KR20220044785A

KR20220044785A - (헤테로)아릴-메틸-티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체

Info

Publication number: KR20220044785A
Application number: KR1020227007509A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 볼리; 다니엘 부르; 욘 가트필트; 코리나 그리소스토미; 루보스 레멘; 코르넬리아 춤브룬
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2020-08-07
Publication date: 2022-04-11
Also published as: WO2021028336A1; TW202120102A; US20220315619A1; EP4010076B1; EP4010076A1; JP2022543666A; CA3147082A1; EP4010076C0; CN114206893A

Abstract

본 발명은 식 (I) 의 화합물:

[식 중,
Ar¹, Ar², R^1a, R^1b 및 R² 는 상세한 설명에서 기재되는 바와 같음],
그의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 의약으로서의 그의 용도, 식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 갈렉틴-3 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

(헤테로)아릴-메틸-티오-베타-D-갈락토피라노시드 유도체

본 발명은 갈렉틴-3 억제제인 식 (I) 의 화합물 및 자연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합에 관련되는 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 갈렉틴-3 억제제로서의 그의 의학적 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물은 특히 단일 작용제로서 또는 하나 이상의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.

갈렉틴은 그들의 특징적인 ~130 개 아미노산 (aa) 탄수화물 인식 도메인 (CRD) 내에서 발견되는 보존된 β-갈락토시드-결합 위치를 기반으로 단백질 패밀리로서 정의된다 (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). 인간, 마우스 및 랫트 게놈 서열은 하나의 포유류 게놈에서 적어도 16 개의 보존된 갈렉틴 및 갈렉틴-유사 단백질의 존재를 나타낸다 (Leffler H. et al., Glycoconj. J. 2002, 19, 433-440). 지금까지, 3 개의 갈렉틴 서브클래스, 하나의 탄수화물-인식 도메인 (CRD) 을 함유하는 원형 갈렉틴; CRD 에 융합된 프롤린- 및 글리신-풍부 짧은 스트레치의 비정상적 일렬 반복으로 이루어지는 키메라 갈렉틴; 및 링커에 의해 나란히 연결된 2 개의 별개 CRD 를 함유하는 일렬-반복-유형 갈렉틴이 확인되었다 (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203). 갈렉틴이 이가 또는 다가로 결합할 수 있으므로, 이들은 예를 들어 세포 표면 글리코컨쥬게이트에 가교결합하여 세포 신호전달 사건을 촉발시킬 수 있다. 이러한 메커니즘을 통해, 갈렉틴은 다양한 생물학적 과정을 조절한다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).

갈렉틴 패밀리에서의 유일한 키메라 유형인 갈렉틴-3 (Gal-3) 은 분자량이 32-35 kDa 이며 인간에서 250 개의 아미노산 잔기, 고도로 보존된 CRD 및 비정형 N-말단 도메인 (ND) 으로 이루어진다. 갈렉틴-3 은 고농도 (100 μM) 까지의 단량체이지만 훨씬 더 낮은 농도에서 리간드와 응집할 수 있으며, 이는 아직 완전히 이해되지 않은 올리고머화 메커니즘을 통해 그의 N-말단 비-CRD 부위에 의해 촉진된다 (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).

Gal-3 은 체내에 널리 분포되어 있으나, 발현 수준은 상이한 기관에 따라 가변적이다. 그의 세포외 또는 세포내 국부화에 따라, 이는 면역조절, 숙주-병원체 상호작용, 혈관형성, 세포 이동, 상처 치유 및 세포자멸사를 포함하는 광범위한 생물학적 기능을 나타낼 수 있다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal-3 은 다수의 인간 종양 및 세포 유형, 예컨대 골수성 세포, 염증성 세포 (대식세포, 비만 세포, 호중구, T 세포, 호산구 등), 섬유아세포 및 심근세포 (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203) 에서 고도로 발현되는데, 이는 Gal-3 이 염증 및 섬유증 과정의 조절에 관여한다는 것을 나타낸다 (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol. 2000; 165(4):2156-64). 또한, Gal-3 단백질 발현 수준은 신생물 및 염증과 같은 특정 병리학적 조건 하에 상향조절된다 (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 2004 19, 441-449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).

염증성 / 자가면역 질환, 예컨대 천식 (Gao P. et al. Respir Res. 2013, 14:136; Rao SP et al. Front Med (Lausanne) 2017; 4:68), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 판상 건선 (Lacina L. et al. Folia Biol (Praha) 2006; 52(1-2):10-5), 아토피성 피부염 (Saegusa J. et al. Am J Pathol. 2009, 174(3):922-31), 자궁내막증 (Noel JC et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 19(3):253-7) 또는 바이러스성 뇌염 (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci. 2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev. 2009;230(1):160-71; Li P et al.,Cell 2016; 167:973-984) 의 발생에서 Gal-3 의 기능적 관련을 지지하는 다수의 증거가 존재한다. 최근 Gal-3 은 만성 염증 및 기관 섬유생성 발달, 예를 들어 간 (Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Hsu DK et al. Int J Cancer. 1999, 81(4):519-26), 신장 (Henderson NC et al., Am. J. Pathol. 2008; 172:288-298; Dang Z. et al. Transplantation. 2012, 93(5):477-84), 폐 (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012, 185: 537-546; Nishi Y. et al. Allergol Int. 2007, 56(1):57-65), 심장 (Thandavarayan RA et al. Biochem Pharmacol. 2008, 75(9):1797-806; Sharma U. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294(3):H1226-32) 뿐만 아니라 신경계 (Burguillos MA et al. Cell Rep. 2015, 10(9):1626-1638) 및 각막 혈관신생에서 (Chen WS. Et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20) 핵심으로 나타났다. 또한, Gal-3 은 켈로이드 조직의 진피 비후 (Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204) 및 전신 경화증 (SSc), 특히 이러한 병상에서 관찰되는 피부 섬유증 및 증식성 혈관병증 (Taniguchi T. et al. J Rheumatol. 2012, 39(3):539-44) 과 연관되는 것으로 발견되었다. Gal-3 은 만성 신장 질환 (CKD) 연관-신부전을 앓고 있는 환자, 및 특히 당뇨병에 걸린 환자에서 상향조절되는 것으로 발견되었다. 흥미롭게도, 이 환자 집단으로부터 수득한 데이터는 사구체에서의 Gal-3 상향조절과 관찰된 요단백 배출 사이의 상관관계를 나타내었다 (Kikuchi Y. et al. Nephrol Dial Transplant. 2004,19(3):602-7). 또한, 2018 년의 최근 예상 연구는 특히 고혈압을 앓는 집단 중에서, 더 높은 Gal-3 혈장 수준이 사건 CKD 발생 위험의 상승과 연관된다는 것을 입증하였다 (Rebholz CM. et al. Kidney Int. 2018 Jan; 93(1): 252-259). Gal-3 은 심혈관 질환 (Zhong X. et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019, 46(3):197-203), 예컨대 죽상동맥경화증 (Nachtigal M. et al. Am J Pathol. 1998; 152(5):1199-208), 관상 동맥 질환 (Falcone C. et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2011, 24(4):905-13), 심부전 및 혈전증 (Nachtigal M. et al., Am J Pathol. 1998; 152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin. 2018,14(1):75-92; DeRoo EP. et al., Blood. 2015, 125(11):1813-21) 에서 매우 상승된다. Gal-3 혈액 농도는 비만 및 당뇨병 환자에서 증가하며 미세혈관 및 거대혈관 합병증 (예컨대 심부전, 신장병증/망막병증, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 사건 또는 심근 경색) 에 대한 더 높은 위험성과 연관된다 (Qi-hui-Jin et al. Chin Med J (Engl). 2013,126(11):2109-15). Gal-3 은 종양형성, 암 진행 및 전이에 영향을 주며 (Vuong L. et al., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492), 미세 종양 환경 내에서 작용하여 면역 감시를 억제함으로써 전 (pro)-종양 인자로서 역할하는 것으로 나타났다 (Ruvolo PP. et al. Biochim Biophys Acta. 2016 Mar,1863(3):427-437; Farhad M. et al. Oncoimmunology 2018 Feb 20;7(6):e1434467). 높은 수준의 Gal-3 을 발현하는 암 중에서 갑상선, 중추신경계, 혀, 유방, 위 암, 두경부 편평 세포, 췌장, 방광, 신장, 간, 부갑상선, 침샘 뿐만 아니라 림프종, 암종, 비소세포 폐암, 흑색종 및 신경아세포종에 영향을 주는 것들이 발견된다 (Sciacchitano S. et al. Int J Mol Sci 2018 Jan 26,19(2):379).

또한, Gal-3 억제는 아마도 항-염증 효과로 인해 COVID-19 (Caniglia JL et al.PeerJ 2020, 8:e9392) 및 인플루엔자 H5N1 (Chen YJ et al. Am. J. Pathol. 2018, 188(4), 1031-1042) 에 유익한 것으로 제안되었다.

최근, Gal-3 억제제는 병용 면역요법 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017) 및 특발성 폐 섬유증 (Galecto Biotech. Press Release, March 10, 2017) 및 NASH 간경변증 (December 05, 2017) 에서 사용시 긍정적인 효과를 갖는 것으로 나타났다. WO20180209276, WO2018209255 및 WO20190890080 은 전신 인슐린 저항성 장애의 치료를 위한 갈렉틴 단백질과의 결합 친화성을 갖는 화합물을 개시하고 있다. 따라서, Gal-3 억제제는 단독으로 또는 다른 치료요법과 조합으로, 기관의 섬유증, 심혈관 질환 및 장애, 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환, 간 질환 및 장애, 간질성 폐 질환 및 장애, 안구 질환 및 장애, 세포 증식성 질환 및 암, 염증성 및 자가면역 질환 및 장애, 위장관 질환 및 장애, 췌장 질환 및 장애, 비정상적 혈관형성-관련 질환 및 장애, 뇌-관련 질환 및 장애, 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 및/또는 이식 거부 반응과 같은 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

여러 공개물 및 특허 출원은 항섬유증화제로서 연구되고 있는 Gal-3 의 합성 억제제를 기재하고 있다 (예를 들어 WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2016120403, US20140099319, WO2019067702, WO2019075045, WO2014078655, WO2020078807 및 WO2020078808 참조).

Verteramo et al. (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5, 2012) 는 2 개의 부분입체이성질체 β-D-갈락토피라노시드 리간드를 사용하여 갈렉틴-3C 에 결합하는 리간드의 비교 분석을 개시하고 있으나, 이는 적어도 본 필수 치환기 Ar ² 의 부재에 의해 본 화합물과 상이하다. 결정학적 B-인자로부터 신뢰할만한 엔트로피를 수득하는 것이 가능한지 여부를 연구하기 위해 Caldararu et al. (Phys. Chem. Chem. Phys. 2019, 21, 18149) 에 의해 동일한 리간드가 사용되었다.

본 발명은 갈렉틴-3 억제제인 신규한 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 따라서, 본 화합물은 그의 자연적 탄수화물 리간드에 대한 Gal-3 결합의 조절이 표시되는 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며,

식 중에서,

Ar ¹ 은 하기를 나타내고:

▶ 아릴 (특히 페닐), 이는 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중-치환 (특히 단일-, 이중- 또는 삼중-치환) 되며, 여기서 치환기는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 독립적으로 선택됨;

[특히, 상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에 부착되고; 존재시, 파라-위치에서의 이러한 치환기는 바람직하게는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 선택되고; 존재시, 메타-위치에서의 이러한 치환기는 바람직하게는 할로겐임]; 또는

▶ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 독립적으로 선택됨;

Ar ² 는 하기를 나타내고:

▶ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 피라지닐; 또는 추가로, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리다지닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 치환기는 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C_1-3-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), C_1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 히드록시-C_1-3-알킬 (특히 2-히드록시에틸) 또는 페닐임 [특히, Ar ² 가 페닐을 나타내는 경우, 상기 치환기 중 하나는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고, 다른 치환기(들) 은, 존재시, 분자 나머지의 부착점에 관해 메타- 또는 파라-위치에서 부착됨]; 또는

▶ 나프틸;

ㆍ R ^1a 는 수소를 나타내고; R ^1b 는 하기를 나타내거나:

▶ -C_2-4-알킬 (특히 에틸); 또는

▶ -C_0-1-알킬렌-Ar ^1b , 여기서 Ar ^1b 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 메틸로 단일- 또는 이중-치환됨;

ㆍ 또는 R ^1a 및 R ^1b 둘 모두는 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내거나;

ㆍ 또는 R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기에서 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하거나:

▶ C_3-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬렌은 독립적으로미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임;

▶ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 이는 미치환되거나, 메틸로 이중- 또는 사중-치환됨;

▶ 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드-4,4-디일; 또는

▶ 피페리딘-4,4-디일, 피롤리딘-3,3-디일 또는 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘의 질소는 독립적으로 미치환되거나, -C_1-3-알킬, -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬, 또는 -L-R ^N1 로 치환됨, 여기서

■ -L- 은 -CO-, -SO₂-, *-CO-NH-, *-CO-O- 또는 *-SO₂-NH- 를 나타내고,

■ R ^N1 은 -C_1-3-알킬 또는 -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬을 나타냄;

(특히 상기 피페리딘은 미치환되거나, 메틸, -CO-메틸, -CO-O-메틸, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-메틸, -SO₂-시클로프로필 또는 -SO₂-NH-메틸로 치환되고; 상기 아제티딘은 -SO₂-메틸, -CO-O-메틸 또는 -CO-NH-시클로프로필로 치환됨);

여기서, 상기 기에서 별표는 분자 나머지에 연결되는 결합을 나타냄; 또는

ㆍ R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 구조 (S^1AB) 의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성하고:

{식 중, 고리 (A) 는 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 임의로는 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨};

R ² 는 히드록시 또는 C_1-3-알콕시 (특히 메톡시) 를 나타낸다.

식 (I) 의 화합물은 5 개의 입체발생 또는 비대칭 중심을 함유하는데, 이는 테트라히드로푸란 모이어티 상에 위치하며 식 (I) 에 대해 도시한 바와 같은 절대 배열이다. 또한, 식 (I) 의 화합물은 적어도 하나의, 가능하게는 그 이상의 추가 입체발생 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 추가적인 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 특정한 절대 배열, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 거울상이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서의 특정한 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배열인 것으로서 또는 특정한 상대적 배열인 것으로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 상기 비대칭 중심의 각각의 배열에 대해 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태인 화합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다.

용어 "풍부한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 관해서, 적어도 70:30, 특히 적어도 90:10 의 비로 (즉, 적어도 70 중량%, 특히 적어도 90 중량% 의 순도로) 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 관해서, 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량% 의 순도로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 구현예 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 포함하고, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 각각 대체된다는 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 식 (I) 의 동위원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 ²H (중수소) 로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 따라서 예를 들어 생체 내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 사이토크롬 P450 효소 억제의 감소, 따라서 예를 들어 안전성 프로파일의 개선을 유도할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 식 (I) 의 동위원소 표지된 화합물은 이하 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용하여 제조할 수 있다.

본 특허 출원에 있어서, 점선으로 도시된 결합은 표시되는 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 도시된 라디칼:

은 3-플루오로페닐 기이다.

화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.

구현예 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 편리한 경우에, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 또한 언급하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로 예를 들어, "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.

본원에서 제공되는 정의는, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 구현예 1) 내지 18) 의 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되는 것으로 의도되며, 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서는 적절한 변경을 가하여 준용한다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.

이러한 특허 출원에서, 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 명명되지만, 탄수화물 명명법을 사용하여 명명될 수 있다. 따라서, 모이어티:

는 (2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-티일, 또는 대안적으로, 1,3-디-데옥시-3-[4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드-1-티일로 명명될 수 있으며, 분자 나머지에 대한 부착점인 황 원자를 보유하는 탄소 원자의 절대 배열은 (2S)-, 각각, 베타-배열이다. 예를 들어, 화합물 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올은: 1,3-디-데옥시-1-((1-메틸-4-히드록시-피페리딘-4-일)-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸-(R)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드를 지칭하는 것으로도 이해되어야 한다.

