WO2006051704A1 - イミン化合物 - Google Patents

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WO2006051704A1
WO2006051704A1 PCT/JP2005/019977 JP2005019977W WO2006051704A1 WO 2006051704 A1 WO2006051704 A1 WO 2006051704A1 JP 2005019977 W JP2005019977 W JP 2005019977W WO 2006051704 A1 WO2006051704 A1 WO 2006051704A1
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alkyl
halogen atom
substituted
alkoxy
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PCT/JP2005/019977
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Shiuji Saito
Hiroshi Ohta
Tomoko Ishizaka
Mitsukane Yoshinaga
Makoto Tatsuzuki
Yuji Yokobori
Yasumitsu Tomishima
Aki Morita
Yoshihisa Toda
Kimiko Tokugawa
Ayaka Kaku
Tomomi Murakami
Hiromitsu Yoshimura
Shingo Sekine
Takao Yoshimizu
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an imine compound having a cannapinoid receptor agonistic action (agonist action).
  • Cannapinoids are substances isolated as a physiologically active component of marijuana in 1960, and have effects such as analgesia, anxiety, sedation, and euphoria. Later, when the receptor was found, an endogenous ligand having a cannapinoid-like physiological activity such as anandamide was discovered.
  • a cannapinoid type 1 (CB1) receptor was discovered in 1990 and found to be distributed in the central nervous system such as the brain.
  • the cannapinoid type 2 (CB2) receptor was discovered and distributed to tissues and cells of the immune system including blood cells such as spleen, lymph nodes, leukocytes, B cells, T cells, macrophages, and mast cells.
  • the agonist has been shown to exhibit immunosuppressive, anti-inflammatory, and analgesic effects.
  • Non-patent documents 1 and 2 disclose compounds having a CB1 receptor agonist action and compounds having a CB2 receptor agonist action.
  • Non-Patent Documents 3 to 8, Patent Documents 1 to 20, and the like examples of the imine compound having a structure close to that of the compound of the present invention are described in Non-Patent Documents 3 to 8, Patent Documents 1 to 20, and the like. Its uses include, for example, agricultural fungicides, herbicides, platelet aggregation inhibitors, therapeutic agents for various inflammations caused by leukocyte infiltration inhibition, anti-allergy agents 'anti-inflammatory agents' immunomodulators, analgesics, etc. There have been reports on the use of. However, it has been reported that cannapinoid receptor agonistic action using imine compounds as active ingredients.
  • Non-Patent Document 1 Exp.Opin.Ther.Patent (2002) 12 (10): 1475-1489
  • Non-Patent Document 2 Exp.Opin.Ther.Patent (2004) 14 (10): 1435-1452
  • Non-Patent Document 3 European Journal of Medicinal Chmistry (l 994) 29 (1!): 841-854
  • Non-Patent Document 4 Journal of Medicinal Chmistry (1966) 9 (l): 151-153
  • Non-Patent Document 5 IzVestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Kimicheskaya (1953): 154-162
  • Non-Patent Document 6 Farmaco'Edizione Scientifica (l 985) 40 (3): 178-189
  • Non-Patent Document 7 Journal of Heterocyclic Chemistry (1983) 20 (5): 1153-1154
  • Non-Patent Document 8 Journal of Heterocyclic Chemistry (l 981) 18 (4): 745-750
  • Patent Document 1 W09215564
  • Patent Document 2 EP432600
  • Patent Document 3 DE1036326
  • Patent Document 4 ⁇ ⁇ 02001055139
  • Patent Document 5 WO2000063207
  • Patent Document 6 JP2003292485
  • Patent Document 7 WO2002002542
  • Patent Document 8 WO2003097605
  • Patent Document 9 _ ⁇ 2003192591
  • Patent Document 10 WO2000017196
  • Patent Document 11 WO9842703
  • Patent Document 12 WO2002002542
  • Patent Document 13 JP02250874
  • Patent Document 14 JP62004277
  • Patent Document 15 EP40573
  • Patent Document 16 JP63203672
  • Patent Document 17 JP08081449
  • Patent Document 18 WO9703058
  • Patent Document 19 WO9404516
  • Patent Document 20 JP02229164
  • An object of the present invention is to provide a novel imine compound having a cannapinoid receptor agonistic action.
  • the present invention provides a compound of formula (I)
  • A represents any ring represented by the following formulas (wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom, X ′ represents CH or a nitrogen atom),
  • R 1 is
  • a group that forms a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom is shown.
  • R 62 and R 72 each represent a hydrogen atom or a C alkyl group or are adjacent nitrogen atoms
  • Halogen atom C cycloalkyl group, C alkoxycarbonyl group, C haloalkyl
  • R 62 and R 72 represent a hydrogen atom or a C alkyl group or are adjacent to each other
  • n 0 or 1
  • Q represents an integer of 2 to 4, and q represents an integer of 1 to 3.
  • C alkyl group optionally substituted by a group represented by:
  • An arylsulfonyl group optionally substituted by a C alkyl group or a halogen atom;
  • Bi-tro group selected aryl group optionally substituted by 1 to 3 groups
  • a heterocyclic group optionally substituted by a C alkyl group or a C haloalkyl group
  • R 63 and R 73 are a hydrogen atom, a C alkyl group, a C hydro
  • a cyclic amino group optionally substituted with an aryl group
  • halogen atom which may be a C alkylsulfol group
  • Substituted with a halogen atom may represent an arylsulfonyl group
  • C alkyl group or halogen atom may be aryl, pyridyl
  • Substituted with a “pyridinole group or a chael group” may be a C alkyl group
  • C represents an alkylsulfenyl group
  • ⁇ represents an integer of:! ⁇ 3.
  • ⁇ represents a group represented by
  • a and b are each 0 or 1
  • W represents one CO—, one CO—CO—, one CO—NH—, one CS—NH— or one SO — ol
  • a cannapinoid receptor agonist comprising an imine compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a 1 represents any ring represented by the following formulas (wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom),
  • R 21 and R 31 are identical to R 21 and R 31.
  • C represents an alkyl group
  • Halogen atom C cycloalkyl group, “C arnolequinol group, C alkoxy group, C halo
  • 1-6 1-6 1-6 aryl group or aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from alkyl group and norogen atom and heterocyclic group power are selected.
  • Y 1 represents — (CH 2) p— or —O— (CH 2) q—O
  • p represents an integer of 2 to 4
  • R 551 and R 561 are each
  • C alkyl group optionally substituted by a group represented by:
  • Force may be substituted with 1 to 3 selected groups, aryl groups;
  • R 634 and R TM are each a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl,
  • Substituted with a halogen atom may represent an arylsulfonyl group
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • a and b each represent 0 or 1
  • W represents CO or SO. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a cannapinoid receptor agonist comprising as an active ingredient.
  • a 1 represents any ring represented by the following formulas (wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom).
  • a group that forms a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom is shown.
  • R 21 and R 31 are identical to R 21 and R 31.
  • C represents an alkyl group
  • Halogen atom C cycloalkyl group, “C alkyl group, C alkoxy group, C halo
  • Y 1 represents — (CH 2) p— or —O— (CH 2) q—O
  • p represents an integer of 2 to 4
  • R 551 and R 561 are each
  • C alkyl group optionally substituted by a group represented by: A C haloalkyl group;
  • Force may be substituted with 1 to 3 selected groups, aryl groups;
  • R 634 and R TM are each a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl,
  • Substituted with a halogen atom may represent an arylsulfonyl group
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • a and b each represent 0 or 1
  • W represents CO or SO. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention is a compound of formula (1-2)
  • R 11 and R 22 may be substituted with a C alkyl group or a halogen atom together with adjacent carbon atoms.
  • R 42 represents
  • Halogen atom cyano group, carboxyl group, C alkoxycarbonyl group, C cyclo
  • R 62 and R 72 each represent a hydrogen atom or a C alkyl group or are adjacent to each other
  • a group which forms a cyclic amino group together with a nitrogen atom or a C alkyl group or C alkenyl group optionally substituted by a group represented by
  • C represents an alkyl group
  • Halogen atom C cycloalkyl group, C alkoxycarbonyl group, “C alkoxy
  • 3-10 2-6 1-6 Si group or aryl group may be substituted with a C alkoxy group or a C alkyl group.
  • C alkyl group An optionally substituted C cycloalkoxy group, “C alkyl group, C haloalkyl group,
  • R 62 and R 72 are each a hydrogen atom or C
  • 1-6 Indicates an alkyl group or a group that forms a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom.
  • 1-6 1-6 2-6 1-6 substituted with a thio group ! may be an aryloxy group
  • n 0 or 1
  • Force may be substituted with 1 to 3 selected groups, aryl groups;
  • a heterocyclic group optionally substituted by a C alkyl group or a C haloalkyl group
  • R 63 and R 73 are a hydrogen atom, a C alkyl group, a C hydro
  • 1-6 1-6 1-6 represents a benzoyl group or a group that forms a cyclic amino group together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 64 and R 74 are a hydrogen atom, a C alkyl group, C An alkoxy c alkyl group or a heterocyclic group optionally substituted by a C alkyl group;
  • Substituted with a halogen atom may be a C alkylsulfonyl group
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • W represents CO or SO. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a cannapinoid receptor agonist comprising as an active ingredient.
  • W is CO
  • R 12 is
  • R 42 is a C alkyl group substituted with a C cycloalkyl group or a C alkoxy group.
  • Another embodiment of the present invention is a compound of formula (I 3)
  • X 3 represents C (R 13 ), S or O
  • R 13 , R 23 and R 33 are each
  • Xyl group and halogen atom ”force is substituted with 1 to 5 groups selected !, may! /, Aryl group or aryloxy group, heterocyclic group, C Alkanoyloxy group, aralkyloxy
  • C alkyl optionally substituted by 1 to 3 groups selected from C and C alkylthio groups
  • n 0 or 1
  • Y 3 represents one O—CH—CH ⁇ CH— or one O— (CH 2) q—O—, and q represents 1 to 3)
  • An aryl group which may be substituted with 1 to 3 of a nitro group, a rogen atom or a cyan group; a heterocyclic group;
  • C represents a haloalkyl group
  • m represents an integer of 1 to 3.
  • W represents —CO—, —CO—CO—, —CO—NH, mono-CS—NH or SO.
  • a cannabinoid receptor agonist comprising a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention is a compound of formula (I 3)
  • X 3 represents C (R 13 ), S or O
  • R 13 , R 23 and R 33 are each
  • a C haloalkyl group A C cycloalkyl group; or
  • Xyl group and halogen atom ”force is substituted with 1 to 5 groups selected !, may! /, Aryl group or aryloxy group, heterocyclic group, C Alkanoyloxy group, aralkyloxy
  • C alkyl optionally substituted by 1 to 3 groups selected from C and C alkylthio groups
  • a C alkoxy group A C alkylthio group;
  • An aryl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms or cyan groups;
  • R 633 and R 733 are a hydrogen atom, a C alkyl group, a C
  • C represents a haloalkyl group
  • m represents an integer of 1 to 3.
  • W represents —CO—, —CO—CO—, —CO—NH—, 1 CS—NH— or 1 SO—.
  • R 4 , R 41 , R 42 or R 43 is a C alkenyl group or “C cycloalkyl”.
  • a C alkyl group substituted with a C group or a C alkoxy group is preferred.
  • R 5 , R 51 , R 52 or R 53 is a C cycloalkyl group, “C haloa”.
  • 1-6 alkyl group, halogen group, halogen atom and aryloxy group which may be substituted with 1-6 alkyl group or halogen atom C may be substituted with 1 to 3 groups selected
  • R 55 , R 551 , R 552 or R 553 is a hydrogen atom; a halogen atom; a C alkyl group; a C neuroalkyl.
  • R 56 , R 561 , R 562 or R 563 are a hydrogen atom; a halogen atom; a C normal
  • R 57 , R 571 , R 572 or R 573 is a hydrogen atom; halogen
  • a compound that is an atom; a C alkyl group or a C alkoxy group is preferred.
  • R 5 , R 51 , R 52 or R 53 is a group represented by the formula (11), (11-1), (II-2) or (II-3), respectively, and B is A phenol group, R 55 , R 551 , R 552 or R 553 is a halogen atom; C
  • R 56 , R 561 , R 562 or R 563 are a hydrogen atom; a halogen atom; a C neuroalkyl group; or C
  • R 57 , R 571 , R 572 or R 573 are a hydrogen atom; a norogen atom; C alkyl
  • R 53 is a nitrogen atom, C alkyl group, C haloalkyl group, C alkoxy group,
  • the imine compound of the present invention also includes prodrugs, hydrates, and solvates thereof.
