JPS6340430B2 - - Google Patents

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JPS6340430B2
JPS6340430B2 JP56074341A JP7434181A JPS6340430B2 JP S6340430 B2 JPS6340430 B2 JP S6340430B2 JP 56074341 A JP56074341 A JP 56074341A JP 7434181 A JP7434181 A JP 7434181A JP S6340430 B2 JPS6340430 B2 JP S6340430B2
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JP
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formula
group
compound
carbon atoms
acids
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JP56074341A
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Are Andore
Kuremansu Furansowa
Dorae Roje
Rumarutore Odeiru
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Publication of JPS6340430B2 publication Critical patent/JPS6340430B2/ja
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２位置換４―ヒドロキシ―３―キノ
リンカルボン酸の新誘導体、それらの製造法及び
それらを含む製薬組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（′） 〔ここで、Ｘは、６、７若しくは８位にあるハロ
ゲン原子、又は８位にあるトリフルオルメチル基
を表わし、 R′1は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、 R′2は、ハロゲン、ジアルキルアミノ基（この
基のアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有す
る）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
及びフエニル基よりなる群から選ばれる１種以上
の基で置換されていてよいフエニル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピリジ
ル、イミダゾリル又は４，５―ジヒドロチエニル
基を表わし、 R′1とR′2は、一緒になつてアルキル置換チアゾ
リデン基を形成でき、 R3は、水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、 R5は、ハロゲン原子を表わし、 ただし、R3、R4及びR5はそれぞれ同時にふつ
素原子を表わさない〕 の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩に
ある。
R′1はアルキル基を表わすときは、メチル又は
エチル基であることが好ましい。
Ｘがハロゲン原子を表わすときは、塩素原子で
あることが好ましい。
R′2が置換されているときは、置換基は、好ま
しくは、塩素、メチル基、エチル基、ジメチルア
ミノ基、フエニル基よりなる群から選ばれる。
R3がアルキル基を表わすときは、メチル又は
エチル基が好ましい。
R3がハロゲン原子を表わすときは、ふつ素、
塩素又は臭素原子であることが好ましい。
R4は、ふつ素、塩素又は臭素原子を表わすの
が好ましい。
R5は塩素又は臭素原子を表わすのが好ましい。
酸との付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫
酸又はりん酸のような無機酸で形成されたもの並
びにアルキル又はアリールスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸又はｐ―トルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸で形成されたものがあげられる。
また、塩基との付加塩としては、ナトリウム又
はカリウムのようなアルカリ金属並びにアミン、
例えばトリメチルアミン又はジメチルアミンで形
成されたものをあげることができる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、R3が水素
原子、アルキル基又はR5と同じハロゲン原子を
表わし、R4が水素原子又はR5と同じハロゲン原
子を表わす先に定義した式（′）の化合物並び
にそれらの酸及び塩基との付加塩にある。
特に、本発明の主題は、Ｘが８位にあるトリフ
ルオルメチル基を表わす前記した式（′）の化
合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩、そし
てR1が水素原子を表わす式（′）の化合物並び
にそれらの酸及び塩基との付加塩にある。
また、本発明の主題は、特に、R3及びR4が同
一又は異なつていてよく、水素原子又は塩素原子
を表わし、R5が塩素原子を表わす前記の式
（′）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付
加塩、そして次式 の基が−CHCl2基を表わす式（′）の化合物並
びにそれらの酸及び塩基との付加塩にある。
本発明に従う化合物の中でも、特に、R2がチ
アゾリル基を表わす式（′）の化合物並びにそ
れらの酸及び塩基との付加塩にある。
本発明に従う好ましい化合物としては、α―
（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ―（２
―チアゾリル）―８―トリフルオルメチル―３―
キノリンカルボキサミド並びにその酸及び塩基と
の付加塩があげられる。
式（′）の化合物並びにそれらの塩は、有益
な薬理学的性質を示す。特に、それらは顕著な鎮
痛活性と非常に弱い抗炎症活性、そして胃腸レベ
ルでの良好な耐性を示す。
これらの性質は、式（′）の化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる酸及び塩基との付加塩の