치환기가 임의적인 것으로서 표시될 때마다, 이러한 치환기는 부재할 수 있으며 (즉, 각각의 잔기는 그러한 임의적 치환기에 관하여 미치환된다), 이 경우, 유리 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 곳; 예를 들어 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 및/또는 유리 원자가를 갖는 고리 질소 원자) 는, 적절한 경우 수소로 치환되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 용어 "임의로는" 이 (고리) 헤테로원자(들) 의 맥락에서 사용되는 경우, 이 용어는, 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 부재하거나 (즉, 특정한 모이어티는 헤테로원자(들) 를 함유하지 않으며 / 카르보사이클 / 등이다), 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 명시적으로 정의한 바와 같이 존재한다는 것을 의미한다. 각각의 구현예 또는 청구범위에서 달리 명시적으로 정의하지 않는 한, 본원에서 정의하는 기는 미치환된다.

용어 "할로겐" 은 플루오린, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 의미한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알킬" 은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_x _-y-알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-6-알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 펜틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필 및 3,3-디메틸-부틸이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로서 나타내어지는 경우, 이것은 각각 n-프로필, n-부틸인 것을 의미한다. 메틸이 바람직하다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "-C_x _-y-알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "-C_0-y-알킬렌-" 은 직접 결합, 또는 상기 정의한 바와 같은 -(C_1-y)알킬렌- 을 지칭한다. 바람직하게는, -C_1-y-알킬렌 기의 부착점은 1,1-디일, 또는 1,2-디일, 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. 바람직하게는, -C_2-y-알킬렌 기의 부착점은 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. C₀ _y-알킬렌 기가 또 다른 치환기와 조합으로 사용되는 경우, 용어는 상기 치환기가 분자의 나머지에 C₁ _y-알킬렌 기를 통해 연결되거나, 이것이 직접 분자의 나머지에 부착되는 것 (즉, C₀-알킬렌 기는 분자의 나머지에 상기 치환기를 연결하는 직접 결합을 나타냄) 을 의미한다. 알킬렌 기 -C₂H₄- 는 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, -CH₂-CH₂- 를 지칭한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "알케닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "C_x _-y-알케닐" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 예를 들어, C₂-₅-알케닐 기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 함유한다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_x _-y-플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-3-플루오로알킬 기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알킬 기의 대표예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. C₁-플루오로알킬 기 예컨대 트리플루오로메틸이 바람직하다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "C_x _-y-플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-3-플루오로알콕시 기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알콕시 기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 용어 "시클로알킬" 은 특히 포화 모노시클릭, 또는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 융합된-, 가교된-, 또는 스피로-바이시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "C_x _-y-시클로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C_3-6-시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-C_x _-y-시클로알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 시클로알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, 임의의 2 가 결합된 시클로알킬 기의 부착점은 1,1-디일 배열 내에 있다. 예는 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일; 및 시클로헥산-1,1-디일이고, 시클로헥산-1,1-디일이 바람직하다. "R ^1a 및 R ^1b 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6-시클로알킬렌을 형성하고, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬렌이 독립적으로 미치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되는" 경우, 용어는 특히 미치환되거나 명백히 정의된 바와 같이 치환되는 상기 열거된 기를 지칭하고; 특정예는 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 3-메틸시클로부탄-1,1-디일, 2,3-디메틸시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디메틸시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디플루오로시클로부탄-1,1-디일 또는 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일; 특히 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬 기가 상기에서 정의된 바와 같은 알킬-O- 기를 지칭한다. 용어 "C_x _-y-알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다. R ² 가 "C_1-3-알콕시" 를 나타내는 경우, 용어는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시를 의미한다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명백하게 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로시클릴" 은, 질소, 황 및 산소 (특히 1 개의 산소 원자, 1 개의 황 원자, 1 개의 질소 원자, 2 개의 질소 원자, 2 개의 산소 원자, 1 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 원자) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "C_x _-y-헤테로시클릴" 은 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 상기 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로시클릴 기는 미치환되거나 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다.

단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미하며, 여기서 상기 아릴 기는 미치환되거나 명백하게 정의되는 바와 같이 치환된다.

단독 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명백하게 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로아릴" 은, 각각 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기의 대표예는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴; 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴이다. 상기 언급한 헤테로아릴 기는 미치환되거나 명백하게 정의되는 바와 같이 치환된다. "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 기 Ar ² 의 경우, 용어는 특히 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 피라지닐; 또는 추가로 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐; 특히 티오펜-3-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피라진-2-일; 또는 추가로 1H-피라졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일 또는 피리다진-3-일을 의미한다. Ar ² 와 같은 헤테로아릴 기의 맥락에서 용어 "하나의 치환기가 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착됨" 은 각각의 치환기가 상대적인 1,2-배열에서 부착된다는 것을 의미한다.

Ar ¹ 이 "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 용어는 상기 열거된 기, 특히 피리디닐; 특히 피리딘-3-일을 의미하며; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 미치환되거나 명백하게 정의되는 바와 같이 치환된다.

R ^1a 및 R ^1b 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 "구조 (S^1AB) 의 스피로-바이시클릭 고리 시스템" 을 형성하는 경우, 이러한 구조 (S^1AB) 는 특히 3-옥사스피로[5.5]운데칸-9,9-디일을 지칭한다.

용어 "시아노" 는 기 -CN 을 지칭한다.

용어 "옥소" 는 바람직하게는, 예를 들어 카르보닐 기 -(CO)- 또는 술포닐 기 -(SO₂)- 에서와 같이, 사슬 또는 고리 탄소 또는 황 원자에 부착되는 기 =O 를 지칭한다.

단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 기재할 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.

온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격을 나타낸다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 나타낸다.

본 발명의 추가 구현예가 하기에 제시된다:

2) 제 2 구현예는, 또한 식 (I_R) 의 화합물인 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며:

식 중에서, 기 Ar ² 가 부착되는 탄소 원자는 식 (I_R) 에서 도시된 바와 같은 절대 배열이고 [즉, 이는 절대 (R)-배열임];

R ^1a , R ^1b , R ² , Ar ¹ 및 Ar ² 는 구현예 1) 에서 정의된 바와 같다.

3) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ¹ 은 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되는 페닐을 나타내고, 치환기는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 독립적으로 선택되고;

상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에서 부착되고,

▶ 존재시, 파라-위치의 치환기는 바람직하게는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 선택되고;

▶ 존재시, 메타-위치의 치환기는 바람직하게는 할로겐이다.

4) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ¹ 은 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되는 페닐을 나타내고,

▶ 상기 치환기 중 하나는 상기 페닐의 메타-위치에서 부착되고, 상기 치환기는 할로겐이고; 존재시, 나머지 치환기(들) 는 할로겐 (특히 플루오로) 이거나; 또는

▶ 상기 치환기 중 하나는 상기 페닐의 파라-위치에서 부착되고, 상기 치환기는 메틸, 시아노 및 메톡시에서 독립적으로 선택되고;

존재시, 나머지 치환기(들) 는 할로겐 (특히 플루오로) 이다.

5) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ¹ 은 하기 구조의 페닐 기를 나타내며:

식 중에서,

▶ R ^m2 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;

R ^p 는 독립적으로 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 메틸, 시아노 또는 메톡시 (특히 R ^p 는 플루오로, 클로로 또는 메틸을 나타냄) 을 나타내거나; 또는

▶ R ^m2 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;

R ^p 는 수소를 나타낸다.

6) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ¹ 은 하기 구조의 페닐 기를 나타내며:

식 중에서,

▶ R ^m2 는 할로겐 (특히 플루오로) 를 나타내고;

▶ R ^p 는 수소, 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 메틸, 시아노 또는 메톡시 (특히 R ^p 는 플루오로, 클로로 또는 메틸을 나타냄) 을 나타낸다.

7) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ¹ 은 하기를 나타내거나:

;

또는 추가로, Ar ¹ 은 하기를 나타내거나:

;

또는 추가로, Ar ¹ 은:

를 나타낸다.

하위 구현예에서 Ar ¹ 은 특히

를 나타낸다.

8) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar² 는 하기를 나타낸다:

ㆍ 페닐, 이는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환됨 (특히 단일- 또는 이중-치환됨); 여기서,

▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C_1-3-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), C_1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 히드록시-C_1-3-알킬 (특히 2-히드록시에틸) 또는 페닐임;

▶ 존재시, 다른 치환기(들) 는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 메타- 및/또는 파라-위치에서 부착되고; 치환기(들) 는 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C_1-3-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 또는 할로겐임; 또는

ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 피라지닐; 또한 추가로, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리다지닐), 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환됨; 여기서,

▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬 (특히 메틸), C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 C_1-3-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 임 [특히 이러한 오르토-치환기는 메틸 또는 트리플루오로메틸임]; 및

▶ 존재시, 다른 치환기(들) 는 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C_1-3-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 또는 할로겐임.

9) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ² 는 하기를 나타낸다:

ㆍ 페닐, 이는 단일- 또는 이중-치환됨; 여기서

▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 할로겐, 2-히드록시에틸 또는 페닐임; 및

▶ 존재시, 다른 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 메타-위치에서 부착되고; 치환기는 독립적으로 C_1-3-알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸 또는 할로겐임; 또는

ㆍ 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 및 피라지닐; 또는 추가로, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리다지닐 (특히 이속사졸릴, 피리디닐 및 피라지닐) 에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환됨; 여기서,

▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬 (특히 메틸), 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸임; 및

▶ 존재시, 다른 치환기(들) 는 독립적으로 메틸임.

10) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물이 관한 것이며, 여기서 Ar ² 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 피라지닐; 또는 추가로, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리다지닐) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 치환기는 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C_1-3-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), C_1-3-플루오로알콕시 또는 할로겐이다.

하위 구현예에서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 이속사졸릴, 피리디닐 및 피라지닐에서 선택되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고; 여기서,

▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬 (특히 메틸), 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸이고;

▶ 존재시, 다른 치환기(들) 는 독립적으로 메틸이다.

11) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물이 관한 것이며, 여기서 Ar ² 는 하기를 나타낸다:

A)

; 또는

B)

;

C)

,

또는

D)

;

여기서, 각각의 기 A) ~ D) 는 특정한 하위 구현예를 형성하고; 또 다른 하위 구현예는 기 A), B) 및/또는 D) 를 나타낸다.

12) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar ² 는 하기를 나타낸다:

A)

,

; 또는

B)

;

특히

;

여기서, 각각의 기 A) 및 B) 는 특정한 하위 구현예를 형성한다.

13) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서,

▶ -C_2-4-알킬 (특히 에틸);

▶ 페닐, 이는 미치환되거나, 메틸로 단일- 또는 이중-치환됨; 또는

ㆍ R ^1a 및 R ^1b 둘 모두는 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내거나; 또는

ㆍ R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하기에서 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하거나:

▶ C_4-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 시클로알킬 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임 (특히 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 3-메틸시클로부탄-1,1-디일, 2,3-디메틸시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디메틸시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디플루오로시클로부탄-1,1-디일 또는 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일);

▶ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일; 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일 또는 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일;

▶ 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드-4,4-디일;

▶ 피페리딘-4,4-디일, 여기서 상기 피페리딘의 질소는 미치환되거나, -C_1-3-알킬, -CO-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-C_1-3-알킬, -SO₂-시클로프로필 또는 -SO₂-NH-C_1-3-알킬로 치환됨 (특히 상기 피페리딘은 미치환되거나, 메틸, -CO-메틸, -CO-메톡시, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-메틸, -SO₂-시클로프로필 또는 -SO₂-NH-메틸로 치환됨); 또는

▶ 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 아제티딘의 질소는 미치환되거나, -SO₂-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬 또는 -CO-NH-시클로프로필로 치환됨; 또는

ㆍ R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기 구조의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성한다:

.

14) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R ^1a 는 수소를 나타내고; R ^1b 는 하기를 나타낸다:

ㆍ -C_2-4-알킬 (특히 에틸), 또는

ㆍ 미치환되거나, 메틸로 단일- 또는 이중-치환되는 페닐.

15) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R ^1a 및 R ^1b 둘 모두는 메틸, 에틸 또는 n-프로필 (특히 메틸) 을 나타낸다.

16) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하기에서 선택되는 4- 내지 6-원 고리를 형성한다:

▶ C_4-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 시클로알킬은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임 (특히 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 3-메틸시클로부탄-1,1-디일, 2,3-디메틸시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디메틸시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디플루오로시클로부탄-1,1-디일 또는 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일);

▶ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일 또는 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일; 또는

▶ 피페리딘-4,4-디일, 여기서 상기 피페리딘의 질소는 미치환되거나, -C_1-3-알킬, -CO-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-C_1-3-알킬, -SO₂-시클로프로필 또는 -SO₂-NH-C_1-3-알킬로 치환됨 (특히 상기 피페리딘은 미치환되거나, 메틸, -CO-메틸, -CO-메톡시, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-메틸, -SO₂-시클로프로필 또는 -SO₂-NH-메틸로 치환됨).

17) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R ² 는 메톡시를 나타낸다.

18) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R ² 는 히드록시를 나타낸다.

19) 본 발명은 따라서, 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 각각의 종속성을 고려하여 구현예 2) 내지 18) 중 어느 하나의 특징에 의해 더 제한되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 본원에서 추가로 기재되는 바와 같은 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 식 (I) 의 화합물에 관한 추가 구현예가 따라서 가능하고 의도되며 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:

상기 목록에서 숫자는 상기 제공된 그의 번호매김에 따른 구현예를 나타내는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속성을 표시한다. 상이한 개별화된 구현예를 콤마에 의해 분리한다. 즉, 예를 들어 "13+11+5+1" 은 구현예 1) 에 따른 구현예 5) 에 따른 구현예 11) 에 따른 구현예 13) 을 나타내고, 즉 구현예 "13+11+5+1" 은 구현예 5), 11) 및 13) 의 모든 특성에 의해 더 제한되는, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 상응한다.

20) 또 다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 이는 하기 화합물에서 선택된다:

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-에틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-2-메틸-1-(2-프로필페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-시클로프로필페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-이소부틸페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-2-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로펜틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(2-이소프로필페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2-클로로페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로펜틸)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-N-메틸피페리딘-1-술폰아미드;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

1-(4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온;

N-시클로프로필-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;

메틸 4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트; 및

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올.

21) 또 다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 이는 하기 화합물에서 선택된다:

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-브로모페닐)-2-히드록시에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-에틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-프로필페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-펜틸페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸이속사졸-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸티오펜-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-에틸-2-히드록시-1-(3-메틸이속사졸-4-일)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(3R,4R,5R,6R)-2-((R)-2-(1-히드록시시클로부틸)-2-(o-톨릴)에틸)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시-3,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-(1-히드록시-3-메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2R,3R)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2R,3S)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2S,3R)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2S,3S)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-N-메틸피페리딘-1-술폰아미드;

1-(4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온;

메틸 4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(나프탈렌-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올; 및

4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴.

22) 구현예 20) 에서 열거된 화합물에 추가로, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물에서 선택된다:

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-시클로프로필페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-(2-히드록시에틸)페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올; 및

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올.

23) 구현예 21) 에서 열거된 화합물에 추가로, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물에서 선택된다:

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-(2-히드록시에틸)페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-히드록시-2-페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-히드록시-2-페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-히드록시-2-(o-톨릴)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올; 및

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-히드록시-2-(o-톨릴)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올.

24) 구현예 20) 및 22) 에서 열거된 화합물에 추가로, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물에서 선택된다:

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-시클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)(1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2-시클로프로필페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-시클로프로필-4-에틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-시클로프로필-4-이소부틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-이소프로필피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-클로로피라진-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-시클로프로필피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸피리다진-3-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-히드록시-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

N-시클로프로필-3-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-이소프로필피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-시클로프로필피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸피리다진-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피라진-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(2-시클로프로필페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(5-에틸-4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)(1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-4-에틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-4-이소부틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로피라진-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-에틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3,4-디클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3,6-디클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-4-메틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-에틸-5-프로필이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

9-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-에톡시-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

1-(시클로프로필술포닐)-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올;

1-(4-히드록시-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(N-시클로프로필-4-히드록시-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.

25) 구현예 21) 및 23) 에서 열거된 화합물에 추가로, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물에서 선택된다:

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2,3-디클로로페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

메틸 3-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;

N-시클로프로필-3-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(2-이소프로필페닐)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-5-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,6-디클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-((((R)-4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-에틸-5-프로필이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

9-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-올;

1-(시클로프로필술포닐)-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올;

1-(4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온;

N-시클로프로필-4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

((2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.

