RU2774618C2 - Соединение гризеофульвина и его фармацевтическое применение - Google Patents
Соединение гризеофульвина и его фармацевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774618C2 RU2774618C2 RU2020114910A RU2020114910A RU2774618C2 RU 2774618 C2 RU2774618 C2 RU 2774618C2 RU 2020114910 A RU2020114910 A RU 2020114910A RU 2020114910 A RU2020114910 A RU 2020114910A RU 2774618 C2 RU2774618 C2 RU 2774618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- benzofuran
- chloro
- methyl
- cyclohex
- Prior art date
Links
- -1 Griseofulvin compound Chemical class 0.000 title claims description 111
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 title description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 295
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 273
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 129
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 68
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 36
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N Griseofulvin Chemical class COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- MIHSWFYCAJWPIS-YLVJLNSGSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C MIHSWFYCAJWPIS-YLVJLNSGSA-N 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 206010013982 Dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- CTECJYHHYPENCE-BTKVJGODSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)(C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)(C)O CTECJYHHYPENCE-BTKVJGODSA-N 0.000 claims description 9
- OVUSDXNICQKYON-YBYGRFCBSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)CC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)CC OVUSDXNICQKYON-YBYGRFCBSA-N 0.000 claims description 9
- HBOYPEQSFMIYKI-YBYGRFCBSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCC)C=1OC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCC)C=1OC(=NN=1)C HBOYPEQSFMIYKI-YBYGRFCBSA-N 0.000 claims description 9
- BLDXBKVBRYTSGV-HOGDKLEQSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=CC=NN1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=CC=NN1 BLDXBKVBRYTSGV-HOGDKLEQSA-N 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 7
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 7
- CENVBPNFPIPACJ-XJZHNMMOSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC(F)F)C=1OC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC(F)F)C=1OC(=NN=1)C CENVBPNFPIPACJ-XJZHNMMOSA-N 0.000 claims description 7
- CSIJSVCFPHXZIS-OCRMJGCPSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)OC CSIJSVCFPHXZIS-OCRMJGCPSA-N 0.000 claims description 7
- SSBLKCDGESNROJ-SPSFWMDKSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NOC2(C1)CCOCC2 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NOC2(C1)CCOCC2 SSBLKCDGESNROJ-SPSFWMDKSA-N 0.000 claims description 7
- LWGGBFOFZWMXRF-YYUOZPCZSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C1CCN(CC1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C1CCN(CC1)C LWGGBFOFZWMXRF-YYUOZPCZSA-N 0.000 claims description 7
- HIRPDKQSVJNMNZ-BGJPBQGDSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C1CCOCC1 HIRPDKQSVJNMNZ-BGJPBQGDSA-N 0.000 claims description 7
- OYBQYALJHIQPOC-ULQSSITMSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)OC OYBQYALJHIQPOC-ULQSSITMSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033666 Panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007979 Treatment-Resistant Depressive Disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000003895 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008430 obsessive-compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002085 persistent Effects 0.000 claims description 7
- 201000001552 phobic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009916 postpartum depression Diseases 0.000 claims description 7
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 6
- DCTWRQSKKORJEO-FIKIJFGZSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NN(C=C1)CC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NN(C=C1)CC DCTWRQSKKORJEO-FIKIJFGZSA-N 0.000 claims description 6
- XTCALFSGAIYCAA-IPQOISQHSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NN(C=C1)CCOC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NN(C=C1)CCOC XTCALFSGAIYCAA-IPQOISQHSA-N 0.000 claims description 6
- AHTKUQXVGOIGJA-OZAJXLCCSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NOC2(C1)CCN(CC2)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NOC2(C1)CCN(CC2)C AHTKUQXVGOIGJA-OZAJXLCCSA-N 0.000 claims description 6
- MFZDMJUVYBWGEQ-XFNZEKPQSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1C=NC(=CC=1)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1C=NC(=CC=1)OC MFZDMJUVYBWGEQ-XFNZEKPQSA-N 0.000 claims description 6
- ZZJXQAWGNBHOGX-UZJPJQLHSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1C=NC(=NC=1)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1C=NC(=NC=1)OC ZZJXQAWGNBHOGX-UZJPJQLHSA-N 0.000 claims description 6
- YCPYPZRJLRAMPJ-FIKIJFGZSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1C=NC=CC=1 YCPYPZRJLRAMPJ-FIKIJFGZSA-N 0.000 claims description 6
- CXXMAENOOQCDKS-YYUOZPCZSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C1(CCN(CC1)C)F Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C1(CCN(CC1)C)F CXXMAENOOQCDKS-YYUOZPCZSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102100007495 AR Human genes 0.000 claims description 5
- 101700046185 AR Proteins 0.000 claims description 5
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- GZXHKDIOEWXPMV-YLVJLNSGSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C GZXHKDIOEWXPMV-YLVJLNSGSA-N 0.000 claims description 5
- VKWOBVVPIDAIQO-ZQWKRQCHSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)O VKWOBVVPIDAIQO-ZQWKRQCHSA-N 0.000 claims description 5
- MQECCKLQSYXELO-SBKAZYGRSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NN(C=C1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NN(C=C1)C MQECCKLQSYXELO-SBKAZYGRSA-N 0.000 claims description 5
- RXQOMAGPIDVBIO-BTKVJGODSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)O RXQOMAGPIDVBIO-BTKVJGODSA-N 0.000 claims description 5
- DQGRKYKVCKEPMV-ZLVALASMSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@@H](C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@@H](C)O DQGRKYKVCKEPMV-ZLVALASMSA-N 0.000 claims description 5
- DQGRKYKVCKEPMV-DYCLVXDSSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)O DQGRKYKVCKEPMV-DYCLVXDSSA-N 0.000 claims description 5
- GTXGPAGDKOAHMP-LZVRBXCZSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)OCCO Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)OCCO GTXGPAGDKOAHMP-LZVRBXCZSA-N 0.000 claims description 5
- DEBUTXZNVSGATM-STFLBKPXSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCC)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCC)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)O DEBUTXZNVSGATM-STFLBKPXSA-N 0.000 claims description 5
- ZEJLOTPWPMTYTE-YBYGRFCBSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCO)C1=NC(=NO1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCO)C1=NC(=NO1)C ZEJLOTPWPMTYTE-YBYGRFCBSA-N 0.000 claims description 5
- OTMZNXQMZWCLEJ-YBYGRFCBSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCO)C1=NOC(=N1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCO)C1=NOC(=N1)C OTMZNXQMZWCLEJ-YBYGRFCBSA-N 0.000 claims description 5
- VPCKCWCLQOWKQY-YBYGRFCBSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCO)C=1OC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCO)C=1OC(=NN=1)C VPCKCWCLQOWKQY-YBYGRFCBSA-N 0.000 claims description 5
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010450 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010309 Disruptive, Impulse Control, and Conduct Disorders Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061215 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 102100014726 MECP2 Human genes 0.000 claims description 5
- 101700029603 MECP2 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002320 Spinal Muscular Atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042211 Stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002060 circadian Effects 0.000 claims description 5
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000006180 eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002996 emotional Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 5
- UCRGOQCZRBGFRC-DGIBIBHMSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)OCCOC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)OCCOC UCRGOQCZRBGFRC-DGIBIBHMSA-N 0.000 claims description 4
- QJCVMVRTQWVXFA-ULQSSITMSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)O QJCVMVRTQWVXFA-ULQSSITMSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034721 Personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011585 Pick's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001054 cortical Effects 0.000 claims description 4
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008958 Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003736 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005145 Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072378 Encephalitis autoimmune Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014625 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007386 Hepatic Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 101710024107 PRNP Proteins 0.000 claims description 3
- 102000033170 PRNP Human genes 0.000 claims description 3
- 206010036807 Progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043835 Tic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010045 Wernicke Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007185 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 206010067889 Dementia with Lewy body Diseases 0.000 claims 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 396
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 116
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 113
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 82
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 81
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 74
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 70
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 68
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 68
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 24
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- RADPMMNFKVYFCN-WBNWAKSLSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)OC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)OC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)Cl RADPMMNFKVYFCN-WBNWAKSLSA-N 0.000 description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GPZAUNZBXQESAS-QZTNRIJFSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC)Cl)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC)Cl)(F)F GPZAUNZBXQESAS-QZTNRIJFSA-N 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- SYNGDIBHUPXIQA-QZTNRIJFSA-N (2S,5'R)-7-chloro-6-hydroxy-3',4-dimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(O)=C2Cl)=C2O1 SYNGDIBHUPXIQA-QZTNRIJFSA-N 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JTJHNICFXFBZED-UHFFFAOYSA-M C1=CCCCC11OC2=C(C1)C=CC(=C2)C(=O)[O-] Chemical compound C1=CCCCC11OC2=C(C1)C=CC(=C2)C(=O)[O-] JTJHNICFXFBZED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 6
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- JEYVFOVUYBHJGV-GJEGPGMTSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NN Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NN JEYVFOVUYBHJGV-GJEGPGMTSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 5
- YSUDXADDVAYVNS-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorophenyl) formate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OC=O)C(Cl)=C1 YSUDXADDVAYVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-Crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UZFWKKMBZHRMHQ-YLVJLNSGSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NOC(=N1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NOC(=N1)C UZFWKKMBZHRMHQ-YLVJLNSGSA-N 0.000 description 4
- PHOOMNOVKYGDQV-BAHZHTFXSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)OC1OCCCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@H](C)OC1OCCCC1 PHOOMNOVKYGDQV-BAHZHTFXSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 4
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N triethyl(methoxycarbonylsulfamoyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(=O)OC VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- SXSQUEPSRDLFPT-PKPIPKONSA-N (2S)-2-(oxan-2-yloxy)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@H](C)OC1CCCCO1 SXSQUEPSRDLFPT-PKPIPKONSA-N 0.000 description 3
- KTICLSBYPHKDMM-QZTNRIJFSA-N (2S,5'R)-7-chloro-4-hydroxy-3',6-dimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(O)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 KTICLSBYPHKDMM-QZTNRIJFSA-N 0.000 description 3
- DZRCMYKHYHXEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)OC1CCCCO1 DZRCMYKHYHXEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- VQUFWUKECMYOOS-XJZHNMMOSA-N C(C)(=O)NNC(=O)C1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC(F)F)Cl Chemical compound C(C)(=O)NNC(=O)C1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC(F)F)Cl VQUFWUKECMYOOS-XJZHNMMOSA-N 0.000 description 3
- LGXOZCARTRSOGU-YLVJLNSGSA-N C(C)(=O)NNC(=O)C1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC)Cl Chemical compound C(C)(=O)NNC(=O)C1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC)Cl LGXOZCARTRSOGU-YLVJLNSGSA-N 0.000 description 3
- ZOMDPHKDPPBRCY-NMTRJDGVSA-N C(C)(=O)NNC(=O)C1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OCCOC1OCCCC1)Cl Chemical compound C(C)(=O)NNC(=O)C1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OCCOC1OCCCC1)Cl ZOMDPHKDPPBRCY-NMTRJDGVSA-N 0.000 description 3
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 3
- WKHFKYQGLSYXOZ-MEFFNOMFSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC(F)F)C(=O)OC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC(F)F)C(=O)OC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)Cl WKHFKYQGLSYXOZ-MEFFNOMFSA-N 0.000 description 3
- HMNCQXCCAHNZNO-RBHXEPJQSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C#N Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C#N HMNCQXCCAHNZNO-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 3
- FUKBMXWERGPHLR-BGJPBQGDSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC(=O)C1CCOCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC(=O)C1CCOCC1 FUKBMXWERGPHLR-BGJPBQGDSA-N 0.000 description 3
- FYTRWOWGLRCOPL-BTKVJGODSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC(C(C)(C)O)=O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC(C(C)(C)O)=O FYTRWOWGLRCOPL-BTKVJGODSA-N 0.000 description 3
- OOVPCCFCTHKBEW-YBYGRFCBSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC(CC)=O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC(CC)=O OOVPCCFCTHKBEW-YBYGRFCBSA-N 0.000 description 3
- CHDJZQVIPJPCES-DMJYNSAASA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC([C@@H](C)OC1OCCCC1)=O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC([C@@H](C)OC1OCCCC1)=O CHDJZQVIPJPCES-DMJYNSAASA-N 0.000 description 3
- VIDNIRPIFNYGKC-ULQSSITMSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC([C@H](C)OC)=O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC([C@H](C)OC)=O VIDNIRPIFNYGKC-ULQSSITMSA-N 0.000 description 3
- CHDJZQVIPJPCES-BAHZHTFXSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC([C@H](C)OC1OCCCC1)=O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C(=O)NNC([C@H](C)OC1OCCCC1)=O CHDJZQVIPJPCES-BAHZHTFXSA-N 0.000 description 3
- HPRHLUJNVCWWGA-RBHXEPJQSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C=O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)OC=21)=O)OC)C=O HPRHLUJNVCWWGA-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 3
- YJAWJZYEYMZUQC-MDTSDYNXSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)O)C1=NOC(=N1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)O)C1=NOC(=N1)C YJAWJZYEYMZUQC-MDTSDYNXSA-N 0.000 description 3
- FVTHAJOIKDKLIA-MDTSDYNXSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)O)C=1OC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)O)C=1OC(=NN=1)C FVTHAJOIKDKLIA-MDTSDYNXSA-N 0.000 description 3
- DLXUCMUROSLRLR-SQFXPLBJSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)O)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)O)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)O DLXUCMUROSLRLR-SQFXPLBJSA-N 0.000 description 3
- ONNWUFXBTAASFW-KXHHVGMCSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC(F)F)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC(F)F)O ONNWUFXBTAASFW-KXHHVGMCSA-N 0.000 description 3
- LGHHNIHQJDDWTA-GJEGPGMTSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC(F)F)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC(F)F)OC LGHHNIHQJDDWTA-GJEGPGMTSA-N 0.000 description 3
- HYQXXJRBUROCKZ-UTXNYXJZSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)OC1OCCCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C1=NC(=NO1)C(C)OC1OCCCC1 HYQXXJRBUROCKZ-UTXNYXJZSA-N 0.000 description 3
- OKYLOUXSHDONPA-YVQIEGQXSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1N(N=CC=1)C1OCCCC1 OKYLOUXSHDONPA-YVQIEGQXSA-N 0.000 description 3
- PHOOMNOVKYGDQV-DMJYNSAASA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@@H](C)OC1OCCCC1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OC)C=1OC(=NN=1)[C@@H](C)OC1OCCCC1 PHOOMNOVKYGDQV-DMJYNSAASA-N 0.000 description 3
- LSFNRDFRDSPCLN-NMTRJDGVSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)C1=NC(=NO1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)C1=NC(=NO1)C LSFNRDFRDSPCLN-NMTRJDGVSA-N 0.000 description 3
- RJLJGHTUWRMPHW-NMTRJDGVSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)C=1OC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)C=1OC(=NN=1)C RJLJGHTUWRMPHW-NMTRJDGVSA-N 0.000 description 3
- CYLZUGVLYNQLNC-ZHXVUIMYSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)O Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)O CYLZUGVLYNQLNC-ZHXVUIMYSA-N 0.000 description 3
- NLIILKXVWZQVFD-HHQVVCBYSA-N ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C([C@]3(C(=CC(C[C@H]3C)=O)OC)OC=21)=O)OCCOC1OCCCC1)OC NLIILKXVWZQVFD-HHQVVCBYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPAYTWYFLZHYEK-KXHHVGMCSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC(F)F)Cl)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OC(F)F)Cl)(F)F QPAYTWYFLZHYEK-KXHHVGMCSA-N 0.000 description 3
- BGEJWADZDQIMRW-ZHXVUIMYSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OCCOC1OCCCC1)Cl)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=C(C2=C(C([C@@]3([C@@H](CC(C=C3OC)=O)C)O2)=O)C(=C1)OCCOC1OCCCC1)Cl)(F)F BGEJWADZDQIMRW-ZHXVUIMYSA-N 0.000 description 3
- 210000000274 Microglia Anatomy 0.000 description 3
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 3
- MDKOTUWKLFDRFV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-2-(oxan-2-yloxy)propanimidamide Chemical compound O/N=C(\N)C(C)OC1CCCCO1 MDKOTUWKLFDRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- SXSQUEPSRDLFPT-ULUSZKPHSA-N O1C(CCCC1)O[C@@H](C(=O)NN)C Chemical compound O1C(CCCC1)O[C@@H](C(=O)NN)C SXSQUEPSRDLFPT-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 3
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazonic acid Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000003008 brain-resident macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 201000001947 reflex sympathetic dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- MKBQBFPNTLPOIV-UHFFFAOYSA-N tributylstannylmethanol Chemical compound CCCC[Sn](CO)(CCCC)CCCC MKBQBFPNTLPOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (Z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-Bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NSELYKZLLNWRED-UHFFFAOYSA-N 4-methylideneoxane Chemical compound C=C1CCOCC1 NSELYKZLLNWRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 2