治療上の利用を正当化させるものである。
さらに詳しくは、本発明の主題は、例１の化合
物並びにその製薬上許容できる酸及び塩基との付
加塩よりなる薬剤にある。
本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛又
は神経痛、歯痛、偏頭痛の治療に、またリユーマ
チ病の治療にも用いることができる。
したがつて、本発明は、前記の薬剤を活性成分
として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的、直腸経路又は
非経口的に投与し、或いは皮膚又は粘膜への局部
適用では局所的に投与することができる。
それらの組成物は固体又は液体であつてよく、
人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠
剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、
注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロ
ゾル調合剤の形で提供できる。それらは通常の方
法により製造される。活性成分は、これらの製薬
組成物に一般に使用される補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パ
ラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散
若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合する
ことができる。
薬用量は、特に、投与経路、治療すべき病気及
び患者によつて変わる。
例えば、成人の場合、それは経口投与で１日当
り20mg〜２ｇの間の活性成分である。
また、本発明の主題は、式（′）の化合物を
製造する方法にあり、この方法は次式（） （ここでＸは上で示したものと同じ意味を有し、
alkは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わし、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わす） の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（A） （ここで、R′3、R′4及びR′5はR3、R4及びR5につ
いて先に示した意味を有する） の化合物を得、次いで式（A）の化合物にけん
化剤を作用させて次式（） （ここで、R3、R4及びR5は先に示した意味を有
する） に相当する酸を得、所望ならばこれを酸の官能性
誘導体に変換し、次いで式（）の酸又はこの酸
の官能性誘導体に次式（） （ここで、R′1及びR′2は先に示した意味を有す
る） の化合物を作用させて対応する次式（′） の化合物を得、所望ならば式（′）の化合物に
酸又は塩基を作用させてその塩を形成させること
を特徴とするものである。
さらに詳しくは、本発明の主題は、前記の製造
法に従う方法にあり、この方法は次式（ａ） （ここで、Ｘ及びalkは上で示した意味を有する）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（
ａ） （ここで、Ｒ3及びR4は水素原子か又はR5と同
じハロゲン原子を表わす） の化合物を得、この式（ａ）の化合物にけん化
剤を作用させて次式（ａ） （ここで、Ｘ、Ｒ3、R4及びR5は先に示した通
りである） の化合物を得、所望ならばこれを酸の官能性誘導
体に変換し、次いで式（ａ）の酸又はこの酸の
官能性誘導体に次式（） （ここで、R′1及びR′2は先に示した意味を有す
る） の化合物を作用させて次式（′C） の化合物を得、所望ならば式（I′C）の化合物に
酸又は塩基を作用させてその塩を形成させること
を特徴とする。
ハロゲン化剤としては、ハロゲン、Ｎ―ブロム
―又はＮ―クロル―アミド、例えばＮ―ブロム―
又はＮ―クロル―スクシンイミド或いは―アセト
アミドを用いることができる。
モノ、ジ又はトリ―ハロゲン化誘導体を得たい
と望むかどうかによつて、異なつた量のハロゲン
化剤が用いられることはいうまでもない。
用いる酸の官能性誘導体は、その酸の塩化物、
低級アルエステル、無水物又は混成無水物であ
る。
酸又はその酸の官能性誘導体と式（）の化合
物との縮合は、例えばベンゼン、トルエン、ピリ
ジン又は酢酸エチルのような不活性溶媒中で、塩
基性試剤、好ましくはトリエチルアミンの存在下
に行なわれる。
本発明の方法を実施するのに好ましい方法にお
いては、 alkはメチル又はエチル基を表わし、 ハロゲン化剤はＮ―クロル―若しくはＮ―ブロ
ム―アセトアミド又はＮ―クロル―若しくはＮ―
ブロム―スクシンイミドのようなＮ―ハロアミド
であり、これは四塩化炭素、クロロホルム又は酢
酸のような溶媒中で、過酸化物、例えば過酸化ベ
ンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル又は光の
ようなラジカル開始剤の存在下で用いられ、 けん化剤は水酸化ナトリウム又はカリウムであ
る。
さらに詳しくは、本発明の主題は、用いたハロ
ゲン化剤がＮ―クロル―又はＮ―ブロム―スクシ
ンイミドであることを特徴とする上記のような製
造法にある。
また、本発明の主題は、式（A）又は（ａ）
の化合物に次式（） （ここで、R′1及びR′2は先に定義した通りであ
る） の化合物をトリアルキルアルミニウムの存在下で
反応させて先に示した通りの式（′）又は
（I′C）の化合物を得、次いで所望ならば前記のよ
うに合成を続けることを特徴とする上述のような
式（I′）の化合物の製造法にある。
本発明を実施するのに好ましい方法において
は、トリアルキルアルミニウムはトリメチル―又
はトリイソブチル―アルミニウムである。
また、本発明の主題は、先に定義したような式
（′）の化合物の製造法にあり、これは次式
（） （ここで、Ｘは先に示した意味を有する） の化合物に次式（） （ここでR3、R4及びR5は先に示した意味を有す
る） の酸又は式（）の酸の官能性誘導体を作用させ
て次式（） （ここでＸは先に示した意味を有する） の化合物を得、これに次式（） （ここで、R′1及びR′2は先に示した意味を有す
る） の化合物を作用させて次式（） （ここで、R′1、R′2、R3、R4及びR5は先に示し
た意味を有する） の化合物を得、この化合物をアルカリ性試剤の存
在下に環化して先に定義した式（′）の化合物