  • C means that it has a subsequent group of ca to y carbon atoms.
  • halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • examples thereof include a propyl group and an n-hexyl group.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • C haloalkyl group means that the “C alkyl group” is one or more halogen atoms.
  • C alkoxy group is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • methoxy group, ethoxy group, 1 propoxy group, isopropoxy group, 1 butoxy group, 1-methyl-1 propoxy group, t-butoxy group, 1 pentyloxy group and the like can be mentioned.
  • C alkoxy group is a linear or branched alkoxy having 1 to 10 carbon atoms.
  • An "aryl group” is a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group having 6 to 18 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, a tetraceryl group, and a pyrenyl group. A phenyl group is preferred.
  • C cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example
  • cyclopropyl group cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, adamantyl group and the like can be mentioned.
  • the “C alkenyl group” means one or more double bonds at any position of the “alkyl group”.
  • Linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms such as beer group, 1 prop group, 2 prop group, 2 butur group, 1, 3 Butagel group, 2 Pentayl group, 3 Penter group, 2 Hexale group and the like can be mentioned.
  • C alkynyl group refers to a linear or branched alkyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • -L group for example, ethul group, 1-propynyl group, 2-propyl group and the like.
  • C alkoxy carbonyl group means that the alkoxy group and the carbo group are bonded to each other.
  • Hydrochloroxy C alkyl group means the C alkyl group substituted with 1 to 2 hydroxyl groups.
  • 1-6 means 1-6, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 4-hydroxybutyl group.
  • the “cyclic amino group” is a cyclic amino group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, and a thiomorpholino group.
  • a pyrrolidino group a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, and a thiomorpholino group.
  • a dioxide form of a sulfur atom is also included in the present invention.
  • C haloalkoxy group means that the “C alkoxy group” is one or more halogens
  • An alkoxy group substituted with an atom for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a 2,2,2-trichlorooxy group, a pentafluoro group.
  • C alkylthio group refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C haloalkylthio group means that said “C alkylthio group” is one or more halo
  • An alkylthio group substituted with a gen atom such as a fluoromethylthio group, a difluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a 2,2,2-trifluoroethylthio group, a 2,2,2 trichloroethyl group, Examples thereof include a ruthio group, a pentafluoroethylthio group, a 4 fluorobutylthio group, a 4 chlorobutylthio group, a 4-bromobutylthio group, and a perfluorohexylthio group.
  • arylthio group examples include a phenolthio group and a naphthylthio group.
  • the "C alkyl thio group” is a linear or branched alkyl having 26 carbon atoms.
  • vinylthio group 1-propenylthio group, 2-propenylthio group, 2 butenylthio group, 1,3 butadiene gelthio group, 2 pentenylthio group, 3 penterthio group, 2 —Hexalthio group and the like can be mentioned.
  • C alkanoyl group refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a neutral group for example, a formyl group, a acetyl group, a propionyl group, an isopropionyl group, a petityl group, a bivaloyl group, and the like.
  • the "C alkanoyloxy group” is a group in which the C alkanoyl group and the oxy group are bonded.
  • C alkanoyloxy C alkyl group means the above C alkanoyloxy group and C
  • 1-6 1-6 1-6 1-6 This means a group to which an alkyl group is bonded, and examples thereof include an acetyloxyxetyl group, a propio-oxymethyl group, and a bivalyloxymethyl group. ;
  • C haloalkanoyl group means that “c alkanoyl group” is substituted with a halogen atom.
  • alkanoyl group for example, a fluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a 2,2,2 trifluoropropiol group, a 2,2,2 trichloropropiol group, a 4 fluorobutylyl group, a 4 chlorobutyryl group, 4-bromobutyryl group and the like can be mentioned.
  • C alkoxy alkoxy group means a group in which two C alkoxy groups are bonded.
  • Examples thereof include a methoxymethoxy group, a methoxypropoxy group, an ethoxypropoxy group, and a heptyloxyethoxy group.
  • C alkoxy alkoxy group means a C alkoxy group bonded to a C alkyl group.
  • Examples thereof include methoxymethyl group, methoxypropyl group, ethoxypropyl group, heptyloxetyl group and the like.
  • aryloxy group is a group in which the “aryl group” is substituted via an oxygen atom, and examples thereof include a phenoxy group and a naphthoxy group.
  • aralkyl group means a group in which an aryl group and an alkyl group are bonded, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthylmethyl group.
  • Alkyloxy group means a group in which an aralkyl group and an oxy group are bonded, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, and a naphthylmethoxy group.
  • the heterocyclic group is preferably a heterocyclic ring having 5 to 10 atoms in the ring system.
  • saturated heterocyclic group examples include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidyl group, virazolidinyl group, oxolanyl group, thiolanyl group, piperidinyl group, piperazil group, morpholinyl group and the like.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, and a chael group (for example, a 2-chell group and a 3-thienyl group).
  • Pyrrolyl group for example, 1 pyrrolyl group, 2 pyrrolyl group, 3 pyrrolyl group
  • thiazolyl group for example, 2 thiazolyl group, 4 thiazolyl group, 5 thiazolyl group
  • isothiazolyl group for example, 3-isothiazolyl group, 4 Isothiazolyl group, 5-isothiazolyl group
  • pyrazolyl group eg 1 pyrazolyl group, 3 pyrazolyl group, 4 pyrazolyl group
  • imidazolyl group eg ⁇ imidazolyl group, 2 imidazolyl group, 3 imidazolyl group
  • a tolyl group for example, 2 furyl group, 3 furyl group
  • an oxazolyl group for example, 2-year-old xazolyl group, 4-oxazolyl group, 5-oxazolyl group
  • an isoxazolyl group for example, 3-isoxazolyl group,
  • Examples of the condensed cyclic heterocyclic group having a monocyclic ring in which the aromatic heterocyclic group is partially saturated include, for example, a tetrahydrobenzofural group, a tetrahydrobenzozo group, a tetrahydrobenzopyrrolyl group, and a 2,3 dihydro group.
  • the heterocyclic group of the B ring is preferably a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyradyl group, a quinolyl group or an isoquinolyl group.
  • C alkylsulfuryl group means that the above “C alkyl group” is substituted via SO
  • Examples thereof include a methylsulfur group, ethylsulfur group, n-propylsulfuryl group, n -butylsulfuryl group, t-butylsulfuryl group, n-pentylsulfuryl group and the like.
  • 1-6 1-6 alkyl group or the above-mentioned c haloalkyl group "is a group substituted through a sulfo group.
  • methylsulfol group ethylsulfol group, n-propylsulfol group, n-butylsulfol group, t-butylsulfol group, npentylsulfol group, fluoromethylsulfol group, difluoro Methylsulfol group, trifluoromethylsulfol group, 2,2,2-trifluoroethylsulfol group, 2,2,2-trichloroethylsulfol group, pentafluoroethylsulfol group -L group, 4 fluorobutyl sulfol group, 4 chlorobutyl sulfol group, 4 bromobutyl sulfol group and the like.
  • Arylaryl group refers to a sulfole group in which the aryl group may be substituted with a halogen atom.
  • Prodrug means a compound that is hydrolyzed in vivo to regenerate an imine compound having a cannapinoid receptor agonistic action.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” are acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, etc. Chenate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, maleate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, benzoate, asparagine And organic acid salts such as acid salts and glutamates.
  • Examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt, calcium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, ethanolamine salt, lysine salt, orthotin salt, medalmine salt, trishydroxymethylaminomethane.
  • examples thereof include organic base salts such as salts and ammonium salts.
  • the compound of the present invention can be produced by the following steps (1) to (4).
  • the compound (la) of the present invention can be produced, for example, from the amine compound (V) by the method shown by the following reaction formula.
  • Q 1 represents a hydroxyl group or a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom
  • Q 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfoloxy group, trifluoro
  • leaving groups such as chloromethane sulfo-loxy group, para-toluene sulfo-loxy group
  • W 1 is —CO—, —CO—CO— or —SO— Indicates.
  • Amidy compound (VII) can be produced by carrying out amidy reaction using amine compound (V) and compound (VI).
  • the reaction is preferably carried out the reaction in the presence of a base.
  • Bases used include alkali metal hydroxides (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates ( Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5 nonene, 1,8 diazabicyclo [5.4. 0] -7 undecene, pyridine, ⁇ , ⁇ dimethylaminopyridine, etc.).
  • the reaction temperature is preferably a temperature up to the boiling point of the solvent or reagent to be used under cooling force, particularly preferably 20 ° C to room temperature.
  • the reaction can be carried out without solvent or in a solvent.
  • Solvents used include dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, petroleum ether, n- xane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, black benzene, pyridine, acetonitrile, ethyl acetate, ethylmethyl ketone, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, water and the like.
  • the types of solvents and reagents to be used and the amounts used thereof are preferably selected as appropriate depending on the substrate and reaction conditions used in the reaction.
  • Q 1 of the compound (VI) is a hydroxyl group
  • a condensing agent examples include acid halogenating agents such as chlorothionyl and oxalyl chloride.
  • Chlorodiethyl carbonate such as chloroethyl carbonate, dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimide compounds such as 1-ethyl 3 1- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide, sulfonyl chloride compounds such as methanesulfuryl chloride, diphenyl phosphate, Examples thereof include phosphorus compounds such as diphenylphosphyl chloride, triphenylphosphine-jetylazodicarboxylate, and ⁇ , ⁇ ′-carbodiimidazole.
  • This reaction can be carried out without solvent or in a solvent.
  • a solvent to be used methanol , Ethanol, n - propanol, isopropanol, n- butanol, t chromatography butanol, Jiokisan, tetrahydrofuran, Jefferies Chino Les ether Honoré, petroleum Etenore, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, black hole benzene, pyridine, acetic acid Ethyl, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, water and the like.
  • bases preferably used in the presence of a base include alkali metal hydroxides (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (lithium carbonate, carbonate carbonate). Sodium, potassium carbonate, etc.), alkali metal hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium bicarbonate, etc.), organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5 diazabicyclo [4.3. 0] -5 nonene, 1,8 diazabic mouth [5.4.0] -7 undecene, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine, etc.).
  • the reaction temperature is preferably a temperature up to the boiling point of the solvent or reagent used in the cooling force.
  • this reaction can be carried out without solvent or in a solvent.
  • the solvent used methanol, ethanol, eta - propanol, isopropanol, .eta. butanol, t Buta Nonore, Jiokisan, tetrahydrofuran, Jefferies Chino Les ether Honoré, petroleum Etenore, n key Sun, cyclohexane, benzene, toluene, Xylene, black benzene, pyridine, acetate-tolyl, ethyl acetate, ethyl methyl ketone, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, black chloroform, carbon tetrachloride, water and the like.
  • Step 2 Production of compound (la) of the present invention
  • the compound (la) of the present invention can be produced by reacting the amido compound (VII) with the compound (VIII).
  • bases preferably used in the presence of a base include alkali metal hydroxides (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (lithium carbonate, carbonate carbonate).
  • alkali metal hydrogen carbonates sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • alkali metal hydrides sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alkali metals metal sodium, metal potassium, etc.
  • Organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, 1,5 diazabicyclo [4.3.0] — 5 —nonene, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] — 7 undecene, pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ Dimethylaminopyridine, etc.
  • alkali metal amides sodium amide, etc.
  • alkali metal alkoxides sodium methoxide, sodium Umuetokishido, t-butoxy potassium, etc.
  • organometallic compounds organometallic compounds
  • the reaction temperature is preferably a temperature up to the boiling point of the solvent or reagent used in the cooling force.
  • this reaction can be performed without a solvent or in a solvent.
  • the solvent used methanol, ethanol, n - propanol, isopropanol, n- butanol, t Buta Nonore, hexane Jiokisan, tetrahydrofuran, Jefferies Chino Les ether Honoré, petroleum Etenore, n key Sun, cyclohexane, benzene, toluene, Xylene, black benzene, pyridine, ethyl acetate, ⁇ ⁇ , ⁇ dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like.
  • the types of solvents and reagents to be used and the amounts used thereof are preferably selected as appropriate depending on the substrate and reaction conditions used in the reaction.

