２４ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（１２７ｇ，３８９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２４．２ｍＬ，３８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／１）混合溶媒を加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→１／２．３）にて精製し、標記化合物（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２１－３］　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　エチル　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）とエタノール（４０７ｍＬ）の混合物に室温攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３６ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。混合物の液性がほぼ中性になるように、氷冷攪拌下で、５Ｎ塩酸を適宜加えた。混合物中のエタノールを減圧下で留去した。混合物中に析出した固体をろ取し、次いで水で洗浄した。
　得られた残渣に１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）、濃塩酸（２００ｍＬ）を順次加えて、６０℃で１．５時間攪拌した。混合物中の１，４－ジオキサンを、減圧下で留去した。混合物の液性が弱酸性になるように、氷冷攪拌下で、水酸化ナトリウムを適宜加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→２．３／１）にて精製し、標記化合物（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２１－４］　ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（１０．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）と水（１１５ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、混合物の液性がほぼ中性となるように、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量加えた。混合物中の析出物をろ取し、水で洗浄した。
　得られた残渣にエタノール（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）、１０％パラジウム－カーボン（５０％ｗｅｔ：１６ｇ）を順次加え、常圧　水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、得られたろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣とジクロロメタン（４２５ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、二炭酸　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４．１ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２１－４－２］　ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメートの別途合成方法
　６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール－７－カルボキシリックアシッド（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．３２５ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、トリエチルアミン（０．６３１ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブタノール（０．２８９ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で、さらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、標記化合物（１４４ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）
［製造例２１－５］　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　ｔｅｒｔ－ブチル　（６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４１０ｍＬ）の混合物に、－７８℃で攪拌下、ｎ－ブチルリチウム（２．７７Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液：６２．１ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で４０分間攪拌した後、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（１０．２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、混合物の液性が弱酸性となるように酢酸を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→４／１）にて精製し、標記化合物（１４．３ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２２－１］　６－エトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシリックアシッド　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　６－オキソ－５，６－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシリックアシッド　エチルエステル（８．５ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１９ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、炭酸セシウム（２６．１ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）とヨードエタン（８．３ｍＬ，８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０％→４０％）で精製し、標記化合物（７．０１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２２－２］　６－エトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　６－エトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシリックアシッド　エチルエステル（７．０１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（８８ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９．２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、氷冷攪拌下５Ｎ塩酸で中和し、減圧下反応液中のエタノールを留去した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。
　得られた固体を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）にけん濁させ、濃塩酸（４０ｍＬ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下１，４－ジオキサンを留去した後、氷冷攪拌下炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物６ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２２－３］　（６－エトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）－カルバミックアシッド　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　６－エトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（４．９１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸（９０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（３．０２ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した固体をろ取し水で洗浄した。
　得られた固体をエタノール（６０ｍＬ）－ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－カーボン粉末（４．９７ｇ，５０％含水）を加え、常圧下室温で５時間接触水素還元を行った。セライトろ過を行い、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８．０６ｇ，３６．９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（５．９４ｍＬ，４２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液から減圧下溶媒を留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：２の画分より、標記化合物（４．４４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［製造例２２－４］　（３－ブロモ－６－エトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）－カルバミックアシッド　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　（６－エトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）－カルバミックアシッド　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、－７８℃で攪拌下、ｎ－ブチルリチウムの２．７７Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液（１５．９ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃で１時間攪拌した後、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（２．６１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：０％→３０％）で精製し、標記化合物４．９５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２３－１］　エチル　３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３８，６７４－６８３，２００８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　エチル　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、酢酸ナトリウム（４０．４ｇ，４８６ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を加え、臭素（１４．６ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、５時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２０．９ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）を得た。
［製造例２３－２］　エチル　３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　エチル　３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２０．９３ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（６．４２ｍＬ，８４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標記化合物（２３．４ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）．
［製造例２３－３］　エチル　３－ブロモ－５－（｛２－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝チオ）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　エチル　３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（６．２５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）溶液に硫化ナトリウム（１．５０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで戻し、２－ブロモ－１－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］エタノン（純度８６．５％，６．７４ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、標記化合物（７．５０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）．