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 208000007287 Cheilitis Diseases 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WOYBGZLSBCCBHC-ASSNKEHSSA-N ClC1=C(C=C(C=2C[C@]3(C(=CCC[C@H]3C)OC)OC=21)OC)C1=NN(C=C1)CC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=2C[C@]3(C(=CCC[C@H]3C)OC)OC=21)OC)C1=NN(C=C1)CC WOYBGZLSBCCBHC-ASSNKEHSSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108091017844 MAPRE family Proteins 0.000 description 2
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L Magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000750 Metabolic Brain Disease Diseases 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQCKJEXXPCMUMU-UHFFFAOYSA-N N-[amino-[4-[5-[4-[amino(nitroso)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]furan-2-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(=C(NO)N)C=CC1=C(C=C1)OC1=C1C=CC(=C(N)N=O)C=C1 MQCKJEXXPCMUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006660 Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006344 Nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228127 Penicillium griseofulvum Species 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 2
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067527 Segmented hyalinising vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N Zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000511 arginine group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- HZVIVZPKIQADFR-UHFFFAOYSA-N dicarbamoylazaniumylideneazanide Chemical compound NC(=O)[N+](=[N-])C(N)=O HZVIVZPKIQADFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000004965 livedoid vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C)CC1 PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2S)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- ICPWFHKNYYRBSZ-VKHMYHEASA-N (2S)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound CO[C@@H](C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1C1OCCCC1 ZZRFDLHBMBHJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BJMSXWLXFYZHIU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1C=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=N1 BJMSXWLXFYZHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXRPUTVWJDNSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanehydrazide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NN HXRPUTVWJDNSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMGWXQCGBXWRME-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC(F)(C(O)=O)CC1 RMGWXQCGBXWRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical class C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N Burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N Ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940004296 Formula 21 Drugs 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 241001262617 Japonica Species 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N Lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- UGLCZPYLTOBSCK-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-2-methoxypropanimidamide Chemical compound COC(C)C(\N)=N\O UGLCZPYLTOBSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMGLDJVSMBWDE-UHFFFAOYSA-N N-(2H-pyridine-1-carbonylimino)-2H-pyridine-1-carboxamide Chemical compound C1C=CC=CN1C(=O)N=NC(=O)N1CC=CC=C1 SLMGLDJVSMBWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L N-carboxylatoiminocarbamate Chemical compound [O-]C(=O)N=NC([O-])=O USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N Pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N Tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]-dicyclohexylphosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-J aluminum;tetrahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N azanium;hydron;carbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000005039 chemical industry Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004783 dichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)Cl 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001206 effect on leukocytes Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BZXYLYNHOWEQIE-GVHYBUMESA-N methyl (2R)-2-(oxan-2-yloxy)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)OC1CCCCO1 BZXYLYNHOWEQIE-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- BZXYLYNHOWEQIE-JAMMHHFISA-N methyl (2S)-2-(oxan-2-yloxy)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)OC1CCCCO1 BZXYLYNHOWEQIE-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBSHXCLOFHQHW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CCOCC1 UBBSHXCLOFHQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LMCBEWMQFKWHGU-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;titanium Chemical compound [Ti].CC(C)O LMCBEWMQFKWHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006628 propoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к производным гризеофульвина, фармацевтической композиции на их основе, а также к применению фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит соединение общей формулы (1’) или его фармакологически приемлемую соль, где R1 представляет собой C1-C6 алкильую группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, A представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пиразолила и оксадиазолила, 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пиридинила и пиримидинила, или одинарную связь (если одинарная связь, то один или другой из R3 и R3’ отсутствует); R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиперидинила и тетрагидропиранила, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или R3 и R3’ могут образовывать 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, группа заместителя X представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу. Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы. 10 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 17 табл., 25 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится, главным образом, к соединению, имеющему определенную химическую структуру, которое обладает противовоспалительным действием в центральной нервной системе, или к его фармакологически приемлемой соли, а также к его фармацевтическому применению. Кроме того, настоящее изобретение относится к механизму действия, фармацевтической композиции, получению фармацевтической композиции, способам предупреждения и/или лечения и т.п. с применением указанного соединения или его фармакологически приемлемой соли.
Уровень техники
[0002] Гризеофульвин являетсяантибиотиком, впервые выделенным из Penicillium griseofulvum, вида пенициллиновых плесневых грибов рода Aspergillus, учеными AE Oxford et al. в 1939 году (непатентная литература 1). Его вводят, главным образом, перорально, однако он является слаборастворимым и легко усваиваемым лекарственным соединением, а кинетика его пероральной абсорбции затруднена. Его используют в качестве противогрибкового агента против дерматофитов, таких как Microsporum (Microsporum), Trichophyton (Trichophyton) и Epidermophyton (Epidermophyton) (непатентная литература 2 и 3).
[0003] Гризеофульвин связывается с тубулином в клетках. Это приводит к остановке клеточного цикла на фазе G2/M, вызывает митотические патологии и подавляет рост различных клеток, таких как клетки грибков, растений и млекопитающих. Подавление роста грибковых клеток происходит при очень низких концентрациях, по сравнению с клетками млекопитающих, предположительно, вследствие более высокой связывающей аффинности с грибковым тубулином, по сравнению с тубулином млекопитающих. Кроме того, он также обладает эффектом подавления динамической нестабильности микротрубочек и стабилизации движения микротрубочек посредством связывания с белками, ассоциированными с микротрубочками (MAP) (непатентная литература 4).
[0004] Гризеофульвин оказывает эффект подавления роста раковых клеток человека и вызывает апоптоз, а также демонстрирует противоопухолевую активность в отношении опухолей, трансплантированных бестимусным голым мышам, при использовании в комбинации с нокодазолом. Таким образом, он также предположительно обладает действием противоракового агента (непатентная литература 5).
[0005] С другой стороны, давно известно, что он обладает противовоспалительным действием, помимо своего противогрибкового эффекта. Например, установлено, что он проявляет противовоспалительное действие в отношении формалинового отека и гранулемы вокруг ватного шарика, которые являются моделями воспаления у крыс (непатентная литература 6). В реальной клинической практике описано, что он демонстрирует фармакологический эффект в отношении красного плоского лишая (lichen planus) (непатентная литература 7), плазмацитарного хейлита (plasma cell cheilitis) (непатентная литература 8) и пигментированного пурпурозного дерматоза (pigmented purpuric dermatosis) (непатентная литература 9), которые представляют собой негрибковые воспалительные заболевания кожи.
[0006] Кроме того, описано, что он проявляет фармакологический эффект в отношении ливедоидного васкулита (livedoid vasculitis) (непатентная литература 9), полиартрита, такого как синдром «плечо-кисть» (shoulder-hand syndrome), и плечелопаточного периартрита (scapulo-humeral peryarthritis) (непатентная литература 6 и 10).
[0007] Обнаружено, что он оказывает действие на микротрубочки лейкоцитов и антагонистическое действие на гистамин, серотонин, простагландин и т.п., которые являются химическими медиаторами воспаления in vitro (непатентная литература 6), но подробности механизма действия гризеофульвина для противовоспалительного эффекта не ясны.
[0008] Как описано выше, гризеофульвин, обладающий многими физиологическими действиями, подвергали превращению с применением различных заместителей, и в настоящее время синтезированы его производные (непатентная литература 11).
[0009] В последние годы, с развитием исследовательской деятельности, установлена взаимосвязь между умственными расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями и воспалением (непатентная литература 12 и 13).
Описано, что стресс усиливает выработку воспалительных цитокинов в микроглии, и что уровни цитокинов в крови (TNFα и т.п.) являются высокими у пациентов с психиатрическими расстройствами (депрессией, шизофренией и т.п.), а также сделано предположение об участии воспаления головного мозга в умственных заболеваниях. Кроме того, сделано предположение, что при нейродегенеративных заболеваниях, типичным примером которых является болезнь Альцгеймера, белки, которые предположительно являются их причиной, могут запускать воспаление головного мозга посредством активации микроглии.
Литературные источники из известного уровня техники
Непатентная литература
[0010] Непатентная литература 1: Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of micro-organisms: Griseofulvin, C(17)H(17)O(6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. 1537917094409_0. 193 9 февраля ; 33(2): 240-248.
Непатентная литература 2: Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs: oral treatment with griseofulvin. Nature. 16 августа, 1958; 182 (4633): 476-477.
Непатентная литература 3: Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 6 декабря, 1958; 2 (7058): 1212-1213.
Непатентная литература 4: Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J MoI Biol. 15 апреля, 1977; 111 (3): 329-342.
Непатентная литература 5: Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen CF, Chen RJ, Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenicity effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int J Cancer. 1 февраля, 2001; 91 (3): 393-401.
Непатентная литература 6: Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. Март, 1977; 7 (1): 157-162.
Непатентная литература 7: Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopatical evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980; 161 (1): 22-27.
Непатентная литература 8: Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J Am Acad Dermatol. Май, 1994; 30 (5 Pt 1): 789-790.
Непатентная литература 9: Tamaki K, Yasaka N, Osada A, Shibagaki N, Furue M. Successful treatment of pigmented purpuric dermatosis with griseofulvin. Br J Dermatol. Январь, 1995; 132 (1): 159-160.
Непатентная литература 10: Cohen A, Goldman J, Daniels R, Kanenson W. Treatment of shoulder-hand syndrome with griseofulvin. J Am Med Assoc. 4 июня, 1960; 173: 542-543.
Непатентная литература 11: Petersen AB, Ronnest MH, Larsen, TO, Clausen MH. The Chemistry of Griseofulvin. Chem. Rev. Декабрь, 2014; 114: 12088-12107.
Непатентная литература 12: Kadota A. Neuroinflammation Hypothesis of Psychiatric Disorders, Psychiatria et Neurologia Japonica (2012), том 114, № 2, 124-133.
Непатентная литература 13: Kadota A. Neurodegenerative Diseases, Neuroinflammation and Microglia, Clinical Neurology (2014) 54, 1119-1121.
Сущность изобретения
Проблема, решаемая в настоящем изобретении
[0011] В настоящем изобретении предложено соединение, имеющее определенную химическую структуру, которое обладает противовоспалительным действием в центральной нервной системе и которое пригодно в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний, его фармакологически приемлемая соль, его фармацевтическое применение и т.п., или новый способ его получения и его промежуточные соединения. Соединение, согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль обладают разными свойствами противовоспалительных агентов, существующих в настоящее время, поэтому его считают пригодным в качестве нового фармацевтического агента.
В частности, в настоящем изобретении предложено применение для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний, связанных с центральной нервной системой, с применением гризеофульвина на основании установленного факта противовоспалительного эффекта гризеофульвина в центральной нервной системе. Кроме того, в настоящем изобретении, посредством оптимизации структуры гризеофульвина, обнаружено соединение, обладающее превосходным противовоспалительным эффектом в центральной нервной системе, и предложено его применение для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
Способы решения проблемы
[0012] Авторами настоящего изобретения проведены масштабные исследования для разработки соединения, пригодного в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, его фармакологически приемлемой соли и т.п.; в результате разработано соединение, его фармакологически приемлемая соль, их фармацевтическое применение и т.п. согласно настоящему изобретению. Кроме того, обнаружено, что соединение и его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению обладают превосходными свойствами в отношении противовоспалительной активности в центральной нервной системе, биодоступности, активности in vitro, активности in vivo, быстрого действия препарата, устойчивого лекарственного эффекта, физической стабильности, межлекарственного взаимодействия, токсичности и т.п., и являются пригодными в качестве фармацевтических препаратов.
Таким образом, настоящее изобретение является таким, как описано ниже.
[0013] [1]
Соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемая соль:
[0014] [Химическая формула 1]
[0015] [Ниже приведено определение символов в формуле.
R1:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X
R2:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
A:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо,
5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо,
4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
бензольное кольцо, -CH= или циано-группа (если A представляет собой циано-группу, то R3 и R3’ не существуют)
R3, R3’:
R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано-группу, гидрокси-группу, оксо-группу,
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкинильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
аминогруппа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
карбамоильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
R3 и R3’ могут образовывать 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или C3-C6 циклоалкильное кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
Группа заместителя X:
атом галогена, циано-группа, гидрокси-группа, оксо-группа, C1-C6 алкильная группа, гидрокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 галогеналкильная группа, C3-C6 циклоалкильная группа, C3-C6 галогенциклоалкильная группа,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкокси-группа, C1-C6 галогеналкокси-группа, C3-C6 циклоалкокси-группа, C3-C6 галогенциклоалкокси-группа,
фенокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, C3-C6 циклоалкоксикарбонильная группа, карбокси-группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, C3-C6 циклоалкилкарбонильная группа,
фенилкарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
карбамоильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно(C1-C6 алкил)аминогруппа, ди(C1-C6 алкил)аминогруппа, C1-C6 алкоксикарбониламино-группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, C1-C6 алкилкарбониламино-группа,
фенилкарбонамино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y, или
C1-C6 алкилсульфониламино-группа.
Группа заместителя Y:
C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-группа, атом галогена или гидрокси-группа.
Однако в качестве соединения общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли исключено соединение или его фармацевтически приемлемая соль следующей общей формулы (Z).
[0016] [Химическая формула 2]
[0017] Следует отметить, что символы в формуле соединения общей формулы (Z) имеют следующее определение.
R1:
C1-C6 алкильная группа или гидрокси-C1-C6 алкильная группа.
R2:
C1-C6 алкильная группа.
A:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо.
R3:
C1-C6 алкильная группа, гидрокси-C1-C6 алкильная группа или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа].
[0018] [2]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. [1], отличающиеся тем, что 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или 5-членная ароматическая гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0019] [Химическая формула 3]
[0020] [3]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. [1] или [2], отличающиеся тем, что 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0021] [Химическая формула 4]
[0022] [4]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп. [1] - [3], отличающиеся тем, что 8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо или 8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0023] [Химическая формула 5]
[0024] [5]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп. [1] - [4], отличающиеся тем, что 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо или 5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0025] [Химическая формула 6]
[0026] [6]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп. [1] - [5], отличающиеся тем, что 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или 4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа в A, R1, R2 или R3 представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0027] [Химическая формула 7]
[0028] [7]
Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. [1], отличающиеся тем, что соединение общей формулы (1) представляет собой любое соединение, выбранное из следующей группы.
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(8-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(6-метокси-3-пиридил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-пиридил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[0029] [8]
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. [1] - [7] или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0030] [9]
Фармацевтическая композиция по п. [8] для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы.
