TWI613200B - 含氮雜環化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供具有PDE2A選擇性抑制作用之化合物，該化合物有用於作為用以預防或治療精神分裂症、阿茲海默症等之藥劑。

本發明為式(1)所示化合物(1)或其鹽： 其中各符號如說明書所揭示。

Description

含氮雜環化合物

本發明係關於具有PDE2A選擇性抑制作用之含氮雜環化合物，其係有用於作為預防或治療精神分裂症、阿滋海默症等之藥劑。

環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)為經由調節其等之降解速率而調控第二傳訊者、環腺苷單磷酸(cAMP)及環鳥苷單磷酸(cGMP)之細胞層次的酵素。PDEs係由21個基因編碼之酵素超家族並根據結構及功能特性而細分為11個不同的家族。PDE酵素選擇地催化cAMP及/或cGMP之3'-酯鍵之水解，而形成非活性的5'-單磷酸。根據基質之特異性，PDE家族可進一步分類為3個群組：i)cAMP-PDEs(PDE4、PDE7及PDE8)、ii)cGMP-PDEs(PDE5、PDE6及PDE9)及iii)雙基質PDEs(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10及PDE11)。

cAMP及cGMP實際上涉及每一種生理過程之調控諸如前發炎介質之產生及作用、離子通道功能、肌肉放鬆、學習與記憶之形成、分化、凋亡、脂質生成、肝醣分解作用及葡萄糖生成作用。特別地，在神經元中，此等第二傳訊者在突觸傳導以及神經元分化及存活之調控上具有重要作用(非專利文件1)。藉由cAMP及cGMP調控此等過程係伴隨著蛋白質激酶A(PKA)及蛋白 質激酶G(PKG)之活化，其依序磷酸化調控多種生理過程之多種基質，包含轉錄因子、離子通道及受體。細胞內cAMP及cGMP之濃度似乎在時間上、空間上及功能上經腺苷酸及鳥苷酸環化酶之調控而劃分以回應細胞外之信號指示及彼等經PDEs之降解(非專利文件2)。PDEs提供唯一降解細胞內環核苷酸cAMP及cGMP之方法，因此PDEs在環核苷酸之信號指示上扮演必要之角色。因而，PDEs可為各種不同治療藥物之有希望的目標。

磷酸二酯酶2A(PDE2A)為水解cAMP及cGMP兩者之雙基質酵素。磷酸二酯酶2A分為4個域，N-端、GAF-A、GAF-B及催化域，且作用為同型二聚體(homodimer)。經cGMP連結而異位刺激PDE2A之催化活性。GAF-B域以高親合力及高選擇性連結cGMP。經由cGMP連結造成PDE2A同型二聚體中構形之改變而造成酵素催化活性之增加(非專利文件3至6)。相反的，即使cAMP亦可以30至100倍較cGMP為低之親和力連結GAF-B域，尚無在活體內刺激PDE2A催化活性之實例(非專利文件6及7)。在細胞cGMP濃度提昇之條件下，PDE2A活性可變成有功能上之意義，其顯示酵素之GAF域調控的生理角色。

PDE2A表現於廣泛之各種組織中並高度地於腦中。該蛋白質起初由心臟、肝臟、腎上腺、血小板、內皮細胞及巨噬細胞純化出來(非專利文件8至13)。在腦中，PDE2A之mRNA濃度在尾狀葉、依核、皮質(額葉、頂葉及顳葉)及海馬迴為最高，且在其他腦區域為低於至少10倍之表現(非專利文件14)。此意味PDE2A可調節在學習及記憶形成之重要區域中神經內cAMP及cGMP之濃度。

抑制PDE2A造成cAMP及cGMP濃度之增加而可改善認知功能。在皮質神經元及海馬迴切片兩者中，PDE2A抑制劑在鳥苷酸環化酶活化劑之存在下有效地增加cGMP濃度且亦在毛喉素(forskolin)存在下增加cAMP濃度(非專利文件15)。亦發現PDE2A抑制劑有效地增加海馬迴切片中之長期增益效應(LTP)之誘導以回應輕微電刺激。此種對切片中LTP之效果意味抑制PDE2A具有在活體內對學習及記憶之正面效益(非專利文件15)。事實上，相同之PDE2A抑制劑增加大鼠對新物體認知及社會認知兩任務之保持力，並改善3-、12-及24個月齡大鼠之物體記憶及物體認知任務。其亦減弱經亞慢性PCP處理之大鼠在維度外-維度內(ED/ID)認知任務之維度外(ED)轉移缺陷(非專利文件15至17)。此等結果意味抑制PDE2A可透過增益cAMP及cGMP-調節之信號級聯放大而助長學習及記憶過程。

藉由抑制PDE2A而增加cGMP濃度亦可影響焦慮及有關壓力之情況。PDE2A抑制劑減低經氧化壓力誘導劑處理之老鼠之氧化壓力並誘導NADPH氧化酶次單位之表現。其透過NADPH氧化酶路徑改善高腳十字迷宮、曠野及探洞實驗中之似焦慮行為(非專利文件18)。此外，PDE2A抑制劑亦對高腳十字迷宮及探洞實驗中非受壓力之老鼠行為產生抗焦慮效益(非專利文件19)。PDE2A可為治療不僅是認知缺陷而且亦是神經精神及神經退化疾病之焦慮之新藥理目標。

此等在腦中獨特之分佈及功能指出在特定之精神分裂症及阿滋海默症中，PDE2A扮演治療神經精神及神經退化疾病之重要新目標。

專利文件1揭露式(I)表示之化合物，為含氮雜環化合物，其係為脫乙醯酵素(sirtuin)調變劑，有用於治療阿滋海默症、帕金森症。式(I)：

其中Z¹及Z²各獨立為N或CR(至少一者為CR，及R為鹵素、-OH、-CN、氟取代C_1-2烷基、-O-(C_1-2)氟取代烷基、-S-C_1-2氟取代烷基等)；W為-O-、-NH-、-N(C_1-4烷基)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等；R⁶為H、C_1-4烷基或氟取代C_1-4烷基，或兩個鍵結單一碳原子之R⁶，視需要組合而形成=O；R¹為碳環或雜環，其各視需要經鹵基、-CN、C_1-4烷基等取代；R²為碳環或雜環，其各視需要經鹵基、-CN、C_1-4烷基等取代；P為1、2或3；X²為C(=O)、-C(=O)-O-*、-C(=O)-NH-*、-C(=O)-NHCR⁴R⁵-*等(*意指連結R¹之位置)；R⁴及R⁵各獨立為H、C_1-4烷基、-CF₃或(C_1-3烷基)-CF₃。

然而，本發明之結構與上述化合物不同。

文件列表 專利文件

專利文件1：WO 2011/059839

非專利文件

非專利文件1：Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670

非專利文件2：Circ. Res. 2007, vol. 100: 950-966

非專利文件3：J. Biol. Chem. 1971, vol. 246: 3841-3846

非專利文件4：J. Biol. Chem. 1973, vol. 248: 1334-1340

非專利文件5：PNAS 2005, vol. 99: 13260-13265

非專利文件6：British J. Pharmacol. 2010, vol. 161: 1645-1660

非專利文件7：J. Biol. Chem. 2004, vol. 279: 37928-37938

非專利文件8：J. Biol. Chem. 1982, vol. 257: 1973-1979

非專利文件9：J. Biol. Chem. 1983, vol. 258: 12526-12533

非專利文件10：phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press: 21-40

非專利文件11：Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999, vol. 135: 67-104

非專利文件12：Cell Signal 2004, vol. 16: 365-374

非專利文件13：J. Histochem. Cytochem. 2009, vol. 57: 933-949

非專利文件14：Neuropharmacology 2010, vol. 59: 367-374

非專利文件15：Neuropharmacology 2004, vol. 47: 1081-1092

非專利文件16：Mol. Neurobiol. 2010, vol. 41: 129-137

非專利文件17：Neuropharmacology 2012, vol. 62: 1182-1190

非專利文件18：J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, vol. 326: 369-379

非專利文件19：J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, vol. 331: 690-699

本發明之目標為提供具有PDE2A選擇性抑制作用之化合物，其係有用於作為精神分裂症、阿滋海默症等之預防或治療藥物。

本發明者等進行深入研究而發現以下所示之式(I)表示之化合物意外地具有優異之PDE2A選擇性抑制作用，而因此，有用於作為精神分裂症、阿滋海默症等之預防或治療藥物，並以此等發現為基礎而完成本發明。

據此，本發明提供下列者：

[1]式(1)表示之化合物或其鹽(下文稱為化合物(1))，式(1)：

其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，R²及R³各獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²及R³視需要與相鄰之碳原子一起組合而形成視需要經取代之環，X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之環基，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經 取代之C_1-6烷基、需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z¹為氮原子，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子，Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子，及B為含有1或2個氮原子之含氮芳香雜環，限制條件為不包括下列者：2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-2-噻唑基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-(4-甲基-2-噻唑基)-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-(四氫-2-側氧基-3-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-2-噁唑基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-1H-1,2,4-三唑-3-基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、 2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-4-吡啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-4-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-5-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-3-噠嗪基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-[6-(4-嗎啉基)-2-吡啶基]-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-[5-[(二甲胺基)羰基]-4-甲基-噻唑基]-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-2-吡基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-2-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-[2-(1-氮雜環丁烷基)-4-吡啶基]-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、 2,3-二氫-1-甲基-N-[6-(4-嗎啉基甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺及N-[6-(1-氮雜環丁烷基)-2-吡啶基]-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺。

[2]上述[1]之化合物或其鹽，其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基或氰基，及Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基。

[3]上述[1]之化合物或其鹽，其中R¹為氫原子。

[4]上述[1]之化合物或其鹽，其中R²及R³皆為氫原子。

[5]上述[1]之化合物或其鹽，其中Z¹、Z²及Z³分別為CR^Z1、CR^Z2及CR^Z3。

[6]上述[5]之化合物或其鹽，其中R^Z1及R^Z3皆為氫原子。

[7]上述[5]之化合物或其鹽，其中R^Z2為視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之C_1-6烷基或視需要經取代之C_3-8環烷基。

[8]上述[1]之化合物或其鹽，其中X為視需要經取代之C_1-6伸烷基。

[9]上述[1]之化合物或其鹽，其中A為視需要經取代之苯基。

[10]上述[1]之化合物或其鹽，其中R¹為氫原子， R²及R³皆為氫原子，X為視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之苯基，Z¹為CH，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或視需要經取代之C_3-8環烷基，及Z³為CH。

[11]7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺或其鹽。

[12]N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺或其鹽。

[13]7-環丙基-N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺或其鹽。

[14]7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺或其鹽。

[15]N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺或其鹽。

[16]包括上述[1]之化合物或其鹽之藥物。

[17]上述[16]之藥物，其為磷酸二酯酶2A抑制劑。

[18]上述[16]之藥物，其為預防或治療精神分裂症之藥劑。

[19]抑制磷酸二酯酶2A之方法，其包括將有效量之式(1)表示之化合物或其鹽給藥哺乳類，式(1)：

其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，R²及R³各獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²及R³視需要與相鄰之碳原子一起組合而形成視需要經取代之環，X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之環基，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z¹為氮原子，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子，Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子，及B為含有1或2個氮原子之含氮芳香雜環。

[20]預防或治療精神分裂症之方法，其包括將有效量之式(1)表示之化合物或其鹽給藥哺乳類，式(1)：

其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，R²及R³各獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²及R³視需要與相鄰之碳原子一起組合而形成視需要經取代之環，X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之環基，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z¹為氮原子，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子，Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、 視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子，及B為含有1或2個氮原子之含氮芳香雜環。

[21]式(1)表示之化合物或其鹽之用途，其係用來製造預防或治療精神分裂症之藥劑，式(1)：

其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，R²及R³各獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²及R³視需要與相鄰之碳原子一起組合而形成視需要經取代之環，X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之環基，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z¹為氮原子，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子， Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子，及B為含有1或2個氮原子之含氮芳香雜環。

[22]式(1)表示之化合物或其鹽，其係用來預防或治療精神分裂症，式(1)：

其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，R²及R³各獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²及R³視需要與相鄰之碳原子一起組合而形成視需要經取代之環，X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之環基，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z¹為氮原子，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經 取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子，Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子，及B為含有1或2個氮原子之含氮芳香雜環。

根據本發明可提供具有PDE2A選擇性抑制作用之化合物，其係有用於作為預防或治療精神分裂症、阿滋海默症等之藥劑。

第1圖顯示測試化合物在環境恐懼條件實驗(Contextual fear conditioning test)中對經MK-801誘導之疾病具有改善效益之圖(實驗例2)。

詳細說明本發明如下。

除非另有說明，否則本說明書中之“鹵素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經取代之烴基”意指，例如，“視需要經取代之C_1-10烷基”、“視需要 經取代之C_2-10烯基”、“視需要經取代之C_2-10炔基”、“視需要經取代之C_3-8環烷基”、“視需要經取代之C_3-8環烯基”、“視需要經取代之C_6-14芳基”、“視需要經取代之C_7-14芳烷基”等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-10烷基”意指，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。本說明書中“C_1-6烷基”意指來自上述“C_1-10烷基”中之C_1-6烷基。本說明書中“C_1-5烷基”意指來自上述“C_1-10烷基”中之C_1-5烷基。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_2-10烯基”意指，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等。本說明書中“C_2-6烯基”意指來自上述“C_2-10烯基”中之C_2-6烯基。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_2-10炔基”意指，例如，2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。本說明書中“C_2-6炔基”意指來自上述“C_2-10炔基”中之C_2-6炔基。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_3-8環烷基”意指，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_3-8環烯基”意指，例如，環丙烯基(如，2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(如，2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(如，1-環戊烯-1-基、2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(如，1-環己烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳基”意指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等。C_6-14芳基可為部分飽和，部分飽和C_6-14芳基之實例包含四氫萘基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_7-14芳烷基”意指，例如，苯甲基、苯乙基、1-甲基-2-苯基乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-聯苯基甲基、3-聯苯基甲基、4-聯苯基甲基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經取代之羥基”意指，例如，“羥基”、“視需要經取代之C_1-6烷氧基”、“視需要經取代之雜環基-氧基”、“視需要經取代之C_6-14芳氧基”、“視需要經取代之C_7-14芳烷氧基”等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷氧基”意指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基”意指，例如，甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“雜環基-氧基”意指經由下述“雜環基”取代之羥基。雜環基-氧基之較佳實例包含四氫哌喃基氧基、噻唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳氧基” 意指，例如，苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_7-14芳烷氧基”意指，例如，苯甲氧基、苯乙氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經取代之硫基”意指，例如，“硫基”、“視需要經取代之C_1-6烷基硫基”、“視需要經取代之雜環基-硫基”、“視需要經取代之C_6-14芳基硫基”、“視需要經取代之C_7-14芳烷基硫基”等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷基硫基”意指，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等。

本說明書中之“雜環基-硫基”意指經由下述“雜環基”取代之硫基。雜環基-硫基之較佳實例包含四氫哌喃基硫基、噻唑基硫基、吡啶基硫基、吡唑基硫基、噁唑基硫基、噻吩基硫基、呋喃基硫基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳硫基”意指，例如，苯硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_7-14芳烷基硫基”意指，例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“雜環基”意指，例如，5-至14-員(單環、雙環或三環)雜環基，該雜環基含有1至4個之1種或兩種選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為碳原子之外的環構成原子，較佳為(i)5-至14-員(較佳5-至10-員)芳香雜環基、(ii)5-至10-員非芳香雜環基等。當中，5-或6-員芳香雜環基為較佳。具體地，例如，可提及芳香雜環基諸如噻吩 基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡基、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如，1-三唑基、2-三唑基)、四唑基、噠嗪基(如，3-噠嗪基、4-噠嗪基)、異噻唑基(如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、異噁唑基(如，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、吲哚基(如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、苯并咪唑基(如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基)、苯并[b]噻吩基(如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)、喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(如，1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基)、吡唑并吡啶基(如，吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)等；例如，非芳香雜環基諸如吡咯啶基(如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、噁唑啶基(如，2-噁唑啶基)、咪唑啉基(如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(如，N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌基(如，1-哌基、2-哌基)、嗎啉基(如，2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(如，2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經取代 之環基”意指，例如，“視需要經取代之C_6-14芳基”、“視需要經取代之C_3-8環烷基”、“視需要經取代之C_3-8環烯基”、“視需要經取代之雜環基”等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經取代之環”意指，例如，相應於上述“視需要經取代之環基”之視需要經取代之環。

本說明書中之“C_6-14芳香族烴”意指相應於上述“C_6-14芳基”之環。

本說明書中之“C_3-8環烷”意指相應於上述“C_3-8環烷基”之環。

本說明書中之“C_3-8環烯”意指相應於上述“C_3-8環烯基”之環。

本說明書中之“雜環”意指相應於上述“雜環基”之環。

除非另有說明，否則本說明書中之“含有1至2個氮原子之含氮芳香雜環”意指，例如，含氮芳香雜環含有1至3個之1種或兩種選自硫原子及氧原子之雜原子作為碳原子及1至2個氮原子之外的環構成原子。具體地，例如，可提及吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡環等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷基-羰基”意指，例如，乙醯基、異丁醯基、異戊醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷氧基-羰基”意指，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、第三丁氧羰基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_3-8環烷基-羰 基”意指，例如，環戊基羰基、環己基羰基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳基-羰基”意指，例如，苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_7-14芳烷基-羰基”意指，例如，苯乙醯基、2-苯基丙醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳氧基-羰基”意指，例如，苯氧羰基、萘氧羰基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_7-14芳烷氧基-羰基”意指，例如，苯甲氧羰基、苯乙氧羰基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“含氮雜環基-羰基”意指，例如，吡咯啶基羰基、N-哌啶基羰基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷基磺醯基”意指，例如，甲磺醯基、乙磺醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳基磺醯基”意指，例如，苯磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷基亞磺醯基”意指，例如，甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_6-14芳基亞磺醯基”意指，例如，苯亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經酯化的羧基”意指，例如，羧基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基、C_7-14芳烷氧基-羰基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經鹵化 的C_1-6烷基”意指，上述視需要經1至5個上述“鹵素原子”取代之“C_1-6烷基”。例如，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、三氟甲基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“視需要經鹵化的C_1-6烷氧基”意指上述視需要經1至5個上述“鹵素原子”取代之“C_1-6烷氧基”。例如，可提及甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單或二-C_1-6烷基-胺基”意指經上述“C_1-6烷基”單-或二-取代之胺基。例如，可提及甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二C_6-14芳基-胺基”意指經上述“C_6-14芳基”單-或二-取代之胺基。例如，可提及苯基胺基、二苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基胺基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-C_7-14芳烷基-胺基”意指經上述“C_7-14芳烷基”單-或二-取代之胺基。例如，可提及苯甲基胺基、苯乙基胺基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-胺基”意指經上述“C_1-6烷基”及上述“C_6-14芳基”取代之胺基。例如，可提及N-甲基-N-苯基胺基、N-乙基-N-苯基胺基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“N-C_1-6烷基-N-C_7-14芳烷基-胺基”意指經上述“C_1-6烷基”及上述“C_7-14芳烷基”取代之胺基。例如，可提及N-甲基-N-苯甲基胺基、N-乙基-N-苯甲基胺基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷基-羰基胺基”意指經上述“C_1-6烷基-羰基”取代之胺基。例如，可提及乙醯胺基、丙醯胺基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基”意指經上述“C_1-6烷基”單-或二-取代之胺甲醯基。例如，可提及甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基”意指經上述“C_6-14芳基”單-或二-取代之胺甲醯基。例如，可提及苯胺甲醯基、1-萘基胺甲醯基、2-萘基胺甲醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-C_3-8環烷基-胺甲醯基”意指經上述“C_3-8環烷基”單-或二-取代之胺甲醯基。例如，可提及環丙基胺甲醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-C_7-14芳烷基-胺甲醯基”意指經上述“C_7-14芳烷基”單-或二-取代之胺甲醯基。例如，可提及苯甲基胺甲醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-胺甲醯基”意指經上述“C_1-6烷基”及“C_6-14芳基”取代之胺甲醯基。例如，可提及(正丁基)(苯基)胺甲醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-5-至7-員雜環基-胺甲醯基”意指經5-至7-員雜環基單-或二-取代之胺甲醯基。此處，可提及的5-至7-員雜環基之實例包含雜環基含有1至4個之1種或兩種選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作 為碳原子之外的環構成原子。“單-或二-5-至7-員雜環基-胺甲醯基”之較佳實例包含2-吡啶基胺甲醯基、3-吡啶基胺甲醯基、4-吡啶基胺甲醯基、2-噻吩基胺甲醯基、3-噻吩基胺甲醯基等。

除非另有說明，否則可使用經上述“C_1-6烷基”單-或二-取代之胺磺醯基作為本說明書中之“單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基”。例如，可提及甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基等。

除非另有說明，否則可使用經上述“C_6-14芳基”單-或二-取代之胺磺醯基作為本說明書中之“單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基”。例如，可提及苯基胺磺醯基、二苯基胺磺醯基、1-萘基胺磺醯基、2-萘基胺磺醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“單-或二-C_7-14芳烷基-胺磺醯基”意指經上述“C_7-14芳烷基”單-或二-取代之胺磺醯基。例如，可提及苯甲基胺磺醯基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6烷基-羰基氧基”意指，例如，甲基羰基氧基、乙基羰基氧基等。

除非另有說明，否則本說明書中之“C_1-6伸烷基”意指，例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-C(CH₂CH₃)₂-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-等。本說明書中之“C_1-5伸烷基”意指來自上述“C_1-6伸烷基”中之C_1-5伸烷基。

本說明書中“視需要經取代之C_1-10(或C_1-6或C_1-5)烷基”、“視需要經取代之C_2-10(或C_2-6)烯基”、“視需要經取代之 C_2-10(或C_2-6)炔基”、“視需要經取代之C_1-6烷氧基”、“視需要經取代之C_1-6烷基硫基”及“視需要經取代之C_1-6伸烷基”之實例包含“C_1-10(或C_1-6或C_1-5)烷基”、“C_2-6烯基”、“C_2-10(或C_2-6)炔基”、“C_2-10(或C_2-6)烷氧基”、“C_1-6烷基硫基”及“C_1-6伸烷基”，其各視需要在可取代之位置具有1至5個選自下列者之取代基：(1)鹵素原子；(2)羥基；(3)胺基；(4)硝基；(5)氰基；(6)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之雜環基：鹵素原子、羥基、側氧基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(7)單-或二-C_1-6烷基-胺基；(8)單-或二-C_6-14芳基-胺基；(9)單-或二-C_7-14芳烷基-胺基；(10)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-胺基；(11)N-C_1-6烷基-N-C_7-14芳烷基-胺基； (12)C_3-8環烷基；(13)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基；(14)C_1-6烷基硫基；(15)C_1-6烷基亞磺醯基；(16)C_1-6烷基磺醯基；(17)視需要經酯化的羧基；(18)C_1-6烷基-羰基；(19)C_3-8環烷基-羰基；(20)C_6-14芳基-羰基；(21)胺甲醯基；(22)硫代胺甲醯基；(23)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基；(24)單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基；(25)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-胺甲醯基；(26)單-或二-5-至7-員雜環基-胺甲醯基；(27)視需要經羧基取代之C_1-6烷基-羰基胺基；(28)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C_6-14芳氧基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基； (29)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C_6-14芳基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(30)雜環基-氧基；(31)胺磺醯基；(32)單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基；(33)單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(34)視需要經1至3個選自下列之取代基取代之C_7-14芳烷氧基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(35)C_1-6烷基-羰基氧基；(36)C_1-6烷氧基-羰基等。

當取代基的數目為複數時，各別之取代基可為相同或不同。

本說明書中“視需要經取代之C_3-8環烷基”、“視 需要經取代之C_3-8環烯基”、“視需要經取代之C_6-14芳基”、“視需要經取代之C_7-14芳烷基”、“視需要經取代之雜環基”、“視需要經取代之雜環基-氧基”、“視需要經取代之C_6-14芳氧基”、“視需要經取代之C_7-14芳烷氧基”、“視需要經取代之雜環基-硫基”、“視需要經取代之C_6-14芳基硫基”及“視需要經取代之C_7-14芳烷基硫基”之實例包含“C_3-8環烷基”、“C_3-8環烯基”、“C_6-14芳基”、“C_7-14芳烷基”、“雜環基”、“雜環基-氧基”、“C_6-14芳氧基”、“C_7-14芳烷氧基”、“雜環基-硫基”、“C_6-14芳基硫基”及“C_7-14芳烷基硫基”，其各視需要在可取代之位置具有1至5個選自下列者之取代基：(1)鹵素原子；(2)羥基；(3)胺基；(4)硝基；(5)氰基；(6)視需要經取代之C_1-6烷基；(7)視需要經取代之C_2-6烯基；(8)視需要經取代之C_2-6炔基；(9)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲 醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(10)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳氧基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(11)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_7-14芳烷氧基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(12)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基：鹵素原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、單-或二-C_1-6烷基-胺基、C_6-14芳基、單-或二-C_6-14芳基-胺基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亞磺醯基、C_1-6烷基磺醯基、視需要經酯化的羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯 基、胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基及單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(13)單-或二-C_1-6烷基-胺基；(14)單-或二-C_6-14芳基-胺基；(15)單-或二-C_7-14芳烷基-胺基；(16)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-胺基；(17)N-C_1-6烷基-N-C_7-14芳烷基-胺基；(18)C_3-8環烷基；(19)視需要經取代之C_1-6烷氧基；(20)視需要經取代之C_1-6烷基硫基；(21)C_1-6烷基亞磺醯基；(22)C_1-6烷基磺醯基；(23)視需要經酯化的羧基；(24)C_1-6烷基-羰基；(25)C_3-8環烷基-羰基；(26)C_6-14芳基-羰基；(27)胺甲醯基；(28)硫代胺甲醯基；(29)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基；(30)單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基；(31)N-C_1-6烷基-N-C_6-14芳基-胺甲醯基；(32)單-或二-5-至7-員雜環基-胺甲醯基；(33)胺磺醯基；(34)單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基； (35)單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；(36)視需要經羧基取代之C_1-6烷基-羰基胺基；(37)雜環基-氧基；(38)C_1-6烷基-羰基氧基；(39)C_1-6烷氧基-羰基等。

當取代基的數目為複數時，各別之取代基可為相同或不同。

除非另有說明，否則本說明書中“視需要經取代之胺基”意指視需要經1至2個選自下列者之取代基取代之胺基：(1)視需要經取代之C_1-6烷基；(2)視需要經取代之C_2-6烯基；(3)視需要經取代之C_2-6炔基；(4)視需要經取代之C_3-8環烷基；(5)視需要經取代之C_6-14芳基；(6)視需要經取代之C_1-6烷氧基；(7)視需要經取代之醯基；(8)視需要經取代之雜環基(較佳為呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基)；(9)胺磺醯基；(10)單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基；(11)單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基等。

此外，當“視需要經取代之胺基”為經兩個取代基取代之胺基時，該等取代基可為相同或不同，且該等取代基可與相鄰氮原子一起形成含氮雜環。“含氮雜環”之實例包含5-至7-員含氮雜環而此5-至7-員含氮雜環視需要含有至少1個氮原子，及另外1或 2個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為碳原子之外的環構成原子。含氮雜環之較佳實例包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、噻唑啶、噁唑啶等。

除非另有說明，否則本說明書中“視需要經取代之胺基羰基”意指胺基羰基而其中“視需要經取代之胺基”部分為上述“視需要經取代之胺基”。

除非另有說明，否則本說明書中“視需要經取代之醯基”意指由下列式表示之基團：-COR¹⁸、-CO-OR¹⁸、-SO₂R¹⁸、-SOR¹⁸、-PO(OR¹⁸)(OR¹⁹)、-CO-NR^18aR^19a及-CS-NR^18aR^19a其中R¹⁸及R¹⁹係相同或不同及各為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，R^18a及R^19a係相同或不同及各為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，R^18a及R^19a可與相鄰氮原子一起形成視需要經取代之含氮雜環等。

R^18a及R^19a與相鄰氮原子一起形成之“視需要經取代之含氮雜環”之“含氮雜環”之實例包含5-至7-員含氮雜環而此5-至7-員含氮雜環視需要含有至少1個氮原子，及另外1或2個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為碳原子之外的環構成原子。含氮雜環之較佳實例包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、噻唑啶、噁唑啶等。

含氮雜環可在可取代之位置具有1或2個取代基。此種取代基之實例包含羥基、視需要經鹵化的C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基等。當取代基的數目為2時，該等取代基可為相同或不同。

“視需要經取代之醯基”之較佳實例包含 甲醯基；羧基；胺甲醯基；C_1-6烷基-羰基；C_1-6烷氧基-羰基；C_3-8環烷基-羰基；C_6-14芳基-羰基；C_7-14芳烷基-羰基；C_6-14芳氧基-羰基；C_7-14芳烷氧基-羰基；單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基；單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基；單-或二-C_3-8環烷基-胺甲醯基；單-或二-C_7-14芳烷基-胺甲醯基；C_1-6烷基磺醯基；視需要經硝基取代之C_6-14芳基磺醯基；含氮雜環基-羰基；C_1-6烷基亞磺醯基；C_6-14芳基亞磺醯基；硫代胺甲醯基；胺磺醯基；單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基；單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基；單-或二-C_7-14芳烷基-胺磺醯基等。

以下詳細說明式(1)中各符號之定義。

R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基。

R¹較佳為氫原子或C_1-6烷基。

R¹更佳為氫原子或C_1-3烷基(較佳為甲基)。

R¹特別佳為氫原子。

R²及R³各獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²及R³視需要與相鄰之碳原子一起組合而形成視需要經取代之環，R²及R³較佳各獨立為氫原子或C_1-6烷基(如，甲基)。

R²及R³更佳皆為氫原子。

經由R²及R³與相鄰之碳原子一起組合而形成之“視需要經取代之環”之實例包含下式表示之環

其中R²⁰為視需要經取代之C_1-6烷基等。

經由R²及R³與相鄰之碳原子一起組合而形成之“視需要經取代之環”之“環”的取代基之實例包含該等與上述“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”的取代基類似者。

X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基。

X之“視需要經取代之C_1-6伸烷基”之“C_1-6伸烷基”較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)- 或-CH(CH(CH₃)₂)-。

另一個具體例中，X之“視需要經取代之C_1-6伸烷基”之“C_1-6伸烷基”更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-。

再另一個具體例中，X之“視需要經取代之C_1-6伸烷基”之“C_1-6伸烷基”更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-。

X較佳為視需要經取代之C_1-6伸烷基(較佳為視需要經取代之C_1-5伸烷基)。

X更佳為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)(1)羥基、(2)氰基、(3)胺甲醯基、(4)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(6)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(7)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(9)視需要經1至3個選自視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)之取代基 取代之C_6-14芳基(如，苯基)及(10)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5或6-員芳香雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基)。

另一個具體例中，X更佳為視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-)(1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)胺基、(4)氰基、(5)胺甲醯基、(6)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(8)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(9)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)、(10)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(11)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(12)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(13)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如， 苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)、(ii)羥基及(iii)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(14)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(較佳為4-至10-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、吡咯啶基、三唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫異吲哚基)(i)C_1-6烷基(如，甲基)、(ii)羥基及(iii)側氧基、(15)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(16)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(17)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(18)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧基)、(19)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)及(20)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)或鍵結。

再另一個具體例中，X更佳為視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₂CH₃)₂))(1)鹵素原子(如，氟原子)、 (2)羥基、(3)胺基、(4)氰基、(5)胺甲醯基、(6)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(8)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(9)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)，(10)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(11)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(12)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(13)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)、(ii)羥基及(iii)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(14)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(較佳為4-至10-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、吡咯啶基、三唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫異吲哚基) (i)C_1-6烷基(如，甲基)、(ii)羥基及(iii)側氧基、(15)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(16)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(17)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(18)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧基)、(19)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)及(20)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)。

X再更佳為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH(CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)(1)羥基及(2)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)。

A為視需要經取代之環基。

A之“視需要經取代之環基”為“視需要經取代之C_6-14芳基”、“視需要經取代之C_3-8環烷基”、“視需要經取代之C_3-8環烯基”或“視需要經取代之雜環基”。“環基”視需要與，例如，C_6-14芳香族烴、C_3-8環烷、C_3-8環烯、雜環等稠合。

A之“視需要經取代之環基”的“環基”較佳為C_6-14芳基或5-或6-員芳香雜環基，更佳為C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基、再更佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或吡唑基，特別佳為苯基。

A較佳為C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基，其各視需要 經取代，更佳為視需要經苯基取代。

A更佳為C_6-10芳基或5-或6-員芳香雜環基(較佳為C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基，更佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或吡唑基，特別佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代 (1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)。

(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)及(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員雜環基)(如，吡唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)。

另一個具體例中，A更佳為C_6-10芳基、4-至10-員雜環基或C_3-8環烷基(較佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫異吲哚基或環丙基，更佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、 (2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)視需要經以視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)及(9)側氧基。

再另一個具體例中，A更佳為C_6-10芳基或5-至10-員芳香雜環基(較佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或吡唑并[1,5-a]吡啶基，更佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需 要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)及(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)。

再另一具體例中，A更佳為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-10芳基(較佳為苯基)(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4- 至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)及(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)。

A特別佳為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-10芳基(如，苯基)(1)鹵素原子(如，氟原子)及(2)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)。

式

表示之基團之較佳實例包含式

表示之基團其中R²¹為氫原子、視需要經取代之C_1-5烷基、C_3-8環烷基、胺甲醯基或氰基及R²²為氫原子或取代基。

式

表示之基團之另一個較佳實例包含式

表示之基團其中R²¹為氫原子、視需要經取代之C_1-5烷基、C_3-8環烷基、胺甲醯基、氰基或視需要經取代之雜環基，R²²為氫原子或為取代基及p為1至5之整數。

R²²之“取代基”相應於A之“視需要經取代之環基”之“取代基”。

另一個具體例中，式

表示之基團之另一個較佳實例包含式 表示之基團其中 R²¹為氫原子、視需要經取代之C_1-6烷基、C_3-8環烷基、視需要經取代之胺甲醯基、氰基、視需要經取代之雜環基、C_1-6烷基-羰基、C_3-8環烷基-羰基或視需要經取代之C_6-14芳基，R²²為氫原子或取代基及p為1至5之整數。

R²²之“取代基”相應於A之“視需要經取代之環基”之“取代基”。

式

表示之基團更佳為式

其中R²¹為(1)氰基、(2)胺甲醯基、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-5烷基(如，甲基、乙基、異丙基、丙基)、(i)羥基、(ii)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(iii)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、 (iv)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)及(v)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(4)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(5)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基)，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)或(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員雜環基)(如，吡唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)及p為1至3之整數。

另一個具體例中，式

表示之基團 更佳為

其中R²¹為(1)氰基、(2)胺甲醯基、(3)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(4)視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、第三丁基、1-乙基丙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)、(ii)羥基、(iii)胺基、(iv)氰基、(v)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(vi)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(a)鹵素原子(如，氟原子)及(b)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(vii)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(viii)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、 (ix)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(x)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)、(xi)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(xii)胺甲醯基、(xiii)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，二甲基胺甲醯基)、(xiv)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(如，氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑基、三唑基、四氫哌喃基、二氫異吲哚基)(a)羥基及(b)側氧基、(xv)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(xvi)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧基)及(xvii)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(5)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)、(7)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)、(8)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)或(9)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)及 (ii)羥基，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)或(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)，及p為1至3之整數。

式

表示之基團再更佳為 式

表示之基團其中R²¹為視需要經羥基或C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_1-5烷基(如，甲基、異丙基)，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子)或(2)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)，及p為1或2之整數。

Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基或氰基，或Z¹為氮原子。

另一個具體例中，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z¹為氮原子。

Z¹較佳為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或氰基。

另一個具體例中，Z¹較佳為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基或視需要經取代之環基，更佳為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基、視需要經取代之C_6-14芳基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之C_3-8環烷基。

Z¹更佳為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(6)氰基。

另一個具體例中，Z¹更佳為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、 (4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(6)氰基、(7)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(8)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-至6-員雜環基)(如，吡唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基)或(9)C_3-8環烷基(如，環丙基)。

Z¹再更佳為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子。

Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子。

Z²較佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、氰基或視需要經取代之環基。

Z²更佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、氰基、視需要經取代之C_6-14芳基或視需要經取代之C_3-8環烷基。

Z²特別佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，溴原子、碘原子)、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需 要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)氰基、(6)C_6-14芳基(如，苯基)或(7)C_3-8環烷基(如，環丙基)。

Z²較佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基或視需要經取代之環基。

另一個具體例中，Z²較佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基或視需要經取代之環基，或Z²為氮原子。

Z²更佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基、視需要經取代之C_6-14芳基或視需要經取代之C_3-8環烷基。

另一個具體例中，Z²更佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基、視需要經取代之C_6-14芳基、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之C_3-8環烷基，或Z²為氮原子。

Z²特別佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，溴原子、碘原子)、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需 要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(6)氰基、(7)C_6-14芳基(如，苯基)或(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)。

另一個具體例中，Z²特別佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基) (i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)羥基、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(6)氰基、(7)C_6-14芳基(如，苯基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(9)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(如，氮雜環丁烷基、吡唑基)，或Z²為氮原子。

Z²最佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(2)C_3-8環烷基(如，環丙基)。

另一個具體例中，Z²最佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之C_1-6烷基或視需要經取代之C_3-8環烷基。

另一個具體例中，Z²最佳為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(2)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(3)C_1-6烷基(如，甲基)。

Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子。

另一個具體例中，Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要經取代之環基，或Z³為氮原子。

Z³較佳為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或Z³較佳為氮原子。

另一個具體例中，Z³較佳為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或視需要經取代之C_1-6烷基-羰基，或Z³較佳為氮原子。

Z³更佳為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或C_1-6烷基(如，甲基)，或Z³更佳為氮原子。

另一個具體例中，Z³更佳為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為 (1)氫原子、(2)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)、(3)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(4)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或Z³更佳為氮原子。

Z³再更佳為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子。

B為含有1或2個氮原子之含氮芳香雜環，B較佳為含有1或2個氮原子之6-員含氮芳香雜環。

B更佳為吡啶環或吡環。

另一個具體例中，B更佳為吡啶環、嘧啶環或吡環。

B特別佳為吡啶環。

化合物(1)之較佳實例包含下列化合物。

[化合物A-1]

化合物(1)其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基；R²或R³各為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基；X為視需要經取代之C_1-6伸烷基(較佳為視需要經取代之C_1-5伸烷基)；A為各視需要經取代之C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基；Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或氰基；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、氰基、視需要經取代 之C_6-14芳基或視需要經取代之C_3-8環烷基；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或Z³為氮原子；及B為含有1或2個氮原子之6-員含氮芳香雜環。

[化合物A-2]

化合物(1)其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基；R²或R³各為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基；X為視需要經取代之C_1-6伸烷基(較佳為視需要經取代之C_1-5伸烷基)；A為各視需要經取代之C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基；Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或氰基；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基、視需要經取代之C_6-14芳基或視需要經取代之C_3-8環烷基；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或Z³為氮原子；及B為含有1或2個氮原子之6-員含氮芳香雜環。

[化合物A-3]

化合物(1)其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基； R²及R³各為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基；X為視需要經取代之C_1-6伸烷基(較佳為視需要經取代之C_1-5伸烷基)；A為各視需要經取代之C_6-10芳基、4-至10-員雜環基或C_3-8環烷基；Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或氰基；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、氰基、視需要經取代之C_6-14芳基或視需要經取代之C_3-8環烷基，或Z²為氮原子；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或Z³為氮原子；及B為含有1或2個氮原子之6-員含氮芳香雜環。

[化合物A-4]

化合物(1)其中R¹為氫原子，R²及R³皆為氫原子，X為視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之苯基，Z¹為CH，Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基或視需要經取代之C_3-8環烷基，及Z³為CH。

[化合物B-1]

化合物(1)其中R¹為氫原子或C_1-6烷基；R²及R³皆為氫原子；X為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)(1)羥基、(2)氰基、(3)胺甲醯基、(4)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(6)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(7)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(9)C_6-14芳基(如，苯基)，而此C_6-14芳基視需要經1至3個選自視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)之取代基取代，及(10)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基)；A為C_6-10芳基或5-或6-員芳香雜環基(較佳為C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基，更佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或吡唑基，特別佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代 (1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)及(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員雜環基)(如，吡唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)；[較佳為式

表示之基團為式

表示之基團其中R²¹為氫原子、視需要經取代之C_1-5烷基、C_3-8環烷基、胺甲醯 基或氰基及R²²為氫原子或為取代基]Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(6)氰基；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，溴原子、碘原子)、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)氰基、(6)C_6-14芳基(如，苯基)或(7)C_3-8環烷基(如，環丙基)；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或C_1-6烷基，或Z³為氮原子；及B為吡啶環或吡環。

[化合物B-2]

化合物(1)其中R¹為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；R²及R³皆為氫原子；X為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)(1)羥基、(2)氰基、(3)胺甲醯基、(4)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(5)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(6)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(7)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(9)C_6-14芳基(如，苯基)，而此C_6-14芳基視需要經1至3個選自視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)之取代基取代，及(10)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基)；A為C_6-10芳基或5-或6-員芳香雜環基(較佳為C_6-10芳基或5-或6-員含氮芳香雜環基，更佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基或吡唑基，特別佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代 (1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)及(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員雜環基)(如，吡唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)；[較佳為式

