JPH01228975A - ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬として優れた作用を有づる新規なベンゾチ
アジン−１，１−ジオキシド誘導体、そのｇ！Ａ造方法
及びそれを含有する医薬組成物に関する。

［従来の技術］ 従来より消炎剤として種々のタイプのものが提案され又
臨床に供されている。このうち数も多く代表的なものが
ＤＩ　Ｗ皮質ステロイド様化合物およびシクロオキシゲ
ナーゼ阻害物質であり、これらは原因の如何にかかわら
ず炎症反応、即ち血管拡張や透過性へ進に基づく浮腫を
抑制する。

しかしながら、副腎皮質ステロイド様化合物の場合、生
理作用に由来する副腎皮質機濠障害、シクロオキシゲナ
ーぜ阻害物質の場合、胃粘膜保護作用物質（例えばプロ
スタグランジンＥ２）の生合成抑制に基づく胃１４害と
薬効発規機構に由来する強い副作用を示す。

［発明が解決しようとする課題］ 従って本発明の目的は従来のＤＩ腎皮質ステロイド様化
合物や単純なシクロオキシゲナーゼ阻害物質で見られる
ような副奇皮質機能ｗ５害や胃障害等の副作用を示さず
に抗炎症作用等を有する新規な化合物を提供することに
ある。

［課題解決のための手段］ ゛本発明者は、ヒアルロニダーゼが炎症及びアレルギー
に関与し、その阻害剤は、抗炎症剤及び抗アレルギー剤
になり得ることを報告しているが［「ジャパニーズ　ジ
ャーナル　オン　インフラメーション」（“Ｊａｐａｎ
ｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏ
ｎ”）第４巻第４号第４３７頁（１９８４年）］、この
研究を更に進めた結果、特定のベンゾチアジン−１，１
−ジオキシド誘導体がヒアルロニダーゼに対して強い阻
害作用を有し、従って抗炎症剤や抗アレルギー剤等の医
薬として有効であることを見い出した。

従って本発明は、−股式 及び／又は−最大 （式Ｉ１１、■中、Ｒ１はカルボキシル基又はテトラゾ
ール基であり、 Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、チオール基、低級ア
ルキル基、低飄アルコキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルキルカルボオキシ基及び低級チオアルコキ
シ基からなる群から選択される原子又は置換基であり、
Ｒ２とＲ３とは同一であっても異なっていても良い）で
示されるベンゾチアジン−１，１−ジオ１シト誘導体又
はその薬理的に許容できる塩に関するものである。

また本発明は、−最大 （式（１１）中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、Ｎ−オキシコハク酸イミド基、ハロゲン原
子又は２個の一〇ＯＲ４で酸無水物基を形成し得る基で
ある）で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−１゜１−ジオキシド−３−カ
ルボン酸又はそのエステルと、 一般式 （式（５）中、Ｒ１はカルボキシル基又はテトラゾール
基であり、 Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニドＯ基、
シアムＬトリフルオロメチル基、チオール基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基
、低級アルキルカルボオキシ基及び低級チオアルコキシ
基からなる群から選択される原子又は置換基であり、Ｒ
２とＲ３とは同一であっても異なっていても良い）で示
されるアニリン１１体とを、不活性溶媒中で縮合反応さ
せる工程を含むことを特徴とする前記−最大（１）及び
／又は■で示されるベンゾデアジン−１，１−ジオキシ
ド誘導体又はその薬理的に許容できる塩の製造方法に関
するものでもある。

更に本発明は、前記−最大Ｉ１１及び／又は■で示され
るベンゾデアジン−１，１−ジオキシド誘導体及び／又
はその薬理的に許容できる塩を有効成分として含み、ヒ
アルロニダーピ阻害活性を有することを特徴とする医薬
組成物に関するものでもある。