[0031] [10]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение общей формулы (1’) или его фармакологически приемлемую соль.
[0032]
[Химическая формула 8]
[0033] [Символы в формуле имеют следующие значения.
R1:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
R2:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
A:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо,
5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо,
4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
бензольное кольцо или одинарная связь (если одинарная связь, то один или другой из R3 и R3’ отсутствует).
R3, R3’:
R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано-группу, гидрокси-группу,
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкинильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
аминогруппа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
карбамоильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
или
R3 и R3’ могут образовывать 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или C3-C6 циклоалкильное кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
Группа заместителя X:
атом галогена, циано-группа, гидрокси-группа, оксо-группа, C1-C6 алкильная группа, гидрокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 галогеналкильная группа, C3-C6 циклоалкильная группа, C3-C6 галогенциклоалкильная группа,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкокси-группа, C1-C6 галогеналкокси-группа, C3-C6 циклоалкокси-группа, C3-C6 галогенциклоалкокси-группа,
фенокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, C3-C6 циклоалкоксикарбонильная группа, карбокси-группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, C3-C6 циклоалкилкарбонильная группа,
фенилкарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
карбамоильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно(C1-C6 алкил)аминогруппа, ди(C1-C6 алкил)аминогруппа, C1-C6 алкоксикарбониламино-группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, C1-C6 алкилкарбониламино-группа,
фенилкарбонамино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y, или
C1-C6 алкилсульфониламино-группа.
Группа заместителя Y:
C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-группа, атом галогена или гидрокси-группа].
[0034] [11]
Фармацевтическая композиция по п. [10], отличающаяся тем, что R1 представляет собой метильную группу, этильную группу или гидроксиэтильную группу.
[0035] [12]
Фармацевтическая композиция по п. [10] или [11], отличающаяся тем, что R2 представляет собой метильную группу.
[0036] [13]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [10] - [12], отличающаяся тем, что 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или 5-членная ароматическая гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0037] [Химическая формула 9]
[0038] [14]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [10] - [13], отличающаяся тем, что 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0039] [Химическая формула 10]
[0040] [15]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [10] - [14], отличающаяся тем, что 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо или 5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа в A, R3 или R3’ представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0041]
[Химическая формула 11]
[0042] [16]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [10] - [15], отличающаяся тем, что 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или 4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа в A, R1, R2 или R3 представляет собой любую группу, выбранную из группы, представленной ниже.
[0043] [Химическая формула 12]
[0044] [17]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [10] - [12], отличающаяся тем, что A представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, R3 представляет собой метильную группу, этильную группу, гидрокси-C1-C3 алкильную группу или метокси-C1-C3 алкильную группу, и R3’ представляет собой атом водорода.
[0045] [18]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [10] - [12], отличающаяся тем, что A представляет собой любое кольцо, выбранное из следующей группы, а в случае двух связывающих групп R3’ отсутствует.
[0046] [Химическая формула 13]
[0047] [* указывает связывающую группу].
[0048] [19]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение общей формулы (1’’) или его фармакологически приемлемую соль.
[0049] [Химическая формула 14]
[0050] [Символы в формуле имеют следующие значения.
R1: метильная группа или этильная группа.
R2: метильная группа.
A: Любое кольцо, выбранное из следующей группы
[0051] [Химическая формула 15]
[0052] [* указывает связывающую группу].
R3: метильная группа или этильная группа]
[0053] [20]
Фармацевтическая композиция по п. [10], отличающаяся тем, что соединение общей формулы (1’) представляет собой любое соединение, выбранное из следующей группы.
(2S,5’R)-7-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксиэтокси)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’- метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(8-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(6-метокси-3-пиридил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-пиридил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4,6-триметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[0054] [21]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение, описанное ниже, или его фармакологически приемлемую соль.
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
[0055] [22]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение, описанное ниже, или его фармакологически приемлемую соль.
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
[0056] [23]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение, описанное ниже, или его фармакологически приемлемую соль.
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
[0057] [24]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение, описанное ниже, или его фармакологически приемлемую соль.
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
[0058] [25]
Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение, описанное ниже, или его фармакологически приемлемую соль.
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
[0059] [26]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [9] - [25], отличающаяся тем, что воспалительное заболевание центральной нервной системы представляет собой любое заболевание, выбранное из группы, состоящей из
болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича, дегенерации коры головного мозга, дегенерации лобно-височной доли, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, спиноцеребеллярной дегенерации, рассеянного склероза, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, синдрома Дауна, болезни Ниманна-Пика, церебральной амилоидной ангиопатии, энцефлопатии на фоне ВИЧ, энцефалопатии на фоне гриппа, печеночной энцефалопатии, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, анти-NMDA-рецепторного энцефалита, церебро-сосудистых расстройств, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, гипоксической энцефалопатии, эпилепсии, неврита зрительного нерва, врожденных метаболических заболеваний головного мозга, энцефалопатии Вернике, расстройств аутического спектра, расстройств дефицита внимания/гиперактивности, тиковых расстройств, шизофрении, биполярных расстройств, больших депрессивных расстройств (устойчивой к лечению депрессии и послеродовой депрессии), устойчивых депрессивных расстройств (дистимического расстройства), предменструальных дистимических расстройств, тревожных расстройств, фокальной фобии, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств, связанных с эмоциональной травмой и стрессом, пищевых расстройств, нарушений суточного ритма сна/бодрствования, нарколепсии, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (алкогольной зависимости и наркотической зависимости), расстройств контроля над побуждениями, бреда, расстройств личности и синдрома Ретта.
[0060] [27]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [9] - [25], отличающаяся тем, что воспалительное заболевание центральной нервной системы представляет собой любое заболевание, выбранное из группы, состоящей из
болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича, дегенерации коры головного мозга, дегенерации лобно-височной доли, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, спиноцеребеллярной дегенерации, рассеянного склероза, болезни Крейтцфельдта-Якоба, шизофрении, биполярных расстройств, больших депрессивных расстройств (устойчивой к лечению депрессии и послеродовой депрессии), устойчивых депрессивных расстройств (дистимического расстройства), предменструальных дистимических расстройств, тревожных расстройств, фокальной фобии, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств, связанных с эмоциональной травмой и стрессом, пищевых расстройств, нарушений суточного ритма сна/бодрствования, нарколепсии, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (алкогольной зависимости и наркотической зависимости), расстройств контроля над побуждениями, бреда, расстройств личности и синдрома Ретта.
[0061] [28]
Фармацевтическая композиция по любому из пп. [9] - [25], отличающаяся тем, что воспалительное заболевание центральной нервной системы представляет собой любое заболевание, выбранное из группы, состоящей из
шизофрении, биполярных расстройств, больших депрессивных расстройств (устойчивой к лечению депрессии и послеродовой депрессии), устойчивых депрессивных расстройств (дистимического расстройства), предменструальных дистимических расстройств, тревожных расстройств, фокальной фобии, панических расстройств и обсессивно-компульсивных расстройств.
[29]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 4), имеющий пики при приблизительно 9,5, 10,7, 14,1, 16,4, 17,9, 23,3, 23,6, 23,9, 24,4 и 27,2, которые представляют собой углы дифракции (2θ (°)) на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции.
[30]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 4), имеющий диаграмму рентгеновской дифракции, представленную на фиг. 1.
[31]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 5), имеющий пики при приблизительно 10,0, 12,3, 15,6, 18,3, 19,1, 20,7, 22,3, 22,9, 24,2 и 29,3, которые представляют собой углы дифракции (2θ (°)) на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции.
[32]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 5), имеющий диаграмму рентгеновской дифракции, представленную на фиг. 2.
[33]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 17), имеющий пики при приблизительно 6,4, 11,2, 11,6, 12,7, 14,7, 17,0, 19,6, 22,4, 24,1 и 26,0, которые представляют собой углы дифракции (2θ (°)) на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции.
[34]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 17), имеющий диаграмму рентгеновской дифракции, представленную на фиг. 3.
[35]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 25), имеющий пики при приблизительно 8,1, 11,5, 13,2, 13,5, 14,0, 14,4, 20,8, 21,4, 22,3 и 25,3, которые представляют собой углы дифракции (2θ (°)) на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции.
[36]
Кристалл (2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-диона (пример 25), имеющий диаграмму рентгеновской дифракции, представленную на фиг. 4.
Эффект изобретения
[0062] Соединение, имеющее определенную химическую структуру, которое обладает противовоспалительным действием в центральной нервной системе, или его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеет некоторые свойства, отличные от существующих в настоящее время противовоспалительных агентов, поэтому оно предположительно пригодно в качестве нового фармацевтического средства.
Кроме того, соединение и его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению обладают превосходными свойствами в отношении противовоспалительной активности, биодоступности, активности in vitro, активности in vivo, быстрого действия препарата, устойчивого лекарственного эффекта, физической стабильности, межлекарственного взаимодействия, токсичности и т.п., и являются пригодными в качестве фармацевтических препаратов.
Краткое описание графических материалов
[0063] На фиг. 1 представлена диаграмма рентгеновской порошковой дифракции соединения из примера 4. На оси ординат представлена интенсивность (отсчеты), а по оси абсцисс - угол дифракции (2θ (°)).
На фиг. 2 представлена диаграмма рентгеновской порошковой дифракции соединения из примера 5. На оси ординат представлена интенсивность (отсчеты), а по оси абсцисс - угол дифракции (2θ (°)).
На фиг. 3 представлена диаграмма рентгеновской порошковой дифракции соединения из примера 17. На оси ординат представлена интенсивность (отсчеты), а по оси абсцисс - угол дифракции (2θ (°)).
На фиг. 4 представлена диаграмма рентгеновской порошковой дифракции соединения из примера 25. На оси ординат представлена интенсивность (отсчеты), а по оси абсцисс - угол дифракции (2θ (°)).
Варианты воплощения изобретения
[0064] Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.
[0065] (Заместители, пояснение терминов и т.п.)
Один аспект настоящего изобретения включает соединение общей формулы (1) или его фармакологически приемлемую соль.
[0066]
[Химическая формула 16]
[0067] [Символы в формуле имеют следующие значения.
R1:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
R2:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
A:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо,
5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо,
4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
бензольное кольцо, -CH= или циано-группа (если A представляет собой циано-группу, то R3 и R3’ не существуют).
R3, R3’:
R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано-группу, гидрокси-группу, оксо-группу,
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкинильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
аминогруппа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
карбамоильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
R3 и R3’ могут образовывать 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или C3-C6 циклоалкильное кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
Следует отметить, что кольцо, образованное R3 и R3’, связанными друг с другом и конденсированными с A, включает спирокольцо.
Группа заместителя X:
атом галогена, циано-группа, гидрокси-группа, оксо-группа, C1-C6 алкильная группа, гидрокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 галогеналкильная группа, C3-C6 циклоалкильная группа, C3-C6 галогенциклоалкильная группа,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкокси-группа, C1-C6 галогеналкокси-группа, C3-C6 циклоалкокси-группа, C3-C6 галогенциклоалкокси-группа,
фенокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, C3-C6 циклоалкоксикарбонильная группа, карбокси-группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, C3-C6 циклоалкилкарбонильная группа,
фенилкарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
карбамоильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно(C1-C6 алкил)аминогруппа, ди(C1-C6 алкил)аминогруппа, C1-C6 алкоксикарбониламино-группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, C1-C6 алкилкарбониламино-группа,
фенилкарбонамино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y, или
C1-C6 алкилсульфониламино-группа.
Группа заместителя Y:
C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-группа, атом галогена или гидрокси-группа.
Однако в качестве соединения общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли исключено соединение или его фармацевтически приемлемая соль следующей общей формулы (Z).
[0068]
[Химическая формула 17]
[0069] Следует отметить, что символы в формуле соединения общей формулы (Z) имеют следующее определение.
R1:
C1-C6 алкильная группа или гидрокси-C1-C6 алкильная группа.
R2:
C1-C6 алкильная группа.
A:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо.
R3:
C1-C6 алкильная группа, гидрокси-C1-C6 алкильная группа или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа].
[0070]
Кроме того, один аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, которая содержит соединение общей формулы (1’) или его фармакологически приемлемую соль.
[0071] [Химическая формула 18]
[0072] [Символы в формуле имеют следующие значения.
R1:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
R2:
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
A:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо,
8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо,
5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо,
4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
бензольное кольцо или одинарная связь (если одинарная связь, то один или другой из R3 и R3’ отсутствует).
R3, R3’:
R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано-группу, гидрокси-группу,
C1-C6 алкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C2-C6 алкинильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C3-C6 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
аминогруппа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
карбамоильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
5-7-членная ненасыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
R3 и R3’ могут образовывать 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или C3-C6 циклоалкильное кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X.
Следует отметить, что кольцо, образованное R3 и R3’, связанными друг с другом и конденсированными с A, включает спирокольцо.
Группа заместителя X:
атом галогена, циано-группа, гидрокси-группа, оксо-группа, C1-C6 алкильная группа, гидрокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа, C1-C6 галогеналкильная группа, C3-C6 циклоалкильная группа, C3-C6 галогенциклоалкильная группа,
фенильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкокси-группа, C1-C6 галогеналкокси-группа, C3-C6 циклоалкокси-группа, C3-C6 галогенциклоалкокси-группа,
фенокси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
4-7-членная насыщенная гетероциклическая окси-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
C1-C6 алкоксикарбонильная группа, C3-C6 циклоалкоксикарбонильная группа, карбокси-группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, C3-C6 циклоалкилкарбонильная группа,
фенилкарбонильная группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
карбамоильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа, моно(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, ди(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа, аминогруппа, моно(C1-C6 алкил)аминогруппа, ди(C1-C6 алкил)аминогруппа, C1-C6 алкоксикарбониламино-группа, моно(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, ди(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа, C1-C6 алкилкарбониламино-группа,
фенилкарбонамино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
5-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y,
6-членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа, необязательно замещенная одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя Y, или
C1-C6 алкилсульфониламино-группа.
Группа заместителя Y:
C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкокси-группа, атом галогена или гидрокси-группа].
[0073] Следующий аспект настоящего изобретения включает заместитель соединения общей формулы (1’) в фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, причем указанная фармацевтическая композиция содержит соединение общей формулы (1’) или его фармакологически приемлемую соль и представляет собой случай, описанный ниже.
5-Членное ароматическое гетероциклическое кольцо для A является таким, как описано выше, но более предпочтительно представляет собой следующее 5-членное кольцо. (Следует отметить, что в данном случае R3’ отсутствует).
[0074] [Химическая формула 19]
[0075] [* указывает связывающую группу].
5-Членное ароматическое гетероциклическое кольцо образует следующее соединение в качестве соединения общей формулы (1’), в зависимости от связывающей группы.
[0076] [Химическая формула 20]
[0077] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1’)].
[0078] В данном контексте «5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой моноциклическое 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех атомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома азота и атома серы. Например, включены такие кольца, как представлены ниже.
[0079] [Химическая формула 21]
[0080] В данном контексте «6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой моноциклическое 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех атомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Например, включены такие кольца, как представлены ниже.
[0081] [Химическая формула 22]
[0082] В данном контексте «8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо» представляет собой 8-10-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех атомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Например, включены такие кольца, как представлены ниже.
[0083] [Химическая формула 23]
[0084] В данном контексте «5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо» представляет собой кольцо, в котором моноциклическое 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо частично окислено, или кольцо, в котором ароматическое гетероциклическое кольцо частично восстановлено, и которое содержит от одного до четырех атомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Например, включены такие кольца, как представлены ниже.