表示之基團為式

表示之基團其中 R²¹為(1)氰基、(2)胺甲醯基、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-5烷基(如，甲基、乙基、異丙基、丙基)(i)羥基、(ii)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(iii)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(iv)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)及(v)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(4)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(5)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基)，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)或 (7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)，及p為1至3之整數]，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(6)氰基；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，溴原子、碘原子)、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(6)氰基、(7)C_6-14芳基(如，苯基)或(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)； Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為氫原子或C_1-6烷基(如，甲基)，或Z³為氮原子；及B為吡啶環或吡環。

[化合物B-3]

化合物(1)其中R¹為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；R²及R³各獨立為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；X為視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-6伸烷基，更佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-)(1)鹵素原子(如，氟原子)、(2)羥基、(3)胺基、(4)氰基、(5)胺甲醯基、(6)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(8)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(9)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)、 (10)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(11)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(12)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(13)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)、(ii)羥基及(iii)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(14)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(較佳為4-至10-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、吡咯啶基、三唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫異吲哚基)(i)C_1-6烷基(如，甲基)、(ii)羥基及(iii)側氧基、(15)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(16)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(17)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(18)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧基)、(19)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)及(20)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)，或X為鍵結； A為C_6-10芳基、4-至10-員雜環基或C_3-8環烷基(較佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫異吲哚基或環丙基，更佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)視需要經以視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)及(9)側氧基；[較佳為式

表示之基團為式

表示之基團其中R²¹為(1)氰基、(2)胺甲醯基、(3)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(4)視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、第三丁基、1-乙基丙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)、(ii)羥基、(iii)胺基、(iv)氰基、(v)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(vi)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基) (a)鹵素原子(如，氟原子)及(b)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(vii)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(viii)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(ix)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(x)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)、(xi)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(xii)胺甲醯基、(xiii)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，二甲基胺甲醯基)、(xiv)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(如，氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑基、三唑基、四氫哌喃基、二氫異吲哚基)(a)羥基及(b)側氧基、(xv)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(xvi)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧基)及(xvii)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(5)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)、(7)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)、 (8)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)或(9)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)、(ii)羥基、(iii)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)或(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)，及p為1至3之整數]，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為 (1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(6)氰基、(7)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(8)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基)或(9)C_3-8環烷基(如，環丙基)；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)羥基、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、 (5)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(6)氰基、(7)C_6-14芳基(如，苯基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(9)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(如，氮雜環丁烷基、吡唑基)，或Z²為氮原子；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為(1)氫原子、(2)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)、(3)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(4)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或Z³為氮原子；及B為吡啶環、嘧啶環或吡環。

[化合物B-4]

化合物(1)其中R¹為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；R²及R³各獨立為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；X為視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-CH(C(CH₃)₃)-、-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₂CH₃)₂)-或-CH₂CH₂-)(1)鹵素原子(如，氟原子)、 (2)羥基、(3)胺基、(4)氰基、(5)胺甲醯基、(6)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(7)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(8)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(9)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)、(10)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(11)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(12)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(13)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)、(ii)羥基及(iii)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(14)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(較佳為4-至10-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、吡咯啶基、三唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫異吲 哚基)(i)C_1-6烷基(如，甲基)、(ii)羥基及(iii)側氧基、(15)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(16)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(17)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(18)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧基)、(19)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)及(20)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)，或X為鍵結；A為C_6-10芳基、4-至10-員雜環基或C_3-8環烷基(較佳為苯基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、吡唑基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫異吲哚基或環丙基，更佳為苯基)，其各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基 (如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)視需要經以視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)及(9)側氧基；Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(6)氰基、(7)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(8)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳 為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基)或(9)C_3-8環烷基(如，環丙基)；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)羥基、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(6)氰基、(7)C_6-14芳基(如，苯基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(9)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(如，氮雜環丁烷基、吡唑基)，或Z²為氮原子；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為(1)氫原子、(2)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)、(3)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或 (4)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或Z³為氮原子；及B為吡啶環、嘧啶環或吡環。

[化合物B-5]

化合物(1)其中R¹為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；R²及R³各獨立為氫原子或C_1-6烷基(較佳為甲基)；式 表示之基團為式 表示之基團其中R²¹為(1)氰基、(2)胺甲醯基、(3)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、(4)視需要經1至5個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基 (如，甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、第三丁基、1-乙基丙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)、(ii)羥基、(iii)胺基、(iv)氰基、(v)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(vi)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(a)鹵素原子(如，氟原子)及(b)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(vii)C_3-8環烷氧基(如，環戊氧基)、(viii)單-或二-C_1-6烷基-胺基(如，二甲胺基)、(ix)C_1-6烷基硫基(如，甲硫基)、(x)C_1-6烷基亞磺醯基(如，甲亞磺醯基)、(xi)C_1-6烷基磺醯基(如，甲磺醯基)、(xii)胺甲醯基、(xiii)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基(如，二甲基胺甲醯基)、(xiv)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之雜環基(如，氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑基、三唑基、四氫哌喃基、二氫異吲哚基)(a)羥基及(b)側氧基、(xv)C_1-6烷基-羰基氧基(如，乙醯氧基)、(xvi)C_1-6烷基(二芳基)矽氧基(如，第三丁基(二苯基)矽氧 基)及(xvii)視需要經鹵化的雜環基-氧基(如，吡啶基氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，溴原子)取代)、(5)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，吡啶基、異噁唑基、吡唑基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基)、(7)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)、(8)C_3-8環烷基-羰基(如，環丙基羰基)或(9)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-14芳基(如，苯基)(i)鹵素原子(如，氟原子、溴原子)及(ii)羥基，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子)、(2)羥基、(3)視需要經鹵化的C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(4)C_2-6烯基(如，丙-1-烯-2-基)、(5)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_3-8環烷基(如，環丙基)、(6)C_6-14芳基(如，苯基)、 (7)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為4-至6-員雜環基)(如，氮雜環丁烷基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、三唑基、二氫哌喃基、四氫哌喃基)或(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)，及p為1至3之整數，Z¹為CR^Z1表示之基團而其中R^Z1為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氯原子)、(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)C_6-14芳基(如，苯基)、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(6)氰基、(7)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(如，苯基)、(8)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(較佳為5-或6-員芳香雜環基)(如，吡唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基)或(9)C_3-8環烷基(如，環丙基)；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)氫原子、(2)鹵素原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、 (3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(i)鹵素原子(如，氟原子)及(ii)羥基、(4)C_2-6烯基(如，乙烯基)、(5)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)、(6)氰基、(7)C_6-14芳基(如，苯基)、(8)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(9)視需要經1至3個C_1-6烷基(如，甲基)取代之雜環基(如，氮雜環丁烷基、吡唑基)，或Z²為氮原子；Z³為CR^Z3表示之基團而其中R^Z3為(1)氫原子、(2)視需要經1至3個羥基取代之C_1-6烷基(如，甲基、異丙基)、(3)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(4)C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基)，或Z³為氮原子；及B為吡啶環、嘧啶環或吡環。

[化合物C-2]

化合物(1)其中R¹為氫原子；R²及R³皆為氫原子； X為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH(CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)(1)羥基及(2)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)；A為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-10芳基(如，苯基)(1)鹵素原子(如，氟原子)及(2)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)；[較佳為式

表示之基團為式

表示之基團其中R²¹為視需要經羥基或C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_1-5烷基(如，甲基、異丙基)，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子)或 (2)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)，及p為1或2之整數]；Z¹為CH；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)或(2)C_3-8環烷基(如，環丙基)；Z³為CH；及B為吡啶環。

[化合物C-3]

化合物(1)其中R¹為氫原子；R²及R³皆為氫原子；X為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_1-6伸烷基(較佳為C_1-5伸烷基，更佳為-CH(CH₃)-或-CH(CH(CH₃)₂)-)(1)羥基及(2)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)；A為視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C_6-10芳基(如，苯基)(1)鹵素原子(如，氟原子)及(2)視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(如，甲氧基)；[較佳為式

表示之基團為式

表示之基團其中R²¹為視需要經羥基或C_1-6烷氧基(如，甲氧基)取代之C_1-5烷基(如，甲基、異丙基)，R²²為(1)鹵素原子(如，氟原子)或(2)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基(如，甲氧基)(較佳視需要經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代)，p為1或2之整數]；Z¹為CH；Z²為CR^Z2表示之基團而其中R^Z2為(1)C_1-6烷氧基(如，甲氧基)、(2)C_3-8環烷基(如，環丙基)或(3)C_1-6烷基(如，甲基)；Z³為CH；及B為吡啶環。

化合物(1)之具體例包含實施例1至280之化合物。

式(1)表示之化合物之鹽的實例包含金屬鹽類、銨鹽類、與有機鹼所成之鹽類、與無機酸所成之鹽類、與有機酸所成之鹽類、與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽類等。

金屬鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽類諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。

與有機鹼所成之鹽之較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苯甲基乙二胺所成之鹽類等。

與無機酸所成之鹽之較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成之鹽類。

與有機酸所成之鹽之較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所成之鹽類。

與鹼性胺基酸所成之鹽之較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸所成之鹽類等。與酸性胺基酸所成之鹽之較佳實例包含與天門冬胺酸、麩胺酸所成之鹽類等。

上述鹽類當中，較佳為藥學上可接受之鹽。

化合物(1)之前藥意指在生物體中之生理條件下經由酵素、胃酸等之作用而轉化為化合物(1)之化合物，即，經由酵素氧化、還原、水解等而轉化為化合物(1)之化合物；經由胃酸之水解等而轉化為化合物(1)之化合物等。

化合物(1)之前藥的實例包含經由使化合物(1)中的胺基進行醯化、烷化或磷酸化而得到之化合物(如，經由使化合物 (1)中的胺基進行二十醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化而得到之化合物)；經由使化合物(1)中的羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化而得到之化合物(如，經由使化合物(1)中的羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化而得到之化合物)；經由使化合物(1)中的羧基進行酯化或醯胺化而得到之化合物(如，經由使化合物(1)中的羧基進行C_1-6烷基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化)等。彼等中，較佳使用經C_1-6烷基(如，甲基、乙基、第三丁基等)酯化之化合物。可根據本來已知之方法從化合物(1)製造此等化合物。

化合物(1)之前藥亦可為在生理條件下轉化為化合物(1)者，諸如該等HIROKAWA SHOTEN出版之IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,1990所說明者。

除非另有說明，否則下列反應方案中化合物之各記號如上文定義。下列反應方案說明之各化合物只要不抑制反應則可為鹽之形式。鹽的實例包含該等與化合物(1)之鹽相似者。

可直接使用得自各步驟之化合物作為下一個反應之反應混合物或作為粗產物，或亦可根據常用之方法從反應混合物單離出來，及亦可根據分離方法(如，再結晶、蒸餾、層析等)容 易地純化。

說明本發明化合物之製造方法如下。

可根據本來已知之方法，例如，反應方案1至反應方案7顯示之製造方法或與其類似之方法來製造化合物(1)(下列反應方案1之化合物(1a)及化合物(1b))。

下列各製造方法中，使用於製造化合物(1)之各起始化合物可為鹽之形式。鹽的實例包含該等與化合物(1)之鹽相似者。

可直接用使用於製造化合物(1)之各起始化合物作為下一個反應之反應混合物或作為粗產物，或亦可根據常用之方法從反應混合物單離出來，及亦可根據分離方法(如，萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、層析等)來純化。使用於上述再結晶之溶劑的實例包含水、醇類、醚類、烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、酮類、酯類、亞碸類、有機酸類等。此等溶劑可單獨使用，或可將兩種或更多種溶劑以適當比率，例如，1：1至1：10混合而使用。此外，反應方案中之化合物可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

當化合物(1)及製造化合物(1)之中間物具有可轉化功能基(如，羧基、胺基、羥基、羰基、氫硫基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基、C_7-16芳烷氧基-羰基、磺基、鹵素原子、視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基、氰基、胺基羰基、氧硼基等)時，可根據本來已知之方法或與其類似之方法轉化此種功能基而製造各種不同之化合物。

例如，可以經由反應諸如酯化、還原、醯胺化、轉化至視需要經保護之胺基之反應等而轉化羧基。

例如，可以經由反應諸如醯胺化、磺醯化、亞硝化、烷化、芳基化、醯亞胺化等而轉化胺基。

例如，可以經由反應諸如酯化、胺甲醯化、磺醯化、烷化、氟化、芳基化、氧化、鹵化等而轉化羥基。

例如，可以經由反應諸如還原、氧化、氟化、亞胺化(包含肟化、腙化)、(硫代)縮酮化、亞烷化、硫羰基化等而轉化羰基。

例如，可以經由反應諸如烷化、氧化等而轉化氫硫基。

例如，可以經由反應諸如還原、水解等而轉化C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基及C_7-16芳烷氧基-羰基。

例如，可以經由反應諸如磺醯胺化、還原等而轉化磺基。

例如，可以經由各種不同的親核性取代反應、各種不同的偶合反應等而轉化鹵素原子。

例如，可以經由各種不同的親核性取代反應、各種不同的偶合反應等而轉化視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基。

例如，可以經由反應諸如還原、水解等而轉化氰基。

例如，可以經由反應諸如脫水、還原等而轉化胺基羰基。

例如，可以經由氧化、各種不同的偶合反應等而轉化氧硼基。

上述各反應中，當所得化合物為游離形態時，可根據常用方法轉化為鹽。當所得化合物為鹽時，可根據常用方法轉化為游離形態或其他鹽。

可根據本來已知之方法，例如，Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,Wiley-VCH,Richard C.Larock所說明之方法等進行此等功能基之轉化。

化合物(1)製造方法之各反應及起始化合物合成之 各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥基、羰基或氫硫基作為取代基時，可將一般胜肽化學中使用之保護基等導入該等取代基中。依需要在反應後移除保護基，可得到目標化合物。

胺基保護基的實例包含甲醯基；及C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基、乙基羰基等)、苯基羰基、C_1-6烷基-氧基羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基(Boc)等)、烯丙氧羰基(Alloc)、苯氧羰基、茀基甲氧羰基(Fmoc)、C_7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基等)、C_7-10芳烷基-氧基羰基(如，苯甲氧羰基(Z)等)、C_7-10芳烷基(如，苯甲基等)、2-(三甲基矽基)乙氧甲基(SEM)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲胺基亞甲基、烯丙基等，其各視需要具有取代基，等。可使用苯基、鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等作為此等取代基，取代基之數目為約1至3。

羧基-保護基的實例包含C_1-6烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等)、烯丙基、苯甲基、苯基、三苯甲基、三烷基矽基等，其各視需要具有取代基。可使用鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、甲醯基、C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等作為此等取代基，取代基之數目為約1至3。

羥基-保護基的實例包含C_1-6烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等)、C_7-10芳烷基(如，苯甲基等)、甲醯基、C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基、乙基羰基等)、苯甲醯基、C_7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基等)、四氫哌喃基、呋喃基、矽基等，其各視需要具有取代基。可使用鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、 C_1-6烷基(如，甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C_7-10芳烷基(如，苯甲基等)、C_1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基等)、硝基等作為此等取代基，取代基之數目為約1至4。

經保護之羰基的實例包含環狀縮醛(如，1,3-二氧雜環己烷)、非環狀縮醛(如，二-C_1-6烷基縮醛)等。

氫硫基-保護基的實例包含C_1-6烷基、苯基、三苯甲基、C_7-10芳烷基(如，苯甲基)、C_1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基)、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(如，苯氧羰基)、C_7-14芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基)、2-四氫哌喃基、C_1-6烷基胺基-羰基(如，甲胺基羰基、乙胺基羰基)等。此等保護基視需要經1至3個選自鹵素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基及硝基之取代基取代。

可經由本來已知之方法，例如，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4^th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts所說明之方法等將該等保護基導入及移除。具體地，可採用使用酸、鹼、紫外線、聯胺、苯肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(如，碘化三甲基矽、溴化三甲基矽)等之方法、還原方法等。

當化合物(1)以組態異構物、非鏡像異構物、構形異構物等存在時，可經由已知之方法單離各異構物。當化合物(1)具有光學異構物時，可經由一般光學解析方法拆解消旋物，由此可得到光學活性形式((+)形式、(-)形式)。

當化合物(1)具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物或互變異構物時，該等異構物亦包含於化合物 (1)中，且可根據本來已知的合成及分離方法而得到單一產物。

例如，光學解析方法可為本來已知之方法，諸如分步再結晶方法、掌性管柱方法、非鏡像異構物方法等。

1)分步再結晶方法

為一種方法，該方法形成消旋物與光學活性化合物(如，(+)-苦杏仁酸、(-)-苦杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧、(-)-辛可尼汀、馬錢子鹼等)所成之鹽，經分步再結晶方法而分離該鹽，且若須要，經中和步驟而得到游離之光學異構物。

2)掌性管柱方法

為一種方法，該方法將消旋物或其鹽施用於管柱(掌性管柱)來分離光學異構物而使其分離。在液相層析之情況，例如，將光學異構物之混合物施用於掌性管柱諸如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation製造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd製造)等，並用水、各種不同緩衝劑(如，磷酸鹽緩衝劑等)及有機溶劑(如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等)作為沖提液而展開，單獨地或摻合地分離光學異構物。在氣相層析之情況，例如，使用掌性管柱諸如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.製造)等而使其分離。

3)非鏡像異構物方法

為一種方法，該方法係使消旋混合物與光學活性劑經由化學反應而製成非鏡像異構混合物，經由一般分離方式(如，分步再結晶方法、層析方法等)等而製成單一物質，並進行化學處理諸如水解等而分離光學活性劑部分，由此得到光學異構物。例如，當化 合物(1)在分子中含有羥基或一級或二級胺基時，使該化合物與光學活性有機酸(如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等)等進行縮合反應而分別得到酯化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物(1)具有羧基時，使該化合物與光學活性胺或光學活性醇試劑進行縮合反應而分別得到醯胺化合物或酯化合物之非鏡像異構物。經由酸水解或鹼水解將分離之非鏡像異構物轉化成原來化合物之光學異構物。

說明本發明化合物之製造方法中所述之溶劑、酸及鹼如下。

“溶劑”的實例包含“醇類”、“醚類”、“烴類”、“醯胺類”、“鹵化烴類”、“腈類”、“酮類”、“酯類”、“亞碸類”、“水”等。

“醇類”的實例包含甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等。

“醚類”的實例包含二乙醚、二異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚等。

“烴類”的實例包含苯、甲苯、環己烷、己烷、石油醚等。

“醯胺類”的實例包含N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等。

“鹵化烴類”的實例包含二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯等。

“腈類”的實例包含乙腈、丙腈等。

“酮類”的實例包含丙酮、乙基甲基酮等。

“酯類”的實例包含乙酸乙酯、乙酸第三丁酯等。

“亞碸類”的實例包含二甲基亞碸等。

“酸”的實例包含“有機酸類”、“無機酸類”、“路易士酸類”等。

“有機酸類”的實例包含甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。

“無機酸類”的實例包含鹽酸、硫酸等。

“路易士酸類”的實例包含三氯化硼、三溴化硼等。

“鹼”的實例包含“無機鹼類”、“鹼性鹽類”、“芳族胺類”、“三級胺類”、“鹼金屬氫化物類”、“鹼金屬類”、“金屬胺類”、“烷基金屬類”、“芳基金屬類”、“金屬烷氧化物類”等。

“無機鹼類”的實例包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等。

“鹼性鹽類”的實例包含碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸銨等。

“芳族胺類”的實例包含吡啶、2,6-二甲吡啶等。

“三級胺類”的實例包含三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、環己基二甲胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯等。

“鹼金屬氫化物類”的實例包含氫化鈉、氫化鉀等。

“鹼金屬類”的實例包含鈉、鋰、鉀等。

“金屬胺類”的實例包含胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽基胺基鋰等。

“烷基金屬類”的實例包含丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。

“芳基金屬類”的實例包含苯基鋰等。

“金屬烷氧化物類”的實例包含甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鈉、第三丁氧鉀等。

例如，可以根據下列反應方案1所示之方法或與其類似之方法而製造化合物(1)。

其中R⁴為視需要經取代之C_1-6烷基，R為視需要經 取代之C_1-6烷基或胺基-保護基，L¹及L²各獨立為脫離基，及其他記號如上文定義。

R之胺基-保護基的實例包含甲醯基；各視需要具有取代基之C_1-6烷基-羰基(如，乙醯基、乙基羰基等)、苯基羰基、C_1-6烷基-氧基羰基(如，甲氧羰基、氧羰基、第三丁氧羰基(Boc)等)、烯丙氧羰基(Alloc)、苯氧羰基、茀基甲氧羰基(Fmoc)、C_7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基等)、C_7-10芳烷基-氧基羰基(如，苯甲氧羰基(Z)等)、C_7-10芳烷基(如，苯甲基等)、2-(三甲基矽基)乙氧甲基(SEM)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲胺基亞甲基及烯丙基等。該胺基保護基較佳為2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)或2-(三甲基矽基)乙氧甲基(SEM)。

L¹脫離基的實例包含鹵素原子、視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基、視需要經C_1-6烷基取代之C_6-10芳基磺醯基等。該脫離基較佳為鹵素原子或視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基。

L²脫離基的實例包含鹵素原子、視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基、視需要經鹵化的C_1-6烷氧基、視需要經取代之芳氧基、1-1H-咪唑基等。該脫離基較佳為鹵素原子、4-硝基苯氧基或三氯甲氧基。

化合物(2)、(3)、(6)、(10)、(11)、(13)及(14)可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟1>可使化合物(2)與化合物(3)反應而製造化合物(4)。

每1mol化合物(2)之化合物(3)使用量一般約為0.5至20mol，較佳約1至10mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、鹼性鹽類、金屬氫錯合物類、金屬烷氧化物類、金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬類等。每1mol化合物(2)之鹼使用量一般約為1至100mol，較佳約1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、醯胺類、亞碸類、三級胺類、其混合溶劑類等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至300℃，較佳為20至150℃。

<步驟2>可從化合物(4)製造化合物(5)。

可根據本來已知之方法，例如，Reductions in Organic Chemistry,Second Edition,The American Chemical Society,1996所說明之方法，或與其類似之方法，例如，氫化反應、使用金屬或金屬鹽之反應等，來進行硝基至胺基之轉化。下一個分子內醯胺化反應大部分在硝基還原之條件下進行。必要時，可藉由升高反應溫度或添加適當的酸或鹼而促進此醯胺化反應。

酸的實例包含有機酸、無機酸類等。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼金屬氫化物、鹼性鹽類等。每1mol化合物(4)之酸或鹼使用量一般約為0.01至100mol，較佳約0.01至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、酯類、有機酸類、醯胺類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1 至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至200℃，較佳為20至100℃。

<步驟3>可使化合物(5)與化合物(6)反應而製造化合物(7)。

每1mol化合物(5)之化合物(6)使用量一般約為0.1至10mol，較佳約0.3至5mol。

可在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼金屬氫化物類、鹼性鹽類等。每1mol化合物(5)之鹼使用量一般約為1至100mol，較佳約1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、芳族胺類、醯胺類、三級胺類、醚類、腈類、酯類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-50至150℃，較佳為-20至100℃。

<步驟4>可使化合物(7)與化合物(8)反應而製造化合物(1a)。

每1mol化合物(7)之化合物(8)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼金屬氫化物類、鹼性鹽類、金屬烷氧化物類、無機鹼類等。每1mol化合物(7)之鹼使用量一般約為1至100mol，較佳約1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應 能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、芳族胺類、醯胺類、亞碸類、三級胺類、醚類、腈類、酯類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-20至150℃，較佳為0至100℃。

<步驟5>可使化合物(5)與化合物(9)反應而製造化合物(1a)。

每1mol化合物(5)之化合物(9)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

可在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼金屬氫化物類、鹼性鹽類、金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬類等。每1mol化合物(5)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、醚類、腈類、醯胺類、亞碸類、三級胺類、芳族胺類、酯類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-20至150℃，較佳為0至100℃。

<步驟6>可使化合物(10)與化合物(11)反應而製造化合物(12)。

每1mol化合物(10)之化合物(11)使用量一般約為0.5至10 mol，較佳約1至3mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼性鹽類、鹼金屬氫化物類、金屬烷氧化物類、金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬類等。每1mol化合物(10)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醯胺類、亞碸類、醚類、腈類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至200℃，較佳為20至150℃。

<步驟7>可使化合物(12)與化合物(13)反應而製造化合物(15)。

每1mol化合物(12)之化合物(13)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、鹼性鹽類、鹼金屬氫化物類、金屬烷氧化物類、金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬類等。每1mol化合物(13)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含亞碸類、醯胺類、三級胺類、芳族胺類、醇類、醚類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至300℃，較佳為50至200℃。

<步驟8>可使化合物(5)與化合物(14)反應而製造化合物(15)。

每1mol化合物(5)之化合物(14)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬類、鹼金屬氫化物類、金屬烷氧化物類、無機鹼類、鹼性鹽類、三級胺類、芳族胺類等。每1mol化合物(5)之鹼使用量一般為1至10mol，較佳1至3mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醯胺類、亞碸類、醚類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-100至200℃，較佳為-80至150℃。

<步驟9>可使化合物(15)與化合物(6)反應而製造化合物(16)。

用與步驟3相同之方式進行此反應。

<步驟10>可使化合物(16)與化合物(8)反應而製造化合物(1b)。

用與步驟4相同之方式進行此反應。

<步驟11>可使化合物(15)與化合物(9)反應而製造化合物(1b)。

用與步驟5相同之方式進行此反應。

<步驟12>亦可使其中R為胺基保護基之化合物(1b)進行脫保護反應而製造化合物(1a)。

可根據本來已知之方法，例如，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4^th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts所說明之方法等，或與其類似之方法來進行化合物(1b)之保護基移除。保護基之移除採用，例如，使用酸、鹼等之方法，氫化反應等。

例如，可以根據反應方案2或反應方案3所說明之方法或與其類似之方法來製造反應方案1中之化合物(5)(下列反應方案2中之化合物(5a)或反應方案3中之化合物(5))。

其中R⁵為視需要經取代之C_1-6烷基，R⁶及R⁷各為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，及其他記號如上文定義。

化合物(17)、(18)及(23)可購自市售，或亦可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟13>可使化合物(17)與化合物(18)反應而製造化合物(19)。

每1mol化合物(17)之化合物(18)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼金屬氫化物類、鹼性鹽類、金屬烷氧化物類、無機鹼類等。每1mol化合物(17)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含芳族胺類、鹵化烴類、醯胺類、亞碸類、三級胺類、醚類、腈類、酯類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-20至150℃，較佳為0至100℃。

<步驟14>可使化合物(19)與硝化劑反應而製造化合物(20)。

硝化劑的實例包含金屬硝酸鹽類諸如硝酸鈉、硝酸鉀等、硝酸乙醯酯、五氧化二氮、硝鎓鹽類、發煙硝酸、硝酸、混合酸(硫酸與發煙硝酸或硝酸之混合物)及其混合物。

每1mol化合物(19)之硝化劑使用量一般約為0.8至100mol，較佳約1.0至20mol。使用發煙硝酸、硝酸、混合酸等作為硝化劑時，可過量使用而作為反應溶劑。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應 能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、亞碸類、有機酸類、無機酸類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為1至120hr，較佳為1至96hr。

反應溫度為-20至150℃，較佳0至80℃。

<步驟15>亦可使化合物(20)進行脫保護反應而製造化合物(21)。

可根據本來已知之方法，例如，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4^th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts所說明之方法等，或與其類似之方法，例如，使用酸或鹼之方法，氫化反應等來進行化合物(20)之保護基移除。

<步驟16>可從化合物(21)製造化合物(22)。

可根據本來已知之方法，例如，Reductions in Organic Chemistry,Second Edition,The American Chemical Society,1996所說明之方法，或與其類似之方法，例如，氫化反應、使用金屬或金屬鹽之反應等，來進行硝基至胺基之轉化。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、醯胺類、酯類、有機酸類、無機酸類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至200℃，較佳為20至100℃。

<步驟17>可使化合物(22)與化合物(23)反應而製造化 合物(24)。

每1mol化合物(22)之化合物(23)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含水、醇類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、芳族胺類、有機酸類、無機酸類、鹵化烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-20至150℃，較佳為0至100℃。

<步驟18>可使化合物(24)進行還原反應而製造化合物(5a)。

還原劑的實例包含鹼金屬氫化物類、金屬氫錯合物類、硼烷錯合物類等。每1mol化合物(24)之還原劑使用量一般約為1至100mol，較佳約1至10mol。

替代地，亦可藉由氫化反應進行此還原反應。在此情況可使用，例如，觸媒諸如鈀碳、氫氧化鈀碳、鈀黑、鉑碳、二氧化鉑、雷氏鎳、雷氏鈷等。每1mol化合物(24)之觸媒使用量一般約為5至1000wt%，較佳約10至300wt%。

亦可使用各種不同氫源取代氣態氫而進行氫化反應。氫源的實例包含甲酸、甲酸銨、甲酸三乙銨、次磷酸鈉、聯胺等。每1mol化合物(24)之氫源使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、醇類、醚 類、酯類、芳香族烴類、飽和烴類、醯胺類、有機酸類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至50hr。

反應溫度一般為-20至100℃，較佳為0至80℃。

其中R⁸為視需要經取代之C_1-6烷基或視需要經取代之苯甲基，及其他記號如上文定義。

化合物(25)及(28)可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟19>可使化合物(21)與化合物(25)反應而製造化合物(26)。

每1mol化合物(21)之化合物(25)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

可在鹼存在下進行此反應而促進此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、無機鹼類、鹼性鹽類等。每1mol化合物(25) 之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含芳族胺類、醯胺類、醇類、醚類、鹵化烴類、酯類、腈類、亞碸、烴類、其混合溶劑等。

反應時間一般為0.1至48hr，較佳0.5至24hr。

反應溫度一般為-30至120℃，較佳為-10至100℃。

<步驟20>可從化合物(26)製造化合物(27)。

用與步驟16相同之方式進行此反應。

<步驟21>可使化合物(27)與化合物(28)反應而製造化合物(29)。

用與步驟13相同之方式進行此反應。

<步驟22>可在鹼存在下使化合物(29)反應而製造化合物(30)。

鹼的實例包含鹼性鹽類、鹼金屬氫化物類、金屬烷氧化物類、金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬、芳族胺類、三級胺類等。每1mol化合物(29)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、芳香族烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、酮類、酯類、亞碸類、芳族胺類、三級胺類、其混合溶劑等。

反應時間一般為0.1至48hr，較佳0.3至24hr。

反應溫度一般為-70至250℃，較佳為-20至100℃。

<步驟23>可從化合物(30)製造化合物(5)。

用與步驟15相同之方式進行此反應。

例如，可以根據反應方案4所示之方法或與其類似之方法來製造反應方案1之化合物(8)及化合物(9)中之化合物(8a)及(9a)。

其中R⁹為氫原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基或視需要經取代之C_2-6炔基，R¹⁰為視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基或視需要經酯化的羧基，R¹¹為視需要經取代之C_1-6烷基，R¹²為羥基、視需要經取代之C_1-3烷氧基或視需要經取代之苯甲基，R'為由R⁹及R¹⁰定義之取代基，L³為氫原子或脫離基，L⁴及L⁵各為脫離基，R⁹M¹或環AM¹為用來導入由R⁹或環A定義之取代基之有機金屬試劑，及其他記號如上文定義。

L³脫離基的實例包含N,O-二甲基羥基胺基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、鹵素原子等。

L⁴脫離基的實例包含鹵素原子、視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基等。

L⁵脫離基的實例包含鹵素原子、視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基、視需要經C_1-6烷基取代之C_6-10芳基磺醯氧基等。

化合物(31)、(32)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(42)及(45)可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟24>可使其中L³為脫離基之化合物(31)與化合物(32)反應而製造其中R'為R¹⁰之化合物(33)。

每1mol化合物(31)之化合物(32)使用量一般約為0.5至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-78至150℃，較佳為-30至80℃。

<步驟25>可使其中L³為氫原子之化合物(31)與化合物(32)反應而製造其中R'為R¹⁰之化合物(34)。

每1mol化合物(31)之化合物(32)使用量一般約為0.5至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-78至150℃，較佳為-30至80℃。

<步驟26>可使化合物(33)進行還原反應而製造化合物(34)。

還原劑的實例包含鹼金屬氫化物類、金屬氫錯合物類、硼烷錯合物類等。每1mol化合物(33)之還原劑使用量一般約為0.25至50mol，較佳約0.5至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、芳香族烴類、飽和烴類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至50hr。

反應溫度一般為-78至100℃，較佳為-30至80℃。

<步驟27>可使化合物(34)進行氧化反應而製造化合物(33)。

可根據常用之方法使用氧化劑進行此反應。

氧化劑的實例包含金屬鹽類或金屬氧化物類諸如氧化鉻(VI)、氯鉻酸吡啶鹽、二氧化錳等，及有機氧化劑類諸如鄰碘醯基苯甲酸(IBX)、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮(Dess-Martin氧化劑)等。每1mol化合物(34)之氧化劑使用量一般約為1至100mol，較佳約1至50mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、芳香族烴類、飽和烴類、腈類、酯類、醚類、亞碸類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.1至24hr。

反應溫度一般為-78至150℃，較佳為-78至100℃。

<步驟28>可使其中L³為脫離基之化合物(35)與化合物(36)反應而製造其中R'為R⁹之化合物(33)。

用與步驟24相同之方式進行此反應。

<步驟29>可使其中L³為氫原子之化合物(35)與化合物(36)反應而製造其中R'為R⁹之化合物(34)。

用與步驟24相同之方式進行此反應。

<步驟30>可在鈀觸媒存在下使化合物(37)與氰化鋅(38)反應而製造化合物(39)。

每1mol化合物(37)之氰化鋅使用量一般約為0.5至10mol，較佳約1至5mol。

鈀觸媒的實例包含乙酸鈀(II)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(O)、二-第三丁基膦鈀(O)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)等。每1mol化合物(37)之鈀觸媒使用量一般約為0.005至1mol，較佳約0.01至1mol。

一般在惰性氣體(如，氬氣或氮氣)氛圍或氣流下在膦配基存在下進行此反應。膦配基的實例包含第三丁基膦、三苯基膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。每1mol鈀觸媒之膦配基使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。必要時，可添加鋅金屬至該反應系。每1mol化合物(37)之鋅金屬使用量一般約為0.005至10mol，較佳約0.01至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醯胺類、醚類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.5至100hr，較佳為1至48hr。

反應溫度一般為0至200℃，較佳為20至150℃。

<步驟31>可使化合物(39)與化合物(36)反應而製造其中R'為R⁹之化合物(33)。

用與步驟24相同之方式進行此反應。

<步驟32>可在鈀觸媒存在下使化合物(37)與有機錫試劑(40)反應而製造化合物(41)。

鈀觸媒的實例包含乙酸鈀(II)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(O)、二-第三丁基膦鈀(O)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)等。每1mol化合物(37) 之鈀觸媒使用量一般約為0.005至1mol，較佳約0.01至1mol。

每1mol化合物(37)之有機錫試劑(40)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

一般在惰性氣體(如，氬氣或氮氣)氛圍或氣流下在膦配基存在下進行此反應。膦配基的實例包含第三丁基膦、三苯基膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。每1mol鈀觸媒之膦配基使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含烴類、醯胺類、醚類、亞碸類、腈類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.5至100hr，較佳為1至48hr。

反應溫度一般為0至200℃，較佳為20至150℃。

<步驟33>可使化合物(41)進行酸水解反應而製造其中R'為甲基之化合物(33)。

酸的實例包含無機酸類、有機酸類等。每1mol化合物(41)之酸使用量一般約為1至100mol，較佳約1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含烴類、醇類、醚類、腈類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至150℃，較佳為20至100℃。

<步驟34>可使化合物(33)與化合物(42)反應而製造化 合物(43a)或化合物(43b)。

(i)可使化合物(33)與化合物(42)進行脫水及縮合反應而製造化合物(43a)。

每1mol化合物(33)之化合物(42)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

當化合物(42)為鹽之形式時，一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼性鹽類、無機鹼類、鹼金屬氫化物類、金屬烷氧化物類等。每1mol化合物(42)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

亦可經由添加脫水劑諸如分子篩等、對甲苯磺酸、氯化鋅、氯化磷醯、三氟化硼、四氯化鈦、乙酸、三氟乙酸等至反應系，經由使用Dean-Stark等移除反應系中產生的水，或經由其組合而促進此反應。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、烴類、酯類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至150℃，較佳為20至100℃。

(ii)可使化合物(33)與化合物(42)進行還原胺化反應而製造化合物(43b)(如，4th ed.,Jikken Kagaku Koza,vol.20,pages 282-284 and 366-368(Japan Chemical Society)；J.Am.Chem.Soc.,vol.93,pages 2897-2904,1971；Synthesis,page 135,1975等所說明)。

此反應中，使亞胺化合物進行還原反應而製造化合物(43b)， 而該亞胺化合物係經由化合物(33)與化合物(42)之脫水反應而製造。

每1mol化合物(33)之化合物(42)之使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

亦可經由添加脫水劑諸如分子篩等、對甲苯磺酸、氯化鋅、氯化磷醯、三氟化硼、四氯化鈦、乙酸、三氟乙酸等至反應系，經由使用Dean-Stark等移除反應系中產生的水份，或經由其組合而促進脫水反應。

一般根據常用之方法使用還原劑進行還原反應。還原劑的實例包含金屬氫化物類諸如氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三丁基氫化錫等，金屬氫錯合物類諸如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等，硼烷錯合物類諸如硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲基硫醚錯合物、甲吡啶-硼烷錯合物等，烷基硼烷類諸如1,1,2-三甲基丙基硼烷、二異戊基硼烷等等。

每1mol化合物(33)之還原劑使用量一般約為0.25至10mol，較佳約0.5至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、醇類、醚類、腈類、酯類、烴類、醯胺類、有機酸類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-20至200℃，較佳為0至100℃。

<步驟35>可從化合物(43a)或化合物(43b)製造化合物(8a)。

(i)例如，使用觸媒諸如鈀碳、氫氧化鈀、鈀黑、二氧化鉑、雷氏鎳、雷氏鈷等進行此反應。相對於化合物(43a)或化合物(43b)，觸媒之使用量一般約為1至1000wt%，較佳約5至300wt%。

亦可使用各種不同氫源取代氣態氫而進行此反應。氫源的實例包含甲酸、甲酸銨、甲酸三乙銨、次磷酸鈉、聯胺等。每1mol化合物(43a)或化合物(43b)之氫源使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、有機酸類、醯胺類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至50hr。

反應溫度一般為-20至150℃，較佳為0至100℃。

(ii)當R¹³為羥基或視需要經取代之C_1-3烷氧基時，例如，可以使化合物(43a)或化合物(43b)進行還原反應而製造化合物(8a)。

還原劑的實例包含硼烷錯合物類、金屬氫錯合物類等。

每1mol化合物(43a)或化合物(43b)之還原劑使用量一般約為0.25至100mol，較佳約0.5至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、醇類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-50至150℃，較佳為-20至100℃。

<步驟36>可從化合物(34)製造化合物(44)。

(i)例如，可以在Mitsunobu反應條件(如，Synthesis,pages 1-27,1981、Tetrahedron Lett.,vol.36,pages 6373-6374,1995、Tetrahedron Lett.,vol.38,pages 5831-5834,1997等所說明)下，使化合物(34)與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)反應而製造化合物(44)。

每1mol化合物(34)之DPPA使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

此反應中每1mol化合物(34)之偶氮二羧酸鹽及膦之使用量一般分別為約1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、芳香族烴類、飽和烴類、醯胺類、鹵化烴類、腈類、酮類、酯類、亞碸類、其混合溶劑等。

反應時間一般為0.1至100hr，較佳0.5至48hr。

反應溫度一般為-20至200℃，較佳為0至100℃。

(ii)例如，亦可以在1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)存在下，使化合物(34)與DPPA反應而製造化合物(44)。

每1mol化合物(34)之DPPA使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

每1mol化合物(34)之DBU使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含芳香族烴類、飽和烴類等、醚類、醯胺類、酯類、腈類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至150℃，較佳為20至100℃。

<步驟37>可從化合物(34)製造化合物(46)。

一般根據常用之方法在鹼存在下使用甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯等來進行此反應。

鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼性鹽類等。每1mol化合物(34)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

每1mol化合物(34)之甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯等之使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

亦可採用本來已知之方法使用三苯基膦/四氯化碳、亞硫醯氯等之醇至鹵化物之轉化反應來進行此反應。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、芳族胺類、三級胺類、鹵化烴類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-30至100℃，較佳為-10至60℃。

<步驟38>可使化合物(45)與鹵化劑反應而製造其中L⁵為鹵素原子之化合物(46)。

鹵化劑的實例包含N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、溴、氯、亞硫醯氯等。每1mol化合物(45)之鹵化劑使用量一般約為1至50mol，較佳約1至10mol。

使用N-溴琥珀醯亞胺或N-氯琥珀醯亞胺作為鹵化劑時，一般 經由與自由基起始劑諸如偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯等一起加熱、經由光照射或其組合而進行此反應。每1mol化合物(45)之自由基起始劑使用量一般約為0.001至5mol，較佳約0.01至1mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、芳香族烴類、飽和烴類、酯類、腈類、醚類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至50hr。

反應溫度一般為0至150℃，較佳為20至100℃。

<步驟39>可使化合物(46)與疊氮化劑反應而製造化合物(44)。

該疊氮化劑的實例包含疊氮化鈉、疊氮化銫、疊氮化四丁基銨等。每1mol化合物(46)之疊氮化劑使用量一般約為1至50mol，較佳約1至10mol。

可添加冠狀醚而促進此反應。冠狀醚的實例包含18-冠-6等。每1mol化合物(46)之冠狀醚使用量一般約為0.01至20mol，較佳約0.1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醯胺類、腈類、酮類、亞碸類、酯類、醚類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至50hr。