［製造例２３－４］　エチル　６－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　エチル　３－ブロモ－５－（｛２－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝チオ）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾロ－４－カルボキシレート（４．６０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１．３８ｍＬ，４５．２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、得られた固体を吸引ろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物（３．８４ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２３－５］　６－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　エチル　６－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシレート（３．８４ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０７ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、５Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出した固体を吸引ろ過、乾燥し、標記化合物（３．４ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、１３．０（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２３－６］　６－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　６－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボン酸（５．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９０．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１４．９ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、析出した固体を吸引ろ過、乾燥し、標記化合物（１．１２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２３－７］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルスルホニル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　６－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（１．１２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２８．０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２．３８ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２６８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１８４ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４４４ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅ　ｉｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ　Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて、１４０℃で３時間加熱した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、固体を吸引ろ過、乾燥し、標記化合物（１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２３－８］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に、－７８℃で、四塩化チタン（１．１０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分撹拌した。同温で、リチウムアルミニウムハイドライド（７６７ｍｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、３０分撹拌した。３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルスルホニル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（３８４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、３０分撹拌した。５０℃で一時間加熱した。反応終了後、氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に滴下して反応を停止させた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（３２．８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）．
［製造例２３－９］　ｔｅｒｔ－ブチル［３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール（２３．５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸水溶液（３．００ｍＬ）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（９．２４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣のエタノール（２．５０ｍＬ）溶液に、５０％パラジウム－炭素（３０．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、水素気流下、室温で一時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣のジクロロメタン（２．５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．０μｌ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１３．９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（２３．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６
［製造例２４］　２－ブロモ－１－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　１－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］エタノン（１０．０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８．８ｍｌ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．５ｍｌ，６７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１２．０ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ，４０．４ｍｌ，４０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製し、標記化合物（１２．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－２－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
（１ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トルエン（６．８ｍＬ）、エタノール（３．４ｍＬ）の混合物に、ＷＯ２００４／０３７８２２記載の方法で合成した２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニルホウ酸（３４９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０６ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を７５℃で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え、不溶物をろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：３３％→６６％）で精製し、標記化合物４５０．９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
（１ｂ）　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－２－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　ｔｅｒｔ－ブチル　［３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル－６－メチル－２－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（３２２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３２．１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（１３０μｌ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、次いで酢酸エチルを加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド（１５３μｌ，１．３４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２５％～６６％）にて精製し、標記化合物２８１．８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．０５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．６２（ｍ，１Ｈ），（１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－２－（メチルチオ）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例１と同様の手法で標記化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－２－（メチルスルフィニル）－Ｎ，　Ｎ－ジプロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－２－（メチルチオ）－Ｎ，Ｎ－ジプロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（３１．５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６７０μｌ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（２３．４ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）にて精製し、標記化合物７．３ｍｇ（０．０１５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．１０－２．３３（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　製造例１９－４で得られた化合物を用いて実施例１と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９(ｓ，２Ｈ)、６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　製造例２０－５で得られた化合物を用いて実施例１と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例５と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００－０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例７］　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－２－メチル－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
（７ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１．２２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、－７８℃で２．７７Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．７４ｍＬ，７．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、一時間撹拌した。１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（０．１０ｍＬ，７．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（４４１ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（７ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－２－メチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（３２３ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍのジメチル亜鉛（０．６１２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一時間加熱した。反応終了後、そのまま減圧下で、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２０５ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（７ｃ）　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－２－メチル－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例１ｂと同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例８］　シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－２－メチル－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（テトラヒドロ－フラン－３－イルメチル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例７と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０１－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９］　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－２－エチル－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
（９ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－２－エチル－６－メトキシメチルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－ブロモ－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート（１１８ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｍのジエチル亜鉛（０．４４８ｍＬ，０．４４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．７０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一時間加熱した。反応終了後、そのまま減圧下で、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（８４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．
（９ｂ）　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－２－エチル－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例１ｂと同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０］　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（３－フルオロ－プロピル）－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
（１０ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２００ｍＬ）、水（７０ｍＬ）の混合物に、２，６－ジメトキシ－４－（エトキシメチル）フェニルホウ酸（国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット　製造例３３）（２．０７ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
　混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（２．４９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（１０ｂ）　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（３－フルオロ－プロピル）－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例１ｂと同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．９９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