[0085]
[Химическая формула 24]
[0086] В данном контексте «4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо» представляет собой моноциклическое 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех атомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Например, такие кольца, как представлены ниже, включены в качестве моноциклических 4-7-членных насыщенных гетероциклических колец.
[0087] [Химическая формула 25]
[0088] «Атом галогена» в данном контексте представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода и предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.
[0089] «C1-C6 алкильная группа» в данном контексте представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Ее примеры включают метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу, изопропильную группу, 1-бутильную группу, 2-бутильную группу, 2-метил-1-пропильную группу, 2-метил-2-пропильную группу, 1-пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 2-метил-2-бутильную группу, 3-метил-2-бутильную группу, 1-гексильную группу, 2-гексильную группу, 3-гексильную группу, 2-метил-1-пентильную группу, 3-метил-1-пентильную группу, 2-этил-1-бутильную группу, 2,2-диметил-1-бутильную группу и 2,3-диметил-1-бутильную группу, и она предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу.
[0090] «C2-C6 алкенильная группа» в данном контексте представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от двух до шести атомов углерода, и она может содержать одну или две, или более двойных углерод-углеродных связей. Например, она представляет собой винильную группу, 2-пропенильную (аллильную) группу, 2-бутенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 2-гексенильную группу или 3-метил-2-пентенильную группу, и предпочтительно она представляет собой винильную группу или аллильную группу.
[0091] «C2-C6 алкинильная группа» в данном контексте представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от двух до шести атомов углерода, и она может содержать одну или две, или более тройных углерод-углеродных связей. Например, она представляет собой этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 1-пентинильную группу, 2-пентинильную группу или 1-гексинильную группу, и она предпочтительно представляет собой этинильную группу или 1-пропинильную группу.
[0092] «C1-C6 алкокси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой атом кислорода связан с C1-C6 алкильной группой. Ее примеры включают метокси-группу, этокси-группу, 1-пропокси-группу, 2-пропокси-группу, 1-бутокси-группу, 2-бутокси-группу, 2-метил-1-пропокси-группу, 2-метил-2-пропокси-группу, 1-пентилокси-группу, 2-пентилокси-группу, 3-пентилокси-группу, 2-метил-2-бутокси-группу, 3-метил-2-бутокси-группу, 1-гексилокси-группу, 2-гексилокси-группу, 3-гексилокси-группу, 2-метил-1-пентилокси-группу и 3-метил-1-пентилокси-группу. Предпочтительно, она представляет собой метокси-группу, этокси-группу, 1-пропокси-группу или 2-пропокси группу.
[0093] «C3-C6 циклоалкильная группа» в данном контексте представляет собой циклическую алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, и она предпочтительно представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.
[0094] «Гидрокси-C1-C6 алкильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой гидроксильная группа связана с C1-C6 алкильной группой. Например, она представляет собой гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу.
«C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C1-C6 алкокси связан с C1-C6 алкильной группой. Ее примеры включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу и этоксиэтильную группу.
[0095] «C1-C6 галогеналкильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой атом галогена связан с C1-C6 алкильной группой. Ее примеры включают фторметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-йодэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, трихлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу и 4-фторбутильную группу. Предпочтительно, она представляет собой трифторметильную группу.
[0096] «C3-C6 галогенциклоалкильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой атом галогена связан с C3-C6 циклоалкильной группой, и ее примеры включают фторциклопропильную группу, фторциклобутильную группу, фторциклопентильную группу и фторциклогексильную группу.
[0097] «C1-C6 галогеналкокси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой атом галогена связан с C1-C6 алкокси-группой, и ее примеры включают фторметокси-группу, дифторметокси-группу, дихлорметокси-группу, дибромметокси-группу, трифторметокси-группу, трихлорметокси-группу, 2-фторэтокси-группу, 2-бромэтокси-группу, 2-хлорэтокси-группу, 2-йодэтокси-группу, 2,2-дифторэтокси-группу, 2,2,2-трифторэтокси-группу, трихлорэтокси-группу, пентафторэтокси-группу, 3-фторпропокси-группу, 3-хлорпропокси-группу и 4-фторбутокси-группу. Предпочтительно, она представляет собой трифторметокси-группу.
[0098] «C3-C6 циклоалкокси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C3-C6 циклоалкильная группа связана с атомом кислорода, и она предпочтительно представляет собой циклопропилокси-группу, циклобутилокси-группу, циклопентилокси-группу или циклогексилокси-группу.
[0099] «C3-C6 галогенциклоалкокси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C3-C6 галогенциклоалкильная группа связана с атомом кислорода, и ее примеры включают фторциклопропокси-группу, фторциклобутокси-группу, фторциклопентилокси-группу и фторциклогексилокси-группу.
[0100] «5-Членная ароматическая гетероциклическая окси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо связано с атомом кислорода.
[0101] «6-Членная ароматическая гетероциклическая окси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо связано с атомом кислорода.
[0102] «4-7-Членная насыщенная гетероциклическая окси-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо связано с атомом кислорода.
[0103] «C1-C6 алкоксикарбонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C1-C6 алкокси-группа связана с карбонильной группой, и ее примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и пропоксикарбонильную группу.
[0104] «C3-C6 циклоалкоксикарбонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C3-C6 циклоалкокси-группа связана с карбонильной группой, и она предпочтительно представляет собой циклопропилоксикарбонильную группу, циклобутилоксикарбонильную группу, циклопентилоксикарбонильную группу или циклогексилоксикарбонильную группу.
[0105] «C1-C6 алкилкарбонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C1-C6 алкильная группа связана с карбонильной группой, и ее примеры включают метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу или пропилкарбонильную группу.
[0106] «Моно(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой одна C1-C6 алкильная группа связана с аминогруппой аминокарбонильной группы, и она предпочтительно представляет собой метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу или пропиламинокарбонильную группу.
[0107] «Ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой две C1-C6 алкильные группы связаны с аминогруппой аминокарбонильной группы, и она предпочтительно представляет собой диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу или дипропиламинокарбонильную группу.
[0108] «Моно(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой одна C1-C6 алкильная группа связана с аминогруппой аминосульфонильной группы, и она предпочтительно представляет собой метиламиносульфонильную группу, этиламиносульфонильную группу или пропиламиносульфонильную группу.
[0109] «Ди(C1-C6 алкил)аминосульфонильная группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой две C1-C6 алкильные группы связаны с аминогруппой аминосульфонильной группы, и она предпочтительно представляет собой диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или дипропиламиносульфонильную группу.
[0110] «Моно(C1-C6 алкил)аминогруппа» в данном контексте представляет собой группу, в которой одна C1-C6 алкильная группа связана с аминогруппой, и она предпочтительно представляет собой метиламино-группу, этиламино-группу или пропиламино-группу.
[0111] «Ди(C1-C6 алкил)аминогруппа» в данном контексте представляет собой группу, в которой две C1-C6 алкильные группы связаны с аминогруппой, и она предпочтительно представляет собой диметиламино-группу, диэтиламино-группу или дипропиламино-группу.
[0112] «C1-C6 алкоксикарбониламино-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C1-C6 алкоксикарбонильная группа связана с аминогруппой, и, например, представляет собой метоксикарбониламино-группу, этоксикарбониламино-группу или пропоксикарбониламино-группу.
[0113] «Моно(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой моно(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа связана с аминогруппой, и она предпочтительно представляет собой метиламинокарбониламино-группу, этиламинокарбониламино-группу или пропиламинокарбониламино-группу.
[0114] «Ди(C1-C6 алкил)аминокарбониламино-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильная группа связана с аминогруппой, и она предпочтительно представляет собой диметиламинокарбониламино-группу, диэтиламинокарбониламино-группу или дипропиламинокарбониламино-группу.
[0115] «5-Членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой 5-членная ароматическая гетероциклическая карбонильная группа связана с аминогруппой.
[0116] «6-Членная ароматическая гетероциклическая карбониламино-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой 6-членная ароматическая гетероциклическая карбонильная группа связана с аминогруппой.
[0117] «C1-C6 алкилсульфониламино-группа» в данном контексте представляет собой группу, в которой C1-C6 алкильная группа связана с сульфонильной группой сульфониламино-группы, и она предпочтительно представляет собой метилсульфониламино-группу, этилсульфониламино-группу или пропилсульфониламино-группу.
[0118] «Фармакологически приемлемая соль» означат соль, которую можно использовать в качестве фармацевтического агента. Если соединение имеет кислотную группу или основную группу, то его можно превращать в основную соль или в кислотную соль посредством взаимодействия с основанием или кислотой, и указанный термин означает его соль.
[0119] Фармакологически приемлемая «основная соль» соединения предпочтительно включает соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль; соль щелочноземельного металла, такую как магниевая соль и кальциевая соль; соли органических оснований, такие как соль N-метилморфолина, соль триэтиламина, соль трибутиламина, соль диизопропилэтиламинa, соль дициклогексиламина, соль N-метилпиперидина, соль пиридина, соль 4-пирролидинопиридина и соль пиколина; и соль аминокислоты, такую как глициновая соль, лизиновая соль, аргининовая соль, орнитиновая соль, глутамат и аспартат, и она предпочтительно представляет собой соль щелочного металла.
[0120] Фармакологически приемлемая «кислотная соль» соединения предпочтительно включает соль неорганической кислоты, такую как гидрогалогенид, такой как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; органическую соль, такую как низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат, малеат и т.п.; и соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат, и наиболее предпочтительно она представляет собой гидрогалогенид (в частности, гидрохлорид).
[0121] Соединение согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль может абсорбировать влагу, может присоединяться к адсорбированной воде или становиться гидратом, будучи оставлена на воздухе или при перекристаллизации. Настоящее изобретение также включает соединения таких различных гидратов, сольватов и кристаллических полиморфов.
[0122] Соединения согласно наcтоящему изобретению, их фармакологически приемлемые соли или сольваты, в зависимости от типа и комбинации заместителей, могут иметь различные изомеры, такие как геометрические изомеры, такие как цис-изомер и транс-изомер, таутомеры или оптические изомеры, такие как d-изомер и l-изомер, причем указанные соединения включают все изомеры, стереоизомеры и смеси указанных изомеров и стереоизомеров в любом соотношении, если не указано иное. Смеси таких изомеров можно разделять известными способами разделения.
[0123] Соединения согласно настоящему изобретению также включают метки, то есть соединение, в котором один или более атомов соединения заменены изотопом (например, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S и т.п.).
[0124] Кроме того, настоящее изобретение также включает так называемые пролекарства. Пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. соединения посредством гидролиза или в физиологических условиях, и группы, образующие такие пролекарства, представляют собой группы, описанные в публикации Prog. Med., том 5, сс. 2157-2161 (1985) или т.п. Более конкретно, если в соединении есть аминогруппа, то в качестве пролекарства включено соединение, в котором аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, оно представляет собой соединение, в котором аминогруппа эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована или т.п.) и т.п., а если в соединении есть гидроксильная группа, то включено соединение, в котором гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, оно представляет собой соединение, в котором гидроксильная группа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована или т.п.) и т.п.
Кроме того, если в соединении есть карбокси-группа, то включено соединение, в котором карбокси-группа эстерифицирована или амидирована (например, оно представляет собой соединение, в котором карбокси-группа этил-эстерифицирована, фенил-эстерифицирована, карбоксиметил-эстерифицирована, диметиламинометил-эстерифицирована, пивалоилоксиметил-эстерифицирована, этоксикарбонилоксиэтил-эстерифицирована, амидирована или метиламидирована или т.п.) и т.п.
[0125] В данном контексте, если не указано иное, значения анализа порошковой рентгеновской дифракции представляют собой значения, полученные с использованием излучения Cu-Kα. При использовании рентгеновского излучения, отличного от излучения Cu-Kα, значения 2θ (°) изменяются в соответствии с уравнением 2d sin θ=nλ (d представляет собой расстояние между двумя поверхностями, n представляет собой произвольное целое число, λ представляет собой длину волны рентгеновского излучения), но они лишь дают представление о кристаллах согласно настоящему изобретению с помощью по существу эквивалентных альтернативных способов выражения, и включены в объем настоящего изобретения, который без труда понятен специалистам в области кристаллов. Кроме того, относительные интенсивности пиков, представленные на диаграммах, могут варьироваться, например, в зависимости от степени кристаллизации образца, способа получения или т.п. 2θ (°) существенно не изменяется, но может варьироваться в пределах диапазона погрешности (обычно в пределах диапазона ± 0,2°), как известно специалистам в области кристаллов. При описании характеристического пика порошковой рентгеновской дифракции, представленного углом 2θ, термин «около» означает ± 0,2°, и в другом варианте воплощения он означает ± 0,1°.
[0126] В связи с характером данных, значение анализа порошковой рентгеновской дифракции не следует интерпретировать строго ограниченно, поскольку важны расстояния в кристаллической решетке и общая картина при определении идентичности кристаллов, и поскольку относительная интенсивность может несколько варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерения.
[0127] (Способ получения)
Способ получения описан ниже. Однако способ получения соединения или его соли никоим образом не ограничен следующим способом.
[0128] [Способ A]
Способ A представляет собой способ получения соединения (A-III) согласно настоящему изобретению
[0129]
[Химическая формула 26]
[0130] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’). X означает уходящую группу, такую как группа галогена].
[0131] (Стадия A1) Стадия деметилирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (A-II) из соединения (A-I) с применением галогенида металла в присутствии основания и краун-эфира.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п.
Примеры краун-эфира включают 18-краун-6 и т.п.
Примеры галогенида металла включают йодид калия и т.п.
Растворитель может включать, например, N, N-диметилформамид или т.п., или нерастворитель, температура реакции обычно составляет от приблизительно 60 до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 24 часов.
[0132] (Стадия A2) Стадия алкилирования
(При использовании галогенированного алкила)
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (A-III) из соединения (A-II) с применением соответствующего алкилирующего реагента в присутствии основания.
Примеры алкилирующего реагента включают галогенированный алкил, такой как алкилйодид и алкилбромид, сульфонатный сложный эфир, такой как алкилтозилат и алкилмезилат, диэтил(бромдифторметил)фосфонат, хлордифторацетат натрия и т.п.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидроксид калия и т.п.
В качестве растворителя включен тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, N, N-диметилформамид и т.п., а также включена их смесь. Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 100 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0133] (В случае использования реакции Мицунобу)
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (A-III) из соединения (A-II) с применением соответствующего спирта в присутствии фосфина и сложного эфира азодикарбоновой кислоты или диазодикарбоксамида.
Примеры фосфина включают трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин и т.п.
Примеры азодикарбоксилата или диазодикарбоксамида включают диэтилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1’-(азодикарбонил)дипиридин и т.п.
В качестве растворителя включены тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и т.п., а также включена их смесь. Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 100 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0134] [Способ B]
Способ B представляет собой способ получения соединения (B-III) (соединения, соответствующего соединению (A-I), использованному в способе A). Если R1 представляет собой метильную группу, то соединение (B-III) может быть получено без осуществления указанных стадий.
[0135]
[Химическая формула 27]
[0136] [В данной формуле R1 и R2 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и X имеет такое же значение, как описано выше].
[0137] (Стадия B1) Стадия деметилирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (B-II) из соединения (B-I) с применением галогенида металла.
Примеры галогенида металла включают йодид магния и т.п.
Примеры растворителя включают толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п., или он может содержать их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 60 до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0138] (Стадия B2) Стадия алкилирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (B-III) из соединения (B-II). Ее можно осуществлять способом, подобным (стадии A2).
[0139] [Способ C]
Способ C представляет собой способ получения соединения (C-III) согласно настоящему изобретению из соединения (C-I) (соединения, соответствующего соединению (A-II), использованному в способе A).