反應溫度一般為0至150℃，較佳為20至100℃。

<步驟40>可從化合物(44)製造化合物(8a)。

可根據本來已知之方法，例如，Comprehensive Organic Transformations,Second Edition,Wiley-VCH,Richard C.Larock等所說明之方法，或與其類似之方法，例如，氫化反應、使用三苯基膦之Staudinger反應等，來進行疊氮基至胺基之轉化。

<步驟41>可使化合物(8a)與光氣或其同等物反應而製造化合物(9a)。

光氣同等物的實例包含碳酸雙(三氯甲基)酯、氯甲酸三氯甲酯、1,1'-羰基二咪唑等。每1mol化合物(8a)之光氣或其同等物之使用量一般約為0.1至100mol，較佳約0.3至10mol。

一般在鹼存在下進行此反應。鹼的實例包含三級胺類、芳族胺類、鹼性鹽類等。每1mol化合物(8a)之鹼使用量一般為1至100mol，較佳1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、醚類、烴類、腈類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-50至200℃，較佳為-20至150℃。

反應方案1之化合物(8)中，例如，可以根據反應方案5所示之方法或與其類似之方法而製造反應方案5中之化合物(8b)、(8c)及(8d)。

其中R¹³為胺基保護基，R¹⁴為視需要經取代之C_1-6烷基，R¹⁵為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，及其他記號如上文定義。

化合物(33a)可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟42>可使化合物(33a)進行Strecker反應而製造化合物(8a)。

可使化合物(33a)與氨或其同等物及氰化氫或其同等物縮合而得到相對之α-胺基腈(8b)來進行此反應。

氨同等物的實例包含氯化銨、碳酸銨、苯甲胺等。每1mol化合物(33a)之試劑使用量一般約為1至50mol，較佳約1至10mol。

氰化氫同等物的實例包含氫化鈉、氫化鉀、氰化三甲基矽等。每1mol化合物(33a)之試劑使用量一般約為1至50mol，較佳約1 至10mol。

可添加路易士酸諸如四異丙氧化鈦(IV)等來進行此反應。每1mol化合物(33a)之路易士酸使用量一般約為0.05至50mol，較佳約0.1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、鹵化烴類、醚類、烴類、腈類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至48hr。

反應溫度一般為-78至200℃，較佳為-78至100℃。

<步驟43>可經由保護化合物(8b)之胺基而製造化合物(43)。

可根據本來已知之方法，例如，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4^th Edition,Wiley-Interscience,Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts等所說明之方法進行此步驟中之保護基導入。

<步驟44>可從化合物(43)製造化合物(47)。

可根據本來已知之方法，例如，Synthesis,vol.12,pages 949-950,1989所說明之方法，或與其類似之方法來進行此反應。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含亞碸類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為-30至100℃，較佳為0至50℃。

<步驟5>可使化合物(47)進行水解反應而製造化合物(48)。

根據常用之方法使用酸或鹼來進行此反應。

酸的實例包含無機酸類、有機酸類等。鹼的實例包含無機鹼類、鹼性鹽類等。每1mol化合物(47)之酸或鹼之使用量一般約為0.5至100mol，較佳約1至20mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醇類、醚類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.1至48hr。

反應溫度一般為-10至200℃，較佳為0至150℃。

<步驟46>可從化合物(33a)製造化合物(49)。

可根據本來已知之方法，例如，ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INT.,vol.36,pages 391-443,2004所說明之方法，或與其類似之方法來進行此反應。

<步驟47>可使化合物(49)進行水解反應而製造化合物(8c)。

用與步驟45相同之方式進行此反應。

<步驟48>可經由保護化合物(8c)之胺基而製造化合物(48)。

用與步驟43相同之方式進行此反應。

例如，可以依序根據保護基之本來已知之酯化反應、本來已知之還原反應及本來已知之脫保護反應而從化合物(48) 製造化合物(8d)。

反應方案4之化合物(33)中，例如，可以根據反應方案6所示之方法或與其類似之方法而製造反應方案6中之化合物(33c)。

其中R¹⁶為視需要經取代之C_1-6烷基，及其他記號如上文定義。

化合物(33a)及化合物(33b)可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟49>可使化合物(33b)進行溴化反應而製造化合物(52)。

溴化劑的實例包含溴、苯基三甲基三溴化銨、N-溴琥珀醯亞胺等。每1mol化合物(33b)之溴化劑使用量一般約為0.5至2mol，較佳約0.8至1.5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含有機酸類、醇類、醚類、醯胺類、鹵化烴類、烴類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.1至48hr。

反應溫度一般為-30至200℃，較佳為0至100℃。

<步驟50>可從化合物(52)製造化合物(33c)。

(i)例如，在碳酸銀(I)或氧化銀(I)及三氟化硼乙醚錯合物存在下使化合物(52)與合宜的醇(R¹⁶OH)反應而進行此反應。

每1mol化合物(52)之碳酸銀(I)或氧化銀(I)之使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

每1mol化合物(52)之三氟化硼乙醚錯合物使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含相對於R¹⁶OH之醇類、醚類、鹵化烴類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至100hr，較佳為0.1至48hr。

反應溫度一般為-30至150℃，較佳為0至80℃。

(ii)亦可在鹼存在下使化合物(52)與合宜之醇(R¹⁶OH)反應而進行此反應。

鹼的實例包含三級胺類、鹼性鹽類、金屬氫錯合物類、金屬烷氧化物類、金屬胺類、烷基金屬類、芳基金屬類等。每1mol化合物(52)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含相對於R¹⁶OH之醇類、醚類、醯胺類、亞碸類、鹵化烴類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.5至24hr。

反應溫度一般為0至150℃，較佳為20至100℃。

<步驟51>可使化合物(33a)進行Wittig反應而製造化合物(53)。

例如，使化合物(33a)與經由甲基(三苯基)鏻鹽及鹼所製備之磷偶極體(phosphorus ylide)反應而進行此反應。

鹼的實例包含金屬烷氧化物類、烷基金屬類、鹼金屬氫化物類、金屬胺類等。每1mol化合物(33a)之鹼使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

每1mol化合物(33a)之甲基(三苯基)鏻鹽使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含醚類、鹵化烴類、烴類、亞碸類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.1至24hr。

反應溫度一般為-78至100℃，較佳為0至100℃。

<步驟52>可使化合物(53)與氧化劑反應而製造化合物(54)。

氧化劑的實例包含3-氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等。

每1mol化合物(53)之氧化劑使用量一般約為1至10mol，較佳約1至5mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應 能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、有機酸類、酯類、醚類、烴類、腈類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.1至24hr。

反應溫度一般為-78至150℃，較佳為-20至80℃。

<步驟53>可在鹼存在下使化合物(54)與醇(R¹⁶OH)反應而製造化合物(55)。

鹼的實例包含製備自R¹⁶OH之金屬烷氧化物類、鹼性鹽類、金屬氫錯合物類、三級胺類等。每1mol化合物(54)之鹼使用量一般約為1至100mol，較佳約1至10mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含相對於R¹⁶OH之醇類、醯胺類、鹵化烴類、醚類、烴類、腈類、水、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.1至48hr，較佳為0.1至24hr。

反應溫度一般為-30至150℃，較佳為0至100℃。

<步驟54>可使化合物(55)進行氧化反應而製造化合物(33c)。

用與步驟27相同之方式進行此反應。

反應方案4之化合物(33)中，例如，可以根據反應方案7所示之方法或與其類似之方法而製造反應方案7中之化合物(33e)。

其中R¹⁷為視需要經取代之C_1-6烷基，及其他記號如上文定義。

化合物(33d)可購自市售，或可根據本來已知之方法或與其類似之方法來製造。

<步驟55>可在鈀(II)觸媒存在下使化合物(33d)與醇(R¹⁷OH)反應而製造化合物(33e)。

鈀(II)觸媒的實例包含氯化雙(乙腈)鈀、氯化鈀、乙酸鈀等。每1mol化合物(33d)之鈀(II)觸媒使用量一般約為0.005至1mol，較佳約0.01至1mol。

每1mol化合物(33d)之醇(R¹⁷OH)使用量一般約為1至10mol，較佳約1至3mol。

在對反應為惰性之溶劑中進行此反應是有助益的。只要反應能進行，溶劑無特別限制。其較佳實例包含鹵化烴類、相對於R¹⁷OH之醇類、醚類、烴類、其混合溶劑等。

雖然反應時間會依照使用之試劑及溶劑而變化，一般為0.5至48hr，較佳為1至24hr。

反應溫度一般為0至100℃，較佳為20至80℃。

可用已知之分離及純化方法諸如濃縮、減壓下濃 縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等單離及純化各反應方案中所得之化合物(1)。此外，可用與上述已知之分離及純化方法類似之方法單離及純化各反應方案中使用之各材料化合物。可不用單離而直接使用材料化合物於下一個步驟作為反應混合物。

當化合物(1)具有異構物諸如光學異構物、立體異構物、位置異構物及旋轉異構物等，此等異構物及其混合物亦包含於化合物(1)。例如，當化合物(1)具有光學異構物時，解析自消旋物之光學異構物亦包含於化合物(I)。可根據本來已知之合成方法、本來已知之分離方法(如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)、光學解析(如，分步再結晶方法、掌性管柱方法、非鏡像異構物方法等)而得到呈單一產物之此等異構物。

化合物(1)可為晶體，而晶體之形式可為單一或混合之晶體形式，兩者皆包含於化合物(1)。可根據本來已知之結晶方法製造晶體。

化合物(1)可為溶劑合物(如，水合物)或非溶劑合物(如，非水合物等)而兩者皆包含於化合物(1)。

同位素標記(如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)之化合物等亦包含於化合物(1)。

其中¹H經轉化為²H(D)之氘轉化形式亦包含於化合物(1)。

可使用經同位素標記或取代之化合物(1)作為，例如，使用於正子發射斷層掃描(PET)之追蹤劑(PET追蹤劑)，因此，其係適用於醫療診斷之領域等。

因為本發明化合物具有優良之PDE2A抑制作用、顯 示低毒性(如，光毒性、急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等，特別是光毒性)且在穩定性(特別是代謝穩定性)、藥物動力學(吸收、分布、代謝、排泄等)及高溶解度上是優良的，其係適用作為藥物。本發明化合物對哺乳類(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、馬、綿羊、猴、人類等)具有PDE2A抑制作用，可使用於預防或治療下列疾病及症狀：(1)精神性失常(如，短期性精神失常、共有型精神失常)，(2)由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻劑、肥胖症、吸入劑、鴉片類或苯環己哌啶引起之精神病，(3)妄想症，(4)焦慮症，(5)運動障礙，(6)情緒障礙，(7)重性憂鬱症，(8)重性憂鬱症加上精神性失常(包含妄想症及精神分裂症)，(9)輕度、中度或重度型重性憂鬱發作，(10)燥狂或混合情緒性發作，(11)輕燥狂情緒性發作，(12)非典型特徵之憂鬱發作，(13)有憂鬱特徵之憂鬱發作，(14)有緊張性特徵之憂鬱發作，(15)產後發病之情緒性發作；(16)中風後的憂鬱症， (17)情感低落症，(18)輕性憂鬱症，(19)自閉症；(20)藥物成癮，(21)神經退化性疾病，(22)腦損傷相關性神經退化性疾病，(23)中風相關性神經退化疾病，(24)腦梗塞相關性神經退化性疾病，(25)低血糖相關性神經退化性疾病，(26)癲癇發作相關性神經退化性疾病，(27)神經毒素中毒相關性神經退化性疾病，(28)多發性系統萎縮症，(29)阿滋海默症，(30)失智症，(31)多次腦梗塞性失智症，(32)酒經中毒性失智症或其他藥物相關性失智症，(33)顱內腫瘤或腦損傷相關性失智症，(34)亨丁頓舞蹈症或帕金森症相關性失智症，(35)AIDS相關性失智症，(36)額顳葉失智症，(37)譫妄，(38)失憶症，(39)創傷後壓力症，(40)智能障礙， (41)學習障礙(如，閱讀障礙、算數學習障礙或書寫障礙)，(42)注意力不足/過動症；(43)年齡相關性知能減退，(44)月經前煩燥症，(45)精神分裂症之後精神性憂鬱症，(46)躁鬱症(包含第一型躁鬱症及第二型躁鬱症)，(47)循環情感症，(48)帕金森症，(49)亨丁頓舞蹈症，(50)妄想狂，(51)精神分裂症(如，妄想型精神分裂症、解構型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症、殘餘型精神分裂症)，(52)類精神分裂症，(53)妄想型或憂鬱型情感性精神分裂症，(54)妄想型人格疾患，(55)類分裂型人格疾患，(56)肥胖症，(57)新陳代謝症候群，(58)非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，(59)葡萄糖耐受不良，(60)肺炎，及/或(61)骨關節炎。

特別地，本發明化合物係適用於預防或治療精神分裂症及阿滋海默症。

因為本發明化合物在代謝穩定性上是優良的，可預期甚至低劑量亦對上述疾病具有優異療效。

因為本發明化合物具有低毒性，可根據本來已知之方法單獨或與藥理上可接受之載體一起使用本發明化合物作為藥物製劑之製造方法(如，日本藥典等所說明之方法)而得到含有本發明化合物(下文稱為“本發明藥物”)且呈下列形態之醫藥組成物：例如，錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩散錠、口腔錠等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿、液體、乳狀液、懸浮液、釋控製劑(如，立即釋放製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、噴霧劑、膜(如，口腔崩散膜、口腔黏膜黏結膜)、注射(如，皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射)、點滴、經皮吸收型製劑、軟膏、乳液、吸附製劑、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等。該醫藥組成物可安全地經口服或腸外給藥(如，靜脈、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔、皮內、滴注、大腦內、直腸、陰道、腹膜內、腫瘤內、腫瘤近端給藥、病灶給藥等)。

藥理上可接受之載體的實例包含普通使用作為製劑材料之各種不同有機或無機載體物質，其係經添加而作為固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑或崩解劑；作為液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑或舒緩劑等。必要時，亦可以合適的量適當地使用製劑添加物諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、保濕劑等。

賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、右旋山梨醇、澱粉、預糊化澱粉、玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、低 取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、普魯藍多醣、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁鎂等。

潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體氧化矽等。

黏合劑的實例包含預糊化澱粉、微晶纖維素、蔗糖(sucrose)、阿拉伯膠、右旋甘露醇、海藻糖、糊精、普魯藍多醣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖(saccharose)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。

崩解劑的實例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸、低取代羥丙基纖維素等。

溶劑的實例包含注射用水、生理鹽水、林格氏溶液、酒精、丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉仔油等。

助溶劑的實例包含聚乙二醇、丙二醇、右旋甘露醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三(羥甲基)胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。

懸浮劑的實例包含界面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；及親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚山梨醇酯、聚氧伸乙基氫化蓖麻油等。

等張劑的實例包含葡萄糖、右旋山梨醇、氯化鈉、甘油、右旋甘露醇等。

緩衝劑的實例包含緩衝劑諸如磷酸鹽類、乙酸鹽類、碳酸鹽類、檸檬酸鹽類等等。

舒緩劑的實例包含苯甲醇等。

防腐劑的實例包含對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫水乙酸、山梨酸等。

抗氧化劑的較佳實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、生育酚等。

著色劑的實例包含水溶性可食焦油色素(如，食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及5號、食用色素藍色1號及2號)、水不溶性色澱色素(如，上述水溶性可食焦油色素之鋁鹽)、天然色素(如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。

甜味劑的實例包含糖精鈉鹽、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊糖等。

雖然本發明藥物中之本發明化合物含量依照藥劑形式、本發明化合物之劑量等而變化，但是其為，例如，約0.1至100wt%，較佳約0.1至95wt%。

然而本發明化合物之劑量依照給藥對象、給藥途徑、目標疾病、症狀等而變化，例如，用於精神分裂症患者(成人，約60kg重)之口服給藥，一般約0.1至約20mg/kg體重，較佳約0.2至約10mg/kg體重，更佳為約0.5至約10mg/kg體重，最好依症狀每天一次至數次(如，1次至3次)給藥。

可將本發明化合物作為單一活性物質給藥，或可與其他藥劑諸如使用於治療精神性失常(特別是精神分裂症及躁鬱 症)、強迫症、重性憂鬱症、帕金森症、阿滋海默症、認知障礙、記憶喪失等之其他藥物組合使用(下文簡稱為合併用藥)。

合併用藥的實例包含菸鹼酸α7致效劑、菸鹼酸α7部分致效劑、菸鹼酸α7正向異位調變劑、PDE2抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、PDE10抑制劑、其他PDE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、蕈毒鹼m1及m2調變劑、腺苷酸受體調變劑、安帕金(ampakines)、甘胺酸轉運子1抑制劑、NMDA-R調變劑、mGluR調變劑、多巴胺調變劑、血清素調變劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑、三重再吸收抑制劑、大麻素調變劑、膽鹼酯酶抑制劑(如，多奈呱齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、卡巴拉汀(galanthamine))等。

此外，合併用藥的實例包含，但不限於，其他適合之精神分裂症藥物(如，氟哌啶醇(Haloperidol)、氯氮平(Clozapine)、奧氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、阿立呱唑(Aripiprazole)、齊拉西酮(Ziprasidone)、帕潘立酮(Paliperidone)、喹硫平(Quetiapine)富馬酸鹽等)、躁鬱症藥物(如，鋰、奧氮平(Olanzapine)、阿立呱唑(Aripiprazole)、丙戊酸等)、帕金森症藥物(如，左旋多巴(Levodopa)、溴隱亭(Bromocriptine)、培高利特(Pergolide)、普拉克索(Pramipexole)、托卡朋(Tolcapone)、普環啶(Procyclidine)、耑和費定(Trihexyphenidyl)、苯託品(Benztropine)等)、使用於治療重性憂鬱症之藥劑(如，阿密替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、脫甲丙咪嗪(Desipramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、安非他酮(Bupropion)、右旋西酞普蘭(Escitalopram)、 米氮平(Mirtazapine)、文拉法辛(Venlafaxine)、度洛西汀(Duloxetine)等)、使用於治療阿滋海默症之藥劑(如，加蘭他敏(Galantamine)、塔克寧(Tacrine)、多奈呱齊(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、美金剛(Memantine)、新託平(Neotropin)、司立吉林(Selegiline)、雌激素(Estrogen)、氯碘羥喹(Clioquinol)等)、使用於治療失智症之藥劑(如，硫利達嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮(Risperidone)、塔克寧(Tacrine)、多奈呱齊(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)等)、使用於治療癲癇症之藥劑(如，苯妥英(Phenytoin)、苯巴比妥(Phenobarbital)、卡巴馬平(Carbamazepine)、丙戊酸(Valproic acid)、乙琥胺(Ethosuximide)、加巴噴丁(Gabapentin)、索非酮(Solfeton)、非氨酯(Felbatol)等)、使用於治療多發性硬化症之藥劑(如，托特羅定(Tolterodine)、奥昔布寧(Oxybutynin)、羥考酮(Oxycodone)、干擾素β-1b、干擾素β-1a、硫唑嘌呤(Azathioprine)、滅殺除癌(Methotrexate)、格拉默(Glatiramer)等)、使用於治療亨丁頓舞蹈症之藥劑(如，阿密替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、脫甲丙咪嗪(Desipramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、丁苯那嗪(Tetrabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、舒必利(Sulpiride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)、利培酮(Risperidone)等)、有用於治療糖尿病之藥劑[如，PPAR配體(如，致效劑或拮抗劑諸如羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、匹格列酮(Pioglitazone)等)、胰島素分泌促進劑(如，磺醯脲藥物諸如格列本脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlopropamide)、甲磺丁脲 (Tolbutamide)、格列吡(Glipizide)等，及非磺醯基分泌促進劑)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(如，阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose)等)、胰島素增敏劑(如，PPAR-γ致效劑(如，格列酮類(glitazones))；雙胍類、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、11β-HSD抑制劑等)、降低肝臟葡萄糖產生之化合物(如，升糖素拮抗劑及每福敏(metformin)(如，庫魯化(Glucophage)、庫魯化XR(Glucophage XR)等))、胰島素及胰島素衍生物(包含長效及短效形式之胰島素製劑)]、減肥藥物[如，β-3致效劑、CB-1致效劑、神經胜肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子(如，阿索開(Axokine))、食慾抑制劑(如，西布曲明(Sibutramine))、酯酶抑制劑(如，奧利司他(Orlistat))等]。

合併用藥之劑型無特別限制，只要在給藥時間將本發明化合物與合併用藥組合即可接受。此種劑型的實例如下：(1)給藥經同時配製之本發明化合物及合併用藥而得到之單一製劑，(2)經由相同給藥途徑，同時給藥經分別配製而得到之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(3)經由相同給藥途徑，在不同時間給藥經分別配製而得到之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(4)經由不同給藥途徑，同時給藥經分別配製而得到之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(5)經由不同給藥途徑，在不同時間給藥經分別配製之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(如，以本發明化合物然後合併用藥之順序，或以相反之順序)等。

將此等給藥之形式概述於下並簡稱為本發明之組合藥。

給藥本發明之組合藥時，可同時給予合併用藥及本發明化合物。替代地，可在給藥合併用藥後給予本發明化合物，或可在給藥本發明化合物後給予合併用藥。在不同時間給藥時，時間差距取決於要給予之活性成分、藥物形式、及給藥方法。

例如，首先給藥合併用藥或其醫藥組成物時，可在給藥合併用藥或其醫藥組成物後1分鐘至3天內給藥本發明化合物或其醫藥組成物，較佳10分鐘至1天內及更佳為15分鐘至1小時內。首先給藥本發明化合物或其醫藥組成物時，可在給藥本發明化合物或其醫藥組成物後1分鐘至1天內給藥合併用藥或其醫藥組成物，較佳10分鐘至6小時內及更佳為15分鐘至1小時內。

如果合併用藥沒有副作用的問題，可設定任何劑量。合併用藥之劑量取決於劑量、給藥對象、給藥途徑、目標疾病、症狀等而變化，例如，在精神分裂症患者(成人，約60kg體重)之口服給藥情況下，劑量範圍一般約0.1至20mg/kg體重，較佳約0.2至10mg/kg體重及更佳為約0.5至10mg/kg體重。此劑量較佳每天一次至每天數次(如，1次至3次)給藥。

如果本發明化合物係與合併用藥組合使用，考慮分別藥物之相反效果，可將各自劑量降至安全範圍內。

本發明之組合藥展現低毒性。例如，可根據已知方法將本發明化合物或(及)合併用藥與藥學上可接受之載體組合而製備醫藥組成物諸如錠劑(包含糖衣錠及膜衣錠)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射溶液、栓劑、緩釋劑等。可安全地口服或非口服地(如，包含局部、直腸、靜脈途徑等)給藥此等 組成物。

可使用於製造本發明組合藥之藥學上可接受之載體可與彼等使用於上述本發明藥物之載體相同。

可根據給藥對象、給藥途徑、疾病等而適當地選擇本發明組合藥中之本發明化合物與合併用藥之混合比率。

如果組合兩種或更多種的藥，可用合適之比率組合本發明組合藥中之合併用藥。

可根據臨床使用之劑量合適地選擇合併用藥之劑量。此外，可根據給藥對象、給藥途徑、目標疾病、症狀、組合等而合適地選擇本發明化合物與合併用藥間之混合比率。例如，如果給藥對象是人類，相對於1重量份之本發明化合物，合併用藥之使用量範圍可在約0.01至100重量份。

例如，本發明組合藥中之本發明化合物之含量隨製劑形式而變化。一般而言，相對於整個配方，在約0.01至99.9wt%之範圍內，較佳約0.1至約50wt%及更佳為約0.5至約20wt%。

本發明組合藥中之合併用藥之含量隨製劑形式而變化。一般而言，相對於整個配方，在約0.01至99.9wt%之範圍內，較佳約0.1至約50wt%及更佳為約0.5至約20wt%。

本發明組合藥之添加物諸如載體之含量隨製劑形式而變化。一般而言，相對於整個配方，在約1至99.99wt%之範圍內及較佳約10至約90wt%。

獨立配製本發明化合物及合併用藥時，可採用相同含量。

因為如上述劑量可能在不同情況下有變動，所以少 於劑量之劑量可能足夠或可能需要以超過範圍之劑量給藥。

[實施例]

將參照下列實施例、調配例及實驗例詳細地說明本發明，但這些實例只是例示而不應當解釋為限制，且在本發明之範疇內可變化本發明。下列實施例中，“室溫”一般意指約10℃至約35℃。除非另有說明，否則表明用於混合溶劑之比率係體積混合比。除非另有說明，否則%意指wt%。

矽膠管柱層析中，NH意指使用胺基丙基矽烷鍵合矽膠。HPLC(高效液相層析)中，C18意指使用十八烷基鍵結矽膠。除非另有說明，否則沖提溶劑比率為體積混合比。

由傅立葉轉換型NMR測量¹H NMR(質子核磁共振光譜)。未描述非常微弱質子諸如羥基、胺基等之波峰。

下列參考例及實施例中，用下列裝置測量質譜(MS)、質子核磁共振光譜(NMR)及熔點。

用LC/MS(液相層析質譜儀)測量MS(質譜)。使用API(大氣壓離子化、大氣壓化學游離法)方法或ESI(電噴灑離子化)方法作為離子化方法。數據表明測得之測量值(實測值)。一般而言，觀察到分子離子峰。在化合物具有胺基(-NH₂)之情況下，消除NH₃後可觀察到波峰呈碎片離子。在鹽之情況下，一般可觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。

實施例1

N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

將三乙胺(5.50mL)加至甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.98g)及2-氯-3-硝基吡啶(2.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(16.0mL)溶液中。將反應混合物於80℃攪拌過夜，並於減壓下蒸發溶劑。將殘質溶於乙酸乙酯，用水及飽和鹽水依序洗滌乙酸乙酯溶液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘質而得到標題化合物(2.25g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 212.0.

B)3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

將10%鈀碳(含50%水，50.0mg)加至N-(3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(50.0mg)之乙醇(3.00mL)溶液中。於氫氛圍下將反應混合物於室溫攪拌2hr，濾除觸媒。將濾液於70℃攪拌過夜，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘質而得到標題化合物(23.5mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 150.2.

C)N-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-亞胺

將鹽酸羥胺(11.6g)及三乙胺(17.0g)加至1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(25.0g)之乙醇(300mL)溶液中。將反應混合物回流加熱3hr，並於減壓下蒸發溶劑。將水加至殘質中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(26.7g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 180.0.

D)1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺

將10%鈀碳(含50%水，8.19g)加至N-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-亞胺(12.4g)之乙醇(300mL)溶液中。於氫氛圍下將反應混合 物於室溫攪拌過夜，濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液。經矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)純化殘質而得到標題化合物(7.56g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.76(3H,t,J=7.4Hz),1.30-1.64(2H,m),1.87(2H,brs),3.63(1H,t,J=6.7Hz),3.72(3H,s),6.74-6.91(2H,m),7.15-7.29(2H,m).

E)1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺鹽酸鹽

將1M氯化氫/二乙醚溶液(50mL)加至1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(6.74g)之乙酸乙酯(20mL)溶液中。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，經過濾而收集沉澱之固體。用乙酸乙酯洗滌所得固體，於減壓下乾燥而得到標題化合物(7.46g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.73(3H,t,J=7.4Hz),1.66-1.87(1H,m),1.89-2.10(1H,m),3.76(3H,s),3.96-4.11(1H,m),6.91-7.03(2H,m),7.36-7.50(2H,m),8.51(3H,brs).

F)N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，將三乙胺(65.9μL)及碳酸雙(三氯甲酯)(46.8mg)加至3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(23.5mg)之四氫呋喃(5mL)及N,N-二甲基乙醯胺(1mL)混合溶劑之溶液中。將反應混合物於0℃攪拌2hr，於0℃在其中添加三乙胺(65.9μL)及1-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺鹽酸鹽(159mg)。將反應混合物於室溫攪拌2hr，於其中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘質，並從己烷/異丙醚結晶而得到標題化合物(6.3 mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 339.0.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.79-1.00(3H,m),1.76-1.97(2H,m),3.78(3H,s),4.68(2H,s),4.83(1H,q,J=7.2Hz),6.86(2H,d,J=8.7Hz),6.96(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.08-7.37(3H,m),7.97(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),9.69(1H,brs),10.35(1H,d,J=7.6Hz).

實施例2

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯

於室溫，將亞硫醯氯(17.3g)加至4-(三氟甲氧基)苯甲酸(25.0g)之甲苯(300mL)懸浮液中。將N,N-二甲基乙醯胺(1mL)溶液加至反應混合物中，將混合物於60℃攪拌2hr，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(25.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 7.39-7.52(2H,m),8.01-8.11(2H,m).

B)N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺

於室溫，將N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽(13.0g)及N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(36.0g)加至4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(25.0g)之甲苯(240mL)溶液中。將反應混合物於60℃攪拌1hr，於其中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥。經矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯)純化殘質，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(16.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.27(3H,s),3.55(3H,s),7.35-7.51(2H,m),7.64-7.83(2H,m).

C)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮

於冰冷卻下，將1M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(97mL)加至N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(16.1g)之四氫呋喃(200mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3hr，於其中添加0.5M鹽酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用0.5M鹽酸及飽和鹽水依序洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘質而得到標題化合物(12.7g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.09(3H,t,J=7.2Hz),3.07(2H,q,J=7.2Hz),7.45-7.56(2H,m),8.04-8.15(2H,m).

D)N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-亞胺

將鹽酸羥胺(4.86g)及三乙胺(7.08g)加至1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮(12.7g)之乙醇(120mL)溶液中。將反應混合物回流加熱4hr，並於減壓下蒸發溶劑。將水加至殘質中，用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(13.8g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.04(3H,t,J=7.6Hz),2.72(2H,q,J=7.6Hz),7.32-7.44(2H,m),7.71-7.81(2H,m),11.31(1H,s).

E)1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-胺

將10%鈀碳(含50%水，3.0g)加至N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-亞胺(13.8g)之乙醇(130mL)溶液中。於氫氛圍下將反應混合物於室溫攪拌過夜，濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(11.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.77(3H,t,J=7.2Hz),1.48-1.63(2H,m),3.76(1H,t,J=6.8Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d, J=8.4Hz).

F)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽

將4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(40mL)加至1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺(11.3g)之乙酸乙酯(70mL)及甲醇(10mL)混合溶劑之溶液中。將反應混合物攪拌20min，於減壓下蒸發溶劑，於其中添加二乙醚。經過濾而收集沉澱之固體，用二乙醚洗滌，於減壓下乾燥而得到標題化合物(10.12g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.76(3H,t,J=7.4Hz),1.70-2.11(2H,m),4.20(1H,dd,J=9.1,5.7Hz),7.39-7.53(2H,m),7.61-7.71(2H,m),8.63(3H,brs).

G)2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

用與實施例1之步驟F相同之方式得到標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 395.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.76-1.96(2H,m),4.67(2H,s),4.90(1H,q,J=7.2Hz),6.99(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.12-7.25(3H,m),7.30-7.42(2H,m),7.99(1H,dd,J=5.1,1.7Hz),9.91(1H,s),10.46(1H,d,J=7.2Hz).

實施例3

N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

用與實施例1之步驟A相同之方式得到標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 226.1.

B)7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮鹽酸鹽

將10%鈀碳(含50%水，1.00g)加至N-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(1.16g)之乙醇(100mL)溶液中。於氫氛圍下將反應混合物於室溫攪拌2hr，濾除觸媒。將濾液於70℃攪拌4hr，於其中添加5至10%鹽酸/甲醇(10mL)溶液，將混合物於70℃攪拌過夜。於減壓下蒸發溶劑，從己烷/乙酸乙酯結晶所得之殘質而得到標題化合物(1.02g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 164.2.

C)N-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

用與實施例1之步驟F相同之方式得到標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 355.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.67-1.83(2H,m),2.24(3H,s),3.72(3H,s),4.39(2H,d,J=0.8Hz),4.70(1H,q,J=7.1Hz),6.83-6.92(2H,m),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.17-7.26(2H,m),7.81-7.88(1H,m),10.11(1H,d,J=7.6Hz),10.78(1H,brs).

實施例4

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，將三乙胺(838μL)及碳酸雙(三氯甲酯)(297mg)之四氫呋喃(3mL)溶液加至7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮鹽酸鹽(200mg)之四氫呋喃(10mL)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)混合溶劑之溶液中。將反應混合物於0℃攪拌3hr，於0℃在其中添加三乙胺(698μL)及1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-胺鹽酸鹽 (1.28g)之四氫呋喃(3mL)及N,N-二甲基乙醯胺(5mL)混合溶劑之溶液。將反應混合物於室溫攪拌1hr，於其中添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和鹽水依序洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘質而得到粗產物。經HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含10mM NH₄HCO₃))純化粗產物，於減壓下濃縮所得分液，從己烷/乙酸乙酯結晶所得之殘質而得到標題化合物(56.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.76-0.95(3H,m),1.78(2H,quin,J=7.2Hz),2.25(3H,s),4.38(2H,s),4.80(1H,q,J=7.2Hz),7.13(1H,d,J=1.9Hz),7.28-7.37(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.86(1H,d,J=1.5Hz),10.21(1H,d,J=7.2Hz),10.81(1H,brs).

實施例5

光學活性7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇=850/150)解析消旋7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(56.3mg)而得到具有較短滯留時間之標題化合物(10.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.85(2H,quin,J=7.3Hz),2.31(3H,s),4.66(2H,s),4.89(1H,q,J=6.9Hz),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.30-7.39(2H,m),7.83 (1H,d,J=1.1Hz),9.31(1H,s),10.33(1H,d,J=7.2Hz).

實施例6

光學活性7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇=850/150)解析消旋7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(56.3mg)而得到具有較長滯留時間之標題化合物(9.00mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.85(2H,quin,J=7.3Hz),2.31(3H,s),4.66(2H,s),4.89(1H,q,J=6.9Hz),7.04(1H,d,J=1.5Hz),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.29-7.38(2H,m),7.83(1H,d,J=1.1Hz),9.49(1H,s),10.33(1H,d,J=7.2Hz).

實施例7

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-乙烯基苯基三氟甲基醚

於冰冷卻下，以5分鐘將碘化甲基(三苯基)鏻(22.1g)加至2-甲基丙-2-醇鉀(6.10g)之四氫呋喃(80mL)懸浮液中。將反應混合物攪拌30min，並於其中緩慢添加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(8.00g)之四氫呋喃(20mL)溶液。將反應混合物於室溫攪拌1.5hr，於其中添加水，用乙酸乙酯萃取該混合物。用水及飽和鹽水依序洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層 析(石油醚)純化殘質而得到標題化合物(5.30g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.30(1H,d,J=10.8Hz),5.75(1H,d,J=17.7Hz),6.72(1H,dd,J=17.7,10.8Hz),7.19(2H,d,J=7.8Hz),7.44(2H,d,J=6.9Hz).

B)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)環氧乙烷

於室溫，將3-氯過氧苯甲酸(11.4g)加至4-乙烯基苯基三氟甲基醚(5.30g)之氯仿(50mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2hr，用硫代硫酸鈉水溶液及飽和鹽水依序洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(石油醚/二氯甲烷)純化殘質而得到標題化合物(4.20g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 2.76(1H,dd,J=5.6,2.4Hz),3.16(1H,dd,J=5.2,4.0Hz),3.87(1H,dd,J=4.0,2.8Hz),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.31(2H,d,J=8.0Hz).

C)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇

於室溫，將甲氧鈉(5.56g)加至2-(4-(三氟甲氧基)苯基)環氧乙烷(4.20g)之N,N-二甲基乙醯胺(20mL)溶液中。將反應混合物於60℃攪拌3hr。將反應混合物冷卻至室溫，於其中添加乙酸乙酯。用水及飽和鹽水依序洗滌該混合物，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘質而得到標題化合物(2.75g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.87(1H,d,J=2.7Hz),3.33-3.45(4H,m),3.55(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),4.92(1H,d,J=8.7Hz),7.22(2H,d,J=8.1Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz).

D)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

於室溫，將1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮(6.28g)加至2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(2.70g)之二氯甲烷(50mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2hr，濾除不溶物質。用硫代硫酸鈉及飽和鹽水依序洗滌濾液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(二氯甲烷)純化殘質而得到標題化合物(2.00g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.51(3H,s),4.68(2H,s),7.30(2H,d,J=8.0Hz),8.02(2H,d,J=9.2Hz).

E)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

於室溫，將碳酸鉀(4.70g)及鹽酸羥胺(1.18g)加至2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(2.00g)之乙醇(80mL)溶液中。將反應混合物回流加熱過夜，並於減壓下蒸發溶劑。將乙酸乙酯加至殘質中，用水及飽和鹽水依序洗滌該混合物，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到N-羥基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺之粗產物(1.50g)。於室溫，將10%鈀碳(含50%水，0.20g)加至所得粗產物N-羥基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(1.50g)之甲醇(50mL)溶液中。在氫氛圍下將反應混合物於室溫攪拌過夜。濾除不溶物質，在減壓下濃縮濾液而得到標題化合物(1.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.72-3.40(4H,m),3.49(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),4.22(1H,dd,J=8.1,3.6Hz),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.42(2H,d,J=8.1Hz).

F)2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯

於冰冷卻下，緩慢將氯甲酸4-硝基苯基酯(1.62g)加至3,4-二 氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.00g)之N,N-二甲基乙醯胺(60mL)及吡啶(10mL)混合溶劑之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1.5hr，於其中添加水。經過濾而收集沉澱之固體，用水洗滌而得到標題化合物(2.09g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 315.0.

G)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，將2-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙胺(118mg)及三乙胺(191μL)加至2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(157mg)之N,N-二甲基乙醯胺(5mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3hr，於其中添加碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物。用1M鹽酸及飽和鹽水依序洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘質而得到標題化合物(102mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 411.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.55-3.71(2H,m),4.33-4.50(2H,m),4.99-5.13(1H,m),7.11(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.27-7.39(3H,m),7.42-7.53(2H,m),8.00(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),10.51(1H,d,J=7.4Hz),10.83(1H,brs).

實施例8

光學活性2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=400/600)解析 消旋2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(907mg)而得到具有較短滯留時間之標題化合物(429mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 395.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.90(2H,m),4.41(2H,s),4.81(1H,q,J=7.0Hz),7.11(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.26-7.38(3H,m),7.38-7.51(2H,m),8.02(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.35(1H,d,J=7.2Hz),10.83(1H,brs).

實施例9

光學活性2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=400/600)解析消旋2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(907mg)而得到具有較長滯留時間之標題化合物(439mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 395.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.89(2H,m),4.41(2H,s),4.81(1H,q,J=6.9Hz),7.10(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.25-7.37(3H,m),7.38-7.51(2H,m),8.02(1H,dd,J=5.1,1.7Hz),10.34(1H,d,J=7.5Hz),10.82(1H,brs).

實施例10

8-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

用與實施例1之步驟A相同之方式得到標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 226.1.

B)8-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

將10%鈀碳(含50%水，1.00g)加至N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(1.31g)之乙醇(120mL)溶液中。於氫氛圍下將反應混合物於室溫攪拌2hr，濾除觸媒。將濾液於80℃攪拌過夜，並於減壓下蒸發溶劑。從己烷/乙酸乙酯結晶所得殘質而得到標題化合物(870mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 164.2.

C)8-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

用與實施例7之步驟F至G相同之方式得到標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.75-1.95(2H,m),2.32(3H,s),4.54-4.74(2H,m),4.89(1H,q,J=7.2Hz),6.82-6.91(1H,m),7.16(2H,d,J=7.7Hz),7.29-7.40(2H,m),7.90(1H,d,J=5.1Hz),8.33(1H,brs),10.33(1H,d,J=7.4Hz).

實施例11

6-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯

以如實施例1之步驟A、實施例10之步驟B以及實施例7之 步驟F之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 164.2.

B)6-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.77-1.97(2H,m),2.47(3H,s),4.65(2H,s),4.90(1H,q,J=7.0Hz),6.83(1H,d,J=7.9Hz),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.31-7.39(2H,m),7.50-7.58(1H,m),8.79(1H,brs),10.65(1H,d,J=7.2Hz).

實施例12

N-(2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-胺鹽酸鹽

以如實施例2之步驟C至F之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：217.1.

B)N-(2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.89-1.02(6H,m),1.92-2.18(1H,m),4.57-4.73(2H,m),4.76-4.92(1H,m),6.96-7.06(1H,m),7.09-7.22(3H,m),7.24-7.35(2H,m),8.03(1H,dd,J=5.1,1.7Hz),8.74(1H,brs),10.60(1H,d,J=7.9Hz).

實施例13

N-(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)胺基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙基酯

於-78℃下，於1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10g)在四氫呋喃(200mL)的溶液中添加1.6M n-丁基鋰/己烷溶液(31.1mL)，於氮氣氛圍中，將該混合物於相同溫度下攪拌50分鐘。相同溫度下，於其中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(6.23g)，將該反應混合物於室溫攪拌過夜。於冰冷卻下，將該反應混合物添加至1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/己烷)以獲得側氧基-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙基酯之粗產物(2.50g)。以如實施例2之步驟D至E之相同方式自所得粗產物獲得標題化合物(590mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 264.1.

B)((第三丁氧基羰基)胺基)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯

於胺基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙基酯(590mg)在四氫呋喃(20mL)的溶液中添加二碳酸第三丁酯(430mg)。將該反應混合物於室溫攪拌2天，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(952mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.53(9H,s),3.99-4.33(2H,m),5.32(1H,d,J=6.8Hz),5.63(1H,brs),7.19(2H,d,J=7.9Hz),7.41(2H,d,J=8.7Hz).