先ず、本発明の新規化合物であるベンゾチアジン−１，
１−ジオキシド誘導体について詳説する。

この化合物は、上述のように一般式 及び／又は−最大 によって示されるものである。本発明の化合物を２つの
一般式により定義したのは、この化合物が、通常、−最
大１１１と一般式（Ｉ［ｌで示される２種の互変異性体
からなるからである。但し本発明の化合物は、一般弐Ｈ
の化合物ど一般式りの化合物とからなる互変異性体混合
物以外に、該混合物から単離された一般式Ｉ１１の化合
物又は−最大（２）の化合物の単独からなるものでも良
い。

また−最大＋１１の化合物及び／又は一般弐田）の化合
物から常法により得られた薬理的に許容できる塩も本発
明の化合物に包含される。薬理的に許容できる塩の具体
例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩の
付加塩を挙げることができる。

一般式１１）及び一般弐■中の置換基に関して、Ｒ１は
カルボキシル基又はテトラゾール基に限定される。その
理由は、後述の実施例から明らかなように、Ｒ１がカル
ボキシル基又はテトラゾール基の場合にのみ、ヒアルロ
ニダーゼＶＡ書作用が認められるからである。

またＲ　及びＲ３は、上で定義した、互いに同−又は異
なる各種置換基からなるが、この定義中において用いら
れた「低級アルキル」とは炭素数１〜６＠の直鎖又は分
岐鎖を含む一般式　ＣｎＨ−（ｎ−１〜６）で示される
アルキル基を２ｎ＋１ 意味し、また［低級アルコキシ１とは炭１ｆｉ１〜６個
の直鎖又は分岐鎖を含む一般式Ｃ３Ｈ２ｎ＋ｌ−０−（
ｎ−１〜６）で示されるアルコキシ基を意味する。

本発明の化合物は、起’ｍＭ素、ヒアルロニダーゼに対
し強い阻害作用を有しており、即時型アレルギー、関節
炎、リウマチ性関節炎等のごとき疾病及びその伯の炎症
疾患による疼痛の緩和のために有効であり、医薬として
の有用性を有する。

本発明の一般式（Ｉ）及び−最大（ｎ）の化合物の代り
に、Ｒ１がアルコキシカルボニル曇である対応するエス
テル化合物を用いた場合には、該化合物は生体内で加水
分解されることにより、本発明の上記−最大の化合物と
同様の作用を有する。

次にベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体又はそ
の塩を製造するための本発明の詳細な説明する。

本発明の製造方法において、出発物質として用いられる
化合物は、−最大 （式中、Ｒ４は水ｆＩｉｌ、アルコキシ基、アリールオ
キシ基、Ｎ−オキシコハク酸イミド基、ハロゲン原子又
は２個の一〇ＯＲ４で酸無水物基を形成し得る基である
）で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−２）（−１
，２−ベンゾチアジン−１゜１−ジオキシド−３−カル
ボン酸又はそのエステルと、−最大 （弐頭巾、Ｒ１はカルボキシル基又はテトラゾール基で
あり、 Ｒ及びＲ３は、水素、ハ１１ゲン、水酸基、ニドｏ１、
シアン基、トリフルＡロメチル塁、チＡ−ル基、低級ア
ルキル基、低板アルコキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルキルカルボオキシ基及び低級チオアルコキ
シ基からなる群から選択される原子又は置換基であり、
Ｒ２とＲ３とは同一であっても異なっていても良い）で
示されるアニリン誘導体とを使用する。

出発物質である一般式［［１の化合物は、例えばジョセ
フ　Ｇ、　ロンバーブイノ等の方法［Ｊ。

Ｗｅｄ、　Ｃｈｅ！１．　Ｖｏｌ、１４．１１７１　（
１９７１）］などの周知の方法によって得られる。−最
大Ｉ中のＲ４として定義されたアルコキシ基の好ましい
ものとしては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルコキシ
基が挙げられ、またハロゲン原子の好ましいものとして
は、塩素、沃素、臭素が挙げられる。

またＲ４としてのアリールオキシ基の好ましいものは、
フェノキシ基、モノ、ジ又はトリニトロフェノキシ基等
が挙げられる。

また他の出発物質である一数式剪の化合物もあるものは
商業的に入手可能であり、またその池のものも周知の方
法によって合成可能である。

目的物質である一般式［１１の化合物及び一般弐（１１
の化合物がヒアルロニダーゼ阻害活性を有するためには
、出発物質である一般式（５）の化合物もＲ１がカルボ
キシル基又はテトラゾール基である、アミノ安息香Ｗｉ
ｌｔ導体又はテトラゾール−５−イルアニリン類を使用
することが有利である。

−最大ｌ）の化合物と一数式■の化合物との反応は、不
活性溶媒中で行なわれる。不活性溶媒としては、例えば
乾燥ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
溶媒の１種又は２種以上が好ましく用いられるが、これ
以外の有様溶媒も適宜使用し得る。−最大（ＩＩＤの化
合物１モルに対して一数式■の化合物を０．１〜１０モ
ル、好ましくは０．５〜２．５モル使用するのが好まし
く、上記溶媒中で反応させるすることにより、脱水脱ア
ルコール又は脱ハロゲン化水素縮合反応が起り、目的と
する一数式Ｉｌ＋の化合物及び／又は−最大■の化合物
が得られる。脱アルコール縮合反応で生じる副生成物が
揮発性アルコールの場合、これを熱時留去することによ
り目的化合物を非蒸留物として容易に単離し得る。

また副生アルコールが蒸留により留去しにくくても、合
成化学上使用し得るカラムクロマトグラフィー（例えば
シリカゲル、活性炭、ポリアミド、セルロース等を用い
たもの）により目的化合物を単１１精製し得る。

又−最大ｌの化合物と一数式■の化合物とをジシクロへ
キシルカルボイミド等の縮合剤を用いて綜合反応させ、
目的化合物を得ることもできる。

その弛の有機合成反応に有用な縮合反応例えば酸無水物
法、酸ハロゲン化物法、フォスフアゾ法を用いて目的化
合物を得ることもできる。

次に本発明の医薬組成物について説明する。

本発明の医薬組成物は、上述の一数式ｔＩｌ及び／又は
−最大■で示されるベンゾチアジン−１，１−ジオキシ
ド誘導体及び／又はその薬理的に許容できる塩を有効成
分として含み、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有すること
を特徴とする。上述の如く、このヒアルロニダーゼ阻害
活性は、−最大！１）及び−最大ｆＩＯの化合物におい
て、置換基Ｒ１がカルボキシル基又はテ］・ラゾール基
であることによって発現される。従って、本発明の医薬
組成物は、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有する有効成分
を含み、即時型アレルギー、関節炎、リウマチ性関節炎
等の如き疾病及びその他の炎症性疾患による疼痛の緩和
のために有効な医薬組成物である。

本発明の医薬組成物を、これらの疾病の治療剤として患
者に投与する場合は、そのｍは疾病の種類、症状の程度
、患者の年齢、健康状態、体重、同時処置がある場合な
らばその種類、処置頻度、所望の効果の性質などによっ
て異なり特に限定はされないが、成人１日あたり約５Ｉ
Ｉ１ｇ〜１．０００■、好ましくは約１０η〜５００■
の有効成分を経口若しくは非経口的に１日１回若しくは
それ以上投与する。特に各種炎症疾患又はアレルギー疾
患の治療剤として用いる場合、投与岱は上記の範囲に包
含されるが、通常の好ましい例をあげれば成人１日あた
り約１０■〜５００η、更に好ましくは約３０■〜３０
０■である。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、坐剤、注）１剤などがあげられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する
。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は有効成分に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ツク、ヒトＯキシプロピルセルロース、ヒトＯキシプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤と
じては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許容されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸
、ハツカ油、電脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠
剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。

注射剤をｍｌする場合には、有効成分に必要により１）
ＨｖＡ整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し
、常法により静脈内用注射剤とする。

［実施例］ 先ず本発明のベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導
体の製造実施例を説明し、次に得られたベンゾチアジン
−１，１−ジオキシド誘導体の薬理試験例について説明
する。

製造実り色例１ 式（２）の化合物として、４−ヒドロキシ−２−メチル
−３−メトキシカルボニル−２８−１，２−ベンゾチア
ジン−１，１−ジオヤシドロ、０ｙを使用し、これに、
式■の化合物として２−（テトラゾール−５′−イル）
アニリン３．８３を加え、混合物をＯ−キシレン８０ｔ
ｅ中で２４時間遠流下に加熱して縮合反応させた。

不溶物を熱時濾取し、０−キシレンで洗浄した。

残潰をジオキサン−水から再結晶し、４〜ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（２’　−テトラゾール−５′−イル
フェニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシド（表−１中の化合物Ｎ
α１に相当する）７．５ｇを得た。

融点２５６−２５８℃ 元素分析値（％） Ｃ１７Ｈ１４Ｎ６０４Ｓとしての計算値：Ｃ，５２，２
５Ｈ，３，５４ 実測値： Ｃ，５１，３０Ｈ，３，５６ 製造実施例２〜１５ 式（至）の化合物として神々のアニリン誘導係を使用し
た以外は製造実施例１と罎本的に同様の方法で下記のベ
ンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体を得た。

化合物Ｎα　　　　　　　　化合物色 ２　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−カル
ボキシフェニル １、２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１
−ジオキシド ３　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−力
ルボキシ−４′−クロロフェニル）−２８−１．２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド−１．１−ジオキシ
ド ４　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−力
ルボキシ−５′−クロロフェニル）−２Ｈ−１．２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシ
ド ５　　　４−ヒドロキシ−２−メヂルーＮ−（２′　−
力ルボキシ−３′−メチルフェニル）−２Ｈ−１．２−
ベンゾデアジン−３−カルボキサミド−１．１−ジオキ
シド ６　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−力
ルボキシ−４′−メチルフェニル）−２８−１．２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド−１．１−ジオキシ
ド ７　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−力
ルボキシ−４′−ヒト０キシフエニル）−２Ｈ−１．２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１．１−ジオ
キシド ８　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−力
ルボキシ−６′−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１．２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１．１−ジオ
キシド ９　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′　−
カルボキシ−５′−二トロフェニル）−２Ｈ−１．２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド １０　　　４−ヒドロキシ−２−メグルーＮ−く３′−
力ルポキシフェニル）−２Ｈ−１、２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド １１　　　４−ヒドロキシ−２−メヂルーＮ−（４′−
カルボキシフェニル）−２Ｈ−１、２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１．１−ジオキシド １２　　　４−ヒト０キシ−２−メチル−Ｎ−（３′−
力ルボキシ−６′−クロロフェニル）−２８−１．２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１．１−ジオキ
シド １３　　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３′−
カルボキシ−２′　−ヒドロキシ”２エニル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ１サミドー１．１
−ジオキシド １４　　４−ヒトＯキシー２−メチル−Ｎ−（３′−カ
ルボキシ−４′−ヒドロキシフェニル）−２）−１−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−
ジオキシド １５　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４′−カ
ルボキシ−５′−ヒドロキシフェニル）−２８−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオ
キシド １ｑられた化合物Ｎα２〜１５の融点、赤外線吸収スペ
クトル及びマススペクトルデータは、製造実施例１で得
られた化合物順１のデータとともに表−１に一括して示
した。

次に本発明の化合物の薬理作用を各種試験例により説明
する。

簗理試験例１（ヒアル１コニダーピ活性に及は１影習） 酵素としてウシコラ丸山来のヒアルロニダーゼ（シグマ
社製：０．８■／ａｉりを用い、各濃度の検体（化合物
ね１．２．４．７．８．９．１３）を０，１Ｍ酢酸緩衝
液（ｐＨ３，５）中で３７℃にて２０分間加温した後、
塩化カルシウムを５ｍＨになる様に加え、続いて２０分
間加温した。

これにヒアルロン酸カリウムを同緩衝液中に２゜４ｔｔ
ｒｙ／ＩＲ１になる様に加え３７℃にて４０分間加温し
た。

反応停止後、基質氷解（６）をモルガンエルラン法を用
い５８５ｎｌｌに於ける呈色から求め、検体の各濃度に
於ける正常の酵素反応に及ぼす影響を測定した。

結果は第１図に示した。

第１図の結果から本発明の化合物は優れたヒアルロニダ
ーゼ阻害作用を有していることが明らかとなった。

更に、本試験例ではシクロオキシゲナーゼ阻害剤ピロキ
シカムについても調べたが、この薬剤は同じくベンゾチ
アジン−１，１−ジオキシド誘導体に属するものの、本
酵素活性に対し実験濃度域ｏ、ｏｉ〜Ｑ、３１では全く
影響を及ぼさないこと、及び４−ヒトＯキシー２−メチ
ル−Ｎ−（フェニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドにも同様に
作用が認められないことが明らかとなった。

本試験例から、上記の一般式ｔＩｌ及び（ｍで示される
ベンゾチアジン−１，１−ジオキシドｍ１体のＲ１がカ
ルボキシル基又はテトラゾール基であることがヒアル０
ニダーゼ阻害作用を示すのに必要であることが明らかと
なった。

又、本発明者が既に報告［Ｃｈｅ■、　Ｐｈａｒ■。

Ｂｕｌｌ、、３３（９）、３７３８　（１９８５）］　
している、抗アレルギー剤であり且つヒアルロニダーゼ
阻害剤であるトラニラストの５０％酵素阻害濃度が０．
２３１Ｈ程度であることに比べ、本発明の化合物の本酵
素阻害活性は極めて高いことが明らかとなった。

薬理試験例２（カラゲニンによるラット屋蹟浮腫に対す
る作用） カラゲニン１％溶液０．１−を体重２００−２５０９の
ＳＤ系雌雄性ラット右足足踏皮肉に投与し、検体をカラ
ゲニン投与６０分前に強制経口投与した。化合物Ｎａ１
はラット体１１　Ｋｇ当り２００■に於いて、対照の検
体溶媒投与群に比して、有為な浮腫の抑制作用を示した
。即ち第２図に示すようにカラゲニン投与後３０分に於
いて抑制率５４％に達しカラゲニン投与３時間後に於い
てもほぼ同様の抑制効果を示した。本試験例から、本発
明の化合物の消炎効果が動物実験に於いて証明し得た。

薬理試験例３（コンカナバリＡによるラット腹腔肥満細
胞からのヒスタミン遊離に 対する作用） Ｒ，Ｐシラガニアン（ｓｉｒａｇａｎｉａｎ）の方法［
Ｊ、　１ｍｍｕｎｏ１．　、１１４，８８６（１９７４
）　］に準じて行なった。即ち、ラット腹腔肥満細胞浮
遊液、ホスファチジルセリン及び検体を含むロック（Ｌ
ｏｃｋｅ　）液を３７℃で２０分間加温した。尚、ホス
ファチジルセリン及び検体は最終よ１度各々３．０μｇ
／−１０，２ｍＨになる様に加えた。コンカナバリンＡ
溶液を加え、３７℃にて１０分間反応させた。

水冷後２５ｏＯｒｐＩｌｌ、４℃で１０分間遠心分離し
上澄部と沈鎖部のヒスタミン量をショア（Ｓｈｏｒｅ　
）らの方法（Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、１２７．１
８２（１９５９）　ニより測定しヒスタミン遊離率を求
めた。結果は表−２に示すように、検体を省いた同系の
正常なヒスタミン遊離反応に対し本発明の化合物は阻害
作用を示した。

既知の抗アレルギー剤例えばトラニラストは同様のコニ
カバリンＡによるラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン
遊離反応に対し０．３ｍＨに於いて２０％程度の抑制作
用を示し抗アレルギー作用を発現するという本発明者の
報告［Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　３３（９）、　３７３８　（１９８５）
］があるが、これに比べ本発明の化合物の活性は極めて
高いことは明らかであり、該活性に基づきアレルギー反
応を抑制し得る。　　゛ 薬理試験例４（ラット４８１１”ｉ間ホモロガス（ｌｕ
＋ｍｏｌｏｏｏｕｓ）Ｐ　ＣＡ反１芯に対する作用） 体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雌雄性ラット背部皮肉に
生理食塩水で希釈したラット抗卵白アルブミン血清０．
１１ｎ！！、を注射して受動的に感作した。

４８時間後、抗原卵白アルブミン５■を含む１％エバン
スブルー０．５ｄを静脈内に投与した。３０分後に放血
致死せしめ皮膚を剥離した後、漏出色素ωをカタヤマら
の方法［Ｈｉｃｒｏｂｉａｌ。

ｔｍｍｕｎｏｌ、、１２２（２）、　８９（１９８７）
　］に従い測定した。

尚、検体は抗原投与６０分前に強制経口投与した。

結果は表−３に示した。

本発明の化合物Ｎα１は対照として用いたトラニラスト
に比べより強い抑制効果を示した。

本試験例から本発明の化合物の抗アレルギー作用が動物
実験で証明し得た。

薬理試験例５（胃障害作用） 本発明の化合物Ｎα１及び周知のシクロオキシゲナーゼ
阻害剤インドメタシン、ピロキシカムのラット胃粘膜に
対する作用を検問した。即ち２４時間絶食した体ｆｆ１
２００−２５０！７のＳＤ系雌雄性ラット化合物ｌ１Ｑ
１、インドメタシン及びピロキシカムをそれぞれ強制経
口投与した。絶食絶水下に投与ｖ２８時間放置し、麻酔
下に胃を摘出しホルマリン固定した。これを切開し、解
剖顕微鏡（１０倍率）にて腺背部に発生した粘膜潰瘍の
長さを測定した。結果は表−４に示した。本発明の化合
物は全例に於いて詣瘍は認められなかった。

一方、ピロキシカムは１００ｍ９／に９の用量に於いて
、全例に著しい潰瘍が形成され、３００Ｉｔｇ／に９の
用量では５例中３例が死亡し、生存例では橿めて重篤な
潰瘍が形成された。インドメタシンは５０■／に９の用
量に於いて全例に極めて重篤な潰瘍が形成された。

本試験例より本発明の化合物には胃障害作用のないこと
が明らかとなった。

毒性試験例１ 更に本発明の化合物について、ｄｄｙ系１ｉ性ンウスを
用いて静脈投与による急性温性試験を行ったところ、化
合物ＮＱ　１１ま１０ｍ＝Ｊ／８９〜５００ｍ９／に３
の投与５囲に於いてクヒ亡例を認めなかった（各群１０
例）。

従って、本発明の化合物は起炎酵素、ヒアル０ニダーゼ
に対し穫めて優れた阻害作用を心し、カラゲニン誘発浮
腫に対する抑制効果、コンカナバリンＡによるラット腹
腔肥満細胞からのヒスタミン７！１離抑υ１効果及びラ
ットホモロガスＰＣ△反応抑制効果を示した。

更には薬用発現像を娼えて実験動物に投与しても胃障害
作用及びその他の他実質的なり１作用ｔま巨視的にも微
視的にも見られなかった。

従って、関ＷＩ炎、リウマチ性関節炎の叩き疾病、その
他の炎症性疾患による疼痛の緩和、気管支喘息、８アレ
ルギーの如き疾病、その他のアレルギー反応による症状
の緩和のための医薬として有用である。

表−２ 表−３ 表−４ 次に本発明の医桑絹成物の製剤例を示す。

製剤例１（錠剤） 本発明化合物Ｎ０１　　　　　　　５０　ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　１０９トウモロコシデンプン　　
　　　３０ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　８ｇヒ
ドロキシプロピルセルロース　　１ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　１ｇ００ｇ ［操作１ 本発明化合物Ｎα１、乳糖、トウモロコシデンプン及び
結晶セルロースを混合し、これにヒドロキシプロピルセ
ルロースを水３０Ｈ１に溶解して加え十分練合した。こ
の練合物を２０メツシユの篩に通して顆粒状に造粒し乾
燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを
混合し、１錠１゜０ｒｔｃｔに打錠した。