　以下、実施例１１～実施例７５の化合物は実施例１０と同様に合成した。
［実施例１１］　シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－［１，３］ジオキサン－５－イルメチル－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１２］　ブチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－［１，３］ジオキサン－５－イルメチル－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ），１．２２－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．８７－２．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１３］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０２－０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８１－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１４］　３－［２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチルフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１５］　［３－（６－ジメチルアミノ－４―メトキシ－ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９２－４．０４（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１６］　［３－（６－ジメチルアミノ－４―メトキシ－ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－フラン－３－イルメチル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３４－０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８０－０．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８８－２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１７］　３－（２，６－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１８］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（１－メトキシエチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．００－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３４－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９３－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１９］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（１－メトキシエチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．０９（ｍ，２Ｈ）、０．３７－０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８５－０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１－３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０３－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５２－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．９２（ｍ，１１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２０］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［６－（ジメチルアミノ）－４－メチルピリジン－３－イル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２１］　３－［６－（ジメチルアミノ）－４－メチルピリジン－３－イル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２２］　［３－（４－エチル－２，６－ジメトキシ－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９３－４．０３（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２３］　シクロプロピルメチル－［３－（４－エチル－２，６－ジメトキシ－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（テトラヒドロ－フラン－３－イルメチル）アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６－０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．８４－０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．７６－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２４］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２５］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（２，６－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：－０．０３－０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．０２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２６］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（２，６－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２７］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６－０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８９－０．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２８］　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９５－３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２９］　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６７－２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８２－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６３－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．９１（ｍ，１３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３０］　３－（４－クロロ－２，６－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．　
［実施例３１］　３－（４－クロロ－２，６－ジメトキシメチルフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｑｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３２］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３３］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３４］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－オキセパン－４－イル－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４－０．９２（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３５］　［３－（４－エトキシメチル－２，６－ジメトキシ－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（３－フルオロ－プロピル）－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２－１．８８（ｍ，６Ｈ），２．９９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３６］　［３－（４－エトキシメチル－２，６－ジメトキシ－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（４－フルオロ－ブチル）－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．８７（ｍ，６Ｈ），２．９８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３７］　Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３８］　Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例３９］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．８０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４０］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．３０（Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４１］　Ｎ－ブチル－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３９－１．４８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４２］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４３］　［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチルフェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－イソブチル－（テトラヒドロフラン－３－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８７－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４４］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４５］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（２－エトキシエチル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４０－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６－０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８９－０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４６］　３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８９－２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７７－２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．９０（ｍ，１３Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４７］　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６８－２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．３１－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．９２（ｍ，１３Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４８］　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．４０－２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例４９］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（２－イソプロポキシエチル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．３７－０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８８－０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５０］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシブチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．０９（ｍ，２Ｈ）、０．３６－０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８５－０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５１］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．０８（ｍ，２Ｈ）、０．３６－０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８６－０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８２－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５２］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（１－エチルプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２－１．０２（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．６１（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５３］　Ｎ－シクロペンチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．８７（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．５２（ｍ，４Ｈ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ａ　ｓｉｎｇｌｅｔ　ａｔ　３．４７），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５４］　Ｎ－シクロヘキシル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５５］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－イソブチル－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．５７－１．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５６］　Ｎ－シクロブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８８－２．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６３－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例５７］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－［２－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４－０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．３５－０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８３－０．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．９８－７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０３－７．０７（ｍ，２Ｈ）、８．４３－８．４６（ｍ，１Ｈ）．