구현예 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 투여용 (특히 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.

약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써, 임의의 당업자에게 친숙할 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).

본 발명은 또한 약학적 활성량의 구현예 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 방지 / 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하위 구현예에서, 투여량은 1 일 당 1 mg 내지 1000 mg 으로 포함된다.

의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 방지 / 예방 또는 치료에 유용하다고 기재되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 방지 / 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는데 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체 (포유동물, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 방지 / 예방 또는 치료 방법에 적합하다.

26) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 이는 자연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합에 관한 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에 유용하다.

자연 리간드에 대한 Gal-3 결합과 관련되는 이러한 질환 및 장애는 특히 Gal-3 의 생리학적 활성의 억제가 유용한 질환 및 장애이고, 예를 들어 Gal-3 수용체가 참여하는 질환은 질환의 병인 또는 병리학에 관여하거나, 다르게는 질환의 적어도 하나의 증상과 연관된다.

자연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합과 관련되는 질환 또는 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다:

ㆍ 하기를 포함하는 기관의 섬유증:

▶ 모든 형태의 섬유화 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (대안적으로는 잠복성 섬유화 폐포염으로 명명); 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증, SSc), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스, SLE), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 흉막 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 허파 / 폐 섬유증;

▶ 만성 신장 질환 (CKD), (급성 또는 만성) 신부전, 세관사이질 신염, 및/또는 만성 신증 예컨대 (원발성) 사구체신염 및 SLE 또는 SSc 과 같은 전신 염증성 질환, 당뇨병, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염에 의해 초래되는 / 이와 연관되는 신장 섬유증을 포함하는, 신장 / 신 섬유증;

▶ 간경변증, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증 (원발성 경화성 담관염으로도 공지됨), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어 만성 HCV 감염) 및 자가면역 간염을 포함하는, 모든 형태의 간 / 간성 섬유증 (문맥 고혈압과 연관되거나 연관되지 않음);

▶ 심혈관 질환, 심부전, 파브리병, CKD; 당뇨병, 고혈압 또는 고콜레스테롤혈증과 연관되는 심 / 심장 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 심 / 심장 섬유증;

▶ SSc 에 2 차적인 장 섬유증 및 방사선-유도된 장 섬유증을 포함하는 장 섬유증;

▶ SSc 및 피부 반흔을 포함하는 피부 섬유증;

▶ 방사선-유도된 두경부 섬유증을 포함하는 두경부 섬유증;

▶ 반흔을 포함하는 눈 / 각막 섬유증 (예를 들어 레이저 각막절삭가공성형술 또는 섬유주절제술의 후유증);

▶ 화상-유도된 또는 수술적 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는 비후성 반흔 및 켈로이드;

▶ 장기 이식의 섬유증 후유증 (각막 이식 포함); 및

▶ 자궁내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 혈관주위 및 동맥 섬유증; 및 반흔 조직의 형성, 페로니병, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 비강 섬유증 및 섬유아세포에 의해 매개되는 섬유증을 포함하는, 다른 섬유성 질환;

ㆍ 급성 및 만성 바이러스 간염; 관절염 및 혈관염에 의해 초래된 / 이와 연관된 간경변증; 관절염, 심근염, 당뇨병 또는 신경학적 증상에 의해 초래된 / 이와 연관된 대사성 간 질환; 고지혈증, 염증성 장 질환 (IBD) 또는 궤양성 대장염에 의해 초래된 / 이와 연관된 담즙울체성 질환; 간 종양; 셀리악병, 자가면역 용혈성 빈혈, IBD, 자가면역 갑상선염, 궤양성 대장염, 당뇨병, 사구체신염, 심막염, 자가면역 갑상선염, 갑상선 기능항진증, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 지방층염, 폐포염 또는 알코올성 지방증에 의해 초래된 / 이와 연관된 자가면역 간염 및 간경변증; 치매와 연관된 간경변증; 말초 신경병증과 연관된 간경변증; 구강 또는 식도 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 간경변증; 비만, 대사 증후군 또는 제 2 형 당뇨병에 의해 초래된 / 이와 연관된 비-알코올성 지방간 질환 (특히 비-알코올성 지방간염); 간 혈관 장애 (버드-키아리 증후군, 간문맥 혈전증, 굴맥관 폐쇄 증후군 포함); 급성 및 만성 간부전 (문맥 고혈압과 연관되거나 연관되지 않음); 간 기능저하를 포함하는, (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애;

ㆍ 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환 (CKD) [특히, 신장 질환을 개선하는 세계적 결과물 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (KDIGO) 가이드라인에 의해 정의된 바와 같은 병기 1 내지 5 의 CKD], 특히 심장 질환에 의해 초래된 / 이와 연관된 (심장-신장 증후군 제 1 형 및 제 2 형으로도 지칭함), 또는 고혈압에 의해 초래된 / 이와 연관된, 또는 당뇨병에 의해 초래된 / 이와 연관된 (고혈압과 연관된 DKD 를 포함하여, 당뇨병성 신장 질환 (DKD) 으로도 지칭함) (여기서 이러한 당뇨병은 특히 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병임), 또는 염증성 질환 및 장애에 의해 초래된 / 이와 연관된 (예컨대 사구체신염, 및 전신 염증성 질환 예컨대 SLE 또는 SSc, 간질성 신염, 혈관염, 패혈증, 요로 감염에 2 차적인 사구체신염), 또는 다낭성 신장 질환에 의해 초래된 / 이와 연관된, 또는 폐쇄성 신장병증에 의해 초래된 / 이와 연관된 (결석, 양성 전립선 비대증, 전립선 암, 후복막 골반 종양 포함), 또는 신경병성 방광 질환과 연관된 증후군에 의해 초래된 / 이와 연관된, CKD (특히 이들 병기의); 뿐만 아니라 급성 및 만성 신부전;

ㆍ 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 염증, 비만, 고령/연령에 의해 초래된 / 이와 연관된 죽상동맥경화증; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령 에 의해 초래된 / 이와 연관된 말초 동맥 질환; 심부정맥 혈전증; 비만 또는 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 폐색전증; 고령/연령, 고혈압, 마판 증후군, 선천 심장 질환, 염증성 또는 감염성 장애에 의해 초래된 / 이와 연관된 대동맥류 및 박리; 고혈압, 심방 세동, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령에 의해 초래된 / 이와 연관된 뇌혈관 질환; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령, 또는 CKD (특히, 신장 질환을 개선하는 세계적 결과물 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (KDIGO) 가이드라인에 의해 정의된 바와 같은 병기 1 내지 5 의 CKD) 에 의해 초래된 / 이와 연관된 관상 동맥성 심장 질환; 박테리아 감염에 의해 초래된 / 이와 연관된 류마티스성 심장 질환; 심장 및 혈관 종양; 심근증 및 부정맥증; 판막성 심장 질환 (판막 석회화 및 퇴행성 대동맥 협착증 포함); 감염, 심부전증, 사구체신염, 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 염증성 심장 질환; 특히 울혈성 HF, 특히 수축기 HF / 감소된 박출 계수를 갖는 HF (HFrEF), 및 이완기 HF / 보존된 박출 계수를 갖는 HF (HFpEF) 를 포함하는 것으로서 정의되는 심부전 (HF) 을 포함하는, 심혈관 질환 및 장애;

ㆍ 간질성 폐 질환 및 장애 (흡연-관련 간질성 폐 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환과 연관된 / 이에 의해 초래된 간질성 폐 질환; 콜라겐 혈관 질환과 연관된 간질성 폐렴 (통상의 간질성 폐렴 포함), 또는 폐렴 포함);

ㆍ 세포 증식성 질환 및 암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 암종, 육종, 골수종 (및 다발성 골수종), 백혈병, 림프종, 혼합 유형의 암, 혈관 섬유종, 카포시 육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 척수 종양 및 암 세포의 침습성 전이 포함);

ㆍ 만성 및 급성 염증성 및 자가면역 질환 및 장애 (특히 패혈증, Q-열, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, SLE, SSc, 다발성근염, 판상 건선 (NASH 에 의해 초래된 / 이와 연관된 건선 포함), 아토피성 피부염, 염증성 신 / 신장 질환 예컨대 신장병증 (당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 세관사이질 신염 포함), 염증성 심 / 심장 질환, 염증성 폐 / 폐 관련 질환; 염증성 간 / 간 관련 질환; 당뇨병 (제 1 형 또는 제 2 형) 및 당뇨병 관련 질환 예컨대 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 피부 관련 병상; 바이러스성 뇌염; 및 COVID-19 및 이의 후유증 포함) 를 포함하는, 염증성 및 자가면역 질환 및 장애;

ㆍ 위장관 질환 및 장애 (과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 위염 및 비정상적 췌장 분비 포함);

ㆍ 췌장 질환 및 장애 (예를 들어 낭포성 섬유증과 연관된 췌장염 포함);

ㆍ 비정상적 혈관형성-연관 질환 및 장애 (동맥 폐색 포함);

ㆍ 뇌-연관 질환 및 장애 (뇌졸중 및 뇌출혈 포함);

ㆍ 신경병증성 통증 및 말초 신경병증;

ㆍ 안구 질환 및 장애 (안구 건조 질환 (안구 건조 증후군), 황반변성 (노화 관련 AMD), 당뇨병 관련 질환 (당뇨병성 망막병증), 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유사천포창, 및 녹내장 (상승한 안압과 연관된 녹내장, 및 녹내장 여과 수술 후 안구 반흔 포함), 및 각막 혈관형성/혈관신생 포함); 및

ㆍ 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기된 이식편대숙주 질환; 만성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 혈관병을 포함하는 이식 거부 반응; 및 이러한 이식 거부 반응의 후유증.

27) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 간 / 간성 섬유증, 신장 / 신 섬유증, 허파 / 폐 섬유증, 심 / 심장 섬유증, 안구 / 각막 섬유증 및 피부 섬유증; 뿐만 아니라 장 섬유증, 두경부 섬유증, 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는 장기의 섬유증; 및 장기 이식의 섬유증 후유증의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

28) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 심혈관 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

29) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환 (CKD) 의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

30) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

31) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 간질성 폐 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

32) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 안구 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

33) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 세포 증식 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

34) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 만성 또는 급성 염증성 및 자가면역 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

35) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 위장관 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

36) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 췌장 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

37) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 비정상적 혈관형성-관련 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

38) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 뇌-관련 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

39) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 신경병증성 통증 및 말초 신경병증의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

40) 추가 구현예는 구현예 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 이식 거부 반응의 치료에서 사용하기 위한 것이다.

식 (I) 의 화합물의 제조:

식 (I) 의 화합물은 충분히 공지된 문헌 방법, 하기에 주어진 방법, 하기 실험 부분에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 하기 반응 모식도 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는, 반응을 촉진시키거나 또는 원하지 않는 반응 생성물을 회피하기 위해서 변화될 수 있다. 하기 서술된 반응의 일반적인 순서에서, 일반적인 기 R, R ^1a , R ^1b , R ² , Ar ¹ 및 Ar ² 는 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명백하게 정의되거나, 실험 부문에서 정의되는 바와 같다. 일부 경우에서, 일반적인 기 R, R ^1a , R ^1b , R ² , Ar ¹ 및 Ar ² 는 하기 모식도에서 설명하는 조합과 양립할 수 없으며, 보호기 (Pg) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다. 일부 경우에 있어서, 최종 생성물은, 예를 들어 새로운 최종 생성물을 제공하기 위해서, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지된 방식으로, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 식 (I) 의 화합물은 하기 개략화된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있다. 식 (I) 의 화합물을 이끌어내는 단지 소수의 합성 가능성이 기재된다.

식 (I) 의 화합물은, 예를 들어 테트라부틸 암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸 암모늄 히드로겐술페이트 및 염기 예컨대 Na₂CO₃ 의 존재 하에서 상 전이 촉매 조건 하에 EA/ 물과 같은 용매 중에서 구조 1 의 화합물 (여기서 R 은 수소, 적합한 보호기 (Pg) 또는 R¹ (식 (I) 에서 정의된 바와 같음) 임) 을 구조 2 의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다 (Chem . Comm . 2006, 2379). 대안적으로, 구조 1 의 화합물은 NaH 의 존재 하에서 THF 또는 DMF 중에서 무수 조건 하에 구조 2 의 화합물과 반응하여, 구조 3 의 화합물을 제공할 수 있다. 구조 1 및 3 에서, 용어 Pg 는 당업자에게 잘 알려져 있는 아세틸, 클로로-아세틸, 벤조일 또는 벤질 기 또는 4-클로로벤질과 같은 보호기를 나타낸다. 구조 1 의 위치 4 및 6 에서의 히드록시 기는 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 비스-tert-부틸 실릴 기와 같은 시클릭 보호기로 보호될 수 있다. R 은 수소, 적합한 보호기 (Pg) 또는 R¹ (식 (I) 에서 정의된 바와 같음) 이다. Pg 가 아실 보호기를 나타내는 경우, 이러한 보호기는 표준 조건 하에, 예를 들어 THF, 디옥산 등과 같은 추가적인 용매의 존재 또는 부재 하 및 NaOH, LiOH 와 같은 염기의 존재 하에 물 또는 알코올에 의해, 구조 1 의 화합물과 구조 2 의 화합물의 반응 후에 절단될 수 있다. 이러한 보호기가 벤질 기를 나타내는 경우, 보호기는 예를 들어 Pd/C, 메탄올 중 PtO, 에틸 아세테이트, THF 등, 또는 이의 혼합물과 같은 촉매의 존재 하 수소에 의해, 또는 DCM 과 같은 용매 중 BBr₃ 에 의해 절단될 수 있다. Pg 가 시클릭 보호기 예컨대 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 비스-tert-부틸 실릴 기이고, R 이 수소, 적합한 보호기 (Pg) 또는 R¹ (식 (I) 에서 정의된 바와 같음) 인 경우, 구조 3 의 화합물은 수성 아세트산 또는 TFA 를 사용하여 산성 조건 하에 탈보호될 수 있다.

구조 1 의 화합물은 예를 들어 THF 또는 DMF 와 같은 용매 중 CuI 및 DIPEA 의 존재 하에 구조 4 의 화합물을 구조 5 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고 (Click Chemistry in Glycoscience : New Development and Strategies, 1st Edition, 2013, John Wiley& Sons), 대안적으로 반응은 THF 와 같은 용매 중 구리 코일을 사용하여 상업적 연속-흐름 반응기 (Vapourtec) 상에서 실행될 수 있다. 구조 5 의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다 (Synthesis 2011, 22, 3604-3611). 구조 4 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법을 통해 굴로 푸라노오스로부터 3 단계에서 제조될 수 있다 (Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67).

구조 2 의 화합물은 THF, 디에틸에테르, 톨루엔과 같은 용매 중 LDA 또는 BuLi 와 같은 강염기의 존재 하에 구조 6 의 화합물을 구조 7 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (EurJOC, 2002, 1690-1695). 구조 6 에서, 용어 Pg 는 퀴놀린 또는 테트라히드로피란과 같은, 친핵체에 안정한 티올에 적합한 보호기를 나타낸다. Pg 가 퀴놀린 기를 나타내는 경우, 이러한 보호기는 표준 조건 하에, 예를 들어 아세트산 중 소듐 시아노보로히드라이드의 온화한 처리에 의해, 구조 6 의 화합물과 구조 7 의 화합물의 반응 후에 절단될 수 있다 (Tet Lett 1999, 40, 1467-1470). 이러한 보호기가 테트라히드로피란 기를 나타내는 경우, 보호기는 구조 6 의 화합물과 구조 7 의 화합물의 반응 후에, 예를 들어 THF/물과 같은 용매 혼합물 중 AgNO₃ 에 의해, 이후 THF/DCM/물과 같은 용매 혼합물 중 NaSH 로의 은 염의 처리에 의해 절단될 수 있으며 (Tetrahedron 59 2003, 3853-3861), 대안적으로 DCM 과 같은 용매 중 보론 트리플루오라이드, 2-머캅토에탄올의 조합이 사용될 수 있다 (Chem Lett 1996, 999-1000).