を得、次いで所望ならば式（′）の化合物に酸
又は塩基を作用させてその塩を得ることを特徴と
するものである。
本発明の前記の製造法を実施する好ましい方法
においては、 式（）の酸の官能性誘導体がハロゲン化物又
は無水物であり、 式（）の化合物と式（）の化合物との間の
反応が有機リチウム又はリチウムアミド、例えば
ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミ
ドの存在下に行なわれ、 式（）の化合物の環化は、水素化アルカリ、
炭酸アルカリ又はアミンのようなアルカリ性試
剤、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム若
しくはカリウム、ピペリジン、４―アミノピリジ
ン、トリエチルアミン、１，５―ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノナ―５―エン、１，４―ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン又は１，５―ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデカ―５―エンの存在下に行な
われる。
本発明の方法の出発物質として用いられる式
（）及び（）の化合物は、一般に知られた化
合物であつて、仏国特許第2340735号又は仏国特
許第2157874号に記載の方法によつて製造するこ
とができる。
式（A）及び（）の化合物、特に式（ａ）
及び（ａ）の化合物、並びに式（）及び
（）の化合物は新規な化学物質である。
下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。
例 １ ２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ−Ｎ
―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメチ
ル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―
８―トリフルオルメチル―３―キノリンカルボ
ン酸エチル ２―メチル―４―ヒドロキシ―８―トリフルオ
ルメチル―３―キノリンカルボン酸エチル11.92
ｇ、四塩化炭素400ml、Ｎ―クロルスクシンイミ
ド13.30ｇおよび過酸化ベンゾイル600mgの混合物
を24時間還流させる。この反応混合物を周囲温度
に冷却し、不溶物質を別し、これを四塩化炭素
で洗浄する。液を減圧下で濃縮する。得られた
油状物17ｇをシリカ上のクロマトグラフイーによ
つて精製する。この際、塩化メチレンで溶離す
る。このようにして、約80〜85℃で融解する生成
物13.6ｇを得る。これを石油エーテル（bp.60〜
80℃）中で細末化する。
固形物を分離し、洗浄し且つ乾燥したのち、88
℃で融解する所期化合物8.8ｇを得る。
工程Ｂ：２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキ
シ―８―トリフルオルメチル―３―キノリンカ
ルボン酸 工程Ａで調製した化合物22ｇ、エタノール220
mlおよび水酸化ナトリウム110mlを含有する溶液
を周囲温度で36時間撹拌する。減圧下40℃未満で
エタノールを排除する。残留溶液を水200mlで希
釈し、冷却し、そして濃塩酸の添加によりPH＝１
にする。固形物を分離し、得られた沈殿物を水で
洗い、これをエチルエーテルに溶かし、過し、
乾燥し且つ減圧下で濃縮したのち、所期化合物18
ｇを得る。これをそのまゝ次の工程に用いる。
工程Ｃ：２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキ
シ―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオ
ルメチル―３―キノリンカルボキサミド 段階ａ：酸塩化物の製造 上記工程で調製した化合物15ｇ、無水ベンゼン
400mlおよび塩化チオニル16mlを含有する溶液を
還流させ、この状態を１時間30分の間保持する。
ベンゼンと余剰の塩化チオニルを減圧下での蒸留
により追い出す。得られた化合物をそのまゝ下記
段階に用いる。
段階ｂ：２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―
Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボキサミド 先行段階で得た化合物を酢酸エチル120mlに溶
かしてなる溶液に、２―アミノチアゾール4.41
ｇ、無水酢酸エチル50mlおよびトリエチアミン
18.5mlよりなる溶液を不活性雰囲気中撹拌下で添
加する。この反応混合物を１時間還流させ、次い
で周囲温度で一夜放置する。形成せるトリエチル
アミン塩酸塩を過により除去し、液をNaCl
含有水で洗浄して乳化を避ける。
次いで、これを乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、
20％塩酸150ml中で凝固させる。固形物を分離し、
中性になるまで水で洗浄し、まだ湿り状態にある
沈殿物をＮ―水酸化ナトリウム50mlに溶かす。次
いで、これを過し、そして液を50％塩酸でPH
４〜５に酸性化する。冷却し、液相から固相を分
離し、水洗し、減圧下90℃で乾燥したのち、所期
生成物8.5ｇを粗の状態で得る。これを酢酸エチ
ルから再晶出させる。204℃で融解する所期化合
物5.7ｇを得る。
例 ２ ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―フ
エニル―８―トリフルオルメチル―３―キノリ
ンカルボキサミド アニリン3.72ｇを塩化メチレン100mlに溶かし、
次いで＋15〜＋18℃で、ヘキサン中25％のトリメ
チルアルミニウム溶液17.5mlを加え、次いで15分
間撹拌下に保つ。このあと同じ温度で、例１の工
程Ａで得た生成物7.56ｇを加え、次いで22時間還
流させる。次いで、該混合物を、氷冷した塩酸の
20％水溶液100mlに注ぎ入れ、デカンテーシヨン
し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を一
緒にし、これを水で洗浄し乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。得られた結晶をエチルエーテルで細末化
し、次いで乾燥し、酢酸エチルから再晶出させ