[0140]
[Химическая формула 28]
[0141] [В данной формуле R1, R2, R3 и A имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’). Tf означает трифторметансульфонильную группу, B* означает бороновую кислоту или пинаколовый эфир бороновой кислоты, или т.п.].
[0142] (Стадия C1) Стадия трифторметансульфонилирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (C-II) из соединения (C-I) в присутствии основания с применением трифторметансульфонилирующего реагента.
Примеры трифторметансульфонилирующего реагента включают ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, хлорангидрид трифторметансульфоновой кислоты, N-фенилбис(трифторметансульфонимид) и т.п.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.
Растворитель может включать, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан и т.п., и он может содержать их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно минус 20 °С до комнатной температуры, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0143] (Стадия C2) Стадия осуществления реакции сочетания с применением катализатора на основе переходного металла
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (C-III) из соединения (C-II) с применением палладиевого катализатора и бороновой кислоты или пинаколового эфира бороновой кислоты R3-A в присутствии основания.
Примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия, ацетилацетонат палладия, бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид и т.п.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (DBN), гидрокарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия, фосфат натрия и т.п.
В качестве примеров растворителя могут быть включены метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и т.п. Может быть включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 60 до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 12 часов.
[0144] [Способ D]
Способ D представляет собой способ получения соединения (D-IV) согласно настоящему изобретению из соединения (D-I) (соединения, соответствующего соединению (C-II), использованному в способе C).
[0145]
[Химическая формула 29]
[0146] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’). Tf имеет такое же значение, как описано выше, и R4 означает фенильную группу, необязательно имеющую заместитель].
[0147] (Стадия D1) Стадия сочетания с формиатным эфиром
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (D-II) из соединения (D-I) с применением формиатного эфира в присутствии основания и палладиевого катализатора (с фосфиновым лигандом).
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п.
Примеры формиатного эфира включают фенилформиат, (2,4,6-трихлорфенил)формиат и т.п.
Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия, ацетилацетонат палладия, трифторацетат палладия, дихлорид палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид и т.п.
Примеры фосфинового лиганда для применения одновременно с палладиевым катализатором могут включать 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos), 1,l’-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP), бис(дифенилфосфино)метан (DPPM), трифенилфосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (DPPE) и т.п.
Примеры растворителя включают N, N-диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно одного до восьми часов.
[0148] (Стадия D2) Стадия осуществления амидирования с применением ацилгидразина
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (D-III) из соединения (D-II) с применением соответствующего ацилгидразина в присутствии основания.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. В качестве добавки для облегчения реакции могут быть преимущественными N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или т.п.
Примеры растворителя включают N, N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 60 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 12 часов.
[0149] (Стадия D3) Стадия образования кольца
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (D-IV) из соединения (D-III) с применением дегидратирующего агента.
Примеры дегидратирующего агента включают внутреннюю соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония, фосфорилхлорид, полифосфорную кислоту, серную кислоту, трифенилфосфин/йод, янтарную кислоту, тозилат, тозилхлорид и т.п.
Примеры растворителя включают толуол, ацетонитрил, дихлорметан и т.п., а смешанный растворитель, как таковой, и нерастворитель включены.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 100 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0150] [Способ E]
Способ E представляет собой способ получения соединения (E-III) согласно настоящему изобретению из соединения (E-I) (соединения, соответствующего соединению (D-II), использованному в способе D).
[0151] [Химическая формула 30]
[0152] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и R4 имеет такое же значение, как описано выше].
[0153] (Стадия E1) Стадия осуществления ацилирования с применением амидоксима
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (E-II) из соединения (E-I) с применением соответствующего амидоксима в присутствии основания.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п., и в качестве добавки для облегчения реакции преимущественным может быть N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или т.п.
Примеры растворителя включают N, N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 80 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 12 часов.
[0154] (Стадия E2) Стадия образования кольца
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (E-III) посредством перемешивания соединения (E-II) в растворителе при комнатной температуре или при нагревании.
Примеры растворителя включают толуол, N, N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 100 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0155] [Способ F]
Способ F представляет собой способ получения соединения (F-V) согласно настоящему изобретению из соединения (F-I) (соединения, соответствующего соединению (C-II), использованному в способе C).
[0156]
[Химическая формула 31]
[0157] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и Tf имеет такое же значение, как описано выше].
[0158] (Стадия F1) Стадия осуществления цианирования с применением катализатора на основе переходного металла
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (F-II) из соединения (F-I) в присутствии или в отсутствие фосфина и в присутствии цианида цинка и палладиевого катализатора.
Примеры палладиевого катализатора включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис[три(трет-бутил)фосфин]палладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(трифторацетокси)палладий и т.п.
Примеры фосфина включают трифенилфосфин, три(трет-бутил)фосфин, три-о-толуилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, дифенилфосфинобутан и т.п. Примеры растворителя включают N-метил-2-пирролидон, N, N-диметилформамид и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 80 до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно одного до восьми часов.
[0159] (Стадия F2) Стадия присоединения гидроксиламина
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (F-III) из соединения (F-II) с применением гидроксиламина.
Примеры растворителя включают метанол, этанол, диметилсульфоксид, воду и т.п., и включена смесь указанных растворителей.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 100 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0160] (Стадия F3) Стадия ацилирования оксима
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (F-IV) из соединения (F-III) в присутствии конденсирующего агента и основания с применением соответствующей карбоновой кислоты.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин (DMT-MM), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC или EDCI) и т.п.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин и т.п.
В качестве добавки для облегчения реакции могут быть преимущественными N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или т.п.
Примеры растворителя могут включать этанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, дихлорметан, толуол и т.п., и может быть включена смесь указанных растворителей.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 60 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0161] (Стадия F4) Стадия образования кольца
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (F-V) посредством перемешивания соединения (F-IV) в растворителе при комнатной температуре или при нагревании.
Примеры растворителя могут включать толуол, N, N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 60 до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0162] [Способ G]
Способ G представляет собой способ получения соединения (G-III) согласно настоящему изобретению из соединения (G-I).
[0163] [Химическая формула 32]
[0164] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и X имеет такое же значение, как описано выше].
[0165] (Стадия G1) Стадия деметилирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (G-II) из соединения (G-I). Ее можно осуществлять способом, подобным (стадии B1).
[0166] (Стадия G2) Стадия алкилирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (G-III) из соединения (G-II). Ее можно осуществлять способом, подобным (стадии A2).
[0167] [Способ H]
Способ H представляет собой способ получения соединения (H-II) согласно настоящему изобретению посредством снятия защитной группы, если R1 или R3 в соединении (H-I) содержит защитную группу.
[0168] [Химическая формула 33]
[0169] [В данной формуле R1, R2, R3 и A имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и R1’ и R3’ означают защищенные группы R1 и R3, соответственно].
[0170] (Стадия H1) Стадия снятия защиты
(В случае тетрагидропиранила (THP))
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (H-II) из соединения (H-I), содержащего гидрокси-группу, защищенную тетрагидропиранильной группой, с применением кислоты.
Примеры кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, смесь соляной кислоты и метанола, смесь соляной кислоты и 1,4-диоксана, смесь соляной кислоты и этилацетата, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или п-толуолсульфонат пиридиния.
Примеры растворителя включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду, их смесь и т.п.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 80 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0171] (В случае силильной группы)
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (H-II) из соединения (H-I), содержащего гидрокси-группу, защищенную силильной группой, с применением десилилирующего реагента.
Примеры десилилирующего реагента включают кислоту или фторид тетрабутиламмония (TBAF), фтороводород, фтороводород-пиридин и т.п.
Примеры кислоты могут включать соляную кислоту, серную кислоту, смесь соляной кислоты и метанола, смесь соляной кислоты и 1,4-диоксана, смесь соляной кислоты и этилацетата, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п., и она также может реагировать в каталитическом количестве.
Примеры растворителя могут включать метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, воду и т.п., и может быть включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 60 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0172] [Способ I]
Способ I представляет собой способ получения соединения (I-IV) согласно настоящему изобретению из соединения (I-I) (соединения, соответствующего соединению (D-II), использованному в способе D).
[0173] [Химическая формула 34]
[0174] [В данной формуле R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и R4 имеет такое же значение, как описано выше].
[0175] (Стадия I1) Стадия осуществления амидирования с применением гидразина
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (I-II) из соединения (I-I) с применением гидразина в присутствии основания.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. В качестве добавки для облегчения реакции могут быть преимущественными N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или т.п.
Примеры растворителя могут включать N, N-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 30 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 24 часов.
[0176] (Стадия I2) Стадия ацилирования ацилгидразина
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (I-III) из соединения (I-II) в присутствии конденсирующего агента и основания с применением соответствующей карбоновой кислоты.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин (DMT-MM), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC или EDCI) и т.п.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин и т.п.
В качестве добавки для облегчения реакции могут быть преимущественными N-гидроксисукцинимид (HOSu), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или т.п.
Примеры растворителя могут включать этанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, дихлорметан, толуол и т.п., и может быть включена смесь указанных растворителей.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 60°С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0177] (Стадия D3) Стадия образования кольца
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (I-IV) из соединения (I-III). Ее можно осуществлять способом, подобным (стадии D3).
[0178] [Способ J]
Способ J представляет собой способ получения соединения (J-V) согласно настоящему изобретению из соединения (J-I) (соединения, соответствующего соединению (C-II), использованному в способе C).
[0179] [Химическая формула 35]
[0180] [В данной формуле R1 и R2 имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и R5 и R6, каждый независимо, означают водород, C1-C6 алкильную группу или 5-7-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или C3-C6 циклоалкильное кольцо, в котором они оба связаны друг с другом].
[0181] (Стадия J1) Стадия осуществления гидроксиметилирования с применением катализатора на основе переходного металла
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (J-II) из соединения (J-I) с применением трибутилстаннилметанола в присутствии или в отсутствие фосфина и в присутствии палладиевого катализатора.
Примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) и т.п.
Примеры фосфина включают трифенилфосфин, три-о-толилфосфин и т.п.
Примеры растворителя могут включать 1,4-диоксан, этанол или N, N-диметилформамид и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно 80 до 120 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 24 часов.
[0182] (Стадия J2) Стадия окисления спирта
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (J-III) посредством взаимодействия соединения (J-II) с окислительным агентом.
Примеры окислительного агента включают периодинан Десс-Мартина, диметилсульфоксид, хромовую кислоту и т.п.
Примеры растворителя включают дихлорметан, ацетонитрил и т.п.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно минус 20 °С до 40 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0183] (Стадия J3) Стадия оксимирования
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (J-IV) из соединения (J-III) с применением гидроксиламина или его гидрохлорида в присутствии или в отсутствие основания.
Примеры основания включают ацетат натрия, гидроксид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, пиридин и т.п.
Примеры растворителя включают метанол, этанол, воду и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно комнатной температуры до 100°С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 24 часов.
[0184] (Стадия J4) Стадия образования кольца
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (J-V) из соединения (J-IV) с применением хлорирующего реагента в присутствии или в отсутствие основания.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU) и т.п.
Примеры хлорирующего реагента включают N-хлорсукцинимид (NCS), гипохлорит натрия, трет-бутилгипохлорит и т.п.
Примеры растворителя включают N, N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, воду и т.п., и включена их смесь.
Температура реакции обычно составляет от приблизительно минус 20 до 40°С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 1 до 24 часов.
[0185] [Способ K]
Способ K представляет собой способ получения соединения (K-II) согласно настоящему изобретению посредством алкилирования R1’ или R3’ в соединении (K-I).
[0186] [Химическая формула 36]
[0187] [В данной формуле R1, R2, R3 и A имеют такое же значение, как в случае соединения описанной выше общей формулы (1) или (1’), и R1’ и R3’, каждый независимо, означают C1-C6 алкильную группу, которая имеет заместитель, содержащий атом водорода или активный атом водорода, такой как гидроксильная группа или аминогруппа].
[0188] (Стадия K1) Стадия алкилирования
(При использовании галогенированного алкила)
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (K-II) из соединения (K-I). Ее можно осуществлять способом, подобным (стадии A2).
(При использовании реакции восстановительного аминирования)
Данная стадия представляет собой стадию получения соединения (K-II) посредством взаимодействия соединения (K-I) с соответствующим альдегидом в присутствии или в отсутствие кислоты с применением восстановительного агента.
Примеры восстановительного агента включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п.
Примеры кислоты могут включать уксусную кислоту, тетраизопропилортотитанат, хлорид цинка и т.п.
Примеры растворителя включают метанол, ацетонитрил, воду, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., и может быть включена их смесь. Температура реакции обычно составляет от приблизительно 0 до 80 °С, и время реакции обычно составляет от приблизительно 0,5 до 24 часов.
[0189] Соединения, полученные описанными выше способами, могут быть выделены и очищены известными способами, такими как экстракция, осаждение, перегонка, хроматография, фракционная перекристаллизация и перекристаллизация.
Кроме того, если соединение или промежуточное соединение синтеза содержит асимметричный атом углерода, то существуют оптические изомеры. Каждый из них может быть выделен и очищен обычным способом, таким как фракционная перекристаллизация (разделение солей), в ходе которой указанные оптические изомеры подвергают перекристаллизации посредством превращения в соответствующие соли и колоночной хроматографии. В качестве справочного документа, где описан способ выделения оптического изомера из рацематов, может быть включена публикация J. Jacques et al., “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.”.
[0190] (Форма введения)
Введение можно осуществлять в любой форме перорального введения в виде таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, раствора или т.п., или в любой форме парентерального введения в виде инъекции для внутрисуставного, внутривенного, внутримышечного или т.п. введения, в виде суппозиториев, глазных капель, глазной мази, трансдермального раствора, мази, трансдермального пластыря, трансмукозального раствора, трансмукозального пластыря, средства для ингаляции или т.п.
[0191] В качестве твердой композиции для перорального введения,
используют таблетку, порошок, гранулу и т.п. Такая твердая композиция состоит из одного или более активных ингредиентов и по меньшей мере одного инертного вспомогательного вещества, такого как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат-алюминат магния и/или т.п. Твердая композиция может содержать, в соответствии с обычным способом, инертную добавку, такую как смазывающее вещество, такое как стеарат магния, разрыхлитель, такой как карбоксиметилкрахмал натрия, стабилизатор и солюбилизатор. Таблетка или пилюля при необходимости может быть покрыта сахарным покрытием или пленкой из вещества, растворимого в желудке или кишечнике.
[0192] В качестве жидкой композиции для перорального введения,
используют фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, эликсир или т.п. К такой жидкой композиции можно добавлять традиционно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. Помимо инертного разбавителя, жидкая композиция может содержать солюбилизатор, адъювант, такой как смачивающий агент, подсластитель, вкусовой агент, ароматизатор и консервант.
[0193] В качестве инъекции для парентерального введения,
используют стерильный водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию и т.п. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор и т.п. Неводные растворители включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат 80 и т.п. Такая композиция для инъекции может дополнительно содержать агент тоничности, консервант, смачивающий агент, эмульсию, диспергирующий агент, стабилизатор или солюбилизатор. Указанные композиции для инъекций можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, введением бактерицида или облучением. Кроме того, указанные композиции для инъекций можно использовать посредством получения стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования в стерильной воде или в стерильном растворителе для инъекций перед применением.
[0194] В качестве препарата для наружного применения,
используют мазь, пластырь, крем, гель, горячий компресс, спрей, лосьон, глазные капли, глазную мазь и т.п. Такие препараты для наружного применения содержат традиционно используемые мазевые основы, основы для лосьонов, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Например, в качестве основы для мази или лосьона используют полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, белый пчелиный воск, полиоксиэтилен, гидрированное касторовое масло, моностеарат глицерина, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол, сорбитансесквиолеат и т.п.
[0195] Трансмукозальный агент, такой как средство для ингаляции, и трансназальный агент используют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и он может быть получен в соответствии с общеизвестным способом. Например, при необходимости можно добавлять известное вспомогательное вещество и, кроме того, регулятор рН, консервант, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизатор, загуститель и т.п. Для таких трансмукозальных агентов в качестве способа введения можно использовать устройства, подходящие для ингаляции или инсуфляции. Например, предложенное соединение можно вводить отдельно или в виде порошковой или составленной в композицию смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, с применением известных устройств и небулайзеров, таких как устройства для ингаляции отмеренных доз. Также можно использовать устройство для ингаляции сухого порошка или т.п. для однократного или многократного введения, и сухой порошок или капсулу, содержащую порошок. Альтернативно, можно использовать подходящий эжектор. Например, он может быть в форме аэрозольного спрея под давлением или т.п., полученным с применением подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофторалкан или диоксид углерода.
[0196] (Схема введения доз)
В случае обычного перорального введения соответствующая суточная доза составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Ее вводят в одной дозе или делят на две или более доз. При внутривенном введении соответствующая суточная доза составляет от приблизительно 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, которую вводят однократно или делят на несколько раз в сутки.
Кроме того, в качестве трансмукозального агента вводят от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела однократно или делят на несколько раз в сутки. Дозу соответствующим образом определяют в зависимости от конкретного случая, с учетом симптомов, возраста, пола и т.п.
[0197] (Комбинированное применение)
Согласно настоящему изобретению, средство можно использовать в комбинациии с различными терапевтическими агентами или профилактическими агентами для лечения заболеваний, против которых они считаются эффективными. Комбинацию можно вводить одновременно, раздельно и непрерывно или с необходимыми интервалами времени. Совместно вводимые лекарственные формы могут быть смешаны или составлены по отдельности, даже если это агент для компаундирования.
[0198] (Пример лекарственной формы 1) Порошок
Порошок получали смешиванием 5 г соединения согласно настоящему изобретению или его соли, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала в смесителе.
(Пример лекарственной формы 2) Гранула
После смешивания 5 г соединения согласно настоящему изобретению или его соли, 865 г лактозы и 100 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, добавляли 300 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и вымешивали. Полученную смесь гранулировали с помощью экструзионного гранулятора и сушили с получением гранул.
(Пример лекарственной формы 3) Таблетка
После смешивания в смесителе 5 г соединения согласно настоящему изобретению или его соли, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния, посредством таблетирования в таблетировочной машине получали таблетки.
[0199] Фармакологическую активность соединения согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли подтверждали следующим тестом.
[0200] (Пример теста) Тест принудительного плавания
Для испытания использовали самцов мышей ddY (возрастом 4 недели на момент оценки) в группах по 10 мышей. Мышей помещали в ванну с водой (внутренний диаметр 14,5 см, высота 20 см, температура воды приблизительно 24 °С) при высоте наполнения водой приблизительно 15 см, и проводили испытание плавания в течение 15 минут (тренировочное испытание). На следующий день мышам перорально вводили суспензию каждого соединения (10 мл/кг, растворитель: 0,5% водный раствор метилцеллюлозы), и спустя четыре часа их помещали в ванну с водой. Сразу после этого в течение шести минут измеряли время неподвижности (с) и рассчитывали отношение среднего времени неподвижности для каждой группы введения соединения к среднему времени неподвижности в контрольной группе (введение 10 мл/кг 0,5% водного раствора метилцеллюлозы без соединения).
[0201] [Таблица 1]
№ примера | Доза (мг/кг) | Соотношение среднего времени неподвижности (%) |
Гризеофульвин | 100 | 72 |
2 | 10 | 71 |
3 | 10 | 84 |
4 | 10 | 61 |
5 | 10 | 62 |
6 | 10 | 67 |
17 | 10 | 72 |
18 | 10 | 85 |
21 | 10 | 87 |
22 | 10 | 88 |
24 | 10 | 65 |
25 | 10 | 58 |
26 | 10 | 72 |
28 | 10 | 80 |
30 | 10 | 70 |
31 | 10 | 68 |
[0202] Результаты данного теста свидетельствуют о сокращении среднего времени неподвижности по сравнению с контрольной группой для каждой группы введения соединения, использованной в данном испытании, и данный тест может подтвердить эффект соединения согласно настоящему изобретению.
В соответствии с результатами теста, было показано, что соединение согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль эффективны для предупреждения и/или лечения воспалительных заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, дегенерация коры головного мозга, дегенерация лобно-височной доли, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, спинальная мышечная атрофия, спиноцеребеллярная дегенерация, рассеянный склероз, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, синдром Дауна, болезнь Ниманна-Пика, церебральная амилоидная ангиопатия, энцефлопатия на фоне ВИЧ, энцефалопатия на фоне гриппа, печеночная энцефалопатия, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, анти-NMDA-рецепторный энцефалит, церебро-сосудистые расстройства, травматические повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, гипоксическая энцефалопатия, эпилепсия, неврит зрительного нерва, врожденные метаболические заболевания головного мозга, энцефалопатия Вернике, расстройства аутического спектра, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, тиковые расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, большие депрессивные расстройства (устойчивая к лечению депрессия и послеродовая депрессия), устойчивые депрессивные расстройства (дистимическое расстройство), предменструальные дистимические расстройства, тревожные расстройства, фокальная фобия, панические расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства, связанные с эмоциональной травмой и стрессом, пищевые расстройства, нарушения суточного ритма сна/бодрствования, нарколепсия, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (алкогольная зависимость и наркотическая зависимость), расстройства контроля над побуждениями, бред, расстройства личности и синдром Ретта.
Примеры
[0203] Далее настоящее изобретение более подробно описано с помощью примеров, но объем настоящего изобретения не ограничен ими.
В следующих примерах спектры ядерного магнитного резонанса (далее 1H ЯМР) описаны с помощью значений δ (м.д.) в качестве значений химического сдвига с тетраметилсиланом в качестве стандартного вещества. Тип расщепления обозначен как с для синглета, д для дублета, т для триплета, к для квартета, м для мультиплета и ш для широкого сигнала.
[0204] (Пример 1)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(1a)
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(+)-Гризеофульвин ((2S,5’R)-7-хлор-3’,4,6-триметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион, CAS номер: 126-07-8, код продукта: G0384 (Tokyo Chemical Industry)) (50 г), йодид калия (23,5 г) и 18-краун-6-эфир (41,2 г) растворяли в пиридине (500 мл), смесь перемешивали при 120 °С в течение девяти часов и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь концентрировали, добавляли 4% водный раствор бикарбоната натрия и дважды промывали смесь этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: дихлорметан/этанол=99/1 (об./об.)] с получением 19,4 г неочищенного продукта.
Затем добавляли этилацетат для получения твердого вещества и отфильтровывали с получением 15,2 г (выход: 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0205] (1б)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-Хлор-6-гидрокси-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,1 г) из примера 1 (1a) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл), добавляли 2-бромэтанол (0,0738 г) и карбонат калия (0,102 г) и перемешивали при 100°C в течение шести часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: этилацетат] с получением 38 мг (выход: 34%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0206] (Пример 2)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксиэтокси)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксиэтокси)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (30 мг) из примера 1 (1a) растворяли в N, N-диметилформамиде (1 мл), добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (136 мг) и карбонат калия (135 мг) и перемешивали при 80 °С в течение шести часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: этилацетат] с получением 20 мг (выход: 57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0207] (Пример 3)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(3a)
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (20 г) из примера 1 (1a) растворяли в дихлорметане (300 мл), добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (25,3 г) и триэтиламин (20,6 мл), и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-3/7 (об./об.)] с получением 23,5 г (выход: 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0208] (3б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (76 мг) из примера 3 (3a) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,6 мл) и добавляли 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,0403 г), карбонат калия (0,0669 г) и аддукт дихлорида [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (0,0131 г) при комнатной температуре и перемешивали при 80 °С в течение трех часов.
После снижения температуры реакции до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 27 мг (выход: 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0209] (Пример 4)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (0,5 г) из примера 3 (3a) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли 1-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,283 г), хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]палладий (II) (0,167 г) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивали при 90 °С в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 266 мг (выход: 60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0210] (Пример 5)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(5a)
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (20 г) из примера 3 (3a) растворяли в толуоле (200 мл) и добавляли ацетат палладия (II) (0,477 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (2,46 г) и N, N-диизопропилэтиламин (14,8 мл) и нагревали до 80 °C. Тремя порциями добавляли 2,4,6-трихлорфенилформиат (12,5 г) каждые 30 минут.
После перемешивания при 80 °С в течение 30 минут, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=7/3-3/7 (об./об.)] с получением 19,5 г (выход: 84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0211] (5б)
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (35 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (400 мл); добавляли 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (8,72 г), ацетогидразид (чистота: 90%, 7,12 г), 4-диметиламинопиридин (0,783 г) и триэтиламин (26,8 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 23,4 г (выход: 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0212] (5в)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,25 г) из примера 5 (5б) растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли безводный 1,4-диоксан (5 мл), внутреннюю соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (0,169 г) и перемешивали смесь при 60 °С в течение одного часа.
К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 49 мг (выход: 20%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0213] (Пример 6)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(6a)
[(Z)-1-аминоэтилиденамино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(Z)-1-аминоэтилиденамино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[0214] (2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (3 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (50 мл); добавляли N’-гидроксиэтанимидамид (0,488 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,748 г), 4-диметиламинопиридин (0,0671 г) и триэтиламин (2,28 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=80/20-0/100 (об./об.)] с получением 2,32 г (выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0215] (6б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(Z)-1-аминоэтилиденамино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,95 г) из примера 6 (6a) растворяли в толуоле (20 мл) и перемешивали при 110°C в течение шести часов.
Остаток, полученный в результате концентрирования реакционного раствора, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-3/7 (об./об.)] и растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 756 мг (выход: 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0216] (Пример 7)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(7a)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбонитрил
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбонитрил
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (1 г) из примера 3 (3a) растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл), добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,245 г) и цианид цинка (0,499 г) и перемешивали смесь при 90 °С в течение пяти часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-3/7 (об./об.)] с получением 540 мг (выход: 73%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0217] (7б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбонитрил (0,54 г) из примера 7 (7a) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 50% водный раствор гидроксиламина (0,19 мл) и перемешивали смесь при 90 °С в течение шести часов.
Реакционный раствор концентрировали и дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл); добавляли уксусную кислоту (0,0891 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,299 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,0424 г) и триэтиламин (0,652 мл); и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение пяти часов.
Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)]. Полученный неочищенный продукт суспендировали в толуоле (5 мл) и перемешивали при 100°С в течение семи часов.
К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=7/3-2/8 (об./об.)] с получением 34 мг (выход: 5,4%, три стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0218] (Пример 8)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(8a)
(2S,5’R)-7-хлор-N’-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-N’-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2, 6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (10 мл); добавляли 2-гидрокси-2-метилпропаногидразид (0,162 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,0224 г) и триэтиламин (0,639 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 415 мг (выход: 97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0219] (8б)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-N’-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,415 г) из примера 8 (8a) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли триэтиламин (0,62 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,254 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 141 мг (выход: 35%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0220] (Пример 9)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(9a)
(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид
(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид
Метил-(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат (регистрационный номер CAS: 153829-63-1, J. Org. Chem. 1991, 56, 1088-1093) (2,2 г) растворяли в этаноле (8 мл), добавляли моногидрат гидразина (1,8 г) и оставляли смесь стоять в течение ночи при комнатной температуре. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 1,6 г (выход: 73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0221] (9б)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-[(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-[(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-тихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (10 мл); добавляли (2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид (0,258 г) из примера 9 (9a), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,0112 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,478 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом.
Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 490 мг (выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0222] (9в)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-[(2S)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,49 г) из примера 9 (9б) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли триэтиламин (0,637 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,209 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 452 мг (выход: 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0223] (9г)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,452 г) из примера 9 (9в) растворяли в этаноле (4 мл), добавляли воду (1 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0828 г) и перемешивали смесь при 50 °С в течение одного часа.
Реакционную смесь выливали в воду, добавляли 1 моль/л раствор соляной кислоты и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/1-1/19 (об./об.)] с получением 119 мг (выход: 31%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0224] (Пример 10)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(10a)
(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид
(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид
Метил-(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат (регистрационный номер CAS: 124508-74-3, Tetrahedron, 2012, 68, 2068-2073.) (1,6 г) растворяли в этаноле (8 мл), добавляли моногидрат гидразина (1,2 мл) и перемешивали смесь при 90 °С в течение четырех часов.
После стояния при комнатной температуре в течение ночи, смесь перемешивали при 90 °С в течение 10 часов. Затем смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи, и затем перемешивали при 90 °С в течение 10 часов. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/1-1/9 (об./об.)] с получением 1 г (выход: 62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0225] (10б)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-[(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-[(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (10 мл); добавляли (2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропангидразид (0,19 г) из примера 10 (10a), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,124 г), 4-диметиламинопиридин (0,0112 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,478 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 460 мг (выход: 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0226] (10в)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1R)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1R)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-[(2R)-2-тетрагидропиран-2-илоксипропаноил]спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,46 г) из примера 10 (10б) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли триэтиламин (0,598 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,196 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 315 мг (выход: 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0227] (10г)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-Хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1R)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,315 г) из примера 10 (10в) растворяли в этаноле (4 мл) добавляли воду (1 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0577 г) и перемешивали смесь при 50 °С в течение одного часа.
Реакционную смесь выливали в воду, добавляли 1 моль/л раствор соляной кислоты и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/19 (об./об.)] с получением 112 мг (выход: 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0228] (Пример 11)
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(11a)
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
Магний в форме стружек (0,41 г) добавляли в диэтиловый эфир (60 мл), и тремя порциями добавляли йод (3,9 г) каждые 20 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа, добавляли (2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (6,3 г) из примера 8 (8б) и толуол (150 мл), и перемешивали смесь при 90 °С в течение семи часов.
В реакционную смесь добавляли воду, и после нейтрализации с помощью 1 моль/л раствора солярной кислоты смесь делали слабощелочной, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1 моль/л раствором соляной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 2,7 г (выход: 44%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0229] (11б)
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,3 г) из примера 11 (11a) растворяли в N, N-диметилформамиде (4 мл); добавляли карбонат калия (0,191 г) и йодэтан (0,0827 мл); и перемешивали смесь при 80 °С в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=6/4-1/9 (об./об.)] с получением 42 мг (выход: 13%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0230] (Пример 12)
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
Магний в форме стружек (0,073 г) добавляли в диэтиловый эфир (20 мл), добавляли небольшое количество йода (0,70 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем тремя порциями добавляли йод (0,70 г) каждые 20 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли толуол (50 мл), (2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-[(1S)-1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (1,3 г) из примера 9 (9в) и перемешивали при 80 °С в течение восьми часов.
К реакционной смеси добавляли воду, реакционную смесь нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, растворяли в N, N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (1,36 г) и йодэтан (0,485 мл) и перемешивали смесь при 80 °С в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=7/3-2/8 (об./об.)], и полученное твердое вещество растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 122 мг (выход: 13%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0231] (Пример 13)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(13a)
2-тетрагидропиран-2-илоксипропаннитрил
2-тетрагидропиран-2-илоксипропаннитрил
2-гидроксипропаннитрил (5,0 г) растворяли в дихлорметане (150 мл), добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (7,7 г) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,3 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. После добавления в реакционный раствор триэтиламина, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=97/3-7/3 (об./об.)] и получали указанное в заголовке соединение в виде двух типов диастереомеров, составивших 5,7 г (низкая полярность, выход: 52%) и 2,5 г (высокая полярность, выход: 23%), соответственно. Они представляли собой бледно-желтые твердые вещества.