Description

ィミン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、カンナピノイド受容体作動作用（ァゴ二スト作用）を有するイミンィ匕合物に 関する。
背景技術
[0002] カンナピノイドは、 1960年にマリファナの生理活性成分として単離された物質であ り、鎮痛、抗不安、鎮静、多幸感惹起等の作用を有する。その後、その受容体が見出 されることによって、アナンダミド等のカンナピノイド様生理活性を有する内因性リガン ドが発見された。
カンナピノイド受容体としては、 1990年にカンナピノイド 1型 (CB1)受容体が発見 され、脳等の中枢神経系に分布することがわかり、そのァゴニストは鎮痛作用を示す ことがわ力つた。 1993年にはカンナピノイド 2型 (CB2)受容体が発見され、脾臓、リ ンパ節及び白血球、 B細胞、 T細胞、マクロファージ、肥満細胞等の血球系細胞を含 む免疫系の組織や細胞に分布することがわかり、そのァゴニストは免疫抑制作用、抗 炎症作用、鎮痛作用等を示すことがわ力つた。
[0003] CB1受容体ァゴニスト作用を有する化合物及び CB2受容体ァゴニスト作用を有す る化合物としては、例えば、非特許文献 1及び 2等に開示されている。
本発明化合物に構造が近似するイミンィ匕合物としては、例えば、非特許文献 3〜8 、特許文献 1〜20等に記載されている。その用途としては、例えば、農業用殺菌剤、 除草剤、血小板凝集抑制剤、白血球浸潤阻害作用による各種炎症の治療剤、抗ァ レルギ一剤'抗炎症剤'免疫調節剤、鎮痛剤等、幾多の用途に関する報告がなされ ている。し力しながら、ィミン化合物を有効成分としたカンナピノイド受容体作動作用 につ ヽては報告されて ヽな 、。
[0004] 非特許文献 1 : Exp.Opin.Ther.Patent(2002)12(10): 1475-1489
非特許文献 2 : Exp.Opin.Ther.Patent(2004)14(10):1435- 1452
非特許文献 3 : European Journal of Medicinal Chmistry(l 994)29(1 !):841-854 非特許文献 4: Journal of Medicinal Chmistry(1966)9(l):151- 153
非特許文献 5:IzVestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Kimicheskaya(1953): 154-162 非特許文献 6： Farmaco'Edizione Scientifica(l 985)40(3) :178-189
非特許文献 7 Journal of Heterocyclic Chemistry(1983)20(5): 1153-1154 非特許文献 8 Journal of Heterocyclic Chemistry(l 981) 18(4) : 745-750
特許文献 1:W09215564
特許文献 2:EP432600
特許文献 3:DE1036326
特許文献4:\^02001055139
特許文献 5： WO2000063207
特許文献 6： JP2003292485
特許文献 7： WO2002002542
特許文献 8： WO2003097605
特許文献9:_^2003192591
特許文献 10:WO2000017196
特許文献 11 :WO9842703
特許文献 12： WO2002002542
特許文献 13:JP02250874
特許文献 14:JP62004277
特許文献 15:EP40573
特許文献 16:JP63203672
特許文献 17:JP08081449
特許文献 18:WO9703058
特許文献 19： WO9404516
特許文献 20:JP02229164
発明の開示
本発明は、カンナピノイド受容体作動作用を有する新規イミン化合物を提供するこ とを目的とする。 [0006] 本発明者らは、イミンィ匕合物について鋭意検討した結果、カンナピノイド受容体作 動作用を有する新規イミン化合物を見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を説明する。
[0007] 本発明は、式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0009]
[式中、 Aは下記の各式で表されるいずれかの環 (式中、 Xは酸素原子又は硫黄原 子を示し、 X'は CH又は窒素原子を示す。 )を示し、
[化 2]
Figure imgf000006_0002
[0011] R1は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C アルキル基； C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1- 10
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ C アルキル基；
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基; 式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基;又は
C アルキル基、 C ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の基で
1-6 1-6
置換されて 、てもよ 、ァリール基を示し、
R2及び R3は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-6
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の基で
1-6 1-6
置換されて 、てもよ 、ァリール基を示し、
R4は、
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、アミノ基、フタルイミド基、シァノ基
3- 10 1-6
、ァリールチオ基、 C アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、式— CON(R62)R7
2-6
2 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素
1-6
原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基若しくは「c ハロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、カルボキシル基若しくは N—ピベリジ
2-6
ノカルバモイル基」で置換されてもょ 、ァリール基で置換された C アルキル基若しく
1-10
は C アルケニル基；
2-6
C ハロアルケニル基；
2-6
C アルキニル基；
2-6
1, 1ージォキソチオラニル基；
又はァリール基を示し、
R5は、
水素原子；
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ハロアルキ
3-10 2-6 1-6 ル基、「C アルコキシ基又はァリール基」で置換されていてもよい C アルコキシ基、
1-6 1-6
C アルキル基の 1〜2個で置換されていてもよい C シクロアルコキシ基、「C ァ
1-6 3-10 1-6 ルキル基、 c アルコキシ基、 C ハロアルキル基、 C ハロアルコキシ基、ァラルキ
1-6 1-6 1-6
ルォキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子」から選ばれる 1〜5個の基で置換されていて もよぃァリール基若しくはァリールォキシ基、複素環基、フタルイミド基、 C アルカノ
1-6 ィルォキシ基、ァラルキルォキシ基、 C アルキルチオ基、ァリールチオ基及び— N(
1-6
R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接す
1-6
る窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基から選 ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ハロアルキル
1-6 1-6 2-6 1-6
基又は C ハロアルコキシ基で置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシ基；
1-6
ァラルキルォキシ基；
式 (Π)
[化 3]
Figure imgf000009_0001
[0013] (ID
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
C 環状アミノ基；
2-6
フルォレニル基；
フタルイミド基；
2—ォキソピロリジ -ル基;
式 (ΠΙ)
[0014] [化 4]
Figure imgf000009_0002
[0015] (III)
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は
式（IV)
[0016] [化 5]
Figure imgf000009_0003
[0017] (IV)
(式中、 Yは (CH )p―、 -CO-CH -CH―、 -CO-CH— CH— CH - O-CH CH—、 -O-CH CH = CH 又は O— (CH )q— O を示し、 pは
2 2 2 2
2〜4の整数を示し、 qは 1〜3の整数を示す。）で表される基を示し、
R55は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式— N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ァ /レキ /レス/レホニノレ基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいァリ一ルスルホニル基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C ァルケ-ル基；
2- 6
C ァノレケニノレオキシ基；
2-6
C アルケニルチオ基；
2-6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、シァノ基及
1-6 1-6 1-6
び-トロ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基又は C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6 1-6
ハロゲン原子又は c アルキル基で置換されてもよいァリールォキシ基若しくはァリ
1-6
一ノレチォ基；
式— N(R63)R73 (式中、 R63及び R73は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ヒドロ
1-6 1-6 キシアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリール基、 C アルカノィル基、ジ
1-6 1-6 1-6 C アルキルアミノ C アルカノィル基、ベンゾィル基又は C アルキル基で置換され
1-6 2-6 1-6
てもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す る基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルカノィル基；
1-6
C アルカノィルォキシ基；
1-6
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1- 6 1-6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2-6
ァリール基で置換されていてもよい c 環状アミノ基；
2-6
式— CON(R64)R74 (式中、 R64及び R74は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ C アルキル基、又は C アルキル基で置換されていてもよい複素環基を
1-6 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
式 SO N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を
2 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
C アルキルスルフヱ-ル基；
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、C アルキルスルホ -ル基；又は
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基を示し、
R56は、
水素原子；
ハロゲン原子；
「C アルキル基若しくはハロゲン原子」で置換されて 、てもよ 、ァリール基、ピリジル
1-6
基、チェニル基若しくは複素環基で置換されて 、てもよ 、c アルキル基； C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルコキシ基；
1- 10
C アルケニル基；
2- 6
C アルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基力 選ばれる 1〜3個
1-6 1-6
の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
C アルカノィル基；
1-6
C アルキルスルフヱ-ル基；
1-6
C アルキルスルホ-ル基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてレ、てもよ 、ァリールスルホニル基；
水酸基；
シァノ基;又は
ニトロ を示し、
R57は、
水素原子；
「ピリジノレ基若しくはチェ-ル基」で置換されて 、てもよ 、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3- 10
ハロゲン原子；
C ァルケ-ル基；
2- 6
ハロゲン原子で置換されて! /、てもよ 、ァリール基；
C アルコキシ基；
1-10
C アルカノィル基；又は
1-6
C アルキルスルフエ二ル基を示し、
1-6
mは:!〜 3の整数を示す。 }で表される基を示し、
a及び bはそれぞれ 0又は 1を示し、
Wは一 CO—、 一CO— CO—、 一CO—NH—、 一 CS—NH—又は一 SO —を示す o l
で表されるィミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノ イド受容体作動薬を提供する。
[0018] 本発明の他の態様は、下記式 (1—1)
[0019] [化 6]
Figure imgf000013_0001
[0020] (1- 1)
[式中、 A1は下記の各式で表されるいずれかの環 (式中、 Xは酸素原子又は硫黄原 子を示す。 )を示し、
[0021] [化 7]
Figure imgf000013_0002
R は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1- 6
C アルケニル基；
2- 6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；又は
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基 を示し、
R21及び R31は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；又は
C アルキル基を示し、
1-6
R41は、
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、ァリール基若しくは C アルコキシ基で置換さ
3-10 1-6
れていてもよい C アルキル基又は C アルケニル基を示し、
1-10 2-6
R51は、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、「C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、 C ハロ
3-10 1-6 1-6 1-6 アルキル基及びノヽロゲン原子」から選ばれる 1〜5個の基で置換されていてもよいァリ ール基若しくはァリールォキシ基及び複素環基力 選ばれる 1〜3個の基で置換され てもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
式 (II 1)
[0023] [化 8]
Figure imgf000014_0001
[0024] (II- 1)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
フルォレ -ル基；又は
式（IV— 1) [0025] [化 9]
Figure imgf000015_0001
[0026] (IV- 1)
(式中、 Y1は— (CH )p—又は— O— (CH )q— O を示し、 pは 2〜4の整数を示し、 q
2 2
は 1〜3の整数を示す。）で表される基を示し、
R551及び R561は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
ノ、ロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式 N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基
1-6 1-6 1-6
力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもょ 、ァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R634)R™ (式中、 R634及び R™は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、ァリー
1-6
ル基又は c アルカノィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基
1-6
を形成する基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基； ニトロ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
C アルキルスルホ-ル基；又は
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基を示し、
R571は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
C アルコキシ基；又は
1-10
ハロゲン原子を示し、
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 a及び bはそれぞれ 0又は 1を示し、 Wは CO又は SOを示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩
2
を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬を提供する。
[0027] 本発明の他の態様は、下記式 (1—1)
[0028] [化 10]
Figure imgf000016_0001
[0029] (1- 1)
[式中、 A1は下記の各式で表されるいずれかの環 (式中、 Xは酸素原子又は硫黄原 子を示す。 )を示し
[0030] [化 11]
Figure imgf000017_0001
R11は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1- 6
C アルケニル基；
2- 6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；又は
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基 を示し、
R21及び R31は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；又は
C アルキル基を示し、
1-6
R41は、
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、ァリール基若しくは C アルコキシ基で置換さ
3-10 1-6
れていてもよい C アルキル基又は C アルケニル基を示し、
1-10 2-6
R51は、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、「C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ハロ
3-10 1-6 1-6 1-6 アルキル基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されてレ、てもよレヽァリ ール基若しくはァリールォキシ基及び複素環基力 選ばれる 1〜3個の基で置換され てもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
式 (Π - 1)
[0032] [化 12]
Figure imgf000018_0001
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
フルォレニル基；又は
式（IV— 1)
[化 13]
Figure imgf000018_0002
[0035] (IV— 1)
(式中、 Y1は— (CH )p—又は— O— (CH )q— O を示し、 pは 2〜4の整数を示し、 q
2 2
は 1〜3の整数を示す。）で表される基を示し、
R551及び R561は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
ノ、ロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式 N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい c アルキル基； C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基
1-6 1-6 1-6
力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもょ 、ァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R634)R™ (式中、 R634及び R™は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、ァリー
1-6
ル基又は c アルカノィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基
1-6
を形成する基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
C アルキルスルホ-ル基；又は
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基を示し、
R571は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基を示し、
1-10
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 a及び bはそれぞれ 0又は 1を示し、 Wは CO又は SOを示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩
2
を提供する。 [0036] 本発明の他の態様は、式 (1— 2)
[0037] [化 14]
Figure imgf000020_0001
[0038] (1- 2)
[式中、 R12及び R22は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1- 6
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ c アルキル基；
1-6
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されて!、てもよ!/、ァリール基；又は
式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基を示すか、若しくは R11及び R22は隣接す る炭素原子と一緒になつて C アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されて ヽても
1-6
よ 、ベンゼン環、ピリジン環若しくはシクロへキセ-ル環を形成する基を示し、 R42は、
ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C シクロ
2-6 3-10 アルキル基、「C ハロアルキル基、 C ハロアルコキシ基、 C ハロアルキルチオ基、
1-6 1-6 1-6
カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基又はピペリジノカルバモイル基」で置換
2-6
されていてもよいァリール基、ァリールチオ基、 C アルコキシ基若しくは式 CON(
1-6
R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接す る窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基で置換 されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
C アルキ-ル基を示し、
2-6
R52は、
水素原子；
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「C アルコキ
3-10 2-6 1-6 シ基又はァリール基」で置換されていてもよい C アルコキシ基、 C アルキル基で置
1-6 1-6
換されていてもよい C シクロアルコキシ基、「C アルキル基、 C ハロアルキル基、
3-10 1-6 1-6
C アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子」から選ばれる 1
1-6
〜5個の基で置換されていてもよいァリール基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 フタルイミド基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキシ基、 C アルキルチオ基
1-6 1-6
、ァリールチオ基及び— N(R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C
1-6 アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を 示す。）で表される基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基
1-10
若しくは C アルケニル基；
2-6
C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基又は C ハロアルキ
1-6 1-6 2-6 1-6 ル基で置換されて!、てもよ 、ァリールォキシ基；
ァラルキルォキシ基；
式（Π— 2)
[0039] [化 15]
Figure imgf000021_0001
[0040] (II - 2)
{式中、 Bは、 C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基;
C 環状アミノ基；
2-6
フルォレ -ル基；
2—ォキソピロリジ.
