JPH03255081A

JPH03255081A - ｄｌ―グリセオフルビン、ｄｌ―グリセオフルビン誘導体およびそれらの中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH03255081A
Application number: JP2050109A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Yamato; 大和　正利
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1990-03-01
Publication date: 1991-11-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗性物質グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆ
ｕ１νｉｎ）、その誘導体およびそれらの中間体の新規
な製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

グリセオフルビンは、［Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｕ＋ｔ＋　
ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｒ＋〕より得られる白〜類白色
の結晶であり、抗真菌作用を有する抗性物質として皮膚
糸状菌による自重（水虫）、黄窟、渦状病等の治療薬に
広く用いられている。

グリセオフルビンは、従来より醗酵法を用いて製造され
ているため、これに代わる簡便で実用的な合成方法の開
発が望まれていた。

これまでに提案されたグリセオフルビンの合成方法のう
ち、代表的なものは下記の通りである。

■へ、　Ｂｒｏｓｓｉ、　Ｍ、　Ｂａｕｍａｎｎ、　Ｍ
、Ｇｅｒｅｃｈｅ　およびＥ、Ｋｙｂｕｒｚ；　ｌ−１
ｅｌｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、シｏｌ、４３２０７
］頁（１９６０）■Ａ、Ｃ，Ｄａｙ、　Ｊ、Ｎａｒｂｎ
ｅｙ　およびＡ、Ｌ、５ｃｏｔｔ；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　、　６０６９頁（１９６１）■Ｇ、　５ｔｏ
ｒｋおよびＭ、Ｔｏｍａｓｚ；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、シｏ１，８４．３１０頁（１９６２） ■Ｄ、Ｔａｕｂ、　Ｈ，Ｋｏｕ、　Ｈ９Ｌ、５ｌａｔｅ
ｓ　およびＮ、　Ｌ、　Ｗｅｌｄｌｅｎ；　　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、Ｖｏｌ、１９　１．頁（１９６３）■
Ｓ、　ＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙおよびＦ、Ｗａｌｋｅｒ
；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、、Ｖｏｌ、１０１７０１Ｂ頁（１９７９）■Ｍ
、Ｙａｍａｔｏ　　（特開平１２５８６６８号公報）〔
発明が解決しようとする課題〕しかしながら、上記した■〜■の製造方法は、（１）原
料の入手や中間体の製造が困難である、（２）製造工程
が長く、収率も極めて低い、（３）反応中に発火するも
のがある等の欠点を有しているため、いずれも工業的な
製造方法としての利用価値が乏しかった。また、これら
の点を改善した製造方法として上記■の製造方法がある
が、この方法も、中間体の合成に光反応を用いるため、
カラムクロマトグラフィーを用いて異性体を分離する必
要がある等、未だ煩雑さが残る方法であった。

さらに、下記の一般式％式％で示されるような、６′−位に置換基Ｒ１を有するグリ
セオフルビン誘導体を製造しようとする場合、従来方法
では、Ｒ’　がメチル基以外のものを製造することは殆
ど不可能であった。

本発明者は、上記のような事情に鑑みて研究を重ね、グ
リセオフルビン、その誘導体およびそれらの中間体の有
用な製造方法を見出すことによって、本発明に到達した
ものである。

本発明の目的は、グリセオフルビン中間体の製造方法を
提供することにある。

本発明の他の目的は、上記グリセオフルビン中間体を用
いたグリセオフルビンおよびその誘導体の有用な製造方
法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によるグリセオフルビン、グリセオフルビン誘導
体の製造方法の概略は下記のとおりである。

まずＳ、Ｍａｓｓｏｎ、　Ａ、Ｔｈｕｉｌｔｅｒ　　ら
の方法（文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、
　ＶＯＩ、２１４０８５頁（１９８０）　）　　に従っ
てアセトンより製造した１、１−ビス（メチルチオｌ−
３−１−ツメチルシロキシ−１，３−ブクジエンと、下記の一般式％式％）（式中、Ｒ１はアルキル基、アラルキル基または複素環
基を表す）で示されるアセタール類とを、無水ジクロル
メタン等の極性溶媒中、過塩素酸トリチル等の塩基触媒
の存在下で反応させ、下記の一般式ｒと、上記−数式Ｉで示されるグリセオフルビン中間体と
を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、
カリウムｔ−ブトキシドの存在下で反応させ、下記の一
数式■ （式中、Ｒ’　　は前記定義通り）で示される１、１ビ
ス（メチルチオ）−５−メトキシ−１−アルケン−３−
オン類を合成する。この新規なグリセオフルビン中間体
の合成方法については、実施例１で詳述する。