구조 6 의 화합물은 문헌 [EurJOC, 2002, 1690-1695] 에서 기재된 바와 같이 할로겐 메틸 아릴/헤테로아릴 및 티올 보호기로부터 제조될 수 있다. 구조 7 의 화합물은 시판되고 있다.

대안적으로, 구조 2 의 화합물은 디에틸 에테르 또는 THF 와 같은 용매 중 LAH 로 구조 8 의 화합물을 환원시켜 수득될 수 있다. 구조 8 에서, 용어 Pg 는 LAH 로의 처리에 의해 또한 제거될 수 있는 티올, 카르바모디티오에이트에 적합한 보호기를 나타낸다.

구조 8 의 화합물은, 톨루엔과 같은 용매 중 트리페닐 포스핀 및 DEAD 의 존재 하에 미츠노부 조건 하에서 티올을 운반하는 디티오카르바메이트 기의 도입을 통해, 구조 9 의 화합물로부터 제조된다 (Macromolecules 2008, 41, 6627-6635). 구조 9 의 화합물은 시판되거나, 디옥산/물과 같은 용매 혼합물 중 HClO₄ 의 존재 하에 OH 삽입 반응을 통해 구조 10 의 화합물로부터 제조될 수 있고, 대안적으로는 반응은 촉매로서 실리카-지지된 HClO₄ 를 이용하여 무-용매로 실행될 수 있다 (Green Chem 2018, 20, 4547-4556). 구조 10 의 화합물은 아세토니트릴과 같은 용매 중 p-ABSA 및 DBU 와의 디아조 전이 반응에 의해 구조 11 의 시판 화합물로부터 제조될 수 있다 (JOC 2017, 82, 3000-3010).

식 (I) 의 화합물이 입체이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 입체이성질체는 때때로 분취용 HPLC 에 의해, 또는 보다 종종 키랄 정지상 예컨대 Daicel ChiralCel OJ-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IH (5 μm) 또는 AS-H (5 μm) 또는 IB (5 μm) 컬럼을 이용하여 HPLC 에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 160 mL/분의 유속에서의 용리액 A (CO₂) 및 용리액 B (DCM/MeOH, EtOH 중 0.1% Et₂NH, MeOH, EtOH) 의 등용매 혼합물이다.

실험 부분

하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 그 범주를 전혀 제한하지 않는다.

모든 온도는 ℃ 로 기재된다. 시판 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 대로 사용한다. 다르게 명시되지 않으면, 반응은 실온에서 질소 분위기 하에 일어나고, 자기 교반 막대가 구비된 불꽃 건조되는 둥근 바닥 플라스크에서 실행된다. 화합물은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 60 Å, 35-70 μM) 에 의해, prep TLC (Merck 사제 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄) 에 의해, 또는 분취용 HPLC/MS 또는 Flashmaster (Buchi 또는 ISCO) 에 의해 정제된다. 본 발명에 기재된 화합물은 하기 열거된 조건을 사용하여 ¹H-NMR (Bruker Avance II, 400 MHz Ultra Shield^TM 또는 Brooker Avance III HD, Ascend 500 MHz; 화학적 이동은 사용한 용매에 대해 ppm 으로 주어진다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 주어짐) 및/또는 LCMS (체류 시간 t_R 은 분으로 주어지고; 질량 스펙트럼에 대해 수득한 분자량은 g/mol 로 주어짐) 또는 키랄 HPLC (체류 시간 t_R 은 분으로 주어짐) 에 의해 특징분석된다.

약어 (본원에서 및 상기 상세한 설명에서 사용된 바와 같음):

ABTS 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산

AcOH 아세트산

Ac₂O 아세트산 무수물

AgNO₃ 은 니트레이트

Ag₂O 은 옥시드

aq. 수성

Bu 부틸 (예컨대 nBuLi = n-부틸 리튬 중)

CC 실리카 상 컬럼 크로마토그래피

conc. 농축

CSA 10-캄포르-술폰산

CuI 코퍼 요오디드

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트

DIPEA N-에틸 디이소프로필 아민

DMAP 4-디메틸아미노 피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EA 에틸 아세테이트

E. coli. 대장균

EDC HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

EtI 에틸 요오디드

eq (몰) 당량(들)

Et 에틸

EtOH 에탄올

Et₂O 디에틸 에테르

FC 플래시 크로마토그래피

h 시간(들)

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트

HClO₄ 과염소산

Hept 헵탄

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

K₂CO₃ 포타슘 카르보네이트

KMnO₄ 포타슘 퍼망가네이트

LAH 리튬 알루미늄 히드라이드

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LC 액체 크로마토그래피

M 몰농도 [mol L^-1]

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeI 메틸 요오디드

MeOH 메탄올

MgSO₄ 마그네슘 술페이트

MS 질량 분광법

min. 분(들)

N 노르말

Na₂CO₃ 소듐 카르보네이트

NaCNBH₃ 소듐 시아노보로히드라이드

NaHCO₃ 소듐 히드로겐 카르보네이트

NaHMDS 소듐 비스-트리메틸실릴-아미드 또는 소듐 헥사메틸디실라지드

NaOAc 소듐 아세테이트

NaOMe 소듐 메톡시드

NaOtBu 소듐 tert. (3 차) 부톡시드

NaSH 소듐 히드로겐 술피드

NBS N-브로모숙신이미드

NH₄Cl 암모늄 클로라이드

OD 광학 밀도

o/n 밤샘

org. 유기

p-ABSA p-아세트아미도벤젠술포닐 아지드

Pd/C 팔라듐/탄

Pd(Ph₃)₄ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PPh₃ 트리페닐포스핀

Ph 페닐

PTSA p-톨루엔술폰산

rt 실온

sat. 포화

SBr₂ 티오닐브로마이드

TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드

TBME tert-부틸메틸에테르

TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

tBu tert-부틸 = 3 차 부틸

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민

TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드

TMSSMe 트리메틸(메틸티오)실란

TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트

t_R 체류 시간

Ziram 징크 디메틸 디티오카르바메이트

사용된 특징분석 방법:

하기 기재된 생물학적 어세이에서 화합물의 억제 활성 값을 결정한다. 달리 명백하게 언급되지 않는 경우, 억제 데이터는 비오티닐화된 인간 Gal-3 (hGal-3) 의 결합을 나타낸다.

LC-MS 체류 시간은 하기 용리 조건을 사용하여 수득된다:

A) LC-MS (A):

40℃ 에서 온도조절된 Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8 μm, 2.1x50 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 4.5 mL/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):

검출: 210 nm 에서의 UV.

B) LC-MS (B):

40℃ 에서 온도조절된 Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8 μm, 3.0x50 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 1.6 mL/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):

검출: 210 nm 에서의 UV.

C) LC-MS (C):

40℃ 에서 온도조절된 Waters BEH C18, 2.5 μm, 2.1x50 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A= 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 0.8 mL/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):

검출: 210 nm 에서의 UV.

D) 키랄 분석 HPLC (D):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IC, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = DCM/MeOH (1/1). 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 20% 의 용매 B 및 80% 의 용매 A. 검출: 230 nm.

E) 키랄 분석 HPLC (E):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IH, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = DCM/MeOH (1/1). 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 15% 의 용매 B 및 85% 의 용매 A. 검출: 254 nm.

F) 키랄 분석 HPLC (F):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IH, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 25% 의 용매 B 및 75% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

G) 키랄 분석 HPLC (G):

40℃ 에서 온도조절된 Chiralcel OJ-H, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeCN/EtOH (1/1). 용리액 유속은 3 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 10% 의 용매 B 및 90% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

H) 키랄 분석 HPLC (H):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IH, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = DCM/MeOH/DEA (50/50/0.1). 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 15% 의 용매 B 및 85% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

I) 키랄 분석 HPLC (I):

에피머 혼합물의 에피머를 키랄 분석 HPLC 에 의해 특징분석한다. 조건은 각각의 에피머 혼합물에 대해 가변적이다. 여러 컬럼을 사용하며, 모두 동일한 크기를 갖는다: 4.6 x 250 mm, 5 μm. 용리는 등용매 조건에서 수행한다: 용리액 A 는 항상 CO₂ 이고, 용리액 B 는 유기 용매 또는 이의 혼합물이다. 실행은 2.5 내지 5 분 동안 지속된다.

컬럼 유형, B 용매 및 용리의 길이는 본원에 나타낸 상응하는 표에서 각각의 에피머 혼합물에 대해 언급된다.

J) 키랄 분석 HPLC (J):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IB, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 35% 의 용매 B 및 65% 의 용매 A. 검출: 246 nm.

K) 키랄 분석 HPLC (K):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IB, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 30% 의 용매 B 및 70% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

L) 키랄 분석 HPLC (L):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IB, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH, 0.1% DEA. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 25% 의 용매 B 및 75% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

M) 키랄 분석 HPLC (M):

40℃ 에서 온도조절된 ChiralPak IB, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH, 0.1% DEA. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 30% 의 용매 B 및 70% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

N) 키랄 분석 HPLC (N):

40℃ 에서 온도조절된 Chiralcel OZ-H, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MECN/MEOH, 1:1. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 30% 의 용매 B 및 70% 의 용매. 검출: 247 nm.

O) 키랄 분석 HPLC (O):

40℃ 에서 온도조절된 Chiralcel OZ-H, 5 μm, 4.6 x 250 mm 컬럼. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MECN/MEOH, 1:1. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/분이다. 용리: 등용매 40% 의 용매 B 및 60% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

사용된 비-키랄 분취용 방법:

하기 기재된 조건을 사용하여 분취용 LC-MS 에 의한 정제를 수행한다.

P) 분취용 LC-MS (I):

Waters 컬럼 (Waters XBridge C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + 물 중 25% NH₄OH 의 0.5% 용액; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):

검출 210 nm.

Q) 분취용 LC-MS (II):

Waters 컬럼 (Waters XBridge C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = 물 + HCOOH 0.5%; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):

검출

사용된 키랄 분취용 HPLC 방법:

하기 기재된 조건을 사용하여 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해, 선택된 거울상이성질체 빌딩 블록의 분리를 수행한다.

R) 키랄 분취용 HPLC (I):

ChiralPack IC, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = DCM/MeOH (1/1). 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 80% 의 용매 A 및 20% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다. 주입 V = 3 mL, 20 mg/mL DCM/MeOH (1/1).

S) 키랄 분취용 HPLC (II):

ChiralPack IH, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = DCM/MeOH (1/1). 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 75% 의 용매 A 및 25% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다. 주입 V = 2 mL, 10 mg/mL DCM/MeOH (1/1).

T) 키랄 분취용 HPLC (III):

ChiralPack IB, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 60% 의 용매 A 및 40% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다. 주입 V = 1.0 mL, 21.1 mg/mL EtOH.

V) 키랄 분취용 HPLC (IV):

ChiralPack IB, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 70% 의 용매 A 및 30% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다. 주입 V = 2.0 mL, 10 mg/mL EtOH.

W) 키랄 분취용 HPLC (V):

ChiralPack IB, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH, 0.1% DEA. 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 75% 의 용매 A 및 25% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다. 주입 V = 1.0 mL, 10 mg/mL MeOH.

X) 키랄 분취용 HPLC (VI):

ChiralPack IB, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH, 0.1% DEA. 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 70% 의 용매 A 및 30% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다. 주입 V = 1.0 mL, 7 mg/mL MeOH.

Y) 키랄 분취용 HPLC (VII): ELN012-4912

Chiralcel OZ-H, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MECN/EtOH, 1:1. 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 70% 의 용매 A 및 30% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다.

Z) 키랄 분취용 HPLC (VIII): ELN370-0120

Chiralcel OZ-H, 5 μm, 30 x 250mm 을 사용한다. 2 가지 용리 용매는 하기와 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MECN/EtOH, 1:1. 용리액 유속은 160 mL/분이었다. 60% 의 용매 A 및 40% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행한다.

중간체의 제조

화합물의 합성을 위해 하기 중간체를 제조한다.

중간체 1

( 3R,4S,5R,6R )-6-( 아세톡시메틸 )-4- 아지도테트라히드로 -2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트

문헌: Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 및 여기에 인용된 참고문헌으로부터의 문헌 절차에 따라 (3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트를 (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올로부터 합성한다.

중간체 2

( 2R,3R,4S,5R,6R )-2-( 아세톡시메틸 )-4- 아지도 -6- 브로모테트라히드로 -2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DCM (250.0 mL) 및 EA (25.0 mL) 중 중간체 1 (8.0 g, 21.4 mmol) 의 용액에 티타늄(IV) 브로마이드 (2.4 g, 64.3 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, NaOAc (25.0 g, 30.4 mmol, 1.4 eq) 로 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O 와 DCM 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 연황색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (Buchi, 120g 컬럼, isolute 상 첨가된 건조 제품, Hept/EA 100/0 → 8/2, Rf(Hept/EA 8/2)=0.57, 비-UV-활성, KMnO₄ 로 염색) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (11.4 g, 92%) 로서 산출한다. LC-MS (A) t_R = 0.91 분; [M+H]⁺: 394.00.

중간체 3

( 2R,3R,4S,5R,6R )-2-( 아세톡시메틸 )-6- 브로모 -4-(4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

THF (306.0 mL) 중 중간체 2 (11.1 g, 28.3 mmol) 의 용액에 3,4,5-트리플루오로페닐아세틸렌 (4.55 g, 28.3 mmol, 1.0 eq), CuI (1.6 g, 8.48 mmol, 0.3 eq) 및 DIPEA (14.5 mL, 84.8 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 44℃ 에서 17 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 로 희석하고 여과한다. 유기층을 수성 포화 NH₄Cl (2x20mL), 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 용매를 농축하여, 베이지색 고체를 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (ISCO, 컬럼 상 isolute 에 첨가된 제품, 220g 컬럼, Hept/EA 85/15 → 50/50, Hept 중 EA, Rf(Hept/EA 1/1)= 0.52, UV-활성 및 KMnO₄ 로 염색) 에 의해 정제하여, 중간체 3 을 백색 분말 (11.1 g, 72%) 로서 회수한다. LC-MS (A) t_R = 1.04 분; [M+H]⁺: 552.

중간체 4

( 2R,3R,4S,5R,6R )-2-( 아세톡시메틸 )-6- 브로모 -4-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

중간체 3 에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 4 (0.51 g) 를 중간체 2 및 3-트리플루오로페닐아세틸렌으로부터 합성한다. LC-MS (A) t_R = 1.03 분; [M+H]⁺: 513.82.

중간체 5

문헌: EurJOC, 2002, 1690-1695 및 여기에 인용된 참고문헌으로부터의 조정된 절차를 사용하여 중간체 5 를 제조한다.

1-머캅토-2- 메틸 -1-(o- 톨릴 ) 프로판 -2-올

1. 2-((2- 메틸벤질 ) 티오 )퀴놀린

DBU (0.27 mL, 1.77 mmol, 1.0 eq) 를 톨루엔 (6.0 mL) 중 2-퀴놀린티올 (0.30 g, 1.77 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 2-메틸벤질 브로마이드 (0.25 mL, 1.77 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하고, 교반을 3 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 Hept 로부터 분쇄한다. 모액을 진공 하 농축하여 표제 화합물 (0.400 g, 85%) 을 산출한다. LC-MS (A) t_R = 1.11 분; [M+H]⁺: 266.03

2. 2- 메틸 -1-(퀴놀린-2- 일티오 )-1-(o- 톨릴 )프로판-2-올

THF (8.0 mL) 중 2-((2-메틸벤질)티오)퀴놀린 (0.20 g, 0.75 mmol) 의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6M, 0.71 mL, 1.13 mmol, 1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. THF (4.0 mL) 중 아세톤 (0.07 mL, 0.90 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -50℃ 로 가온하고 이 온도에서 4 시간 동안 교반한다. 수성 포화 NH₄Cl 을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EA 로 추출하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 황색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (Buchi, 5g 컬럼, isolute 상 첨가된 건조 제품, 10mL/분, 5mL 분획 Hept/EA 100/0 → 8/2, Rf(Hept/ EA 8/2)=0.15) 에 의해 정제하여, 2-메틸-1-페닐-1-(퀴놀린-2-일티오)프로판-2-올을 무색 오일 (0.14 g, 57%) 로서 수득한다. LC-MS (A) t_R = 1.05 분; [M+H]⁺: 324.06.