式 (III)
[0041] [化 16]
Figure imgf000022_0001
[0042] (III)
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は
式（IV— 2)
[0043] [化 17]
Figure imgf000022_0002
[0044] (IV- 2)
(式中、 Y2は一 (CH )p—、 -CO-CH -CH一、 -O-CH— CH = CH—又は一
2 2 2 2
O— (CH )q— O—を示し、 pは 2〜4の整数を示し、 qは 1〜3の整数を示す。）で表さ
2
れる基を示し、
R552は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、ァリールォキシ基又は式— N(R62)R72 ( 式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素 原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基で置換されて もよい C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C アルキルスルホ-ル基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールチオ基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ -ル基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基
1-6 1-6 1-6
力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもょ 、ァリール基；
C アルキル基又は C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1- 6 1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R63)R73 (式中、 R63及び R73は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ヒドロ
1-6 1-6 キシアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリール基、 C アルカノィル基又
1-6 1-6 1-6 はベンゾィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する 基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ァラルキル基又はァリール基で置換されて 、てもよ 、c 環状アミノ基；
2-6
式— CON(R64)R74 (式中、 R64及び R74は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ c アルキル基、又は C アルキル基で置換されていてもよい複素環基を
1-6 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
式 SO N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を
2 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、C アルキルスルホ -ル基；
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル基；又は
2 ォキサ 3—ォキソビシクロ [2.2.1]へプチル基を示し、
R562は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基を示し、
1-6
R572は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基を示し、
1-6
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、 Wは CO又は SOを示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩
2
を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬を提供する。
[0045] 本発明の他の態様は、下記式 (I 2)において、
[0046] [化 18]
Figure imgf000025_0001
(1- 2)
Wが COであり、
R12が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1- 6
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ c アルキル基；
1-6
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されて!、てもよ!/、ァリール基；又は
式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基であり、
R22が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基;若しくは
1-6
ァリール基である力、又は R12及び R22は隣接する炭素原子と一緒になつて C アルキ
1-6 ル基若しくはハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ベンゼン環、ピリジン環若しくはシ クロへキセニル環を形成する基であり、
R42が、 C シクロアルキル基若しくは C アルコキシ基で置換された C アルキル基
3-10 1-6 1-10 又は C アルケニル基であり、 X及び R52が前記と同意義であるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩を提供 する。
[0048] 本発明の他の態様は、式 (I 3)
[0049] [化 19]
Figure imgf000026_0001
[0050] (1- 3)
[式中、点線はいずれか一方が二重結合であることを示し、
X3は C(R13)、 S又は Oを示し、
R13、 R23及び R33は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基;若しくは
3-10
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されていてもよいァリール基若しくはァラルキル基を示 す力 又は X3が C(R13)のとき R13と R23は一緒になつて CH -S -CH一で表される
2 2
基を示し (ただし、 X3が S又は Oである時、 R33は非置換である。）、
R43は、
1, 1 -ジォキソチオラニル基；
C シクロアルキル基、 C ハロアルキル基及び C アルコキシ基力 選ばれる基で
3-10 1-6 1-6
置換されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
ァリール基を示し、
R53は、
水素原子；
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基； C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「c アルコ
1-6 3-10 2-6 1-6 キシ基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて!、てもよ!/、ァリール 基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキ
1-6
シ基及び C アルキルチオ基から選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アル
1-6 1-10 キル基若しくは C ァルケ-ル基；
2-6
式（Π— 3)
[0051] [化 20]
Figure imgf000027_0001
[0052] (Π— 3)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
C 環状アミノ基;
2-6
式（ΠΙ)
[0053] [化 21]
Figure imgf000027_0002
[0054] (III)
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は
式（IV— 3)
[0055] [化 22]
Figure imgf000028_0001
(IV— 3)
(式中、 Y3は一 O— CH— CH = CH—又は一 O— (CH )q— O—を示し、 qは 1〜3の
2 2
整数を示す。）で表される基を示し、
R553は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ァリール基；
C アルキル基；
1-10
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1- 6
C ァノレケニノレ才キシ基；
2- 6
C アルケニルチオ基；
2-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1-6
ノ、ロゲン原子若しくはシァノ基の 1〜3個で置換されてもよいァリール基； 複素環基；
ノ、ロゲン原子若しくはじ アルキル基で置換されてもょ 、ァリールォキシ基若しくはァ
1-6
リールチオ基；
式— N(R633)R733 (式中、 R633及び R733は、それぞれ水素原子、 C アルキル
1-6 基、 C
1-6ァ ルカノィル基、ジ C アルキルアミノ C アルカノィル基又は C アルキル基で置換さ
1-6 2-6 1-6 れてもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成 する基を示す。）で表される基；
シァノ基； ニトロ基；
C アルコキシカルボニル基；
2-6
R563は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C ハロアルキル基を示し、
1-6
R573は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基を示し、
1-10
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 Wは— CO—、— CO— CO—、— C O— NH 、 一 CS— NH 又は SO を示す。 ]で表されるィミン化合物又はその
2
薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナビノイド受容体作動薬を提供する。
[0057] 本発明の他の態様は、式 (I 3)
[0058] [化 23]
Figure imgf000029_0001
[0059] (1- 3)
[式中、点線はいずれか一方が二重結合であることを示し、
X3は C(R13)、 S又は Oを示し、
R13、 R23及び R33は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基； C シクロアルキル基;若しくは
3-10
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されていてもよいァリール基若しくはァラルキル基を示 す力 又は X3が C(R13)のとき R13と R23は一緒になつて CH -S -CH一で表される
2 2
基を示し (ただし、 X3が S又は Oである時、 R33は非置換である。）、
R43は、
1, 1 -ジォキソチオラニル基；
C シクロアルキル基、 C ハロアルキル基及び C アルコキシ基力 選ばれる基で
3-10 1-6 1-6
置換されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
ァリール基を示し、
R53は、
水素原子；
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「c アルコ
1-6 3-10 2-6 1-6 キシ基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて!、てもよ!/、ァリール 基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキ
1-6
シ基及び C アルキルチオ基から選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アル
1-6 1-10 キル基若しくは C ァルケ-ル基；
2-6
式（Π— 3)
[0060] [化 24]
Figure imgf000030_0001
[0061] (Π— 3)
{式中、 Bは、 C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
C 環状アミノ基；
2-6
式（ΠΙ)
[0062] [化 25]
Figure imgf000031_0001
[0063]
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は 式（IV— 3)
[0064] [化 26]
Figure imgf000031_0002
[0065] (IV - 3)
(式中、 Y3は O CH— CH = CH 又は
2
整数を示す。）で表される基を示し、
R553は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ァリール基；
C アルキル基；
1-10
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基； C アルキルチオ基；
1- 6
C ァノレケニノレ才キシ基；
2- 6
C ァルケ-ルチオ基；
2-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
ハロゲン原子又はシァノ基の 1〜3個で置換されてもよいァリール基；
複素環基；
ハロゲン原子又は C アルキル基で置換されてもょ 、ァリールォキシ基若しくはァリ
1-6
一ルチオ基；
式— N(R633)R733 (式中、 R633及び R733は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ァ
1-6 1-6 ルカノィル基、ジ C アルキルアミノ C アルカノィル基又は C アルキル基で置換さ
1-6 2-6 1-6 れてもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成 する基を示す。）で表される基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
R563は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C ハロアルキル基を示し、
1-6
R573は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基を示し、
1-10
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 Wは— CO—、— CO— CO—、— C O— NH—、 一 CS— NH—又は一 SO—を示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその 薬学的に許容される塩を提供する。
[0066] 本発明において、 R4、R41、R42又は R43は、 C ァルケ-ル基又は「C シクロアルキ
2-6 3-10
ル基若しくは C アルコキシ基」で置換された C アルキル基が好ましぐ C シクロ
1-10 1-10 3-10 アルキル基で置換された C アルキル基が更に好まし!/、。
1-10
[0067] また、本発明において、 R5、R51、R52又は R53が、 C シクロアルキル基、「C ハロア
3-10 1-6 ルキル基及びハロゲン原子」で置換されていてもよいァリール基、チェ-ル基、ハロ ゲン原子及びァリールォキシ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されていてもよい C
1- アルキル基若しくは C アルケニル基又は式 (11)、 （11—1)、 （II 2)若しくは（II 3)
10 2-6
で表される基であり、
R55、R551、R552又は R553が水素原子;ハロゲン原子; C アルキル基; C ノヽロアルキ
1-10 1-6
ル基； C アルコキシ基； C ハロアルコキシ基； C シクロアルキル基；ァリール基；
1-10 1-6 3-10
C アルキル基で置換されてもょ 、複素環基；ァリールォキシ基；モルホリノ基；ァリー
1-6
ルァミノ基；シァノ基； C アルカノィル基； C ハロアルカノィル基；又は C アルキル
1-6 2-6 1-6 スルホ-ル基であり、 R56、 R561、 R562又は R563が水素原子;ハロゲン原子; C ノヽロアル
1-6 キル基;又は C アルコキシ基であり、 R57、 R571、 R572又は R573が水素原子;ハロゲン
1-6
原子； C アルキル基又は C アルコキシ基である化合物が好ましい。
1-10 1-10