［実施例５８］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－（２，４－ジメトキシフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６－０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８５－０．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５９］　Ｎ－シクロブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－エチル－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８７－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．
［実施例６０］　３－（４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（１２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例６１］　３－（４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｑｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．００（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例６２］　Ｎ－シクロブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８５－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６３］　Ｎ－シクロペンチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２－１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．８３（ｍ，７Ｈ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ａ　ｓｉｎｇｌｅｔ　ａｔ　３．７８），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６４］　３－（４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシフェニル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９９（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
［実施例６５］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６６］　Ｎ－シクロペンチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－エチル－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．８５（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６７］　Ｎ－シクロブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４－２．０５（ｍ，６Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６０－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７４－３．８３（ｍ，９Ｈ）、３．８４－３．９１（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６８］　［３－（４－イソプロポキシメチル－２，６－ジメトキシ－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－プロピル－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例６９］　Ｎ－シクロペンチル－３－（４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６－０．８０（ｍ，２Ｈ），１．００－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例７０］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（３－フルオロプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．５２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例７１］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（３－フルオロプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，６．４，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，　４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例７２］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（３－フルオロプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５－１．９２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．５３（ｍ，１Ｈ）．
［実施例７３］　３－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－シクロペンチル－６－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４－１．８４（ｍ，１０Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
［実施例７４］　４－｛７－［シクロペンチル（２－メトキシエチル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３－１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．７３－１．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例７５］　ブチル－［３－（４－イソプロポキシメチル－２，６－ジメトキシ－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．
［実施例７６］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－イソブチル－６－メトキシ－Ｎ－［（１－メトキシシクロプロピル）メチル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
（７６ａ）　Ｎ－｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝－１－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２３６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／２）にて精製し、標記化合物（４０４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９－１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，１）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）．
（７６ｂ）　１－［（｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝アミノ）メチル］シクロプロパノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　Ｎ－｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝－１－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド（１６２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、０．９９Ｍのジボラン（０．９４４ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。室温として、２Ｎ塩酸水溶液（０．３７４ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ）クロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（９４．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３７－０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．７３－０．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
（７６ｃ）　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－イソブチル－６－メトキシ－Ｎ－［（１－メトキシシクロプロピル）メチル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　１－［（｛３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝アミノ）メチル］シクロプロパノール（９４．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１．５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を得た。粗生成物のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ）クロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（８９．１ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３７－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８－１．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例７７］　３－［４－（２－フルオロエトキシ）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
（７７ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）カルバメート（３７５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）と水（１２．５ｍｌ）の混合溶液に、（４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，６－ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド（５０５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９８ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間３５分加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０％→７０％）で精製し、標記化合物（２４２ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．
（７７ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（２－フルオロエトキシ）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（１１５ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２８ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４９．０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）および１－ヨード－２－フルオロエタン（６１．７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで標記化合物の粗精製体（１２８ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．８７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）．
（７７ｃ）　３－［４－（２－フルオロエトキシ）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．２３－４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７１－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．８２－４．８８（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例７８］　３－［４－エトキシ－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　ｔｅｒｔ－ブチル［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメトキシフェニル）－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（１５０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９７ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（７８．７ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４５．６ｕｌ，０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間１０分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（１．８８ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５０％オイルディスパージョン：２０．８ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および１－ヨードプロパン（４２．３ｕｌ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に氷を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（４．６９ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．８７ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１１．７ｍｌ）と酢酸（１．１７ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（６１．５ｕｌ，０．６７０ｍｍｏｌ）およびナトリウム　トリアセトキシボロヒドリド（１４２ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１１時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０％→５０％）で精製し、標記化合物（１０１ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例７９］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－エトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　製造例２２－４で得られた化合物を用いて実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