次に、ストークらの方法（文献：　Ｇ、　５ｔｏｒｋ、
　Ｍ、　Ｔｏｍａｓｚ；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、Ｖｏｌ、８４３１０頁（１９６２））　　に従って
製造した７−クロロ−４，６−ジメトキシ３（２Ｈ）−
ベンゾフラノン６ｇ（式中、Ｒ１は前記定義通り）で示される２−アルキリ
デンベンゾフラノン誘導体を合成する。

−ａ式■で示されるグリセオフルビン中間体から一数式
■で示される化合物を合成するには、次のような方法も
ある。

一般式Ｉで示されるグリセオフルビン中間体を無水ジク
ロロメタン等の極性溶媒中、メタクロロ安息香酸、過酸
化水素等の酸化剤により酸化して、下記の一般式■ 〔■〕（式中、Ｒ’　　は前記定義通り）で示される５−メト
キシ−１−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−１−
アルケン−３−オン類を合成する。

続いて、上記−数式■て示される化合物と、前記７−ク
ロロ−４，６−シメトキシー３（２Ｈ）ベンゾフラノン
とを、無水テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、カリウ
ムｔ−ブトキシドの存在下で反応させることにより、前
記−数式■で示される２−アルキリデンベンゾフラノン
誘導体が得られる。これらの合成方法については、実施
例２で詳述する。

次に、上記−数式■で示される化合物に、無水エーテル
等の極性溶媒中で活性アルミナ、水素化リチウム等の金
属触媒を作用させることにより、下記の一般式■ （ｌ　　　　　　　Ｒ（式中、Ｒ１は前記定義通り）で示されるｄＡ−デメト
キシ−２°−メチルチオーグリセオフルヒ゛ン誘導体を
立体選択的に合成する。この合成方法については、実施
例３で詳述する。

次に、上記−数式■で示される化合物を無水ジクロロメ
タン等の極性溶媒中、メタクロロ安息香酸等の酸化剤に
より酸化して、下記の一般式ＶＣｊ！　　　　　　　Ｒ
’ ５６（式中、Ｒ１は前記定義通り）で示されるｄ１デメトキ
ン−２′−メチルスルフィニル−グリセオフルビン誘導
体を合成する。

続いて、」二記一般式■で示される化合物に無水ヘンセ
ン等の溶媒中でメトキシドを作用させることにより、下
記の一般式■ ＣＩ　　　　　　　Ｒ（式中、Ｒ１は前記定義通り）で示されるｄ、　Ａグリ
セオフルビン（Ｒｌ−メチル基）またはその６″−位置
換誘導体を合成する。この合成方法については、実施例
４で詳述する。

さらに、上記−数式Ｖで示される化合物（グリセオフル
ビンまたはその６゛−位置換誘導体）にアルコキシド、
アミン、活性水素化合物等の求核試薬を作用させること
により、下記の一般式■（ｌ　　　　　　　Ｒ（式中、Ｒ１は前記定義通り、Ｎｕは求核試薬に由来す
る置換基を表す）で示されるｄ７−グリセオフルビンの
２°−位置換誘導体を合成する。この合成方法について
は、実施例５および実施例６で詳述する。

次に、本発明によるグリセオフルビン、グリセオフルビ
ン誘導体の製造方法の具体例を実施例により詳述する。

〔実施例１〕 ■１，１−ビス（メチルチオ）−５−メトキシ−１−ヘ
キセン−３−オン（グリセオフルビン中間体Ｉａ）の台
底：３、　Ｍａｓｓｏｎ　、八、Ｔｈｕｉｌｌｅｒらの方法
（文献：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　、　Ｖ
ｏｌ、２１４０８５頁（１９８０）　）に従ってア七ト
ンから製造した１、１−ビス（メチルチオ）３−トリメ
チルシロキシ−１，３−ブタジェン１、、００−（４，
４４ｍｍｏｌ）　　と、１，１−ジメトキシエタン１．
００　＋ｙｆ　（９，４７ｍｍｏｌ）　　とを溶解した
無水ジクロルメタン溶液２．　Ｏｒｄに過塩素酸トリチ
ル０１０　ｇ　（０，２８ｍｍｏｌ）　を加え、０℃で
１５分間撹拌した。反応液を水酸化す）　ＩＪウム水溶
液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水洗乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル；ヘキサン−１：
９）で精製し、目的物０．６０ｇ（収率６１％）を得た
。