[0068] 更に、 R5、R51、R52又は R53がそれぞれ式 (11)、 （11—1)、 （II— 2)若しくは (II— 3)で 表される基であり、 Bがフエ-ル基であり、 R55、 R551、 R552又は R553がハロゲン原子; C
1- アルキル基； C ハロアルキル基； C アルコキシ基； C ハロアルコキシ基； C シク
6 1-6 1-6 1-6 3-8 口アルキル基；ァリール基；ァリールォキシ基；モルホリノ基；ァリールァミノ基；シァノ 基； C アルカノィル基； C ハロアルカノィル基；又は C アルキルスルホニル基であ
1-6 2-6 1-6
り、 R56、 R561、 R562又は R563が水素原子;ハロゲン原子; C ノヽロアルキル基;又は C
1-6 1-6 アルコキシ基であり、 R57、 R571、 R572又は R573が、水素原子;ノヽロゲン原子； C アルキ
1-6 ル基又は C アルコキシ基であり、 mが 1である化合物が好ましぐ更には R5、 R51、 R52
1-6
又は R53がノヽロゲン原子、 C アルキル基、 C ハロアルキル基、 C アルコキシ基、シ
1-6 1-6 1-6
ァノ基及び C ハロアルコキシ基からなる群から選ばれる基の 1〜3個で置換されたフ
1-6
ェニル基である化合物が最も好まし 、。
[0069] また、式（I) (1- 1) (I 2)及び（I 3)において、 >C=N— CO で表される基の 炭素原子と窒素原子で形成される二重結合の立体配位は、（Z)配位が好まし 、。
[0070] また、本発明のイミンィ匕合物には、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物も包含する
[0071] 本明細書中に使用される各語の意味を以下に説明する。
本発明において、「C 」とは、その後に続く基カ 〜 y個の炭素原子を有することを x-y
意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「C アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1〜6個のアルキル基
1-6
であり、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基 、 2—ブチル基、 t ブチル基、 1, 1ージメチルェチル基、 n ペンチル基、イソペンチ ル基、 1,1ージメチルプロピル基、 n—へキシル基等が挙げられる。
[0072] 「C アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1〜10個のアルキル
1-10
基であり、例えば、上記「C アルキル基」の具体例に加えて、例えば、 1, 1, 3, 3,
1-6
ーテトラメチルブチル基、 n—ノナ-ル基、 n—デシル基等が挙げられる。
[0073] 「C ハロアルキル基」とは、前記「C アルキル基」が 1つ又は複数のハロゲン原子
1-6 1-6
で置換されたアルキル基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリ フルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、 2,2,2—トリクロ口ェチル基、ペンタ フルォロェチル基、 3,3,3—トリフルォロプロピル基、パーフルォロプロピル基、 4ーフ ルォロブチル基、 4 クロロブチル基、 4 ブロモブチル基、パーフルォ口へキシル基 等が挙げられる。
[0074] 「C アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1個〜 6個のアルコキ
1-6
シ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、イソプロポキシ基、 1 ブトキシ基、 1ーメチルー 1 プロポキシ基、 t ブトキシ基、 1 ペンチルォキシ基 等が挙げられる。
[0075] 「C アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1〜10個のアルコキ
1-10
シ基であり、例えば、上記「C アルコキシ基」の具体例にカ卩えて、例えば、 1, 1, 3,
1-6
3, ーテトラメチルブトキシ基、 n デシルォキシ基等が挙げられる。
[0076] 「ァリール基」とは、炭素原子数 6〜18個の単環〜 4環式の芳香族炭素環式基であ り、例えば、フエ-ル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントレ-ル基、テトラセ-ル 基、ピレニル基等が挙げられる。好ましくはフ ニル基である。
[0077] 「C シクロアルキル基」とは、炭素原子数 3〜10個のシクロアルキル基であり、例
3-10
えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シク 口へプチル基、ァダマンチル基等が挙げられる。
[0078] 「C ァルケ-ル基」とは、前記「アルキル基」の任意の位置に 1個以上の 2重結合を
2-6
有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜6個のアルキル基であり、例えば、ビ -ル基、 1 プロぺ-ル基、 2 プロぺ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジェ-ル 基、 2 ペンテ-ル基、 3 ペンテル基、 2 へキセ -ル基等が挙げられる。
[0079] 「C アルキニル基」とは、炭素原子数 2〜6個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキ
2-6
-ル基を意味し、例えば、ェチュル基、 1 プロピニル基、 2—プロピ-ル基等が挙 げられる。
[0080] 「C アルコキシカルボ-ル基」とは、前記アルコキシ基とカルボ-ル基が結合した
2-6
基を意味し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカル ボニル基等が挙げられる。
[0081] 「ヒドロキシ C アルキル基」とは、水酸基の 1〜2個が置換した前記 C アルキル基
1-6 1-6 を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 4 ヒドロキシブチル 基等が挙げられる。
「環状アミノ基」とは、炭素原子数 2〜6個を有する環状のアミノ基であり、例えば、ピロ リジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等が挙げられる 。チオモルホリノ基では、硫黄原子のジォキシド体も本発明においては包含する。
[0082] 「C ハロアルコキシ基」とは、前記「C アルコキシ基」が 1つ又は複数のハロゲン
1-6 1-6
原子で置換されたアルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキ シ基、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリクロロェトキ シ基、ペンタフルォロエトキシ基、パーフルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基 、 4—クロロブトキシ基、 4—ブロモブトキシ基、パーフルォ口へキシルォキシ基等が挙 げられる。
[0083] 「C アルキルチオ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1〜6個のアルキ ルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプ ロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 2—ブチルチオ基、 tーブチルチオ基、 1, 1ージメ チルェチルチオ基、 n ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 1,1ージメチルプロピ ルチオ基、 n キシルチオ基等が挙げられる。
[0084] 「C ハロアルキルチオ基」とは、前記「C アルキルチオ基」が 1つ又は複数のハロ
1- 6 1-6
ゲン原子で置換されたアルキルチオ基であり、例えば、フルォロメチルチオ基、ジフ ルォロメチルチオ基、トリフルォロメチルチオ基、 2, 2, 2—トリフルォロェチルチオ基、 2,2,2 トリクロロェチルチオ基、ペンタフルォロェチルチオ基、 4 フルォロブチル チォ基、 4 クロロブチルチオ基、 4ーブロモブチルチオ基、パーフルォ口へキシル チォ基等が挙げられる。
[0085] 「ァリールチオ基」とは、例えば、フエ-ルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。
[0086] 「C ァルケ-ルチオ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 2 6個のアル
2- 6
ケニルチオ基であり、例えば、ビニルチオ基、 1 プロぺニルチオ基、 2—プロぺニル チォ基、 2 ブテ-ルチオ基、 1,3 ブタジェ-ルチオ基、 2 ペンテ-ルチオ基、 3 ペンテルチオ基、 2—へキセ-ルチオ基等が挙げられる。
[0087] 「C アルカノィル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1個〜 6個のアル力
1-6
ノィル基であり、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル 基、プチリル基、ビバロイル基等が挙げられる。
[0088] 「C アルカノィルォキシ基」とは、前記 C アルカノィル基とォキシ基が結合した基
1-6 1-6
を意味し、例えば、ァセチルォキシ基、プロピオ-ルォキシ基、ビバロイルォキシ基等 が挙げられる。
[0089] 「C アルカノィルォキシ C アルキル基」とは、前記 C アルカノィルォキシ基と C
1- 6 1-6 1-6 1-6 アルキル基が結合した基を意味し、例えば、ァセチルォキシェチル基、プロピオ-ル ォキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基等が挙げられる。；
「c ハロアルカノィル基」とは、「c アルカノィル基」がハロゲン原子で置換された
2- 6 2-6
アルカノィル基であり、例えば、フルォロアセチル基、トリフルォロアセチル基、 2,2,2 トリフルォロプロピオ-ル基、 2, 2,2 トリクロ口プロピオ-ル基、 4 フルォロブチリ ル基、 4 クロロブチリル基、 4ーブロモブチリル基等が挙げられる。 [0090] 「C アルコキシ C アルコキシ基」とは、 C アルコキシ基が 2個結合した基を意味
1-6 1-6 1-6
し、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシプロポキシ基、 ヘプチルォキシエトキシ基等が挙げられる。
[0091] 「C アルコキシ C アルキル基」とは、 C アルコキシ基と C アルキル基が結合し
1-6 1-6 1-6 1-6
たものを意味し、例えば、メトキシメチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、 ヘプチルォキシェチル基等が挙げられる。
[0092] 「ァリールォキシ基」とは、前記「ァリール基」が酸素原子を介して置換する基であり 、例えば、フエノキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。
[0093] 「ァラルキル基」とは、ァリール基とアルキル基が結合した基を意味し、例えば、ベン ジル基、フエネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
[0094] 「ァラルキルォキシ基」とは、ァラルキル基とォキシ基が結合した基を意味し、例え ば、ベンジルォキシ基、フエネシルォキシ基、ナフチルメトキシ基等が挙げられる。
[0095] 「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれた 1〜3個の原子 を環構成原子として含む単環式複素環基又は縮合環式複素環基であり、飽和複素 環基、芳香族複素環基及び芳香族複素環基が部分的に飽和された単環を有する縮 合環式複素環基も含まれる。また、部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素 環基は、 =0で置換されることができる。当該複素環基は、その環系に 5〜10原子を 有する複素環が好ましい。
[0096] 飽和複素環基としては、例えば、アジリジニル基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基 、イミダゾリジル基、ビラゾリジニル基、ォキソラニル基、チオラニル基、ピペリジニル基 、ピペラジ-ル基、モルホリニル基等が挙げられる。
[0097] 芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ ラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、チェ-ル基 (例えば、 2 チェ-ル基、 3 チ ェニル基）、ピロリル基 (例えば、 1 ピロリル基、 2 ピロリル基、 3 ピロリル基）、チ ァゾリル基 (例えば、 2 チアゾリル基、 4 チアゾリル基、 5 チアゾリル基）、イソチ ァゾリル基 (例えば、 3—イソチアゾリル基、 4 イソチアゾリル基、 5—イソチアゾリル 基）、ピラゾリル基 (例えば、 1 ピラゾリル基、 3 ピラゾリル基、 4 ピラゾリル基）、ィ ミダゾリル基 (例えば、丄 イミダゾリル基、 2 イミダゾリル基、 3 イミダゾリル基）、フ リル基 (例えば、 2 フリル基、 3 フリル基）、ォキサゾリル基 (例えば、 2 才キサゾリ ル基、 4ーォキサゾリル基、 5—ォキサゾリル基）、イソキサゾリル基 (例えば、 3—イソ キサゾリル基、 4 イソキサゾリル基、 5—イソキサゾリル基）、ォキサジァゾリル基 (例 えば、 1,2,3—ォキサジァゾリノレ基、 1,3,4—ォキサジァゾリノレ基）、チアジアゾリノレ基（ 例えば、 1,2,3 チアジアゾリル基、 1,3,4 チアジアゾリル基）、トリァゾリル基 (例え ば、 1,2,4 トリァゾリル基）、ベンゾフラニル基 (例えば、 2 ベンゾフラニル基、 3— ベンゾフラ-ル基、 4一べンゾフラ-ル基、 5—べンゾフラ-ル基）、ベンゾチェ-ル基 (例えば、 2 べンゾチェ-ル基、 3 べンゾチェ-ル基、 4一べンゾチェ-ル基、 5 一べンゾチェ-ル基）、インドリル基 (例えば、 2 インドリル基、 3 インドリル基、 4 インドリル基、 5 インドリル基）、ベンゾォキサゾリル基 (例えば、 2 べンゾォキサゾリ ル基、 4一べンゾォキサゾリル基、 5—べンゾォキサゾリル基、 6—べンゾォキサゾリル 基）、ベンゾイソキサゾリル基 (例えば、 3—べンゾ [c]イソォキサゾリル基、 4一べンゾ [c ]イソォキサゾリル基、 5—ベンゾ [c]イソォキサゾリル基、 6—ベンゾ [c]イソォキサゾリ ル基、 3—べンゾ [d]イソォキサゾリル基、 4一べンゾ [d]イソォキサゾリル基、 5—ベン ゾ [d]イソォキサゾリル基、 6—ベンゾ [d]イソォキサゾリル基）、インダゾリル基 (例えば 、 3—インダゾリル基、 4 インダゾリル基、 5—インダゾリル基、 6—インダゾリル基）、 ベンズイミダゾリル基（例えば、 2 べンズイミダゾリル基、 4一べンズイミダゾリル基、 5 一べンズイミダゾリル基、 6—べンズイミダゾリル基）、ベンゾォキサジァゾリル基（例え ば、 4一べンゾ [1,2, 5]ォキサジァゾリノレ基、 5 べンゾ [1,2, 5]ォキサジァゾリノレ基、 4 一べンゾ [1,2,3]ォキサジァゾリノレ基、 5 べンゾ [1,2,3]ォキサジァゾリノレ基）、ベンゾ チアジアゾリノレ基（例えば、 4 ベンゾ [1 , 2, 5]チアジアゾリノレ基、 5 ベンゾ [1 , 2, 5]チ アジアゾリノレ基、 4一べンゾ [1,2,3]チアジアゾリノレ基、 5 べンゾ [1,2,3]チアジアゾリ ル基）、インドリジ-ル基 (例えば、 1—インドリジ-ル基、 2—インドリジ-ル基、 3—ィ ンドリジニル基、 5 インドリジ-ル基）、チェノビリジル基 (例えば、 2 チエノ [2,3— b ]ピリジル基、 3 チエノ [2,3— b]ピリジル基、 5 チエノ [2,3— b]ピリジル基、 6 チェ ノ [2,3— b]ピリジル基、 2 チエノ [3,2— b]ピリジル基、 3 チエノ [3,2— b]ピリジル基 、 5—チエノ [3,2— b]ピリジル基、 6—チエノ [3,2— b]ピリジル基）、ピラゾ口ピリジル基 (例えば、 2 ピラゾ口ピリジル基、 3 ピラゾ口ピリジル基、 5 ピラゾ口ピリジル基、 6 ピラゾ口ピリジル基）、イミダゾピリジル基 (例えば、 1 イミダゾ [1,5— a]ピリジル基、 3 イミダゾ [1 ,5— a]ピリジル基、 5 イミダゾ [1 ,5— a]ピリジル基、 7 イミダゾ [1 , 5 - a]ピリジル基、 2—イミダゾ [1,2— a]ピリジル基、 3—イミダゾ [1,2— a]ピリジル基、 5— イミダゾ [1,2— a]ピリジル基、 7—イミダゾ [1,2— a]ピリジル基）、イミダゾピラジル基（ 例えば、 1—イミダゾ [1,5— a]ビラジル基、 3—イミダゾ [1,5— a]ビラジル基、 5—イミダ ゾ [1 ,5— a]ビラジル基、 8 イミダゾ [1 , 5 - a]ビラジル基、 2 イミダゾ [1 ,2— a]ピラジ ル基、 3 イミダゾ [1,2— a]ビラジル基、 5 イミダゾ [1,2— a]ビラジル基、 8 イミダゾ [1,2— a]ビラジル基）、ピラゾ口ピリミジル基 (例えば、 2 ピラゾ口 [1,5— a]ピリミジル 基、 3 ピラゾ口 [1,5— a]ピリミジル基、 5 ピラゾ口 [1,5— a]ピリミジル基、 6 ピラゾ 口 [1,5— a]ピリミジル基、 2 ピラゾ口 [1,5— c]ピリミジル基、 3 ピラゾ口 [1,5— c]ピリ ミジル基、 4 ピラゾ口 [1,5— c]ピリミジル基、 5 ピラゾ口 [1,5— c]ピリミジル基）、トリ ァゾロピリミジノレ基 (例えば、 3— [1,2,3]トリァゾロ [1,5— a]ピリミジノレ基、 5— [1,2,3]ト リアゾロ [1,5— a]ピリミジル基、 6— [1,2,3]トリァゾロ [1,5— a]ピリミジル基、 3— [1,2,3 ]トリァゾロ [1,5— c]ピリミジル基、 4— [1,2,3]トリァゾロ [1,5— c]ピリミジル基、 5— [1,2 ,3]トリァゾロ [1 ,5— c]ピリミジル基、 2— [1,2,4]トリァゾロ [1 ,5— a]ピリミジル基、 5— [1 ,2,4]トリァゾロ [1,5— a]ピリミジル基、 6— [1,2,4]トリァゾロ [1,5— a]ピリミジル基、 7— [1,2,4]トリァゾロ [1,5— a]ピリミジル基、 2— [1,2,4]トリァゾロ [1,5— c]ピリミジル基、 5