　以下、実施例８０～実施例８４の化合物は、実施例７９と同様に合成した。
［実施例８０］３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－エトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例８１］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－エトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００－０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例８２］　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－エトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，　４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，　２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例８３］　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－エトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例８４］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－エトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例８５］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－ピリジン－４－イルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（７０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液に、４－クロロピリジン塩酸塩（３２．２ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０．６ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウムｔｒｉｂａｓｉｃ（６４．６ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７．７７ｍｇ，０．０１３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０％→８０％）で精製し、標記化合物（４９．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４－１．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５０－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），８．１８－８．２４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例８６］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－ピリジン－２－イルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（７０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液に、２－ブロモピリジン（５６．６ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５．８ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（４．５７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０％→５０％）で精製し、標記化合物（１８．２ｍｇ，０．０３８８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．２２（ｍ，１Ｈ）．
［実施例８７］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピル－Ｎ－ピリジン－３－イルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（７０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液に、３－ブロモピリジン（３３．９ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９．１ｍｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７．７７ｍｇ，０．０１３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル：１０％→６０％）で精製し、標記化合物（３２．４ｍｇ，０．０６９２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ－２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
　以下、実施例８８および実施例８９の化合物は実施例８７と同様に合成した。
［実施例８８］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－（３－フルオロプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－ピリジン－３－イルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７－２．１４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９７－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８９］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－ピリジン－３－イルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例９０］　４－（｛シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－アミノ｝－メチル）－テトラヒドロ－ピラン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．６２（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．６４－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９１］　シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（４－フルオロ－テトラヒドロ－ピラン－４－イルメチル）－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
［実施例９２］　シクロプロピルメチル－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　４－（｛シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－アミノ｝－メチル）－テトラヒドロ－ピラン－４－オール（６４．５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（２４．６μＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣで精製し、シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－（４－フルオロ－テトラヒドロ－ピラン－４－イルメチル）－アミン（８．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－アミン（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６４－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９８（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．５８－５．６４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
　以下、実施例９３～実施例１０１の化合物は、製造例１１－４または製造例１１－５の化合物を用いて、実施例１０と同様に合成した。
［実施例９３］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イルメチル］－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９４］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イルメチル］－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９５］　３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イルメチル］－Ｎ－プロピルピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４－０．９４（ｍ，３Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９６］　Ｎ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イルメチル］－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．８４（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９７］　３－（４－シクロプロピル－２，６－ジメトキシフェニル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イルメチル］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．００－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９８］　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イルメチル］－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．９７（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例９９］　Ｎ－（シクロブチルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メトキシ－Ｎ－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ－６－イルメチル］－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン（ジアステレオマー２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．９８（ｍ，８Ｈ），２．３８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１００］　４－（７－｛（シクロプロピルメチル）［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イルメチル］アミノ｝－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル）－３，５－ジメトキシベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４－０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．３７－０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８５－０．９３（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０１］　３，５－ジメトキシ－４－｛６－メトキシ－７－［３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イルメチル］（プロピル）アミノ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝ベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５－１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０－２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０２］　（４－｛７－［ブチル（テトラヒドロ－２Ｈ－４－イル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０３］　４－｛７－［ブチル（テトラヒドロ－２Ｈ－４－イル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　（４－｛７－［ブチル（テトラヒドロ－２Ｈ－４－イル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（１．２２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に室温で二酸化マンガン（４．４７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、１３時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２５６ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１０４］　４－｛７－［ブチル（テトラヒドロ－２Ｈ－４－イル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンゾイックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　４－｛７－［ブチル（テトラヒドロ－２Ｈ－４－イル）アミノ］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－３－イル｝－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（２５６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と水（１１ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、スルファミックアシッド（３０５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ソジウムクロライト（４８．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。反応終了後、水、酢酸を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２５６ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６－１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４－３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．７８－３．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０５］　３－［４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル］－６－メトキシピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　実施例１０ａと同様にして前駆体を合成し、常法により脱保護してこの化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)、３．６１(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．７４（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０６］　Ｎ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　ｔｅｒｔ－ブチル［３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］カルバメート（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２．９６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）および１－ヨードブタン（８．４３μｌ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、次いで酢酸エチルを加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