３．８４（Ｉｌｌ。

６、０５　（ＬＨ。

ｄｉｓｔｏｒｔｅｄＳ）。

５ｅｘｔ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：　２２１（Ｍ　＋１）
”’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　　　δ　：１．１９（
３Ｈ，ｃｌ、　　Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

２．４４（ＬＨ，ｃｌｄ、　　Ｊ・５．８Ｈｚ、　１５
．０Ｈｚ）　。

２．４５，２．４７（ｅａｃｈ　　３Ｎ）。

２．７５（１８ｄｄ、　　Ｊ・６．８Ｈｚ、１５．０Ｈ
ｚ）。

３、３２　（３）１．　　ｓ）　。

＝１９＝２０ ■上記■と同様の方法により、１．１−ビス（メチルチ
オ）−５−メトキシ−１−へブテン−３オン（中間体Ｉ
ｂ）、１．１−ビス（メチルチオ）−５−メトキシ−６
−フェニル−１−ヘキセン−３−オン（中間体Ｉｃ）お
よび１．１−ビス（メチルチオ）−５−メトキシ−６−
フェニル−１−ペンテン−３−オン（中間体１ｄ）をそ
れぞれ台底した。

　　０＋十７３７＋ −票 −Ｕに　にＯ○ 〔実施例２〕７−クロロ−４，６−シメトキシー２−（５メトキシ−
１−メチルチオ−３−オキソヘキシリデン）−３（２Ｈ
）−ベンゾフラノン（Ｉｒｌａ）の合成： ■製法−１ストークらの方法（文献：Ｇ、５ｔｏｒｋ、　Ｍ、Ｔｏ
ｍａｓｚ；Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｖ
ｏｌ、８４３１０頁（１９６２））　　に従って製造し
た７−クロロ−４，６−シメトキシー３　（２Ｈ）−ベ
ンゾフラノン１．２０　ｇ　（５，２５ｍｍｏｌ）とカ
リウムｔ−ブトキシド０．６５　ｇ　（５，８０ｍｍｏ
ｌ）とを溶解した無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液２５−に実施例１で得た１、１−ビス（メチルチオ）
−５−メトキシ−１−ヘキセン−３オン（中間体Ｉ　ａ
）　１．４０　ｇ　（６，３６ｍｍｏｌ）を溶解した無
水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５蔵を滴下し、０
℃で３０分間撹拌した。反応液を希酢酸で酸性とした後
、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で精製し、目的
物１．４０ｇ（収率６７％、融点１４２〜１４６℃）を
得た。

元素分析：　Ｃｐｓ　Ｈ２１ＣＲＯ−Ｓ計算値：　Ｃ＝
５３．９３．　８　＝５．２８実験値：Ｃ＝５３．８４
．　　Ｈ＝５．１８Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　４
０３（Ｍ＋１）”＋２４０１（Ｍ＋１）” Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　　　δ １．１９（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ・６．３）１ｚ）２、５４
　（３Ｈ，ｓ）。

２．６３（１）１．　　ｄａ、　　Ｊ＝５．２Ｈｚ、１
６．１Ｈｚ）。

２．８５（ＩＬ　　ｄｄ、　　Ｊ・７．４Ｈｚ、　１６
．１Ｈｚ＞３．３１＜３１（、Ｓ）。

３、８１−３．８８　（Ｉｌｌ、　　ｍ＞３．９７，４
．００（ｅａｃｈ　　３）１．　　ｅａｃｈ　　ｓ）４
．２４（２Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１７．２
）１ｚ）。

６、１５　（ＩＬ　　ｓ）　。

Ｑ＝Ｑ −〇　〇 ■製法−２（１）、実施例１て得た１、１−ビス（メチルチオ）５
−メトキシ−１−ヘキセン−３−オン（中間体Ｉ　ａ）
　０．２７　ｇ　（０，９４ｍｍｏｌ）を溶解した無水
ジクロロメタン溶液２５−にメタクロロ過安息香酸０．
１９　ｇ　（１，１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間
撹拌した。反応液をアルカリ水溶液で塩基性とした後、
ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を１０％亜
硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄乾燥後、溶媒を留
去した。残渣中には５−メトキシ−１−メチルスルフィ
ニル−１−メチルチ第３−オキソー１−ヘキセン（］Ｉ
ａ）が生成しているが、これをさらに精製することなく
使用した。