る。所期化合物1.1ｇを得る。これはエタノール
中で再度精製されうる。mp＝200〜202℃（分解
を伴う）。
分析：C18H11N2O2Cl2F3＝415.217 計算：Ｃ％52.07 Ｈ％2.67 Ｎ％6.75 実測： 52.0 2.6 6.7 計算：Cl％17.08 Ｆ％13.73 実測：17.4 13.6 例 ３ ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（２―ピリジニル）―８―トリフルオルメチル
―３―キノリンカルボキサミド 例１の工程Ａで得た化合物7.36ｇと２―アミノ
ピリジン3.76ｇとを出発物質とし、例２に記載し
たと同様の態様で処理する。
酢酸エチルからの化合物の再晶出後、所期化合
物2.7ｇを得る。これはメタノール中で再精製さ
れうる。mp＝212℃（分解を伴う）。
分析：C17H10N3Cl2F3O2＝416.199 計算：Ｃ％49.06 Ｈ％2.42 Ｎ％10.10 実測： 49.0 2.3 10.0 計算：Cl％17.04 Ｆ％13.69 実測：17.2 13.2 13.2 例 ４ ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメチル
―３―キノリンカルボキサミド ２―アミノチアゾール13.75ｇをトルエン150ml
に溶かし、次いで＋５℃で、ヘキサン中25％のト
リメチルアルミニウム30mlおよびトルエン30mlよ
りなる溶液を加える。これを＋５〜＋10℃で半時
間撹拌下に保ち、次いで例１の工程Ａで得た化合
物9.2ｇを一度に加える。ガスの発生が終了した
あとで、温度を不活性ガス下で速やかに＋80〜＋
85℃にし３時間半保つ。濃縮乾固したあとで、残
留物に撹拌下1N塩酸500mlを１時間にわたり添加
する。過し、水で洗浄し、次いで水―2N水酸
化ナトリウム混合物で洗浄し、再度水で洗浄し、
アルカリ相を一緒にし且つ過したのち、液
に、PHが５になるまで、2N塩酸を緩徐に加える。
得られた沈殿物を別し、これを水で洗浄し乾燥
することによつて、所期の粗化合物7.48ｇを得
る。mp200℃。
この粗化合物を酢酸エチルから再晶出させ活性
炭で処理する。所期化合物4.19ｇを得る。mp＝
204℃。この化合物は、例１で得た化合物と同じ
である。
例 ５ ２―（１―クロルエチル）―４―ヒドロキシ―
Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボキサミド アミノチアゾール1.5ｇと２―（１―クロルエ
チル）―４―ヒドロキシ―８―トリフルオルメチ
ル―３―キノリンカルボン酸エチル1.041ｇを出
発物質とし、例４に記載したと同様の態様で処理
する。1N―塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機相を水で洗浄し、乾燥し且つ濃縮乾固したの
ち、化合物を、溶離剤酢酸エチルを使つたシリカ
上でのクロマトグラフイーにより精製し、得られ
た所期化合物をエーテル中で再度精製する。mp
190℃（分解を伴う）。
２―（１−クロルエチル）―４―ヒドロキシ―
８―トリフルオルメチル―３―キノリンカルボン
酸エチルは予め下記の如く調製しておく。
２―エチル―４―ヒドロキシ―８―トリフルオ
ルメチル―３―キノリンカルボン酸エチル9.3ｇ、
四塩化炭素200ml、Ｎ―クロルスクシンイミド4.2
ｇおよびアゾビスイソブチロニトリル0.45ｇを一
緒に混合し、５時間撹拌下に保ちながらランプに
より最高65℃にまで加熱し、20℃に冷却し、過
し、液を濃縮乾固する。残留物に塩化メチレン
を吸収させ、これを水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
蒸発させる。この残留物を石油エーテルで細末化
し、乾燥し、所期化合物９ｇを得る。mp＝104
℃。
例 ６〜10 例１に記載の方法（方法Ａ）又は例２に記載の
方法（方法Ｂ）に従い、２―（ジクロルメチル）
―４―ヒドロキシ―８―トリフルオルメチル―３
―キノリンカルボン酸およびそのエチルエステル
を出発物質として、下記化合物を調製する。
例 ６２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（４―フエニル―２―チアゾリル）―８―ト
リフルオルメチル―３―キノリンカルボキサミ
ド（方法Ｂ）。mp＝210℃（分解）。
例 ７２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（５―メチル―２―チアゾリル）―８―トリ
フルオルメチル―３―キノリンカルボキサミド
（方法Ｂ）。mp＝240〜245℃（分解）。
例 ８ ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（４，５―ジヒドロ―２―チエニル）―８―ト
リフルオルメチル―３―キノリンカルボキサミ
ド（方法Ｂ）。mp205℃（分解）。
例 ９ ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（２―ベンゾチアゾリル）―８―トリフルオル
メチル―３―キノリンカルボキサミド（方法
Ｂ）。mp265℃（分解）。
例 10 ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―メ
チル―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフル
オルメチル―３―キノリンカルボキサミド（方
法Ａ）。mp＝228〜230℃。
例 11 ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（３―メチル―２―チアゾリデン）―８―トリ
フルオルメチル―３―キノリンカルボキサミド
（方法Ａ）。mp＝270〜280℃（分解）。この場
合、開始時に用いたチアゾール誘導体は、アミ
ンに代るイミンであつた。
上に挙げた化合物に加えて、下記化合物も本発
明に従い取得することができる。
２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（５―クロル―２―チアゾリル）―８―トリフル
オルメチル―３―キノリンカルボキサミド。mp
＝245℃（分解）。
２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（２―オキサゾリル）―８―トリフルオルメチル
―３―キノリンカルボキサミド。mp220℃（分
解）。
２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（１―メチル―２―イミダゾリル）―８―トリフ
ルオルメチル―３―キノリンカルボキサミド。
mp＝240℃（分解）。
２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（４―ジメチルアミノ―３―メチル―２―チアゾ
リル）―８―トリフルオルメチル―３―キノリン
カルボキサミド。
２―クロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―（２
―チアゾリル）―８―トリフルオルメチル―３―
キノリンカルボキサミド。mp＝218℃（分解）。
上記化合物の製造開始時に用いられる２―クロ
ルメチル―４―ヒドロキシ―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボン酸エチルは、対応す
る２―クロルエチルと同じ態様で、２―メチル―
４―ヒドロキシ―８―トリフルオルメチル―３―
キノリンカルボン酸エチルを出発物質として製造
しうる。
２―（１―ジクロルエチル）―４―ヒドロキシ
―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボキサミド。mp＝22℃
（分解）。
上記化合物の製造開始時に用いられる２―（１
―ジクロルエチル）―４―ヒドロキシ―８―トリ
フルオルメチル―３―キノリンカルボン酸エチル
は、対応する１―クロルエチルと同じ態様で塩素
化を続行することにより製造することができる。
例 12 ２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメチ
ル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―ジクロルメチル―８―トリフルオル
メチル―4H―３，１―ベンゾオキサジン―４
―オン J.Med.Chem.、16（２）101.6（1973）に記述の
方法に従つて製造せる２―アミノ―３―（トリフ
ルオルメチル）安息香酸17.44ｇとジクロルアセ
チルクロリド34.63ｇを撹拌下漸次加熱する。50
℃近傍で凝固が観察され、また迅速且つ一定の
HCl発生が観察される。HClの発生は１時間継続
する。次いで、100℃になるまで、反応媒質の流
体化とHCl発生の強化が観察され、更に127℃ま
での温度上昇が観察される。HClの発生がやみ、
褐色溶液が得られるまで加熱を続行する。これ
を、撹拌しながら氷水浴で冷却する。形成した沈
殿物を分離し、エーテル中次いでメタノール中で
細末化し且つメタノールで洗浄する。179℃で融
解する所期化合物23.82ｇを得る。
工程Ｂ ２―（ジクロルアセチルアミノ）―β―オキソ
―Ｎ―（２―チアゾリル）―３―トリフルオル
メチルベンゼンプロパンアミド 窒素中撹拌下−3゜〜−１℃で、ヘキサン中1.1
モル／濃度のｎ―ブチルリチウム溶液87.7ml
を、Ｎ―（２―チアゾリル）アセトアミド8.65ｇ
とテトラヒドロフラン304mlよりなる溶液に加え、
この混合物を更に20分間−3゜〜−１℃で撹拌下に
保つ。これを−75℃に冷却し、次いで−73°〜−
75℃の温度で十分かき混ぜながら、テトラヒドロ
フラン95.5mlに溶解せる２―ジクロルメチル―８
―トリフルオル―4H―３，１―ベンゾオキサジ
ン―４―オン9.073ｇを加える。得られた褐色溶
液を−75℃で２時間30分撹拌し、次いでこれを、
水と氷とHClの混合物上に注ぐ。デカンテーシヨ
ンし、不溶物を分離したのち、所期生成物935mg
を得る。mp223℃。水性相を酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、乾燥し且つ蒸発乾固させる。こ
のようにして、所期粗生成物15.2ｇを得る。これ
に塩化メチレン100mlを加え、細末化し、不溶物
を分離し、塩化メチレン30ml中で細末化し、分離
し且つ塩化メチレン10mlで洗浄したのち、223℃
で融解する所期化合物7.47ｇを得る。
工程Ｃ：２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキ
シ―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオ
ルメチル―３―キノリンカルボキサミド (a) ２―（ジクロルアセチルアミノ）―β―オキ
ソ―Ｎ―（２―チアゾリル）―３―（トリフル
オルメチル）ベンゼンプロパンアミド8.81ｇと
ジメチルホルムアミド100c.c.よりなる溶液を、
水素化ナトリウム1.06ｇとジメチルホルムアミ
ド50mlとの懸濁物に加える。これを周囲温度で
４時間撹拌下に保持したのち、水と氷とHClの
混合物上に注ぐ。形成せる沈殿物を分離し、水
で洗浄し、塩化メチレン300ml中に溶解する。
塩化メチレン相を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次いで過し、蒸発乾固させ
る。175℃で融解する粗生成物8.5ｇを得る。こ
の生成物をエタノール中で細末化し、分離し、
取得せる生成物6.95ｇを酢酸エチル215mlから
再晶出させて痕跡の不溶分を排除する。204℃
で融解する所期化合物5.015ｇを得る。
(b) 上記工程Ｃの(a)で記載したと同様の態様で、
但し水素化ナトリウムに代わる当量の炭酸カリ
ウムを用いて、所期の化合物を得る。mp204
℃。
例12に記載の方法に従つて、下記の化合物を製
造した。
２―（ジクロロメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―６―クロル―３―キノリ
ンカルボキサミド。mp＝184〜185℃。
２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―８―クロル―３―キノリ
ンカルボキサミド。mp＝232〜233℃。
２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―８―フルオル―３―キノ
リンカルボキサミド。mp＝242〜243℃。
３―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―７―クロル―３―キノリ
ンカルボキサミド。mp＝225〜227℃。
例 13 ２―クロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―（２
―チアゾリル）―８―トリフルオルメチル―３
―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―クロルメチル―８―トリフルオルメ
チル―4H―３，１―ベンゾオキサジン―３―
オン ２―アミノ―３―トリフルオルメチル安息香酸
とクロルアセチルクロリドを出発物質として例12
の工程Ａに記載の如く処理することにより、76〜
78℃で融解する所期化合物を得た。
工程Ｂ：２―（クロルアセチルアミノ）―β―オ
キソ―Ｎ―（２―チアゾリル）―３―トリフル
オルメチルベンゼンプロパンアミド 本例の工程Ａで調製した化合物とＮ―（２―チ
アゾリル）アセトアミドを出発物質として例12の
工程Ｂに記載の如く処理することにより、192〜
194℃で融解する所期化合物を得る。
工程Ｃ：２―クロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメチ
ル―３―キノリンカルボキサミド 本例の工程Ｂで調製せる化合物を出発物質と
し、またジメチルアミノピリジンを塩基、テトラ
ヒドロフランを溶媒として用い、例12の工程Ｃの
如く処理することによつて所期化合物を得る。
mp＝218℃。
例 14 ２―（１―クロルエチル）―４―ヒドロキシ―
Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―（１―クロルエチル）―８―トリフ
ルオルメチル―4H―３，１―ベンゾオキサジ
ン―４―オン １―クロルプロピオニルクロリドと２―アミノ
―３―トリフルオルメチル安息香酸を出発物質と
して例12の工程Ａに記載の如く処理することによ
り、所期化合物を得る。mp＝112℃。
工程Ｂ：２―（１―クロルプロピオニルアミノ）
―β―オキソ―３―トリフルオルメチル―Ｎ
（２―チアゾリル）ベンゼンプロパンアミド 上記工程Ａで得た化合物とＮ―（２―チアゾリ
ル）アセトアミドを出発物質として例12の工程Ｂ
に記載の如く処理することにより、所期化合物を
得る。mp＝215℃。
工程Ｃ：２―（１―クロルエチル）―４―ヒドロ
キシ―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフル
オルメチルメチル―３―キノリンカルボキサミ
ド 上記工程Ｂで取得せる化合物を出発物質として
例13の工程Ｃで記載したと同様の態様で処理する
ことにより、所期化合物を得る。mp190〜192℃。
例 15 ２―（１，１―ジクロル）―４―ヒドロキシ―
Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―（１，１―ジクロルエチル）―８―
トリフルオルメチル―4H―３，１―ベンゾオ
キサジン―４―オン ２―アミノ―３―トリフルオルメチル安息香酸
とジクロルプロピオニルクロリドとを出発物質と
して例12の工程Ａに記載の如く処理することによ
り、所期化合物を得た。mp＝120℃。
工程Ｂ：２―（１，１―ジクロルプロピオニルア
ミノ）―β―オキソ―Ｎ―（２―チアゾリル）
―３―トリフルオルメチルベンゼンプロパンア
ミド 上記工程Ａで取得せる化合物とＮ―（２―チア
ゾリル）アセトアミドを出発物質として例12の工
程Ｂに記載の如く処理することにより、所期化合
物を得た。mp＝136〜138℃。
工程Ｃ：２―（１，１―ジクロルエチル）―４―
ヒドロキシ―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―ト
リフルオルメチル―３―キノリンカルボキサミ
ド 上記工程Ｂで取得せる化合物を出発物質とし、
例13の工程Ｃに記載したと同様の態様で処理し
て、所期化合物を得る。mp＝220℃。
例 16 ２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメチ
ル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―（ジフルオルメチル）―８―トリフ
ルオルメチル―4H―３，１―ベンゾオキサジ
ン―４―オン ２―アミノ―３―トリフルオルメチル安息香酸
とジフルオル酢酸無水物を出発物質とし、例12の
工程Ａに記載の如く処理して所期化合物を得る。
mp＝82℃。
工程Ｂ：２―（ジクロルアセチルアミノ）―β―
オキソ―３―トリフルオルメチル―Ｎ―（２―
チアゾリル）ベンゼンプロパンアミド 上記工程Ａで取得せる化合物とＮ―（２―チア
ゾリル）アセトアミドを出発物質とし、例12の工
程Ｂに記載の如く処理して所期化合物を得る。
mp＝206℃。
工程Ｃ：２―（ジフルオルメチル）―４―ヒドロ
キシ―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフル
オルメチル―３―キノリンカルボキサミド 上記工程Ｂで取得せる化合物を出発物質とし、
例13の工程Ｃに記載したと同様の態様で処理し
て、所期化合物を得る。mp＝226℃。
例 17 ２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―Ｎ
―（２―オキサゾリル）―８―トリフルオルメ
チル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―（ジクロルアセチルアミノ）―β―
オキソ―Ｎ―（２―オキサゾリル）―３―トリ
フルオルメチルベンゼンプロパンアミド 例12の工程Ａで調製せる化合物とＮ―（２−オ
キサゾリル）アセトアミドを出発物質とし、例12
の工程Ｂに記載の如く処理して、所期化合物を得
る。
工程Ｂ：２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキ
シ―Ｎ―（２―オキサゾリル）―８―トリフル
オルメチル―３―キノリンカルボキサミド 上記工程Ａで取得せる化合物を出発物質とし、
例13の工程Ｃに記載したと同様の態様で処理し
て、所期化合物を得る。mp＝220〜225℃。
例 18 ２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―Ｎ―
（１―メチル―２―イミダゾリル）―８―トリ
フルオルメチル―３―キノリンカルボキサミド 工程Ａ：２―（ジクロルセチルアミノ）―β―オ
キソ―Ｎ―（１―メチル―２―イミダゾリル）
―３―トリフルオルメチルベンゼンプロパンア
ミド 例12の工程Ａで調製せる化合物とＮ―（１―メ
チル―２―イミダゾリル）アセトアミドを出発物
質とし、例12の工程Ｂに記載の如く処理して所期
化合物を得る。
工程Ｂ：２―ジクロルメチル―４―ヒドロキシ―
Ｎ―（１―メチル―２―イミダゾリル）―８―