C)(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁 酯

於冰冷卻下，於氫化鋁鋰(41.8mg)在四氫呋喃(5mL)的懸浮液中添加((第三丁氧基羰基)胺基)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100mg)，於相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。於其中添加無水硫酸鎂，且然後於其中依序添加一滴水及乙酸乙酯，使用矽藻土過濾該不溶物質。減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(54.8mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 320.1.

D)N-(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(52mg)添加2M氯化氫/乙醇溶液(2mL)。將該反應混合物於60℃攪拌2分鐘，減壓蒸發該溶劑。於室溫，於該殘質中添加N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，三乙基胺(0.045mL)及2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(50.9mg)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/己烷)以獲得含有N-(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之粗產物。以HPLC純化該所得粗產物(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分添加飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(32.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 397.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.51-3.80(2H,m),4.29-4.53(2H,m),5.09(1H,t,J=5.1Hz),7.11(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.28-7.35(4H,m),7.40-7.51(2H,m),8.01(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.39(1H,d,J=7.2Hz),10.79(1H,brs).

實施例14

N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

經以四氫呋喃(5mL)稀釋1M溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(2.20mL)，於0℃，於其中添加((第三丁氧基羰基)胺基)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(200mg)。將該反應混合物於相同溫度下攪拌2小時，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/己烷)以得到標題化合物(78mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 348.2.

B)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例13之步驟D之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 425.0.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.70(1H,s),4.55-4.76(2H,m),4.91(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,dd,J=7.9，4.9Hz),7.13-7.22(3H,m),7.37-7.46(2H,m),8.07(1H,dd,J=4.9，1.5 Hz),8.51(1H,s),10.93(1H,d,J=8.3Hz).

實施例15

N-(環丙基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-環丙基-N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺

以如實施例2之步驟D之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 246.1.

B)1-環丙基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺

於1-環丙基-N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺(4.2g)在乙醇(100mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，1.823g)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物室溫下攪拌1小時，於其中添加2M氯化氫/乙醇溶液(1mL)，於氫氣氛圍下，將該混合物攪拌過夜。過濾該不溶物質，且減壓濃縮該濾液。於該殘質中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(45mL)，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚，以HPLC純化該沉澱固體(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))。於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到1-環丙基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.924g)。

MS(API+)，實測值：215.2.

C)1-環丙基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽

以如實施例2之步驟F之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：215.1.

D)N-(環丙基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 407.0.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.55(2H,m),0.55-0.69(2H,m),1.14-1.31(1H,m),4.43-4.55(1H,m),4.59-4.77(2H,m),7.00(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.11-7.22(3H,m),7.38-7.48(2H,m),8.01(1H,dd,J=5.1,1.7Hz),8.38(1H,brs),10.44(1H,d,J=7.5Hz).

實施例16

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-胺

於1-丁基-N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺(4.2g)在乙醇(100mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，1.823g)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物室溫下攪拌1小時，於其中添加2M氯化氫/乙醇溶液(1mL)，且於氫氣氛圍下，將該混合物攪拌過夜。過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。於該殘質中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(45mL)，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚，以HPLC純化該沉澱固體(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))。於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-胺(0.524g)。

MS(API+)，實測值：217.2.

B)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁-1-胺鹽酸鹽

以如實施例2之步驟F之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：233.2.

C)2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.0.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.86-1.01(3H,m),1.23-1.51(2H,m),1.68-1.94(2H,m),4.58-4.75(2H,m),4.96(1H,q,J=7.5Hz),7.00(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.10-7.22(3H,m),7.31-7.38(2H,m),8.00(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.99(1H,s),10.40(1H,d,J=7.5Hz).

實施例17

甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於冰冷卻下，於3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.40g)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的溶液中緩慢添加1M鉀1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷/四氫呋喃溶液(6.6mL)。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於相同溫度下，於其中緩慢添加碘甲烷(2.00g)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(1.10g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.33(3H,s),4.18(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.0,5.2Hz),7.06(1H,d,J=7.2Hz),7.78(1H,d,J=4.4Hz).

B)1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯

於1-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(0.40g)在N,N- 二甲基乙醯胺(2mL)及吡啶(1mL)的混合溶劑的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(0.75g)。將該反應混合物於45℃攪拌30分鐘，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(0.30g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.43(3H,s),4.67(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),7.42-7.47(3H,m),8.26-8.33(3H,m).

C)1-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=7.5Hz)1.83-1.93(2H,m),3.36(3H,s),4.69(2H,s),4.91(1H,q,J=6.9Hz),7.09(1H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.27-7.37(3H,m),8.02(1H,d,J=4.8Hz),10.31(1H,d,J=7.5Hz).

實施例18

N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-(N-羥基丙烷亞胺基)酚

以如實施例1之步驟C相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 166.1.

B)4-(1-胺基丙基)酚

以如實施例1之步驟D之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.74(3H,t,J=7.5Hz),1.36-1.62 (2H,m),3.56(1H,t,J=6.6Hz),6.59-6.72(2H,m),7.02-7.14(2H,m).

C)(1-(4-羥基苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯

於4-(1-胺基丙基)酚(10.4g)在四氫呋喃(200mL)的溶液中添加三乙基胺(11.5mL)及二-二碳酸二-第三丁酯(19.1mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以己烷/乙酸乙酯磨碎該所得固體，以己烷/乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物(13.8g)。

MS(API-)：[M-H]^- 250.2.

D)(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯

於氯二氟甲烷氛圍下，於冰冷卻下，於(1-(4-羥基苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯(833mg)及芐基三乙基氯化銨(226mg)在四氫呋喃(20mL)的溶液中緩慢添加8M氫氧化鈉水溶液。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(832mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.35(9H,s),1.49-1.71(2H,m),4.26-4.45(1H,m),6.90-7.47(6H,m).

E)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽

於(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯(830mg)在乙酸乙酯(5mL)的溶液中添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)溶液。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物 (643mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.75(3H,t,J=7.3Hz),1.67-2.10(2H,m),4.06-4.24(1H,m),6.99-7.62(5H,m),8.51(3H,brs).

F)N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 377.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.91(2H,m),4.41(2H,s),4.77(1H,q,J=7.0Hz),6.91-7.50(7H,m),7.94-8.10(1H,m),10.30(1H,d,J=7.5Hz),10.82(1H,brs).

實施例19

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

於甘胺酸甲酯鹽酸鹽(13.9g)及2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(5.0g)在乙醇(100mL)的溶液中添加三乙基胺(15.4mL)。將該反應混合物迴流下加熱5小時，減壓蒸發該溶劑。以水磨碎該殘質，藉由過濾收集該固體，以乙醇洗滌以得到標題化合物(5.09g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.82(3H,s),4.43(2H,d,J=5.2Hz),8.63(1H,d,J=2.0Hz),8.68(1H,d,J=2.4Hz),8.74(1H,s).

B)7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(5.09g)在乙醇(200mL)的溶液中添加氯化錫(II)二水合物(20.6g)。將該反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於乙酸乙 酯/乙醇，以飽和氨水溶液將該溶液之pH調整至9，使用矽藻土過濾該不溶物質。減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(1.10g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.04(2H,s),7.05(1H,d,J=1.6Hz),7.61(1H,s),7.93(1H,s),10.61(1H,brs).

C)2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯

於7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(300mg)在N,N-二甲基乙醯胺(2mL)及吡啶(0.5mL)的混合溶劑的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(418mg)。將該反應混合物於45℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(220mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.63(2H,s),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,s),8.31(2H,d,J=9.2Hz),8.44(1H,s).

D)2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於2-側氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(220mg)在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)的溶液中添加1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(191mg)及三乙基胺(0.3mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到粗產物。以HPLC純化該粗產物(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(72mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 463.2.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=4.0Hz)1.84-1.92(2H,m),4.71(2H,s),4.91(1H,q,J=6.8Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.36(3H,m),8.28(1H,s),9.62(1H,s),10.33(1H,d,J=7.2Hz).

實施例20

2-側氧基-7-苯基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-碘-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(140mg)、苯硼酸(49mg)及四(三苯基膦)鈀(0)(37mg)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)的溶液中添加2M飽和碳酸鎂水溶液(2mL)。將該反應混合物迴流下攪拌過夜，且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。藉由製備型TLC純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(72mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 471.3.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.87-1.93(2H,m),4.71(1H,d,J=1.2Hz),4.92(1H,q,J=6.8Hz),7.18(2H,d,J=7.6Hz),7.36-7.38(3H,m),7.41-7.45(1H,m),7.47-7.51(2H,m),7.55-7.57(2H,m),8.24(1H,d,J=2.0Hz),8.79(1H,s),10.41(1H,d,J=7.2Hz).

實施例21

6-溴-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

A)N-(3,5-二溴吡-2-基)甘胺酸乙酯

室溫，於3,5-二溴吡-2-胺(16.0g)及碳酸銫(26.7g)在N,N-二甲基甲醯胺(90mL)的溶液中緩慢添加乙酸2-氯乙酯(8.1mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於65℃攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(8.6g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.16(2H,d,J=5.6Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.75(1H,brs),8.04(1H,s).

B)7-溴-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

室溫，於N-(3,5-二溴吡-2-基)甘胺酸乙酯(4.20g)及2,4-二甲氧基苄基胺(2.20g)在二甲基亞碸(5mL)的溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(5mL)。將該反應混合物使用微波於135℃攪拌2.5小時，冷卻至室溫，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。自甲醇再結晶該殘質以得到標題化合物(1.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.77(3H,s),3.81(3H,s),4.29(2H,s),4.92(1H,s),5.22(2H,s),6.38-6.42(2H,m),7.10(1H,d,J=8.1Hz),7.67(1H,s).

C)6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

於氮氣氛圍下，室溫於7-溴-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.7g)在四氫呋喃(45mL)的溶液中緩慢 添加三光氣(0.81g)。將該反應混合物於50℃攪拌2.5小時，減壓蒸發該溶劑。以四氫呋喃(30mL)稀釋該殘質，於室溫，將該混合物緩慢添加於1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(1.26g)及三乙基胺(2.15mL)在四氫呋喃(45mL)的溶液中。將該反應混合物於60℃攪拌30分鐘，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.91(2H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.72(2H,dd,J=18.8,14.8Hz),4.86(1H,q,J=7.2Hz),5.23(2H,dd,J=16.8,14.4Hz),6.38-6.41(2H,m),7.15-7.20(3H,m),7.27-7.33(2H,m),7.88(1H,s),9.69(1H,d,J=7.2Hz).

D)6-溴-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

室溫，於6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺(300mg)中添加三氟乙酸(3mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於75℃攪拌1小時，於其中添加水。以2M氫氧化鈉水溶液將該混合物之pH調整至10，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(40mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 471.9.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.83-1.91(2H,m),4.71(2H,s),4.87(1H,q,J=7.2Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz), 7.31(2H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,s),8.42(1H,s),9.70(1H,d,J=6.8Hz).

實施例22

3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

A)4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

於6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺(800mg)在四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)的混合溶劑的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，120mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於30℃攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(610mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=6.4Hz),1.85-1.91(2H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.77(2H,s),4.90(1H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),6.35(1H,dd,J=11.2,3.2Hz),6.43(1H,d,J=3.2Hz),6.94(1H,d,J=11.2Hz),7.17(2H,d,J=10.8Hz),7.34(2H,d,J=10.8Hz),7.81(1H,d,J=3.6Hz),7.93(1H,d,J=3.6Hz),10.12(1H,d,J=10.0Hz).

B)3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

以如實施例21之步驟D之相同方式獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^- 394.0.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.96(3H,t,J=7.6Hz),1.84-1.93(2H, m),4.72(2H,s),4.89(1H,q,J=7.6Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=2.8Hz),7.94(1H,d,J=2.8Hz),9.01(1H,s),10.09(1H,d,J=7.2Hz).

實施例23

6-甲基-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

A)4-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

於氮氣氛圍下，室溫於6-溴-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺(1.0g)及(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(150mg)在1,4-二烷(15mL)的溶液中添加1M二甲基鋅(H)/己烷溶液(4mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於80℃攪拌30分鐘，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。藉由製備型TLC純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(730mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.83-1.88(2H,m),2.39(3H,s),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.73(2H,s),4.89(1H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),6.36(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),6.41(1H,d,J=2.4Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,s),10.0(1H,d,J=7.2Hz).

B)6-甲基-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺

室溫，於4-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-3-側氧基-N-(1-(4-(三氟 甲氧基)苯基)丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-甲醯胺(730mg)中添加三氟乙酸(10mL)。將該反應混合物於70℃攪拌15分鐘，於其中添加水。以4M氫氧化鈉水溶液將該混合物之pH調整至10或10以上，以二氯甲烷萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(150mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 410.2.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.82-1.90(2H,m),2.45(3H,s),4.70(2H,s),4.88(1H,q,J=7.2Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),8.56(1H,s),9.98(1H,d,J=6.8Hz).

實施例24

N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(548mg)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=400/600)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(265mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 411.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.54-3.73(2H,m),4.31-4.53(2H,m),4.97-5.14(1H,m),7.11(1H,dd,J=7.9,4.9Hz), 7.25-7.39(3H,m),7.40-7.54(2H,m),8.00(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.51(1H,d,J=7.5Hz),10.83(1H,brs).

實施例25

N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(548mg)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=400/600)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(273mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 411.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.55-3.71(2H,m),4.33-4.51(2H,m),4.99-5.14(1H,m),7.11(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.26-7.37(3H,m),7.42-7.53(2H,m),8.00(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),10.51(1H,d,J=7.5Hz),10.83(1H,brs).

實施例26

7-碘-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲基酯

以如實施例19之步驟A之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.81(3H,s),4.37(2H,d,J=7.6Hz),8.45(1H,s),8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.71(1H,d,J=2.8Hz).

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

以如實施例19之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.00(2H,s),7.17(1H,d,J=1.6Hz),7.50(1H,brs),7.77(1H,d,J=1.6Hz),10.66(1H,s).

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於氮氣氛圍下，冰冷卻下於7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(12.5g)在N,N-二甲基甲醯胺(200mL)及二甲基亞碸(600mL)的混合溶劑的溶液中緩慢添加1M鉀1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷/四氫呋喃溶液(63.6mL)。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘，相同溫度下，於其中緩慢添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(11.3mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(二氯甲烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(6.86g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.01(9H,s),0.90(2H,t,J=7.6Hz),3.59(2H,t,J=8.0Hz),4.07(2H,d,J=1.6Hz),5.31(2H,s),7.55(1H,d,J=1.6Hz),7.92(1H,d,J=2.0Hz).

D)7-碘-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於氮氣氛圍下，室溫於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(4.05g)在四氫呋喃(150mL)的溶液中緩慢添加三光氣(2.37g)在四氫呋喃(15mL)的溶液。將該反應混合物於40℃攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。以四氫呋喃稀釋 該殘質(40mL)，於室溫，將該混合物緩慢添加1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(3.07g)及三乙基胺(3.03g)在四氫呋喃(50mL)的溶液中。將該反應混合物於60℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(4.08g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.01(9H,s),0.93(3H,t,J=9.2Hz),1.80-1.86(2H,m),3.65(1H,t,J=8.0Hz),4.66(2H,dd,J=17.6,7.6Hz),4.87(1H,q,J=6.8Hz),5.27(2H,dd,J=16.8,10.8Hz),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,d,J=1.6Hz),8.24(1H,d,J=1.6Hz),9.86(1H,d,J=7.2Hz).

E)7-碘-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-碘-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(4.08g)中添加三氟乙酸(18mL)及水(2mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.64g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 521.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.81-1.87(2H,m),4.67(1H,d,J=2.0Hz),4.87(1H,q,J=6.8Hz),7.17(2H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz),9.20(1H,s),10.07(1H,d,J=7.2Hz).

實施例27

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-乙烯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-碘-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(520mg)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(231mg)及四(三苯基膦)鈀(0)(116mg)在1,2-二甲氧基乙烷(12mL)的溶液中添加2M飽和碳酸鈉水溶液(4mL)。將該反應混合物迴流下攪拌過夜，且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(372mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 421.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.83-1.90(2H,m),4.80(1H,d,J=0.8Hz),4.90(1H,q,J=6.8Hz),5.38(1H,d,J=10.8Hz),5.76(1H,d,J=17.6Hz),6.65(1H,dd,J=18.0,10.8Hz),7.17(2H,d,J=7.6Hz),7.24(1H,d,J=1.6Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=1.6Hz),9.12(1H,s),10.38(1H,d,J=7.2Hz).

實施例28

N-(1-(聯苯基-4-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)三氟甲磺酸4-(1-(((2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基)羰基)胺基)丙基)苯基酯

冰冷卻下，於N-(1-(4-羥基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.00g)在吡啶(30mL)的溶液中緩慢添 加三氟甲磺酸酐(0.621mL)。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以0.5M鹽酸洗滌該混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(1.34g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 459.1.

B)N-(1-(聯苯基-4-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於三氟甲磺酸4-(1-(((2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基)羰基)胺基)丙基)苯基酯(125mg)在水(1.5mL)及1,2-二甲氧基乙烷(3mL)的混合溶劑的溶液中添加苯硼酸(36.5mg)、碳酸鉀(150mg)及四(三苯基膦)鈀(0)(15.7mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物使用微波於150℃攪拌20分鐘，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到粗產物。以HPLC純化該粗產物(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(29.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 387.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.94(2H,m),4.43(2H,s),4.82(1H,q,J=6.9Hz),7.11(1H,dd,J=7.5,4.9Hz),7.26-7.52(6H,m),7.56-7.71(4H,m),8.03(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.36(1H,d,J=7.9Hz),10.82(1H,brs).

實施例29

7-乙基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

氮氣氛圍下，於2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-乙烯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(177mg)在甲醇(25mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，18mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌2小時，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(135mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 423.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.26(3H,t,J=7.6Hz),1.82-1.89(2H,m),2.63(2H,q,J=7.6Hz),4.66(2H,dd,J=20.0,18.4Hz),4.90(1H,q,J=7.2Hz),7.04(1H,d,J=1.6Hz),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,d,J=1.6Hz),9.32(1H,brs),10.38(1H,d,J=7.2Hz).

實施例30

N-(1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)6-甲氧基噠嗪-3-甲腈

於3-氯-6-甲氧基噠嗪(5g)及氰化鋅(4.87g)在N,N-二甲基甲醯胺(100mL)的溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.917g)及三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.584g)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於100℃攪拌2天，於其中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯及四 氫呋喃萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/己烷)以得到標題化合物(3.20g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 4.19-4.28(3H,m),7.03-7.15(1H,m),7.64-7.73(1H,m).

B)1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)丙烷-1-酮

冰冷卻下，於6-甲氧基噠嗪-3-甲腈(1.9g)在四氫呋喃(30mL)的溶液中添加3M乙基溴化鎂/二乙基醚溶液(5.62mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於0℃攪拌1小時，相同溫度下，於其中添加1M鹽酸，將該混合物於室溫攪拌再5分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/己烷)以得到標題化合物(0.323g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,q,J=7.4Hz),4.23(3H,s),7.06(1H,d,J=9.4Hz),8.05(1H,d,J=9.0Hz).

C)1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)丙烷-1-胺

以如實施例2之步驟D至E的相同方式獲得標題化合物。MS(API+)：[M+H]⁺ 168.2.

D)N-(1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 343.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.99 (2H,m),4.01(3H,s),4.43(2H,s),5.01(1H,q,J=7.2Hz),7.11(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.32(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.62(1H,d,J=9.0Hz),8.02(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.42(1H,d,J=7.5Hz),10.81(1H,s).

實施例31

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺

室溫，於3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(10.5g)及三乙基胺(24.9mL)在N,N-二甲基甲醯胺(300mL)的溶液中添加1-羥基苯并三唑一水合物(16.4g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20.5g)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(22.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.38(3H,s),3.56(3H,s),7.30-7.42(1H,m),7.51-7.65(2H,m).

B)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽

以如實施例2之步驟C至F之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：221.1.

C)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 413.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.77-0.95(3H,m),1.81(2H,quin,J=7.3Hz),4.35-4.47(2H,m),4.81(1H,q,J=7.2Hz),7.11(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.27(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.44-7.58(2H,m),8.02(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.30(1H,d,J=7.2Hz),10.81(1H,s).

實施例32

N-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例31之步驟A、實施例2之步驟C至F及實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 425.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.71-1.95(2H,m),3.88(3H,s),4.68(2H,s),5.05-5.26(1H,m),6.71(1H,s),6.77(1H,d,J=9.4Hz),6.94-7.03(1H,m),7.13(1H,brs),7.22(1H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,d,J=4.9Hz),10.43(1H,brs).

實施例33

N-(1-(4-羥基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 327.1.

實施例34

N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例30之步驟A至B、實施例2之步驟D至E及實 施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 413.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.70-1.88(2H,m),4.40(2H,s),5.00(1H,q,J=7.4Hz),7.11(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.27-7.42(2H,m),7.49(1H,t,J=8.5Hz),8.02(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),10.43(1H,d,J=7.5Hz),10.81(1H,s).

實施例35

7-環丙基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

冰冷卻下，於N-甲基-N-亞硝基脲(577mg)在二乙基醚(10mL)的溶液中緩慢添加3M氫氧化鉀溶液(6mL)。將該反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘，以無水硫酸鈉乾燥該有機層，冰冷卻下，緩慢添加2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-乙烯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(118mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液。然後，於其中添加乙酸鈀(II)(25mg)，將該反應混合物於室溫攪拌1小時，於其中添加數滴乙酸。過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(43mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 435.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.69-0.73(2H,m),0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.00-1.05(2H,m),1.82-1.90(3H,m),4.60-4.71(2H,m),4.89 (1H,q,J=6.8Hz),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,d,J=2.0Hz),9.31(1H,s),10.30(1H,d,J=7.2Hz).

實施例36

7-異丙基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-側氧基-7-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例27之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=3.9Hz),1.84-1.93(2H,m),2.17(3H,s),4.69(1H,d,J=3.9Hz),4.92(1H,q,J=6.9Hz),5.19(1H,s),5.41(1H,s),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.24(1H,d,J=2.1Hz),7.34-7.38(2H,m),8.11(1H,d,J=2.1Hz),8.82(1H,s),10.41(1H,d,J=7.5Hz).

B)7-異丙基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例29之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 437.2.

實施例37

6-氯-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

於甘胺酸甲酯鹽酸鹽(15.0g)及2,6-二氯-3-硝基吡啶(21.0g)在乙醇(100mL)的溶液中添加三乙基胺(30.9mL)。將該反應混合物 迴流加熱過夜，減壓蒸發該溶劑。以乙酸乙酯稀釋該殘質，依序以水及飽和鹽水洗滌該混合物，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(16.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.67(3H,s),4.26(2H,d,J=5.6Hz),6.87(1H,d,J=8.8Hz),8.48(1H,d,J=8.8Hz),8.98(1H,t,J=5.2Hz).

B)6-氯-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(13.3g)在乙醇(650mL)的溶液中添加氯化錫(II)二水合物(98.0g)。將該反應混合物迴流加熱過夜，藉由過濾收集該沉澱固體，減壓乾燥以得到標題化合物(9.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.95(2H,s),6.56(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=7.6Hz),7.22(1H,s),10.49(1H,s).

C)6-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

以如實施例26之步驟C之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.01(9H,s),0.90(2H,t,J=8.4Hz),3.58(2H,t,J=8.0Hz),4.09(2H,s),5.29(2H,s),6.74(1H,d,J=7.6Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,brs).

D)6-氯-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於氮氣氛圍下，室溫，於6-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(7.9g)及三乙基胺(7.63g) 在四氫呋喃(150mL)的溶液中緩慢添加三光氣(5.98g)。將該反應混合物於45℃攪拌2小時，於其中添加1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(7.72g)，將該混合物於60℃攪拌再12小時。減壓濃縮該反應混合物，以矽膠管柱層析純化該所得殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(7.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.02(9H,s),0.90-1.01(5H,m),1.86-1.92(2H,m),3.65(2H,t,J=11.2Hz),4.68(2H,t,J=6.4Hz),4.88-4.90(1H,m),5.30(2H,d,J=4.0Hz),7.07(1H,d,J=11.2Hz),7.19(2H,d,J=10.8Hz),7.35-7.39(2H,m),7.67(1H,d,J=11.6Hz),9.80(1H,d,J=9.2Hz).

E)6-氯-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例26之步驟E之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 429.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),4.64(2H,d,J=2.0Hz),4.85-4.90(1H,m),6.98(1H,d,J=7.6Hz),7.17-7.19(3H,m),7.36(2H,d,J=8.4Hz),9.81(1H,s),9.96(1H,d,J=7.2Hz).

實施例38

N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例28之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 391.2.

實施例39

2-側氧基-N-(1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例28之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 351.2.

實施例40

N-(1-(4-異丙基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於2-側氧基-N-(1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(46mg)在甲醇(3mL)的溶液中添加鈀-碳-乙烯二胺複合物(15mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌2小時，過濾該不溶物質。減壓濃縮該濾液，將該殘質溶於甲醇(3mL)，於其中添加10%鈀-碳(含有50%水，15mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌2小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(22.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 353.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.18(6H,d,J=6.8Hz),1.68-1.85(2H,m),2.75-2.94(1H,m),4.41(2H,s),4.73(1H,q,J=7.0Hz),7.09(1H,dd,J=7.9，4.9Hz),7.15-7.25(4H,m),7.31(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.01(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.29(1H,d,J=7.5Hz),10.81(1H,brs).

實施例41

N-(1-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例28之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 393.2.

實施例42

N-(2-胺基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)胺基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈鹽酸鹽

冰冷卻下，於其中添加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g)溶在2M氨水/甲醇溶液(105mL)及鈦酸四異丙酯(IV)(15.4mL)。將該反應混合物於相同溫度攪拌10分鐘，於其中添加三甲基矽烷甲腈(7.83g)，將該混合物於室溫攪拌過夜。然後，於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用矽藻土過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。冰冷卻下，於該殘質中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(10.0g)。

MS(API+)，實測值：200.0.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 5.91-6.12(1H,m),7.47-7.62(2H,m),7.74-7.95(2H,m),9.61(3H,brs).

B)2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺

冰冷卻下，於胺基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈鹽酸鹽(3g)、碳酸鉀(4.92g)及二甲基亞碸(30mL)的混合物中添加35%過氧化氫水溶液(3.12mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，將該混合物於室溫再攪拌5分鐘。將該 反應混合物添加至飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(2.15g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 235.1.

C)N-(2-胺基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 410.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.28-4.50(2H,m),5.45(1H,d,J=6.8Hz),7.12(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.24-7.41(4H,m),7.51-7.60(2H,m),7.87(1H,s),8.01(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.66(1H,d,J=6.8Hz),10.81(1H,s).

實施例43

N-(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 392.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.46(2H,s),6.30(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.64-7.74(2H,m),7.93-8.00(1H,m),10.67(1H,d,J=7.5Hz),10.86(1H,s).

實施例44

7-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-7-甲腈

於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.00g)、氰化鋅(579mg)及鋅(81mg)在N,N-二甲基乙醯胺(10mL)的溶液中添加二-第三丁基膦鈀(0)(126mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於110℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(598mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.01(9H,s),0.97(2H,t,J=10.8Hz),3.65(2H,t,J=11.0Hz),4.31(2H,d,J=1.6Hz),5.34(2H,s),7.57(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,s).

B)7-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例26之步驟D之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.01(9H,s),0.91-1.00(5H,m),1.84-1.94(2H,m),3.66(2H,t,J=8.1Hz),4.66-4.79(2H,m),4.88(1H,q,J=6.9Hz),5.29-5.37(2H,m),7.19(2H,d,J=8.1Hz),7.34(2H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,d,J=2.1Hz),8.34(1H,d,J=1.8Hz),10.01(1H,d,J=7.2Hz).

C)7-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例26之步驟E之相同方式獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^- 418.0.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.85-1.92(2H,m),4.65-4.75(2H,m),4.87(1H,q,J=7.6Hz),7.17(2H,d,J=8.0Hz),7.31-7.34(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz),9.79(1H,s),10.18(1H,d,J=7.6Hz).

實施例45

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-硝基乙醯胺

將乙酸硝基乙酯(45.0g)在28%氨水(300mL)的溶液於室溫攪拌24小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以1M鹽酸將該混合物之pH調整至3，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(35g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 5.28(2H,s),7.64(1H,s),7.86(1H,s).

B)3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇

室溫，於2-硝基乙醯胺(16.9g)及(3E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(30.0g)在乙醇(700mL)的溶液中緩慢添加乙醇鈉(22.1g)。將該反應混合物於90℃攪拌2小時，以1M鹽酸將該混合物之pH調整至2，將該混合物於室溫攪拌額外30分鐘。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(5.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.46(1H,d,J=8.0Hz),8.69(1H,d,J=8.0Hz),11.02(1H,brs).

C)2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶

室溫，於3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5.5g)中添加五氯化磷(25.0g)。將該反應混合物於170℃攪拌2.5小時，冷卻至室溫，緩慢倒入冰水中。以乙酸乙酯萃取該混合物，依序以飽和鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(5.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.84(1H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,d,J=8.1Hz).

D)N-(6-三氟甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

以如實施例1之步驟A之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.81(3H,s),4.41(2H,d,J=5.4Hz),7.07(1H,d,J=8.4Hz),8.53(1H,brs),8.62(1H,d,J=8.4Hz).

E)6-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(6-三氟甲基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(3.37g)在乙醇(75mL)的溶液中添加氯化錫(II)二水合物(14.2g)。將該反應混合物於80℃攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於乙酸乙酯，以飽和氨水溶液將該溶液之pH調整至9，使用矽藻土過濾該不溶物質。減壓濃縮該濾液，以矽膠管柱層析純化該所得殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(1.04g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃+CD₃OD)δ 4.19(2H,s),6.97(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,d,J=7.6Hz).

F)2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例26之步驟D之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 463.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.93(2H,m),4.66-4.75(2H,m),4.85(1H,q,J=7.2Hz),7.17(2H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.32-7.36(3H,m),7.63(1H,brs),10.12(1H,d,J=7.6Hz).

實施例46

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-乙烯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於6-氯-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.10g)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(539mg)及(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(100mg)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)及水(5mL)的混合溶劑的溶液中添加碳酸銫(1.67g)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物使用微波於120℃攪拌4小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(500mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 421.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.84-1.94(2H,m),4.70(2H,s),4.90(1H,d,J=7.2Hz),5.41(1H,d,J=10.8Hz),5.91(1H,d,J=17.1Hz),6.68(1H,dd,J=17.4，7.8Hz),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.16-7.22(3H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),10.14(1H,s),10.54(1H,d,J=7.2Hz).

實施例47

6-苄基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於6-氯-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(420mg)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(181mg)及(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(50mg)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)及水(5mL)的混合溶劑的溶液中添加碳酸銫(645mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物使用微波於100℃攪拌40分鐘，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(100mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 485.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.60-1.68(2H,m),4.07(2H,s),4.65(2H,s),4.80(1H,d,J=7.2Hz),6.89(1H,d,J=8.1Hz),7.08-7.19(8H,m),7.25-7.34(2H,m),9.69(1H,s),10.34(1H,d,J=7.5Hz).

實施例48

2-側氧基-N-(1-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於N-(1-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(42.5mg)在甲醇(3mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，15mg)。於氫氣氛圍下，將該反 應混合物於室溫攪拌4小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(27.9mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 395.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.52-1.86(6H,m),2.62-2.82(1H,m),3.34-3.50(2H,m),3.86-4.00(2H,m),4.41(2H,s),4.74(1H,q,J=6.9Hz),7.09(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.15-7.28(4H,m),7.31(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),8.01(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.29(1H,d,J=7.5Hz),10.80(1H,brs).

實施例49

N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)6-甲氧基菸鹼甲腈

於6-氯菸鹼甲腈(10.0g)在甲醇(100mL)的溶液中添加甲醇鈉(7.80g)。將該反應混合物迴流加熱過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(8.8g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.00(3H,s),6.83(1H,dd,J=8.8,0.8Hz),7.78(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.50(1H,d,J=1.4Hz).

B)6-甲氧基菸鹼酸

於6-甲氧基菸鹼甲腈(5.00g)在乙醇(100mL)的溶液中添加2M氫氧化鉀水溶液(20mL)。將該反應混合物迴流下加熱2小時， 減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以2M鹽酸將該混合物之pH調整至4至5，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(4.2g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.92(3H,s),6.86-6.92(1H,m),8.11-8.15(1H,m),8.73(1H,d,J=2.0Hz),13.0(1H,s).

C)N,6-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺

於6-甲氧基菸鹼酸(4.2g)及N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽(3.8g)在二氯甲烷(100mL)的溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.6g)及4-二甲基胺基吡啶(0.32g)。將該反應混合物於室溫攪拌10分鐘，於其中添加N,N-二異丙基乙基胺(10.0g)，將該混合物於室溫攪拌過夜。以飽和鹽水洗滌該反應混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/石油醚)以得到標題化合物(3.6g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.58(3H,s),3.77(3H,s),3.98(3H,s),6.72-6.77(1H,m),7.97-8.00(1H,m),8.62-8.65(1H,m).

D)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-1-酮

於-40℃，於N,6-二甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(3.6g)在四氫呋喃(50mL)的溶液中添加3M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(18mL)。將該反應混合物於相同溫度下攪拌2小時，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(2.9g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.23(3H,t,J=7.2Hz),2.95(2H,q,J=7.2Hz),4.00(3H,s),6.78(1H,dd,J=8.4,0.4Hz),8.15(1H,dd,J =8.8,2.4Hz),8.80(1H,d,J=2.4Hz).

E)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-1-胺

於1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-1-酮(2.9g)在乙醇(50mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(1.5g)及三乙基胺(2.1g)。將該反應混合物迴流加熱過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該所得固體(800mg)在甲醇(10mL)的溶液中添加雷尼鎳(Raney nickel)(160mg)。於氫氣氛圍下(50psi)，將該反應混合物於50℃攪拌3小時，使用矽藻土過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(600mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.76(3H,t,J=7.6Hz),1.45-1.61(2H,m),3.35(2H,brs),3.64-3.67(1H,m),3.81(3H,s),6.74(1H,dd,J=13.6,8.4Hz),7.67(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.03(1H,dd,J=8.4,2.0Hz).

F)N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-1-胺(100mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液中添加2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(223mg)及三乙基胺(181mg)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(80mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 342.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.83-1.95(2H,m),3.92(3H,s),4.62-4.75(2H,m),4.87(1H,q,d,J=7.2Hz),6.72(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.55(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.00(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),9.16(1H,s),10.40(1H,d,J=7.2Hz).

實施例50

N-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)5-甲氧基嘧啶-2-甲腈

於2-氯-5-甲氧基嘧啶(4.4g)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(6.7g)在二甲基亞碸(114mL)及水(18mL)的混合溶劑的溶液中添加氰化鉀(4.00g)。將該反應混合物於70℃攪拌5小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(3.5g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.02(3H,s),8.47(2H,s).

B)1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-1-酮

以如實施例30之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.23(2H,q,J=7.2Hz),4.02(3H,s),8.53(2H,s).

C)N-苄基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-1-胺

於1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-1-酮(500mg)及苄基胺(308mg)在1,2-二氯乙烷(10mL)的溶液中添加乙醯氧基硼氫化鈉(953.5mg)。將該反應混合物於25℃攪拌過夜，於其中添加二氯甲烷，以飽和鹽水洗滌。以無水硫酸鈉乾燥該有機層，減壓蒸發該溶劑 以得到標題化合物(700mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.77-1.83(2H,m),3.61(2H,dd,J=15.3,12.9Hz),3.82(1H,t,J=6.6Hz),3.94(3H,s),7.20-7.36(5H,m),8.40(2H,s).

D)1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-1-胺

於N-苄基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-1-胺(700mg)在甲醇(10mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，100mg)。於氫氣氛圍下(20psi)，將該反應混合物於室溫攪拌5小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(500mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.69-1.79(2H,m),3.94(3H,s),3.92-4.02(1H,m),8.38(2H,s).

E)N-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 343.2.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.96-2.09(2H,m),3.91(3H,s),4.60(2H,q,J=18.0Hz),5.17(1H,q,J=6.8Hz),6.95-6.98(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.14(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),8.03(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.40(2H,s),9.46(1H,s),10.63(1H,d,J=7.2Hz).

實施例51

6-乙基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例29之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 423.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.27(3H,t,J=7.6Hz),1.83-1.93(2H,m),2.71-2.77(2H,m),4.66(2H,s),4.87-4.92(1H,m),6.82(1H,d,J=7.6Hz),7.13-7.18(3H,m),7.33-7.37(2H,m),9.91(1H,s),10.65(1H,d,J=7.6Hz).

實施例52

6-甲氧基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

於N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸乙酯(1.50g)在甲醇(40mL)的溶液中添加甲醇鈉(469mg)。將該反應混合物於70℃攪拌2小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(1.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.67(3H,s),3.84(3H,s),4.29(2H,d,J=6.0Hz),6.22(1H,t,J=4.4Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),9.11(1H,s).

B)6-甲氧基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於N-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(1.40g)在乙醇(40mL)的溶液中添加氯化錫(II)二水合物(8.00g)。將該反應混合物於80℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑以獲得6-甲氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮之粗產物(9.4g)。室溫，於6-甲氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮及N,N-二異丙基乙基胺(10mL)之 粗產物(4.00g)在四氫呋喃(100mL)的溶液中緩慢添加三光氣(602mg)。將該反應混合物於45℃攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶在四氫呋喃(50mL)，於其中添加1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(602mg)。將該混合物於65℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(90mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 425.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=7.6Hz),1.82-1.91(2H,m),3.77(3H,s),4.56-4.68(2H,m),4.85-4.90(1H,m),6.46(1H,d,J=8.4Hz),7.16-7.22(3H,m),7.36(2H,d,J=8.4Hz),9.61(1H,d,J=7.2Hz),9.64(1H,s).

實施例53

N-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

於(1-(4-羥基苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(303mg)、環丙基甲醇(104mg)及第三丁基膦(394mg)在四氫呋喃(10mL)的溶液中添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(457mg)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，於其中添加己烷。將該沉澱固體過濾，減壓濃縮該濾液。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物 (292mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 306.2.

B)N-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於鹽酸鹽(217mg)(以如實施例18之步驟E之相同方式得自(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯(292mg))在N,N-二甲基乙醯胺(6mL)的溶液中添加2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(282mg)及三乙基胺(0.456mL)。將該反應混合物於室溫攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以乙酸乙酯/甲醇磨碎該所得固體，藉由過濾收集，以乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物(136mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 381.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.20-0.37(2H,m),0.48-0.64(2H,m),0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.09-1.32(1H,m),1.64-1.88(2H,m),3.77(2H,d,J=6.8Hz),4.41(2H,d,J=0.8Hz),4.70(1H,q,J=7.0Hz),6.81-6.93(2H,m),7.09(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.14-7.24(2H,m),7.30(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.99(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.23(1H,d,J=7.5Hz),10.80(1H,s).

實施例54

2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-亞胺

以如實施例1之步驟C相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.06-1.23(3H,m),2.54-2.90(2H,m),7.47-7.78(4H,m),8.14-8.53(1H,m).

B)1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺

於N-羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-亞胺(2.15g)在乙醇(100mL)的溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(200mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該反應混合物過濾，減壓濃縮該濾液。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(988mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.62-1.77(2H,m),3.89(1H,t,J=6.8Hz),7.44(2H,d,J=7.9Hz),7.58(2H,d,J=7.9Hz).

C)2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 379.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.89(2H,quin,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.93(1H,q,J=6.8Hz),7.01(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.19(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.58(2H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.16(1H,brs),10.48(1H,d,J=7.2Hz).

實施例55

2-側氧基-N-((吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺

以如實施例31之步驟A之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 167.1.

B)吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

室溫，於N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(2.7g)在四氫呋喃(60mL)的溶液中添加0.5M(4-(三氟甲氧基)苯基溴化鎂/四氫呋喃溶液(32.5mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(乙酸乙酯/己烷)以得到標題化合物(2.69g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 268.0.

C)1-(吡啶-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽

以如實施例1之步驟C至E之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 269.0.

D)2-側氧基-N-((吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 444.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 4.53-4.74(2H,m),6.25(1H,d,J=6.8Hz),6.99(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.09-7.25(4H,m),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.43-7.53(2H,m),7.66(1H,td,J=7.7,1.9Hz),8.08(1H,dd,J=5.1,1.7Hz),8.64(1H,dd,J=4.9,0.8Hz),9.24(1H,brs),11.41(1H,d,J=6.8Hz).

實施例56

N-((3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

以如實施例31之步驟A及實施例55之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 286.0.

B)1-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺

以如實施例1之步驟C之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 301.1.

C)1-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺

室溫，於1-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺(460mg)在四氫呋喃(15mL)的溶液中添加1.1M硼烷-四氫呋喃複合物/四氫呋喃溶液(4.18mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於80℃攪拌過夜，於其中添加1M鹽酸，將該混合物於室溫攪拌15分鐘。然後，於該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(398mg)。

MS(API+)，實測值：270.1.

D)N-((3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 462.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.12(3H,s),2.38(3H,s),4.62-4.83(2H,m),6.25(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.15-7.23(3H,m),7.27-7.36(2H,m),7.91(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),8.38(1H,brs),10.79(1H,d,J=8.3Hz).

實施例57

N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例31之步驟A、實施例55之步驟B，實施例1之步驟C至E及實施例7之步驟G相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 447.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.86(3H,s),4.60-4.77(2H,m),6.18(1H,d,J=7.2Hz),6.99(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.08-7.24(4H,m),7.33-7.48(3H,m),7.94(1H,d,J=4.9Hz),9.00(1H,brs),10.68(1H,d,J=7.5Hz).