（２）８次に、７−クロロ−４，６−シメトキシー３（
２Ｈ）−ベンゾフラノン０．２５　ｇ　（１，０９＋ｒ
＋ｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド０．１１　ｇ　（
０，９４ｍｍｏ１）とを溶解した無水テトラヒドロフラ
ン溶液５−に上記中間体ＩＩ　ａ　（１，３１ｍｍｏｌ
）の無水テトラヒドロフラン溶液３−を滴下し、０℃で
１５分間撹拌した。反応液を酸性とした後、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を水洗乾燥後、溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン−１＝１）で精製し、目的物０．３４ｇ
（収率７８％）を得た。

Ｕ ○＝Ｑ ○ ０　ニ −Ｑ＝Ｏ＝○ リ　　。

工 ○　に −Ｕ ■ 工Ｏ＝す口　　　工　Ｕリ　　　０〔実施例３〕ｄ　ｆ−２’−デメトキンー２°−メチルチオーグリセ
オフルビン（ｒＶａ）の合成実施例２で得た７−クロロ−４，６−シメトキシー２−
（５−メトキシ−１−メチルチオ−３＝オキソヘキシリ
デン）−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ｌｌｌａ）　０
．４６ｇ　（１，１５ｔｎｍｏｌ）と、予め１００℃、
５時間乾燥して調製した活性アルミナ４゜６ｇとを無水
エーテル３０−に懸濁させ、６時間加熱撹拌した。溶媒
を抽出し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル；ヘキサン−１；１）で精製し、目的物０
．２７ｇ（収率６６％、融点２３４〜２３６℃）を立体
選択的に合成した〔文献（Ｂ、　Ｋ、Ｋｏｅ、　Ｄ、　
Ｃｅｌｍｅｒ　：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

Ｖｏｌ、７７０５頁（１９６４））　　値−２３９−２
４２℃〕。

０１〔実施例４〕 ■ｄＡ−グリセオフルビン（Ｖｌ　ａ　）の合成：（１
）、実施例３で得たｄｆｆ−２°−デメトキシ−２゛メ
チルチオーグリセオフルビン［ＩＶａ：ｌｏ、２２ｇ（
０，６０ｍｍｏｌ　）の無水ジクロロメタン溶液１〇−
にメタクロロ過安息香酸０．１０　ｇ　（０，６０ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液をアル
カリ水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層を１０％亜硫酸す）　ＩＪウム水溶液お
よび水で洗浄乾燥後、溶媒を留去した。

残渣中にはｄＡ−２’−デメトキシ−２°−メチルスル
フィニル−グリセオフルビン〔Ｖａ〕が生成しているが
、これをさらに精製することなく使用した。

（２）１次に、上記中間体Ｖａを含む残渣を無水ベンゼ
ン２．４−に懸濁させ、この懸濁液にナトリウムメトキ
シド（０，７２ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液２．４
−を滴下し、０℃で５分間撹拌した。反応液に水を加え
、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で精製し、目的
物０．１６ｇ（収率７４％、融点２２２〜２２４℃）を
得た〔文献（ＧＳｔｏｒｋ　　　Ｍ、Ｔｏｍａｓｚ：　
　Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｖｏｗ、８４　３１
０頁（１９６２））値−２２４〜ｂ ■ｄ、　Ａ−グリセオフルビンｍ導体（ＶＩ　ｂ　、　
Ｖｌ　ｃ　。

ＶＩｄ）の合成；実施例１■で得た１、１−ビス〈メチルチオ）＝５−メ
トキシ−１−へブテン−３−オン（中間体Ｉｂ）、１．
１−ビス（メチルチオ）−５−メトキシ−６−フェニル
−１−ヘキセン−３−オン（中間体ＩＣ）および１．１
−ビス（メチルチオ）−５−メトキシ−６−フェニル−
１−ペンテン３−オン（中間体Ｉｄ）を用い、実施例２
、実施例３および実施例４■と同様の方法により、ｄｌ
−グリセオフルビン誘導体（■ｂ、Ｖｌｃ、ＶＩｄ）を
それぞれ合成した。