3. 1- 머캅토 -2- 메틸 -1-(o- 톨릴 )프로판-2-올 (중간체 5 )

2-메틸-1-(퀴놀린-2-일티오)-1-(o-톨릴)프로판-2-올 (0.13 g, 0.42 mmol) 을 AcOH (9.0 mL) 에 용해하고, NaCNBH₃ (0.14 g, 2.1 mmol, 5.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 물 (6.0 mL) 로 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, DCM 으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공 하 용매를 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.18 g) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A) t_R = 0.85 분; [M+H]⁺: 무-질량물.

중간체 6R

(R)-1- 머캅토 -2- 메틸 -1-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)프로판-2-올

1.2- 메틸 -1-(퀴놀린-2- 일티오 )-1-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)프로판-2-올

중간체 5 에 대해 기재된 절차 (단계 1. 및 단계 2.) 에 따라 오렌지색 오일 (3.8 g) 로서 표제 화합물을 3-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 및 2-퀴놀린 티올로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 1.02 분; [M+H]⁺: 379.34.

2. (R)-2-메틸-1-(퀴놀린-2-일티오)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판-2-올

키랄 분취용 HPLC (I) 에 의한 2-메틸-1-(퀴놀린-2-일티오)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판-2-올 (3.8 g) 의 에피머의 분리로, 표제 화합물 (1.87 g) 을 황색 오일로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (D): t_R = 1.45 분.

(R)-1- 머캅토 -2- 메틸 -1-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)프로판-2-올 ( 중간체 6R )

중간체 5 에 대해 기재된 절차 (단계. 3) 에 따라 표제 화합물을 (R)-2-메틸-1-(퀴놀린-2-일티오)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판-2-올로부터 제조하여, 백색 고체 (0.17, 88%) 를 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.79 분; [M+H]⁺: 252.14.

중간체 6S

(S)-1- 머캅토 -2- 메틸 -1-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)프로판-2-올

중간체 6R 에 대해 기재된 절차 (S-에피머는 키랄 분취용 HPLC (I) 에 의한 키랄 분리를 통해 단계 2. 에서 수득됨) 에 따라 표제 화합물, S-에피머를 3-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 및 2-퀴놀린 티올로부터 제조하여, 백색 고체 (0.17 g) 를 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.79 분; [M+H]⁺: 252.15.

중간체 7

4-( 머캅토(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸 )-1- 메틸피페리딘 -4-올

1. S-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 에탄티오에이트

3,4-디히드로-2H-피란 (3.2 mL, 34.6 mmol, 1.0 eq) 을 HCl (37%, 5.0 mL) 중 티오아세트산 (2.7 g, 34.6 mmol) 의 냉각된 (0℃) 혼합물에 천천히 첨가한다. 실온에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 Et₂O 로 희석하고, 유기층을 수성 10% NaHCO₃ 으로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 베이지색 오일 (6.1 g, >99%) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다.

2. 2,3,5- 트리메틸 -6-((( 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 티오 ) 메틸 )피라진

S-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 에탄티오에이트 (3.0 g, 18.7 mmol) 를 DMSO (28.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 중 KOH (2.3 g, 37.4 mmol, 2.0 eq) 의 냉각된 (0℃) 교반 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안, 이후 30 분 동안 실온에서 교반하고, 최종적으로 2-(브로모메틸)-3,5,6-트리메틸피라진 (4.15 g, 18.7 mmol, 1.0 eq) 을 0℃ 에서 부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온으로 가온하고, 물 및 Et₂O 로 켄칭하고, 층을 분리하고 수성층을 Et₂O (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 베이지색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (ISCO, 80g 컬럼, isolute 상 첨가된 제품, Hept/EA 100/0 → 1/1, Rf(Hept/EA 1/1) = 0.27) 에 의해 정제하여, 2,3,5-트리메틸-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)메틸)피라진을 무색 오일 (2.9 g, 61%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.76 분; [M+H]⁺: 253.26.

3. 1-메틸-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)피페리딘-4-올

THF (25.0 mL) 중 2,3,5-트리메틸-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)메틸)피라진 (2.4 g, 9.51 mmol) 의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 8.9 mL, 14.3 mmol, 1.5 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, THF (25.0 mL) 중 N-메틸-4-피페리돈 (1.62 mL, 11.4 mmol, 1.2 eq) 의 용액을 -78℃ 에서 첨가하고, 교반을 -78℃ 에서 1 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH₄Cl 로 켄칭하고, EA 로 추출하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 황색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여, 표제 생성물을 연황색 오일 (2.2 g, 63%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.58 분; [M+H]⁺: 366.26.

4. 4-(머캅토(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-올 ( 중간체 7 )

THF (5.0 mL) 중 1-메틸-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)피페리딘-4-올 (1.0 g, 2.74 mmol) 의 용액에 AgNO₃ (0.95 g, 5.56 mmol, 2.03 eq), 이후 물 (5.0 mL) 을 첨가하고, 20 분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 DCM (100.0 mL) 으로 희석하고, NaSH (1.53 g, 27.4 mmol, 10.0 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 격렬하게 교반한다. 생성 흑색 침전물을 여과에 의해 제거하고 DCM (2x) 으로 세척한다. 여과물을 수집하고 그의 층을 분리하고, 유기층을 수성 포화 NH₄Cl 로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 연황색 오일 (0.98 g) 을 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (ISCO, 12g 금 컬럼, DCM/MeOH 100/0 → 8/2, Rf(DCM/MeOH 9/1)=0.14) 에 의해 정제하여, 중간체 7 을 연황색 오일 (0.56 g, 73%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.51 분; [M+H]⁺: 282.27.

중간체 8

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

1. 1,1,1- 트리클로로 -2- 메틸프로판 -2-일 4-옥소피 페리딘 -1- 카르복실레이트

피페리딘-4-온 HCl (0.50 g, 3.5 mmol) 을 DCM (25.0 mL) 에 용해하고, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (0.87 g, 3.5 mmol, 1.0 eq), 이후 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol, 3.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. DIPEA 를 다시 첨가하고 (1.0 mL, 5.8 mmol), 반응 혼합물을 추가 5 시간 동안 교반한 다음, DCM 과 물 사이에서 분리시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 오렌지 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 분말 (0.434 g, 41%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.91 분; [M+H]⁺: 301.87.

2. 1,1,1-트리클로로 4-히드록시-4-(머캅토(페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 5 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1,1,1-트리클로로 4-히드록시-4-(머캅토(페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS(A): t_R = 1.14 분, [M+1^¨+ = 493.83.

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (8.0 mL) 중 중간체 3 (0.28 g, 0.509 mmol) 의 용액에 TBAB (0.041 g, 0.13 mmol, 0.25 eq), 수성 1M Na₂CO₃ (12.0 mL) 및 1,1,1-트리클로로 4-히드록시-4-(머캅토(페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.51 mmol, 1.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간에 걸쳐 교반하고, EA, 이후 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제한다. 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.17 g, 34%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.21 분; [M+H]⁺: 965.06.

4. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸) 페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 ( 중간체 8 )

THF (12.0 mL) 및 빙초산 (0.3 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.17 g, 0.17 mmol) 의 용액에 아연 분말 (0.114 g, 1.74 mmol, 10.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, 여과하고 EA 및 물로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 중간체 8 을 백색 고체 (0.145 g; >99%) 로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.87 분; [M+H]⁺: 761.01.

중간체 8R

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

1. 2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)티오)퀴놀린

톨루엔 (15.0 mL) 중 2-퀴놀린티올 (1.0 g, 5.9 mmol) 의 용액에 DBU (0.898 mL, 5.9 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.44 g, 5.9 mmol, 1.0 eq) 를 첨가한다. 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하여 고체를 수득한다. Hept 로부터 분쇄하여, 표제 화합물로서 황색 / 오렌지색 고체 (1.24 g, >99%) 를 수득하였다. LC-MS (A): t_R = 1.16 분; [M+H]⁺: 320.09.

2. 4-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올

2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)티오)퀴놀린 (0.90 g, 2.54 mmol) 을 THF (45.0 mL) 에 용해하고 -78℃ 로 냉각시킨다. n-BuLi (헥산 중 1.6M, 4.75 mL, 7.61 mmol, 3.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. THF (19.0 mL) 중 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 8 단계 1. 에서 기재됨) (0.84 g, 2.70 mmol, 1.1 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃ 까지 가온한다. -70℃ 에서 2 시간 후, 반응을 수성 포화 NH₄Cl 로 켄칭하고, EA 로 희석하고, 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제하지 않는다 (1.04 g). LC-MS (A): t_R = 0.81 분; [M+H]⁺: 419.11.

3. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-히드록시-4-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

4-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올 (1.04 g, 2.49 mmol) 을 DCM (25.0 mL) 에 용해하고, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (0.61 g, 2.49 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (1.28 mL, 7.46 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, DCM 과 물 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 오렌지색 오일을 수득한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.82 g, 53%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.24 분; [M+H]⁺: 621.13.

4. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 (R)-4-히드록시-4-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-히드록시-4-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.54 g) 의 키랄 분취용 HPLC (II) 를 이용하는 키랄 분리로, 표제 화합물 (0.71 g) 을 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (E): t_R = 1.81 분.

5. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 (R)-4-히드록시-4-(머캅토(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

아세트산 (50.0 mL) 중 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 (R)-4-히드록시-4-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.71 g, 1.14 mmol) 의 용액에 NaCNBH₃ (0.38 g, 5.71 mmol, 5.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 물 (9.0 mL) 로 켄칭하고, 1 시간 동안 교반한다. DCM 을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 용매를 감압 하 제거하여 황색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS(II) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.28 g, 49%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 1.15 분; [M+H]⁺: 494.01. 키랄 분석 HPLC (F): t_R = 1.947 분.

6. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (36.0 mL) 중 중간체 3 (0.31 g, 0.563 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 TBAB (0.045 g, 0.141 mmol, 0.25 eq), 수성 1M Na₂CO₃ (6.0 mL) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 (R)-4-히드록시-4-(머캅토(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.563 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, EA, 이후 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 황색 오일을 수득한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.059 g, 39%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 1.23 분; [M+H]⁺: 965.28. 키랄 분석 HPLC (G): t_R = 1.59 분.

7. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-(4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 ( 중간체 8R)

THF (18.0 mL) 및 빙초산 (0.75 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.25 g, 0.26 mmol) 의 용액에 아연 분말 (0.17 mg, 2.6 mmol, 10.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 여과하고 EA 와 물 사이에서 분리시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 백색 고체를 수득한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (0.13 g, 68%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.87 분; [M+H]⁺: 761.13. 키랄 분석 HPLC (H): t_R = 2.0 분.

중간체 8S

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-(4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 ( 중간체 8S )

중간체 8R 에 대해 기재된 절차 (S-에피머는 키랄 분리를 통해 단계 4. 에서 수득됨) 에 따라 표제 화합물, S-에피머를 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 및 2-퀴놀린티올로부터 제조하여, 백색 고체 (0.18 g) 를 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.87 분; [M+H]⁺: 761.01. 키랄 분석 HPLC (H): t_R = 2.91 분.

중간체 8A

( 2R,3R,4S,5R,6S )-2-( 아세톡시메틸 )-6-(((3-히드록시아 제티딘 -3-일)(2-( 트리플루오로메틸 )페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

중간체 8A 를 중간체 8 과 유사하게 2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)티오)퀴놀린 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하여, 옅은 황색 고체 (0.11 g) 를 산출한다. LC-MS(A) t_R = 0.84 분, [M+H]⁺ = 733.18.

중간체 9

( 2R,3R,4S,5R,6S )-2-( 아세톡시메틸 )-4- 아지도 -6-((2-히드록시-2- 메틸 -1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

1. 1-머캅토-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-올

1-머캅토-2-메틸-1-페닐프로판-2-올 (중간체 5) 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1-머캅토-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-올을 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 및 아세톤으로부터 합성한다. LC-MS(A) t_R = 0.93 분, [M+H]⁺ = 무-질량물.

2. ( 2R,3R,4S,5R,6S )-2-( 아세톡시메틸 )-4- 아지도 -6-((2-히드록시-2- 메틸 -1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 ( 중간체 9)

EA (30.0 mL) 중 중간체 2 (0.71 g, 1.8 mmol) 의 용액에 TBAB (0.14 g, 0.45 mmol, 0.25 eq), 수성 1M Na₂CO₃ (15.0 mL) 및 1-머캅토-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-올 (0.45 g, 1.8 mmol, 1.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 다음, EA, 이후 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고, 수성상을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 오렌지색 폼을 수득한다. 미정제물을 Flash Master (Buchi, isolute 상 첨가된 제품, 20g 컬럼, 15mL/분, 15mL 분획, Hept/EA 100/0 → 7/3, Rf(Hept/EA 7/3)=0.17, KMnO₄ 로 염색) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.67 g, 66%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.02 분; [M+H]⁺: 564.18.

중간체 10

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-아세톡시-6-브로모-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

실온에서 DCM (300.0 mL) 중 중간체 1 (14.50 g, 38.8 mmol) 의 용액에 TMS-SMe (15.0 mL, 103.00 mmol, 2.6 eq) 및 분자체 (30.0 g, 4Å), 이후 TMS-OTf (6.5 mL, 35.3 mmol, 0.9 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 Na₂CO₃ 으로 켄칭한다. 생성 용액을 1 시간 동안 교반한 다음, DCM, 이후 물로 희석한다. 상을 분리하고 수성상을 DCM (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 미정제물을 Flash Master (ISCO, isolute 상 첨가된 제품, 220 g 컬럼, Hept/EA 100/0 → 60/40) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (13.5 g, 96%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.85 분; [M+H]⁺: 314.16.

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DMF (200.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (14.02 g, 38.8 mmol) 의 용액에 3,4,5-트리플루오로페닐아세틸렌 (6.24 g, 38.8 mmol, 1.0 eq), CuI (2.22 g, 11.6 mmol, 0.3 eq) 및 DIPEA (19.9 mL, 116.0 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EA 로 희석하고 여과한다. 유기층을 수성 포화 NH₄Cl, 이후 물로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (21.24 g, >99%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.98 분; [M+H]⁺: 517.81

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

NaOMe (3.05 g, 56.5 mmol, 1.5 eq) 를 실온에서 MeOH (400.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (21.24 g, 37.7 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 교반을 실온에서 48 시간 동아 지속한다. 반응 혼합물을 DOWEX 50WX2 (pH=6-7 이 될 때까지) 의 첨가로 중화하고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, EA 에서 용해되는 미정제물을 회수한다. 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 연갈색 고체 (17.12 g, >99%) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.65 분; [M+H]⁺: 392.12

4. ( 4aR,6S,7R,8R,8aR )-2,2-디메틸-6-( 메틸티오 )-8- (4-(3,4,5-트리플루오로페닐) -1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

2,2-디메톡시프로판 (14.1 mL, 115.0 mmol, 3.0 eq) 및 CSA (4.38 g, 18.9 mmol, 0.5 eq) 를 DMF (200.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 (14.76 g, 37.7 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, EA 및 염수로 켄칭한다. 상을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 미정제물을 수득하고, 이를 Flash Master (ISCO, isolute 상 첨가된 제품, 120 g 컬럼, Hept/EA 95/5 → 55/45) 에 의해 정제한다. 표제 화합물을 베이지색 고체 (9.85 g, 61%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.91 분; [M+H]⁺: 432.14

5. 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(메틸티오)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (200.0 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-디메틸-6-(메틸티오)-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (9.85 g, 22.8 mmol) 의 용액에 분자체 (4Å), 이후 Ag₂O (26.46 g, 114.00 mmol, 5.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 다음, MeI (7.34 mL, 114.0 mmol, 5.0 eq) 를 첨가하고, 실온에서 교반을 15 시간 동안 지속한다. 혼합물을 여과하고, EA, 이후 물로 희석하고, 상을 분리하고 수성층을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 Flash Master (ISCO, isolute 상 첨가된 제품, 120 g 컬럼, Hept/EA 90/10 → 30/70 Rf(Hept/EA 1/1)=0.52, UV-활성) 에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 분말 (6.18 g, 61%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.99 분; [M+H]⁺: 446.21.