實施例58

N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺甲酸第三丁酯

室溫，於胺基(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈鹽酸鹽(3g)及三乙基胺(3.31mL)在四氫呋喃(50mL)的溶液中添加二-二碳酸二-第三丁酯(3.03mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，室溫下再添加二-二碳酸二-第三丁酯(500mg)，將該混合物攪拌2天。將該反應混 合物通過矽膠墊過濾，以乙酸乙酯沖提。減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(4.14g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.49(9H,s),5.01-5.24(1H,m),5.82(1H,brs),7.22-7.34(2H,m),7.49-7.60(2H,m).

B)(2-胺基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

冰冷卻下，於氯化鈷(II)(328mg)及(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺甲酸第三丁酯(400mg)在甲醇(8mL)的溶液中添加硼氫化鈉(478mg)。將該反應混合物於冰冷卻下攪拌40分鐘，於其中添加1M鹽酸(10mL)，將該混合物於室溫攪拌10分鐘。於該反應混合物中添加8M氫氧化鈉水溶液(5mL)，使用矽藻土過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(360mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 321.1.

C)(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

冰冷卻下，於(2-胺基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(180mg)及37%甲醛水溶液(109mg)在甲醇(5mL)的溶液中添加硼烷-2-甲基吡啶複合物(180mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於室溫，於其中添加1M鹽酸(5mL)，將該混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物，且以乙酸乙酯萃取。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(118mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 349.1.

D)N²,N²-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽

於(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(117mg)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)。將該反應混合物於室溫攪拌10分鐘，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(128mg)。

MS(API+)，實測值：249.1.

E)N-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 424.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.20(6H,s),2.35-2.78(2H,m),4.29-4.52(2H,m),4.89(1H,brs),7.10(1H,dd,J=7.5,4.9Hz),7.25-7.35(3H,m),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),10.38(1H,d,J=6.0Hz),10.81(1H,s).

實施例59

N-(2-(甲基硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-(甲基硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

冰冷卻下，於2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(5g)在四氫呋喃(150mL)的溶液中添加甲硫醇鈉(1.24g)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，通過NH矽膠墊過濾，以乙酸乙酯/己烷沖提。減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(4.23g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.14(3H,s),3.74(2H,s),7.27-7.36(2H,m),7.99-8.10(2H,m).

B)2-(甲基硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

以如實施例1之步驟C及實施例56之步驟C之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：235.0.

C)N-(2-(甲基硫基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 427.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.05(3H,s),2.97(2H,d,J=6.0Hz),4.69(2H,s),5.24(1H,q,J=6.4Hz),7.01(1H,dd,J=7.7,5.1Hz),7.12-7.25(3H,m),7.34-7.46(2H,m),8.03(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),9.55(1H,brs),10.76(1H,d,J=7.2Hz).

實施例60

N-(2-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於N-(2-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(54.0mg)在乙酸乙酯(10mL)的溶液中添加3-氯過苯甲酸(68.7mg)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，將該混合物攪拌5分鐘。然後，於該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。 以己烷/乙酸乙酯磨碎該所得固體，藉由過濾收集，以己烷/乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物(38.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 459.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.91(3H,s),3.63(1H,dd,J=14.7,4.5Hz),4.00(1H,dd,J=14.5,9.2Hz),4.26-4.56(2H,m),5.46(1H,td,J=8.5,3.8Hz),7.11(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.30(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.33-7.41(2H,m),7.53-7.61(2H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),10.62(1H,d,J=7.9Hz),10.82(1H,s).

實施例61

N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)5-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯

於2-溴-5-甲氧基吡啶(21g)及三乙基胺(55g)在N,N-二甲基甲醯胺(100mL)及甲醇(100mL)的混合溶劑的溶液中添加1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷(7.0g)及乙酸鈀(II)(3.6g)。於一氧化碳氛圍下(5.0MPa)，將該反應混合物於100℃攪拌24小時，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該有機層，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(10.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.93(3H,s),3.99(3H,s),7.25-7.29(1H,m),8.12(1H,d,J=8.4Hz),8.40(1H,d,J=3.0Hz).

B)5-甲氧基吡啶-2-羧酸

於5-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(4.0g)在甲醇(50mL)的溶液中添加氫氧化鋰一水合物(5.0g)在水(10mL)的溶液。將該反應混合物 於室溫攪拌12小時，以2M鹽酸將該混合物之pH調整至4至5，藉由過濾收集該沉澱物。以水洗滌該所得固體，乾燥以得到標題化合物(2.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.93(3H,s),7.49-7.51(1H,m),8.03(1H,d,J=7.2Hz),8.36(1H,d,J=2.8Hz),12.85(1H,s).

C)N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例49步驟C至E及實施例7之步驟G之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 342.1.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.79(3H,t,J=7.2Hz),1.77-1.85(2H,m),3.81(3H,s),4.43(2H,s),4.82(1H,q,J=6.8Hz),7.09(1H,dd,J=8.0,5.2Hz),7.28-7.36(3H,m),8.00(1H,d,J=4.0Hz),8.26(1H,d,J=2.8Hz),10.35(1H,d,J=7.6Hz).

實施例62

6-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)6-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於6-氯-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.00g)、氰化鋅(126mg)及鋅(200mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液中添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(100mg)及1,1'-雙(二苯基 膦基)二茂鐵(100mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於120℃攪拌6小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(320mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.00(9H,s),0.92-1.00(5H,m),1.84-1.98(2H,m),3.61-3.67(2H,m),4.66-4.78(2H,m),4.85-4.90(1H,m),5.30-5.38(2H,m),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),9.82(1H,d,J=7.6Hz).

B)6-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於6-氰基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(320mg)中添加三氟乙酸(3mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，於該所得區分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，且於減壓下濃縮以得到標題化合物(110mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 418.2.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.76-1.84(2H,m),4.34-4.43(2H,m),4.80-4.85(2H,m),7.31-7.36(3H,m), 7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=8.0Hz),9.59(1H,d,J=7.2Hz),11.27(1H,s).

實施例63

7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

室溫，於2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)在乙醇(200mL)的溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)及三乙基胺(11.8mL)。將該反應混合物迴流加熱20小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。自己烷/乙酸乙酯結晶該殘質以獲得標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 338.0.

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(6.00g)在四氫呋喃(300mL)的溶液中添加5%鉑-碳(500mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙醇(200mL)中，將該溶液迴流加熱16小時，減壓蒸發該溶劑。以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(4.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 276.0.

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

0℃，於7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.82g)在N,N-二甲基甲醯胺(160mL)之懸浮液中緩慢添加1M鉀六甲基二矽 胺/四氫呋喃溶液(17.4mL)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，於其中緩慢添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.62mL)，將該混合物於室溫攪拌20小時。於將該反應混合物添加水，使用矽藻土過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.71g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 406.0.

D)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

室溫，於2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(6.12g)在甲醇(150mL)的溶液中添加碳酸銀(I)(7.75g)及三氟化硼二乙基醚複合物(3.29mL)。將該反應混合物於50℃攪拌20小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(4.78g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 235.1.

E)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽

室溫，於2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(4.78g)在乙醇(120mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(2.84g)及三乙基胺(5.69mL)。將該反應混合物於室溫攪拌5.5小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得N-羥基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亞胺之粗產物。於 該所得粗產物在乙醇(160mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，350mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌16小時，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液，於將該殘質在乙酸乙酯(10mL)的溶液中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(4.2g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.34(3H,s),3.58-3.74(2H,m),4.58(1H,dd,J=6.6,5.5Hz),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.57(3H,brs).

F)7-碘-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於氮氣氛圍中，室溫於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.11g)在四氫呋喃(42.0mL)的溶液中添加碳酸雙(三氯甲基酯)(647mg)在四氫呋喃(6.30mL)的溶液。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於40℃攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加四氫呋喃，減壓蒸發該溶劑。重複該操作三次(添加四氫呋喃，然後蒸發)。以四氫呋喃稀釋該殘質(21.0mL)，室溫，將該混合物添加於2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(889mg)及三乙基胺(1.15mL)在四氫呋喃(14.0mL)的混合物中。將該反應混合物於60℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加乙酸乙酯，依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)該殘質以得到標題化合物(1.17g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 667.1.

G)7-羥基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-碘-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(79.0mg)及乙酸鉀(60.7mg)在N,N-二甲基甲醯胺(1.50mL)的溶液中添加(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(11.2mg)。於氬氣氛圍下，將該反應混合物於80℃攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之粗產物(100mg)。0℃，於該所得粗產物(100mg)在四氫呋喃(1.50mL)的溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.300mL)。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於其中添加35%過氧化氫水溶液(53.0μL)。將該反應混合物於室溫攪拌1.5小時，於其中添加冰水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(43.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 557.2.

H)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙 基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-羥基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(43.3mg)在N,N-二甲基甲醯胺(1.00mL)的溶液中添加碳酸鉀(10.8mg)及碘甲烷(7.33μL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(28.6mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 571.2.

I)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(28.6mg)中添加三氟乙酸(0.710mL)及水(79.5μL)。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.35mL)，於其中添加8M氨水/甲醇溶液(270μL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。以乙酸乙酯稀釋該殘質，依序以水及飽和鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。洗滌該殘質以己烷/乙酸乙酯以獲得標題化合物(18.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 441.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.54-3.68(2H,m),3.83(3H,s),4.30-4.49(2H,m),4.98-5.11(1H,m),6.96(1H,d,J= 2.6Hz),7.28-7.36(2H,m),7.40-7.52(2H,m),7.76(1H,d,J=2.6Hz),10.02(1H,d,J=7.5Hz),10.76(1H,brs).

實施例64

7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(200mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得具有較短滯留時間之標題化合物(78.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 441.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.52-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.26-4.52(2H,m),4.97-5.13(1H,m),6.96(1H,d,J=2.6Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=2.6Hz),10.02(1H,d,J=7.5Hz),10.77(1H,brs).

實施例65

7-甲氧基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(200mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得具有較長滯留時間 之標題化合物(60.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 441.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.53-3.67(2H,m),3.83(3H,s),4.27-4.51(2H,m),4.96-5.16(1H,m),6.96(1H,d,J=3.0Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.41-7.54(2H,m),7.76(1H,d,J=2.6Hz),10.02(1H,d,J=7.2Hz),10.76(1H,brs).

實施例66

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

室溫，於2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)在乙醇(200mL)的溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)及三乙基胺(11.8mL)。將該反應混合物迴流加熱20小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。自己烷/乙酸乙酯結晶該殘質以獲得標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 338.0.

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(6.00g)在四氫呋喃(300mL)的溶液中添加5%鉑-碳(500mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙醇(200mL)中，將該溶液迴流加熱16小時，減壓蒸發該溶劑。以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(4.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 276.0.

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

0℃，於7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.82g)在N,N-二甲基甲醯胺(160mL)的懸浮液中緩慢添加1M鉀六甲基二矽胺/四氫呋喃溶液(17.4mL)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，於其中緩慢添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.62mL)，將該混合物於室溫攪拌20小時。於將該反應混合物添加水，使用矽藻土過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.71g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 406.0.

D)3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺

室溫，於3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20.0g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(10.5g)及三乙基胺(24.9mL)在N,N-二甲基甲醯胺(300mL)的溶液中添加1-羥基苯并三唑一水合物(16.4g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20.5g)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(22.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.38(3H,s),3.56(3H,s),7.30-7.42(1H,m),7.51-7.65(2H,m).

E)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

0℃，於3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3.52 g)在四氫呋喃(60mL)的溶液中緩慢添加1M溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(39.5mL)。將該反應混合物於室溫攪拌4小時，倒入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.33g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.62(3H,s),7.68-7.80(1H,m),7.86-7.96(1H,m),8.04(1H,dd,J=11.0,2.1Hz).

F)2-溴-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

室溫，於1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(4.51g)在乙酸(50mL)的溶液中緩慢添加溴(1.12mL)在乙酸(5mL)的溶液。將該反應混合物於50℃攪拌1.5小時，減壓蒸發該溶劑。於其中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(6.01g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.99(2H,s),7.73-7.84(1H,m),7.92-8.00(1H,m),8.12(1H,dd,J=11.0,2.0Hz).

G)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙酮

於2-溴-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(6.01g)在甲醇(60mL)的溶液中添加碳酸銀(I)(7.53g)及三氟化硼二乙基醚複合物(3.10mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於60℃攪拌4小時，過濾該不溶物質，以乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮該濾液，於該殘質中添加乙酸乙酯及鹽水。將該沉澱固體過濾，將該濾液之有機層及水層分離。以乙酸乙酯萃取該水層。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙 酯)以得到標題化合物(3.57g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.36(3H,s),4.81(2H,s),7.70-7.81(1H,m),7.83-7.92(1H,m),8.01(1H,dd,J=10.9,2.3Hz).

H)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽

於1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙酮(3.57g)及羥基胺鹽酸鹽(2.01g)在乙醇(50mL)的混合物中添加三乙基胺(3.99mL)。將該反應混合物於室溫攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-羥基-2-甲氧基乙亞胺之粗產物(3.89g)。於該所得粗產物(3.89g)在乙醇(60mL)的溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(1.00g)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌5小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙酸乙酯(10mL)中，於其中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)。減壓蒸發該溶劑，以二異丙基醚洗滌該沉澱固體以得到標題化合物(2.86g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.32(3H,s),3.60-3.78(2H,m),4.53-4.66(1H,m),7.46-7.55(1H,m),7.62-7.84(2H,m),8.70(3H,brs).

I)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於氮氣氛圍中，室溫於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.00g)在四氫呋喃(37.4mL)的溶液中緩慢添加碳酸雙(三氯甲基酯)(586mg)在四氫呋喃(5.60 mL)的溶液。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於40℃攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加四氫呋喃，減壓蒸發該溶劑。重複該操作三次(添加四氫呋喃，然後蒸發)。以四氫呋喃稀釋該殘質(18.7mL)，室溫，將該混合物緩慢添加於1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(858mg)及三乙基胺(1.04mL)在四氫呋喃(12.4mL)的混合物中。將該反應混合物於60℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(1.58g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 685.1.

J)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-羥基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.58g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.19g)及乙酸鉀(935mg)在N,N-二甲基甲醯胺(23.1mL)的溶液中添加(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(173mg)。於氬氣氛圍下，將該反應混合物於80℃攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二 氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之粗產物(2.02g)。0℃，於該所得粗產物(2.02g)在四氫呋喃(29.6mL)的溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(5.91mL)。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於其中添加35%過氧化氫水溶液(1.04mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，於其中添加冰水。將該混合物以1M鹽酸酸化，且以乙酸乙酯萃取。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(1.24g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 575.2.

K)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-羥基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.24g)在N,N-二甲基甲醯胺(27.7mL)的溶液中添加碳酸鉀(300mg)及碘甲烷(204μL)。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(646mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 589.2.

L)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b] 吡-4(1H)-甲醯胺(646mg)中添加三氟乙酸(15.8mL)及水(1.77mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(30.1mL)中，於其中添加8M氨水/甲醇溶液(5.91mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。以乙酸乙酯稀釋該殘質，依序以水及飽和鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以己烷/乙酸乙酯洗滌該所得固體以獲得標題化合物(402mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 459.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.29(3H,s),3.54-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.29-4.49(2H,m),5.00-5.13(1H,m),6.97(1H,d,J=2.6Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.41-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),10.01(1H,d,J=7.5Hz),10.76(1H,brs).

實施例67-I

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(388mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得具有較短滯留時間之呈結晶之標題化合物(139mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 459.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.29(3H,s),3.55-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.28-4.51(2H,m),4.99-5.14(1H,m),6.97(1H,d,J= 3.0Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.41-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),10.02(1H,d,J=7.5Hz),10.76(1H,brs).

實施例67-II

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(5-溴吡啶-3-基)胺甲酸乙酯

0℃，於5-溴吡啶-3-胺(35.4g)及吡啶(19.8mL)在四氫呋喃(600mL)的混合物中緩慢添加氯甲酸乙酯(23.4mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚(400mL)，該混合物於室溫攪拌20分鐘，藉由過濾收集該所得固體以得到標題化合物(29.0g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 245.1.

B)(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)胺甲酸乙酯

0℃，於(5-溴吡啶-3-基)胺甲酸乙酯(19.0g)在濃硫酸(37.2mL)的溶液中緩慢添加發煙硝酸(26.1mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於室溫攪拌72小時。將該反應混合物緩慢倒入冰中，以28%氨水將該混合物之pH調整至9，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加乙酸乙酯/己烷，該混合物攪拌15分鐘，藉由過濾收集該所得固體，以己烷洗滌以得到標題化合物(13.9g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 290.1.

C)5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺

室溫，於(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)胺甲酸乙酯(31.1g)在甲醇 (900mL)的溶液中添加28%甲醇鈉/甲醇溶液(83.0g)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於65℃攪拌4小時，減壓蒸發該溶劑至大約150mL。於該殘質中添加飽和氯化銨水溶液，該混合物於室溫攪拌20分鐘，減壓蒸發該溶劑至大約100mL。藉由過濾收集該所得固體，以水洗滌以得到標題化合物(16.6g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 170.2.

D)2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙醯胺

0℃，於5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺(24.7g)在N,N-二甲基甲醯胺(740mL)的溶液中緩慢添加氯乙醯氯(23.2mL)在四氫呋喃(40mL)的溶液。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚/己烷，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集該所得固體，以二異丙基醚/己烷洗滌以得到標題化合物(34.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 246.0.

E)N-(2-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺

將2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(34.1g)、氯化銨(44.6g)、鐵(27.1g)、乙醇(823mL)及水(206mL)的混合物於75℃攪拌40分鐘，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加四氫呋喃(500mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)，將該反應混合物攪拌15分鐘。經由矽藻土過濾該不溶物質，於該濾液中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚/己烷，藉由過濾收集該所得固體，以 二異丙基醚/己烷洗滌以得到標題化合物(26.3g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 216.1.

F)(3-((氯乙醯基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸苄酯

0℃，於N-(2-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(2.74g)及吡啶(5.14mL)在四氫呋喃(85mL)的混合物中緩慢添加氯甲酸芐酯(2.72mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，於其中添加乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水的混合物洗滌該混合物。以飽和鹽水再洗滌該有機層，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)，以二異丙基醚洗滌該所得固體以得到標題化合物(3.79g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.82(3H,s),4.36(2H,s),5.13(2H,s),7.30-7.43(5H,m),7.87(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.6Hz),9.46(1H,s),9.64(1H,s).

G)7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸苄酯

室溫，於(3-((氯乙醯)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸苄酯(200mg)在N,N-二甲基甲醯胺(11mL)的溶液中添加碳酸銫(279mg)，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以飽和鹽水洗滌，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.81(3H,s),4.36(2H,s),5.20(2H,s),6.92(1H,d,J=2.6Hz),7.27-7.43(5H,m),7.84(1H,d,J=2.6Hz),10.72(1H,s).

H)7-甲氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸苄酯(0.722g)在四氫呋喃(46.1mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，0.049g)，於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌15小時。於50℃，將該反應混合物中添加甲醇以溶解該沉澱固體，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。以二異丙基醚洗滌該所得固體以得到標題化合物(0.380g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.68(3H,s),3.82(2H,d,J=1.9Hz),6.32(1H,s),6.66(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,d,J=2.6Hz),10.32(1H,s).

I)N,2-二甲氧基-N-甲基乙醯胺

於10℃溫度或低於10℃，於N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(24.7g)及碳酸鉀(63.7g)在乙腈(330mL)的混合物中添加2-甲氧基乙醯氯(25.0g)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。將該殘質蒸餾(沸點：60℃/0.8KPa)以得到標題化合物(25.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.20(3H,s),3.47(3H,d,J=0.8Hz),3.69(3H,s),4.22(2H,s).

J)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙酮

於氮氣氛圍中，-78℃於4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(25.0g)及N,2-二甲氧基-N-甲基乙醯胺(15.4g)在四氫呋喃(400mL)的混合物中緩慢添加1.6M正-丁基鋰/己烷溶液(72.4mL)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於-78℃攪拌20分鐘，以0.1M鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純 化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(15.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.50(3H,s),4.63(2H,s),7.42(1H,ddd,J=8.6,7.3,1.5Hz),7.75-7.81(1H,m),7.83(1H,dd,J=10.2,1.9Hz).

K)1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-羥基-2-甲氧基乙亞胺

室溫，於1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙酮(7.56g)在乙醇(250mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(4.17g)及三乙基胺(8.36mL)。將該反應混合物於室溫攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(7.88g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 268.0.

L)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)胺甲酸第三丁酯

於1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-羥基-2-甲氧基乙亞胺(7.88g)在乙醇(200mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，1.00g)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。於該殘質的四氫呋喃溶液(200mL)中添加二-二碳酸二-第三丁酯(7.53mL)及三乙基胺(6.17mL)，將該混合物於室溫攪拌16小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到 標題化合物(8.25g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.42(9H,brs),3.35(3H,s),3.49-3.67(2H,m),4.78(1H,brs),5.34(1H,brs),7.08-7.29(3H,m).

M)((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)胺甲酸第三丁酯

將消旋(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(12.48g)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries,Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=950/50)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(5.73g)。

MS(API+)，實測值：254.0.

N)(1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽

將((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(5.73g)及4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(100mL)的混合物於室溫攪拌3小時。減壓蒸發該溶劑，以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(3.22g)。

MS(API+)，實測值：254.0.

O)N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

0℃，於7-甲氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(2.49g)及N,N-二異丙基乙基胺(7.13mL)在四氫呋喃(120mL)的混合物中緩慢添加氯甲酸4-硝基苯基酯(3.64g)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二 異丙基醚(200mL)及飽和鹽水(150mL)，將該混合物於室溫攪拌20分鐘。藉由過濾收集該所得固體，以水及二異丙基醚洗滌以得到7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(4.20g)。將7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(4.20g)、N,N-二異丙基乙基胺(11.9mL)及(S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(4.43g)在N,N-二甲基甲醯胺(130mL)的混合物於室溫攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯及四氫呋喃的混合溶劑萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(5.01g)。於所得(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(5.00g)在乙醇(200mL)的溶液中添加活性碳(shirasagi)(10g)，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾該不溶物質，以丙酮洗滌。減壓濃縮該濾液以得到(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(4.17g)。於52℃，於所得(S)-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(4.17g)在丙酮(35mL)的溶液中緩慢添加庚烷(70mL)。將該混合物於52℃攪拌1小時，於52℃，於其中緩慢添加庚烷(35mL)，將該混合物逐漸冷卻至室溫。將該混合物於室溫攪拌過夜，然後於5℃攪拌1小時。藉由過濾收集該所得固體， 以丙酮/庚烷洗滌以得到呈結晶之標題化合物(3.15g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 459.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.29(3H,s),3.56-3.70(2H,m),3.83(3H,s),4.30-4.52(2H,m),4.95-5.16(1H,m),6.96(1H,d,J=2.6Hz),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.43-7.57(2H,m),7.75(1H,d,J=3.0Hz),10.02(1H,d,J=7.2Hz),10.78(1H,brs).

實施例68

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(388mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(145mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 459.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.29(3H,s),3.57-3.69(2H,m),3.83(3H,s),4.29-4.50(2H,m),4.97-5.15(1H,m),6.97(1H,d,J=2.6Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.41-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),10.02(1H,d,J=7.5Hz),10.76(1H,brs).

實施例69

7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

室溫，於2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)在乙醇(200mL)的溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)及三乙基胺(11.8mL)。將該反應混合物迴流加熱20小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。自己烷/乙酸乙酯結晶該殘質以獲得標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 338.0.

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(6.00g)在四氫呋喃(300mL)的溶液中添加5%鉑-碳(500mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙醇(200mL)中，將該混合物迴流加熱16小時，減壓蒸發該溶劑。以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(4.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 276.0.

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

0℃，於7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.82g)在N,N-二甲基甲醯胺(160mL)的懸浮液中緩慢添加1M鉀六甲基二矽胺/四氫呋喃溶液(17.4mL)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，於其中緩慢添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.62mL)，將該混合物於室溫攪拌20小時。於該反應混合物中添加水，使用矽藻土過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物 (2.71g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 406.0.

D)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮

室溫，於2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(2.50g)在甲醇(50mL)的溶液中添加碳酸銀(I)(2.99g)及三氟化硼二乙基醚複合物(1.42mL)。將該反應混合物於50℃攪拌過夜，過濾該不溶物質，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(1.84g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.51(3H,s),4.70(2H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.06(2H,d,J=7.9Hz).

E)2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽

室溫，於2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(1.84g)在乙醇(100mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(1.17g)及三乙基胺(2.35mL)。將該反應混合物於室溫攪拌4.5小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得N-羥基-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙亞胺之粗產物。於該所得粗產物在乙醇(100mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，200mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質在乙酸乙酯(5mL)的溶液添加於4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，減壓蒸發該溶劑。自乙酸乙酯結晶該殘質以獲得標題化合物(1.81g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.26-3.41(3H,m),3.59-3.78(2H,m),4.58-4.73(1H,m),7.66-7.91(4H,m),8.69(3H,brs).

F)7-碘-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.53g)在四氫呋喃(60mL)的溶液中添加碳酸雙(三氯甲基酯)(0.896g)在四氫呋喃(8.0mL)的溶液。將該反應混合物於40℃攪拌5小時，減壓蒸發該溶劑。以四氫呋喃稀釋該殘質(10.0mL)，室溫，將該混合物添加於2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(1.16g)及三乙基胺(1.58mL)在四氫呋喃(60mL)的混合物中。將該反應混合物於60℃攪拌16小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.18g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 651.1.

G)7-羥基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-碘-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.19g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(941mg)、乙酸鉀(742mg)在N,N-二甲基甲醯胺(18.3mL)的溶液中添加(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(137mg)。於氬氣 氛圍下，將該反應混合物於80℃攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之粗產物(1.95g)。0℃，於該所得粗產物(1.19g)在四氫呋喃(18.3mL)的溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(3.67mL)。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於其中添加35%過氧化氫水溶液(642μL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，於其中添加冰水，將該混合物以1M鹽酸酸化，且以乙酸乙酯萃取。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(796mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 541.2.

H)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-羥基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(796mg)在N,N-二甲基甲醯胺(18.9mL)的溶液中添加碳酸鉀(205mg)及碘甲烷(139μL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(665mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 555.2.

I)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(665mg)中添加三氟乙酸(17.3mL)及水(1.93mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(32.9mL)，於其中添加8M氨水/甲醇溶液(6.46mL)。將該反應混合物於室溫攪拌10分鐘，減壓蒸發該溶劑。以乙酸乙酯稀釋該殘質，依序以水及飽和鹽水洗滌該混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(474mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 425.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.59-3.68(2H,m),3.83(3H,s),4.25-4.55(2H,m),5.00-5.17(1H,m),6.97(1H,d,J=3.0Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.64-7.73(2H,m),7.77(1H,d,J=2.6Hz),10.07(1H,d,J=7.5Hz),10.77(1H,s).

實施例70

光學活性7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(444mg)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相： 己烷/乙醇=600/400)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得具有較短滯留時間之標題化合物(197mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 425.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.61-3.68(2H,m),3.83(3H,s),4.29-4.50(2H,m),5.03-5.16(1H,m),6.97(1H,d,J=2.6Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.69(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,d,J=2.6Hz),10.07(1H,d,J=7.2Hz),10.77(1H,brs).

實施例71

光學活性7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(444mg)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=600/400)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得具有較長滯留時間之標題化合物(189mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 425.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.61-3.67(2H,m),3.83(3H,s),4.30-4.50(2H,m),5.04-5.16(1H,m),6.97(1H,d,J=2.6Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.69(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,d,J=2.6Hz),10.07(1H,d,J=7.5Hz),10.77(1H,s).

實施例72-I

7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

室溫，於2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)在乙醇(200mL)的溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)及三乙基胺(11.8mL)。將該反應混合物迴流加熱20小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 338.0.

B)N-(5-環丙基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

於氬氣氛圍下，將N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(1.00g)、環丙基硼酸(0.510g)、乙酸鈀(II)(0.100g)，三環己基膦(0.250g)及磷酸三鉀(1.89g)在甲苯(30mL)的混合物於90℃攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(0.130g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 252.1.

C)7-環丙基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(5-環丙基-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(73mg)在乙醇(10mL)及四氫呋喃(2mL)的混合溶劑的混合物中添加10%鈀-碳(含有50%水，10mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌2.5小時，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質(64mg)溶在乙醇(8mL)中，將該反應混合物迴流加熱16小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質以乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物(39.9mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 190.1.

D)5-環丙基-3-硝基吡啶-2-胺

於氮氣氛圍中，將5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(2.27g)、環丙基硼酸(1.79g)、乙酸鈀(II)(0.117g)、三環己基膦(0.292g)、磷酸三鉀(5.53g)、甲苯(30mL)、1,2-二甲氧基乙烷(10mL)及水(10mL)的混合物於100℃攪拌過夜，使用矽藻土過濾該不溶物質。依序以水及飽和鹽水洗滌該濾液，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.04g)。

MS(API+)：[M+H]⁺180.2.

E)7-環丙基吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於5-環丙基-3-硝基吡啶-2-胺(6.89g)在乙醇(300mL)的溶液中添加10%鈀-碳(含有50%水，1.64g)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌5小時，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質回溶在水(150mL)中，室溫，於其中添加9M乙醛酸水溶液(6.41mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，藉由過濾收集該所得固體，以水及二異丙基醚洗滌以得到標題化合物(4.52g)。

F)7-環丙基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

室溫，於7-環丙基吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(4.52g)在乙醇(150mL)的溶液中添加硼氫化鈉(1.83g)。將該反應混合物於32℃攪拌1小時，減壓濃縮至大約一半的體積。於該殘質中添加水，藉由過濾收集該所得固體，以二異丙基醚洗滌以得到標題化合物(3.45g)。

MS(API+)：[M+H]⁺190.2.

G)7-環丙基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於7-環丙基吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(40.0mg)在甲醇(30 mL)的溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(15.0mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌2小時，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(30.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺190.2.

H)7-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯

於7-環丙基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(35.0mg)在N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL)及吡啶(0.3mL)的混合溶劑的混合物中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(44.7mg)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以1M鹽酸、水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(24.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 355.1.

I)2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

於50℃，於4-(三氟甲氧基)苯甲醛(19.0g)及碳酸銨(25.9g)在乙醇(114mL)及水(45.6mL)的混合溶劑的混合物中緩慢添加氰化鉀(8.14g)之水溶液(71.1mL)。將該反應混合物於60℃攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓蒸發乙醇。0℃，將該殘質之pH以濃鹽酸調整至1，過濾該所得固體，以水洗滌。室溫，於氫氧化鉀(23.6g)之水溶液(100mL)添加該藉由上述操作所獲得之固體，將該反應混合物於90℃攪拌3天。將該反應混合物冷卻至室溫，中和以濃鹽酸。過濾所待固體，以水洗滌以獲得粗產物(13.3g)2-胺基-2-(4-(三 氟甲氧基)苯基)乙酸。該所得粗產物(13.3g)在四氫呋喃(113mL)的溶液中於室溫添加二-二碳酸二-第三丁酯(19.7mL)及2M氫氧化鈉水溶液(85mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水，且該混合物洗滌以二乙基醚。0℃，將該水層之pH以1M鹽酸調整至3，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得粗產物(11.3g)2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。室溫，於該所得粗產物(11.3g)在N,N-二甲基甲醯胺(84mL)的溶液添加碘甲烷(2.53mL)及碳酸鉀(5.59g)。將該反應混合物於室溫中攪拌2小時，倒入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(8.20g)。

MS(API-)：[M-H]^- 348.1.

J)(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯

0℃，於2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.00g)在四氫呋喃(71.6mL)的溶液中緩慢添加1M溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(57.3mL)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時於氬氣氛圍下，0℃，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(3.99g)。

MS(API-)：[M-H]^- 348.2.

K)1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-醇鹽 酸鹽

於(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁基酯(2.50g)添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(71.6mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚，該所得結晶藉由過濾收集以得到標題化合物(2.01g)。

MS(API+)，實測值：250.1.

L)7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(84mg)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)的溶液中添加1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(88mg)及三乙基胺(0.099mL)。將該反應混合物於室溫攪拌20小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)，自己烷/乙酸乙酯再結晶以獲得標題化合物(52mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 465.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.61-0.71(2H,m),0.94-1.05(5H,m),1.17(3H,s),1.91-2.04(1H,m),4.25-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.76(1H,s),6.94(1H,d,J=2.3Hz),7.22-7.31(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.87(1H,d,J=2.3Hz),10.50(1H,d,J=8.3Hz),10.67(1H,brs).

實施例72-II

7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧 基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲基酯

室溫，於2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)在乙醇(200mL)的溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)及三乙基胺(11.8mL)。將該反應混合物迴流加熱20小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。自己烷/乙酸乙酯結晶該殘質以獲得標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 338.0.

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於甲基N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲基酯(6.00g)在四氫呋喃(300mL)的溶液中添加5%鉑-碳(500mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙醇(200mL)，將該反應混合物迴流加熱16小時，減壓蒸發該溶劑。以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(4.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 276.0.

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

0℃，於7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.82g)在N,N-二甲基甲醯胺(160mL)的懸浮液中緩慢添加1M鉀六甲基二矽胺/四氫呋喃溶液(17.4mL)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，於其中緩慢添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.62mL)，將該混合物於室溫攪拌20小時。於將該反應混合物添加水，使用矽藻土 過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.71g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 406.0.

D)2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

50℃，於4-三氟甲氧基苯甲醛(19.0g)及碳酸銨(25.9g)在乙醇(114mL)及水(45.6mL)的混合溶劑中的混合物中緩慢添加氰化鉀(8.14g)的水溶液(71.1mL)。將該反應混合物於60℃攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓蒸發乙醇。0℃，將該殘質之pH以濃鹽酸調整至1，過濾該所得固體，以水洗滌。室溫，於氫氧化鉀(23.6g)的水溶液(100mL)添加該藉由上述操作獲得之固體，將該反應混合物於90℃攪拌3天。將該反應混合物冷卻至室溫，以濃鹽酸中和。藉由過濾收集該所得固體，以水洗滌以獲得2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸之粗產物(13.3g)。室溫，於該所得粗產物(13.3g)在四氫呋喃(113mL)的溶液中添加二-二碳酸二-第三丁酯(19.7mL)及2M氫氧化鈉水溶液(85mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水，以二乙基醚洗滌該混合物。0℃，將該水層之pH以1M鹽酸調整至3，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以獲得2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸之粗產物(11.3g)。室溫，於該所得粗產物(11.3g)在N,N-二甲基甲醯胺(84mL)的溶液中添加碘甲烷(2.53mL)及碳酸鉀(5.59g)。將該反應混合物於室溫攪 拌2小時，倒入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(8.20g)。

MS(API-)：[M-H]^- 348.1.

E)(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

0℃，於2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.00g)在四氫呋喃(71.6mL)的溶液中緩慢添加1M溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(57.3mL)。於氬氣氛圍下，將該反應混合物於0℃攪拌1小時，0℃，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(3.99g)。

MS(API-)：[M-H]^- 348.2.

F)1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-醇鹽酸鹽

於(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(2.50g)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(71.6mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加二異丙基醚，藉由過濾收集該所得結晶以得到標題化合物(2.01g)。

MS(API+)，實測值：250.1.

G)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於氮氣氛圍中，室溫，於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.40g)在四氫呋喃(120mL)的溶液中緩慢添加碳酸雙(三氯甲基酯)(1.99g)在四氫呋喃(20mL)的溶液。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於40℃攪拌5小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加四氫呋喃，減壓蒸發該溶劑。將該操作(添加四氫呋喃，然後蒸發)重複三次。以四氫呋喃稀釋該殘質(120mL)，室溫，緩慢添加於1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(2.64g)及三乙基胺(3.51mL)在四氫呋喃(20mL)的混合物中。將該反應混合物於60℃攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質藉由矽膠層析純化(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(5.32g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 681.1.

H)7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於氬氣氛圍下，將N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(5.32g)、環丙基硼酸(1.34g)、乙酸鈀(II)(0.176g)、三環己基膦(0.438g)及磷酸三鉀(4.98g)在甲苯(150mL)及水(6.01mL)的混合溶劑的混合物於80℃攪拌3小時，於100℃攪拌3小時，於室溫攪拌3天，且於100℃攪拌2.5小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，合併該水層，且以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾 燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(3.80g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 595.3.

I)7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(3.80g)中緩慢添加三氟乙酸(120mL)及水(14mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(220mL)中，於其中緩慢添加7M氨水/甲醇溶液(18.3mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，於其中添加乙酸乙酯，依序以水及飽和鹽水洗滌該混合物。以1M鹽酸中和該水層，且以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於乙酸乙酯，依序以水及飽和鹽水洗滌該溶液，且以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(2.65g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 465.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.60-0.71(2H,m),0.94-1.04(5H,m),1.18(3H,s),1.90-2.05(1H,m),4.25-4.47(2H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.78(1H,s),6.94(1H,d,J=2.3Hz),7.23-7.33(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.88(1H,d,J=2.3Hz),10.51(1H,d,J=7.9Hz),10.68(1H,brs).

實施例73

7-環丙基-N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2- 側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(2.65g)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)，自己烷/乙酸乙酯再結晶以獲得具有較短滯留時間之標題化合物(1.01g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 465.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.62-0.71(2H,m),0.95-1.05(5H,m),1.17(3H,s),1.91-2.04(1H,m),4.25-4.47(2H,m),4.68(1H,d,J=7.9Hz),4.77(1H,s),6.94(1H,d,J=1.9Hz),7.22-7.32(2H,m),7.38-7.47(2H,m),7.87(1H,d,J=2.3Hz),10.50(1H,d,J=8.3Hz),10.67(1H,s).

實施例74

7-環丙基-N-((1R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(2.65g)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)，自己烷/乙酸乙酯再結晶以獲得具有較長滯留時間之標題化合物(0.792g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 465.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.62-0.71(2H,m),0.94-1.05(5H, m),1.17(3H,s),1.91-2.05(1H,m),4.25-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.77(1H,s),6.94(1H,d,J=1.9Hz),7.23-7.32(2H,m),7.38-7.47(2H,m),7.87(1H,d,J=2.3Hz),10.50(1H,d,J=8.3Hz),10.67(1H,s).

實施例75-I

7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

室溫，於2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)在乙醇(200mL)的溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)及三乙基胺(11.8mL)。將該反應混合物迴流加熱20小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 338.0.

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(6.00g)在四氫呋喃(300mL)的溶液中添加5%鉑-碳(500mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌過夜，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙醇(200mL)中，將該溶液迴流加熱16小時，減壓蒸發該溶劑。以二異丙基醚洗滌該殘質以得到標題化合物(4.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 276.0.

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

0℃，於7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.82g)在N,N-二甲基甲醯胺(160mL)的懸浮液中緩慢添加1M鉀六甲基二矽胺/四氫呋喃溶液(17.4mL)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，於其中緩慢添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.62mL)，將該混合物於室溫攪拌20小時。於將該反應混合物添加水，使用矽藻土過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.71g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 406.0.

D)3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺

室溫，於3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20g)，N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(10.5g)及三乙基胺(24.9mL)在N,N-二甲基甲醯胺(300mL)的溶液中添加1-羥基苯并三唑一水合物(16.4g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20.5g)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，然後於50℃攪拌1.5小時。於該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加甲苯，由於該殘質含有少量N,N-二甲基甲醯胺，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(22.0g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 268.1.

E)3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛

0℃，於3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(10.0g)在四氫呋喃(101mL)的溶液中添加1.5M二異丁基氫化鋁/甲苯溶 液(27.4mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，依序添加飽和氯化銨水溶液及6M鹽酸，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(3.55g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 7.71-7.97(2H,m),7.97-8.10(1H,m),10.02(1H,d,J=1.9Hz).

F)2-胺基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸

於50℃，於3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.50g)及碳酸銨(4.36g)在乙醇(21mL)及水(8mL)的混合溶劑的混合物中緩慢添加氰化鉀(1.37g)之水溶液(13mL)。將該混合物於60℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓蒸發乙醇。0℃，將該殘質之pH以濃鹽酸調整至1，將該混合物留在冷凍櫃中過夜。藉由過濾收集該所得固體，以水洗滌。室溫，於氫氧化鉀(3.96g)之水溶液(100mL)中添加該所得固體，將該混合物於90℃攪拌60小時，冷卻至室溫，以濃鹽酸中和。藉由過濾收集該所得固體，以水洗滌以得到標題化合物(937mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.34(1H,s),7.22-7.42(1H,m),7.45-7.66(2H,m).

G)2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸

室溫，於2-胺基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(937mg)在四氫呋喃(7.40mL)的溶液中添加二-二碳酸二-第三丁酯(1.29mL)及2M氫氧化鈉水溶液(5.55mL)。將該反應混合物於室溫攪拌3天，倒入水，以二乙基醚洗滌該混合物。0℃，將該水層之pH以 1M鹽酸調整至3，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(750mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.39(9H,s),5.02-5.35(1H,m),7.15-7.64(3H,m),7.64-7.85(1H,m).

H)2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

室溫，於2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(750mg)在N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)的溶液中添加碘甲烷(0.159mL)及碳酸鉀(352mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於室溫攪拌4小時，倒入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(630mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 366.1.

I)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯

於氬氣氛圍下，0℃，於2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(630mg)在四氫呋喃(9mL)的溶液中緩慢添加1M溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(6.86mL)。於氬氣氛圍下，將該反應混合物於0℃攪拌4小時，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(540mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 366.2.

J)1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇鹽酸鹽

於(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(540mg)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(4mL)。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(510mg)。

MS(API+)，實測值：268.1.