[0232] (13б)
N’-гидрокси-2-тетрагидропиран-2-илоксипропанамидин
N’-гидрокси-2-тетрагидропиран-2-илоксипропанамидин
Диастереомер низкой полярности, 2-тетрагидропиран-2-илоксипропаннитрил (5,6 г), полученный в примере 13 (13a) растворяли в этаноле (36 мл), добавляли 50% водный раствор гидроксиламина (4,3 мл) и нагревали смесь до 80 °С, и перемешивали в течение пяти часов. После возврата к комнатной температуре отгоняли растворитель при пониженном давлении и очищали полученный остаток колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=10/1-0/1 (об./об.)] с получением 5,0 г (выход: 74%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0233] (13в)
[(Z)-(1-амино-2-тетрагидропиран-2-илоксипропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(Z)-(1-амино-2-тетрагидропиран-2-илоксипропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (10 мл); добавляли N’-гидрокси-2-тетрагидропиран-2-илоксипропанамидин (0,207 г) из примера 13 (13б), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,0112 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,478 мл); и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение пяти часов.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 410 мг (выход: 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0234] (13г)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[3-(1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[3-(1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(Z)-(1-амино-2-тетрагидропиран-2-илоксипропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,41 г) из примера 13 (13в) растворяли в толуоле (5 мл) и перемешивали при 110°C в течение семи часов.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-1/9 (об./об.)] с получением 375 мг (выход: 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0235] (13д)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[3-(1-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,375 г) из примера 13 (13г) растворяли в этаноле (4 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0687 г) и воду (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение восьми часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 195 мг (выход: 62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0236] (Пример 14)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(14a)
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’,6-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’,6-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
Магний в форме стружек (1,03 г) добавляли в диэтиловый эфир (50 мл), небольшими порциями добавляли йод (8,63 г) в течение одного часа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли толуол (100 мл) и (+)-гризеофульвин (10 г) и перемешивали смесь при 80 °С в течение трех часов.
К реакционной смеси добавляли воду, смесь нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 7,8 г (выход: 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0237] (14б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,6-диметокси-5’-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,6-диметокси-5’-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’,6-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (5,1 г) из примера 14 (14a) растворяли в N, N-диметилформамиде (60 мл), добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (3,8 г) и карбонат калия (6,2 г) и перемешивали смесь при 80 °С в течение семи часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-3/7 (об./об.)] с получением 6,9 г (выход: 98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0238] (14в)
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,6-диметокси-5’-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (6,9 г) из примера 14 (14б) растворяли в пиридине (70 мл), добавляли 18-краун-6-эфир (4,3 г) и йодид калия (2,5 г) и перемешивали смесь при 120 °С в течение восьми часов.
Реакционный раствор концентрировали и выливали реакционную смесь в воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 3,8 г (выход: 57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0239] (14г)
[(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран- 2,6’-циклогексен]-6-ил] трифторметансульфонат
[(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил] трифторметансульфонат
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (3,8 г) из примера 14 (14в) растворяли в дихлорметане (40 мл), добавляли триэтиламин (2,9 мл) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (3,6 г) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-4/6 (об./об.)] с получением 3,2 г (выход: 65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0240] (14д)
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (1 г) из примера 14 (14г) растворяли в толуоле (200 мл); добавляли ацетат палладия (II) (0,0192 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,0989 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,596 мл); и нагревали смесь до 80°C.
Тремя порциями добавляли 2,4,6-трихлорфенилформиат (0,501 г) каждые 10 минут. После перемешивания при 80 °С в течение 30 минут, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-4/6 (об./об.)] с получением 850 мг (выход: 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0241] (14е)
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,4 г) из примера 14 (14д) растворяли в дихлорметане (20 мл); добавляли ацетогидразин (чистота: 90%, 0,0673 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,0824 г), 4-диметиламинопиридин (0,0148 г) и триэтиламин (0.254 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и нейтрализовали 1 моль/л раствором соляной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 280 мг (выход: 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0242] (14ж)
(2S,5’R)-7-хлор-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,28 г) из примера 14 (14е) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли п-толуолсульфонилхлорид (0,149 г) и триэтиламин (0,364 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 202 мг (выход: 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0243] (14з)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,202 г) из примера 14 (14ж) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,037 г) и воду (5 мл) и перемешивали смесь при 50 °С в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 39 мг (выход: 23%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0244] (Пример 15)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(15a)
[(Z)-1-аминоэтилиденамино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(Z)-1-аминоэтилиденамино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,45 г) из примера 14 (14д) растворяли в дихлорметане (10 мл); добавляли N’-гидроксиэтанимидамид (0,0758 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,0928 г), 4-диметиламинопиридин (0,00833 г) и триэтиламин (0,285 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 345 мг (выход: 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0245] (15б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(Z)-1-аминоэтилиденамино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксо-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,345 г) из примера 15 (15a) суспендировали в толуоле (5 мл) и перемешивали при 100°C в течение пяти часов. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 283 мг (выход: 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0246] (15в)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (0,283 г) из примера 15 (15б) растворяли в этаноле (2 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0518 г) и воду (5 мл) и перемешивали при 50 °С в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 128 мг (выход: 54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0247] (Пример 16)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(16a)
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (2,3 г) из примера 7 (7б) растворяли в смешанном растворителе из толуола (20 мл) и эфира (40 мл), добавляли йодид магния (1,52 г) и перемешивали смесь при 80 °С в течение пяти часов.
К реакционной смеси добавляли воду и после нейтрализации 4 н. раствором соляной кислоты экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: петролейный эфир/этилацетат=1/1 (об./об.)] с получением 1,7 г (выход: 64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0248] (16б)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
Хлорид палладия (0,45 мг) растворяли в воде (2 мл) и добавляли бромид тетрабутиламмония (10,3 мг) и карбонат калия (4,42 мг). После перемешивания при 60 °С в течение 15 минут, добавляли (2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (50 мг) из примера 16 (16a) и оксиран (28,1 мг) и перемешивали смесь при 60 °С в течение 12 часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали тонкослойной хроматографией [проявляющий растворитель: этилацетат] с получением 16 мг (выход: 29%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0249] (Пример 17)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(17a)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-пропаноилспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-пропаноилспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,50 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,12 г), пропионогидразид (чистота: 90%, 0,097 г), 4-диметиламинопиридин (0,011 г) и триэтиламин (0,39 мл) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 0,75 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0250] (17б)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-пропаноилспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,75 г) из примера 17 (17a) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли внутреннюю соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (0,614 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех часов.
К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 201 мг (выход: 28%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0251] (Пример 18)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(18a)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-(тетрагидропиран-4-карбонил)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-(тетрагидропиран-4-карбонил)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,50 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли тетрагидропиран-4-карбогидразид (0,20 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,011 г) и триэтиламин (0,38 мл) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: метанол/этилацетат=0/10-1/9 (об./об.)] с получением 405 мг (выход: 90%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0252] (18б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксо-N’-(тетрагидропиран-4-карбонил)спиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,405 г) из примера 18 (18a) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли внутреннюю соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (0,392 г) и перемешивали смесь при 50 °С в течение пяти часов.
К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 51 мг (выход: 13%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0253] (Пример 19)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(19a)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (20,0 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (300 мл) и добавляли 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (5,98 г), N, N-диизопропилэтиламин (31,9 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,447 г). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение четырех часов, добавляли моногидрат гидразина (1,78 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного часа.
После концентрирования реакционного раствора остаток, полученный двукратной азеотропной перегонкой с этанолом, растирали с этанолом с получением 13,2 г (выход: 95%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0254] (19б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,50 г) из примера 19 (19a) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли этанол (10 мл), 1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,225 г), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина гидрохлорида (0,436 г) и 4-метилморфолин (0,361 мл) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение двух дней.
Затем добавляли 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина гидрохлорид (0,436 г) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли триэтиламин (1,45 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,475 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду, смесь делали слабощелочной с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)], и полученное твердое вещество растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 298 мг (выход: 29%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0255] (Пример 20)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,50 г) из примера 19 (19a) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 4-фтор-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (0,254 г), 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина гидрохлорид (0,436 г) и 4-метилморфолин (0,361 мл) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли триэтиламин (1,33 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,437 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: этилацетат/метанол=10/0-85/15 (об./об.)], и полученное твердое вещество растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 235 мг (выход: 24%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0256] (Пример 21)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(21a)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-N’-[(2S)-2-метоксипропаноил]-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-N’-[(2S)-2-метоксипропаноил]-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,50 г) из примера 19 (19a) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли (S)-(-)-2-метоксипропионовую кислоту (0,164 г) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина гидрохлорид (0,545 г) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: этилацетат/метанол=1/0-19/1 (об./об.)] с получением 410 мг (выход: 67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0257] (21б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-N’-[(2S)-2-метоксипропаноил]-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,410 г) из примера 21 (21a) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли триэтиламин (0,613 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (0,200 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду, и после нейтрализации 1 моль/л раствором соляной кислоты реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)], и полученное твердое вещество растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 235 мг (выход: 60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0258] (Пример 22)
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(22a)
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
Магний в форме стружек (0,36 г) добавляли в диэтиловый эфир (50 мл) и тремя порциями добавляли йод (3,5 г) каждые 15 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли (2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (5,0 г) из примера 5 (5в) и толуол (100 мл) и перемешивали смесь при 100 °С в течение шести часов.
К реакционной смеси добавляли воду и после нейтрализации 1 моль/л раствором соляной кислоты экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия, и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением 2,5 г (выход: 52%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0259] (22б)
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-гидрокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (200 мг) из примера 22 (22a) растворяли в N, N-диметилформамиде (3,0 мл), добавляли карбонат калия (283 мг) и йодэтан (0,082 мл) и перемешивали смесь при 90 °С в течение пяти часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=7/3-0/10 (об./об.)] с получением 146 мг (выход: 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0260] (Пример 23)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(23a)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’,6-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’,6-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-гидрокси-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (3,5 г) из примера 1 (1a) растворяли в ацетонитриле (70 мл), добавляли воду (30 мл) и гидроксид калия (12 г) при минус 20°C и перемешивали смесь при минус 20°C в течение 10 минут. Медленно добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (5,5 мл) при минус 20°C и медленно повышали температуру до 0 °С в течение одного часа.
К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=8/2-2/8 (об./об.)] с получением 2,5 г (выход: 62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0261] (23б)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-6-гидрокси-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-6-гидрокси-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’,6-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (2,5 г) из примера 23 (23a) растворяли в пиридине (500 мл), добавляли 18-краун-6 (1,9 г) и йодид калия (1,1 г) и перемешивали смесь при 120 °С в течение восьми часов.
Реакционный раствор концентрировали, к реакционной смеси добавляли воду и после нейтрализации 1 моль/л раствором соляной кислоты экстрагировали реакционную смесь этилацетатом.
Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 1,7 г (выход: 71%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0262] (23в)
[(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат
[(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-6-гидрокси-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (1,7 г) из примера 23 (23б) растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (1,9 г) и триэтиламин (1,6 мл) и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=10/0-6/4 (об./об.)] с получением 950 мг (выход: 41%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0263] (23г)
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (0,40 г) из примера 23 (23в) растворяли в толуоле (5 мл); добавляли ацетат палладия (II) (0,018 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,091 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,275 мл); и нагревали смесь до 80 °C. Тремя порциями добавляли 2,4,6-трихлорфенилформиат (0,231 г) каждые 30 минут.
После перемешивания при 80 °С в течение 30 минут, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=10/0-6/4 (об./об.)] с получением 182 мг (выход: 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0264] (23д)
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид
(2,4,6-Трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,182 г) из примера 23 (23г) растворяли в дихлорметане (20 мл); добавляли ацетогидразид (чистота: 90%, 0,035 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,043 г), 4-диметиламинопиридин (0,0038 г) и триэтиламин (0,131 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь добавляли в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=10/0-7/3 (об./об.)] с получением 141 мг (выход: 98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0265] (23е)
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-N’-ацетил-7-хлор-4-(дифторметокси)-1’-метокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбогидразид (0,141 г) из примера 23 (23д) растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл), добавляли внутреннюю соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония (0,146 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=10/0-4/6 (об./об.)] с получением 70 мг (выход: 52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0266] (Пример 24)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(24a)
[(Z)-(1-амино-2-метоксипропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(Z)-(1-амино-2-метоксипропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,5 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (10 мл); добавляли N’-гидрокси-2-метоксипропанимидамид (0,130 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,125 г), 4-диметиламинопиридин (0,011 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,478 мл); и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду, и после нейтрализации 1 мол/л раствором соляной кислоты реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 375 мг (выход: 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0267] (24б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(Z)-(1-aмино-2-метоксипропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,375 г) из примера 24 (24a) растворяли в толуоле (10 мл) и перемешивали смесь при 120°C в течение 12 часов.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=10/0-7/3 (об./об.)] и растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 265 мг (выход: 74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0268] (Пример 25)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(25a)
[(Z)-(1-амино-2-гидрокси-2-метилпропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
[(Z)-(1-амино-2-гидрокси-2-метилпропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат
(2,4,6-трихлорфенил)-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (1,0 г) из примера 5 (5a) растворяли в дихлорметане (20 мл); добавляли 2,N-дигидрокси-2-метилпропионамизин (0,238 г), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол (0,249 г), 4-диметиламинопиридин (0,022 г) и N, N-диизопропилэтиламин (0,957 мл); и оставляли смесь стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: этилацетат/метанол=10/0-9/1 (об./об.)] с получением 765 мг (выход: 89%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0269] (25б)
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(Z)-(1-амино-2-гидрокси-2-метилпропилиден)амино]-(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбоксилат (0,765 г) из примера 25 (25a) растворяли в толуоле (10 мл) и перемешивали смесь при 110°C в течение семи часов.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] и растирали с н-гексаном и этилацетатом с получением 512 мг (выход: 70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0270] (Пример 26)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(26a)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(2-тетрагидропиран-2-илпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(2-тетрагидропиран-2-илпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил] трифторметансульфонат (2,0 г) из примера 3 (3a) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (2 мл); добавляли 1-тетрагидропиран-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (1,54 г), карбонат калия (1,76 г) и дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (0,155 г) при комнатной температуре; и перемешивали смесь при 90 °С в течение трех часов.
После снижения температуры реакции до комнатной температуры отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: петролейный эфир/этилацетат=10/1-2/1 (об./об.)] с получением 1,8 г (выход: 90%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0271] (26б)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(2-тетрагидропиран-2-илпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (1,8 г) из примера 26 (26a) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 минут.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией [растворитель для элюирования: 0,05% соляная кислота/ацетонитрил=70/30-45/55 (об./об.)] с получением 1,1 г (выход: 74%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0272] (Пример 27)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион (250 мг) из примера 26 (26б) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл), добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (179 мг) и карбонат калия (267 мг) и перемешивали смесь при 80 °С в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией [растворитель для элюирования: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил=67/33-37/63 (об./об.)] с получением 81 мг (выход: 28%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0273] (Пример 28)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(28a)
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбальдегид
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбальдегид
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (4,5 г) из примера 3 (3a) растворяли в 1,4-диоксане (120 мл), добавляли трибутилстаннилметанол (регистрационный номер CAS: 27490-33-1) (8,29 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,66 г) при комнатной температуре и перемешивали смесь при 60 °С в течение 15 часов.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: петролейный эфир/этилацетат=25/1-1/1 (об./об.)].