6.(2R,3R,4S,5R,6S )-2-( 히드록시메틸 )-5- 메톡시 -6-( 메틸티오 )-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

THF (35.0 mL) 중 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(메틸티오)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (1.55 g, 2.96 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 AcOH/물 (1:1, 100.0 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 용액을 65℃ 에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA, 이후, 수성 포화 NaHCO₃ 으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성상을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (1.63 g, >99%) 로서 회수하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.80 분; [M+H]⁺: 405.96

7. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

피리딘 (99.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 (5.64 g, 13.9 mmol, 1.0 eq) 의 냉각된 (0℃) 용액에 Ac₂O (8.0 mL, 83.4 mmol, 6.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하 농축한다. 생성 잔류물을 EA 와 물 사이에서 분리시키고, 상을 분리하고 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 베이지색 고체를 수득한다. Flash master (ISCO, isolute 상 첨가된 제품, 1200g 컬럼, Hept/EA 95/5 → 30/70) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (5.66 g, 83%) 로서 산출하였다. LC-MS (A): t_R = 1.00 분; [M+H]⁺: 490.07

8. ((2R,3R,4S,5R,6RS)-3-아세톡시-6-브로모-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 ( 중간체 10 )

NBS (4.00 g, 22.4 mmol, 2.0 eq) 를 DCM (165.0 mL) 중 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (5.66 g, 11.2 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 DCM 으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 미정제물을 수득한다. Flash Master (ISCO, isolute 상 첨가된 제품, 80g 컬럼, Hept /EA 100/0 → 30/70) 에 의한 정제로, 중간체 10 을 베이지색 고체 (1.72 g, 29%) 로서 산출하였다. LC-MS (A): t_R = 1.01 분; [M+H]⁺: 524.02.

중간체 11

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-아세톡시-6-브로모-5-에톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

중간체 11 을 중간체 10 과 유사하게 중간체 1 로부터 제조한다. 단계 5. 에서 EtI 를 반응 혼합물에 첨가하고, 중간체 11 을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.03 분; [M+H]⁺: 538.15

중간체 12

((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-(((4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

중간체 12 를 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (중간체 8 단계 3.) 로부터 제조한다.

1. 1.2,2,2- 트리클로로에틸 4-히드록시-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

2,2,2-트리클로로에틸 4-히드록시-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 중간체 10 단계 3-5 에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 8 단계 3. 으로부터 시작하여 3 단계에서 수득하여, 백색 분말을 산출한다. LC-MS(A) t_R = 1.25 분, [M+H]⁺ = 891.07.

2. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-(((4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 ( 중간체 12 )

THF (10.0 mL) 및 AcOH (0.15 mL) 중 1.2,2,2-트리클로로에틸 4-히드록시-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.18 mmol) 의 용액에 아연 (0.12 g, 1.85 mmol, 10.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 여과하고 EA 와 물 사이에서 분리시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.053 g, >99%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제하지 않았다. LC-MS(A) t_R = 0.85 분, [M+H]⁺ = 688.95.

참조 실시예의 제조

참조 실시예 1

( 2R,3R,4S,5R,6S )-2-( 히드록시메틸 )-6-((2- 메톡시 -1- 페닐에틸 ) 티오 )-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.30.100.OMe )

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-메톡시-1-페닐에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (1.65 mL) 중 중간체 3 (0.088 g, 0.15 mmol) 의 용액에 TBAB (0.012 g, 0.037 mmol, 0.25 eq), 수성 1M Na₂CO₃ (0.8 mL) 및 2-메톡시-1-페닐에탄-1-티올 (0.038 g, 0.225 mmol, 1.5 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하고, EA, 이후 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거한다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.019 g, 20%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 1.12 분; [M+H]⁺: 638.03.

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-((2-메톡시-1-페닐에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.30.100.OMe )

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-메톡시-1-페닐에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.019 g, 0.029 mmol) 를 MeOH (1.4 mL) 에 용해하고, NaOMe (0.003 g, 0.0588 mmol, 2.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 혼합물을 HCl 1N 로 중화하고, 진공 하 농축하고, 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.01, 67%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.85 분; [M+H]⁺: 512.26.

참조예 1 에 대해 기재된 절차에 따라, 하기 실시예를 티올 및 중간체 3 으로부터 시작하여 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 1 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다.

표 1

구조 1 의 화합물 및 이의 예의 제조

실시예 2.30.100R .

( 2S,3R,4S,5R,6R )-2-(((R)-2-히드록시-1- 페닐에틸 ) 티오 )-6-( 히드록시메틸 )-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. 에틸 (R)-2-(( 디메틸카르바모티오일 ) 티오 )-2- 페닐아세테이트

톨루엔 (50.0 mL) 중 S-에틸만델레이트 (1.0 g, 5.55 mmol) 의 용액에 PPh₃ (2.9 g, 11.1 mmol, 2.0 eq) 및 지람 (Ziram) (1.2 g, 3.9 mmol, 0.7 eq) 을 첨가한다. 현탁액을 2-4℃ 로 냉각하고, DEAD (톨루엔 중 40%, 5.05 mL, 11.1 mmol, 2.0 eq) 를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간에 걸쳐 교반한다. 용매를 진공 하 제거하고, 미정제 생성물을 (Hept/ EA 4/1) 로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여, 에틸 (R)-2-((디메틸카르바모티오일)티오)-2-페닐아세테이트를 오일 (1.3 g, 81%) 로서 수득한다. LC-MS (B): t_R = 1.04 분; [M+H]⁺:284.21.

2. (R)-2- 머캅토 -2- 페닐에탄 -1-올

Et₂O (50.0 mL) 중 에틸 (R)-2-((디메틸카르바모티오일)티오)-2-페닐아세테이트 (1.27 g, 4.48 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 LAH (THF 중 2M, 4.5 mL, 8.96 mmol, 2.0 eq) 를 첨가한다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 가열 환류한다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 물 및 Et₂O 로 조심스럽게 켄칭하고, 수성 2M HCl 의 첨가를 통해 pH 를 4 로 조정한다. 상을 분리하고, 수성상을 Et₂O (2x) 로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS(II) 에 의해 정제하여, (R)-2-머캅토-2-페닐에탄-1-올을 오일 (0.4 g, 57%) 로서 산출한다. LC-MS (B): t_R = 072 분; [M+H]⁺: 질량물이 관찰되지 않음.

3. (2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.30.100R.)

EA (32.0 mL) 중 중간체 3 (0.8 g, 1.46 mmol) 의 용액에 TBAB (0.117 g, 0.364 mmol, 0.25 eq) 및 수성 1M Na₂CO₃ (16.0 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 층을 분리하고 수성층을 EA 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공 하 용매를 제거한다. 분취용 HPLC/MS(I) 를 이용한 정제로, 원하는 아세틸-보호된 티오글리코시드를 오일 (0.085 g, 9%) 로서 산출하였다. LC-MS (B): t_R = 1.03 분; [M+H]⁺: 623.95.

상기 티오글리코시드를 MeOH 중 0.02M NaOMe 용액에 용해하고, 실온에서 2 시간에 걸쳐 교반한다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.0041 g, 6%) 을 고체로서 산출한다. LC-MS (B): t_R = 0.77 분; [M+H]⁺: 498.17.

실시예 1.30.101.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-브로모페닐)-2-히드록시에틸)티오)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. 에틸 2-(2-브로모페닐)-2-디아조아세테이트

에틸-(2-브로모페닐)아세테이트 (1.0 g, 4.11 mmol) 및 p-ABSA (1.28 g, 5.35 mmol, 1.3 eq) 를 MeCN (20.0 mL) 에 용해하고, 용액을 0℃ 로 냉각한다. DBU (0.77 mL, 5.35 mmol, 1.45 eq) 를 첨가하고, 교반을 0℃ 에서 지속한다. 20 분 후, 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거한다. 잔류물을 (Hept/ EA 4/1) 로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(2-브로모페닐)-2-디아조아세테이트 (1.0 g, 90%) 를 오일로서 수득한다. LC-MS (C): t_R = 1.09 분; [M+H]⁺: 무-질량물.

2. 에틸-2-(2-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트

에틸 2-(2-브로모페닐)-2-디아조아세테이트 (1.0 g, 3.72 mmol) 를 디옥산/물 = 6/4 중 0.5M HclO₄ 에 첨가한다. 실온에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여, 에틸-2-(2-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트를 오일 (0.69 g, 72%) 로서 수득한다. LC-MS (C): t_R = 0.80 분; [M+H]⁺: 258.90.

3. (2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-브로모페닐)-2-히드록시에틸)티오)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 1.30.101 . )

실시예 1.30.100R 에 대해 기재된 절차에 따라 마지막 3 단계를 수행하여, 표제 화합물 (1.30.101.) 을 고체 (0.065 g) 로서 수득한다. LC-MS (C): t_R = 0.74 분; [M+H]⁺: 539.92.

실시예 2.30.105.

( 2S,3R,4S,5R,6R )-2-((2-히드록시-1-(2- 이소프로필페닐 )에틸) 티오 )-6-( 히드 록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. 메틸 2-(2- 브로모페닐 )-2-히드록시아세테이트

실시예 1.30.101.(단계 1 & 단계 2) 에서 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 메틸-(2-브로모페닐)아세테이트로부터 제조한다. LC-MS (C): t_R = 0.71 분; [M+H]⁺: 244.86.

2. 메틸 2-아세톡시-2-(2-브로모페닐)아세테이트

메틸 2-(2-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트 (2.46 g, 10.0 mmol) 를 피리딘 (20.0 mL) 에 용해한다. 아세트산 무수물 (1.42 mL, 15.1 mmol, 1.5 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 진공 하 용매를 제거하여, 추가로 정제되지 않는 표제 화합물 (2.99, >99%) 을 산출한다. LC-MS (C): t_R = 0.93 분; [M+H]⁺:288.82.

3. 메틸 2- 아세톡시 -2-(2-( 프로프 -1-엔-2-일)페닐)아세테이트

메틸 2-아세톡시-2-(2-브로모페닐)아세테이트 (1.50 g, 5.22 mmol) 및 이소프로페닐 보론산 피나콜에스테르 (1.55 mL, 7.84 mmol, 1.5 eq) 를 디옥산 (50.0 mL) 및 물 (12.0 mL) 에 용해한다. K₂CO₃ 및 Pd(Ph₃)₄ 를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 에서 17 시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA 로 희석하고, 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거한다. 잔류물을 (Hept/ EA 4/1) 로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-아세톡시-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아세테이트 (0.96 g, 74%) 를 수득한다. LC-MS (C) t_R = 1.0 분; [M+H]⁺: 248.99.

4. 메틸 2- 아세톡시 -2-(2- 이소프로필페닐 )아세테이트

메틸 2-아세톡시-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아세테이트 (0.96 g, 3.87 mmol) 를 THF 에 용해한다. 팔라듐/탄, 이후 MeOH 를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 bar 하에 72 시간 동안 수소화시킨다. 현탁액을 여과 (유리 미세섬유 필터) 하고 용매를 감압 하에 제거하여, 추가 정제되지 않는 표제 화합물 (0.93 g, 96%) 을 산출한다. LC-MS (C)t_R = 1.03 분; [M+H]⁺: 250.08.

5. 메틸 2-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트

메틸 2-아세톡시-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트를 MeOH (20.0 mL) 중 0.02M NaOMe 에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 추가 정제되지 않는 표제 화합물 (0.71 g, 92%) 을 산출한다. LC-MS (C) t_R = 0.83 분; [M+H]⁺: 무-질량물.

6. 메틸 2-브로모-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트

DCM (20.0 mL) 중 메틸 2-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트 (0.715 g, 3.43. mmol) 의 용액에 피리딘 (0.41 mL, 5.15 mmol, 1.5 eq) 및 SBr₂ (0.332 mL, 4.29 mmol, 1.25 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고 물로 세척하고, 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거한다. 잔류물을 (Hept/ EA 4/1) 로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-브로모-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트 (0.49 g, 53%) 를 수득한다. LC-MS (C)t_R = 0.63 분; [M+H]⁺: 270.04.

7. 메틸 2-(아세틸티오)-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트

아세톤 (10.0 mL) 중 메틸 2-브로모-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트 (0.49 g, 1.81 mmol) 의 용액에 포타슘 티오아세테이트 (0.41 g, 3.61 mmol, 2.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 EA 로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 추가 정제되지 않는 표제 화합물 (0.63 g, >99%) 을 수득한다. LC-MS (C)t_R = 1.10 분; [M+H]⁺: 267.01.

8. 2-머캅토-2-페닐에탄-1-올

메틸 2-(아세틸티오)-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트 (0.4 g, 1.5 mmol) 를 THF (10.0 mL) 에 용해하고, 용액을 0℃ 로 냉각시킨다. LAH (THF 중 2M 용액, 1.5 mL, 3.0 mmol, 2.0 eq) 를 적가한다. LAH 첨가 종료시, 냉각 배쓰를 제거하고 반응을 실온에 도달하게 하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1M HCl 로 켄칭하고, EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하고, 미정제물을 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.174 g, 59%) 을 수득한다. LC-MS (C)t_R = 0.92 분; [M+H]⁺: 무-질량물.

9. (2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.30.105. )

수성 1M K₂CO₃ 용액 (5.0 mL) 을 실온에서 EA (10.0 mL) 중 (중간체 3) (0.20 g, 0.36 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 52 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 물로 세척한다. 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하고, 미정제물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 티오글리코시드를 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.13 분; [M+H]⁺: 666.00.

상기 티오글리코시드를 MeOH 중 0.01M NaOMe 용액에 용해하고, 실온에서 40 분에 걸쳐 교반한다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.023 g, 12%) 을 산출한다. LC-MS (B): t_R = 0.89 분; [M+H]⁺: 540.01.

실시예 2.30.100R . ~ 실시예 2.30.105. 로부터의 LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 2 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (C) 였다.

표 2

실시예 2.31.102.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (3.0 mL) 중 중간체 3 (0.15 g, 0.27 mmol) 의 용액에 TBAB (0.022 g, 0.068 mmol, 0.25 eq), 수성 1M Na₂CO₃ (2.0 mL) 및 중간체 5 (0.161 g, 0.41 mmol, 1.5 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, EA, 이후 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 황색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 무색 오일 (0.066 g, 36%) 을 표제 화합물로서 산출한다. LC-MS (A) t_R = 1.08 분; [M+H]⁺: 666.03.

2. ((2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.31.102.)

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.066 g, 0.10 mmol) 를 MeOH (2.0 mL) 에 용해하고, NaOMe (MeOH 중 0.5M, 0.60 mL, 0.29 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간에 걸쳐 교반하고, 진공 하 용매를 제거하고, 잔류물을 MeCN 에 용해한 후, 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.024 g, 44%) 로서 수득한다. LC-MS (A) t_R = 0.86 분; [M+H]⁺: 540.04.

실시예 2.31.102R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

키랄 분취용 HPLC (III) 에 의한 실시예 2.31.102. 의 에피머 (0.02 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.09 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (J): t_R = 1.8 분.

실시예 2.31.102S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

키랄 분취용 HPLC (III) 에 의한 실시예 2.31.102. 의 에피머 (0.02 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.05 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (J): t_R = 1.23 분.

실시예 2.31.118R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

실시예 2.31.102.(단계 1. 및 단계 2.) 에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 중간체 3 및 중간체 6R 로부터 백색 고체 (0.145 g) 로서 제조한다. LC-MS (A) t_R = 0.79 분; [M+H]⁺: 595.05.

실시예 2.31.118S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

실시예 2.31.102.(단계 1. 및 단계 2.) 에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 중간체 3 및 중간체 6S 로부터 백색 고체 (0.135 g) 로서 제조한다. LC-MS (A) t_R = 0.8 분; [M+H]⁺: 595.21.

실시예 2.31.102. 에 대해 기재된 절차에 따라, o-치환된 벤질 브로마이드, 상응하는 디메틸 또는 디에틸 케톤 및 중간체 3 으로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 3 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 을 또한 열거한다.

표 3

*실시예 2.31.118R. 및 실시예 2.31.118S. 에 대해 기재된 절차와 유사하게 상응하는 티오퀴놀린 중간체의 키랄 분리로부터 에피머를 수득한다.

2.31.102. 에 기재된 절차에 따라, 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠, 상응하는 알데히드 및 중간체 3 으로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 4 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다.

