JPH02282381A

JPH02282381A - グリセオフルビンおよびその中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH02282381A
Application number: JP10517989A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Yamato; 大和　正利; Yasuo Takeuchi; 靖雄竹内
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1989-04-25
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1990-11-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉ
ｎ）の製造技術に関するものである。

〔従来の技術〕

グリセオフルビンは、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｇｒｉ
ｓｅｏｆｕｌｖｉｎより得られる白〜頚白色の結晶で、
抗真菌作用を有する抗性物質として皮膚糸状菌による白
痢（水虫）、黄癖、渦状癖などの治療薬に広く用いられ
ている。

従来より、グリセオフルビンに関しては、多くの製造方
法が提案されており、その代表的なものは下記の通りで
ある。

■＾、Ｂｒｏｓｓｉ、　Ｍ、Ｂａｕｍａｎｎ、　Ｍ、Ｇ
ｅｒｅｃｈｅおよびＥ、Ｋｙｂｕｒｚ；　Ｈｅ１ｖ、Ｃ
ｈｅｍ、Ａｃｔａ、Ｖｏｌ、４３２０７１頁（＋　９６
０）■＾、Ｃ，’Ｄａｙ、　Ｊ、Ｎａｒｂｎｅｙ　およ
び＾、Ｌ、５ｃｏｔｔ；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　
、　６０６９頁（１９６１）■Ｇ、　５ｔｏｒｋおよび
Ｍ、Ｔｏｍａｓｚ；　Ｊ、＾ｍ、Ｃｈａｍ、　Ｓｏｃ、
　、　Ｖｏｆ、８４３１０頁（＋９６２） ■０、Ｔａｕｂ、　Ｈ，Ｋｏｕ、　）Ｉ、Ｌ、５ｌａｔ
ｅｓおよびＮ、　Ｌ、１Ｊｅｌｄｅｎ；　Ｔｅｔｒａｈ
ａｄｒｏｎ、Ｖｏｌ、１９１頁（＋９６３１■Ｓ、　Ｄ
ａｎ　ｉ　５ｈｅｆ　ｓｋｙおよびＦ、ＩＪａｌｋｅｒ
；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　、　Ｖｏ　ｌ。＋０１７０１８頁（＋９７９
）〔発明が解決しようとする課題〕しかしながら、上記した従来の製造方法は、原料の入手
が困難であったり、グリセオフルビンの収率が棲めて低
いなどの欠点があり、工業的な製造方法としての利用価
値を有していない。そのため、グリセオフルビンの殆ど
は醗酵法により製造されているのが現状であり、工業的
に実用性のある製造方法の出現が望まれている。

本発明者は、上記のような事情に鑑みて研究を重ね、グ
リセオフルビンおよびその中間体の有用な製造方法をさ
きに見出すに到った（特願昭６３−８６１７８号）が、
今般、さらに有用な製造方法を見出し、本発明に到達し
たものである。

本発明の目的は、グリセオフルビンおよびその中間体の
有用な製造方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によるグリセオフルビンの製造方法は、以下の通
りである。

まず、下記の式で示される化合物とを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの極性溶媒に溶解した後、溶液を冷却し、カリウム
し一ブトキシドなどの塩基を加えて反応させることによ
り、下記の一般式（式中、Ｍｅはメチル基を表す。以下の式においても同
様）で示される７−クロロ−４，６−シメトキシー３（
２Ｈ）−ベンゾフラノンと、下記の一般式で示されるグリセオフルビン中間体を得る。次に、この
グリセオフルビン中間体をエーテルなどの極性溶媒に溶
解し、活性アルミナなどの触媒を加えて加熱することに
より、下記の一般式（式中、Ｒは低級フルキル基、アラルキル基またはへテ
ロ環基を表す。以下の式においても同様）Ｏｆ　　　　
　　　Ｒで示されるグリセオフルビン中間体を得る。次に、この
グリセオフルビン中間体を塩化メチレンに溶解し、溶液
を冷却した後、メタクロロ過安息香酸などの適当な酸化
剤を加えて反応させる。続いて、反応物を極性溶媒で抽
出し、溶媒留去後の残渣をベンゼンに溶解し、溶液を冷
却した後、メトキシドのメタノール溶液を加えて反応さ
せることにより、下記の一般式％式％で示されるグリセオフルビンまたはその誘導体を得る。