[1, 2,4]トリァゾロ [1,5— c]ピリミジル基、 7— [1,2,4]トリァゾロ [1,5— c]ピリミジル基 、 8— [1,2,4]トリァゾロ [1,5— c]ピリミジル基）、チエノチェ-ル基 (例えば、 2 チエノ [2,3— b]チェニル基、 3 チエノ [2,3— b]チェニル基、 2 チエノ [3,2— b]チェニル 基、 3 チエノ [3,2— b]チェニル基）、イミダゾチアゾリル基 (例えば、 2 イミダゾ [2, 1 b]チアゾリル基、 3 イミダゾ [2, 1— b]チアゾリル基、 5 イミダゾ [2, 1— b]チアゾリ ル基、 2 イミダゾ [5, 1— b]チアゾリル基、 3 イミダゾ [5, 1— b]チアゾリル基、 5 イミ ダゾ [5, 1— b]チアゾリル基)等が挙げられる。
芳香族複素環基が部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基としては、 例えば、テトラヒドロべンゾフラ-ル基、テトラヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロベン ゾピロリル基、 2, 3 ジヒドロー 1H べンゾフラ-ル基、 2, 3 ジヒドロー 1H べンゾ チェ-ル基、 2, 3 ジヒドロー 1H—インドリル基、 2, 3 ジヒドロー 1H—インダゾリル 基、 2,3 ジヒドロ一 1H ベンゾトリアゾリル基、 2, 3 ジヒドロ一 1H ベンゾォキサ ゾリル基、 2,3 ジヒドロー 1H べンゾチアゾリル基、ベンゾ [1,3]ォキサチォリル基、 ベンゾ [1,3]ジォキソリル基、 2H クロメ-ル基、クロマ-ル基、インドリ-ル基、イソィ ンドリ-ル基等が挙げられる。
[0099] 部分的に飽和された単環を有し、 =0で置換された縮合環式複素環基は、例えば 、 2—ォキソ 1,3 ジヒドロ一 1H—インドリル環、 3—ォキソ 1,2 ジヒドロ一 1H— インダゾリル環、 2—ォキソ 3H ベンゾォキサゾリル環、 2—ォキソ 3H ベンゾ チアゾリル環、 2 ォキソ一べンゾ [1,3]ォキサチォリル環、 2 ォキソ一べンゾ [1,3] ジォキソリル環、 2—ォキソ クロメニル環等が挙げられる。
[0100] B環の複素環基としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル 基、キノリル基及びイソキノリル基が好ましい。
[0101] 「C アルキルスルフヱ-ル基」とは、前記「C アルキル基」が SOを介して置換する
1-6 1-6
基であり、例えば、メチルスルフエ-ル基、ェチルスルフエ-ル基、 n—プロピルスル フエ-ル基、 n—ブチルスルフエ-ル基、 tーブチルスルフエ-ル基、 n—ペンチルス ルフヱニル基等が挙げられる。
[0102] 「ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、C アルキルスルホ-ル基」とは、前記「C
1-6 1-6 アルキル基」又は前記「c ハロアルキル基」がスルホ -ル基を介して置換した基であ
1-6
り、例えば、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 n—プロピルスルホ-ル基、 n ーブチルスルホ -ル基、 tーブチルスルホ -ル基、 n ペンチルスルホ -ル基、フル ォロメチルスルホ-ル基、ジフルォロメチルスルホ-ル基、トリフルォロメチルスルホ- ル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチルスルホ -ル基、 2,2,2—トリクロロェチルスルホ -ル 基、ペンタフルォロェチルスルホ -ル基、 4 フルォロブチルスルホ-ル基、 4 クロ ロブチルスルホ-ル基、 4 ブロモブチルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0103] 「ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ-ル基」とは、前記ァリール 基がハロゲン原子で置換されていてもよいスルホ-ル基であり、例えば、フエ-ルス ノレホニノレ基、 4 クロ口フエ-ノレスノレホニノレ基、 4 フノレオ口フエ-ノレスノレホニノレ基、 2 ,4 ジブロモフエ-ルスルホ-ル基、 2,4 ジフルオロフェニルスルホ -ル基、ナフチ ルスルホニル基、 6 ブロモナフチルスルホ -ル基等が挙げられる。 [0104] 「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されてカンナピノイド受容体作動作用を有 するイミン化合物を再生する化合物を意味する。
[0105] 「薬学的に許容される塩」とは、酸付加塩及び塩基付加塩であり、酸付加塩としては 、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、 リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、ァスパ ラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例え ば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の 無機塩基塩、エタノールアミン塩、リジン塩、オル-チン塩、メダルミン塩、トリスヒドロ キシメチルァミノメタン塩等の有機塩基塩及びアンモ-ゥム塩が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
[0106] 本発明の化合物は以下に示す（1)〜 (4)の工程によって製造することができる。
(1)本発明の化合物 (la)は、例えば、ァミン化合物 (V)から下記反応式で示した方 法によって製造することができる。
[0107] [化 27]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
[0108] [反応式中、 A、
Figure imgf000041_0003
R5、 a及び bは前記と同意義であり、 Q1は水酸基又は 塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示し; Q2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、パラトルエンス ルホ -ルォキシ基等の脱離基を示し、 W1は— CO—、—CO— CO—又は— SO - を示す。]
工程 1：アミドィ匕合物 (VII)の製造
(i)ァミン化合物 (V)と化合物 (VI)を用いてアミドィ匕反応を行うことにより、アミドィ匕合 物 (VII)を製造することができる。
[0109] 化合物 (VI)の Q1がハロゲン原子である場合、本反応は塩基存在下で反応を行うこと が好ましい。使用する塩基としては、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩 (炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩 (炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等 )、有機塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ— n—プチルァミン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]— 5 ノネン、 1 ,8 ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 ゥン デセン、ピリジン、 Ν,Ν ジメチルァミノピリジン等）等が挙げられる。
[0110] 反応温度としては、冷却下力 使用する溶媒又は試薬の沸点までの温度が好まし ぐ特に 20°C〜室温が好ましい。
[0111] また、本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、ジ ォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、石油エーテル、 n キサン、シク 口へキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ピリジン、ァセトニトリル、 酢酸ェチル、ェチルメチルケトン、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、水等が挙げられる。
[0112] 本反応においては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に 用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0113] また、化合物 (VI)の Q1が水酸基である場合は、縮合剤を用いることが好ましぐ縮合 剤としては、例えば、塩ィ匕チォニル、ォキサリルクロリド等の酸ハロゲン化剤、クロ口炭 酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル 3 一（3—ジメチルァミノ）プロピルカルボジイミド等のカルボジイミド化合物、メタンスル ホ-ルクロリド等のスルホ-ルクロリド化合物、ジフエ-ルホスフアイト、ジフエ-ルホス フォリルクロリド等のリン化合物、トリフエ-ルホスフィンージェチルァゾジカルボキシ レート、 Ν,Ν'—カルボジイミダゾール等が挙げられる。
[0114] 本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノー ル、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタノール 、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、石油エーテノレ、 n キサン、 シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ピリジン、酢酸ェチル 、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 四塩化炭素、水等が挙げられる。
本反応にお ヽては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に 用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0115] (ii)化合物 (VI)の W1がー CO 又は CO— CO の場合、化合物 (VI)の代わりに その酸無水物又は混合酸無水物を用いて、アミド化合物 (VII)を製造することができる
[0116] 本反応は、塩基存在下が好ましぐ使用する塩基としては、アルカリ金属水酸化物（ 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩 (炭酸リ チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩 (炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム等)、有機塩基 (トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ト リー n—ブチルァミン、 1,5 ジァザビシクロ [4.3.0]— 5 ノネン、 1,8 ジァザビシク 口 [5.4.0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 Ν,Ν—ジメチルァミノピリジン等）等が挙げら れる。
[0117] 反応温度としては、冷却下力 使用する溶媒又は試薬の沸点までの温度が好まし い。
[0118] また、本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メ タノール、エタノール、 η—プロパノール、イソプロパノール、 η—ブタノール、 tーブタ ノーノレ、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、石油エーテノレ、 n キ サン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ピリジン、ァセト -トリル、酢酸ェチル、ェチルメチルケトン、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、水等が挙げられる。
本反応にお ヽては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に 用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0119] 工程 2 :本発明の化合物 (la)の製造 アミドィ匕合物 (VII)と化合物 (VIII)を反応させることにより、本発明の化合物 (la)を製 造することができる。
[0120] 本反応は、塩基存在下が好ましぐ使用する塩基としては、アルカリ金属水酸化物（ 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩 (炭酸リ チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩 (炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水素化物 (水素化ナトリウム、水素化カリウム 等）、アルカリ金属 (金属ナトリウム、金属カリウム等）、有機塩基（トリエチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、トリー n—ブチルァミン、 1,5 ジァザビシクロ [4.3.0]— 5 —ノネン、 1,8 ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 Ν,Ν ジメチルァ ミノピリジン等）、アルカリ金属アミド (ナトリウムアミド等）、アルカリ金属アルコキシド (ナ トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 t—ブトキシカリウム等）、有機金属化合物 (η— ブチノレリチウム、 s ブチノレリチウム、 tーブチノレリチウム、リチウムジイソプロピノレアミド 、ナトリウム ビス（トリメチルシリル)アミド等)等が挙げられる。
[0121] 反応温度としては、冷却下力 使用する溶媒又は試薬の沸点までの温度が好まし い。
また、本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メ タノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタ ノーノレ、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、石油エーテノレ、 n キ サン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ピリジン、酢酸 ェチル、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素等が挙げられる。
[0122] 本反応においては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に 用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0123] (2) Wがー CO— ΝΗ 又は CS— ΝΗ である本発明の化合物は、アミド化合 物 (VII)の W1がー CO— NH 又は CS— NH である化合物を用い、（1)の工程 2 で示した製造法と同様にすることにより製造することができる。