표 4

실시예 2.33.112.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. 2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)티오)퀴놀린

DBU (1.8 mL, 11.8 mmol, 1.0 eq) 를 톨루엔 (40.0 mL) 중 2-퀴놀린티올 (2.0 g, 11.8 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (2.8 g, 11.8 mmol) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 황색 고체를 수득한다. Hept 로부터의 분쇄로 고체를 산출하고, 이를 여과에 의해 제거하고, 남아 있는 Hept 를 진공 하 농축하여, 오렌지색 고체를 2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)티오)퀴놀린 (3.61 g, 96%) 으로서 수득한다. LC-MS (A) t_R = 1.16 분; [M+H]⁺: 320.08.

2. 3,3-디플루오로-1-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)시클로부탄-1-올

THF (30.0 mL) 중 2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)티오)퀴놀린 (1.0 g, 3.1 mmol) 냉각된 (-78℃) 용액에 -78℃ 에서 n-BuLi (헥산 중 1.6M, 4.7 mmol, 1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 60 분 동안 교반한다. THF (15.0 mL) 중 3,3-디플루오로-시클로부타논 (0.41 g, 3.7 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -50℃ 로 2 시간 동안 가온한 다음, -78℃ 로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 3.0 mL, 4.68 mmol, 1.5 eq) 를 다시 첨가한 후, 3,3-디플루오로-시클로부타논 (0.41 g, 3.76 mmol, 1.2 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 17 시간 동안 가온하고, 수성 포화 NH₄Cl 로 켄칭하고, EA 로 추출하고, 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 미정제물을 분취용 HPLC-MS (I) 에 의해 정제하여, 갈색 고체를 표제 화합물 (0.23 g, 18%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.12 분; [M+H]⁺: 426.1.

3. 3,3-디플루오로-1-(머캅토(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)시클로부탄-1-올

빙초산 (10.0 mL) 중 3,3-디플루오로-1-((퀴놀린-2-일티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸) 시클로부탄-1-올 (0.24 g, 0.55 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (0.22 g, 3.33 mmol, 6.0 eq) 를 첨가하고, 교반을 실온에서 17 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 물 (5.0 mL) 을 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반되게 하고, DCM 으로 희석하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고 용매를 진공 하 제거하여, 황색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (Buchi, isolute 상 첨가된 건조 제품, 10g 컬럼, 15mL/분,10mL 분획, Hept/EA 100/0 → 1/1, Rf(Hept/EA 1/1)=0.38) 에 의해 정제하여, 3,3-디플루오로-1-(머캅토(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)시클로부탄-1-올을 황색 오일 (0.13 g, 77%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.97 분; [M+H]⁺: 질량물이 보이지 않음.

4. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (6.0 mL) 중 중간체 3 (0.20 g, 0.36 mmol) 의 용액에 3,3-디플루오로-1-(머캅토(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)시클로부탄-1-올 (0.13 g, 0.43 mmol, 1.2 eq) 및 TBAB (0.03 g, 0.09 mmol, 0.25 eq), 이후 수성 1M Na₂CO₃ (3.0 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간에 걸쳐 교반한 다음, EA, 이후 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 오일 (0.27 g, 96%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.12 분; [M+H]⁺: 768.19.

5. (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐) 메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.33.112.)

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.27 g, 0.35 mmol, 1.0 eq) 를 MeOH (4.0 mL) 에 용해하고, K₂CO₃ (0.09 g, 0.07 mmol, 0.2 eq) 을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 다음, MeCN, 이후 물로 희석하고, 혼합물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.12 g, 52%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.94 분; [M+H]⁺: 642.04.

실시예 2.33.112R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 [1,3-디-데옥시-1-((3,3-디플루오로-1-히드록시-시클로부탄-1-일)-(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-(R)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

키랄 분취용 HPLC (IV) 에 의한 실시예 2.33.112. 의 에피머 (0.116 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.038 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (K): t_R = 1.7 분.

실시예 2.33.112S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

키랄 분취용 HPLC (IV) 에 의한 실시예 2.33.112. 의 에피머 (0.116 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.041 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (K): t_R = 1.25 분.

실시예 2.33.112. 에 대해 기재된 절차에 따라 o-치환된 벤질 브로마이드, 상응하는 시클릭 케톤 및 중간체 3 으로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 5 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (조건 및 체류 시간) 을 또한 열거한다.

표 5

*실시예 2.31.118R. 및 실시예 2.31.118S. 에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 티오퀴놀린 중간체의 키랄 분리로부터 에피머를 수득한다.

실시예 2.40.119.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 [1,3-디-데옥시-1-((1-메틸-4-히드록시-피페리딘-4-일)-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

실시예 2.40.119 를 중간체 3 및 중간체 5 로부터 합성한다.

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (20.0 mL) 중 중간체 3 (0.80 g, 1.45 mmol) 의 용액에 중간체 5 (0.480 g, 1.71 mmol, 1.17 eq), TBAB (0.12 g, 0.36 mmol, 0.25 eq) 및 수성 1M Na₂CO₃ (10.0 mL) 을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, EA, 이후 물, 이어서 염수로 희석한다. 상을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 표제 화합물을 백색 고체 (0.33 g, 30%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.82 분; [M+H]⁺: 751.27.

2. (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 2.40.119.)

K₂CO₃ (0.012 g, 0.09 mmol, 0.2 eq) 을 MeOH (3.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.33 g, 0.44 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, MeCN 및 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.21 g, 75%) 를 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.63 분; [M+H]⁺: 625.06.

실시예 2.40.119R.

( 2S,3R,4S,5R,6R )-2-(((R)-(4-히드록시-1- 메틸피페리딘 -4-일)(3,5,6- 트리메 틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 [1,3-디-데옥시-1-((1-메틸-4-히드록시-피페리딘-4-일)-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸-(R)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

키랄 분취용 HPLC (V) 에 의한 실시예 2.40.119. 의 에피머 (0.017 g) 의 분리로, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.006 g) 을 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (L): t_R = 1.7 분.

실시예 2.40.119S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 [1,3-디-데옥시-1-((1-메틸-4-히드록시-피페리딘-4-일)-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸-(S)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

키랄 분취용 HPLC (V) 에 의한 실시예 2.40.119. 의 에피머 (0.017 g) 의 분리로, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.006 g) 을 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (L): t_R = 2.4 분.

실시예 2.40.119. 에 대해 기재된 절차에 따라, o-치환된 브로모메틸 헤테로아릴, 상응하는 시클릭 케톤 및 중간체 3 으로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 6 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 을 또한 열거한다.

표 6

실시예 2.45.112.

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

중간체 8 (0.023 g, 0.03 mmol) 를 MeOH (1.0 mL) 에 용해하고, K₂CO₃ (0.004 g, 0.03 mmol, 1.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 직접 정재하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 17%) 로서 산출하였다. LC-MS (A): t_R = 0.69 분; [M+H]⁺: 635.3.

실시예 2.46.112.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-(N-메틸술파모일)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

메틸술파모일 클로라이드 (0.007 g, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol, 3.0 eq) 를 DCM (2.0 mL) 중 중간체 8 (0.044 g, 0.06 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, DCM 과 물 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여, 무색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.007 g, 14%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.05 분; [M+H]⁺: 853.98.

2. 4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-N-메틸피페리딘-1-술폰아미드 (2.46.112.)

MeOH (1.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((4-히드록시-1-(N-메틸술파모일)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.007 g, 0.008 mmol) 의 용액에 K₂CO₃ (0.002 g, 0.0002 mmol, 0.2 eq) 을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, MeCN, 이후 물로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 직접 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 (0.003 g, 52%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.86 분; [M+H]⁺: 727.94.

실시예 2.47.112.

실시예 2.47.112. 를 실시예 2.46.112. 와 유사하게 중간체 8 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 합성한다. LC-MS (A): t_R = 0.86 분; [M+H]⁺: 712.9.

실시예 2.47.112R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 [1,3-디-데옥시-1-((1-메틸술포닐-4-히드록시-피페리딘-4-일)-(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-(R)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

실시예 2.47.112R. 을 실시예 2.47.112. 와 유사하게 중간체 8R 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 합성한다. LC-MS (A): t_R = 0.86 분; [M+H]⁺: 713.19.

키랄 분석 HPLC (L): t_R = 1.7 분.

실시예 2.48.112.

1-(4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온

실시예 2.48.112. 를 실시예 2.47.112. 의 제조 동안 부산물로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.84 분; [M+H]⁺: 676.96.

실시예 2.49.112R.

N-시클로프로필-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드

실시예 2.49.112R. 을 실시예 2.46.112. 와 유사하게 백색 분말로서 중간체 8R 및 이소시아나토 시클로프로판으로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 0.89 분; [M+H]⁺: 693.23. LC-MS (A): t_R = 0.84 분; [M+H]⁺: 718.0. 키랄 분석 HPLC (G): t_R = 1.84 분.

실시예 2.50.112R.

메틸 4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 2.50.112. 를 실시예 2.46.112. 와 유사하게 백색 분말로서 중간체 8R 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 0.89 분; [M+H]⁺: 693.23.

상기 기재된 절차와 유사하게 중간체 8, 중간체 8R 또는 중간체 8A 로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 7 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 를 또한 열거한다.

표 7

*중간체 8R 및 중간체 8S 로부터 에피머를 수득한다.

실시예 3.31.112.

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-((2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

구리 호일 (10.0 mL 내부 부피) 및 역압력 조절기 (6.0 bar) 를 사용하여 시판 연속 흐름 반응기 (Vapourtec) 에서 트리아졸 합성을 실시한다. 중간체 9 (0.062 g, 0.11 mmol) 를 THF (2.0 mL) 에 용해한 후, 5-에티닐-1,3-디플루오로-2-메틸벤젠 (4.41 mg, 0.11 mmol, 1 eq) 및 DIPEA (0.056 mL, 0.33 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 코일을 통해 0.4 mL/분의 유속으로 펌핑하고, 이를 90℃ 의 온도에서 유지한다. 반응기 배출구를 모으고 GeneVac EZ-2 Elite 상에서 감압 하 농축 (40℃, 0 mbar, 밤샘) 하여, 미정제물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.033 g, 42%) 을 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.1 분; [M+H]⁺: 716.16.

2. (2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 ( 3.31.112.)

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.033 g, 0.0461 mmol) 를 MeOH (2.0 mL) 에 용해하고, K₂CO₃ (0.001 g, 0.009 mmol, 0.2 eq) 을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, MeCN, 이후 물로 켄칭하고, 혼합물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 직접 정제하여, 백색 고체 (0.022 g, 82%) 를 표제 화합물로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.9 분; [M+H]⁺: 590.24.

실시예 3.31.112R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

키랄 분취용 HPLC (VI), 이후 분취용 HPLC/MS (I) 에 의한 실시예 3.31.112. 의 에피머 (0.022 g) 의 분리로, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.006 g) 을 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (M): t_R = 1.67 분.

실시예 3.31.112S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((S)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

키랄 분취용 HPLC (VI), 이후 분취용 HPLC/MS (I) 에 의한 실시예 3.31.112. 의 에피머 (0.022 g) 의 분리로, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.004 g) 을 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (M): t_R = 1.34 분.

실시예 3.31.112. 와 유사하게 중간체 9 및 상응하는 알킨으로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 8 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 를 또한 열거한다.

표 8

실시예 2.44.126R.I .

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 [1,3-디-데옥시-1-((4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥산-1-일)-(3-(-메틸)피리딘-2-일)메틸-(R)-티오)-2-O-메틸-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-b-D-갈락토피라노시드]

실시예 2.44.126R.I. 를 하기 기재한 바와 같이 실시예 2.44.126R. 로부터 합성한다.

1. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

THF (4.0 mL) 중 실시예 2.44.126R.(0.26 g, 0.43 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (0.3 mL, 2.35 mmol, 5.5 eq), 아세톤 (0.7 mL) 및 CSA (0.05 g, 0.21 mmol, 0.5 eq) 의 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 15 시간 동안 가열하고, 다시 60℃ 에서 6 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EA 와 수성 포화 NaHCO₃ 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.28 g, >99%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.88 분; [M+H]⁺: 657.92.

2. 4,4-디플루오로-1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)시클로헥산-1-올

DMF (3.0 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (0.26 g, 0.4 mmol) 의 교반된 용액에 MeI (0.05 mL, 0.8 mmol, 2.0 eq) 를, 이어서 5 분 후 CsCO₃ (0.14 g, 0.4 mmol, 1.1 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 물과 EA 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 황색 오일을 수득한다. 분취용 HPLC/MS (I) 에 의한 정제로, 표제 화합물을 백색 고체 (0.20 g, 74%) 로서 산출하였다. LC-MS (A): t_R = 0.95 분; [M+H]⁺: 671.1.

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 ( 2.44.126R.I.)

물 (2.0 mL) 중 4,4-디플루오로-1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)시클로헥산-1-올 (0.20 g, 0.3 mmol) 의 혼합물에 AcOH (2.0 mL) 를 첨가하고, 생성 용액을 60℃ 에서 8 시간 동안, 그런 다음 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, (H₂O/MeCN = 1/1) (1.0 mL) 로 켄칭하고, 수성 NH₄OH 를 첨가한다 (pH 5-6 이 될 때까지). 생성 용액을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.14 g, 76%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.79 분; [M+H]⁺: 631.1.

실시예 2.44.126R.I. 에 대해 기재된 절차에 따라 단일 에피머로서 또는 에피머의 혼합물로서 상응하는 2-OH-Gal 억제제로부터 하기 2-OMe-Gal 억제제를 제조한다. LC-MS, Gal-3 억제 데이터를 하기 표 9 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 을 또한 열거한다.

표 9

실시예 2.39.120R.I.

( 2R,3R,4S,5R,6S )-6-(((R)-(1- 히드록시시클로헥실 )(4- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 ( 2.39.120R.I.).

실시예 2.39.120R.I. 를 하기 기재된 바와 같이 실시예 2.39.120R. 로부터 합성한다.

1. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

THF (1.5 mL) 중 실시예 2.39.120R. (0.14 g, 0.24 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (0.16 mL, 1.3 mmol, 5.5 eq), 아세톤 (0.5 mL) 및 CSA (0.03 g, 0.12 mmol, 0.5 eq) 의 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EA 와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.11 g, 76%) 를 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.03 분; [M+H]⁺:611.22.

2. 1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)시클로헥산-1-올

THF (2.0 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (0.11 g, 0.18 mmol) 의 교반된 용액에 MeI (0.02 mL, 0.4 mmol, 2.0 eq) 를, 이어서 5 분 후 NaH (0.01 g, 0.2 mmol, 1.1 eq) 를 첨가하고, 교반을 실온에서 2 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 물과 EA 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.07 g, 63%) 로서 수득하였다. LC-MS (A): t_R = 1,10 분; [M+H]⁺:625.25

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 ( 2.39.120R.I.)

물 (2.0 mL) 중 1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)시클로헥산-1-올 (0.07 g, 0.11 mmol) 의 혼합물에 AcOH (2.0 mL) 를 첨가한다. 용액을 55℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고, 냉각하고 (0°), (H₂O/MeCN 1/1, 1.0 mL) 로 켄칭하고, 수성 NH₄OH 를 (pH 5-6 이 될 때까지) 0℃ 에서 첨가한다. 생성 용액을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.05 g, 68%) 로서 수득한다.

LC-MS (A): t_R = 0.94 분; [M+H]⁺:585.23.

실시예 2.39.120S.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((S)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 ( 2.39.120S.I.).

실시예 2.39.120S.I. 을 실시예 2.39.120R.I. 와 유사하게 백색 고체로서 실시예 2.39.120S. 로부터 합성한다. LC-MS (A): t_R = 0.95 분; [M+H]⁺:585.2.

실시예 2.39.120R.I. 에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 2-Ome-Gal 억제제로부터 하기 2-Ome-Gal 억제제를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 10 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 을 또한 열거한다.

표 10

실시예 2.44.141.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

실시예 2.40.119. 와 유사하게 베이지색 고체로서 실시예 2.44.141.I. 을 1-((4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(머캅토)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올 (중간체 7 과 유사하게 제조) 및 중간체 10 으로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 0.98 분; [M+H]⁺: 665.16.

실시예 2.44.141R.I.