　得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（９．１７μｌ，０．０９５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２０．１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧かで溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、標記化合物（１．７０ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４８－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．９４－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６
　［薬理試験例］
　本発明化合物について、ＣＲＦ１受容体（ＣＲＦＲ１）への結合能を評価した。試験方法とその結果は以下の如くである。
　試験例１
＜ＣＲＦＲ１結合実験＞
　（１）ＣＲＦＲ１発現細胞の作製：
　ＣＲＦＲ１結合実験の実験材料にはヒトＣＲＦＲ１を高発現した細胞の膜画分を用いた。ＣＲＦＲ１発現細胞は以下のように作製した。ｃＤＮＡライブラリーとしてｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ（ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅＴＭ　Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いてＣＲＦＲ１の全長遺伝子をＰＣＲ法により得た。得られたＤＮＡ断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつｃＤＮＡを発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ＴＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）につなぎ変えた。ＣＲＦＲ１発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入し、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とｓａｕｖａｇｉｎｅとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。
　（２）膜画分の調製：
　（１）で得られたクローン細胞を集め、氷冷したｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，５ｍＭ　ＭｇＣｌ２，２ｍＭ　ＥＧＴＡ，１ｍＭ　ＤＴＴ，ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＣＯＭＰＬＥＴＥＴＭ，Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社），ｐＨ７．３）で懸濁し、氷冷下、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）にて細胞を破砕（ｌｅｖｅｌ　５，１０秒間，２－５回，氷冷下）した後、遠心分離（２，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）をし、上清を回収した。沈殿にｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒを加え、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ処理（同上述条件）し、遠心分離（同上述条件）にて得られた上清を先の上清と併せた。これを、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ（１８，０００ｘｇ），３０分間，４℃）して細胞膜を得た。沈殿した細胞膜をｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒで懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより細胞膜を破砕（ｌｅｖｅｌ　５，１０秒，３－５回、氷冷下）し、分散懸濁液とした。タンパク質定量を行った。
　以下の（１）または（２）の方法により、細胞膜画分として使用した。
（１）上記分散懸濁液のタンパク質濃度が２００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含むｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｕｆｆｅｒにて希釈し細胞膜画分として使用した。
（２）上記分散懸濁液を凍結保存し、必要に応じて解凍後、再度分散し、希釈して細胞膜分とした。
　（３）結合実験：
　ＣＲＦとの結合競合実験は９６穴プレートを用いて、ＳＰＡ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）法により行った。細胞膜画分蛋白５μｇ，ＳＰＡ　ｂｅａｄｓ　１ｍｇと１００ｐＭの１２５Ｉ－ＣＲＦ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）を被検化合物存在下で２時間以上、室温で放置し、遠心（１，２００ｒｐｍ（２６０×ｇ），５分間，室温）後に各穴の放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標；Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）にて測定した。
　（４）結合能の算出：
　４，０００倍過剰量の非放射ｓａｕｖａｇｉｎｅを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検化合物を加えてない放射活性を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各値を％（％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にした結合阻害曲線よりＩＣ５０値を算出した。
　＜試験結果＞
　下表に示すように本発明にかかる化合物は、ＣＲＦＲ１に対し優れた結合能を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
　試験例２
＜マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価＞
（１）試験操作：
　マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇ　Ｃ．，Ｍｉｓｓｌｉｎ　Ｒ．，ａｎｄ　Ｖｏｇｅｌ　Ｅ．（参考文献；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐａｒｔｉａｌ　ａｇｏｎｉｓｔ　ＲＯ１６－６０２８　ｉｎ　ｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８－３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５×２０×２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０×７×４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。ただし、この試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０×２０ｃｍ）および背面（２０×２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、５週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバーより購入）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検化合物は５％ジメチルスルホキシド、５％　Ｃｒｅｍｏｐｏｒ　ＥＬ、９０％生理食塩水に懸濁し、試験開始の１時間前に試験動物へ経口投与した。
（２）抗不安作用活性の算出：
　試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。明所滞在時間をｖｅｈｉｃｌｅ投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、最小有効量（ＭＥＤ）とした。なお、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と被験化合物投与群間の統計学的有意性については、同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較によって解析し、1用量のみを設定した場合はＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって解析した。
＜試験結果＞
　実施例化合物４、１１、１４、４２、４６および９４は、マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）で統計学的に有意な抗不安作用を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
　本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有するピラゾロチアゾール化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物もしくはその薬理学的に許容される塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ医薬として十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。
　本発明の医薬組成物は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療または予防剤として有用である。

Claims (15)

  1. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し；
    Ｒ１は－Ａ１１－Ａ１２を示し；
    Ａ１１は単結合またはＣ１－６アルキレン基を示し；
    Ａ１２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は－Ａ２１－Ａ２２を示し；
    Ａ２１は単結合またはＣ１－６アルキレン基を示し；
    Ａ２２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよい、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、ヘキサヒドロオキセピニル基、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる非芳香族複素環式基または（ｅ）ピリジル基、ピリミジニル基およびチアゾリル基から選ばれるへテロアリール基を示し；
    Ｒ３は（ａ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３－６シクロアルコキシＣ１－６アルキル基、（ｅ）ジＣ１－６アルキルアミノ基、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）シアノ基、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示し；
    Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルコキシ基を示し；
    Ｒ５はハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基を示し；
    Ｒ６は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基またはＣ１－６アルキルスルフィニル基を示し；
    Ｒ７はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはＣ１－６アルキルチオ基を示す；
    ただし、ＸがＣＨであり、
    Ａ１２がＣ１－６アルキル基またはメチル基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基であり、
    Ｒ２がテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基であり、
    Ｒ６が水素原子であり、
    かつＲ７がメトキシ基である場合、
    Ｒ３は（ａ）水酸基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ２－６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３－６アルコキシＣ１－６アルキル基、（ｅ）Ｃ１－２アルコキシＣ２－６アルキル基、（ｆ）ジＣ１－６アルキルアミノ基、（ｇ）ハロゲン原子、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    置換基Ａ群：
    ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基
  2. 　Ｘが窒素原子またはＣＨであり；
    Ａ１１が単結合、メチレン基または１，２－エチレン基であり；
    Ａ１２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基であり；
    Ａ２１が単結合、メチレン基または１，２－エチレン基であり；
    Ａ２２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１－３個の置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、（ｅ）ジヒドロピラニル基、（ｆ）テトラヒドロフリル基、（ｇ）ジオキサニル基、（ｈ）ヘキサヒドロオキセピニル基、（ｉ）オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基または（ｊ）ピリジル基であり；
    Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１－３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１－６アルコキシメチル基、（ｆ）シクロブトキシメチル基、（ｇ）ジメチルアミノ基、（ｈ）ハロゲン原子、（ｉ）シアノ基、（ｊ）ヒドロキシメチル基、（ｋ）ホルミル基または（ｌ）カルボキシル基であり；
    Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
    Ｒ５がハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり；
    Ｒ６が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
    Ｒ７がメトキシ基である請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 　ＸがＣＨであり；
    Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１－３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１－６アルコキシメチル基または（ｆ）シクロブトキシメチル基である請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 　ＸがＣＨであり；
    Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはＣ３－６シクロアルキルメチル基であり；
    Ｒ２が水素原子、Ｃ１－６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
    Ｒ３がＣ１－６アルコキシメチル基であり；
    Ｒ４がメトキシ基であり；
    Ｒ５がメトキシ基であり；
    Ｒ６が水素原子、メチル基、メチルチオ基またはメチルスルフィニル基であり；
    Ｒ７がメチル基、エチル基、エトキシ基またはメチルチオ基である請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ７がメチル基である請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ７がエトキシ基である請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  8. 　ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
  10. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常もしくは認知症の治療剤または予防剤。
  11. 　請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
  12. 　化合物がＮ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    シクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－［１，３］ジオキサン－５－イルメチル－アミン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    またはＮ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 　化合物がＮ－（シクロプロピルメチル）－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 　化合物がシクロプロピルメチル－［３－（２，６－ジメトキシ－４－メトキシメチル－フェニル）－６－メトキシ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル］－［１，３］ジオキサン－５－イルメチル－アミン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 　化合物がＮ－ブチル－３－［２，６－ジメトキシ－４－（メトキシメチル）フェニル］－６－（メチルチオ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－アミン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
PCT/JP2010/067556 2009-10-08 2010-10-06 ピラゾロチアゾール化合物 WO2011043381A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10822051.8A EP2487178A4 (en) 2009-10-08 2010-10-06 PYRAZOLOTHIAZOLVERBINDUNG
JP2011535426A JPWO2011043381A1 (ja) 2009-10-08 2010-10-06 ピラゾロチアゾール化合物

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24981709P 2009-10-08 2009-10-08
JP2009-233989 2009-10-08
JP2009233989 2009-10-08
US61/249817 2009-10-08
US35297010P 2010-06-09 2010-06-09
JP2010-132008 2010-06-09
US61/352970 2010-06-09
JP2010132008 2010-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011043381A1 true WO2011043381A1 (ja) 2011-04-14

Family

ID=43855334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/067556 WO2011043381A1 (ja) 2009-10-08 2010-10-06 ピラゾロチアゾール化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8530504B2 (ja)
EP (1) EP2487178A4 (ja)
JP (1) JPWO2011043381A1 (ja)
AR (1) AR078521A1 (ja)
TW (1) TW201127845A (ja)
WO (1) WO2011043381A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015112642A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP2020517683A (ja) * 2017-04-27 2020-06-18 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ 新規二環式ピラゾール誘導体

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113372317B (zh) * 2020-03-09 2023-09-22 南京药石科技股份有限公司 一种四氢-2h-吡喃-3-酮的工业化生产方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234818A (en) 1989-12-21 1993-08-10 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations
JP2003183569A (ja) 2001-12-18 2003-07-03 Mitsubishi Alum Co Ltd フィン用塗料組成物、フィン及びその製法並びに熱交換器
JP2003238884A (ja) 2002-02-15 2003-08-27 Mitsubishi Alum Co Ltd フィン用塗料組成物、フィン及びその製造方法並びに熱交換器
WO2004037822A1 (ja) 2002-10-22 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. ７−フェニルピラゾロピリジン化合物
US20040224974A1 (en) 2002-10-22 2004-11-11 Shigeki Hibi 7-phenylpyrazolopyridine compounds
JP2009233989A (ja) 2008-03-27 2009-10-15 Toppan Cosmo Inc 化粧材
WO2009128383A1 (ja) 2008-04-15 2009-10-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5320360B2 (ja) 1973-05-30 1978-06-26
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4596872A (en) 1985-06-05 1986-06-24 Schering A.G. Imidazo[1,2-a]pyridines, and process for their preparation
FR2594438B1 (fr) 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5179103A (en) 1987-06-15 1993-01-12 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
GB8713908D0 (en) 1987-06-15 1987-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound
FR2619818B1 (fr) 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5338743A (en) 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
US5127936A (en) 1988-07-19 1992-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted phenyltriazolopyrimidine herbicides
WO1990001030A1 (en) 1988-07-19 1990-02-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted phenyltriazolopyrimidine herbicides
JPH085790B2 (ja) 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
DE3942355A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
CA2060138A1 (en) 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ES2130269T3 (es) 1992-06-17 1999-07-01 Upjohn Co Oximas sustituidas con piridina, pirrolidina y azepina utiles como agentes contra la aterosclerosis y antihipercolesterolemicos.
JP2895961B2 (ja) 1992-12-17 1999-05-31 フアイザー・インコーポレイテツド Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
DK0674631T3 (da) 1992-12-17 2000-04-10 Pfizer Substituerede pyrazoler som CRF-antogonister
RU2142946C1 (ru) 1992-12-17 1999-12-20 Пфайзер Инк. Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1995034563A1 (en) 1994-06-16 1995-12-21 Pfizer Inc. Pyrazolo and pyrrolopyridines
DK0778277T3 (da) 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
ES2168237T3 (es) 1996-02-07 2007-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Pirazolopirimidinas como antagonistas de receptores de crf.
ATE208395T1 (de) 1996-02-07 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Thiophenopyrimidine
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
ATE340176T1 (de) 1996-08-28 2006-10-15 Pfizer Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
WO1998035967A2 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
CA2294117A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Dupont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
AU9021598A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
AU2298599A (en) 1998-02-04 1999-08-23 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridine derivatives fused with azole and herbicide
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
JP3506033B2 (ja) 1999-03-09 2004-03-15 住友金属工業株式会社 熱間圧延棒鋼または線材の製造方法
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
BR0014817A (pt) 1999-10-08 2002-06-18 Gruenenthal Gmbh Imidazo-5-il-aminas bicìclicas, medicamentos que as contém, seu emprego para a preparação de medicamentos e procedimento para sua preparação
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
KR100756592B1 (ko) 1999-10-08 2007-09-10 그뤼넨탈 게엠베하 비사이클릭 이미다조-3-일-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 진통제
SK286450B6 (sk) 1999-10-08 2008-10-07 Grnenthal Gmbh Bicyklické imidazo-3-yl-amíny, spôsob ich výroby,ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky
FR2801308B1 (fr) 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
JP2003516992A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー イミダゾピリミジニル誘導体およびイミダゾピリジニル誘導体
AU2001276903A1 (en) 2000-07-14 2002-01-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo(1,2-a)pyrazines for the treatment of neurological disorders
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
US6888004B2 (en) 2001-01-26 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
ES2366082T3 (es) 2001-04-27 2011-10-17 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Pirazolo 1,5-a piridinas y medicinas que las contienen.