次に、上記したグリセオフルビンの製造方法の具体例を
実施例によって説明する。

〔実施例１〕１．１−ビス（メチルチオ）−５−メトキシ−１−ヘキ
セン−３−オンの合成：＝８Ｓ、Ｍａｓｓｏｎ　ａｎｄ　Ａ、Ｔｈｕｉｌｌｅｒの方
法（文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、Ｖｏ
ｌ、２１４０８５　（１９８０））に従って製造した１
、１−ビス（メチルチオ）−３−トリメチルシロキシ−
１，３−ブタジェン（１，４０ｍ１２゜６、２２ｍｍｏ
ｌ）　　と、１．１−ジメトキシエタン（１゜４０　ｍ
Ｍ、　　１３．２５ｍｍｏｌ）　　とを乾燥した塩化メ
チレン（３ｍＮ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した
後、過塩素酸トリチル（０，１０９１０，２８ｍｍｏｌ
）を加え、同温で５分間撹拌した。反応液に飽和重炭酸
ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶
媒（１：３）の溶出部より油状の目的物を得た（８３４
ｍｇ、収率６１％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　　δ：１、２０　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　。

２、４４　（６Ｈ，ｓ、　　（ＳＣ）＋３）　２）。

２、６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＬ）ｔ３．
８２（ＩＨ，ｔｑ、　　Ｊ＝６Ｈｚ　　ａｎｄ　　６Ｈ
ｚ、　　５−ＣＨ）。

６．　Ｉ’２　（ＩＨ，ｓ、　　２−ＣＨ）　。

（実施例２〕７−クロロ−４，６−シメトキシー２−　（１−メチル
チオ−５−メトキシ−３−オキソヘキシリデン）−３（
２Ｈ）−ベンゾフラノンの合成ニストークら（Ｇ、５ｔ
ｏｒｋおよびＭ、Ｔｏｍａｓｚ；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ、８４３１０頁（１９６２））の方
法に従って製造した７−クロロ−４，６−シメトキシー
３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（１，２０９＋　　５．２
５ｍｍ。

）と、実施例１で得た１、１−ビス（メチルチオ）−５
−メトキシ−１−ヘキセン−３−オン（１□４０９＋　
　６．３６ｍｍｏｌ）とを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２６ｍＱ）に溶解した。この溶液を０℃に溶解
した後、カリウムｔ−ブトキシド（６５１ｍＬ　　５．
８　Ｑｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反
応液に１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンと
の混合溶媒（２：１）の溶出部より得られた結晶を酢酸
エチルで再結晶して目的物の黄色針状結晶を得た（１．
４０９、収率６７％、融点１４１〜１４６℃）。

元素分析’Ｃ＋５）１２＋ｃｆ０５ｓ計算値：Ｃ＝５３．９３．　８＝５．２８実験値：Ｃ＝
５３．８４．　　Ｈ＝５１８ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）
　　δ：１、２０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｃ）Ｉｓ）。

２、５１　（３Ｈ，ｓ、　５ＣＨ３）。

２、９０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　４’−ＣＨ２
）。

３、２８　（３Ｈ，ｓ、　５’−ＱＣ）Ｉ３）。

３．６１−３．８８（ＩＨ，ｍ、　５’−Ｈ）。

３．９２．３．９４（ｅａｃｈ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ。

４、１７　（２Ｈ，ｓ、　２’−ＣＨ２）。

６．１０（ＩＨ，ｓ、　　５Ｈ）。

４　＆６−ＱＣ）１３）　。

工 ○　　　の〔実施例３〕２′−デメトキシ−２−メチルチオ−グリセオフルビン
の合成：実施例２で得た７−り０ロー４．６−シメトキシー２−
（１−メチルチオ−５−メトキシ−３−オキソヘキシリ
デン）−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（４６０ｍＬ　　
１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（３０ｍｌりに懸濁
させた後、この懸濁液に活性アルミナ（４，６９）を加
え、６時間還流した。反応液に酢酸エチルを加えて濾過
した。濾液から溶媒を抽出し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとへキサンとの
混合溶媒（１：１）の溶出部より得られた結晶をクロロ
ホルムとヘキサンとの混合溶媒で再結晶して目的物の無
色針状結晶を得た（２６９ｍｇ、収率６６％）。