トリフルオルメチル―３―キノリンカルボキサ
ミド 上記工程Ａで取得せる化合物を出発物質とし、
例13の工程Ｃに記載したと同様の態様で処理し
て、所期化合物を得る。mp240℃（分解）。
製薬組成物の例 下記処方物に相当する圧縮錠剤を調製する。
例１の化合物 …………50mg 錠剤用賦形剤
……………総量を350mgとするのに十分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム）。
例１の化合物の薬理学的研究 １ 鎮痛作用の研究 用いたテストは、R.KOSTER等の論文
（Fed、Proc.、1959、1B、412）に報告された
事実を基礎とするもので、それによれば、マウ
スに酢酸を腹腔内注射すると、６時間以上にわ
たつて持続しうる反復伸張よじれ運動が誘発さ
れる。而して、腹痛の広がりによる外面化と認
められうるこの症候群は鎮痛剤によつて予防さ
れ或は軽減される。酢酸の１％水溶液を用い
る。かかる状態の症候群を開始する薬量は酢酸
0.01ml／ｇすなわち100mg／Kgである。
被検化合物は、酢酸を注射する半時間前に経
口投与する。なお、実験の前日からマウスに断
食させる。
各マウスについて、酢酸を注射した直後から
15分間の観察期間にわたり、伸張運動を観察し
カウントする。
その結果をAD50すなわち、伸張数において
対照動物と比較したとき50％の減少を達成せし
めうる薬量で表わす。例１のAD50の測定値は
0.6mg／Kgであつた。
また、同様の方法で、本発明の例１の化合物
の鎮痛活性を下記の物質（特開昭52−116479号
の例４及び６に記載の化合物） ４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（２―チ
アゾリル）―８―トリフルオルメチル―３―キ
ノリンカルボキサミド（化合物Ａ）、 ４―ヒドロキシ―２―エチル―Ｎ―（２―チ
アゾリル）―８―トリフルオルメチル―３―キ
ノリンカルボキサミド（化合物Ｂ） の活性と比較した。
得られたAD50の測定値は、化合物Ａについ
て４mg／Kg、化合物Ｂについて３mg／Kgであつ
た。
２ 抗炎症作用の研究 カラジーナンによりラツトの足底に水腫を誘
発させるテストによつて抗炎症作用を調べた。
体重130〜150ｇの雄ラツトの後足の脛骨足根
骨関節にカラジーナンの１％無菌懸濁物0.05ml
を投与する。
同時に、被検化合物をカルボキシメチルセル
ロースの0.25％懸濁物として0.02％トウイーン
とともに経口投与する。
足の容積を投与前に測定し、また投与してか
ら２時間後、４時間後、６時間後、８時間後お
よび24時間後に測定する。
炎症の強度は、カラジーナンの注射してから
４〜６時間後がピークである。薬物の抗炎症作
用は、処置した動物と対照動物の足の容積にお
ける差によつて立証される。
例１の化合物は50mg／Kgの用量で不活性とわ
かつた。
急性毒性の研究 マウスに本発明の化合物を経口投与した後、致
死量LD0を評価した。
８日間で死亡率を生じない最大薬量をLD0とす
る。
化合物、例No. LD0、mg／Kg 3 ＞400 10 200 11 ＞400

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（′） 〔ここで、Ｘは、６、７又は８位にあるハロゲン
    原子、又は８位にあるトリフルオルメチル基を表
    わし、 R′1は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わし、 R′2は、ハロゲン、ジアルキルアミノ基（この
    基のアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有す
    る）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
    及びフエニル基よりなる群から選ばれる１種以上
    の基で置換されていてよいフエニル、チアゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピリジ
    ル、イミダゾリル又は４，５―ジヒドロチエニル
    基をわし、 またR′1とR′2は、一緒になつてアルキル置換チ
    アゾリデン基を形成でき、 R3は、水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、 R5は、ハロゲン原子を表わし、 ただし、R3、R4及びR5はそれぞれ同時にふつ
    素原子を表わさない〕 の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩。 ２ R3が水素原子、アルキル基又はR5と同じハ
    ロゲン原子を表わし、R4が水素原子又はR5と同
    じハロゲン原子を表わす特許請求の範囲第１項記
    載の式（′）の化合物並びにそれらの酸及び塩
    基との付加塩。 ３ Ｘが８位にあるトリフルオルメチル基を表わ
    す特許請求の範囲第１又は２項記載の式（′）
    の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩。 ４ R′1が水素原子を表わす特許請求の範囲第１
    〜３項のいずれかに記載の式（′）の化合物並
    びにそれらの酸及び塩基との付加塩。 ５ R3及びR4が同一又は異なつていてよく、水
    素原子又は塩素原子を表わし、R5が塩素原子を
    表わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
    載の式（′）の化合物並びにそれらの酸及び塩
    基との付加塩。 ６ 次式 の基が−CHCl2基を表わす特許請求の範囲第５項
    記載の式（′）の化合物並びにそれらの酸及び
    塩基との付加塩。 ７ R2がチアゾリル基を表わす特許請求の範囲
    第１〜６項のいずれかに記載の式（′）の化合
    物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩。 ８ α―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ―
    Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメチ
    ル―３―キノリンカルボキサミド並びにその酸及