( 2R,3R,4S,5R,6S )-6-(((R)-(4- 클로로 -3- 메틸피리딘 -2-일)(4,4- 디플루오로 -1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

키랄 분취용 HPLC (VII) 에 의한 실시예 2.44.141.I. 의 에피머 (0.026 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.010 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (N): t_R = 1.9 분. LC-MS (A): t_R = 0.98 분; [M+H]⁺: 665.1.

실시예 2.44.141S.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((S)-(4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

키랄 분취용 HPLC (VII) 에 의한 실시예 2.44.141.I. 의 에피머 (0.026 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.008 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (N): t_R = 2.98 분. LC-MS (A): t_R = 0.97 분; [M+H]⁺: 665.11.

실시예 2.44.141.I. 와 유사하게 중간체 10 및 상응하는 머캅토 알코올 (중간체 7 과 유사하게 제조) 로부터 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 11 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 를 또한 열거한다.

표 11

실시예 2.44.126.II.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-에톡시-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

실시예 2.40.119. 에 대해 기재된 절차에 따라 베이지색 고체로서 실시예 2.44.126.II. 를 1-((4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(머캅토)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올 (중간체 7 과 유사하게 제조) 및 중간체 11 로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 0.81 분; [M+H]⁺: 645.42.

실시예 2.44.126.II. 로부터의 LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 14 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다.

표 12

실시예 2.51.112.I.

1-(시클로프로필술포닐)-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올

1. 1-(시클로프로필술포닐)-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올

DCM (3.0 mL) 중 중간체 12 (0.06 g, 0.087 mmol) 의 용액에 실온에서 시클로프로필술포닐 클로라이드 (0.01 mL, 0.105 mmol,1.2 eq) 및 DIPEA (33.9 uL, 0.26 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, DCM 과 물 사이에서 분리시키고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 prep HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.011 g, 16%) 을 백색 고체로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 1.11 분; [M+H]⁺: 793.22.

2. 1-(시클로프로필술포닐)-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올 (2.51.112.I.)

물 중 1-(시클로프로필술포닐)-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올 (0.011 g, 0.014 mmol) 의 혼합물에 AcOH (0.5 mL) 를 첨가하고, 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안, 그런 다음 실온에서 15 시간에 걸쳐 교반한다. 냉각 (0℃) 하면서 혼합물 물/MeCN 1/1 (1.0 mL) 및 NH₄OH 를 첨가하고 (pH 5-6 이 될 때까지), 용액을 prep HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 백색 고체 (0.006 g) 를 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.98 분; [M+H]⁺: 753.11.

실시예 2.48.112.I.

1-(4-히드록시-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온

실시예 2.51.112.I. 단계 1 의 합성 동안 실시예 2.48.112.I. 을 부산물로서 수득하고 백색 고체로서 동일한 실시예의 단계 2 와 유사하게 탈보호한다. LC-MS (A): t_R = 0.92 분; [M+H]⁺: 691.12.

실시예 2.49.112.I.

(N-시클로프로필-4-히드록시-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미드

실시예 2.51.112.I. 과 유사하게 백색 고체로서 실시예 2.49.112.I. 을 중간체 12 및 이소시아나토 시클로프로판으로부터 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.91 분; [M+H]⁺: 732.2.

실시예 2.51.112.I. ~ 실시예 2.49.112.I. 로부터의 LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 13 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다.

표 13

실시예 16.44.126.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 4,4- 디플루오로 -1-( 머캅토(3-메틸피리딘-2-일)메틸 )시클로헥산-1-올

4,4-디플루오로-1-(머캅토(3-메틸피리딘-2-일)메틸)시클로헥산-1-올을 중간체 7 과 유사하게 황색 오일로서 S-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 에탄티오에이트, 2-(브로모메틸)-3-메틸피리딘 및 4,4-디플루오로시클로헥산-1-온으로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 0.62 분; [M+H]⁺: 273.91

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트를 중간체 9 와 유사하게 백색 분말로서 4,4-디플루오로-1-(머캅토(3-메틸피리딘-2-일)메틸)시클로헥산-1-올 및 중간체 2 로부터 제조한다. LC-MS (A): t_R = 0.81 분; [M+H]⁺: 587.20.

3. (2S,3R,4S,5R,6R)-4-아지도-2-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

실온에서 MeOH (21.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (1.04 g, 1.77 mmol) 의 현탁액에 NaOMe (0.14 g, 2.66 mmol, 1.5 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, DOWEX 50WX2 로 중화하고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.87 g, >99%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.48 분; [M+H]⁺: 461.12.

4. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-아지도-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

THF (11.5 mL) 및 아세톤 (11.5 mL) 중 (2S,3R,4S,5R,6R)-4-아지도-2-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 (0.75 g, 1.62 mmol) 의 용액을 2,2-디메톡시프로판 (2.03 mL, 16.2 mmol, 10.0 eq) 및 p-TsOH H₂O (0.04 g, 0.18 mmol, 0.1 eq) 로 처리하고, 50℃ 에서 9 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, EA 로 희석하고, 수성 포화 NaHCO₃ 으로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 백색 고체 (0.72 g, 89%) 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.65-0.68 분; [M+H]⁺: 501.16

5. 1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-아지도-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올

실온에서 DMF (12.0 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-아지도-6-(((4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (0.57 g, 1.14 mmol) 의 용액에 MeI (0.43 mL, 6.87 mmol, 6.0 eq) 를 첨가한다. 5 분 후 CsCO₃ (1.23 g, 3.78 mmol, 3.3 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 물과 EA 사이에서 분리시킨다. 층을 분리하고 수성층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 combi flash (ISCO system, isolute 상 첨가된 건조 제품, 12g 컬럼, Hept/EA 100/0 → 20/80, Rf(Hept/EA 1/1)=0.33 & 0.42) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.59 g, >99%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.76-0.78 분; [M+H]⁺: 515.18

6. 1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올

실온에서 DMF (1.0 mL) 중 1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-아지도-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올 (0.058 g, 0.11 mmol) 의 용액에 4-에티닐-1,2-디플루오로벤젠 (0.0202 mL, 0.16 mmol, 1.5 eq), CuI (0.07 g, 0.01 mmol, 0.1 eq)) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, EA 로 희석한다. 유기층을 수성 포화 NH₄Cl, 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하 농축하여 베이지색 고체를 수득한다. 미정제 물질을 분취용 prepHPLC/MS (I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.05 g, 77%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.92 분; [M+H]⁺: 653.21

7. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-D플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 ( 16.44.126.I.)

물 (2.0 mL) 중 1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올 (0.05 g, 0.08 mmol) 의 혼합물에 AcOH (2.0 mL) 를 첨가하고, 용액을 80℃ 에서 15 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 (0°), (H₂O/MeCN 1/1, 1.0 mL) 로 켄칭하고, 수성 NH₄OH 를 0℃ 에서 첨가한다 (pH 5-6 이 될 때까지). 생성 용액을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.03 g, 64%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.75 분; [M+H]⁺:613.36.

실시예 16.44.126R.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올

키랄 분취용 HPLC (VIII) 에 의한 실시예 16.44.126.I. 의 에피머 (0.032 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.009 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (O): t_R = 1.4 분. LC-MS (A): t_R = 0.75 분; [M+H]⁺:613.13.

실시예 16.44.126S.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((S)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올

키랄 분취용 HPLC (VIII) 에 의한 실시예 16.44.126.I. 의 에피머 (0.032 g) 의 분리로, 표제 화합물 (0.008 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 키랄 분석 HPLC (O): t_R = 2.0 분. LC-MS (A): t_R = 0.75 분; [M+H]⁺:613.13.

실시예 16.44.126.I. 단계 6-7. 과 유사하게 1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-아지도-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-올 실시예 16.44.126.I. 단계 5. 및 상응하는 알킨으로부터 시작하여 하기 실시예를 제조한다. LC-MS 및 Gal-3 억제 데이터를 하기 표 14 에서 열거한다. 사용한 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터 및 키랄 분석 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 를 또한 열거한다.

표 14

갈렉틴-1 억제 데이터를 하기 표 15 에서 열거한다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 억제 데이터를 또한 열거한다.

표 15

생물학적 어세이

화합물 억제 활성의 평가 (IC ₅₀ )

화합물의 억제 활성을 경쟁적 결합 어세이에서 결정한다. 이러한 분광광도 어세이로, 마이크로플레이트-흡착된 당단백질, 아시알로페투인 (ASF) 에 대한 비오티닐화된 인간 Gal-3 (hGal-3) 또는 인간 Gal-1 (hGal-1) 각각의 결합을 측정한다 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26;110(13):5052-7.).

간략하게, 화합물을 DMSO 에서 연속 희석한다 (작업 희석물). ASF-코팅된 384 웰 플레이트에, 1.2 μL 의 화합물 작업 희석물을 첨가하고 혼합한 어세이 완충제 중 22.8 μL/웰의 비오티닐화된 hGal-3 또는 hGal-1 (즉, 300-1000 ng/mL 비오티닐화된 hGal-3 또는 hGal-1) 을 보충한다.

플레이트를 3 시간 동안 4℃ 에서 인큐베이션한 다음, 냉각 어세이 완충제 (3x50uL) 로 세척하고, 1 시간 동안 25 μL/웰의 스트렙타비딘-퍼옥시다아제 용액 (어세이 완충제 중 80 ng/mL 로 희석) 과 함께 4℃ 에서 인큐베이션한 후, 어세이 완충제 (3x50uL) 로 추가 세척 단계를 시행한다. 마지막으로, 25 μL/웰의 ABTS 기질을 첨가한다. 30 내지 45 분 후 OD (410 nm) 를 기록하고, IC₅₀ 값을 계산한다.

계산된 IC₅₀ 값은 일일 어세이 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 여러 측정값으로부터의 IC₅₀ 값을 평균 값으로서 제시한다.

Claims

식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
Ar ¹ 은 하기를 나타내고:
▶ 아릴, 이는 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중-치환되며, 여기서 치환기는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 독립적으로 선택됨; 또는
▶ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 독립적으로 선택됨;
Ar ² 는 하기를 나타내고:
▶ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 치환기는 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_1-3-플루오로알킬, C_1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 히드록시-C_1-3-알킬 또는 페닐임; 또는
▶ 나프틸;
ㆍ R ^1a 는 수소를 나타내고; R ^1b 는 하기를 나타내거나:
▶ -C_2-4-알킬; 또는
▶ -C_0-1-알킬렌-Ar ^1b , 여기서 Ar ^1b 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 메틸로 단일- 또는 이중-치환됨;
ㆍ 또는 R ^1a 및 R ^1b 둘 모두는 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내거나;
ㆍ 또는 R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기에서 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하거나:
▶ C_3-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬렌은 독립적으로미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임;
▶ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 이는 미치환되거나, 메틸로 이중- 또는 사중-치환됨;
▶ 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드-4,4-디일; 또는
▶ 피페리딘-4,4-디일, 피롤리딘-3,3-디일 또는 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘의 질소는 독립적으로 미치환되거나, -C_1-3-알킬, -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬, 또는 -L-R ^N1 로 치환됨, 여기서
■ -L- 은 -CO-, -SO₂-, *-CO-NH-, *-CO-O- 또는 *-SO₂-NH- 를 나타내고,
■ R ^N1 은 -C_1-3-알킬 또는 -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬을 나타냄;
여기서, 상기 기에서 별표는 분자 나머지에 연결되는 결합을 나타냄; 또는
ㆍ R ^1a 및 R ^1b 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 구조 (S^1AB) 의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성하고:

{식 중, 고리 (A) 는 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 임의로는 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨};
R ² 는 히드록시 또는 C_1-3-알콕시를 나타냄].
제 1 항에 있어서, 또한 식 (I_R) 의 화합물인, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
기 Ar ² 가 부착되는 탄소 원자는 식 (I_R) 에서 도시된 바와 같은 절대 배열임].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Ar ¹ 이 페닐을 나타내고, 이는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 선택되고;
상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 및 파라-위치에서 부착되고,
▶ 존재시, 파라-위치의 치환기는 바람직하게는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 선택되고;
▶ 존재시, 메타-위치의 치환기는 바람직하게는 할로겐임.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar ¹ 이 하기 구조의 페닐 기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
▶ R ^m2 는 할로겐을 나타내고;
▶ R ^p 는 수소, 할로겐, 메틸, 시아노 또는 메톡시를 나타냄].
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar ² 가 하기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
ㆍ 페닐, 이는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환됨; 여기서
▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_1-3-플루오로알킬, C_1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 히드록시-C_1-3-알킬 또는 페닐임; 및
▶ 다른 치환기(들) 는, 존재시, 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 메타- 및/또는 파라-위치에서 부착되고; 치환기(들) 는 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_1-3-플루오로알킬 또는 할로겐임; 또는
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환됨; 여기서
▶ 하나의 치환기는 분자 나머지에 대한 Ar ² 의 부착점에 관해 오르토-위치에서 부착되고; 상기 치환기는 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 C_1-3-플루오로알킬임; 및
▶ 다른 치환기(들) 는, 존재시, 독립적으로 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_1-3-플루오로알킬 또는 할로겐임.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar ² 가 하기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
A)

; 또는
B)

,

.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
ㆍ R ^1a 가 수소를 나타내고; R ^1b 가 하기를 나타내거나:
▶ -C_2-4-알킬;
▶ 페닐, 이는 미치환되거나, 메틸로 단일- 또는 이중-치환됨;
ㆍ 또는 R ^1a 및 R ^1b 둘 모두가 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내거나;
ㆍ 또는 R ^1a 및 R ^1b 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기에서 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하거나:
▶ C_4-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 시클로알킬은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임;
▶ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일; 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일 또는 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일;
▶ 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드-4,4-디일;
▶ 피페리딘-4,4-디일, 여기서 상기 피페리딘의 질소는 미치환되거나, -C_1-3-알킬, -CO-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-C_1-3-알킬, -SO₂-시클로프로필 또는 -SO₂-NH-C_1-3-알킬로 치환됨; 또는
▶ 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 아제티딘의 질소는 미치환되거나, -SO₂-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬 또는 -CO-NH-시클로프로필로 치환됨; 또는
ㆍ R ^1a 및 R ^1b 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기 구조의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성함:

.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R ² 가 메톡시를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-브로모페닐)-2-히드록시에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(o-톨릴)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-에틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-프로필페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-이소부틸페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-펜틸페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸이속사졸-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸티오펜-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-에틸-2-히드록시-1-(3-메틸이속사졸-4-일)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-히드록시-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(3R,4R,5R,6R)-2-((R)-2-(1-히드록시시클로부틸)-2-(o-톨릴)에틸)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시-3,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-(1-히드록시-3-메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2R,3R)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2R,3S)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2S,3R)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2S,3S)-1-히드록시-2,3-디메틸시클로부틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로펜틸)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(2-이소프로필페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2-클로로페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-히드록시시클로펜틸)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-N-메틸피페리딘-1-술폰아미드;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
1-(4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-시클로프로필-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
메틸 4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;
(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(나프탈렌-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-시클로프로필페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-1-(2-(2-히드록시에틸)페닐)-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-히드록시-2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-히드록시-2-페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-히드록시-2-페닐-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-히드록시-2-(o-톨릴)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-히드록시-2-(o-톨릴)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-시클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)(1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2,3-디클로로페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2-시클로프로필페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피라진-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-시클로프로필-4-에틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-시클로프로필-4-이소부틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-이소프로필피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-클로로피라진-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-시클로프로필피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸피리다진-3-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-히드록시-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
메틸 3-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
N-시클로프로필-3-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복사미드;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(o-톨릴)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-이소프로필피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-시클로프로필피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸피리다진-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피라진-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(2-이소프로필페닐)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(2-시클로프로필페닐)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-5-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(5-에틸-4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(((R)-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(4-메틸이속사졸-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-3-메틸이속사졸-4-일)(1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-4-에틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-4-이소부틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로피라진-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-에틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3,4-디클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,6-디클로로피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-시클로프로필-4-메틸이속사졸-3-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-((((R)-4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(4-에틸-5-프로필이속사졸-3-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
9-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-에톡시-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
1-(시클로프로필술포닐)-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-4-올;
1-(4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-시클로프로필-4-히드록시-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미드;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
((2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올; 또는
(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)(3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-4-(4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 방법.