Полученный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли периодинан Десс-Мартина (3,61 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: петролейный эфир/этилацетат=1/1 (об./об.)] с получением 1,25 г (выход: 37%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0274] (28б)
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбальдегид (1,0 г) из примера 28 (28a) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (158 мг) и ацетат натрия (585 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного часа.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: петролейный эфир/этилацетат=50/1-10/1 (об./об.)] и получали неочищенный продукт (730 мг), содержащий (2S,5’R,6E)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбальдегидоксим в качестве основного компонента, в виде желтого твердого вещества.
Полученный неочищенный продукт (300 мг) растворяли в дихлорметане (6 мл); добавляли 4-метилентетрагидропиран (регистрационный номер CAS: 36838-71-8) (322 мг), пиридин (0,041 мл) и гипохлорит натрия (20 мл) при минус 10 °C, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией [растворитель для элюирования: 0,225% водный раствор муравьиной кислоты/ацетонитрил=55/45-45/55 (об./об.)] с получением 92 мг (выход: 17%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0275] (Пример 29)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(8-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(8-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
Неочищенный продукт (92 мг), содержащий (2S,5’R,6E)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-карбальдегидоксим, который получали как промежуточное соединение в примере 28 (28б) в качестве основного компонента, растворяли в дихлорметане (3,0 мл); добавляли трет-бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (регистрационный номер CAS: 159635-49-1) (162 мг), пиридин (0,013 мл) и гипохлорит натрия (7,0 мл) при минус 10 °C; и перемешивали смесь при минус 10°C в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: петролейный эфир/этилацетат=1/1 (об./об.)].
Полученный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (4,0 мл) и добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов отгоняли растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в метаноле (1,0 мл); добавляли формальдегид (70 мг), триэтиламин (0,078 мл), уксусную кислоту (0,065 мл) и цианоборгидрид натрия (55 мг); и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех часов.
Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией [растворитель для элюирования: 0,05% водный раствор аммиака/ацетонитрил=67/33-37/63 (об./об.)] с получением 41 мг (выход: 32%, три стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0276] (Пример 30)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (0,50 г) из примера 3 (3a) растворяли в толуоле (10 мл); добавляли 2-метокси-5-пиримидилбороновую кислоту (0,245 г), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5,0 мл) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]палладий (II) (0,167 г) при комнатной температуре; и перемешивали смесь при 90 °С в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=7/3-1/9 (об./об.)] с получением 58 мг (выход: 12%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0277] (Пример 31)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(6-метокси-3-пиридил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(6-метокси-3-пиридил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (0,50 г) из примера 3 (3a) растворяли в толуоле (10 мл); добавляли 2-метоксипиридин-5-бороновую кислоту (0,244 г), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5,0 мл), и хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]палладий (II) (0,167 г) при комнатной температуре; и перемешивали смесь при 90 °С в течение двух часов.
Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 128 мг (выход: 28%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0278] (Пример 32)
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-пиридил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-пиридил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион
[(2S,5’R)-7-хлор-1’,4-диметокси-5’-метил-3,3’-диоксоспиро[бензофуран-2,6’-циклогексен]-6-ил]трифторметансульфонат (0,50 г) из примера 3 (3a) растворяли в N, N-диметилформамиде (5,0 мл); добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (0,196 г), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (0,347 г) и бикарбонат натрия (0,268 г); и перемешивали смесь при 70 °С в течение трех часов.
Реакционную смесь выливали в воду, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и удаляли нерастворимые вещества фильтрованием через целит. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток, который получали отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле [растворитель для элюирования: н-гексан/этилацетат=1/1-0/1 (об./об.)] с получением 65 мг (выход: 15%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0279] Результаты анализа соединений из представленных примеров с помощью рентгеновской порошковой дифракции представлены ниже.
Условия анализа:
Модель: Rigaku Rint TTR-III
Держатель образца: Неотражающий держатель образца
Образец: Соответствующее количество
Условия генерации рентгеновского излучения: 50 кВ, 300 мА
Длина волны: 1,54 Å (Ka-излучение меди)
Скорость сканирования: 20°/мин.
Диапазон сканирования: от 2 до 40°
Ширина дискретизации: 0,02°
Выполнение анализа: Несколько мг экспериментального вещества собирали шпателем, помещали на неотражающий держатель образца и сплющивали кусочком бумаги для взвешивания. Затем анализировали расположение пиков в условиях, описанных выше.
[0280] (Пример 4)
Принимая максимальную интенсивность пика за 100 на фиг. 1 дифракционной диаграммы рентгеновской порошковой дифракции (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин.), в таблице 2 представлены пики с относительной интенсивностью 4 или более.
[0281]
[Таблица 2]
№ пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность | № пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность |
1 | 9,50 | 9,30 | 100 | 6 | 23,30 | 3,81 | 32 |
2 | 10,74 | 8,23 | 35 | 7 | 23,62 | 3,76 | 34 |
3 | 14,08 | 6,28 | 56 | 8 | 23,94 | 3,71 | 44 |
4 | 16,36 | 5,41 | 32 | 9 | 24,42 | 3,64 | 35 |
5 | 17,88 | 4,96 | 32 | 10 | 27,16 | 3,28 | 33 |
[0282] (Пример 5)
Принимая максимальную интенсивность пика за 100 на фиг. 2 дифракционной диаграммы рентгеновской порошковой дифракции (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин.), в таблице 3 представлены пики с относительной интенсивностью 4 или более.
[0283] [Таблица 3]
№ пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность | № пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность |
1 | 9,98 | 8,86 | 24 | 6 | 20,68 | 4,29 | 22 |
2 | 12,28 | 7,20 | 100 | 7 | 22,30 | 3,98 | 38 |
3 | 15,62 | 5,67 | 29 | 8 | 22,90 | 3,88 | 23 |
4 | 18,28 | 4,85 | 64 | 9 | 24,16 | 3,68 | 24 |
5 | 19,12 | 4,64 | 21 | 10 | 29,28 | 3,05 | 18 |
[0284] (Пример 17)
Принимая максимальную интенсивность пика за 100 на фиг. 3 дифракционной диаграммы рентгеновской порошковой дифракции (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин.), в таблице 4 представлены пики с относительной интенсивностью 4 или более.
[0285] [Таблица 4]
№ пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность | № пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность |
1 | 6,42 | 13,76 | 72 | 6 | 16,96 | 5,22 | 61 |
2 | 11,16 | 7,92 | 100 | 7 | 19,62 | 4,52 | 60 |
3 | 11,58 | 7,64 | 87 | 8 | 22,40 | 3,97 | 43 |
4 | 12,72 | 6,95 | 68 | 9 | 24,14 | 3,68 | 48 |
5 | 14,68 | 6,03 | 83 | 10 | 25,96 | 3,43 | 45 |
[0286] (Пример 25)
Принимая максимальную интенсивность пика за 100 на фиг. 4 дифракционной диаграммы рентгеновской порошковой дифракции (CuKα, λ=1,54 Å, скорость сканирования=20°/мин.), в таблице 5 представлены пики с относительной интенсивностью 4 или более.
[0287] [Таблица 5]
№ пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность | № пика | 2 θ | значение d | Относительная интенсивность |
1 | 8,08 | 10,93 | 57 | 6 | 14,44 | 6,13 | 35 |
2 | 11,48 | 7,70 | 28 | 7 | 20,76 | 4,28 | 21 |
3 | 13,20 | 6,70 | 32 | 8 | 21,42 | 4,14 | 20 |
4 | 13,54 | 6,53 | 100 | 9 | 22,34 | 3,98 | 28 |
5 | 14,04 | 6,30 | 22 | 10 | 25,28 | 3,52 | 49 |
[0288] Ниже представлены структурные формулы соединений, описанных в примерах, и их физико-химические данные.
[0289]
[0292]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
Claims (94)
1. Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где соединение представляет собой любое соединение, выбранное из следующей группы:
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(8-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(6-метокси-3-пиридил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-пиридил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
2. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, содержащая соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
3. Применение фармацевтической композиции по п. 2 для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы.
4. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит соединение общей формулы (1’) или его фармакологически приемлемую соль:
[Химическая формула 8]
где R1 представляет собой
C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
R2 представляет собой
C1-C6 алкильную группу,
A представляет собой:
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пиразолила и оксадиазолила,
6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пиридинила и пиримидинила,
или одинарную связь (если одинарная связь, то один или другой из R3 и R3’ отсутствует),
R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу,
C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиперидинила и тетрагидропиранила, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или
R3 и R3’ могут образовывать 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X,
группа заместителя X представляет собой
атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что R1 представляет собой метильную группу, этильную группу или гидроксиэтильную группу.
6. Применение по п. 4 или 5, отличающееся тем, что R2 представляет собой метильную группу.
7. Применение по любому из пп. 4-6, отличающееся тем, что A представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, R3 представляет собой метильную группу, этильную группу, гидрокси-C1-C3 алкильную группу или метокси-C1-C3 алкильную группу и R3’ представляет собой атом водорода.
8. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит соединение общей формулы (1’’) или его фармакологически приемлемую соль:
[Химическая формула 14]
где R1 представляет собой метильную группу или этильную группу,
R2 представляет собой метильную группу,
A представляет собой любое кольцо, выбранное из следующей группы:
[Химическая формула 15]
[* указывает связывающую группу],
R3 представляет собой метильную группу или этильную группу.
9. Применение по п. 4, отличающееся тем, что соединение общей формулы (1’) представляет собой любое соединение, выбранное из следующей группы:
(2S,5’R)-7-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксиэтокси)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1-метилпиразол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-6-[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’-метокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-тетрагидропиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-[5-(1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[5-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3’,4-диметокси-5’- метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[5-[(1S)-1-метоксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-4-(дифторметокси)-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[3-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(1H-пиразол-5-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-6-(1,8-диокса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(8-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-6-(6-метокси-3-пиридил)-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(3-пиридил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион,
(2S,5’R)-7-хлор-3’,4,6-триметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион.
10. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит (2S,5’R)-7-хлор-6-(1-этилпиразол-3-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион или его фармакологически приемлемую соль.
11. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит (2S,5’R)-7-хлор-3’,4-диметокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион или его фармакологически приемлемую соль.
12. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит (2S,5’R)-7-хлор-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион или его фармакологически приемлемую соль.
13. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит (2S,5’R)-7-хлор-6-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3’,4-диметокси-5’-метилспиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион или его фармакологически приемлемую соль.
14. Применение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит (2S,5’R)-7-хлор-4-этокси-3’-метокси-5’-метил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)спиро[бензофуран-2,4’-циклогекс-2-ен]-1’,3-дион или его фармакологически приемлемую соль.
15. Применение по любому из пп. 3-14, отличающееся тем, что воспалительное заболевание центральной нервной системы представляет собой любое заболевание, выбранное из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича, дегенерации коры головного мозга, дегенерации лобно-височной доли, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, спиноцеребеллярной дегенерации, рассеянного склероза, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, синдрома Дауна, болезни Ниманна-Пика, церебральной амилоидной ангиопатии, энцефлопатии на фоне ВИЧ, энцефалопатии на фоне гриппа, печеночной энцефалопатии, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, анти-NMDA-рецепторного энцефалита, церебро-сосудистых расстройств, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, гипоксической энцефалопатии, эпилепсии, неврита зрительного нерва, врожденных метаболических заболеваний головного мозга, энцефалопатии Вернике, расстройств аутического спектра, расстройств дефицита внимания/гиперактивности, тиковых расстройств, шизофрении, биполярных расстройств, больших депрессивных расстройств (устойчивой к лечению депрессии и послеродовой депрессии), устойчивых депрессивных расстройств (дистимического расстройства), предменструальных дистимических расстройств, тревожных расстройств, фокальной фобии, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств, связанных с эмоциональной травмой и стрессом, пищевых расстройств, нарушений суточного ритма сна/бодрствования, нарколепсии, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (алкогольной зависимости и наркотической зависимости), расстройств контроля над побуждениями, бреда, расстройств личности и синдрома Ретта.
16. Применение по любому из пп. 3-14, отличающееся тем, что воспалительное заболевание центральной нервной системы представляет собой любое заболевание, выбранное из группы, состоящей из
болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича, дегенерации коры головного мозга, дегенерации лобно-височной доли, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, спиноцеребеллярной дегенерации, рассеянного склероза, болезни Крейтцфельдта-Якоба, шизофрении, биполярных расстройств, больших депрессивных расстройств (устойчивой к лечению депрессии и послеродовой депрессии), устойчивых депрессивных расстройств (дистимического расстройства), предменструальных дистимических расстройств, тревожных расстройств, фокальной фобии, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств, связанных с эмоциональной травмой и стрессом, пищевых расстройств, нарушений суточного ритма сна/бодрствования, нарколепсии, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (алкогольной зависимости и наркотической зависимости), расстройств контроля над побуждениями, бреда, расстройств личности и синдрома Ретта.
17. Применение по любому из пп. 3-14, отличающееся тем, что воспалительное заболевание центральной нервной системы представляет собой любое заболевание, выбранное из группы, состоящей из
шизофрении, биполярных расстройств, больших депрессивных расстройств (устойчивой к лечению депрессии и послеродовой депрессии), устойчивых депрессивных расстройств (дистимического расстройства), предменструальных дистимических расстройств, тревожных расстройств, фокальной фобии, панических расстройств и обсессивно-компульсивных расстройств.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-191690 | 2017-09-29 | ||
JP2017191690 | 2017-09-29 | ||
PCT/JP2018/036160 WO2019065928A1 (ja) | 2017-09-29 | 2018-09-28 | グリセオフルビン化合物と医薬用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020114910A RU2020114910A (ru) | 2021-10-29 |
RU2020114910A3 RU2020114910A3 (ru) | 2021-11-24 |
RU2774618C2 true RU2774618C2 (ru) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010124695A1 (fr) * | 2009-04-26 | 2010-11-04 | Soumia Goutali | Utilisation de la griseofulvine dans l'amelioration des facultes mentales: attention, concentration et memoire |
WO2010072770A3 (en) * | 2008-12-22 | 2010-12-23 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010072770A3 (en) * | 2008-12-22 | 2010-12-23 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering |
WO2010124695A1 (fr) * | 2009-04-26 | 2010-11-04 | Soumia Goutali | Utilisation de la griseofulvine dans l'amelioration des facultes mentales: attention, concentration et memoire |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GREEN G. F. H. ET AL, Journal of the Chemical Society, 1964, pp. 144-148. * |
SORRENTINO ET AL, Agents and Actions, Birkhaeuser Verlag, Basel, vol. 7, no. 1, 1977, pp. 157-162. * |
VINCET A.M. ET AL, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders, 6 (1), 2005, pp. 29-36. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7102426B2 (ja) | グリセオフルビン化合物と医薬用途 | |
KR102419232B1 (ko) | 그리세오풀빈 화합물 | |
TW201726637A (zh) | 對電位閘控鈉通道具選擇活性之羥基烷基胺-及羥基環烷基胺-取代之二胺-芳基磺胺化合物 | |
WO2021238827A1 (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
JP2019534883A (ja) | 小分子ampk活性化剤 | |
RU2774618C2 (ru) | Соединение гризеофульвина и его фармацевтическое применение | |
WO2021249324A1 (zh) | 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用 | |
CA2805219C (en) | Pyrazole compound | |
KR20230144524A (ko) | 플랫폼 치료제로서 사용기 위한 칼슘-활성화 칼륨 채널,Kca3.1의 강력하고 선택적인 억제제 |