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
WO2003078435A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators
EP1697369A1 (en) 2003-12-22 2006-09-06 SB Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US20070129382A1 (en) 2004-02-13 2007-06-07 Dimitri Grigoriadis Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition, and their uses
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US8088779B2 (en) 2005-09-30 2012-01-03 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
US7994203B2 (en) 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
TWI358017B (en) 2009-12-17 2012-02-11 Askey Computer Corp Electronic device loading base

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234818A (en) 1989-12-21 1993-08-10 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo heterocyclic derivatives, and use for colorimetric determinations
JPH06220345A (ja) * 1989-12-21 1994-08-09 Boehringer Mannheim Gmbh 比色測定用ピラゾロ誘導体類およびそれを用いる比色測定法
JP2003183569A (ja) 2001-12-18 2003-07-03 Mitsubishi Alum Co Ltd フィン用塗料組成物、フィン及びその製法並びに熱交換器
JP2003238884A (ja) 2002-02-15 2003-08-27 Mitsubishi Alum Co Ltd フィン用塗料組成物、フィン及びその製造方法並びに熱交換器
WO2004037822A1 (ja) 2002-10-22 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. ７−フェニルピラゾロピリジン化合物
US20040224974A1 (en) 2002-10-22 2004-11-11 Shigeki Hibi 7-phenylpyrazolopyridine compounds
JP2009233989A (ja) 2008-03-27 2009-10-15 Toppan Cosmo Inc 化粧材
WO2009128383A1 (ja) 2008-04-15 2009-10-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH, vol. 138, 2003, pages 207 - 213
BELZUNG C.; MISSLIN R; VOGEL E. ET AL.: "Reference; Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice", PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 97, 1989, pages 388 - 391
BRAIN RESEARCH, vol. 605, 1993, pages 25 - 32
BRAIN RESEARCH, vol. 656, 1994, pages 405 - 408
BRAIN RESEARCH, vol. 744, 1997, pages 166 - 170
BRAIN RESEARCH, vol. 770, 1997, pages 89 - 95
BRAIN RESEARCH, vol. 823, 1999, pages 221 - 225
BRAIN RESEARCH, vol. 881, 2000, pages 204 - 207
BRAIN RESEARCH, vol. 893, 2001, pages 29 - 35
DRUGS OF THE FUTURE, vol. 24, 1999, pages 1089 - 1098
EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 13, 2001, pages 373 - 380
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 492, 2004, pages 195 - 201 1
GASTROENTEROLOGY, vol. 125, 2003, pages 654 - 659
GUT, vol. 53, 2004, pages 958 - 964
J. ORG, CHEM, vol. 55, no. 24, 1990, pages 6058 - 6061
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 108, 2009, pages 165 - 175
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 74, 2000, pages 199 - 208
JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, vol. 34, 2000, pages 171 - 181
JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, vol. 36, 2002, pages 197 - 208
JOURNAL OFNEUROSCIENCE, vol. 27, no. 24, 2007, pages 6552 - 6562
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 104, 2007, pages 10673 - 10678
PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 137, 1998, pages 184 - 190
PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 150, 2000, pages 317 - 324
TETRAHEDRON, vol. 60, 2004, pages 10411 - 10418

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015112642A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
US10905690B2 (en) 2014-01-21 2021-02-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia
US11311544B2 (en) 2014-01-21 2022-04-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia
US11730739B2 (en) 2014-01-21 2023-08-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP2020517683A (ja) * 2017-04-27 2020-06-18 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ 新規二環式ピラゾール誘導体
JP7261747B2 (ja) 2017-04-27 2023-04-20 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規二環式ピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TW201127845A (en) 2011-08-16
US20110086882A1 (en) 2011-04-14
EP2487178A1 (en) 2012-08-15
EP2487178A4 (en) 2013-07-24
JPWO2011043381A1 (ja) 2013-03-04
AR078521A1 (es) 2011-11-16
US8530504B2 (en) 2013-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10669277B2 (en) Inhibitors of activin receptor-like kinase
KR102161364B1 (ko) LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
JP2020023529A (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
AU2014235280A1 (en) Histone demethylase inhibitors
JP2020532547A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
JP6322275B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのｎ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン
JP4654325B2 (ja) ３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物
CA3015166C (en) 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
WO2011043381A1 (ja) ピラゾロチアゾール化合物
KR20220044785A (ko) (헤테로)아릴-메틸-티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
KR101820541B1 (ko) 8-옥소디히드로퓨린 유도체
TW201841892A (zh) 環狀經取代之咪唑并［４，５－ｃ］喹啉衍生物
WO2011043387A1 (ja) ピラゾロオキサゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10822051

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011535426

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010822051

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE