JPS6324997B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
で示される新規な４−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−
１，１−ジオキシド、その無機もしくは有機塩基
との生理学上相容れる塩、その製造方法およびこ
の化合物を含有する医薬組成物に関する。有機塩
基との塩の中で、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
は特に重要であり、これはこの塩が注射液の製造
に非常に適しているからである。 ドイツ公開特許公報（offenlegungsschrift）
1943265には３，４−ジヒドロ−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−１，１−ジオキシドが記載されて
いるが、これは一般式で示される化合物と関連
がある。しかし驚くべきことには一般式で示さ
れる化合物はこの公報の構造上最も関連のある化
合物よりも、その消炎作用およびその適合性に関
してはるかに優れていることが見出された。 式で示される化合物は次の方法によつて製造
できる。 １ 式で示される化合物は式 （式中Ｘは１ないし８個の炭素原子を有する
アルコキシ基、全部で７ないし10個の炭素原子
を有するフエニルアルコキシ基、フエニルオキ
シ基、ハロゲン原子、遊離アミノ基、１ないし
８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、３
ないし10個の炭素原子を有するシクロアルキル
アミノ基、全部で７ないし10個の炭素原子を有
するフエニルアルキルアミノ基又はアニリノ基
を表わす） で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシ
ド−３−カルボン酸誘導体と、式 で示される２−アミノ−５−メチル−チアゾー
ルとの反応によつて製造できる。 一般式で示されるカルボン酸塩と一般式
で示される芳香族アミンとの反応は適当な不活
性有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、Ｏ−ジクロルベンゼンもしくはテトラヒド
ロナフタリン中、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドもしくはジメチルスルホキシ
ド中又はヘキサメチルリン酸トリアミド中、エ
ーテルたとえばジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルもしくはジフエニ
ルエーテル中又はさらに直接に過剰のアミン中
にて行われる。本反応は60ないし200℃の温度
で行われるが、一般式におけるＸがアルコキ
シ基を表わす場合には本反応は20および180℃
間の温度で行われる。一般式におけるＸがア
ルコキシ基、フエニルアルコキシ基又はフエニ
ルオキシ基を表わす場合には本反応をトルエン
又はキシレン中で沸騰温度にて行い、かつ得ら
れたアルコール又はフエノールを反応中に共沸
蒸留によつて又は還流たとえば分子フルイをつ
けたソツクスレー−抽出器を用いることによつ
て除くのが好ましい。本生成物は反応混合物か
ら結晶形で、又は水と混和できる溶媒を用い水
を添加することによつて沈澱させることによつ
て得られる。 一般式におけるＸがアミノ基又は上述の如
く置換されたアミノ基を表わす場合には、反応
中に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加
し、かつ芳香族アミンを過剰に入れるのが好ま
しい。さらにここで本精製物はしばしば反応混
合物から直接に晶出するが、とにかく溶媒を蒸
発させることによつて得られうる。また水と混
和しうる溶媒を用い水を添加することによつて
本精製物を沈澱させることもできる。 ２ 式で示される化合物はまた式 で示される４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル
−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シドを塩基の存在下に、式 CH3−Hal （） （式中Halはハロゲン原子を表わす） で示されるハロゲン化メチルと反応させること
によつて得ることもできる。 本反応を水性媒質、アルコール性媒質（メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プ
ロパノールが用いられうる）又は上記溶媒の混合
物中にて行う場合には、塩基としてはアルカリも
しくはアルカリ土類水酸化物たとえばナトリウ
ム、カリウムもしくはバリウム水酸化物、アルカ
リもしくはアルカリ土類炭酸塩たとえばナトリウ
ムもしくはカリウム炭酸塩およびアルカリもしく
はアルカリ土類金属アルコラートたとえばナトリ
ウムメチラート、カリウムエチラート、カリウム
−tert.−ブチラート又は第三アミンたとえばトリ
エチルアミンを用いることができる。 ハロゲン化メチル、好ましくは臭化メチル又は
ヨウ化メチルをアルコール性溶液中にて直接に反
応混合物中に存在する他方の反応相手に添加する
のが適当であるが、臭化メチルの場合には本反応
を密閉容器中にて行う。さらに溶媒としてはジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドが考えられうる。 もしもアルカリ炭酸塩又はアルカリ土類炭酸塩
を塩基として用いるならば、脂肪族ケトンたとえ
ばアセトンが溶媒として考えられる。 もしも本反応を非プロトン性有機溶媒たとえば
ベンゼン中もしくは他の芳香族炭化水素、テトラ
ヒドロフラン又は他の開鎖もしくは環状エーテル
中にて行う場合には、さらにアルカリ金属水素化
物もしくはアルカリ土類金属水素化物たとえば水
素化ナトリウムが塩基として用いられうる。ここ
でハロゲン化メチルは、アルカリ金属水素化物又
はアルカリ土類金属水素化物が一般式で示され
る出発化合物と完全に反応した後にのみ加えられ
る。本反応温度は０ないし80℃である。 ある場合には前記二つの方法を行う前に、一般
式又はで示される化合物中の４−ヒドロキシ
基を保護基によつて保護し、反応完了後にこの保
護基を除去するのが望ましい。これには、たとえ
ば４−ヒドロキシ基のエーテル化が有利である。
これらヒドロキシ基は既知方法により相当するア
ルコキシ又はフエニルアルコキシ基、たとえば１
ないし８個の炭素原子を有するアルコキシ基又は
全部で７ないし10個の炭素原子を有するフエニル
アルコキシ基、に変換され、かつ反応後にこれら
の基はたとえば鉱酸たとえば臭化水素酸中にて
100℃までの温度に加熱されることにより、又は
三ハロゲン化ホウ素たとえば三臭化ホウ素もしく
は三塩化ホウ素を、不活性溶媒たとえば塩素化炭
化水素中にて−80ないし＋80℃間の温度で添加す
ることにより除去される。 所望ならば、一般式で示される化合物は既知
方法により、その生理学上相容れる無機又は有機
塩基との塩に変換されうる。塩基としては、たと
えばアルカリアルコラート、アルカリ水酸化物、
アルカリ土類水酸化物、三アルキルアンモニウム
水酸化物、アルキルアミン、好ましくはアミノポ
リアルコール、しかし特にＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンが好ましい。 Ｘがアルコキシ、フエニルアルコキシ又はフエ
ノキシ基を表わし、かつ出発化合物として役立つ
一般式で示されるエステルは一般に知られてお
り、かつドイツ公開特許公報1943265（米国特許
3591584をも参照）に記載の方法によつて製造さ
れうる。このように出発化合物の製造は、たとえ
ばＮ−（カルボキシメチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシドの既
知エステル（ケミ．レポート（chem.Reports.）
30、1267〔1897〕）から出発し、これへアルカリ金
属アルコラート、たとえばナトリウムエタノラー
ト、を有機極性溶媒たとえばジメチルスルホキシ
ド又はジメチルホルムアミド中にて添加する反応
により行われる。 それにより転位反応が始まり、酸性化後に、２
位置が水素である式で示される相当するエステ
ルが得られる。このエステルの２位置にメチル基
を付加するためにはハロゲン化メチル、好ましく
はヨウ化メチルを用いるのが最も有利である。こ
のアルキル化は塩基の存在下に行なう。 Ｘがアミノ基又は置換アミノ基を表わす一般式
で示される出発化合物は文献から知られてい
る。それらはたとえばドイツ公開特許公報
1943265に記載されている方法（米国特許3591584
をも参照）によつて、一般式で示される４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオキ
シドを、一般式NH2−R4（但しR4は水素原子、１
ないし８個の炭素原子を有するアルキル基、３な
いし10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
全部で７ないし10個の炭素原子を有するフエニル
アルキル基又はフエニル基を表わす）で示される
アミンと、不活性溶媒たとえばジメチルスルホキ
シド又はtert.−ブタノール中にて、20および200
℃間の温度にて反応させることにより行われう
る。 Ｘがハロゲンを表わす一般式で示される出発
化合物は、たとえば相当する４−ヒドロキシ又は
４−アルコキシ−２−メチル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドをハロゲン化チアニンと、溶媒たとえばベン
ゼンおよびジメチルホルムアミド中にて、反応混
合物の還流温度までの温度で反応させることによ
つて得られうる。 一般式で示される２−アミノ−５−メチル−
チアゾールもまた文献から知られている〔エツ
チ．エーレンメイヤー（H.Erlenmeyer）、ゼツ
ト．ハーツフエルド（Z.Herzfeld）およびビー．
プリツツ（B.Prijs）、ヘルブ．キム．アクタ
（Helv.chim.Acta）38、1291〔1955〕又はケー．
デイー．クルカーニ（K.D.kulkarni）およびエ
ム．ブイ．シアサート（M.V.Shirsat）、ジエー．
サイ．（J.Sci.）およびインド．リサーチ（Ind.
Reserch）インデイア（India）、18B、411〔1959〕
又はC.A.54、14230d〔1960〕を参照〕。 式で示される出発化合物は、たとえば２位置
が水素である式で示される４−ヒドロキシ−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート−１，１−ジオキシドを、式で示される
２−アミノ−５−メチル−チアゾールと適当な中
性有機溶媒中にて20〜180℃間の温度にて反応さ
せることにより製造される。 上述の如く、式で示される４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキシドおよびその無機又
は有機塩基との生理学上相容れる塩は、有用な薬
理学的特性を有する。この化合物は強力な炎症抑
制作用を有し、炎症によつて引き起こされた疼痛
を和らげ、リウマチ疾患の治療に非常に良好に適
合し、かつ抗血栓作用を示す。 たとえば物質 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキシ
ド＝Ａ と、既知化合物である ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキシ
ド＝Ｂ および ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド−１，１−ジオキシド（スドキシ
カム（Sudoxicam））＝Ｃ とを、ラツトにおいて経口投与後にアジユバント
関節炎に対するそれらの抗炎症性活性に関して、
ランドール−セリツト（Randall−Selitto）によ
る試験法を用いた炎症に帰因する疼痛に対するそ
れらの活性に関して、およびラツトの胃に対する
それらの潰瘍発生作用に関して比較試験した。 ラツトにおけるアジユバンド関節炎に対する抗炎
症作用の測定： 粘性パラフイン油中のエム．ブチリカム（M.
butyricum）の１％懸濁液0.1mlを、平均体重210
ｇの雄chbb：THOMラツトの右後肢へ試験開始
時に足底下（subplantar）注射によつて投与す
る。被験物質をM.butyricum注射を開始した日
から一日一回、１％メチルセルロース中に粉砕
（１ml／100ｇ動物）して20日間、食道管を通して
投与する。 関節炎誘発後第21日目に、被験物質で処理した
動物の右肢（注射部位での非特異的第一反応）お
よび左肢（免疫学的に引き起こされた特異的第二
反応）の体積を、指定方法によつて処理した対照
動物のそれらと比較する。線形回帰分析を用いて
フイーラー（FIELLER）による信頼限界を有す
るED50（クオート．ジエー．フアーム．フアーマ
コロ．（Quart.J.Pharm.Pharmacol.）17、117
（1944））を、肢の腫脹を対照動物と比較して50％
だけ減少させる投与量として測定する。 ラツトの胃における潰瘍発生作用の測定： 本試験は試験開始時に平均体重130ｇの雄
chbb：THOM−ラツトにおいて行われる。本動
物にリビタム（libitum）添加の標準飼料（アル
トロミン（Altromin）−Ｒ）を与える。試験物質
を１％メチルセルロース中に粉砕（１ml／100ｇ
動物）して、連続３日間一日一回食道管を通して
投与する。最終投与から４時間後に、本動物を殺
す。胃を解剖し、粘膜を水洗してから次に顕微鏡
試験を行う。少くとも１つの胃潰瘍又は１つの出
血性びらんを呈した動物の数から、リツチフイー
ルド（LITCHFIELD）およびウイルコキソン
（WILCOXON）の方法（ジエー．フアーマコロ．
エクスプ．セラプ（J.Pharmacol.exp.Therap.）
96、99（1949））を用いてED50を計算する。 急性毒性の測定： 急性毒性を平均体重20ｇを有する雄および雌
chbb：NMRI（SPF）−マウス（各投与群の性比
１：１）において測定する。 被験物質を１％メチルセルロースに粉砕（0.2
ml／10ｇ動物）して食道管を通し投与する。 LD50−値の計算はLITCHFIELDおよび
WILCOXONの方法により、各量を投与後14日以
内に死亡した動物の百分率に基ずいて行われる。 結 果： これらの試験から得られた結果を第１ないし３
表に示す。アジユバンドを注射した部位における
ラツトの炎症第一反応効果に関して、化合物Ａは
物質Ｃの活性よりも３倍高い活性を示す。対側肢
（特異的第二反応）における免疫学的に引き起こ
された特異的第二反応の効果に関して、化合物Ａ
は化合物Ｃよりもほゞ５倍より有効である。驚く
べきことには化合物Ａの胃−適合性は化合物Ｃの
それよりも本質的に良好である。ラツトの胃に対
する弱い抗炎症活性にもかかわらず、化合物Ｃは
化合物Ａよりも２倍強力な潰瘍発生効果を表わ
す。化合物Ａの治療域は化合物Ｃのそれよりもお
よそ７倍広い（第４表参照）。 化合物Ｂは化合物Ａの抗炎症活性に全く達しな
い。化合物Ｂの決定的な不利点は胃におけるその
強力な潰瘍発生性である（化合物Ａのそれよりも
６倍以上強力である）。化合物Ｂの潰瘍発生作用
はその抗炎症活性よりも比較的より明りようであ
り、化合物Ｂは抗炎症剤として治療上使用するこ
とはできない。化合物Ｂの治療指数は化合物Ｃの
それよりもなおも低い（第４表参照）。化合物Ａ
の治療域は化合物Ｂのそれよりも10倍高い。急性
毒性に関してこれら３種の化合物間には有意差は
認められない。これは抗炎症的に活性な投与量お
よび物質Ａにおける毒性投与量間の差は他の化合
物におけるよりも明らかに高いことを意味する
（第５表参照）。しかし、この結果はそれほど重要
ではない。もしも非−ステロイド性抗炎症剤を治
療に用いると、急性毒性は投与量−限界作用を示
さない。この薬剤群においては胃−腸管における
潰瘍発生作用が長期間投与における一日量を制限
している。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 物質ＡおよびＣを、さらに炎症の疼痛に対する
それらの活性に関して試験する。 炎症によつて引き起こされた疼痛に対する活性
を、ランドール（Randall）およびセリツト
（Selitto）による体重100ないし130ｇの雄chbb：
THOM−ラツトにおいて試験する。試験物質を
酵母浮腫を誘発してから90分後に食道管により投
与する。さらに90分後に疼痛閾値を被験物質で処
理した動物および賦形剤メチルセルロースで処理
しただけの対照動物において測定し、かつ線形回
帰分析を用いることによりED50をフイーラー
（FIELLER）による信頼限界で計算するが、こ
こでED50は疼痛閾値を50％だけ増加させる投与
量を指す。 次の第６表はこれら試験で得られた結果を示
す。 ラツトにおける薬理学的試験において、物質Ａ
は物質Ｃと比較して炎症によつて引き起こされた
疼痛に対し増強作用を示す。 【表】 次例は本発明を例証するものである。 例 １ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 26.9ｇ（0.1モル）のメチル４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシレートの１，１−ジオキシドおよび
12.5ｇ（0.11モル）の２−アミノ−５−メチル−
チアゾールの混合物を４のキシレン中にて24時
間、窒素大気中で還流する。得られたメタノール
をソクスレー抽出器内に存在する４−Å−分子フ
ルイによつて除去する。熱反応溶液をろ過する。
冷却し、かつ一夜放置しておくとろ液から粗生成
物が結晶形にて得られる（32.0ｇ＝理論値の91
％）。塩化エチレンから再結晶後に26.0ｇ（理論
値の74％）の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドが得られる。 融点：254℃（分解）。 1H−NMR（〔D6〕−DMSO）：δ＝8.2−7.8（ｍ，
４，５−Ｈないし８−Ｈ）；7.36（ｄ，１，Ｊ＝
0.75Hz，4′−Ｈ）；2.90（ｓ，３，Ｎ−CH3）；2.36
（ｄ，３，Ｊ＝０・75Hz，5′−CH3）および２個
の交換しうるプロトン。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.65 3.72 11.72 18.40 例 ２ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシドのナトリウム塩 7.0ｇ（20ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキシドを、200mlのメタノ
ール中の1.1ｇ（20ミリモル）のナトリウムメチ
ラートの溶液へ添加する。本混合物を加熱して得
られた黄色溶液をろ過し、かつ蒸発させて減圧乾
燥させる。アセトンとエーテルを本残留物へ添加
し、次にこの残留物をろ取して7.25ｇ（理論値の
97.5％）の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシド−ナトリウム塩が得られる。 融点：214℃（分解）。 例 ３ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩 6.0ｇ（17.1ミリモル）の４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキシドおよび3.33ｇ（17.1
ミリモル）のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを１
の蒸留水中に溶かす。60℃まで加熱後、本溶液を
ろ過する。ろ液を減圧下に蒸発させて60mlとす
る。４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メ
チル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シド−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を結晶状に
て得、これをろ取し、かつ80℃で五酸化リンで減
圧下に乾燥させる。 収量：5.2ｇ（理論値の56％）。 融点：110℃。 C21H30N4O9S2（546.63） 計算値： Ｃ46.14 Ｈ5.53 Ｎ10.25 Ｓ11.73 実測値： 45.95 5.76 10.24 11.98 例 ４ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド メタノール30mlおよび1N水酸化ナトリウム溶
液2.0ml中の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシド0.7ｇ（２ミリモル）の溶液にヨウ
化メチル0.85ｇ（６ミリモル）を加える。反応混
合物を室温で24時間撹拌し、次いで中和し、次に
減圧下に蒸発させる。残留物をカラムクロマトグ
ラフイ（Merck−シリカゲル60、コーンサイ
ズ：0.2〜0.5mm；溶出液：クロロホルム／エタノ
ール95：５）により精製し、次いで塩化エチレン
から再結晶させた後に、２−メチル−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド−１，１−ジオキシド0.28mg（理論量の40％）
が得られる。融点：254℃（分解）。 水酸化ナトリウム溶液の代りに水酸化カリウム
溶液、ナトリウムメチレートおよびカリウムtert.
ブチレートを使用すると、同様の収率が得られ
る。 溶媒としてエタノールを使用すると、30％の収
率が得られる。 元素分析：C14H13N3O4S2（351.40）について 計算値： Ｃ47.85、 Ｈ3.73、 Ｎ11.96、 Ｓ18.21 実測値： 48.00、 3.69、 12.02、 18.01 臭化メチルを使用すると、メタノール性溶液の
還流温度に６時間加熱した後に、同一生成物が得
られる。 この反応はまた、ｎ−プロパノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびヘ
キサメチルリン酸トリアミド中で、40〜60℃の温
度にて行ない、理論量の20％の収率が得られる。 例 ５ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 例１と同様にエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシレート−１，１−ジオキシドおよび２−アミ
ノ−５−メチル−チアゾールから、溶媒としてｏ
−ジクロルベンゼンを用いて理論値の76％の収量
を得る。 融点：254℃（分解）（塩化エチレンから） C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.91 3.78 11.80 18.42 例 ６ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 1.23ｇ（4.5ミリモル）の４−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボン酸クロリド−１，１−ジオキシドを、10
mlのジメチルホルムアミドおよび1.0ｇ（９ミリ
モル）の２−アミノ−５−メチル−チアゾールを
少しづつ添加する。反応混合物を室温で24時間撹
拌し、続いて40mlの水を添加する。混合物を室温
で20分間撹拌して沈澱をろ取し、水洗し、かつ乾
燥させる。塩化エチレンから再結晶後に0.4ｇ
（理論値の25％）の４−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−
１，１−ジオキシドを得る。 融点：254℃（分解）。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.75 3.88 11.69 17.98 例 ７ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 1.0ｇ（３ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−フエニル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シドを、250mlのキシレン中の1.15ｇ（10ミリモ
ル）の２−アミノ−５−メチル−チアゾールおよ
び0.1ｇのｐ−トルエンスルホン酸を72時間還流
する。冷却後反応混合物を2N塩酸および水で洗
浄し、乾燥させ、かつ減圧下に蒸発させる。残存
する残留物をカラムクロマトグラフイー（メルク
−シリカゲル60；コーンの大きさ：0.2−0.5mm；
溶出剤：クロロホルム／エタノール、95：５）で
精製して0.25ｇ（理論値の24％）の４−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾ
リル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド−１，１−ジオキシドを得る。 融点：254℃（分解）（塩化エチレンから）。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.70 3.78 11.86 18.01 例 ８ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド ４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドならびに２−アミノ−５−メチル−
チアゾールおよびｐ−トルエンスルホン酸から例
15と同様に製造して理論値の48％の収量を得る。 融点：254℃（塩化エチレンから） C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.80 3.79 12.00 18.05 例 ９ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 0.5mlの48％臭化水素酸および１mlの氷酢酸を、
0.2ｇ（0.55ミリモル）の４−メトキシ−２−メ
チル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド−１，１−ジオキシドに添加する。24時間放置
後、反応混合物を水浴上にて加熱し、続いて減圧
下に蒸発させて乾燥させる。有機層を乾燥および
蒸発させ、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを0.1ｇの収量（理論値の52％）に
て得る。 融点：254℃（分解）（塩化エチレンから）。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.82 3.67 11.80 18.01 出発化合物は次の方法によつて製造される。 26.9ｇ（0.1モル）のメチル４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、85.1
ｇ（0.616モル）の炭酸カリウムおよび71ｇ（0.5
モル）のヨウ化メチルを、1000mlのアセトン中に
て16時間還流する。各４時間後に、とにかく14ｇ
（0.1モル）のヨウ化メチルを沸騰反応混合物へ添
加する。続いて本混合物を室温で12時間撹拌す
る。沈澱物をろ取し、かつアセトンで洗浄する。
ろ液を減圧下に蒸発させ、かつアセトンで洗浄す
る。ろ液を減圧下に蒸発させ、四塩化炭素から再
結晶させると23.5ｇ（理論値の83％）のメチル４
−メトキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオ
キシドが得られる。 融点：78℃ 7.8ｇ（28ミリモル）のメチル４−メトキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシレート−１，１−ジオキシドを75ml
のエタノール中に溶かし、42mlの1N水酸化カリ
ウム溶液をこの溶液へ添加する。本反応混合物を
６時間還流し、室温で一夜撹拌し、続いて減圧下
に蒸発させる。残留物を水中に溶かし、かつエー
テル化する。水層を冷却しながら酸性にし、かつ
沈澱物をろ取して水洗する。 収量：6.3ｇ（理論値の84％）の４−メトキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸−１，１−ジオキシ
ド。 融点：220℃。 6.2ｇ（23ミリモル）の４−メトキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸−１，１−ジオキシドを、60mlのベンゼン
と8.2ml（0.11ミリモル）の塩化チオニル中に懸
濁させ、かつ0.5mlの無水ジメチルホルムアミド
をこの懸濁液へ添加する。本反応混合物を６時間
還流し、室温で１夜放置してから減圧下に蒸発さ
せる。残留物をごく少量のトルエン中に溶かし、
再び蒸発させ、かつ6.9ｇ（理論値の100％）の４
−メトキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボン酸クロリド−１，１−ジ
オキシドを得る。 融点：117℃。 150mlの乾燥ベンゼン中の4.7ｇ（16ミリモル）
の４−メトキシ−２−メチル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸クロリド−１，１
−ジオキシドを、100mlの乾燥ベンゼン中の1.8ｇ
（16ミリモル）の２−アミノ−５−メチル−チア
ゾールおよび1.6ｇ（16ミリモル）のトリエチル
アミンの溶液へ、1.5時間以内に20ないし30℃の
温度で滴下添加する。続いて本混合物を室温で２
時間撹拌し、かつ１時間還流する。この反応混合
物を熱ろ過し、かつ石油エーテルをろ液へ添加す
る。冷却すると3.1ｇの２，５−ジメチル−5H，
6H−チアゾロ〔2′，3′−２，３〕−ピリミド〔４，
５，Ｃ〕−１，２−ベンゾチアジン−５−オン−
７，７−ジオキシドが結晶形で得られる。 融点：305℃（分解）（酢酸エチルから）。 母液から1.8ｇ（理論値の31％）の４−メトキ
シ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾ
リル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド−１，１−ジオキシドを、蒸発乾燥
させ、かつ酢酸エチルから再結晶させることによ
つて得る。 融点：201℃ C15H15N3O4S2（365.44） 計算値： Ｃ49.30 Ｈ4.14 Ｎ11.50 Ｓ17.55 実測値： 49.45 4.07 11.43 17.70 薬剤として使用する場合には、一般式で示さ
れる新規化合物は通常の製剤中に包含されうる。
成人の単独投与量は２ないし100mg、好ましくは
５ないし25mgであり、成人の一日量は５ないし
200mg、好ましくは10ないし50mgである。 次の例はいくつかの製剤の製造を例証するもの
である。 例 10mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有する錠剤 組 成： １錠剤は次の成分を含有する。 活性成分 10.0mg コーンスターチ 112.0mg ポリビニルピロリドン 175.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 300.0mg 製造方法： 活性成分とコーンスターチの混合物を、水中の
ポリビニルピロリドンの14％溶液で、1.5mmメツ
シユ大のフルイを通して顆粒状とし、45℃で乾燥
させて再び上のフルイを通す。こうして得られた
顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ
錠剤に圧縮する。 錠剤の重量： 300mg パンチ： 10mm、平板 例 10mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有する被覆錠剤 組 成： １被覆錠剤は次の成分を含有する： 活性成分 10.0mg コーンスターチ 260.0mg ゼラチン 8.0mg タルク 18.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 300.0mg 製造方法： 活性成分とコーンスターチの混合物を、10％の
水性ゼラチン混合物で1.5mmのメツシユ大のフル
イを通して顆粒状にし、45℃にて乾燥させ、かつ
再び上のフルイを通す。こうして得られた顆粒を
タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合
し、かつ被覆錠剤に圧縮する。 コアの重量： 300.0mg パンチ： 10mm、アーチ形。 被覆錠剤コアを既知方法によつて本質的に糖お
よびタルクからなる剤皮で被覆する。完成した被
覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量： 580mg． 例 ５mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有するゼラチンカプセル剤。 組 成： １ゼラチンカプセル剤は次の成分を含有する。 活性成分 5.0mg コーンスターチ 385.0mg エーロシル（Aerosil）(R) 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 400.0mg 製造方法： 物質をよく混合し、かつ大きさ１のゼラチンカ
プセルへ充填する。 カプセル剤の内容量： 400mg 例 25mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有する坐剤 組 成： １坐剤は次の成分を含有する： 活性成分 25.0mg 坐剤塊（mass） （たとえばウイテプソール（Witepsol）W45）
1725.0mg 1750.0mg 製造方法： 微粉状活性成分を40℃まで冷却した融解坐剤塊
中にて液浸ホモジナイザーによつて撹拌する。こ
の塊を38℃にわずかに予−冷却した鋳型に注ぐ。 坐剤の重量： 1.75ｇ 例 ５ml中に25mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−
１，１−ジオキシドを含有する懸濁剤 組 成： 活性成分 0.5ｇ ジオクチルナトリウムスルホサクシネート
（DONSS） 0.02ｇ 安息香酸 0.1ｇ ナトリウム シクラメート 0.2ｇ エーロシル（Aerosil）(R) 1.0ｇ ポリビニルピロリドン 0.1ｇ グリセリン 25.0ｇ グレープフルーツ芳香 0.1ｇ 蒸留水 全量 100.0ml 製造方法： 70℃まで加熱した水中に、連続してDONSS、
安息香酸、ナトリウムシクラメートおよびポリビ
ニルピロリドンを溶かす。グリセリンとエーロシ
ル（aerosil）を添加し、かつ溶液を室温まで冷
却する。微粉状活性成分を液浸ホモジナイザーに
よつて懸濁させる。続いて芳香を添加し、活性成
分を水で指示容量に達するまで満たす。 ５mlの懸濁液は25mgの活性成分を含有する。 例 水中の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
の注射用0.2％溶液 組 成： 活性成分 20mg 塩化ナトリウム 80mg 発熱物質を含まない蒸留水 全量 10ml 製造方法： 本物質を蒸留水中に溶かし、次に溶液を必要量
の塩化ナトリウムで等張に調整する。蒸留水を所
望量になるまで添加する。 本物質を膜フイルター（0.2μm）でろ過し、か
つ無菌状態下に滅菌したアンプルに充填する。
Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−
１，１−ジオキシド、その無機もしくは有機塩基
との生理学上相容れる塩、その製造方法およびこ
の化合物を含有する医薬組成物に関する。有機塩
基との塩の中で、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
は特に重要であり、これはこの塩が注射液の製造
に非常に適しているからである。 ドイツ公開特許公報（offenlegungsschrift）
1943265には３，４−ジヒドロ−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−１，１−ジオキシドが記載されて
いるが、これは一般式で示される化合物と関連
がある。しかし驚くべきことには一般式で示さ
れる化合物はこの公報の構造上最も関連のある化
合物よりも、その消炎作用およびその適合性に関
してはるかに優れていることが見出された。 式で示される化合物は次の方法によつて製造
できる。 １ 式で示される化合物は式 （式中Ｘは１ないし８個の炭素原子を有する
アルコキシ基、全部で７ないし10個の炭素原子
を有するフエニルアルコキシ基、フエニルオキ
シ基、ハロゲン原子、遊離アミノ基、１ないし
８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、３
ないし10個の炭素原子を有するシクロアルキル
アミノ基、全部で７ないし10個の炭素原子を有
するフエニルアルキルアミノ基又はアニリノ基
を表わす） で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシ
ド−３−カルボン酸誘導体と、式 で示される２−アミノ−５−メチル−チアゾー
ルとの反応によつて製造できる。 一般式で示されるカルボン酸塩と一般式
で示される芳香族アミンとの反応は適当な不活
性有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素たとえば
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、Ｏ−ジクロルベンゼンもしくはテトラヒド
ロナフタリン中、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドもしくはジメチルスルホキシ
ド中又はヘキサメチルリン酸トリアミド中、エ
ーテルたとえばジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルもしくはジフエニ
ルエーテル中又はさらに直接に過剰のアミン中
にて行われる。本反応は60ないし200℃の温度
で行われるが、一般式におけるＸがアルコキ
シ基を表わす場合には本反応は20および180℃
間の温度で行われる。一般式におけるＸがア
ルコキシ基、フエニルアルコキシ基又はフエニ
ルオキシ基を表わす場合には本反応をトルエン
又はキシレン中で沸騰温度にて行い、かつ得ら
れたアルコール又はフエノールを反応中に共沸
蒸留によつて又は還流たとえば分子フルイをつ
けたソツクスレー−抽出器を用いることによつ
て除くのが好ましい。本生成物は反応混合物か
ら結晶形で、又は水と混和できる溶媒を用い水
を添加することによつて沈澱させることによつ
て得られる。 一般式におけるＸがアミノ基又は上述の如
く置換されたアミノ基を表わす場合には、反応
中に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加
し、かつ芳香族アミンを過剰に入れるのが好ま
しい。さらにここで本精製物はしばしば反応混
合物から直接に晶出するが、とにかく溶媒を蒸
発させることによつて得られうる。また水と混
和しうる溶媒を用い水を添加することによつて
本精製物を沈澱させることもできる。 ２ 式で示される化合物はまた式 で示される４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル
−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シドを塩基の存在下に、式 CH3−Hal （） （式中Halはハロゲン原子を表わす） で示されるハロゲン化メチルと反応させること
によつて得ることもできる。 本反応を水性媒質、アルコール性媒質（メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プ
ロパノールが用いられうる）又は上記溶媒の混合
物中にて行う場合には、塩基としてはアルカリも
しくはアルカリ土類水酸化物たとえばナトリウ
ム、カリウムもしくはバリウム水酸化物、アルカ
リもしくはアルカリ土類炭酸塩たとえばナトリウ
ムもしくはカリウム炭酸塩およびアルカリもしく
はアルカリ土類金属アルコラートたとえばナトリ
ウムメチラート、カリウムエチラート、カリウム
−tert.−ブチラート又は第三アミンたとえばトリ
エチルアミンを用いることができる。 ハロゲン化メチル、好ましくは臭化メチル又は
ヨウ化メチルをアルコール性溶液中にて直接に反
応混合物中に存在する他方の反応相手に添加する
のが適当であるが、臭化メチルの場合には本反応
を密閉容器中にて行う。さらに溶媒としてはジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドが考えられうる。 もしもアルカリ炭酸塩又はアルカリ土類炭酸塩
を塩基として用いるならば、脂肪族ケトンたとえ
ばアセトンが溶媒として考えられる。 もしも本反応を非プロトン性有機溶媒たとえば
ベンゼン中もしくは他の芳香族炭化水素、テトラ
ヒドロフラン又は他の開鎖もしくは環状エーテル
中にて行う場合には、さらにアルカリ金属水素化
物もしくはアルカリ土類金属水素化物たとえば水
素化ナトリウムが塩基として用いられうる。ここ
でハロゲン化メチルは、アルカリ金属水素化物又
はアルカリ土類金属水素化物が一般式で示され
る出発化合物と完全に反応した後にのみ加えられ
る。本反応温度は０ないし80℃である。 ある場合には前記二つの方法を行う前に、一般
式又はで示される化合物中の４−ヒドロキシ
基を保護基によつて保護し、反応完了後にこの保
護基を除去するのが望ましい。これには、たとえ
ば４−ヒドロキシ基のエーテル化が有利である。
これらヒドロキシ基は既知方法により相当するア
ルコキシ又はフエニルアルコキシ基、たとえば１
ないし８個の炭素原子を有するアルコキシ基又は
全部で７ないし10個の炭素原子を有するフエニル
アルコキシ基、に変換され、かつ反応後にこれら
の基はたとえば鉱酸たとえば臭化水素酸中にて
100℃までの温度に加熱されることにより、又は
三ハロゲン化ホウ素たとえば三臭化ホウ素もしく
は三塩化ホウ素を、不活性溶媒たとえば塩素化炭
化水素中にて−80ないし＋80℃間の温度で添加す
ることにより除去される。 所望ならば、一般式で示される化合物は既知
方法により、その生理学上相容れる無機又は有機
塩基との塩に変換されうる。塩基としては、たと
えばアルカリアルコラート、アルカリ水酸化物、
アルカリ土類水酸化物、三アルキルアンモニウム
水酸化物、アルキルアミン、好ましくはアミノポ
リアルコール、しかし特にＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンが好ましい。 Ｘがアルコキシ、フエニルアルコキシ又はフエ
ノキシ基を表わし、かつ出発化合物として役立つ
一般式で示されるエステルは一般に知られてお
り、かつドイツ公開特許公報1943265（米国特許
3591584をも参照）に記載の方法によつて製造さ
れうる。このように出発化合物の製造は、たとえ
ばＮ−（カルボキシメチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシドの既
知エステル（ケミ．レポート（chem.Reports.）
30、1267〔1897〕）から出発し、これへアルカリ金
属アルコラート、たとえばナトリウムエタノラー
ト、を有機極性溶媒たとえばジメチルスルホキシ
ド又はジメチルホルムアミド中にて添加する反応
により行われる。 それにより転位反応が始まり、酸性化後に、２
位置が水素である式で示される相当するエステ
ルが得られる。このエステルの２位置にメチル基
を付加するためにはハロゲン化メチル、好ましく
はヨウ化メチルを用いるのが最も有利である。こ
のアルキル化は塩基の存在下に行なう。 Ｘがアミノ基又は置換アミノ基を表わす一般式
で示される出発化合物は文献から知られてい
る。それらはたとえばドイツ公開特許公報
1943265に記載されている方法（米国特許3591584
をも参照）によつて、一般式で示される４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオキ
シドを、一般式NH2−R4（但しR4は水素原子、１
ないし８個の炭素原子を有するアルキル基、３な
いし10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
全部で７ないし10個の炭素原子を有するフエニル
アルキル基又はフエニル基を表わす）で示される
アミンと、不活性溶媒たとえばジメチルスルホキ
シド又はtert.−ブタノール中にて、20および200
℃間の温度にて反応させることにより行われう
る。 Ｘがハロゲンを表わす一般式で示される出発
化合物は、たとえば相当する４−ヒドロキシ又は
４−アルコキシ−２−メチル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドをハロゲン化チアニンと、溶媒たとえばベン
ゼンおよびジメチルホルムアミド中にて、反応混
合物の還流温度までの温度で反応させることによ
つて得られうる。 一般式で示される２−アミノ−５−メチル−
チアゾールもまた文献から知られている〔エツ
チ．エーレンメイヤー（H.Erlenmeyer）、ゼツ
ト．ハーツフエルド（Z.Herzfeld）およびビー．
プリツツ（B.Prijs）、ヘルブ．キム．アクタ
（Helv.chim.Acta）38、1291〔1955〕又はケー．
デイー．クルカーニ（K.D.kulkarni）およびエ
ム．ブイ．シアサート（M.V.Shirsat）、ジエー．
サイ．（J.Sci.）およびインド．リサーチ（Ind.
Reserch）インデイア（India）、18B、411〔1959〕
又はC.A.54、14230d〔1960〕を参照〕。 式で示される出発化合物は、たとえば２位置
が水素である式で示される４−ヒドロキシ−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート−１，１−ジオキシドを、式で示される
２−アミノ−５−メチル−チアゾールと適当な中
性有機溶媒中にて20〜180℃間の温度にて反応さ
せることにより製造される。 上述の如く、式で示される４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキシドおよびその無機又
は有機塩基との生理学上相容れる塩は、有用な薬
理学的特性を有する。この化合物は強力な炎症抑
制作用を有し、炎症によつて引き起こされた疼痛
を和らげ、リウマチ疾患の治療に非常に良好に適
合し、かつ抗血栓作用を示す。 たとえば物質 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキシ
ド＝Ａ と、既知化合物である ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキシ
ド＝Ｂ および ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド−１，１−ジオキシド（スドキシ
カム（Sudoxicam））＝Ｃ とを、ラツトにおいて経口投与後にアジユバント
関節炎に対するそれらの抗炎症性活性に関して、
ランドール−セリツト（Randall−Selitto）によ
る試験法を用いた炎症に帰因する疼痛に対するそ
れらの活性に関して、およびラツトの胃に対する
それらの潰瘍発生作用に関して比較試験した。 ラツトにおけるアジユバンド関節炎に対する抗炎
症作用の測定： 粘性パラフイン油中のエム．ブチリカム（M.
butyricum）の１％懸濁液0.1mlを、平均体重210
ｇの雄chbb：THOMラツトの右後肢へ試験開始
時に足底下（subplantar）注射によつて投与す
る。被験物質をM.butyricum注射を開始した日
から一日一回、１％メチルセルロース中に粉砕
（１ml／100ｇ動物）して20日間、食道管を通して
投与する。 関節炎誘発後第21日目に、被験物質で処理した
動物の右肢（注射部位での非特異的第一反応）お
よび左肢（免疫学的に引き起こされた特異的第二
反応）の体積を、指定方法によつて処理した対照
動物のそれらと比較する。線形回帰分析を用いて
フイーラー（FIELLER）による信頼限界を有す
るED50（クオート．ジエー．フアーム．フアーマ
コロ．（Quart.J.Pharm.Pharmacol.）17、117
（1944））を、肢の腫脹を対照動物と比較して50％
だけ減少させる投与量として測定する。 ラツトの胃における潰瘍発生作用の測定： 本試験は試験開始時に平均体重130ｇの雄
chbb：THOM−ラツトにおいて行われる。本動
物にリビタム（libitum）添加の標準飼料（アル
トロミン（Altromin）−Ｒ）を与える。試験物質
を１％メチルセルロース中に粉砕（１ml／100ｇ
動物）して、連続３日間一日一回食道管を通して
投与する。最終投与から４時間後に、本動物を殺
す。胃を解剖し、粘膜を水洗してから次に顕微鏡
試験を行う。少くとも１つの胃潰瘍又は１つの出
血性びらんを呈した動物の数から、リツチフイー
ルド（LITCHFIELD）およびウイルコキソン
（WILCOXON）の方法（ジエー．フアーマコロ．
エクスプ．セラプ（J.Pharmacol.exp.Therap.）
96、99（1949））を用いてED50を計算する。 急性毒性の測定： 急性毒性を平均体重20ｇを有する雄および雌
chbb：NMRI（SPF）−マウス（各投与群の性比
１：１）において測定する。 被験物質を１％メチルセルロースに粉砕（0.2
ml／10ｇ動物）して食道管を通し投与する。 LD50−値の計算はLITCHFIELDおよび
WILCOXONの方法により、各量を投与後14日以
内に死亡した動物の百分率に基ずいて行われる。 結 果： これらの試験から得られた結果を第１ないし３
表に示す。アジユバンドを注射した部位における
ラツトの炎症第一反応効果に関して、化合物Ａは
物質Ｃの活性よりも３倍高い活性を示す。対側肢
（特異的第二反応）における免疫学的に引き起こ
された特異的第二反応の効果に関して、化合物Ａ
は化合物Ｃよりもほゞ５倍より有効である。驚く
べきことには化合物Ａの胃−適合性は化合物Ｃの
それよりも本質的に良好である。ラツトの胃に対
する弱い抗炎症活性にもかかわらず、化合物Ｃは
化合物Ａよりも２倍強力な潰瘍発生効果を表わ
す。化合物Ａの治療域は化合物Ｃのそれよりもお
よそ７倍広い（第４表参照）。 化合物Ｂは化合物Ａの抗炎症活性に全く達しな
い。化合物Ｂの決定的な不利点は胃におけるその
強力な潰瘍発生性である（化合物Ａのそれよりも
６倍以上強力である）。化合物Ｂの潰瘍発生作用
はその抗炎症活性よりも比較的より明りようであ
り、化合物Ｂは抗炎症剤として治療上使用するこ
とはできない。化合物Ｂの治療指数は化合物Ｃの
それよりもなおも低い（第４表参照）。化合物Ａ
の治療域は化合物Ｂのそれよりも10倍高い。急性
毒性に関してこれら３種の化合物間には有意差は
認められない。これは抗炎症的に活性な投与量お
よび物質Ａにおける毒性投与量間の差は他の化合
物におけるよりも明らかに高いことを意味する
（第５表参照）。しかし、この結果はそれほど重要
ではない。もしも非−ステロイド性抗炎症剤を治
療に用いると、急性毒性は投与量−限界作用を示
さない。この薬剤群においては胃−腸管における
潰瘍発生作用が長期間投与における一日量を制限
している。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 物質ＡおよびＣを、さらに炎症の疼痛に対する
それらの活性に関して試験する。 炎症によつて引き起こされた疼痛に対する活性
を、ランドール（Randall）およびセリツト
（Selitto）による体重100ないし130ｇの雄chbb：
THOM−ラツトにおいて試験する。試験物質を
酵母浮腫を誘発してから90分後に食道管により投
与する。さらに90分後に疼痛閾値を被験物質で処
理した動物および賦形剤メチルセルロースで処理
しただけの対照動物において測定し、かつ線形回
帰分析を用いることによりED50をフイーラー
（FIELLER）による信頼限界で計算するが、こ
こでED50は疼痛閾値を50％だけ増加させる投与
量を指す。 次の第６表はこれら試験で得られた結果を示
す。 ラツトにおける薬理学的試験において、物質Ａ
は物質Ｃと比較して炎症によつて引き起こされた
疼痛に対し増強作用を示す。 【表】 次例は本発明を例証するものである。 例 １ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 26.9ｇ（0.1モル）のメチル４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシレートの１，１−ジオキシドおよび
12.5ｇ（0.11モル）の２−アミノ−５−メチル−
チアゾールの混合物を４のキシレン中にて24時
間、窒素大気中で還流する。得られたメタノール
をソクスレー抽出器内に存在する４−Å−分子フ
ルイによつて除去する。熱反応溶液をろ過する。
冷却し、かつ一夜放置しておくとろ液から粗生成
物が結晶形にて得られる（32.0ｇ＝理論値の91
％）。塩化エチレンから再結晶後に26.0ｇ（理論
値の74％）の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドが得られる。 融点：254℃（分解）。 1H−NMR（〔D6〕−DMSO）：δ＝8.2−7.8（ｍ，
４，５−Ｈないし８−Ｈ）；7.36（ｄ，１，Ｊ＝
0.75Hz，4′−Ｈ）；2.90（ｓ，３，Ｎ−CH3）；2.36
（ｄ，３，Ｊ＝０・75Hz，5′−CH3）および２個
の交換しうるプロトン。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.65 3.72 11.72 18.40 例 ２ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシドのナトリウム塩 7.0ｇ（20ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキシドを、200mlのメタノ
ール中の1.1ｇ（20ミリモル）のナトリウムメチ
ラートの溶液へ添加する。本混合物を加熱して得
られた黄色溶液をろ過し、かつ蒸発させて減圧乾
燥させる。アセトンとエーテルを本残留物へ添加
し、次にこの残留物をろ取して7.25ｇ（理論値の
97.5％）の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシド−ナトリウム塩が得られる。 融点：214℃（分解）。 例 ３ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩 6.0ｇ（17.1ミリモル）の４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキシドおよび3.33ｇ（17.1
ミリモル）のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを１
の蒸留水中に溶かす。60℃まで加熱後、本溶液を
ろ過する。ろ液を減圧下に蒸発させて60mlとす
る。４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メ
チル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シド−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を結晶状に
て得、これをろ取し、かつ80℃で五酸化リンで減
圧下に乾燥させる。 収量：5.2ｇ（理論値の56％）。 融点：110℃。 C21H30N4O9S2（546.63） 計算値： Ｃ46.14 Ｈ5.53 Ｎ10.25 Ｓ11.73 実測値： 45.95 5.76 10.24 11.98 例 ４ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド メタノール30mlおよび1N水酸化ナトリウム溶
液2.0ml中の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシド0.7ｇ（２ミリモル）の溶液にヨウ
化メチル0.85ｇ（６ミリモル）を加える。反応混
合物を室温で24時間撹拌し、次いで中和し、次に
減圧下に蒸発させる。残留物をカラムクロマトグ
ラフイ（Merck−シリカゲル60、コーンサイ
ズ：0.2〜0.5mm；溶出液：クロロホルム／エタノ
ール95：５）により精製し、次いで塩化エチレン
から再結晶させた後に、２−メチル−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド−１，１−ジオキシド0.28mg（理論量の40％）
が得られる。融点：254℃（分解）。 水酸化ナトリウム溶液の代りに水酸化カリウム
溶液、ナトリウムメチレートおよびカリウムtert.
ブチレートを使用すると、同様の収率が得られ
る。 溶媒としてエタノールを使用すると、30％の収
率が得られる。 元素分析：C14H13N3O4S2（351.40）について 計算値： Ｃ47.85、 Ｈ3.73、 Ｎ11.96、 Ｓ18.21 実測値： 48.00、 3.69、 12.02、 18.01 臭化メチルを使用すると、メタノール性溶液の
還流温度に６時間加熱した後に、同一生成物が得
られる。 この反応はまた、ｎ−プロパノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびヘ
キサメチルリン酸トリアミド中で、40〜60℃の温
度にて行ない、理論量の20％の収率が得られる。 例 ５ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 例１と同様にエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシレート−１，１−ジオキシドおよび２−アミ
ノ−５−メチル−チアゾールから、溶媒としてｏ
−ジクロルベンゼンを用いて理論値の76％の収量
を得る。 融点：254℃（分解）（塩化エチレンから） C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.91 3.78 11.80 18.42 例 ６ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 1.23ｇ（4.5ミリモル）の４−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボン酸クロリド−１，１−ジオキシドを、10
mlのジメチルホルムアミドおよび1.0ｇ（９ミリ
モル）の２−アミノ−５−メチル−チアゾールを
少しづつ添加する。反応混合物を室温で24時間撹
拌し、続いて40mlの水を添加する。混合物を室温
で20分間撹拌して沈澱をろ取し、水洗し、かつ乾
燥させる。塩化エチレンから再結晶後に0.4ｇ
（理論値の25％）の４−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−
１，１−ジオキシドを得る。 融点：254℃（分解）。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.75 3.88 11.69 17.98 例 ７ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 1.0ｇ（３ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−フエニル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シドを、250mlのキシレン中の1.15ｇ（10ミリモ
ル）の２−アミノ−５−メチル−チアゾールおよ
び0.1ｇのｐ−トルエンスルホン酸を72時間還流
する。冷却後反応混合物を2N塩酸および水で洗
浄し、乾燥させ、かつ減圧下に蒸発させる。残存
する残留物をカラムクロマトグラフイー（メルク
−シリカゲル60；コーンの大きさ：0.2−0.5mm；
溶出剤：クロロホルム／エタノール、95：５）で
精製して0.25ｇ（理論値の24％）の４−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾ
リル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド−１，１−ジオキシドを得る。 融点：254℃（分解）（塩化エチレンから）。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.70 3.78 11.86 18.01 例 ８ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド ４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドならびに２−アミノ−５−メチル−
チアゾールおよびｐ−トルエンスルホン酸から例
15と同様に製造して理論値の48％の収量を得る。 融点：254℃（塩化エチレンから） C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.80 3.79 12.00 18.05 例 ９ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシド 0.5mlの48％臭化水素酸および１mlの氷酢酸を、
0.2ｇ（0.55ミリモル）の４−メトキシ−２−メ
チル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド−１，１−ジオキシドに添加する。24時間放置
後、反応混合物を水浴上にて加熱し、続いて減圧
下に蒸発させて乾燥させる。有機層を乾燥および
蒸発させ、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを0.1ｇの収量（理論値の52％）に
て得る。 融点：254℃（分解）（塩化エチレンから）。 C14H13N3O4S2（351.40） 計算値： Ｃ47.85 Ｈ3.73 Ｎ11.96 Ｓ18.21 実測値： 47.82 3.67 11.80 18.01 出発化合物は次の方法によつて製造される。 26.9ｇ（0.1モル）のメチル４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、85.1
ｇ（0.616モル）の炭酸カリウムおよび71ｇ（0.5
モル）のヨウ化メチルを、1000mlのアセトン中に
て16時間還流する。各４時間後に、とにかく14ｇ
（0.1モル）のヨウ化メチルを沸騰反応混合物へ添
加する。続いて本混合物を室温で12時間撹拌す
る。沈澱物をろ取し、かつアセトンで洗浄する。
ろ液を減圧下に蒸発させ、かつアセトンで洗浄す
る。ろ液を減圧下に蒸発させ、四塩化炭素から再
結晶させると23.5ｇ（理論値の83％）のメチル４
−メトキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシレート−１，１−ジオ
キシドが得られる。 融点：78℃ 7.8ｇ（28ミリモル）のメチル４−メトキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシレート−１，１−ジオキシドを75ml
のエタノール中に溶かし、42mlの1N水酸化カリ
ウム溶液をこの溶液へ添加する。本反応混合物を
６時間還流し、室温で一夜撹拌し、続いて減圧下
に蒸発させる。残留物を水中に溶かし、かつエー
テル化する。水層を冷却しながら酸性にし、かつ
沈澱物をろ取して水洗する。 収量：6.3ｇ（理論値の84％）の４−メトキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸−１，１−ジオキシ
ド。 融点：220℃。 6.2ｇ（23ミリモル）の４−メトキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸−１，１−ジオキシドを、60mlのベンゼン
と8.2ml（0.11ミリモル）の塩化チオニル中に懸
濁させ、かつ0.5mlの無水ジメチルホルムアミド
をこの懸濁液へ添加する。本反応混合物を６時間
還流し、室温で１夜放置してから減圧下に蒸発さ
せる。残留物をごく少量のトルエン中に溶かし、
再び蒸発させ、かつ6.9ｇ（理論値の100％）の４
−メトキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボン酸クロリド−１，１−ジ
オキシドを得る。 融点：117℃。 150mlの乾燥ベンゼン中の4.7ｇ（16ミリモル）
の４−メトキシ−２−メチル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボン酸クロリド−１，１
−ジオキシドを、100mlの乾燥ベンゼン中の1.8ｇ
（16ミリモル）の２−アミノ−５−メチル−チア
ゾールおよび1.6ｇ（16ミリモル）のトリエチル
アミンの溶液へ、1.5時間以内に20ないし30℃の
温度で滴下添加する。続いて本混合物を室温で２
時間撹拌し、かつ１時間還流する。この反応混合
物を熱ろ過し、かつ石油エーテルをろ液へ添加す
る。冷却すると3.1ｇの２，５−ジメチル−5H，
6H−チアゾロ〔2′，3′−２，３〕−ピリミド〔４，
５，Ｃ〕−１，２−ベンゾチアジン−５−オン−
７，７−ジオキシドが結晶形で得られる。 融点：305℃（分解）（酢酸エチルから）。 母液から1.8ｇ（理論値の31％）の４−メトキ
シ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾ
リル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド−１，１−ジオキシドを、蒸発乾燥
させ、かつ酢酸エチルから再結晶させることによ
つて得る。 融点：201℃ C15H15N3O4S2（365.44） 計算値： Ｃ49.30 Ｈ4.14 Ｎ11.50 Ｓ17.55 実測値： 49.45 4.07 11.43 17.70 薬剤として使用する場合には、一般式で示さ
れる新規化合物は通常の製剤中に包含されうる。
成人の単独投与量は２ないし100mg、好ましくは
５ないし25mgであり、成人の一日量は５ないし
200mg、好ましくは10ないし50mgである。 次の例はいくつかの製剤の製造を例証するもの
である。 例 10mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有する錠剤 組 成： １錠剤は次の成分を含有する。 活性成分 10.0mg コーンスターチ 112.0mg ポリビニルピロリドン 175.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 300.0mg 製造方法： 活性成分とコーンスターチの混合物を、水中の
ポリビニルピロリドンの14％溶液で、1.5mmメツ
シユ大のフルイを通して顆粒状とし、45℃で乾燥
させて再び上のフルイを通す。こうして得られた
顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ
錠剤に圧縮する。 錠剤の重量： 300mg パンチ： 10mm、平板 例 10mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有する被覆錠剤 組 成： １被覆錠剤は次の成分を含有する： 活性成分 10.0mg コーンスターチ 260.0mg ゼラチン 8.0mg タルク 18.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 300.0mg 製造方法： 活性成分とコーンスターチの混合物を、10％の
水性ゼラチン混合物で1.5mmのメツシユ大のフル
イを通して顆粒状にし、45℃にて乾燥させ、かつ
再び上のフルイを通す。こうして得られた顆粒を
タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合
し、かつ被覆錠剤に圧縮する。 コアの重量： 300.0mg パンチ： 10mm、アーチ形。 被覆錠剤コアを既知方法によつて本質的に糖お
よびタルクからなる剤皮で被覆する。完成した被
覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量： 580mg． 例 ５mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有するゼラチンカプセル剤。 組 成： １ゼラチンカプセル剤は次の成分を含有する。 活性成分 5.0mg コーンスターチ 385.0mg エーロシル（Aerosil）(R) 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 400.0mg 製造方法： 物質をよく混合し、かつ大きさ１のゼラチンカ
プセルへ充填する。 カプセル剤の内容量： 400mg 例 25mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドを含有する坐剤 組 成： １坐剤は次の成分を含有する： 活性成分 25.0mg 坐剤塊（mass） （たとえばウイテプソール（Witepsol）W45）
1725.0mg 1750.0mg 製造方法： 微粉状活性成分を40℃まで冷却した融解坐剤塊
中にて液浸ホモジナイザーによつて撹拌する。こ
の塊を38℃にわずかに予−冷却した鋳型に注ぐ。 坐剤の重量： 1.75ｇ 例 ５ml中に25mgの４−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−
１，１−ジオキシドを含有する懸濁剤 組 成： 活性成分 0.5ｇ ジオクチルナトリウムスルホサクシネート
（DONSS） 0.02ｇ 安息香酸 0.1ｇ ナトリウム シクラメート 0.2ｇ エーロシル（Aerosil）(R) 1.0ｇ ポリビニルピロリドン 0.1ｇ グリセリン 25.0ｇ グレープフルーツ芳香 0.1ｇ 蒸留水 全量 100.0ml 製造方法： 70℃まで加熱した水中に、連続してDONSS、
安息香酸、ナトリウムシクラメートおよびポリビ
ニルピロリドンを溶かす。グリセリンとエーロシ
ル（aerosil）を添加し、かつ溶液を室温まで冷
却する。微粉状活性成分を液浸ホモジナイザーに
よつて懸濁させる。続いて芳香を添加し、活性成
分を水で指示容量に達するまで満たす。 ５mlの懸濁液は25mgの活性成分を含有する。 例 水中の４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５
−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１
−ジオキシドのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
の注射用0.2％溶液 組 成： 活性成分 20mg 塩化ナトリウム 80mg 発熱物質を含まない蒸留水 全量 10ml 製造方法： 本物質を蒸留水中に溶かし、次に溶液を必要量
の塩化ナトリウムで等張に調整する。蒸留水を所
望量になるまで添加する。 本物質を膜フイルター（0.2μm）でろ過し、か
つ無菌状態下に滅菌したアンプルに充填する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メ
チル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキ
シドおよび無機又は有機塩基とのその生理学上許
容される塩。 ２ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式 で示される新規４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，
１−ジオキシドおよび無機または有機塩基とのそ
の生理学上許容される塩の製造方法であつて、 式 （式中Ｘは１〜８個の炭素原子を有するアルコ
キシシ基、全部で７〜10個の炭素原子を有するフ
エニルアルコキシ基、フエニルオキシ基、ハロゲ
ン原子、遊離アミノ基、１〜８個の炭素原子を有
するアルキル−アミノ基、３〜10個の炭素原子を
有するシクロアルキル−アミノ基、全部で７〜10
個の炭素原子を有するフエニル−アルキルアミノ
基又はアニリノ基を表わす） で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−
３−カルボン酸誘導体を、式 で示される２−アミノ−５−メチル−チアゾール
と、中性の有機溶媒中にて又は過剰の式で示さ
れるアミン中にて、20〜200℃の温度で反応させ、
場合によりこの方法を行う前に式における４−
ヒドロキシ基を保護基により保護し、反応完了後
にこの保護基を除去し、所望により得られた式
で示される化合物を無機又は有機塩基によつてそ
の塩に変換することからなる製造方法。 ４ 式におけるＸがアルコキシ基を表わす場合
に、得られた相当するアルコールを共沸蒸留によ
つて除去する特許請求の範囲第３項の方法。 ５ 式におけるＸがアミノ基又はアルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、フエニルアルキルア
ミノもしくはアニリノ基を表わす場合に、反応を
キシレン中で沸騰温度にて行い、かつ触媒量のＰ
−トルエン−スルホン酸を添加する特許請求の範
囲第３項の方法。 ６ 式で示される化合物中の遊離４−ヒドロキ
シ基を反応前にエーテル化によつてアルコキシ又
はフエニルアルコキシ基に変換し、そのような保
護基を反応後に鉱酸により０〜100℃の温度にて、
又は三ハロゲン化ホウ素により−80〜＋80℃の温
度にて除去する特許請求の範囲第３項の方法。 ７ 式 で示される新規４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（５−メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，
１−ジオキシドおよび無機または有機塩基による
その生理学上適応できる塩の製造方法であつて、 式 で示される４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−
２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキシド
を、式 CH3−Hal （） （式中Halはハロゲン原子を表わす） で示されるハロゲン化メチルで、塩基の存在下に
０〜80℃の温度で処理し、場合によりこの方法を
行う前に式における４−ヒドロキシ基を保護基
によつて保護し、反応完了後にこの保護基を除去
し、所望により、得られた式で示される化合物
を無機又は有機塩基によつてその塩に変換するこ
とからなるその製造方法。 ８ 塩基として水性アルコール性もしくは水性−
アルコール性媒質中のアルカリもしくはアルカリ
土類水酸化物、炭酸塩、アルコラートもしくは第
三アミン、又は非プロトン性有機溶媒中のアルカ
リもしくはアルカリ土類金属水素化物を用い、ま
たアルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩を用いる
場合には、さらに脂肪族ケトンも溶媒として用い
られうる特許請求の範囲第７項の方法。 ９ 式で示される化合物中の遊離４−ヒドロキ
シ基を反応前にエーテル化によつてアルコキシ又
はフエニルアルコキシ基に変換し、そのような保
護基を反応後に鉱酸により０〜100℃の温度にて、
又は三ハロゲン化ホウ素により−80〜＋80℃の温
度にて除去する特許請求の範囲第７項の方法。 １０ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−
メチル−２−チアゾリル）−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ
キシドおよび無機又は有機塩基とのその生理学上
許容される塩ならびに通常の担体および（また
は）賦形剤を含有する抗炎症剤。 １１ リウマチ疾患の治療に用いる特許請求の範
囲第１０項の抗炎症剤。
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