製剤例２（カプセル剤） 本発明化合物Ｎαｉ　　　　　　　１００ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　１　ｏｏｇトウモロコシデンプン　
　　　　５０７結晶セルＯ−ス　　　　　　　　４７ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　３！７００ｇ し操作］ 上記の成分を十分混合し、３００■ずつ２号カプセルに
充填してカプセル剤とした。

製剤例３（顆粒剤） 本発明化合物Ｎα１　　　　　　１００ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　４７０ｇトウモロコシデンプン　　
　　　４００ｆｆヒドロキシプロピルセルロース　　３
０ｇ　０００ｇ し操作〕 本発明化合物Ｎα１、乳糖及びトウモロコシデンプンを
混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水４０
０ｄに溶解して加え十分練合した。

この練合物を２９メツシコの篩に通して造粒し乾燥した
後、繁粒を行って顆粒剤を１すた。

製剤例４〈坐剤） 本発明化合物Ｎα１　　　　　　５０９マクロゴール４
０００　　　　２００ｓマクロゴール１５００　　　　
　５０ｇ００ｇ ［操作］ マクロゴール４０００及び１５００を水浴上で溶融し、
細末とした本発明化合物Ｎα１を加えて均等に分散する
までかき混ぜ、全剤型へ注入して坐剤を得た。

［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明によれば、ヒアルロニダー
ぜ阻害活性を有し、医薬活性成分として有効なベンゾデ
アジン−１，１−ジオキシド誘導体及びその製造方法が
提供された。

また上記化合物を含み、抗炎症剤や抗アレルギー剤とし
て有用な医薬組成物も提供された。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物のヒアルロニダーゼ阻出願人　
株式会社日本ハイボックス 代理人　　弁理士　中　村　静　男 第１図 マ　　Ｎｏ、　　１ ＯＮｏ、２ ◇　　Ｎｏ、　　４ 為　　　　ＮＯｌ　７ ム　　Ｎｏ、８ −　　Ｎ０１９ ０　　　ＮＯ，＋３ ・　　ピロキシカム 第２図 時　　間　　　（ｈｒ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 及び／又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式（ I ）、（II）中、Ｒ＿１はカルボキシル基又は
   テトラゾール基であり、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ
   基、シアノ基、トリフルオロメチル基、チオール基、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボ
   ニル基、低級アルキルカルボオキシ基及び低級チオアル
   コキシ基からなる群から選択される原子又は置換基であ
   り、Ｒ＿２とＲ＿３とは同一であっても異なっていても
   良い） で示されるベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体
   又はその薬理的に許容できる塩。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） （式（III）中、Ｒ＿４は水酸基、アルコキシ基、アリ
   ールオキシ基、Ｎ−オキシコハク酸イミド基、ハロゲン
   原子又は２個の−ＣＯＲ＿４で酸無水物基を形成し得る
   基である）で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−２
   Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−３
   −カルボン酸又はそのエステルと、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） （式（IV）中、Ｒ＿１はカルボキシル基又はテトラゾー
   ル基であり、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ
   基、シアノ基、トリフルオロメチル基、チオール基、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボ
   ニル基、低級アルキルカルボオキシ基及び低級チオアル
   コキシ基からなる群から選択される原子又は置換基であ
   り、Ｒ＿２とＲ＿３とは同一であっても異なっていても
   良い） で示されるアニリン誘導体とを、不活性溶媒中で縮合反
   応させる工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の
   ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体又はその薬
   理的に許容できる塩の製造方法。 ３、請求項１に記載のベンゾチアジン−１，１−ジオキ
   シド誘導体及び／又はその薬理的に許容できる塩を有効
   成分として含み、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有するこ
   とを特徴とする医薬組成物。