[0124] アミド化合物 (VII)の W1が— CO— NH 又は— CS— NH である化合物は、ァミン 化合物 (V)と化合物： R5— NCO又は化合物： R5— NCSと反応させることにより製造 できる。
[0125] 本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。
[0126] 反応温度としては、冷却下力 使用する溶媒又は試薬の沸点までの温度が好まし ぐ使用する溶媒としては、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、石油 エーテノレ、 n—へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、クロ口べンゼ ン、ピリジン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ェチルメチルケトン、 Ν,Ν—ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等が挙げられ る。
[0127] 本反応においては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に 用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0128] (3)本発明の化合物 (I)は、下記式 (IX)
[0129] [化 28]
Figure imgf000045_0001
[0130] (IX)
(式中、
Figure imgf000045_0002
R4、 a及び bは前記と同意義である。）で表されるイミンィ匕合物とィ匕 合物 (VI)、化合物: R5— N = C = 0又は化合物: R5— N = C = Sを上記（1)の工程 1 又は（2)に示した製造法と同様にして製造することができる。
[0131] イミンィ匕合物 (IX)は、本発明の化合物 (I)を加水分解することにより製造することが できる。特に R5が、水素原子、 C アルキル基、 C ノ、口アルキル基等が好ましぐ加
1-10 1-6
水分解反応としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸 、リン酸、ポリリン酸等を単一或いは任意に組み合わせて用いる酸性加水分解、水酸 ィ匕リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸力 リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア等を用いるアルカリ加水分 解等が挙げられる。
[0132] 本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノー ル、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタノール 、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、石油エーテノレ、 n—へキサン、 シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ピリジン、 Ν,Ν—ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 水等が挙げられる。
反応温度としては、冷却下力 使用する溶媒又は試薬の沸点までの温度が好まし ぐ特に 0°C〜100°Cが好ましい。
本加水分解反応にぉ ヽては、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用 量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0133] (4)下記式 (lb)
[0134] [化 29]
Figure imgf000046_0001
[0135] (lb)
(式中、
Figure imgf000046_0002
R4、 R5、 R13及び Wは前記と同意義である。）で表される本発明の 化合物は、下記 (i)及び (ii)の製造法により製造することができる。
[0136] (i)ピラゾール化合物（X)
[0137] [化 30]
Figure imgf000046_0003
(X)
(式中、
Figure imgf000046_0004
R5、 R13及び Wは前記と同意義である。）で表される化合物と化合物: R2— Q3 (式中、 R2は前記と同意義であり、 Q3は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メ タンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、パラトルエンスルホ -ルォキシ基等の脱離基である。 )を塩基存在下又は非存在下反応させることにより 、本発明の化合物 (lb)を製造することができる。
[0139] 使用する塩基としては、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩 (炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 等）、アルカリ金属炭酸水素塩 (炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ 金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ金属 (金属ナトリウム、 金属カリウム等）、有機塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ— n— ブチルァミン、 1,5—ジァザビシクロ [4.3.0]— 5—ノネン、 1,8—ジァザビシクロ [5.4.0 ]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 Ν,Ν—ジメチルァミノピリジン等）、アルカリ金属アミド（ ナトリウムアミド等）、アルカリ金属アルコキシド (ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、 t—ブトキシカリウム等）、有機金属化合物 (η—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム 、 tーブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル） アミド等)等が挙げられる。
[0140] 反応温度としては、冷却下力 使用する溶媒又は試薬の沸点までの温度が好まし い。
[0141] また、本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、ジ ォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、石油エーテル、 n—へキサン、シク 口へキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ピリジン、酢酸ェチル、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩 化炭素等が挙げられる。
本反応にお ヽては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に 用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
[0142] (ii)上記 (4)の (i)で示した製造法で用いた化合物: R2— Q3をィ匕合物：（R20) SO (
2 2 式中、 R2は前記と同意義である。 )に代えて同様に反応させることにより、本発明の化 合物 (lb)を製造することができる。
[0143] 更に、本発明の化合物製造の際、官能基の種類によっては原料あるいは製造工程 中の中間体について当該官能基の保護又は当該官能基に容易に転化可能な基に 変換することが製造上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えば、アミ 入水酸基、カルボキシル等が挙げられる。それらの保護基としては、アミ入水酸基、 カルボキシル等に一般的に用いられる保護基でよぐ保護及び脱保護の操作に際し ての反応温度、使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は、反応に用 Vヽる基質及び反応条件によって適宜 選択することが好ま ヽ。
[0144] 本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤 型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤 、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術 (例えば、第 14改正日 本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、 患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の 製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、 マン-トール等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリド ン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カル ボキシメチルセルロースカルシウム等）等を用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で 1日 l〜2000mgであり、 これを 1日 1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び 症状によって適宜増減することができる。
実施例
[0145] 以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
1—シクロプロピルメチル—2— (トリフルォロアセチルイミノ）— 1,2—ジヒドロピリジン (化合物 No.l)の製造
[0146] [化 31]
Figure imgf000048_0001
[0147] 2 アミノビリジン (2.0g)及びピリジン (1.9ml)のクロ口ホルム (20ml)溶液に、氷冷下、 無水トリフルォロ酢酸 (3.3ml)を加えた後、室温で 3日間攪拌した。反応液を洗浄 (水、 飽和食塩水の順)、乾燥 (無水硫酸ナトリウム)、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン 酢酸ェチ ル = 3 : 1)にて精製することにより、無色液体の 2 （トリフルォロアセチルァミノ)ピリ ジン (2.3g)を得た。
[0148] 得られた 2— (トリフルォロアセチルァミノ）ピリジン (1.3g)を Ν,Ν ジメチルホルムアミ ド (13ml)に溶解し、室温にてヨウ化ナトリウム (0.01g)、 60%水素化ナトリウム (0.27g)及 びシクロプロピルメチルブロミド (l.lg)を加え、 50°Cで 5時間加熱攪拌した。反応液を 室温に戻し、水を加え、抽出（酢酸ェチル）、洗浄 (飽和食塩水）、乾燥 (無水硫酸ナ トリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム一メタノール = 18： 1)にて精製することにより、無 色結晶の 1ーシクロプロピルメチルー 2—（トリフルォロアセチルイミノ） 1,2—ジヒド 口ピリジン (1.4g)を得た。
NMR、 MS (ESI)及び融点は表 8に示した。
[0149] 実施例 2
1 -シクロプロピルメチル 2— { 3 (トリフルォロメチル）ベンゾィルイミノ } 1 , 2— ジヒドロピリジン (ィ匕合物 No.2)の製造
(1) 1 -シクロプロピルメチル 2—ィミノ 1,2—ジヒドロピリジン
[0150] [化 32]
Figure imgf000049_0001
実施例 1で示した製造法により製造した 1—シクロプロピルメチル— 2— (トリフルォ ロアセチルイミノ）— 1,2—ジヒドロピリジン (l.lg)をメタノール (25ml)に溶解し、室温に て水 (12.5ml)に無水炭酸カリウム (1.2g)を溶解した水溶液を加え、 2時間攪拌した。反 応液を抽出 (酢酸ェチル)、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム一メ タノール = 18 : 1)にて精製することにより、黄色液体の 1ーシクロプロピルメチルー 2 ーィミノ 1 , 2—ジヒドロピリジン (0.5g)を得た。
1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-d) d ppm;0.31— 0.37(m,2H),0.58— 0.67(m,2 H),l .23-1.43(m,lH),3.69(d,J=6.0Hz,2H),5.70(m,lH),6.29(d,J=8.0,lH),6.76(m,lH),7.04( m,lH)
MS (ESI) (Positive) m/z； 149 (M+H) +
[0152] (2) 1—シクロプロピルメチル—2— {3— (トリフルォロメチル）ベンゾィルイミノ }— 1,2 ージヒドロピリジン（ィ匕合物 No.2)
[0153] [化 33]
Figure imgf000050_0001
[0154] 1 -シクロプロピルメチル - 2 ィミノ 1,2 ジヒドロピリジン (0.20g)及びトリェチル ァミン (0.19ml)のクロ口ホルム (2ml)溶液に、氷冷下、 3 （トリフルォロメチル）ベンゾィ ルクロリド (0.24ml)を加えた後、室温で 17時間攪拌した。反応液に水を加え、抽出（ク ロロホルム）、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1 )にて精製することにより、無色固体の 1ーシクロプロピルメチルー 2—{3 （トリフル ォロメチル）ベンゾィルイミノ }— 1,2—ジヒドロピリジン (0.44g)を得た。
^-NMR, MS (ESI)及び融点は表 8に示した。
[0155] 実施例 3
1—シクロプロピルメチル—2— {3— (トリフルォロメチル）フエ-ルスルホ-ルイミノ } — 1,2—ジヒドロピリジン (ィ匕合物 No.50)の製造
[0156] [化 34]
Figure imgf000051_0001
[0157] 実施例 2に示した製造法に準拠し、 3 （トリフルォロメチル)ベンゾイルク口リドの代 わりに 3— (トリフルォロメチル）フエ-ルスルホユルク口リドを用いることにより、無色固 体の 1—シクロプロピルメチル—2— {3— (トリフルォロメチル）フエ-ルスルホ -ルイミ ノ } 1 , 2—ジヒドロピリジンを得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 8に示した。
[0158] 表 1で示した化合物 No.3- 49及び 51- 59、表 2で示した化合物 No.60、 71-107、 116 -174、 178-213、 215-342、 343- 351及び 369-372、表 3で示した化合物 No.504- 515 を実施例 1及び 2に示した製造法に準拠し製造した。
[0159] これらの化合物の1 H-NMR、 Mass及び融点は表 8、表 9及び表 11に示した。
[0160] 実施例 4
5— t—ブチル—3— (2 エトキシェチル）—4—メチル—2— (3 トリフルォロメチ ルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（ィ匕合物 No.352)の製造
( 1 ) 5 t ブチル 4 メチル 2—（ 3 トリフルォロメチルベンゾィル）ァミノチアゾ 一ノレ
[0161] [化 35]
Figure imgf000051_0002
2 アミノー 5—t—ブチルー 4ーメチルチアゾール（1.0g)、 3 （トリフルォロメチル) 安息香酸（1.2g)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミドー塩 酸塩（ 1.2g)及び 1―ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（ 1.0g)の Ν,Ν -ジメチル ホルムアミド (10ml)溶液を室温にて 48時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 洗浄（2M塩酸、 2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥 (無水硫酸ナ トリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、黄色不定形の 5— t プチルー 4ーメチルー 2— (3 トリフルォロメチルベンゾィル）ァミノチアゾール (1.7g)を得た。
1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-D) d ppm;1.42(s,9H),2.20(s,3H),7.55(t,J=7.5H z,lH),7.78(d,J=7.5Hz,lH),8.05(d,J=7.5Hz,lH),8.16(s,lH)
MS (ESI) (Positive) m/z ; 343 (M+H)