K)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(586mg)在四氫呋喃(28mL)的溶液中添加碳酸雙(三氯甲基酯)(343mg)。於氮氣氛圍中，將該反應混合物於40℃攪拌5小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加四氫呋喃，減壓蒸發該溶劑。將該操作(添加四氫呋喃，然後蒸發)重複三次。以四氫呋喃稀釋該殘質(14mL)，室溫，將該混合物緩慢添加於1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇鹽酸鹽(439mg)及三乙基胺(0.604mL)在四氫呋喃(9mL)的溶液中。將該反應混合物於60℃攪拌16小時，於其中添加乙酸乙酯，依序以水及飽和鹽水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(590mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 699.1.

L)7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(590mg)、環丙基硼酸(145mg)及磷酸三鉀(628mg)在甲苯(16.2mL)及水(0.648mL)的混合溶劑的混合物中添加乙酸鈀(II)(37.9mg)及三環己基膦(95mg)。於氬氣氛圍下，將該反應混合物於100℃攪拌過夜，過濾該不溶物質，以乙酸乙酯萃取該濾液。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(160mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 613.2.

M)7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(160mg)中緩慢添加三氟乙酸(4mL)及水(0.4mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，於其中緩慢添加8M氨水/甲醇溶液(0.5mL)。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，減壓蒸發該溶劑。以乙酸乙酯稀釋該殘質，依序以水及飽和鹽水洗滌該混合物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物 (27.0mg)及含有不純物之標題化合物(100mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 483.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.62-0.70(2H,m),0.94-1.04(5H,m),1.19(3H,s),1.91-2.04(1H,m),4.25-4.47(2H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.85(1H,s),6.94(1H,d,J=1.9Hz),7.22-7.30(1H,m),7.35-7.43(1H,m),7.43-7.53(1H,m),7.87(1H,d,J=1.9Hz),10.49(1H,d,J=7.9Hz),10.67(1H,brs).

實施例75-II

7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-環丙基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(1.06g)及1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇鹽酸鹽(1.09g)在N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的混合物中添加三乙基胺(1.25mL)。將該反應混合物於室溫下攪拌16小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(1.12g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 483.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.67-0.76(2H,m),0.99-1.09(2H,m),1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.62(1H,s),1.83-1.96(1H,m),4.52-4.72(2H,m),4.85(1H,d,J=8.3Hz),6.83(1H,d,J=1.9Hz),7.13-7.34(3H,m),7.88(1H,d,J=1.9Hz),8.57(1H,s),10.81(1H,d,J=8.3Hz).

實施例76-I

光學活性7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將含有不純物之7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)，其係在實施例75之步驟M獲得，藉由HPLC純化(C18，移動相：水(10mM，含有NH₄HCO₃)/乙腈)，減壓濃縮該所得區分。然後，將該殘質藉由HPLC光學解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(24mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 483.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.62-0.70(2H,m),0.94-1.04(5H,m),1.19(3H,s),1.91-2.03(1H,m),4.25-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.86(1H,s),6.94(1H,d,J=1.9Hz),7.22-7.30(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.43-7.54(1H,m),7.87(1H,d,J=1.9Hz),10.49(1H,d,J=7.9Hz),10.68(1H,brs).

實施例76-II

光學活性7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.25g)藉由HPLC光學解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)，自丙酮/庚烷再結晶以得到具有較短 滯留時間之標題化合物(474mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 483.2.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.67-0.76(2H,m),0.99-1.09(2H,m),1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.64(1H,s),1.84-1.95(1H,m),4.52-4.73(2H,m),4.86(1H,d,J=8.3Hz),6.84(1H,d,J=1.9Hz),7.13-7.32(6H,m),7.88(1H,d,J=1.9Hz),8.81(1H,brs),10.82(1H,d,J=8.3Hz).

實施例77

光學活性7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將含有不純物之7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)，其係在實施例75之步驟M獲得，藉由HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，藉由HPLC光學解析(管柱：CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(29mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 483.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.62-0.70(2H,m),0.95-1.04(5H,m),1.19(3H,s),1.92-2.03(1H,m),4.26-4.46(2H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.86(1H,s),6.94(1H,d,J=2.3Hz),7.22-7.29(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.43-7.53(1H,m),7.87(1H,d,J=2.3Hz),10.49(1H,d,J=8.3Hz),10.68(1H,s).

實施例78

2-側氧基-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

於(1-(4-羥基苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(302mg)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(418mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中添加碳酸鉀(498mg)。將該反應混合物於80℃攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加乙酸乙酯。以水洗滌該有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(362mg)。

MS(API-)：[M-H]^-332.1.

B)2-側氧基-N-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例18之步驟E之相同方式獲得自(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯獲得1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙基胺鹽酸鹽。以如實施例53之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺409.1.

實施例79

N-(2-(甲基亞磺醯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例60之相同方式自N-(2-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 443.1.

實施例80

2-側氧基-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛

將1H-咪唑-4-甲醛(3.00g)、三乙基胺(7.00g)及N,N-二甲基甲醯胺(40mL)的混合物於0℃冷卻，於其中添加三苯甲基氯(10.5g)。將該反應混合物於室溫攪拌18小時，於其中添加水，藉由過濾收集該固體。以水及二乙基醚洗滌該所得固體以得到標題化合物(10.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.11-7.14(6H,m),7.40-7.48(9H,m),7.67(1H,d,J=0.8Hz),7.80(1H,d,J=1.2Hz),9.23(1H,s).

B)1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-醇

0℃，於1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.00g)及四氫呋喃(100mL)的混合物中緩慢添加2.96M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(1.50mL)。將該反應混合物於室溫攪拌18小時，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.78(3H，t，J=7.6Hz),1.54-1.59(1H,m),1.68-1.72(1H,m),4.36(1H,t,J=6.0Hz),4.81(1H,d,J=5.6Hz),6.65(1H,s),7.02-7.12(6H,m),7.26(1H,d,J=1.2Hz),7.35-7.43(9H,m).

C)1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮

將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-醇(1.00g)、二氧化錳(2.36g)及二烷(20mL)的混合物迴流下加熱2小時。將該反應混 合物冷卻至室溫，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.03(3H,t,J=7.6Hz),2.86(2H,q,J=7.6Hz),7.10-7.15(6H,m),7.35-7.80(10H,m),7.54(1H,d,J=1.2Hz).

D)2-側氧基-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮(1.00g)及4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(40mL)的混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(829mg)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(950mg)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到含有不純物之1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮。於該所得殘質中添加羥基胺鹽酸鹽(202mg)、三乙基胺(294mg)及乙醇(20mL)，將該反應混合物迴流加熱4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加甲醇(50mL)及雷尼鎳(Raney nickel)(1.00g)，於氫氣氛圍下(50psi)，將該反應混合物於50℃攪拌4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。於該殘質中添加2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(491mg)、三乙基胺(303mg)及N,N- 二甲基甲醯胺(20mL)，將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物藉由HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，將該所得固體自乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(76mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺383.1.

實施例81

2-側氧基-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯

以如實施例80之步驟A之相同方式自1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.84(3H,s),7.02-7.12(6H,m),7.30-7.42(9H,m),8.39(1H,s).

B)1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-酮

將3.0M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(13.2mL)及三乙基胺(11.0g)的混合物於室溫攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至-20℃，於其中添加1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(7.30g)在四氫呋喃(150mL)的溶液，將該混合物於-20℃攪拌1小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(4.8g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.04(3H,t,J=7.6Hz),2.97(2H,q,J=7.6Hz),7.02-7.10(6H,m),7.35-7.43(9H,m),8.36(1H,s).

C)2-側氧基-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例80之步驟D之相同方式自1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺384.1.

實施例82

N-(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

於(1-(4-羥基苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(628mg)及2-碘丙烷(0.324mL)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的混合物中添加碳酸鉀(518mg)。將該反應混合物於室溫攪拌16小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(309mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz),1.41(9H,s),1.66-1.83(2H,m),4.35-4.61(2H,m),4.73(1H,brs),6.80-6.87(2H,m),7.11-7.19(2H,m).

B)N-(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(305mg)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)，將該混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸發該溶劑以得到1-(4-異丙氧基苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽。於2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(297mg)及1-(4-異丙氧基苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中添加三乙基胺(0.395mL)，將該混合物於室溫攪 拌16小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(178mg)。

MS(API-)：[M-H]^-367.2.

實施例83

N-(1-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-氯苯基)丙烷-1-胺

室溫，於1-(4-氯苯基)丙烷-1-酮(1.69g)在乙醇(60mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(1.39g)及三乙基胺(2.79mL)。將該反應混合物於室溫攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到1-(4-氯苯基)-N-羥基丙烷-1-亞胺。於1-(4-氯苯基)-N-羥基丙烷-1-亞胺在四氫呋喃(100mL)的溶液中添加1.1M硼烷-四氫呋喃複合物/四氫呋喃溶液(27.3mL)，將該混合物於80℃攪拌16小時。於該反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(NH，己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(520mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.74(2H,m),3.80(1H,t,J=7.0Hz),7.21-7.40(4H,m).

B)N-(1-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b] 吡-4(1H)-甲醯胺

於2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(300mg)及1-(4-氯苯基)丙烷-1-胺(211mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中添加三乙基胺(0.279mL)，將該混合物於室溫攪拌16小時。於將該反應混合物添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)，自己烷/乙酸乙酯再結晶以獲得標題化合物(205mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺345.1.

實施例84

2-側氧基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺

於2-(三氟甲氧基)苯甲酸(5.00g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.63g)及三乙基胺(7.36g)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的混合物中添加1-羥基苯并三唑一水合物(4.94g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.63g)。將該反應混合物於10℃攪拌16小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(5.21g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.36(3H,s),3.45(3H,s),7.27-7.37(2H,m),7.39-7.50(2H,m).

B)N-羥基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-亞胺

以如實施例2之步驟C至D之相同方式自N-甲氧基-N-甲基 -2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.05(3H,t,J=7.6Hz),2.77(2H,q,J=7.6Hz),7.27-7.35(2H,m),7.36-7.44(2H,m),8.28(1H,s).

C)1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽

於N-羥基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-亞胺(2.31g)在甲醇(100mL)的溶液中添加雷尼鎳(Raney nickel)(1.00g)。於氫氣氛圍下(50psi)，將該反應混合物於50℃攪拌4小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。將該殘質溶在乙酸乙酯(70mL)及甲醇(10mL)的混合溶劑中，於其中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(40mL)。將該反應混合物於15℃攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑。以第三丁基甲基醚洗滌該所得固體以得到標題化合物(1.36g)。

MS(API+)：[M+H]⁺219.9.

D)2-側氧基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺395.1.

實施例85

N-(1-(4-甲基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯

於4-甲醯基苯甲酸甲酯(821mg)在甲苯(25mL)的溶液中添加N,N-二乙基胺基三氟化硫(1.98mL)。將該反應混合物於室溫攪拌20小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物 依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)，自己烷/乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物(619mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.95(3H,s),6.46-6.92(1H,m),7.59(2H,d,J=8.3Hz),8.13(2H,d,J=8.7Hz).

B)4-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺

於4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(615mg)在四氫呋喃(15mL)及甲醇(5mL)的混合溶劑的溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。將該反應混合物以1M鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該所得殘質、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(387mg)、三乙基胺(0.921mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(607mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(760mg)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的混合物於室溫攪拌20小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(540mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.38(3H,s),3.54(3H,s),6.47-6.89(1H,m),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.77(2H,d,J=8.7Hz).

C)1-(4-(二氟甲基)苯基)丙烷-1-酮

以如實施例2之步驟C之相同方式自4-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.24(3H,t,J=7.2Hz),3.03(2H,q,J =7.2Hz),6.48-6.90(1H,m),7.61(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.7Hz).

D)1-(4-甲基苯基)丙烷-1-胺

於1-(4-(二氟甲基)苯基)丙烷-1-酮(360mg)在乙醇(10mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(272mg)及三乙基胺(0.545mL)。將該反應混合物於室溫攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加乙醇(20mL)及20%氫氧化鈀-碳(40mg)。於氫氣氛圍下，將該反應混合物於室溫攪拌16小時，將該結晶過濾，減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(280mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.72(3H,t,J=7.2Hz),1.66-1.94(2H,m),2.31(3H,s),3.73(1H,dd,J=8.7,5.7Hz),7.08-7.23(4H,m),8.26(2H,brs).

E)N-(1-(4-甲基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例83之步驟B之相同方式自1-(4-甲基苯基)丙烷-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺325.2.

實施例86

2-側氧基-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1H-吡唑-4-羧酸甲酯

將1H-吡唑-4-羧酸(4.00g)及4M氯化氫/甲醇溶液(150mL)的混 合物於室溫攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(5.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.72(3H,s),8.09(2H,s),11.62(1H,s).

B)1-三苯甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯

以如實施例80之步驟A之相同方式自1H-吡唑-4-羧酸甲酯獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.79(3H,s),7.11-7.14(6H,m),7.31-7.33(9H,s)7.93(1H,s),8.04(1H,s).

C)N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺

將1-三苯甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(8.00g)及氫氧化鋰(2.70g)在水/四氫呋喃/甲醇(1：2：2)(100mL)的混合物於60℃攪拌3小時，減壓蒸發該溶劑。室溫，於該殘質中添加N,N-二甲基甲醯胺(50mL)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.10g)、三乙基胺(6.80g)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(16.8g)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以飽和碳酸鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(5.7g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.29(3H,s),3.63(3H,s),7.13-7.16(6H,m),7.31-7.33(9H,s)7.98(1H,s),8.11(1H,s).

D)2-側氧基-N-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例2之步驟C及實施例80之步驟D之相同方式自N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺383.1.

實施例87

N-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例30之步驟A至B、實施例2之步驟D，實施例56之步驟C及實施例7之步驟G之相同方式自1-溴-3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺409.1.

實施例88

N-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(2-胺基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

將2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(2.15g)、二碳酸二第三丁酯(2.41g)及四氫呋喃(50mL)的混合物於室溫攪拌過夜。減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(2.99g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.41(9H,s),5.24(1H,brs),5.67(1H,brs),5.83(1H,d,J=5.7Hz),5.91(1H,brs),7.16-7.24(2H,m),7.37-7.49(2H,m).

B)(2-(二甲基胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

將2M氫氧化鈉水溶液(20mL)、(2-胺基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g)及甲醇(15mL)的混合物於70℃攪拌2天。0℃，將該反應混合物以1M鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取該混合物。將該萃取物依序以水及飽和鹽水洗滌，且 以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到淺黃色固體(1.26g)。將該所得固體(400mg)、三乙基胺(0.166mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(219mg)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(274mg)、二甲基胺鹽酸鹽(117mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)的混合物於80℃攪拌過夜。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(254mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.41(9H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),5.56(1H,d,J=7.5Hz),6.08(1H,d,J=7.5Hz),7.14-7.23(2H,m),7.36-7.46(2H,m).

C)N-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將(2-(二甲基胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(270mg)及2M氯化氫/甲醇溶液(5mL)的混合物於室溫攪拌30分鐘，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加N,N-二甲基甲醯胺(15mL)、三乙基胺(226mg)及2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(234mg)，將該混合物於室溫攪拌過夜。於該反應混合物中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以1M氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)及然後矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)以得到標題化合物(83mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺438.1.

實施例89

N-(2-(甲基胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例88之步驟A至C之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺424.1.

實施例90

N-(2-異丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-異丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

以如實施例63之步驟D、實施例1之步驟C及實施例54之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺264.1.

B)N-(2-異丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例83之步驟B之相同方式自2-異丙氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺439.2.

實施例91

N-(2-(環戊氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-(環戊氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

以如實施例63之步驟D、實施例1之步驟C及實施例54之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺290.2.

B)N-(2-(環戊氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例83之步驟B之相同方式自2-(環戊氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺465.2.

實施例92

N-(3-胺基-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(3-胺基-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

於3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(700mg)在N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)的溶液中添加1H-苯并三唑-1-醇銨鹽(335mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(431mg)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加水，藉由過濾收集該沉澱固體，以水洗滌以得到標題化合物(740mg)。

MS(API-)：[M-H]^-347.2.

B)3-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽

於(3-胺基-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(740mg)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(10mL)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，藉由過濾收集該沉澱固體，以乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物(413mg)。

MS(API+)，實測值：249.1.

C)N-(3-胺基-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2- 側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自3-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺424.1.

實施例93

N-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

於3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(600mg)在N,N-二甲基甲醯胺(25mL)的溶液中添加1-羥基苯并三唑一水合物(353mg)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(437mg)、N-甲基甲胺(1.12mL)及三乙基胺(725μL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加水，藉由過濾收集該沉澱固體，以水洗滌以得到標題化合物(600mg)。

MS(API-)：[M-H]^-375.1.

B)3-胺基-N,N-二甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽

以如實施例92之步驟B之相同方式自(3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：277.1.

C)N-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟H之相同方式自3-胺基-N,N-二甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺452.2.

實施例94

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺425.2.

實施例95

3-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)丙酸甲酯

以實施例19之步驟A之相同方式自2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺225.8.

B)3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於2-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)丙酸甲酯(18.0g)在乙醇(500mL)的溶液中添加鐵粉(17.9g)及濃鹽酸(2mL)。將該反應混合物迴流下加熱16小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。藉由HPLC純化該殘質(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))，減壓濃縮該所得區分。於該殘質中添加濃鹽酸(1mL)，減壓濃縮該混合物。於該殘質中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將該反應混合物於15℃攪拌16小時，藉由過濾收集該固體。以水洗滌該所得固體，減壓乾 燥以得到標題化合物(1.2g)。

MS(API+)：[M+H]⁺163.8.

C)3-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例1之步驟F之相同方式自3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺409.1.

實施例96

N-(1-(4-(二氟甲基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例83之步驟A至B之相同方式自1-(4-(二氟甲基)苯基)丙烷-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺361.2.

實施例97

N-(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(3-胺基-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯

以如實施例92之步驟A之相同方式獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-347.1.

B)(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

於(3-胺基-3-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯(425mg)在四氫呋喃(30.0mL)的溶液中添加亞硫醯氯(281 μL)。將該反應混合物於60℃攪拌過夜，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(251mg)。

MS(API-)：[M-H]^-329.1.

C)3-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈鹽酸鹽

以如實施例92之步驟B之相同方式自(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.23-3.44(2H,m),4.80(1H,dd,J=8.3,6.0Hz),7.52(2H,d,J=7.9Hz),7.72-7.84(2H,m),9.01(3H,brs).

D)N-(2-氰基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自3-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺406.2.

實施例98

2-側氧基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽

以如實施例84之步驟A、實施例2之步驟C至D及實施例84之步驟C之相同方式自3-(三氟甲氧基)苯甲酸獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.75(3H,t,J=7.2Hz),1.71-1.85 (1H,m),1.92-2.05(1H,m),4.17-4.28(1H,m),7.34-7.42(1H,m),7.51-7.61(3H,m),8.66(3H,brs).

B)2-側氧基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺395.2.

實施例99

N-(1-(4-環丙基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-環丙基苯基)丙烷-1-酮

於氮氣氛圍中，將1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(1.07g)、環丙基硼酸(0.558g)、(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(II)(183mg)、磷酸三鉀(2.12g)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)及水(5mL)的混合溶劑的混合物於85℃攪拌20小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(679mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺174.9.

B)N-(1-(4-環丙基苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例83之步驟A至B之相同方式自1-(4-環丙基苯基)丙烷-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺351.2.

實施例100

N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇

於氮氣氛圍中，-78℃，於4-(三氟甲氧基)苯甲醛(12.0g)在四氫呋喃(200mL)的溶液中緩慢添加1M乙烯基溴化鎂/四氫呋喃溶液(69.5mL)。使該反應混合物於室溫緩慢回溫，於氮氣氛圍中，於室溫攪拌16小時。於該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(11.8g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 5.02-5.13(2H,m),5.26(1H,dt,J=17.2,1.6Hz),5.64(1H,d,J=4.4Hz),5.87-5.99(1H,m),7.31(2H,d,J=8.0Hz),7.44(2H,dd,J=6.8,1.6Hz).

B)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮

於1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇(9.80g)在二氯甲烷(150mL)的溶液中添加二氧化錳(IV)(39.1g)。將該反應混合物於室溫攪拌2天，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.75g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.97(1H,dd,J=10.8,1.6Hz),6.46(1H,dd,J=17.2,1.6Hz),7.13(1H,dd,J=17.2,10.8Hz),7.31(2H,dd,J=8.8,0.8Hz),8.00(2H,dd,J=6.8,2.0Hz).

C)3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-酮

於氮氣氛圍中，將1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(2.75 g)，甲醇(407mg)及雙(乙腈)二氯化鈀(II)(328mg)在二氯甲烷(30mL)的混合物於室溫攪拌16小時，於其中添加二氯甲烷，過濾該不溶物質。減壓濃縮該濾液，以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.80g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.22(2H,t,J=6.4Hz),3.38(3H,s),3.82(2H,t,J=6.4Hz),7.29(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,dd,J=6.8,2.0Hz).

D)3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽

以如實施例2之步驟D至F之相同方式自3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺250.0.

E)N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺425.2.

實施例101

2-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

於4-(三氟甲氧基)苯甲醯基溴甲烷(3.00g)及三乙基胺(1.61g)在四氫呋喃(15mL)的混合物中添加吡咯啶(0.902g)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，於其中添加水，以二氯甲烷萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取物，減壓蒸發該溶劑以得到2-(吡咯 啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.20g)。於2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.20g)在乙醇(30mL)的溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(0.805g)及三乙基胺(1.18g)。將該反應混合物於78℃攪拌16小時，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到N-羥基-2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亞胺(1.12g)。室溫，於N-羥基-2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亞胺(1.12g)在甲醇(50mL)的溶液中添加雷尼鎳(Raney nickel)(300mg)。於氫氣氛圍下(50psi)，將該反應混合物於50℃攪拌3小時，過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液以得到標題化合物(1.01g)。

MS(API+)：[M+H]⁺274.9.

B)(2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

室溫，於2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(1.01g)及三乙基胺(558mg)在甲醇(15mL)的混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(1.20g)。將該反應混合物於室溫攪拌4小時，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)及然後以HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% NH₄HCO₃))以得到標題化合物(560mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.39(9H,s),1.71-1.85(4H,m),2.41-2.69(5H,m),2.73-2.86(1H,m),4.51-4.71(1H,m),5.58-5.78(1H,m),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz).

C)2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽

室溫，於(2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲 酸第三丁酯(560mg)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(20mL)。將該反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(310mg)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 2.02-2.15(4H,m),3.35-3.58(4H,m),3.97(2H,d,J=6.8Hz),5.00(1H,t,J=6.8Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.80(2H,d,J=8.8Hz).

D)2-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-(吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺450.2.

實施例102

2-側氧基-N-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯

將吡咯啶(7.30g)及硫酸二甲酯(12.1g)的混合物於60℃攪拌18小時，於其中添加水，將該混合物之pH以飽和碳酸鉀水溶液調整至8至9。以第三丁基甲基醚萃取該反應混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(7.2g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.89-1.99(2H,m),2.30-2.40(2H,m),3.52-3.60(2H,m),3.71(3H,s).

B)1-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯啶-2-酮

將5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(5.60g)及2-溴-1-(4-(三氟甲氧 基)苯基)乙酮(3.00g)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的混合物於50至60℃攪拌5小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(石油醚/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.32g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 2.01-2.15(2H,m),2.48(2H,t,J=8.0Hz),3.50(2H,t,J=7.2Hz),4.70(2H,s),7.31(2H,d,J=8.0Hz),8.03(2H,d,J=8.8Hz).

C)1-(2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯啶-2-酮

將1-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(2.32g)及羥基胺鹽酸鹽(1.12g)在吡啶(20mL)的混合物於12℃攪拌16小時，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到1-(2-(羥基亞胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(2.19g)。於氫氣氛圍下，將1-(2-(羥基亞胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(1.00g)及10%鈀-碳(乾燥，100mg)在甲醇(50mL)的混合物於25℃攪拌8小時。經由矽藻土過濾該不溶物質，減壓濃縮該濾液。以矽膠管柱層析純化該殘質(二氯甲烷/甲醇)以得到標題化合物(700mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺288.9.

D)2-側氧基-N-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例83之步驟B之相同方式獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺464.2.

實施例103

乙酸3-(((2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基酯

以如實施例18之步驟E及實施例72-I之步驟L之相同方式自(3-羥基-1-(4-(三氟氟甲氧基)苯基)丙基)胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺453.2.

實施例104

N-(3-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於乙酸3-(((2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基酯(115mg)在甲醇(5mL)的溶液中添加碳酸鉀(45.7mg)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓蒸發該溶劑。於該殘質中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。將該殘質自己烷/乙酸乙酯再結晶以獲得標題化合物(89.4mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺410.8.

實施例105

N-(1-(4-(四氫吖唉-1-基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-(四氫吖唉-1-基)苯基)丙烷-1-酮

於氮氣氛圍中，將1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(639mg)，四氫吖唉(0.303mL)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(137mg)，4,5-雙二苯基膦-9,9- 二甲基氧雜蒽(174mg)及第三丁醇鈉(432mg)在甲苯(15mL)的混合物於85℃攪拌20小時。於該反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(414mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.42(2H,quin,J=7.3Hz),2.90(2H,q,J=7.2Hz),3.99(4H,t,J=7.3Hz),6.32-6.39(2H,m),7.82-7.90(2H,m).

B)N-(1-(4-(四氫吖唉-1-基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例2之步驟D至E及實施例83之步驟B之相同方式自1-(4-(四氫吖唉-1-基)苯基)丙烷-1-酮獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-364.2.

實施例106

N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.90g)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK IC，46mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=400/600)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(815mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺425.2.

實施例107

N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(1.90g)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK IC，46mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=400/600)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(772mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺425.1.

實施例108

N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

室溫，於(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(4.00g)在乙腈(120mL)的溶液中添加碘化銅(I)(3.57g)及二氟(氟磺醯基)乙酸(1.93mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(673mg)。

MS(API-)：[M-H]^-370.1.

B)2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽

以如實施例92之步驟B之相同方式自(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺272.1.

C)N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺447.1.

實施例109

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例63之步驟D至E及實施例72-I之步驟L之相同方式自2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺395.1.

實施例110

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯及2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺409.2.

實施例111

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯及2-甲氧基-1-(3-氟 -4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺429.1.

實施例112

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯及2-甲氧基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺443.1.

實施例113

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

以如實施例37之步驟A之相同方式獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.67(3H,s),4.27(2H,d,J=6.0Hz),6.87(1H,d,J=8.7Hz),8.48(1H,d,J=8.7Hz),8.96(1H,t,J=5.7Hz).

B)N-(3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

室溫，於N-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(1.02g)在N,N-二甲基乙醯胺(10mL)的溶液中添加1H-吡唑(844mg)。將該反應混合物於120℃攪拌16小時，於其中添加水，以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取該混合物。依序以水及飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(293mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺278.1.

C)6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

以如實施例72-I之步驟C之相同方式自2-((3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-214.1.

D)4-硝基苯基2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸酯

以如實施例7之步驟F之相同方式自6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺381.1.

E)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯及2-甲氧基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺495.2.

實施例114

7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例75之步驟L及實施例63之步驟I之相同方式自N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例115

7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺435.2.

實施例116

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯及2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺477.2.

實施例117

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(118mg)以SFC解析(管柱：CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(31.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺495.2.

實施例118

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(118mg)以SFC解析(管柱：CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(41.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺495.1.

實施例119

7-環丙基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(245mg)以SFC解析(管柱：CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(98.6mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例120

7-環丙基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙 基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(245mg)以SFC解析(管柱：CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(102mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例121

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(184mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(70.1mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺429.1.

實施例122

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(184mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(73.6mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺429.1.

實施例123

N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(203mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(61.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺443.1.

實施例124

N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(203mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IA，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(78.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺443.1.

實施例125

7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例72-I之步驟L之相同方式自2-甲氧基-1-(3-氟 -4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例126

光學活性N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(243mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=770/230)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(81.1mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺447.1.

實施例127

光學活性N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(243mg)以SFC解析(管柱：CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=770/230)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(81.4mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺447.1.

實施例128

7-環丙基-N-((1R)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙 基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(129mg)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=600/400)以得到具有較短滯留時間之標題化合物(58.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例129

7-環丙基-N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(129mg)藉由HPLC解析(管柱：CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：己烷/乙醇=600/400)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(60.7mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例130

N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(142mg)以SFC解析(管柱：CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較短滯留時間之標題化 合物(53.5mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺477.2.

實施例131

N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

將消旋N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(142mg)以SFC解析(管柱：CHIRALCEL OJH，20mmID×250mmL，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)所製造，移動相：二氧化碳/甲醇=860/140)以得到具有較長滯留時間之標題化合物(57.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺477.2.

實施例132

N-(1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-溴苯基)-N-羥基-2-甲氧基乙亞胺

以如實施例63之步驟D及實施例2之步驟D之相同方式自2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺244.1.

B)1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙胺

將1-(4-溴苯基)-N-羥基-2-甲氧基乙亞胺(7.5g)、1.1M硼烷-四氫呋喃複合物/四氫呋喃溶液(55.9mL)及四氫呋喃(300mL)的混合物於80℃攪拌2天，於其中添加1M氫氧化鈉水溶液，將該混合物於80℃攪拌3小時。於該反應混合物中添加飽和鹽水，以乙酸 乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到含有不純物之標題化合物(8.44g)。

MS(API+)：[M+H]⁺230.1.

C)N-(1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例7之步驟G之相同方式自7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯及1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺419.1.

實施例133

N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例63之步驟D、實施例2之步驟D、實施例15之步驟B及實施例7之步驟G之相同方式自4-(三氟甲氧基)苯乙醯基溴獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例134

N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙酮

以如實施例63之步驟D之相同方式自2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.50(3H,s),4.65(2H,s),7.55-7.68(2H,m),7.75-7.87(2H,m).

B)2-(4-溴苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烷

將1-(4-溴苯基)-2-甲氧基乙酮(3.00g)、對甲苯磺酸一水合物(0.249g)、乙二醇(1.63g)及甲苯(50mL)的混合物於140℃使用迪安-斯達克(Dean-Stark)攪拌過夜。將該反應混合物通過矽膠墊(NH)過濾，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(3.97g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.39(3H,s),3.57(2H,s),3.76-3.92(2H,m),4.02-4.19(2H,m),7.35-7.43(2H,m),7.43-7.52(2H,m).

C)1-(4-(2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑

於氮氣氛圍中，將2-(4-溴苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烷(3.5g)、1H-吡唑(0.960g)、喹啉-8-醇(0.372g)、碘化銅(I)(0.244g)、碳酸鉀(3.54g)及二甲基亞碸(50mL)的混合物於140℃攪拌過夜，於其中添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。依序以飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌該萃取物，以無水硫酸鎂乾燥，且通過NH矽膠墊過濾。減壓濃縮該濾液，以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(2.53g)。

MS(API+)：[M+H]⁺261.1.

D)2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酮

將1-(4-(2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(2.6g)、1M鹽酸(15mL)及四氫呋喃(30mL)的混合物於室溫攪拌過夜，於其中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發該溶劑以得到標題化合物(2.15g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.52(3H,s),4.71(2H,s),6.48-6.56 (1H,m),7.78(1H,d,J=1.9Hz),7.79-7.87(2H,m),8.02(1H,d,J=2.6Hz),8.03-8.10(2H,m).

E)N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例2之步驟D、實施例15之步驟B及實施例7之步驟G之相同方式自2-甲氧基-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺407.2.

實施例135

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

以實施例19之步驟A之相同方式自5-溴-2-氯-3-硝基吡啶獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺290.0.

B)7-溴-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於氫氣氛圍下，將N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(18.0g)及5%鉑-碳(1.80g)在四氫呋喃(414mL)的混合物於室溫攪拌1小時。將該結晶過濾，減壓蒸發該溶劑。將該殘質溶在乙醇(200mL)中，將該溶液於80℃攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，藉由過濾收集該固體，以乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物(9.60g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.94(2H,d,J=1.7Hz),6.99(1H,s),7.01(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d,J=2.3Hz),10.46(1H,s).

C)7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側 氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]-吡-4(1H)-甲醯胺

以如實施例26之步驟C至D之相同方式自7-溴-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺619.2.

D)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]-吡-4(1H)-甲醯胺

室溫，於7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]-吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-1H-吡唑(101mg)、磷酸三鉀(103mg)在甲苯(1.51mL)及水(0.10mL)的混合溶劑的混合物中添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(11.4mg)，於氬氣氛圍下，將該反應混合物於100℃攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發該溶劑。以矽膠管柱層析純化該殘質(己烷/乙酸乙酯)以得到標題化合物(72mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺621.3.

E)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟I中相同之方式，自N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]-吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺491.2.

實施例136

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例135之步驟D和實施例63之步驟I中相同之方式，自7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]-吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-1H-吡唑獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺491.2.

實施例137

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例135之步驟D和實施例63之步驟I相同之方式，自7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]-吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-1H-吡唑獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺491.2.

實施例138

7-異丙氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟H-I相同之方式，自2-碘丙烷獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.1.

實施例139

7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，在7-羥基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(163mg)和氯化N-苯甲基-N,N,N-三乙銨(20.4mg)於四氫呋喃(2.00mL)之混合物中添加8M氫氧化鈉水溶液(36.3μL)。於室溫，反應混合物於氯(二氟)甲烷氣氛下攪拌過夜。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(80.9mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺607.2.

B)7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟I中相同之方式，自7-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺477.2.

實施例140

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-側氧基-6,7-二氫喋啶-8(5H)-甲醯胺

A)2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)胺基乙酸甲酯

以與實施例1之步驟A中相同之方式，自2,4-二氯-5-硝基嘧啶獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-245.0.

B)7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮

於室溫，在2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)胺基乙酸甲酯(7.23g)於乙醇(293mL)之溶液中添加5%鈀碳(含有50%水，3.00g)。反應混合物於於氫氣氛下和室溫攪拌2小時，濾除觸媒，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，在殘質於乙醇(293mL)之溶液中添加乙酸(8.39mL)。反應混合物於80℃攪拌3天，將其冷卻至室溫，以及藉由過濾而收集固體。將所得固體懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由過濾而收集固體，以及以水洗滌以提供標題化合物(3.91g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.02(2H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,s),7.70(1H,brs),8.05(1H,s),10.49(1H,brs).

D)N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-側氧基-6,7-二氫喋啶-8(5H)-甲醯胺

以與實施例7之步驟F至G中相同之方式，自7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺412.2.

實施例141

7-乙氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3- 二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟H至I中相同之方式，自碘乙烷獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺455.2.

實施例142

7-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸二乙酯

1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(10.0g)、丙二酸二乙酯(6.91g)、乙醇鈉(14.7g)以及乙醇(500mL)之混合物於80℃攪拌2天。在飽和氯化銨水溶液中添加反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(7.46g)。

MS(API-)：[M-H]^-333.1.

B)2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙烷-1,3-二醇

於0℃，在(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙二酸二乙酯(5.3g)和四氫呋喃(100mL)之混合物中添加氫化鋰鋁(2.41g)。將反應混合物於0℃攪拌30分鐘，在其中添加1M鹽酸，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供殘質(4.32g)。重複相同反應。所得殘質(總5.3g)經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.89-2.12(1H,m),2.34(2H,brs),2.65 (2H,d,J=7.5Hz),3.60-3.72(2H,m),3.75-3.87(2H,m),7.08-7.17(2H,m),7.17-7.24(2H,m).

C)3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧雜環丁烷

於0℃，在2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)丙烷-1,3-二醇(2.37g)和四氫呋喃(100mL)之混合物中添加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(6.51mL)加入。反應混合物於氮氣氛下和0℃攪拌30分鐘，於室溫在其中添加氯化對甲苯磺醯(1.99g)，以及混合物於氮氣氛下和室溫攪拌1小時。於室溫在反應混合物中添加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(7.10mL)，以及混合物於80℃和氮氣氛下攪拌4小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液中，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(0.950g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.03(2H,d,J=7.9Hz),3.15-3.43(1H,m),4.46(2H,t,J=6.0Hz),4.80(2H,dd,J=7.5,6.0Hz),7.13(4H,s).

D)3-(溴(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧雜環丁烷

3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧雜環丁烷(950mg)、N-溴琥珀醯亞胺(947mg)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(67.2mg)以及三氟甲苯(20mL)之混合物於80℃攪拌過夜。在反應混合物中添加已烷，濾除不溶物質，以及於減壓下濃縮濾液。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(406mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.68-3.87(1H,m),4.17(1H,t,J=6.4Hz),4.54-4.66(2H,m),4.92(1H,dd,J=7.4,6.6Hz),5.32(1H,d,J =11.1Hz),7.14-7.24(2H,m),7.35-7.43(2H,m).

E)3-(疊氮基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧雜環丁烷

將3-(溴(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基氧雜環丁烷(230mg)、疊氮化鈉(80mg)、水(3mL)以及丙酮(12mL)之混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(260mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.18-3.41(1H,m),4.33(1H,t,J=6.2Hz),4.54-4.71(2H,m),4.80-4.89(2H,m),7.21-7.27(2H,m),7.29-7.36(2H,m).

F)7-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

3-(疊氮基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氧雜環丁烷(260mg)、5%鈀碳(含有50%水，30mg)以及四氫呋喃(5mL)之混合物於室溫和氫氣氛下攪拌1小時。接著，將甲醇(5mL)加入反應混合物，於室溫和氫氣氛下攪拌反應混合物過夜。不溶物質過濾通過矽藻土而除去，以及於減壓下濃縮濾液以提供氧雜環丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(209mg)。以與實施例7之步驟G中相同之方式，自所得氧雜環丁烷-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺437.1.

實施例143

N-(1-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮

於0℃，在1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(2.8g)中添加苯基三甲基三溴化銨(4.35g)(以與實施例30之步驟B中相同之方式，而獲得自4-溴-3-氟苯甲腈)於四氫呋喃(150mL)之溶液。反應混合物於室溫攪拌2天，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(3.58g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 4.33-4.42(2H,m),7.59-7.77(3H,m).

B)N-(1-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例134之步驟A至D、實施例2之步驟D、實施例15之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺425.2.

實施例144

N-(2-甲氧基-1-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例31之步驟A、實施例66之步驟D至F、實施例134之步驟A至D、實施例2之步驟D、實施例15之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自5-溴吡啶羧酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺408.2.

實施例145

N-((1R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(30.1mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=800/200)解析(resolve)以提供具有較短滯留時間之標題化合物(10.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺425.2.

實施例146

N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(30.1mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=800/200)解析以提供具有較長滯留時間之標題化合物(9.4mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺425.2.

實施例147

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-酮

在1H-吡咯(1.38g)、1-(4-溴苯基)丙-1-酮(3.66g)、反式-N,N'-雙甲基-1,2-環己烷(489mg)以及磷酸三鉀(7.66g)於甲苯(20mL)之混合物中添加碘化銅(I)(164mg)。將反應混合物於氬氣氛下和迴流下加熱16小時，在其中添加乙酸乙酯和水。濾除不溶物質，使濾液之有機層和水層分離，以及以乙酸乙酯萃取水層。以無水硫酸 鈉乾燥萃取物，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.32g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.10(3H,t,J=7.3Hz),3.06(2H,q,J=7.2Hz),6.28-6.37(2H,m),7.46-7.57(2H,m),7.68-7.80(2H,m),7.96-8.10(2H,m).

B)7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺390.2.

實施例148

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例7之步驟G相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺394.3.

實施例149

7-(2-羥基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-7-羧酸甲酯

一氧化碳氣氛(5atm)下，7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(537mg)和1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(70.8mg)、三乙胺(0.242mL)以及甲醇(1.5mL)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於80℃攪拌3小時。使反應混合物冷卻，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(403mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺599.3.

C)4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-7-羧酸甲酯

以與實施例63之步驟I相同之方式，自4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-7-羧酸甲酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.1.

D)7-(2-羥基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，在4-((2-甲氧基-1-(4-三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-7-羧酸甲酯(40mg)於四氫呋喃(0.85mL)之溶液中添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(0.43mL)。反應混合物於0℃和氬氣氛下攪拌2小時，在其中添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(0.85mL)。將反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於0℃在其中添加飽和氯化銨水溶液，以及以乙酸 乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥。以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(27mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例150

7-(四氫吖唉-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)7-(四氫吖唉-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在7-溴-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(300mg)、四氫吖唉(32.6μL)以及碳酸銫(249mg)於甲苯(4.84mL)之混合物中添加(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(28.0mg)和參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(29.6mg)，反應混合物於110℃和氮氣氛下攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以及以飽和鹽水洗滌混合物。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(19.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺596.3.

B)7-(四氫吖唉-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟I中相同之方式，自7-(四氫吖唉-1-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三 甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺466.2.

實施例151

N-(1-(吲哚并[1,2-a]吡啶-7-基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例31之步驟A、實施例30之步驟B、實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自吲哚并[1,2-a]吡啶-7-羧酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺365.2.

實施例152

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙胺

於-78℃，在4-(三氟甲氧基)苯甲腈(2.02g)和四異丙醇鈦(IV)(3.48mL)於二乙醚(50mL)之混合物中緩慢地添加3M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(7.91mL)50分鐘。反應混合物於室溫攪拌1小時，在其中添加三氟化硼二乙醚錯合物(3.01mL)。將反應混合物於室溫攪拌16小時。在其中添加1M鹽酸和二乙醚。接著，在其中添加2M氫氧化鈉水溶液，並且以二乙醚萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並且使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(1.51g)。

MS(API+)：[M+H]⁺218.1.

B)7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙 基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺407.1.