。　　υ 本　　ＩＱ　　工 ○−リ０＝す４３− ０　− Ｏ−リ＝Ｏ＝す −Ｐの　　　＋７４５− →− 〔実施例５〕ｄＡ−グリセオフルビン誘導体（２°−アルコキン体）
の台底 ■ｄｎ−２°−デメトキシー２°−イミダゾリルエトキ
シグリセオフルビン（■ａ〉の台底（１）、実施例３で得た中間体（ＩＶａ）　０．２２ｇ
　（０５Ｑｍｍｏｌ）を溶解した無水ジクロロメタン溶
液１０−にメタクロロ過安息香酸０．１０　ｇ　（０，
６０ｍｍｏ１）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応
液を塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄後、
溶媒を留去した。残渣中にはｄｉ−２デメトキシ−２゛
−メチルスルフィニル−グリセオフルビン〔中間体Ｖａ
〕が生成しているが、これをさらに精製することなく使
用した。

（２）３次に、上記中間体Ｖａを含む残渣を無水ベンゼ
ンに懸濁させ、この懸濁液にナトリウム１−イミダゾリ
ルエトキシド（０，７２ｍｍｏｌ　）を加え、０℃で１
０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水洗後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サジ−１：１）で精製し、目的物７．０ｇ（収率７７％
、融点１５５〜１５７℃）を得た。

元素分析：　Ｃ２１８２１ＣＲＮ２０６計算値：　Ｃ＝
５８．２７．　　ｌ−１＝４．、８９．　　Ｎ　＝６．
４７実験値：Ｃ＝５８．０７．　　Ｈ−５，１１，Ｎ＝
６．４６Ｆ　Ａ　Ｂ−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：　　４３５（
Ｍ＋１）”＋２４３３（Ｍ＋１）” ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　　　δ　：１．０Ｈ３１
（、ｄ、　　Ｊ・６Ｈｚ）。

２、２６−３．１７　（３Ｈ，ｍ＞３、８７−４．２８　（４Ｈ，ｍ）４．０２，４．０９（ｅａｃｈ　　３）１．　　ｅａｃ
ｈ　ｓ）。

５、４９　（ＩＨ，ｓ）　。

６．２２（ＩＨ，ｓ）。

６．７１，６．９１（ｅａｃｈ　　ＩＨ，ｅａｃｈ　　
ｓ）。

？、１．７（１，Ｈ，ｓ）。

９ −４０＝ ■上記のと同様の方法により、中間体ＩＶａをメタクロ
ロ過安息香酸で酸化して中間体Ｖａを合成し、次に、こ
の中間体Ｖａと各種のアルコキシドとを反応させてｄＡ
−グリセオフルビン−２−アルコキシ体（■ｂ１■Ｃ１
■ｄ１■ｅ１■ｆ１■ｇ）をそれぞれ合成した。

＝４３＝工＋工十７４９− 〔実施例６〕ｄｎ−グリセオフルビン誘導体（２°−アミノ体）の台
底： ■ｄβ−２“−デメトキシ−２°−イミダゾリルグリセ
オフルビン（■ｈ）の台底：ｄｉ−２°−デメ）キン−２′〜メチルスルフイニル−
グリセオフルビン（Ｖ　ａ　〕０．５４ｍｍｏｌを溶解
した無水テトラヒドロフラン溶液１５−にイミダゾール
０．０８　ｇ　（１３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウ
ム０．０３　ｇ　（１，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３
時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を水洗後、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
目的物０．１２ｇ（収率５６％、融点２０６〜２０９℃
）を得た。

元素分析：　Ｃ１０Ｈ，、Ｃｆ　Ｎ２０ｓ計算値：Ｃ＝
５８．６９．　　Ｈ＝４．４１．　　Ｎ＝７．２０実験
値：Ｃ＝５８．８３．　　Ｈ＝４．３２．　　Ｎ＝６．
９７３８９（ｌｖｉ＋１）＋ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　　δ １．０２（３１（、ｄ、　　Ｊ・５，９ＨｚＬ２、２３
−３．２１　（３１１，ｍ）３．９４，４．．０１（ｅａｃｈ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ
）６．１３．６．２７（ｅａｃｈ　　ｌｔｌ、　　ｅａ
ｃｈ　ｓ）６　９９．７．０８（ｅａｃｈ　　ＩＨ，ｅ
ａｃｈ　ｓ）。