    び塩基との付加塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ９ 次式（′） 〔ここで、Ｘは、６、７又は８位にあるハロゲン
    原子、又は８位にあるトリフルオルメチル基を表
    わし、 R′1は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わし、 R′2は、ハロゲン、ジアルキルアミノ基（この
    基のアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有す
    る）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
    及びフエニル基よりなる群から選ばれる１種以上
    の基で置換されていてよいフエニル、チアゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピリジ
    ル、イミダゾリル又は４，５―ジヒドロチエニル
    基を表わし、 またR′1とR′2は、一緒になつてアルキル置換チ
    アゾリデン基を形成でき、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、 R5は、ハロゲン原子を表わし、 ただし、R3、R4及びR5はそれぞれ同時にふつ
    素原子を表わさない〕 の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩を
    製造する方法であつて、次式（） （ここでＸは上で示した意味を有し、alkは１〜
    ８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
    Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わす） の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（A） （ここで、R′3、R′4及びR′5はR3、R4及びR5につ
    いて先に示した意味を有する） の化合物を得、次いで式（A）の化合物にけん
    化剤を作用させて次式（） （ここで、R3、R4及びR5は先に示した意味を有
    する） に相当する酸を得、所望ならばこれを酸の官能性
    誘導体に変換し、次いで式（）の酸又はこの酸
    の官能性誘導体に次式（） （ここで、R′1及びR′2は先に示した意味を有す
    る） の化合物を作用させて対応する式（′）の化合
    物を得、所望ならば式（′）の化合物に酸又は
    塩基を作用させてその塩を形成させることを特徴
    とする式（′）の化合物並びにそれらの塩の製
    造法。 １０ 式（）の化合物として次式（ａ） （ここで、Ｘ及びalkは上で示した意味を有する）
    の化合物を用い、対応する式（′Ｃ） の化合物（これは、R3がＲ3の意味を有する式
    （′）の化合物に相当する）を得ることを特徴と
    する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 用いるハロゲン化剤がＮ―クロルスクシン
    イミド又はＮ―ブロムスクシンイミドであること
    を特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １２ 式（A）の化合物に次式（） （ここで、R′1及びR′2は上で記載の通りである）
    の化合物をトリアルキルアルミニウムの存在下で
    反応させて式（′）の化合物を得ることを特徴
    とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １３ 次式（′） 〔ここで、Ｘは、６、７又は８位にあるハロゲン
    原子、又は８位にあるトリフルオルメチル基を表
    わし、 R′1は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わし、 R′2は、ハロゲン、ジアルキルアミノ基（この
    基のアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有す
    る）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
    及びフエニル基よりなる群から選ばれる１種以上
    の基で置換されていてよいフエニル、チアゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピリジ
    ル、イミダゾリル又は４，５―ジヒドロチエニル
    基を表わし、 またR′1とR′2は、一緒になつてアルキル置換チ
    アゾリデン基を形成でき、 R3は、水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、 ただし、R3、R4及びR5はそれぞれ同時にふつ
    素原子を表わさない〕 の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩を
    製造する方法であつて、次式（） （ここで、Ｘは上で示した意味を有する） の化合物に次式（） （ここでR3、R4及びR5は上で示した意味を有す
    る） の酸又は式（）の酸の官能性誘導体を作用させ
    て次式（） （ここでＸは先に示した意味を有する） の化合物を得、これに次式（） （ここで、R′1及びR′2は上で示した意味を有す
    る） の化合物を作用させて次式（） （ここで、R′1、R′2、R3、R4及びR5は先に示し
    た意味を有する） の化合物を得、この化合物をアルカリ性試剤の存
    在下に環化して対応する式（′）の化合物を得、
    次いで所望ならば式（′）の化合物に酸又は塩
    基を作用させてその塩を得ることを特徴とする式
    （′）の化合物並びにその塩の製造法。 １４ 式（）の酸の官能性誘導体がハロゲン化
    物又は無水物であり、 式（）の化合物と式（）の化合物との間の
    反応が有機リチウム又はリチウムアミドの存在下
    で行なわれる ことを特徴とする特許請求の範囲第１３項記載の
    方法。 １５ ２―（ジクロルメチル）―４―ヒドロキシ
    ―Ｎ―（２―チアゾリル）―８―トリフルオルメ
    チル―３―キノリンカルボキサミドを活性成分と
    して含有する鎮痛剤。
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