實施例153

7-氟-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

在甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.39g)和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(2.00g)於乙醇(35.9mL)之溶液中添加三乙胺(3.79mL)。將反應混合物於80℃攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質以乙酸乙酯稀釋，混合物依序以水和飽和鹽水洗滌，以及以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(93.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺230.1.

B)7-氟-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

N-(5-氟-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(90.0mg)於四氫呋喃(6.66mL)之溶液中添加5%鈀碳(10.0mg)。反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌2小時，濾除觸媒，以及於減壓下濃縮濾液。使殘質溶解於乙醇(5.00mL)，混合物於87℃攪拌1小時。在反應混合物中添加2M氯化氫/甲醇溶液(1.00mL)，混合物於87℃攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質以乙酸乙酯稀釋，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並且使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(39.1mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺168.1.

C)7-氟-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，在7-氟-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(39.1mg)和三乙胺(99.0μL)於四氫呋喃(2.00mL)和N,N-二甲基乙醯胺(2.00mL)之混合溶劑之混合物中添加碳酸雙(三氯甲基酯)(69.4mg)於四氫呋喃(1.00mL)之溶液。反應混合物於0℃攪拌2小時，於0℃在其中添加之三乙胺(165μL)和2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(318mg)於四氫呋喃(1.00mL)和N,N-二甲基乙醯胺(2.00mL)之混合溶劑之混合物。將反應混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，並且自己烷/乙酸乙酯結晶以提供標題化合物(10.1mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺429.1.

實施例154

N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮

以與實施例66之步驟F中相同之方式，自1-(4-碘苯基)乙酮獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.91(2H,s),7.72-7.80(2H,m),7.91-8.00(2H,m).

B)1-(4-碘苯基)-2-甲氧基乙酮

以與實施例63之步驟D中相同之方式，自2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.35(3H,s),4.75(2H,s),7.63-7.73(2H,m),7.88-8.00(2H,m).

C)1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙酮

以與實施例147之步驟A中相同之方式，自1H-吡咯和1-(4-碘苯基)-2-甲氧基乙酮獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.37(3H,s),4.79(2H,s),6.29-6.41(2H,m),7.50-7.58(2H,m),7.71-7.82(2H,m),7.95-8.05(2H,m).

D)N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺406.2.

實施例155

7-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(400mg)於1-甲基吡咯啶-2-酮(13.8mL)之溶液中添加氯化銅(I)(410mg)。反應混合物於150℃和微波照射下攪拌2.5小時，並且在其中添加水。濾除不溶物質，並且以乙酸乙酯萃取濾液。將萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質 經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以及自二異丙醚結晶以提供標題化合物(181mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺246.0.

B)7-氯-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

在N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(181mg)於四氫呋喃(12.5mL)之溶液中添加5%鈀碳(20.0mg)。將反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌2小時，濾除觸媒，於減壓下濃縮濾液。殘質溶解於乙醇(10.0mL)，溶液於87℃攪拌過夜。在反應混合物中添加2M氯化氫/甲醇溶液(1.00mL)，混合物於87℃攪拌10分鐘，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質以乙酸乙酯稀釋。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(132mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺184.0.

C)7-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例153之步驟C中相同之方式，自7-氯-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺445.1.

實施例156

N-(2-甲氧基-1-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例2之步驟E以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙酮 獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺410.3.

實施例157

N-(2-甲氧基-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例2之步驟E以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺392.2.

實施例158

N-(2-甲氧基-1-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙酮標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺396.2.

實施例159

N-(1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙-1-醇

於0℃，2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(2.35g)於四氫呋喃(50mL)之溶液中緩慢地添加3M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(6.30mL)。將反應混合物於室溫攪拌16小時，在其中添加飽和氯化銨溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃 取物，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.36g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.51-1.67(2H,m),4.42-4.53(1H,m),5.27(1H,d,J=4.5Hz),7.10-7.18(1H,m),7.27-7.36(2H,m).

B)1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙-1-酮

1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙-1-醇(2.36g)於甲苯(50mL)之溶液中添加二氧化錳(2.36g)。反應混合物於室溫攪拌3天，濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液。殘質經由矽膠層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(0.492g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.08(3H,t,J=7.2Hz),3.05(2H,q,J=7.1Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.96(1H,d,J=1.7Hz).

C)N-(1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例2之步驟E以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺391.1.

實施例160

7-甲基-2-側氧基-N-(2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

1H-吡唑(0.722g)、60%氫化鈉(459mg)以及N,N-二甲基甲醯 胺(50mL)之混合物於0℃攪拌10分鐘，在其中添加2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(2.5g)，並且混合物於0℃和氮氣氛下攪拌20分鐘。飽和氯化銨水溶液中添加反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(598mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺271.1.

B)7-甲基-2-側氧基-N-(2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例2之步驟D、實施例15之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自2-(1H-吡唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺461.2.

實施例161

光學活性7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(244mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,4.6mmID×250mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：乙醇)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(93.7mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺390.2.

實施例162

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(5-(1H-吡唑-1-基)-2-噻吩基)丙基)-2,3-二氫 吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例31之步驟A、實施例134之步驟C、實施例30之步驟B、實施例2之步驟D、實施例15之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自5-溴噻吩-2-羧酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺397.0.

實施例163

光學活性7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-甲基-2-側氧基-N-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(244mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,4.6mmID×250mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：乙醇)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(93.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺390.2.

實施例164

7-甲基-2-側氧基-N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例160之步驟A、實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G of中相同之方式於，自2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺462.2.

實施例165

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二羧酸二乙酯

於0℃，在(胺氧基)(羥基)硫烷二氧化物(15.0g)和水(60mL)之混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物之pH調整為9至10，並且於0℃在其中添加異菸鹼酸乙酯(10.0g)和甲醇(250mL)。反應混合物於70℃攪拌過夜，在其中添加N,N-二甲基甲醯胺，以及使溶劑於減壓下蒸發。於0℃，在碳酸鉀(27.4g)、N,N-二甲基甲醯胺(250mL)以及丙炔酸乙酯(7.14g)中添加殘質，並且反應混合物於室溫攪拌3小時。在反應混合物中添加飽和鹽水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(8.01g)。

MS(API+)：[M+H]⁺263.1.

B)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸

吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(6.7g)、濃硫酸(50mL)以及水(50mL)之混合物於100℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，混合物之pH以8M氫氧化鈉水溶液調整至約3。藉由過濾而收集所得固體，並且以水洗滌以提供標題化合物(3.15g)。

MS(API-)：[M-H]^-161.1.

C)7-甲基-2-側氧基-N-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例31之步驟A、實施例30之步驟B、實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺365.2.

實施例166

7-甲基-N-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)溴化(2-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)三苯基鏻

於室溫，在三苯基膦(6.29g)於二乙醚(20mL)之溶液中緩慢地添加2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(6.68g)於二乙醚(10mL)之溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，藉由過濾而收集產生的固體，將其以二乙醚洗滌以提供標題化合物(9.47g)。

MS(API+)，實測值：465.3.

B)2-(氧雜環丁烷-3-亞基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

溴化(2-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)三苯基鏻(6.54g)和第三丁氧基鉀(1.35g)於四氫呋喃(50mL)之混合物於0℃攪拌15分鐘。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，在其中添加氧雜環丁烷-3-酮(721mg)，並且混合物於70℃和氬氣氛下攪拌過夜。使反應混合物冷卻，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.39-5.48(2H,m),5.64-5.72(2H,m),6.77-6.85(1H,m),7.28-7.36(2H,m),7.93-8.02(2H,m).

C)2-(氧雜環丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

2-(氧雜環丁烷-3-亞基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(1.03g)於乙醇(35mL)之溶液中添加10%鈀碳(含有50%水，200mg)。反應混合物於氫氣氛下和室溫攪拌1小時，濾除不溶物質，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(1.90g)在乙腈(20.4mL)之溶液中殘質(1.07g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(900mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺261.1.

D)N-羥基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亞胺

以與實施例1之步驟C相同之方式，自2-(氧雜環丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)獲得乙酮標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺276.1.

E)7-甲基-N-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在N-羥基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙亞胺(275mg)於乙醇(5mL)之溶液中添加5%鈀碳(含有50%水，120mg)。反應混合物於氫氣氛下和室溫攪拌5小時，並且在其中添加20%氫氧化鈀-碳(30mg)。將反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌過夜，濾除觸媒，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供2-(丁環-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(260mg)。於室溫，在所得2-(丁環-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺於N,N-二甲基甲醯胺(5.06mL)之溶液中添加7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4-羧酸4-硝基苯酯(166mg)和三乙胺(141μL)之溶液。將反應混合物於室溫攪拌2小時，在其中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)和接著 矽膠管柱層析術(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(92mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例167

7-(二氟甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)6-羥基-5-硝基菸鹼酸

將重鉻酸鈉二水合物(64.8g)緩慢地加入2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(25.0g)於濃硫酸(540mL)之混合物。將反應混合物於室溫攪拌4小時，倒入碎冰，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。將所得固體以二異丙醚/己烷磨碎，並且以二異丙醚/己烷洗滌以提供標題化合物(4.00g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 8.37(1H,d,J=2.6Hz),8.64(1H,d,J=2.6Hz),13.33(2H,brs).

B)6-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基菸鹼醯胺

在6-羥基-5-硝基菸鹼酸(552mg)和亞硫醯氯(6.57mL)之混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(兩滴)。反應混合物於70℃攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。於0℃，在殘質於N,N-二甲基乙醯胺(15.0mL)之溶液中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(322mg)。將反應混合物於0℃攪拌2小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(647mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28-3.36(3H,m),3.58(3H,s),8.77(1H,d,J=2.1Hz),8.94(1H,d,J=2.1Hz).

C)2-((5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

以與實施例1之步驟C相同之方式，自6-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基菸鹼醯胺獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.28(3H,s),3.63(3H,s),3.67(3H,s),4.37(2H,d,J=5.7Hz),8.68-8.80(2H,m),9.00-9.12(1H,m).

D)2-((5-甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

於-78℃，在2-((5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯(250mg)於四氫呋喃(8.38mL)之溶液中緩慢地添加1.5M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液(1.12mL)。將反應混合物於-78℃和氬氣氛下攪拌1小時，並且在其中添加甲醇(170μL)。反應混合物攪拌5分鐘，在其中添加矽膠，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(72mg)。

MS(API-)：[M-H]^-238.1.

E)2-((5-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

於室溫，在2-((5-甲醯基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯(4.71g)於乙腈(150mL)之溶液添加N,N-二乙基胺基硫三氟化物(20.8mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，於室溫在其中添加N,N-二乙基胺基硫三氟化物(20.8mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，於0℃緩慢地在其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及 使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由管柱層析術(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.78g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.81(3H,s),4.43(2H,d,J=5.3Hz),6.44-6.88(1H,m),8.51-8.61(2H,m),8.65(1H,brs).

F)7-(二氟甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

以與實施例135之步驟B中相同之方式，自2-((5-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.99(2H,s),6.63-7.12(1H,m),7.02(1H,s),7.27(1H,s),7.74-7.82(1H,m),10.55(1H,s).

G)7-(二氟甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟F中相同之方式，自7-(二氟甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺461.1.

實施例168

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺

在四氫-2H-哌喃-4-羧酸(800mg)於N,N-二甲基甲醯胺(60.0mL)之溶液中添加1-羥基苯并三唑單水合物(1.17g)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.44g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(600mg)以及三乙胺(1.73mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶 劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(831mg).

MS(API+)：[M+H]⁺174.3.

B)四氫-2H-哌喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

於-78℃，在1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(2.78g)於四氫呋喃(76.8mL)之溶液緩慢地添加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(7.20mL)。反應混合物於-78℃和氮氣氛下攪拌30分鐘，於-78℃在其中添加N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(665mg)於四氫呋喃(1.00mL)之溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時氮氣氛下，在其中添加飽和氯化銨水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(812mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺275.1.

C)N-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺

於室溫，在四氫-2H-哌喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(690mg)和羥基胺鹽酸鹽(713mg)於乙醇(16.8mL)之混合物中添加三乙胺(1.42mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。以乙酸乙酯和水稀釋殘質，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(566mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺290.1.

D)1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺

於室溫，將1.1M硼烷-四氫呋喃複合物/四氫呋喃溶液(5.33mL)加入N-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲亞胺(566mg)於四氫呋喃(25.0mL)之溶液。將反應混合物於70℃攪拌過夜，在其中添加1M氫氧化鈉水溶液(19.6mL)，以及將混合物於60℃攪拌3小時。將飽和鹽水加入反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(547mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺276.1.

E)7-甲基-2-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例83之步驟B中相同之方式，自1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺465.2.

實施例169

N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

於-78℃，在二異丙胺(3.36mL)於四氫呋喃(100mL)之溶液中緩慢地添加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(15mL)。反應混合物於-78℃和氬氣氛下30分鐘攪拌，以及於-78℃在其中添加4-三氟甲氧基苯乙酮(3.19mL)。反應混合物於-78℃和氬氣氛下攪拌1小時，並且於-78℃在其中添加四氫-4H-哌喃-4-酮(1.85mL)。反應混合物於-78℃和氬氣氛下攪拌1小時，在其中添加飽和氯化銨水溶液， 以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(4.34g)。

MS(API-)：[M-H]^-303.1.

B)N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例72-I之步驟L中相同之方式，自2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺495.1.

實施例170

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

於-78℃，將1.6M正丁基鋰/己烷溶液(19.7mL)緩慢地加入1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(7.6g)於四氫呋喃(50mL)之溶液。反應混合物於-78℃和氮氣氛下攪拌40分鐘，於-78℃在其中添加N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺(1.673g)(以與實施例31之步驟A中相同之方式，而獲得自四氫呋喃-2-羧酸)，反應混合物於室溫和氮氣氛下攪拌1小時。在飽和氯化銨水溶液中添加反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.49g)。

MS(API+)：[M+H]⁺261.1.

B)7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基甲酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例171

N-(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例174中相同之方式，自4-(三氟甲氧基)苯甲醛獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺453.2.

實施例172

N-(3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(18.3g)、第三丁基(氯)二苯基矽烷(40.0g)、1H-咪唑(12.3g)以及N,N-二甲基甲醯胺(300mL)之混合物於室溫攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加飽和鹽水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(50.6g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.03(9H,s),1.20(6H,s),3.64(2H,s),3.67(3H,s),7.31-7.47(6H,m),7.58-7.68(4H,m).

B)3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

將3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(50.6g)、8M氫氧化鈉水溶液(150mL)以及四氫呋喃(150mL)之混合物於100℃攪拌3小時，混合物之pH以6M鹽酸調整至約1，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(50.1g)。

MS(API-)：[M-H]^-355.2.

C)N-(3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例170之步驟A、實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基丙酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺691.4.

實施例173

N-(2-(1,3-二側氧基-1,3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)第三丁基(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯

使用Dean-Stark，將2-胺基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁(酯(762mg)和異苯并呋喃-1,3-二酮(423mg)於甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱16小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。 將所得固體以乙酸乙酯磨碎，藉由過濾而收集，以及以乙酸乙酯洗滌以提供標題化合物(399mg)。

MS(API+)，實測值：351.1.

B)2-(2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽

以與實施例18之步驟E中相同之方式，自(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.89-4.01(1H,m),4.03-4.16(1H,m),4.67(1H,t,J=6.9Hz),7.41-7.51(2H,m),7.64-7.74(2H,m),7.87(4H,d,J=2.8Hz),8.65(3H,brs).

C)N-(2-(1,3-二側氧基-1,3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例72-I之步驟L中相同之方式，自2-(2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺526.2.

實施例174

N-(2-環丙基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10.6g)之2M氨/甲醇溶液(112mL)中添加四異丙醇鈦(IV)(16.3mL)。反應混合物於0℃攪拌15分鐘，在其中添加三甲基矽基氰化物(11.2mL)，反應混合物於 室溫攪拌20小時，並且於減壓下濃縮至約1/4之體積，在其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用矽藻土濾除不溶物質，並且以乙酸乙酯萃取濾液。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質於四氫呋喃(300mL)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(12.94mL)和三乙胺(9.32mL)。反應混合物於45℃攪拌16小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(9.39g)。

MS(API+)：[M+H]⁺317.1.

B)(2-胺基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在(氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.00g)和碳酸鉀(1.31g)於二甲基亞碸(70mL)之混合物中添加35%過氧化氫水溶液(1.66mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.44g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.41(9H,s),5.11-5.28(1H,m),5.48(1H,brs),5.68(1H,brs),5.78(1H,brs),7.18-7.25(2H,m),7.40-7.47(2H,m).

C)(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

在(2-胺基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.44g)於甲醇(70mL)之溶液中添加8M氫氧化鈉水溶液(1.8mL)，將反應混合物於迴流下加熱20小時。使溶劑於減壓下蒸發，殘質之pH以1M鹽酸調整至3至4，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。所得殘質、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.783g)、三乙胺(1.32mL)、1-羥基苯并三唑單水合物(1.45g)以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.82g)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物於室溫攪拌3小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.39g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.42(9H,s),3.19(3H,s),3.51(3H,s),5.63-5.91(2H,m),7.14-7.22(2H,m),7.37-7.45(2H,m).

D)(2-環丙基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(685mg)於四氫呋喃(15mL)之溶液中添加0.7M環丙基溴化鎂/四氫呋喃溶液(7.76mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加1M鹽酸，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(486mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.75-0.86(1H,m),0.90-1.05(2H,m), 1.08-1.17(1H,m),1.40(9H,s),1.79-1.90(1H,m),5.48(1H,d,J=6.4Hz),5.92-6.04(1H,m),7.18-7.25(2H,m),7.33-7.41(2H,m).

E)N-(2-環丙基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

(2-環丙基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(200mg)和4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)之混合物於室溫攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質和2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(160mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物中添加三乙胺(0.213mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物(143mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺435.1.

實施例175

N-(2-環丙基-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，在N-(2-環丙基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(126mg)於甲醇(3mL)和四氫呋喃(1mL)之混合溶劑之混合物中添加硼氫化鈉(13.2mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發，自己烷/乙酸乙酯結晶殘質以提供標題化合物(87.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 437.2.

實施例176

7-甲基-2-側氧基-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-(2-疊氮基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)四氫-2H-哌喃

於0℃，在2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(304mg)於吡啶(5mL)之溶液中添加亞硫醯氯(102μL)。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，在其中添加水於0℃，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質(286mg)和10%鈀碳(含有50%水，60mg)於乙醇(5mL)之混合物於室溫和氫氣氛下攪拌2小時。濾除不溶物質，並且於減壓下濃縮濾液。於室溫，在殘質(290mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液中添加三苯基膦(315mg)、疊氮化磷酸二苯酯(259μL)以及1.9M疊氮基二羧酸二異丙酯/甲苯溶液(632μL)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，並且使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(274mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.20-1.44(2H,m),1.52-1.72(4H,m),1.73-1.87(1H,m),3.30-3.43(2H,m),3.89-4.01(2H,m),4.48-4.59(1H,m),7.19-7.46(4H,m).

B)7-甲基-2-側氧基-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

4-(2-疊氮基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)四氫-2H-哌喃(274 mg)和10%鈀碳(含有50%水，92mg)於乙醇(4.4mL)之混合物於室溫和氫氣氛下攪拌1小時。濾除觸媒，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(254mg)。於室溫，在7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯(144mg)於N,N-二甲基甲醯胺(2.19mL)之混合物中添加以上獲得之2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(254mg)和三乙胺(122μL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由管柱層析術(NH,己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(184mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 479.2.

實施例177

2-側氧基-N-(2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，在N-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(290mg)於四氫呋喃(7mL)之溶液添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(7.0mL)。將反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加1M鹽酸，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，並且自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物(174mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 409.1.

實施例178

8-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟A至B和實施例19之步驟C至D中相同之方式，自2-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺441.2.

實施例179

N-(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例175中相同之方式，自2-側氧基-N-(2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 411.1.

實施例180

2-側氧基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇

於-78℃，在1.6M正丁基鋰/己烷溶液(28.7mL)中緩慢地添加1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10.1g)於四氫呋喃(90mL)之溶液。反應混合物於-78℃攪拌30分鐘，在其中緩慢地添加2,2,2-三氟-1-(哌啶-1-基)乙酮(9.07g)於四氫呋喃(10mL)之溶液。反應混合物於-78℃攪拌1.5小時，在其中添加飽和氯化銨水溶液，以及以二乙醚萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，並且使溶劑於減壓下蒸發以提供2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮之粗產物。冰冷卻 下，在所得粗產物(11.9g)於乙醇(80mL)之溶液中緩慢地添加硼氫化鈉(3.49g)。反應混合物於室溫攪拌16小時，於減壓下蒸發乙醇。將1M鹽酸加入殘質，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以1M鹽酸和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(9.57g)。

MS(API-)：[M-H]^-259.0.

B)甲磺酸2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基酯

冰冷卻下，在2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(9.57g)和三乙胺(7.69mL)於四氫呋喃(100mL)之混合物中緩慢地添加甲磺醯氯(3.42mL)。反應混合物於室溫攪拌1.5小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，並且使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(10.7g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.33(3H,s),6.62(1H,q,J=6.8Hz),7.48-7.58(2H,m),7.68-7.78(2H,m).

C)1-(1-疊氮基-2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲氧基)苯

於室溫，在甲磺酸2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酯(10.7g)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)之溶液中添加疊氮化鈉(5.15g)。反應混合物於100℃攪拌24小時，並且接著於室溫攪拌2天。在反應混合物中添加水，並且以二乙醚萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(5.12g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 4.94(1H,q,J=6.8Hz),7.26-7.33(2H,m),7.43-7.53(2H,m).

D)2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺

在1-(1-疊氮基-2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(4.92g)於甲醇(30mL)之溶液中添加10%鈀碳(含有50%水，1g)。反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌2小時，濾除不溶物質，以及於減壓下濃縮濾液。在殘質中添加鹽水，並且以二乙醚萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(4.31g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.57(2H,brs),4.49-4.68(1H,m),7.34-7.44(2H,m),7.58-7.68(2H,m).

E)2-側氧基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟F-I相同之方式，自2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺435.1.

實施例181

7-甲基-2-側氧基-N-(2-(吡啶-3-基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

於0℃，在5-溴吡啶-3-醇(5g)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)之溶液中添加60%氫化鈉(1.72g)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，在其中添加2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(9.76g)。反應混 合物於室溫攪拌3小時，添加至飽和氯化銨水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以己烷洗滌所得固體以提供標題化合物(7.78g)。

MS(API+)：[M+H]⁺376.0.

B)7-甲基-2-側氧基-N-(2-(吡啶-3-基氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺488.2.

實施例182

N-(2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 411.1.

實施例183

N-(1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)5-(1-乙基乙烯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯

5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(5.00g)、第三丁基(1-乙基乙烯基)錫烷(7.17g)、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)(0.38g)以及甲苯(100mL) 之混合物於100℃和氮氣氛下攪拌過夜，並且在其中添加1M鹽酸(20mL)。將反應混合物於室溫攪拌3小時，在其中添加飽和鹽水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及經由矽膠管柱層析術(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(4.24g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.91(2H,q,J=6.8Hz),4.31(1H,d,J=3.4Hz),4.67(1H,d,J=3.0Hz),7.21-7.35(2H,m).

B)1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

5-(1-乙基乙烯基)-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(4.24g)、6M鹽酸(15mL)、丙酮(50mL)以及水(15mL)之混合物於室溫攪拌5小時，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(3.51g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.60(3H,s),7.56-7.67(2H,m).

C)N-(1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例143之步驟A、實施例63之步驟D、實施例2之步驟D、實施例15之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方式，自1-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 461.1.

實施例184

N-(3-羥基-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在N-(3-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,2-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(90mg)以及乙酸(23.5mg)於四氫呋喃(5mL)之混合物中添加1M氟化四正丁基銨/四氫呋喃溶液(0.391mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，並且添加1M氟化四正丁基銨/四氫呋喃溶液(0.782mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，接著於50℃攪拌過夜。在反應混合物中添加飽和鹽水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(43.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺453.2.

實施例185

N-(2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

在(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(5.00g)於甲醇(31.3mL)之溶液中添加濃硫酸(237μL)。反應混合物於70℃攪拌3小時，並且於減壓下濃縮至約10mL。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(5.23g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.63(2H,s),3.71(3H,s),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.27-7.37(2H,m).

B)2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇

在(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.23g)於四氫呋喃(200mL)之溶液中緩慢地添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(55.8mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(55.8mL)，以及混合物於室溫攪拌2小時。於0℃，在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.65g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.23(6H,s),1.30(1H,s),2.77(2H,s),7.11-7.19(2H,m),7.21-7.29(2H,m).

C)1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

於0℃，在2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(2.55g)中添加N,N-二乙基胺基硫三氟化物(2.88mL)，以及反應混合物於室溫攪拌過夜。反應物以二乙醚稀釋，在其中添加水於0℃，以及以二乙醚萃取混合物。萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷)純化，以提供標題化合物(1.59g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.30(3H,s),1.37(3H,s),2.83-2.97(2H,m),7.09-7.18(2H,m),7.20-7.28(2H,m).

D)1-(1-溴-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.59g)、N-溴琥珀醯亞胺(1.59g)和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(113mg)於三氟甲基苯(33.7mL)之混合物於80℃攪拌2小時。在反應混合物中添加已烷，濾除不溶物質，以及於減壓下濃縮濾液。殘質經由矽膠管柱層析術 (己烷)純化，以提供標題化合物(1.66g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.48(3H,d,J=3.8Hz),1.55(3H,d,J=4.9Hz),4.92(1H,d,J=17.3Hz),7.18(2H,d，J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.7Hz).

E)1-(1-疊氮基-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

1-(1-溴-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.56g)和疊氮化鈉(1.65g)於N,N-二甲基甲醯胺(33.1mL)之混合物於100℃攪拌過夜，在其中添加水，以及以二乙醚萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(1.13g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.27-1.34(3H,m),1.35-1.42(3H,m),4.55(1H,d,J=13.9Hz),7.18-7.26(2H,m),7.39(2H,d,J=8.7Hz).

F)2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺

1-(1-疊氮基-2-氟-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.13g)和10%鈀碳(含有50%水，110mg)於甲醇(7mL)之混合物於室溫和氫氣氛下攪拌1小時，並且濾除觸媒。在濾液中添加飽和鹽水，以及以二乙醚萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(971mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺252.1.

G)N-(2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例168之步驟E中相同之方式，自2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺427.1.

實施例186

2-側氧基-N-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙-1-酮

2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(181mg)和參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(172mg)於甲苯(4mL)之混合物於120℃和氬氣氛下攪拌3分鐘。於室溫和氬氣氛下，在2H-1,2,3-三唑(389mg)、1-(4-溴苯基)丙-1-酮(1g)以及磷酸三鉀(1.99g)於甲苯(15mL)之混合物中添加該混合物中。反應混合物於迴流和氬氣氛下加熱16小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取物，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(858mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.11(3H,t,J=7.2Hz),3.09(2H,q,J=7.2Hz),8.16(4H,s),8.21(2H,s).

B)2-側氧基-N-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例53之步驟B中相同之方式，自1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙-1-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺378.2.

實施例187

N-(2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基 -2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例168之步驟E之步驟B中相同之方式，自2-氟-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺441.2.

實施例188

N-(1-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮

以與實施例66之步驟F中相同之方式，自1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.96(2H,s),7.77(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.90-8.00(2H,m).

B)1-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基乙酮

以與實施例63之步驟D中相同之方式，自2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.50(3H,s),4.62(2H,s),7.56-7.76(3H,m).

C)2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烯烷

使用Dean-Stark，將1-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲氧基乙酮(1.01g)，對甲苯磺酸單水合物(77mg)和1,2-乙二醇(506mg)於甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱5小時，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由管柱層析術(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.24(3H,s),3.54(2H,s),3.73-3.87(2H,m),3.95-4.09(2H,m),7.21(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.33(1H,dd,J=9.8,2.1Hz),7.70(1H,dd,J=8.2,7.3Hz).

D)N-(1-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例147之步驟A、實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例53之步驟B中相同之方式，自2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烷獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺428.2.

實施例189

N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例147之步驟A、實施例1之步驟C、實施例54之步驟B以及實施例53之步驟B中相同之方式，自2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,3-二氧雜環戊烷獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺424.2.

實施例190

8-(2-羥基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-氯-3-硝基異菸鹼酸

以與實施例167之步驟A中相同之方式，自2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-201.0.

B)2-氯-3-硝基異菸鹼酸甲酯

在2-氯-3-硝基異菸鹼酸(2.03g)和亞硫醯氯(21.9mL)之混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(兩滴)。反應混合物於70℃攪拌15分鐘，並且使溶劑於減壓下蒸發。於0℃在殘質中添加甲醇(10mL)，以及反應混合物於0℃攪拌10分鐘，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.15g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.97(3H,s),7.86(1H,d,J=5.1Hz),8.68(1H,d,J=4.9Hz).

C)4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-8-羧酸甲酯

以與實施例1之步驟A至B、實施例19之步驟C至D中相同之方式，自2-氯-3-硝基異菸鹼酸甲酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

D)8-(2-羥基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-8-羧酸甲酯(234mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液中添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(10mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加1M鹽酸於0℃，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，並且自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物(47mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 469.2.

實施例191

8-乙醯基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-8-羧酸甲酯(234mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液中添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(10mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，於0℃在其中添加1M鹽酸，以及以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物(22mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 453.1.

實施例192

8-(羥基甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-8-羧酸

在4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-8-羧酸甲酯(468mg)於四氫呋喃(10mL)和甲醇(2.0mL)之混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(2.0mL)。反應混合物攪拌1小時，並且以1M鹽酸中和，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(452mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 455.1.

B)8-(羥基甲基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在4-((2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-8-羧酸(445mg)於四氫呋喃(10mL)之溶液中添加氯甲酸異丁酯(0.153mL)和三乙胺(0.205mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，並且濾除不溶物質。在濾液中添加硼氫化鈉(74.1mg)之水溶液(1mL)。將反應混合物攪拌1小時，並且在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物(13mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 441.2.

實施例193

N-(2-乙基-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(355mg)於四氫呋喃(20mL)之溶液中添加3M乙基溴化鎂/二乙醚溶液(5.0mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加1M鹽酸，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(254mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.40(9H,s),2.29-2.49(2H,m),5.30(1H,d,J=6.0Hz),5.91-6.01(1H,m),7.17-7.24(2H,m),7.30-7.37(2H,m).

B)(2-乙基-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在(2-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(320mg)於四氫呋喃(10mL)之溶液中添加3M乙基溴化鎂/二乙醚溶液(5.0mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加1M鹽酸於0℃，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(170mg)。

MS(API-)：[M-H]^- 376.2.

C)N-(2-乙基-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在(2-乙基-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(170mg)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)。反應混合物於室溫攪拌20分鐘，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質和2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯(128mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物中添加三乙胺(0.170mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，並且自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化 合物(161mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 453.2.

實施例194

N-(2-胺基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在N-(2-(1,3-二側氧基-1,3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(285mg)於乙醇(15mL)之溶液中添加肼單水合物(0.211mL)。反應混合物於80℃攪拌3小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。將在殘質中添加1M氫氧化鈉水溶液，以及混合物經苯乙烯/二乙烯基苯合成吸附物(HP-20，移動相：水-乙腈)純化。殘質經由製備性HPLC(C18，移動相：水(10mM，含有NH₄HCO₃)/乙腈)純化，使所得部分於減壓下濃縮。所得固體以己烷/乙酸乙酯磨碎，藉由過濾而收集，以及以己烷/乙酸乙酯洗滌以提供標題化合物(151mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺396.1.

實施例195

N-((4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺

以與實施例31之步驟A中相同之方式，自4-溴-2-氟苯甲酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺262.0.

B)(4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮

於室溫，在4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(10.8g)於四氫呋喃(150mL)之溶液中添加0.5M溴化(4-(三氟甲氧基)苯基)鎂/四氫呋喃溶液(165mL)。反應混合物於70℃和氮氣氛下攪拌過夜，在其中添加飽和氯化銨水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(11.6g)。

MS(API+)：[M+H]⁺363.0.

C)N-((4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例83之步驟B中相同之方法，自(4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 553.1.

實施例196

N-((4-溴-2-羥基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例195之步驟B、實施例2之步驟D以及實施例132之步驟B以及實施例83之步驟B中相同之方法，自4-溴-2-氟苯甲酸標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺551.1.

實施例197

N-(2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例181之步驟A、實施例2之步驟D以及實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G中相同之方法，獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺566.1.

實施例198

N-((2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

N-((4-溴-2-氟苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(60mg)、5%鈀碳(含有50%水，15mg)以及甲醇(5mL)之混合物氫氣氛下攪拌2小時。濾除觸媒，並且於減壓下濃縮濾液以提供標題化合物(35.6mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺475.2.

實施例199

N-((2-羥基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例198中相同之方式，自N-((4-溴-2-羥基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺473.2.

實施例200

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之非對映混合物(110mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇=70/30)解析，以提供具有最短滯留時間之標題化合物(28mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例201

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇=70/30)之非對映混合物(110mg)解析，以提供具有次短滯留時間之標題化合物(16mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例202

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之非對映混合物(110mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇=70/30)解析，以提供具有第三短滯留時間之標題化合物(33mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例203

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之非對映混合物(110mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/2-丙醇=70/30)解析，以提供具有最長滯留時間之標題化合物(14mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例204

7-甲氧基-2-側氧基-N-(1-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例66之步驟I至L中相同之方式，自1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙-1-胺獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-408.2.

實施例205

N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯

於室溫，在2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(12.0g)於乙醇(200mL)之溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(10.6g)和三乙胺(11.8mL)。反應混合物於迴流下加熱20小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，使溶劑於減壓下蒸發，自己烷/乙酸乙酯結晶殘質以提供標題化合物(11.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺338.0.

B)7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

在N-(5-碘-3-硝基吡啶-2-基)甘胺酸甲酯(6.00g)於四氫呋喃(300mL)之溶液中添加5%鈀碳(500mg)。反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌過夜，濾除觸媒，以及於減壓下濃縮濾液。使殘質溶解於乙醇(200mL)，將溶液於迴流下加熱16小時，以及使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘質以提供標題化合物(4.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺276.0.

C)7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

於0℃，將緩慢地在7-碘-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(3.82g)於N,N-二甲基甲醯胺(160mL)懸浮液中添加1M六甲基二矽胺化鉀/四氫呋喃溶液(17.4mL)。反應混合物於0℃攪拌1小時，在其中緩慢地添加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.62mL)，並且混合物於室溫攪拌20小時。在反應混合物中添加水，使用矽藻土濾除不溶物質，以及以乙酸乙酯萃取濾液。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由管柱層析術(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(2.71g)。

MS(API+)：[M+H]⁺406.0.

D)2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

於50℃，在4-三氟甲氧基苯甲醛(19.0g)和碳酸銨(25.9g)於乙醇(114mL)和水(45.6mL)之混合溶劑之混合物中緩慢地添加氰化鉀(8.14g)之水溶液(71.1mL)。反應混合物於60℃攪拌3小時，並且冷卻至室溫，以及於減壓下蒸發乙醇。殘質之pH於0℃以濃鹽 酸調整至1，藉由過濾而收集產生的固體，並且以水洗滌。將所得固體於室溫加入氫氧化鉀(23.6g)之水溶液(100mL)，並且反應混合物於90℃攪拌3天。使反應混合物冷卻至室溫，並且以濃鹽酸中和。藉由過濾而收集產生的固體，並且以水洗滌以提供2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸之粗產物(13.3g)。於室溫，在所得粗產物(13.3g)於四氫呋喃(113mL)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(19.7mL)和2M氫氧化鈉水溶液(85mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水，以二乙醚洗滌混合物。將水層之pH於0℃以1M鹽酸調整至3，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸之粗產物(11.3g)。於室溫，在所得粗產物(11.3g)於N,N-二甲基甲醯胺(84mL)之溶液中添加碘甲烷(2.53mL)和碳酸鉀(5.59g)。反應混合物於室溫攪拌2小時，倒入水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(8.20g)。

MS(API-)：[M-H]^-348.1.

E)(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(5.00g)於四氫呋喃(71.6mL)之溶液中緩慢地添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(57.3mL)。反應混合物於0℃和氬氣氛下攪拌1小時，於0℃在其中添加飽和氯化銨水溶液，以及以乙酸 乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(3.99g)。

MS(API-)：[M-H]^-348.2.

F)1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽

在(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.50g)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(71.6mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加二異丙醚，並且藉由過濾而收集產生的結晶以提供標題化合物(2.01g)。

MS(API+)，實測值：250.1.

G)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫和氮氣氛下，在7-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(500mg)於四氫呋喃(18.9mL)之溶液中緩慢地添加碳酸雙(三氯甲基酯)(293mg)於四氫呋喃(2.83mL)之溶液。反應混合物於40℃和氮氣氛下攪拌3小時，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加四氫呋喃，以及使溶劑於減壓下蒸發。重複此操作(添加四氫呋喃，以及接著蒸發)三次。以四氫呋喃稀釋殘質(9.42mL)，並且在1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(423mg)和三乙胺(521μL)於四氫呋喃(6.28mL)之混合物中緩慢地添加混合物。反應混合物於60℃攪拌 過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以及以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(729mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 681.1.

H)7-羥基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(699mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(537mg)以及乙酸鉀(415mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10.3mL)之混合物中添加(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(77.0mg)。反應混合物於80℃和氬氣氛下攪拌過夜，在其中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，並且使溶劑於減壓下蒸發以提供N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3-2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺之粗產物(986mg)。於0℃，在所得粗產物(986mg)於四氫呋喃(14.5mL)之溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(2.90mL)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，在其中添加35%水性氫過氧化物(508μL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，在其中添加冰水，混合物以1M鹽酸酸化，並且乙酸乙酯萃取。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，並且以無 水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(340mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺571.2.

I)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在7-羥基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(340mg)於N,N-二甲基甲醯胺(7.64mL)之溶液中添加碳酸鉀(83.0mg)和碘甲烷(56.1μL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)，接著所得部分經由HPLC(C18，移動相：水(10mM，含有NH₄HCO₃)/乙腈)於減壓下濃縮以提供標題化合物(91.0mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺585.3.

J)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(90.9mg)中添加三氟乙酸(2.24mL)和水(251μL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。使殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.27mL)，並且在其中添加8M氨/甲醇溶液(838μL)。將反應混合物於室溫攪拌10分鐘， 並且使溶劑於減壓下蒸發。殘質以乙酸乙酯稀釋，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。以己烷/乙酸乙酯洗滌所得固體以提供標題化合物(48.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.3.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.98(3H,s),1.18(3H,s),3.84(3H,s),4.25-4.49(2H,m),4.67(1H,d,J=8.3Hz),4.77(1H,s),6.96(1H,d,J=2.6Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=2.6Hz),10.19(1H,d,J=8.3Hz),10.73(1H,brs).

實施例206

7-甲基-2-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例170之步驟A、實施例2之步驟D、實施例132之步驟B以及實施例7之步驟G相同之方式，自四氫呋喃-3-羧酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺451.2.

實施例207

N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(43.8mg)經由SFC(管柱：CHIRALPAK ADH,20mmID×250mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：二氧化碳/甲醇=800/200)解析，以及自己烷/乙酸乙酯結晶，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(5.4mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.2.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.98(3H,s),1.18(3H,s),3.84(3H,s),4.20-4.50(2H,m),4.67(1H,d,J=8.3Hz),4.77(1H,s),6.96(1H,d,J=3.0Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=2.6Hz),10.19(1H,d,J=8.3Hz),10.73(1H,brs).

實施例208

N-((1R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(43.8mg)經由SFC(管柱：CHIRALPAK ADH,20mmID×250mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：二氧化碳/甲醇=800/200)解析，並且自己烷/乙酸乙酯結晶，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(5.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例209

7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙酮

以與實施例63之步驟D中相同之方式，自2-溴-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酮獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-235.0.

B)1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽

以與實施例63之步驟E中相同之方法，自1-(3-氟-4-(三氟甲 基)苯基)-2-甲氧基乙酮獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：38.1.

C)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟F中相同之方法，自1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺669.1.

D)7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例72-II之步驟H中相同之方法，自N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺583.2.

E)7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例72-II之步驟I中相同之方法，自7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺453.1.

實施例210

7-甲基-2-側氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醛

於0℃，在2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(2.00g)和碳酸氫鈉(8.15g)於乙腈(150mL)之混合物中添加戴斯-馬丁氧化劑(8.23g)。反應混合物於0℃攪拌1小時，在其中添加飽和鹽水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.72g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.72(2H,d,J=1.9Hz),6.84-7.39(4H,m),9.77(1H,t,J=2.1Hz).

B)1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇

於0℃，在(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醛(800mg)和三甲基(三氟甲基)矽烷(2.79g)於四氫呋喃(10mL)之混合物中添加1M氟化四正丁基銨/四氫呋喃溶液(7.84mL)。反應混合物於0℃攪拌2小時，在其中添加1M鹽酸，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(761mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.13(1H,d,J=5.7Hz),2.80-2.94(1H,m),2.97-3.11(1H,m),4.01-4.31(1H,m),7.04-7.24(2H,m),7.27-7.36(2H,m).

C)第三丁基(二甲基)((1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)矽烷

於0℃，將1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(750mg)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(1.09g)、6-二甲基吡啶(586mg)以及四氫呋喃(5mL)之混合物攪拌2小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(434mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ -0.48(3H,s),-0.05(3H,s),0.72-0.79(9H,m),2.80(1H,dd,J=13.8,10.0Hz),3.03(1H,dd,J=13.8,2.8Hz),3.93-4.25(1H,m),7.07-7.20(2H m),7.21-7.25(2H,m).