本島は、下記の文献〔１〕に記載されたものと、融点お
よび各種機器データの結果が一致した。

文献（１）　；　Ｂ、に、Ｋｏｅ　ａｎｄ　ＩＪ、Ｄ、
Ｃｌｅｍｅｒ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　７７０５
（＋９６４）＝　１６＝〔実施例４〕実施例３で得た２′−デメトキシ−２−メチルチオ−グ
リセオフルビン（２２０ｍｇ＋　　０．６０ｍｍｏｌ）
を乾燥塩化メチレンに溶解し、この溶液を０℃に冷却し
た後、メタクロロ過安息香酸（１０３ｍｇ。

０．６０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。

反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭
酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。残渣にベンゼン（２，４ｍ１ｌ）を加え、０
℃に冷却した後、Ｑ、３ｍｏｌに調整したナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液（２，４ｍｌｌ　）を加え、
同温で５分間撹拌した。反応液に５％塩酸水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸カリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルとへキサンとの混合溶媒（１：１）で展開し、得ら
れた結晶をベンゼンとへキサンとの混合溶媒より再結晶
してグリセオフルビンの無色針状結晶を得た（１５７ｍ
ｇ＋　収率７４％）。

本島は、下記の文献（２）に記載されたものと、融点お
よび各種機器データの結果が一致した。

文献（２）　；　Ｇ、５ｔｏｒｋ　ａｎｄ　Ｍ、Ｔｏｍ
ａｓｚ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ＳＱＣ，，８４３１０
（＋９６２）（発明の効果）以上のように、本発明は、容易に入手可能な原料からグ
リセオフルビン中間体、さらにはグリセオフルビンおよ
びその誘導体を高収率で製造することができるものであ
り、グリセオフルビンの製造方法として極めて有用であ
る。

特許出願人　　　メクト株式会社代理人　弁理士　　　筒　井　大　相同　　　弁理士　　　　　中　　野　　敏　　夫トーへ

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍｅはメチル基を表す）で示されるベンゾフラ
ノン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍｅは前記定義通り、Ｒは低級アルキル基、ア
ラルキル基またはヘテロ環基を表す）で示される化合物
とを、アルコキシドなどの塩基の存在下、冷却した極性
溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＭｅおよびＲは前記定義通り）で示されるグリ
セオフルビン中間体の製造方法。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍｅはメチル基を表す）で示されるベンゾフラ
ノン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍｅは前記定義通り、Ｒは低級アルキル基、ア
ラルキル基またはヘテロ環基を表す）で示される化合物
とを、アルコキシドなどの塩基の存在下、冷却した極性
溶媒中で反応させることにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＭｅおよびＲは前記定義通り）で示されるグリ
セオフルビン中間体を得る第一の工程と、前記第一の工
程で得られたグリセオフルビン中間体を、極性溶媒中、
活性アルミナなどの触媒の存在下で加熱することにより
、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＭｅおよびＲは前記定義通り）で示されるグリ
セオフルビン中間体を得る第二の工程と、前記第二の工
程で得られたグリセオフルビン中間体と、メタクロロ過
安息香酸などの酸化剤とを、冷却した塩化メチレン中で
反応させた後、反応物と、メトキシドのメタノール溶液
とを、冷却したベンゼン中で反応させる第三の工程とか
らなる、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＭｅおよびＲは前記定義通り）で示されるグリ
セオフルビンまたはその誘導体の製造方法。