７．６０（ＩＨ，ｓ）。

Ｆ　Ａ　Ｅ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：　　３９ＨＭ＋１＞
”　＋２■ｄｌ−２’−デメトキシ−２゛−トリアゾリ
ルグリセオフルビン〔■１〕の台底：ｄｌ−２°−デメトキシ−２′−メチルスルフィニル−
グリセオフルビンＣＶａ）δ１５４ｍｍｏｌを溶解した
無水テトラヒドロフラン溶液１５ｍｆ！に１，２゜４−
トリアゾール０．１９　ｇ　（２，７ｍｍｏｌ）および
水素化ナトリウム０．０６　ｇ　（２，７ｍｍｏｌ）を
加え、室温で８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的物０．１４ｇ（収率６８％。

融点２３５〜２３７℃）を得た。

元素分析：　Ｃｕｅ　Ｈｏｅ　Ｃ！！、ＮＧＯ５計算値
：Ｃ＝５５．４６．　　Ｈ＝４．１４．　　Ｎ　＝１０
．７８実験値：　Ｃ＝５５．６８．　　Ｈ＝４．１７．
　　Ｎ　＝１．０．５１−　リＦ　Ａ　Ｂ−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：　３９２（Ｍ＋１）”＋
２３９０（Ｍ＋１）” ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３）　　　δ　；１、（１１
（３１（、ｄ、　　Ｊ＝５．７）ｔｚ）。

２．４５−２．３６（３ＩＡ、　　ｍ）。

４．００．４．０５　（ｅａｃｈ　　３Ｈ。

６、２３　（ＬＨ，ｓ＞６．６Ｄ（ＩＨ，ｓ＞。

７．８６，８．３９（ｅａｃｈ　　ＩＨａｃｈｅａｃｈＳ）。

Ｓ）５　〇− 〔発明の効果〕以上のように、本発明は、容易に入手可能な原料からグ
リセオフルビン中間体、さらにはグリセオフルビンおよ
びその誘導体を高収率で製造することができるものであ
り、従来の醸造法に代わるグリセオフルビンの製造方法
として極めて有用なものである。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式　Ｒ＾１−ＣＨ（ＯＣＨ＿３）＿２（式中、
Ｒ＾１はアルキル基、アラルキル基または複素環基を表
す）で示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを、塩基触媒の存在下で反応させる
ことを特徴とする、一般式 I 〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示されるグリセオフ
ルビン中間体の製造方法。２、請求項１記載のグリセオフルビン中間体と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを、カリウムｔ−ブトキシドの存在
下で反応させることにより、一般式III〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を合
成する第一の工程、前記一般式IIIで示される化合物に金属触媒を作用させ
ることにより、一般式IV 〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を立
体選択的に合成する第二の工程、前記一般式IVで示され
る化合物を、メタクロロ安息香酸または過酸化水素によ
り酸化して、一般式Ｖ〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を合
成する第三の工程、前記一般式Ｖで示される化合物にナトリウムメトキシド
を作用させる第四の工程、からなる、一般式VI 〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示されるｄｌ−グリ
セオフルビンまたはその誘導体の製造方法。３、請求項１記載のグリセオフルビン中間体をメタクロ
ロ安息香酸または過酸化水素により酸化して、一般式I
I 〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を合
成する第一の工程、前記一般式IIで示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを、カリウムｔ−ブトキシドの存在
下で反応させることにより、一般式III〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を合
成する第二の工程、前記一般式IIIで示される化合物に金属触媒を作用させ
ることにより、一般式IV 〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を立
体選択的に合成する第三の工程、前記一般式IVで示され
る化合物を、メタクロロ安息香酸または過酸化水素によ
り酸化して、一般式Ｖ〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物を合
成する第四の工程、前記一般式Ｖで示される化合物にナトリウムメトキシド
を作用させる第五の工程、からなる一般式VI 〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示されるｄｌ−グリ
セオフルビンまたはその誘導体の製造方法。４、請求項２または３記載の一般式Ｖ〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り）で示される化合物に求
核試薬を作用させることを特徴とする、一般式VII 〔VII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記定義通り、Ｎｕは求核試薬に由来
する置換基を表す）で示されるｄｌ−グリセオフルビン
誘導体の製造方法。