D)((3-溴-1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷

第三丁基(二甲基)((1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)矽烷(165mg)、2,2'-(二亞胺-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(6.98mg)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(98mg)以及三氟甲苯(5mL)之混合物於130℃攪拌過夜，添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(227mg)以及2,2'-(二亞胺-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(14.0mg)，反應混合物於130℃攪拌6小時。個別地，第三丁基(二甲基)((1,1,1-三氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氧基)矽烷(200mg)、2,2'-(二亞胺-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(42.3mg)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(458mg)以及三氟甲苯(10mL)之混合物於120℃攪拌2天。將此等混合物合併，在其中添加已烷，以及濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)以提供淺黃色油(385mg)。於室溫，將疊氮化鈉(264mg)加入在此油(380mg)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之 溶液。反應混合物攪拌過夜於100℃，在其中添加飽和鹽水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥以提供橘色油(280mg)。在此油(280mg)於甲醇(5mL)之溶液中添加10%鈀碳(含有50%水，20mg)。反應混合物於氫氣氛下攪拌過夜，濾除觸媒，以及於減壓下濃縮濾液。在殘質中添加三乙胺(92mg)、7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯(100mg)以及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，在其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))純化，並且在所得部分中添加飽和碳酸氫鈉水溶液加入，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，並且於濃縮下減壓。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(23.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺479.1.

實施例211

N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例66之步驟I至K中相同之方式，自1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺570.3.

B)N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於0℃，在N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(112mg)於二氯甲烷(3.72mL)之溶液中添加三氟化硼二乙醚錯合物(250μL)。反應混合物於0℃攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加水，以及以二乙醚萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。使殘質溶解於甲醇(5.00mL)，於室溫在其中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(344μL)。將反應混合物於50℃攪拌1小時，使溶劑於減壓下蒸發，以及以己烷/乙酸乙酯洗滌所得固體以提供標題化合物(58.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺440.2.

實施例212

6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

以與實施例1之步驟A相同之方式，自2,6-二氯-3-硝基吡啶獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.67(3H,s),4.27(2H,d,J=6.0Hz),6.87(1H,d,J=8.7Hz),8.48(1H,d,J=8.7Hz),8.96(1H,t,J=5.7Hz).

B)6-氯-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

以與實施例66之步驟B相同之方式，自2-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.94(2H,s),6.55(1H,d,J=7.9Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,s),10.47(1H,s).

C)6-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

以與實施例63之步驟C相同之方式，自6-氯-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺314.3.

D)6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例63之步驟F相同之方式，自6-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺575.2.

E)6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(69.0mg)於1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)之溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(36.5mg)、1M碳酸鉀水溶液(0.24mL)以及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8.5mg)，並且使用微波產生器於120℃加熱混合物1小時(Biotage,Initiator Sixty)。在 反應溶液中添加水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，攪拌混合物，並且過濾通過相分離濾器，以及使用空氣噴霧裝置濃縮有機層。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加三氟乙酸(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，以及使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加8M氨/甲醇溶液(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，以及使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑以提供標題化合物(36.7mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺517.1.

實施例213

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自吡啶-3-基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺488.1.

實施例214

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-苯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自苯基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺487.1.

實施例215

6-(2-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側 氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自2-甲氧基苯基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺517.1.

實施例216

6-(3-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自3-甲氧基苯基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺517.2.

實施例217

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自吡啶-4-基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺488.1.

實施例218

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(2-噻吩基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自2-噻吩基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺493.1.

實施例219

6-(3-呋喃基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基 -2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自3-呋喃基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺477.1.

實施例220

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(3-噻吩基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自3-噻吩基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺493.1.

實施例221

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺491.1.

實施例222

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺491.1.

實施例223

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺491.1.

實施例224

6-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自3,5-二甲基-1,2-唑-4-基硼酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺506.1.

實施例225

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例66之步驟J至L中相同之方式，自N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-碘-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺443.1.

實施例226

光學活性7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(347mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(107mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺453.1.

實施例227

光學活性7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(347mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(83mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺453.1.

實施例228

N-(2-甲氧基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

於室溫，在2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(5.00g)於甲醇(32mL)之溶液中添加濃硫酸(0.237mL)。反應混合物於70℃攪拌4小時，並且於減壓下濃縮至約10mL。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(4.00g)。

MS(API-)：[M-H]^- 233.0.

B)2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇

於0℃，在2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4.00g)於四氫呋 喃(57mL)之溶液中添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(42.7mL)。反應混合物於室溫攪拌4小時，在其中添加飽和氯化銨水溶液於0℃，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(3.26g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.06(6H,s),2.67(2H,s),4.36(1H,s),7.31(4H,s).

C)1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

於室溫，在2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(6.72g)於N,N-二甲基甲醯胺(140mL)之溶液中添加60%氫化鈉(5.74g)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，於室溫在其中緩慢地添加碘甲烷(8.97mL)，以及混合物於室溫攪拌18小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(6.01g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.05(6H,s),2.75(2H,s),3.16(3H,s),7.17-7.37(4H,m).

D)1-(1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

以與實施例142之步驟D中相同之方式，自1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯獲得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.13(3H,s),1.25(3H,s),3.20(3H,s),5.33-5.42(1H,m),7.18-7.38(2H,m),7.62-7.70(2H,m).

E)1-(1-疊氮基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯

在1-(1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯(2.10g)於 N,N-二甲基甲醯胺(43mL)之溶液中添加疊氮化鈉(2.09g)和18-冠-6(6.8g)。反應混合物於100℃攪拌18小時，在其中添加水，以及以二乙醚萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供標題化合物(1.66g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.00-1.11(6H,m),3.20(3H,s),4.83-4.90(1H,m),7.33-7.40(2H,m),7.42-7.56(2H,m).

F)N-(2-甲氧基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例2之步驟E至F和實施例2之步驟L中相同之方式，自1-(1-疊氮基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 453.2.

實施例229

光學活性N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(55.2mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(13.7mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺440.2.

實施例230

光學活性N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(55.2mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(15.4mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺440.2.

實施例231

光學活性7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(426mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(177mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺435.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.66-0.75(2H,m),0.98-1.08(2H,m),1.83-1.95(1H,m),3.40(3H,s),3.69(2H,d,J=5.3Hz),4.64(2H,s),5.16-5.26(1H,m),6.83(1H,d,J=2.3Hz),7.45-7.62(4H,m),7.84(1H,d,J=1.9Hz),8.84-8.97(1H,m),10.55(1H,d,J=7.2Hz).

實施例232

光學活性N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(471mg)經由 HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以及自己烷/乙酸乙酯再結晶，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(208mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺443.1.

實施例233

光學活性7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(426mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以及自己烷/乙酸乙酯再結晶，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(179mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺435.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.66-0.75(2H,m),0.98-1.08(2H,m),1.81-1.94(1H,m),3.40(3H,s),3.69(2H,d,J=5.3Hz),4.64(2H,s),5.14-5.26(1H,m),6.83(1H,d,J=1.9Hz),7.45-7.64(4H,m),7.84(1H,d,J=1.9Hz),9.01(1H,s),10.55(1H,d,J=7.2Hz).

實施例234

光學活性N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(471mg)經由 HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(199mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺443.1.

實施例235

6-(3,6-二氧-2H-哌喃-4-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自3,6-二氧-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺493.1.

實施例236

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺506.1.

實施例237

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例212之步驟E中相同之方式，自4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氧吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺492.1.

實施例238

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(46.0mg)於1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)之溶液中添加水(0.16mL)、三甲基環硼氧烷(trimethylboroxine)(50.0mg)、碳酸銫(52.0mg)以及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(5.6mg)，使用微波產生器將混合物於110℃加熱1小時(Biotage,Initiator Sixty)。在反應混合物中加入水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，攪拌混合物，並且過濾通過相分離濾器，以及使用空氣噴霧裝置濃縮有機層。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加三氟乙酸(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加8M氨/甲醇溶液(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑，以提供標題化合物(16.5mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺425.0.

實施例239

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-2-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4 (1H)-甲醯胺(46.0mg)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)之溶液中添加(2-吡啶)環狀三元醇硼酸鉀(51.1mg)、碳酸銫(78.1mg)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(5.6mg)以及氯化銅(I)(4.0mg)，並且使用微波產生器(Biotage,Initiator Sixty)於100℃加熱混合物1小時。在反應混合物中添加水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)，攪拌混合物。並且過濾通過相分離濾器，以及使用空氣噴霧裝置濃縮有機層。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加三氟乙酸(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加8M氨/甲醇溶液(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑，以提供標題化合物(6.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺488.1.

實施例240

6-(2-呋喃基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例239中相同之方式，自(2-呋喃)環狀-三元醇硼酸鈉獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺477.1.

實施例241

6-環丙基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在6-氯-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(46.0mg)於甲苯(1.0mL)之溶液中添加水(0.2mL)、環丙基硼酸(20.6mg)、碳酸銫(78.1mg)、乙酸鈀(II)(3.6mg)以及三環己基膦(6.7mg)，使用微波產生器100℃加熱混合物30分鐘(Biotage,Initiator Sixty)。將水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)加入反應混合物，攪拌混合物，並且過濾通過相分離濾器，以及使用空氣噴霧裝置濃縮有機層。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加三氟乙酸(1mL)，混合物於室溫攪拌1小時，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。在殘質中添加8M氨/甲醇溶液(1mL)，於室溫攪拌混合物1小時，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑，以提供標題化合物(18.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺451.1.

實施例242

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

在6-(3,6-二氧-2H-哌喃-4-基)-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(10mg)於甲醇(2mL)之溶液中添加甲酸銨(50mg)和5%鈀碳-乙二胺錯合物(50mg)，並且混合物於60℃攪拌2小時。將反應混合物過濾，並且使用空氣噴霧裝置濃縮。殘質經由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，並且使用空氣噴霧裝置蒸發溶劑以提供標題化合物(5.5mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺495.1.

實施例243

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例242之步驟E中相同之方式，自N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺508.1.

實施例244

N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(哌啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例242之步驟E中相同之方式，自N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺494.1.

實施例245

6-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶1-氧化物

於0℃，在2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5.00g)和過氧化氫脲(5.72g)於乙腈(37.6mL)之混合物中緩慢地添加三氟乙酸酐(8.06mL)。反應混合物於0℃攪拌2小時，在其中添加9%(w/w)二硫亞磺酸 鈉水溶液(60mL)，以及將混合物於室溫攪拌20分鐘。將反應以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.90g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.33(3H,s),7.98(1H,d,J=0.8Hz),8.70(1H,dd,J=1.7,0.8Hz).

B)2,6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶

2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶1-氧化物(8.17g)和氧氯化磷(101mL)之混合物於90℃攪拌30分鐘，並且使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(7.63g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.48(3H,s),8.14(1H,d,J=0.8Hz).

C)2-(6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯

以與實施例1之步驟A中相同之方式，自2,6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺260.0.

D)2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯

2-(6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(2.63g)和甲醇鈉(2.93g)於甲醇(50.6mL)之混合物於室溫攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.12g)。

MS(API+)：[M+H]⁺256.1.

E)6-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)- 7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟B和實施例19之步驟C至D中相同之方式，自2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例246

7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-硝基乙醯胺氨鹽

2-硝基乙酸乙酯(17.5g)和28%氨水溶液(88mL)之混合物於室溫攪拌4天，並且使溶劑於減壓下蒸發，以提供標題化合物(15.0g)。

¹H NMR(300MHz,D₂O)δ 6.43(2H,s).

B)2-((5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

於-10℃，在28%甲醇鈉/甲醇溶液(16.7g)於甲醇(87mL)之溶液中緩慢地添加1-甲氧基丙-2-酮(7.63g)和甲酸乙酯(7.68mL)之混合物。反應混合物於-10℃和氬氣氛下攪拌1小時，接著於室溫攪拌過夜，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，在殘質(12.0g)和2-硝基乙醯胺氨鹽(12.9g)於水(54.1mL)之溶液中添加3.4M乙酸哌啶酯水溶液(26.7mL)和乙酸(5.85mL)。反應混合物於50℃攪拌過夜，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供含有雜質之 5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(1.06g)。於0℃，在以上獲得之5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(153mg)於吡啶(4.15mL)之溶液中添加三氟甲磺酸酐(211μL)。反應混合物於0℃攪拌2小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，在殘質(262mg)於N,N-二甲基乙醯胺(4.15mL)之溶液中添加甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(125mg)和三乙胺(289μL)。反應混合物攪拌過夜於70℃，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(70mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺256.1.

C)7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例1之步驟B和實施例19之步驟C至D中相同之方式，自2-((5-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例247

N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例19之步驟C中相同之方式，自7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯和1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽獲得標題化合 物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.1.

實施例248

N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例19之步驟C中相同之方式，自6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯和1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺469.1.

實施例249

N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例19之步驟C中相同之方式，自1-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基))丙基胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺439.1.

實施例250

N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

在甘胺酸甲酯鹽酸鹽(8.32g)和2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(7.62g)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)之混合物中添加三乙胺(18.5mL)。反應混合物於80℃攪拌16小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以水洗滌， 並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(6.99g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.24(3H,s),3.64(3H,s),4.28(2H,d,J=5.7Hz),8.27-8.37(2H,m),8.60(1H,t,J=5.7Hz).

B)7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

在2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯(6.99g)於乙醇(100mL)之溶液中添加10%鈀碳(含有50%水，2.00g)。反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌過夜，濾除觸媒，以及於減壓下濃縮濾液。在殘質中添加乙醇(100mL)，反應混合物於迴流下加熱5小時，以及使溶劑於減壓下蒸發至約1/3之體積。在殘質中添加二異丙醚，並且藉由過濾而收集沉澱之固體。固體以二異丙醚洗滌，並且於減壓下乾燥以提供標題化合物(4.56g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.09(3H,s),3.85(2H,d,J=1.5Hz),6.45(1H,s),6.72-6.80(1H,m),7.39-7.48(1H,m),10.31(1H,s).

C)7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯

於室溫，在7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.00g)於N,N-二甲基乙醯胺(40mL)和吡啶(15mL)之混合溶劑之混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.48g)。反應混合物於室溫攪拌16小時，並且在其中添加水。藉由過濾而收集沉澱之固體，以水洗滌，並且於減壓下乾燥以提供標題化合物(1.63g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 329.1.

D)2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

於50℃，在4-三氟甲氧基苯甲醛(19.0g)和碳酸銨(25.9g)於乙醇(114mL)和水(45.6mL)之混合溶劑之混合物中緩慢地添加氰化鉀(8.14g)之水溶液(71.1mL)。反應混合物於60℃攪拌3小時，冷卻至室溫，並且於減壓下蒸發乙醇。將殘質之pH於0℃以濃鹽酸調整至1，藉由過濾而收集產生的固體，以及以水洗滌。在氫氧化鉀(23.6g)之水溶液(100mL)中添加以上獲得之固體，反應混合物攪拌於90℃ 2天。使反應混合物冷卻至室溫，並且以濃鹽酸中和。藉由過濾而收集產生的固體，以及以水洗滌以提供2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸之粗產物(13.3g)。於室溫，在二碳酸二第三丁酯(19.7mL)和2M氫氧化鈉水溶液(85mL)之溶液中添加所得粗產物(13.3g)於四氫呋喃(113mL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水，並且二乙醚洗滌混合物。水層之pH以1M鹽酸於0℃調整至3，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發以提供2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸之粗產物(11.3g)。於室溫，在所得粗產物(11.3g)於N,N-二甲基甲醯胺(84mL)之溶液中添加碘甲烷(2.53mL)和碳酸鉀(5.59g)。反應混合物於室溫攪拌2小時，倒入水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(8.20g)。

MS(API-)：[M-H]^-348.1.

E)(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃和氬氣氛下，在2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲 氧基)苯基)乙酸甲酯(5.00g)於四氫呋喃(71.6mL)之溶液中緩慢地添加1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(57.3mL)。反應混合物於0℃和氬氣氛下攪拌1小時，於0℃在其中添加飽和氯化銨水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(3.99g)。

MS(API-)：[M-H]^-348.2.

F)1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽

在(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.50g)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(71.6mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加二異丙醚，並且藉由過濾而收集產生的結晶以提供標題化合物(2.01g)。

MS(API+)，實測值：250.1.

G)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯(263mg)於N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)之懸浮液中添加1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(251mg)和三乙胺(245μL)。反應混合物於室溫攪拌過夜，倒入水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，所得固體以二異丙醚洗滌以提供標題化合物(298mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.94-1.03(3H,m),1.18(3H,s),2.27(3H,s),4.27-4.36(1H,m),4.37-4.47(1H,m),4.68(1H,d,J=8.3Hz),4.78(1H,s),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,d,J=1.1Hz),10.54(1H,d,J=8.3Hz),10.77(1H,brs).

實施例251

7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(80mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(23mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例252

7-甲氧基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-甲氧基-N-(2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(80mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(18mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例253

N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(33mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(15mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺469.1.

實施例254

N-((1R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(33mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(15mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺469.1.

實施例255

7-甲基-2-側氧基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例84之步驟A、實施例2之步驟C至F以及實施例72-I之步驟L中相同之方式，自5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺394.1.

實施例256

7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例75之步驟K至M中相同之方式，自1-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙-2-醇鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 449.2.

實施例257

光學活性N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(300mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(140mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.1.

實施例258

光學活性N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(300mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries，Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)分解，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(134mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.1.

實施例259

6-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(29.2mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例260

6-甲氧基-N-((1R)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(3-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(100mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(33.8mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺455.1.

實施例261

N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(85 mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=800/200)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(29mg).

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例262

N-((1R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(85mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=800/200)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(23mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺469.2.

實施例263

N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(270mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，自己烷/二異丙醚結晶以，給出具有較短滯留時間之標題化合物(116mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.1.

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.95-1.03(3H,m),1.18(3H,s), 2.27(3H,s),4.26-4.37(1H,m),4.38-4.47(1H,m),4.60-4.93(2H,m),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.42(2H,d,J=9.0Hz),7.87(1H,d,J=1.5Hz),10.54(1H,d,J=8.3Hz),10.77(1H,s).

實施例264

N-((1R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(85mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=70/30，後續改變成50/50)解析，自己烷/二異丙醚結晶，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(103mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.1.

實施例265

光學活性7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(478mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,400mmID×250mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，自己烷/乙酸乙酯再結晶，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(170mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺449.1.

實施例266

光學活性7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-環丙基-N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(478mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,400mmID×250mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=700/300)解析，並且自己烷/乙酸乙酯再結晶，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(156mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺449.1.

實施例267

N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

以與實施例185之步驟A和步驟D中相同之方式，自(4-(三氟甲基)苯基)獲得乙酸標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.75(3H,s),5.98-6.21(1H,m),7.79(4H,s).

B)疊氮基(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

於0℃，在2-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(11.8g)於乙腈(265mL)之溶液中添加疊氮化鈉(1.55g)。反應混合物於室溫攪拌4小時，添加至水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(10.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.80(3H,s),5.08(1H,s),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.68(2H,d,J=8.3Hz).

C)胺基(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

在疊氮基(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(10.6g)於甲醇(408mL)之溶液中添加10%鈀碳(含有50%水，1.10g)。反應混合物於氫氣氛下和室溫攪拌6小時，濾除觸媒，並且於減壓下濃縮濾液以提供標題化合物(9.13g)。

MS(API+)：[M+H]⁺234.1.

D)((第三丁基羰基)胺基)(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯

以與實施例75之步驟G中相同之方式，自2-胺基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯獲得標題化合物。

MS(API-)：[M-H]^-332.1.

E)(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯

以與實施例250之步驟B中相同之方式，獲得標題化合物。MS(API-)：[M-H]^-332.2.

F)1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽

以與實施例92之步驟B中相同之方式，獲得標題化合物。

MS(API+)，實測值：234.1.

G)N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例66之步驟I至L中相同之方式，自1-胺基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺439.2.

實施例268

光學活性N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(221mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=50/50)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(71.7mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.2.

實施例269

光學活性N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(221mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=50/50)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(78.3mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺439.2.

實施例270

光學活性7-甲基-2-側氧基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-甲基-2-側氧基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(296mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries, Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=450/550)解析，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(136mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 394.1.

實施例271

光學活性7-甲基-2-側氧基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋7-甲基-2-側氧基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(296mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=450/550)解析，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(134mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 394.1.

實施例272

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯

在甘胺酸甲酯鹽酸鹽(8.32g)和2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(7.62g)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)之混合物中添加三乙胺(18.5mL)。反應混合物於80℃攪拌16小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(6.99g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.24(3H,s),3.64(3H,s),4.28(2H,d,J=5.7Hz),8.27-8.37(2H,m),8.60(1H,t,J=5.7Hz).

B)7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

在2-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)乙酸甲酯(6.99g)於乙醇(100mL)之溶液中添加10%鈀碳(含有50%水，2.00g)。反應混合物於室溫和氫氣氛下攪拌過夜，濾除觸媒，並且於減壓下濃縮濾液。在殘質中添加乙醇(100mL)，使反應混合物於迴流下加熱5小時，使溶劑於減壓下蒸發至約1/3之體積。在殘質中添加二異丙醚，藉由過濾而收集沉澱之固體，將其以二異丙醚洗滌，以及於減壓下乾燥以提供標題化合物(4.56g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.09(3H,s),3.85(2H,d,J=1.5Hz),6.45(1H,s),6.72-6.80(1H,m),7.39-7.48(1H,m),10.31(1H,s).

C)7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯

於室溫，在7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(1.00g)於N,N-二甲基乙醯胺(40mL)和吡啶(15mL)之混合物中添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.48g)。反應混合物於室溫攪拌16小時，在其中添加水。藉由過濾而收集沉澱之固體，將其以水洗滌，並且減壓下乾燥以提供標題化合物(1.63g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 329.1.

D)2-胺基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈

3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g)溶解於2M氨/甲醇溶液(96mL)，冰冷卻下在其中添加四異丙醇鈦(IV)(15.5mL)。反應混合物於相同溫度攪拌15分鐘，在其中添加三甲基矽烷甲腈(9.61mL)，以及混合物於室溫攪拌20小時。使溶劑於減壓下蒸發，並且在殘質中添加乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。不溶物質用矽藻土濾 除，並且以乙酸乙酯萃取濾液。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物(9.4g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.01(2H,brs),4.93(1H,s),7.29-7.53(3H,m).

E)(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在2-胺基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(9.4g)於四氫呋喃(200mL)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(10.3mL)和三乙胺(7.27mL)。反應混合物於40℃攪拌20小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(8.47g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 335.1.

F)(2-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.4g)、碳酸鉀(3.89g)以及二甲基亞碸(200mL)之混合物中添加35%水性氫過氧化物(4.66mL)。反應混合物於室溫攪拌4小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(3.84g)。

MS(API+)，實測值：253.0.

G)2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

於室溫，在(2-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.84g)於甲醇(100mL)之溶液中添加8M氫氧化鈉水溶液(2.8mL)。使反應混合物於迴流下加熱過夜，並且使甲醇於蒸發下減壓。殘質以1M鹽酸中和，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，在殘質(3.85g)和碳酸鉀(1.81g)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物中添加碘甲烷(0.750mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，在其中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.90g)。

MS(API+)，實測值：268.0.

H)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.90g)於四氫呋喃(60mL)之溶液中緩慢地添加3M甲基溴化鎂/二乙醚溶液(5.17mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時，於0℃在其中添加1M鹽酸，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.53g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.06(3H,s),1.29-1.50(13H,m), 4.38-4.52(1H,m),5.47-5.60(1H,m),7.07-7.30(3H,m).

I)1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇鹽酸鹽

將4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(30mL)加入(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(3.01g)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘質以提供標題化合物(2.22g)。

MS(API+)，實測值：268.1.

J)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯(328mg)和1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇鹽酸鹽(334mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之溶液中添加三乙胺(0.335mL)。反應混合物於室溫攪拌16小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，並且自己烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物(357mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 457.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.16(3H,s),1.37(3H,s),1.62(1H,s),2.32(3H,s),4.54-4.74(2H,m),4.85(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,d,J=1.1Hz),7.14-7.21(1H,m),7.21-7.30(2H,m),7.86-7.95(1H,m),8.78(1H,s),10.84(1H,d,J=8.3Hz).

實施例273

光學活性N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(349mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=90/10，後續改變成70/30)解析，並且自丙酮/庚烷再結晶，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(140mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 457.1.

實施例274

光學活性N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(349mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=90/10，後續改變成70/30)解析，並且自丙酮/庚烷再結晶，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(107mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 457.1.

實施例275

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)(5-溴吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯

於0℃，在5-溴吡啶-3-胺(35.4g)和吡啶(19.8mL)於四氫呋 喃(600mL)之混合物中緩慢地添加氯甲酸乙酯(23.4mL)。反應混合物於氮氣氛下和室溫攪拌過夜，倒入水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加二異丙醚(400mL)，混合物於室溫攪拌20分鐘，並且藉由過濾而收集所得固體，以提供標題化合物(29.0g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 245.1.

B)(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯

於0℃，在(5-溴吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(19.0g)於濃硫酸(37.2mL)之溶液中緩慢地添加發煙硝酸(26.1mL)。反應混合物於氮氣氛下和室溫攪拌72小時。在反應混合物中緩慢地倒入冰，混合物之pH以28%氨水調整至9，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，並且以無水硫酸鈉乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發，在殘質中添加乙酸乙酯/己烷，攪拌混合物15分鐘，藉由過濾而收集產生的固體，以及以己烷洗滌以提供標題化合物(13.9g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 290.1.

C)5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺

於室溫，在(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(31.1g)於甲醇(900mL)之溶液中添加28%甲醇鈉/甲醇溶液(83.0g)。反應混合物於65℃和氮氣氛下攪拌4小時，並且使溶劑於減壓下蒸發至約150mL。殘質添加飽和氯化銨水溶液，混合物於室溫攪拌20分鐘，並且使溶劑於減壓下蒸發至約100mL。藉由過濾而收集產生的固體，以水洗滌以提供標題化合物(16.6g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 170.2.

D)2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙醯胺

於0℃，在5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺(24.7g)於N,N-二甲基甲醯胺(740mL)之溶液中緩慢地添加氯乙醯氯(23.2mL)於四氫呋喃40mL)之溶液。將反應混合物於氮氣氛下和室溫攪拌3小時，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加二異丙醚/己烷，混合物於室溫攪拌30分鐘。藉由過濾而收集所得固體，並且以二異丙醚/己烷洗滌以提供標題化合物(34.1g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 246.0.

E)N-(2-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺

2-氯-N-(5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(34.1g)、氯化銨(44.6g)、鐵(27.1g)、乙醇(823mL)以及水(206mL)之混合物於75℃攪拌40分鐘，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加四氫呋喃(500mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)，反應混合物攪拌15分鐘。不溶物質過濾通過矽藻土而除去，在濾液中添加飽和鹽水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以及使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加二異丙醚/己烷，並且藉由過濾而收集所得固體，並且以二異丙醚/己烷洗滌以提供標題化合物(26.3g).

MS(API+)：[M+H]⁺ 216.1.

F)(3-((氯乙醯基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)胺基甲酸苯甲酯

於0℃，在N-(2-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(2.74g)、吡啶(5.14mL)以及四氫呋喃(85mL)之混合物中緩慢地添加氯甲酸苯甲酯(2.72mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，並且在其中添加乙酸乙酯。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌之混合物洗滌，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，所得固體以二異丙醚洗滌以提供標題化合物(3.79g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.82(3H,s),4.36(2H,s),5.13(2H,s),7.30-7.43(5H,m),7.87(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.6Hz),9.46(1H,s),9.64(1H,s).

G)7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸苯甲酯

於50℃，在(3-((氯乙醯基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)胺基甲酸苯甲酯(200mg)於N,N-二甲基甲醯胺(11mL)之溶液中添加碳酸銫(279mg)，反應混合物攪拌於50℃ 30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌混合物，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.81(3H,s),4.36(2H,s),5.20(2H,s),6.92(1H,d,J=2.6Hz),7.27-7.43(5H,m),7.84(1H,d,J=2.6Hz),10.72(1H,s).

H)7-甲氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮

在7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸苯甲酯(0.722g)於四氫呋喃(46.1mL)之溶液添加10%鈀碳(含有 50%水，0.049g)。反應混合物於室溫攪拌15小時氫氣氛下。於50℃在反應混合物中添加甲醇以溶解沉澱的固體，濾除觸媒，以及於減壓下濃縮濾液。所得固體以二異丙醚洗滌，以提供標題化合物(0.380g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 180.2.

I)2-胺基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈

3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g)溶解於2M氨/甲醇溶液(96mL)，冰冷卻下在其中添加四異丙醇鈦(IV)(15.5mL)。反應混合物於重複溫度攪拌15分鐘，在其中添加三甲基矽烷甲腈(9.61mL)，並且混合物於室溫攪拌20小時。使溶劑於減壓下蒸發，在殘質中添加乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。不溶物質用矽藻土濾除，以及以乙酸乙酯萃取濾液。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(9.4g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.01(2H,brs),4.93(1H,s),7.29-7.53(3H,m).

J)(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在2-胺基-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(9.4g)於四氫呋喃(200mL)之溶液中添加二碳酸二第三丁基酯(10.3mL)和三乙胺(7.27mL)。反應混合物於40℃攪拌20小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(8.47g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 335.1.

K)(2-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在(氰基(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.4g)、碳酸鉀(3.89g)以及二甲基亞碸(200mL)之混合物中添加35%水性氫過氧化物(4.66mL)。反應混合物於室溫攪拌4小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)純化，以提供標題化合物(3.84g)。

MS(API+)，實測值：253.0.

L)2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯

於室溫，在(2-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.84g)於甲醇(100mL)之溶液中添加8M氫氧化鈉水溶液(2.8mL)。反應混合物於迴流下加熱過夜，以及於減壓下蒸發甲醇。以1M鹽酸中和殘質，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，在殘質(3.85g)和碳酸鉀(1.81g)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物中添加碘甲烷(0.750mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.90g)。

MS(API+)，實測值：268.0.

M)(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯

於0℃，在2-((第三丁基羰基)胺基)-2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.90g)於四氫呋喃(60mL)之溶液中緩慢地添加3M甲基溴化鎂/二乙醚溶液(5.17mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時，於0℃在其中添加1M鹽酸，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(1.53g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.06(3H,s),1.29-1.50(13H,m),4.38-4.52(1H,m),5.47-5.60(1H,m),7.07-7.30(3H,m).

N)1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇鹽酸鹽

在(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(3.01g)中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(30mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。殘質以二異丙醚洗滌，以提供標題化合物(2.22g)。

MS(API+)，實測值：268.1.

O)N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在7-甲氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮(233mg)於四氫呋喃(15mL)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(315mg)和N,N-二異丙基乙基胺(0.341mL)。反應混合物於室溫攪拌24 小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。於室溫，在殘質於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之溶液中添加1-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙-2-醇鹽酸鹽(395mg)和三乙胺(0.544mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。自己烷/乙酸乙酯結晶殘質，以提供標題化合物(492mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺473.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.15(3H,s),1.38(3H,s),1.61(1H,s),3.89(3H,s),4.52-4.74(2H,m),4.84(1H,d,J=8.3Hz),6.79(1H,d,J=2.6Hz),7.14-7.31(3H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),8.44-8.60(1H,m),10.49(1H,d,J=8.3Hz).

實施例276

光學活性N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(369mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)解析，並且自丙酮/庚烷再結晶，以提供具有較短滯留時間之標題化合物(148mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 473.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.15(3H,s),1.37(3H,s),1.64(1H,s), 3.89(3H,s),4.53-4.72(2H,m),4.85(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,d,J=2.6Hz),7.13-7.31(3H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),8.90(1H,brs),10.50(1H,d,J=8.3Hz).

實施例277

光學活性N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

消旋N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺(369mg)經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造，移動相：己烷/乙醇=850/150)解析，以及自丙酮/庚烷再結晶，以提供具有較長滯留時間之標題化合物(144mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺473.1.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.15(3H,s),1.37(3H,s),1.63(1H,s),3.89(3H,s),4.52-4.74(2H,m),4.85(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,d,J=2.6Hz),7.11-7.31(3H,m),7.75(1H,d,J=2.6Hz),8.78(1H,brs),10.50(1H,d,J=8.3Hz).

實施例278

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例19之步驟D中相同之方式，自7-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯基酯和1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 473.1.

實施例279

N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

以與實施例19之步驟D中相同之方式，自6-甲氧基-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯和1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽獲得標題化合物。

MS(API+)：[M+H]⁺ 473.1.

實施例280

N-(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

A)3-胺基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸

於室溫在3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.08g)於乙醇(40mL)之溶液中添加丙二酸(1.35g)和乙酸銨(1.16g)，混合物於80℃攪拌20小時。過濾反應混合物，並且以乙醇洗滌所得固體以提供標題化合物(1.48g)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 268.1.

B)(3-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯

在3-胺基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(1.48g)於四氫呋喃(50mL)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.54mL)和2M氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，混合物於室溫攪拌20小時。反應混合物以1M鹽酸中和，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質、1H-苯并三唑-1-醇銨鹽(1.01g)以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.27g)於N,N-二甲基甲醯胺(35mL)之混合物於室溫攪拌24小時，在其中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。自己烷/乙酸乙酯結晶殘質，以提供標題化合物(1.38g)。

MS(API+)：[M-H]^-365.0.

C)(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在(3-胺基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g)於甲苯/四氫呋喃(1：1,75mL)之溶液中添加亞硫醯氯(0.498mL)。反應混合物於60℃攪拌20小時，並且使溶劑於減壓下蒸發。在殘質中添加水，以及以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(380mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 349.1.

D)3-胺基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈鹽酸鹽

(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(431mg)和4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。使溶劑於減壓下蒸發，並且以二異丙醚洗滌殘質以提供標題化合物(328mg)。

MS(API+)，實測值：249.0.

E)N-(2-氰基-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺

於室溫，在7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-羧酸4-硝基苯酯(275mg)和3-胺基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙腈鹽酸鹽(296mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之溶液中添加三乙胺(0.334mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時，接著於60℃攪拌24小時。在反應混合物中添加水，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依序以水和飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，以及使溶劑於減壓下蒸發。殘質經由矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物(349mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺ 454.1.

在以下表中顯示根據上述方法或類似上述方法之方法之實施例的化合物。表中的質量表示測量的值。

實驗例1

PDE酵素抑制性分析

人類PDE2A3酵素自經以全長基因轉染之Sf9細胞產生。來自Sf9細胞之經萃取酵素藉由His-tag親和性管柱與膠體過濾純化。酵素保存於-70℃直到使用。PDE活性使用SPA(Scintillation Proximity Assay)(GE Healthcare)測定。為了評估抑制活性，10μl之經序列稀釋化合物與20μl之PDE酵素於分析緩衝液(50mM HEPES-NaOH,8.3mM MgCl₂、1.7mM EGTA、0.1% BSA(pH 7.4))於室溫培養30分鐘。於分析中DMSO之最終濃度為1百分比而測試化合物為二重複於96-孔半區域盤(Corning)或384-孔OptiPlate(PerkinElmer)中。為了起始反應，對最終分析容積40μl添加10μl之基質[³H]cGMP(77nM,PerkinElmer)。於室溫培養60分鐘後，添加20μl之20mg/ml含有硫酸鋅之釔SPA珠粒以中止PDE反應。再靜置1小時後，分析盤於閃爍計數器(PerkinElmer)中計數以進行抑制率的計算。抑制率係根據具有酵素與DMSO的對照孔為0%，且以無酵素之對照孔為100%為基礎計算。結果示於表2。

試驗例2

於環境恐懼制約測試中對於MK-801((5S,10R)-5-甲基-10,11-二氫-5H-5,10-表亞胺基二苯并[a,d][7]輪烯)-誘發之異常的改良功效。

試驗動物

雄性C57BL/6小鼠係購自CLEA Japan,Inc。該等動物在使其等於動物試驗工具馴化至少一週後使用於試驗。動物培育於施行12-小時光-暗週期、濕度與溫度經調控、且允許自由引水與攝食的動物試驗工具中。試驗動物的操作與此研究的試驗過程得到武田藥品工業股份有限公之之試驗動物道德委員會核准。

使用藥物

測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液，且經口投藥。MK-801(馬來酸鹽)(Sigma-Aldrich，St Louis，MO)溶解於生理鹽水，且皮下投藥。所有藥物以劑量10mL/kg投藥至小鼠。

於環境恐懼制約測試中對於MK-801-誘發之異常的改良功效。

環境恐懼制約測試係廣泛地使用於依賴海馬區與杏仁核的記憶與學習測試系統。測試化合物對於MK-801誘發之異常的改良功效係藉由環境恐懼制約測試研究。於測試前60分鐘與30分鐘分別進行向對照組投藥0.5%甲基纖維素與生理鹽水。於測試前60分鐘與30分鐘分別進行向載劑組投藥0.5%甲基纖維素與MK-801(馬來酸鹽)。於測試前60分鐘與30分鐘投藥測試化合物與MK-801(馬來酸鹽)。試驗中，使用具有電擊用之地板格與呆滯測量裝置(O'Hara & Co.,Ltd.)之腔室。將該腔室置於隔音箱以阻斷 來自外側的噪音而進行測試。於試驗第1日的訓練段，於腔室中馴化3分鐘後，以1分鐘間隔給予小鼠二次足部電擊。於試驗第2日的測試段中，小鼠置於相同腔室7分鐘，且於此期間測量呆滯。呆滯係使用O'Hara & Co.,Ltd.所製造之自動分析軟體計算為測量期間之呆滯率百分比。所有數據顯示為平均值+標準差(n=10至11)。二組之間的比較係利用Student’s t-測試(^*p≦0.05，與對照組比較。^#p≦0.05，與單獨以MK-801處理之組比較。)。

第1圖中的化合物係對應於下述化合物。

化合物A：實施例67-II

化合物B：實施例73

化合物C：實施例76

化合物D：實施例263

化合物E：實施例273

化合物F：實施例64

對於MK-801-誘發之缺陷的改良功效係顯示於測試前60分鐘對小鼠經口投藥各測試化合物(A至F)。

調配例1

將10.0g之具體例1的與化合物3.0g之硬脂酸鎂於70ml之可溶澱粉的水溶液(7.0g為可溶澱粉)中造粒後乾燥，且所得混 合物與70.0g之乳糖與50.0g之玉米澱粉(乳糖、玉米澱粉、可溶澱粉及硬脂酸鎂所有產品符合日本藥典第14版規定)混合。壓縮混合物以獲得錠劑。

工業可利用性

根據本發明，可提供具有PDE2A選擇抑制作用之化合物，該化合物有用於作為用以預防或治療精神分裂症、阿茲海默症等。

Claims (19)

1. 一種式(1)所示化合物或其鹽： 其中R¹為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，R²與R³各自獨立為氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基，或R²與R³與相鄰碳原子視需要組合形成視需要經取代之環，X為鍵結或視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之環狀基，Z¹為CR^Z1所示基團或氮原子，其中R^Z1為氫原子、鹵原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環狀基，Z²為CR^Z2所示基團或氮原子，其中R^Z2為氫原子、鹵原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環狀基，Z³為CR^Z3所示基團或氮原子，其中R^Z3為氫原子、鹵原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基、視需要經取代之C_1-6烷基-羰基或視需要 經取代之環狀基，以及B為含有1或2個氮原子之含氮芳族雜環，限制條件為排除下列化合物：2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-2-噻唑基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-(4-甲基-2-噻唑基)-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-(四氫-2-側氧基-3-呋喃基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-2-噁唑基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-1H-1,2,4-三唑-3-基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-4-吡啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-4-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-5-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-3-噠嗪基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2，3-二氫-1-甲基-N-[6-(4-嗎啉基)-2-吡啶基]-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3- (三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-[5-[(二甲基胺基)羰基]-4-甲基-噻唑基]-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-2-吡基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-N-2-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、N-[2-(1-氮雜環丁基)-4-吡啶基]-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、2,3-二氫-1-甲基-N-[6-(4-嗎啉基甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺、以及N-[6-(1-氮雜環丁基)-2-吡啶基]-2,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)甲醯胺。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R^Z1為氫原子、鹵原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基或氰基，以及Z³為CR^Z3所示基團，其中R^Z3為氫原子、鹵原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_2-6烯基、視需要經取 代之C_2-6炔基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、氰基或視需要經取代之環狀基。
3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R¹為氫原子。
4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R²與R³皆為氫原子。
5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中Z¹、Z²與Z³分別為CR^Z1、CR^Z2與CR^Z3。
6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其鹽，其中R^Z1與R^Z3皆為氫原子。
7. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其鹽，其中R^Z2為視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之C_1-6烷基或視需要經取代之C_3-8環烷基。
8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中X為視需要經取代之C_1-6伸烷基。
9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A為視需要經取代之苯基。
10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R¹為氫原子，R²與R³皆為氫原子，X為視需要經取代之C_1-6伸烷基，A為視需要經取代之苯基，Z¹為CH，Z²為CR^Z2所示基團，其中R^Z2為視需要經取代之C_1-6烷基、 視需要經取代之C_1-6烷氧基或視需要經取代之C_3-8環烷基，以及Z³為CH。
11. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為7-甲氧基-N-((1S)-2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺。
12. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為N-((1S)-1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-7-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺。
13. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為7-環丙基-N-((1S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺。
14. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為7-環丙基-N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺。
15. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為N-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-甲醯胺。
16. 一種醫藥劑，係包含申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽。
17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥劑，其係磷酸二酯酶2A抑制劑。
18. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥劑，其係用於精神分裂症、注意力不足/過動症、阿茲海默症及/或自閉症之預防或治 療之藥劑。
19. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用於製造用以預防或治療精神分裂症、注意力不足/過動症、阿茲海默症及/或自閉症之藥劑。