[0163] (2) 5— t—ブチル 3— (2 エトキシェチル） 4—メチル 2— (3 トリフルォロメ チルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（化合物 No.352)
[0164] [化 36]
Figure imgf000052_0001
[0165] 5— t—ブチル—4—メチル—2— (3 トリフルォロメチルベンゾィル）ァミノチアゾー ル (0.15g)、ヨウ化ナトリウム (0.005g)、 60%水素化ナトリウム (0.02g)及び 2 エトキシェ チルブロミド (0.1 lg)を含む Ν,Ν ジメチルホルムアミド (1.5ml)溶液を 50°Cで 5時間加 熱攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、抽出（酢酸ェチル)、洗浄 (飽和食塩 水）、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒： n -へキサン 酢酸ェチル = 5： 1)にて 精製することにより、無色結晶の 5 t プチルー 3—（2 エトキシェチル）ー4ーメチ ル— 2— (3 トリフルォロメチルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール (0.03g) を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 9に示した。
[0166] 表 2で示した化合物 No. 384-430、 433、 434及び 438- 447を実施例 3に示した製造 法に準拠し製造した。
これらの化合物の1 H-NMR、 Mass及び融点は表 10に示した。
[0167] 実施例 5 N— (5— t ブチル 3 シクロプロピルメチル 4 メチル 3H チアゾール - 2 —イリデン） - 1 ナフチルスルホンアミド (ィ匕合物 No.383)の製造
( 1 ) N—（5— t ブチル 4 メチルチアゾール 2 ィル) 1 ナフチルスルホン アミド
[化 37]
Figure imgf000053_0001
[0169] 2 ァミノ 5— t ブチル 4ーメチルチアゾール（0.12g)及び Ν,Ν ジメチルアミ ノビリジン (触媒量）のピリジン（1.5ml)溶液に、氷冷下、 1 ナフチルスルホニルクロリ ド (0.19g)を加え、室温にて 1晚攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取、乾燥 した。得られた粗結晶を再結晶（クロ口ホルム— n—へキサン)することにより、無色結 晶の N—（5— t ブチル 4 メチルチアゾール 2 ィル) 1 ナフチルスルホン アミド (0.22g)を得た。
1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-D) d ppm;1.43(s,9H),2.36(s,3H)
MS (ESI) (Negative) m/z ; 265 (M—H)—
[0170] (2)N- (5— t—ブチルー 3 シクロプロピルメチルー 4ーメチルー 3H—チアゾール — 2—イリデン） - 1 ナフチルスルホンアミド（ィ匕合物 No.383)
[0171] [化 38]
Figure imgf000053_0002
N— (5— t ブチル 4 メチル—チアゾ—ルー 2 ィル) - 1 -ナフチルスルホン アミド (0.20g)、 55%水素化ナトリウム (0.03g)、ヨウ化ナトリウム (触媒量)及び (プロモ メチル）シクロプロパン（0.1 lg)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（0.5ml)溶液を室温に て一晩攪拌した。反応液に水を加え、抽出（酢酸ェチル）、洗浄 (水、飽和食塩水の 順)、乾燥 (無水硫酸マグネシウム) 濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン 酢酸ェチル =4 : 1) にて精製、再結晶（クロ口ホルム—n キサン)することにより、無色結晶の N— (5— t ブチル 3 シクロプロピルメチル 4 メチル 3H チアゾール 2 イリデン )— 1 ナフチルスルホンアミド（0.12g)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 10に示した。
[0173] 実施例 6
3- (2 アミノエチル） 5— t—ブチル—4—メチル—2— (3 トリフルォロメチル ベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（化合物 No.354)の製造
[0174] [化 39]
Figure imgf000054_0001
[0175] 実施例 4の製造法に準拠し製造した 3—（2 フタルイミノエチル）ー5— t—ブチル — 4 メチル 2— (3 トリフルォロメチルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾー ル（ィ匕合物 No.355) (0.15g)及びヒドラジン一水和物（0.2ml)を含むエタノール（6.3ml )溶液を 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、析出物を濾去した。濾液〖こクロ口 ホルムをカ卩え、洗浄（2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順）、乾燥 (無水硫 酸マグネシウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、淡黄色結晶の 3— (2- アミノエチル） 5—t—ブチルー 4ーメチルー 2—（3 トリフルォロメチルベンゾィル） ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（0.12g)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 9に示した。
[0176] 実施例 7
5 -カルボキシ 3 シクロプロピルメチル 4 メチル 2— ( 3 トリフルォロメチ ルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（ィ匕合物 No.357)の製造
[0177] [化 40]
Figure imgf000055_0001
[0178] 実施例 4で示した製造法に準拠し製造した 5 エトキシカルボ二ルー 3 シクロプロ ピルメチル 4 メチル 2— ( 3 トリフルォロメチルベンゾィル)ィミノ一 2, 3 ジヒド 口チアゾール (ィ匕合物 No.356) (0.23g)及び 20%水酸化ナトリウム水溶液（1.25ml)を 含む 1： 1テトラヒドロフラン一エタノール (8ml)溶液を室温にて 1時間攪拌した。反応 液に 3M塩酸を加えて酸性とした後、析出物を濾取した。得られた固体をテトラヒドロ フラン クロ口ホルムに溶解し、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）、濾過後、濾液を減圧 下濃縮することにより、無色不定形の 5—カルボキシ 3—シクロプロピルメチル 4 —メチルー 2— (3 トリフルォロメチルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（ 0.20g)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 9に示した。
[0179] 表 2で示した化合物 No.214、表 3で示した化合物 No.431及び 435を実施例 7に示し た製造法に準拠し製造した。
これらの化合物の1 H-NMR、 Mass及び融点は表 9、表 10及び表 11に示した。
[0180] 実施例 8
3 -シクロプロピルメチル 5 イソプロピルアミノカルボ-ル 4 メチル 2— ( 3 トリフルォロメチルベンゾィル）ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾール（ィ匕合物 No.358)の 製造
[0181] [化 41]
Figure imgf000055_0002
[0182] 実施例 7で示した製造法に準拠し製造した 5 カルボキシー3 シクロプロピルメチ ル 4 メチル 2— (3 トリフルォロメチルベンゾィル)ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾ ール (ィ匕合物 No.357)を用いて実施例 3 (1)に示した製造法に準拠し、無色粉末の 3 —シクロプロピルメチル 5—イソプロピルアミノカルボ二ルー 4—メチル 2— (3—ト リフルォロメチルベンゾィル）ィミノ 2, 3 ジヒドロチアゾールを得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 9に示した。
[0183] 化合物 No.359-361を実施例 8に示した製造例に準拠しィ匕合物 No.356を用いて製 し 7こ。
[0184] 化合物 No.432をィ匕合物 No.431を用いて同様に製造した。
[0185] 化合物 No.436及び 437をィ匕合物 No.435を用いて同様に製造した。
[0186] これらの化合物の1 H-NMR、 Mass及び融点は表 9及び表 10に示した。
[0187] 実施例 9
N— (3 ァリル— 4, 5 ジフエ-ル 3H チアゾール - 2—イリデン）ベンズアミド（ 化合物 No.368)の製造
( 1) 1ーァリル 3 べンゾィルチオゥレア
[0188] [化 42]
Figure imgf000056_0001
[0189] ベンゾィルイソチオシァネート（1.4g)及びァリルアミン（0.7ml)のベンゼン（9ml)溶 液を室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン—酢酸ェチル = 10 : 1〜5 : 1)にて精 製することにより、無色固体の 1ーァリル 3 べンゾィルチオゥレア（1.9g)を得た。
[0190] 1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-D) d ppm;4.30— 4.43(m, 2 H),5.21-5.42(m, 2 H ),5.87-6.09(m,lH),7.45-7.69(m,3H),7.78-7.90(m,2H),9.00(s,lH),10.80(s,lH),
MS (ESI) (Negative) m/z ; 219 (M—H)—
融点 68— 69°C [0191] (2) N— (3 ァリル— 4,5 ジフエ-ルー 3H チアゾール—2—イリデン）ベンズアミ ド（化合物 No.368)
[0192] [化 43]
Figure imgf000057_0001
[0193] 1 -ァリル 3 ベンゾィルチオゥレア（0.20g)及び 2 -ブロモ—1,2 ジフエ-ルェ タン (0.24g)のトルエン (4.5ml)溶液を 4. 5時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮後 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n キサン一酢酸 ェチル = 30 : 1 20： 1)にて精製、再結晶（n キサン一酢酸ェチル)することによ り 無色結晶の N— (3 ァリル— 4,5 ジフエ-ル 3H チアゾール - 2—イリデン） ベンズアミド (0.13g)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 9に示した。
[0194] 実施例 10
N— [1,2 ジヒドロ一 1,5 ジメチル 2— ( 2—エトキシェチル）ピラゾール 3 ィ リデン] 2 フルォロ 3 （トリフルォロメチル）ベンズアミド（ィ匕合物 No.452)の製造 (1) N- (1,5 ジメチルビラゾールー 3—ィル） 2 フルオロー 3— (トリフルォロメチ ル）ベンズアミド
[0195] [化 44]
Figure imgf000057_0002
3 -ァミノ—1,5 ジメチルビラゾール（0.50g)及びトリェチルァミン（0.63ml)のクロ 口ホルム（5ml)溶液に、氷冷下、 2 フルオロー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾイルク ロリド (0.65ml)を加えた後、室温で 0. 5時間攪拌した。反応液を洗浄（2M水酸化ナ トリウム水溶液）、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られ た残渣を n—へキサンにて洗浄することにより、無色固体の N— (1,5 ジメチルビラゾ 一ルー 3 ィル）—2 フルォロ 3— (トリフルォロメチル）ベンズアミド（1.25g)を得 た。
[0197] 1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-D) d ppm;2.30(s,39H),3.72(s,3H),6.59(s,lH),7 .40(t,J=7.5Hz,lH),7.78(t,J=7.5Hz,lH),8.34(td,J=7.5Hz,lH),8.60-8.89.(br.s,lH) MS (ESI) (Positive) m/z； 302 (M+H) +
[0198] (2) N— [1,2 ジヒドロー 1,5 ジメチルー 2—（2 エトキシェチル）ピラゾールー 3— イリデン] - 2-フルォロ— 3— (トリフルォロメチル）ベンズアミド
[0199] [化 45]
Figure imgf000058_0001
[0200] N- (1,5 ジメチルビラゾールー 3 ィル） 2 フルオロー 3 （トリフルォロメチ ル）ベンズアミド（0.50g)及び 55%水素化ナトリウム（0.07g)の Ν,Ν ジメチルホルム アミド (5ml)懸濁液を室温にて 5分間攪拌後、 2 エトキシェチルブロミド (0.38g)及 びヨウ化ナトリウム (触媒量)を加え、 17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒:クロ口ホルム一メタノール = 18 : 1)にて精製することにより、無色固体の N—[ 1 , 2 ジヒドロ一 1 , 5 ジメチル 2— ( 2—エトキシェチル）ピラゾール 3 イリデン] — 2 フルォロ 3 (トリフルォロメチル）ベンズアミド（O.Olg)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0201] 表 3で示した化合物 No.448-451、 453、 454及び 456を実施例 10に示した製造法に 準拠し製造した。
これらの化合物の1 H-NMR、 Mass及び融点は表 11に示した。 [Z020]
( ^ ci / fH)— ε—
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
9Ί- -Z'l}-K(Z) [9020]
+ (Η+η) 90f · (sARisod) (IS3) sn
Figure imgf000059_0003
ΓΡ)εΐ·8'(Ηΐ'ω)Ζ8 (Ηΐ'ω)9 ·Ζ'(Ηΐ'δ)00·9'(Ηΐ'ω)68· (Ηε'ω)ε9·ε- 0S'S'(HI'ra)sr
ε'(Ηΐ'ω)ΐ8 — SZ ' (Ηΐ'ω)69 — ε9· ω( p (a- HOHOH01HD'zH 009)H N-HT [S020]
。 ^ Xベ:^ ( ^ ci / fH)— ε—
Figure imgf000059_0004
Figure imgf000059_0005
[9f^ [S020] Xベ:^ ε— J ^ -Z- { / — £- /
Figure imgf000059_0006
χベ:^ ( ^ ci / fH)— ε—
Figure imgf000059_0007
Figure imgf000059_0008
-Z
..66T0/S00Zdf/X3d 蘭 900Z OAV
Figure imgf000060_0001
[0208] N- {2- (1,1ージォキソテトラヒドロチォフェンー3 ィル）ー5—メチルビラゾール — 3 ィル } 2 フルォロ 3 (トリフルォロメチル）ベンズアミド（0.40g)及びジメチ ル硫酸 (0.11ml)のトルエン（1.2ml)溶液を 80°Cで 47時間加熱攪拌した。反応液を 室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム一メタノール = 20 : 1)にて精製することにより、無色不定形の N - { 1,2-ジヒドロ 1,5 ジメチル — 2— (1 , 1 ジォキソテトラヒドロチォフェン一 3 ィル）ピラゾール一 3—イリデン } - 2 -フルォロ 3 (トリフルォロメチル）ベンズアミド（0.1 lg)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0209] 表 3で示したィ匕合物 No.497-499の化合物を実施例 11に示した製造法に準拠し製 •laし 7こ。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0210] 実施例 12
N— ( 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルピラゾ 一ルー 3—イリデン）ホルムアミド（ィ匕合物 No.457)の製造
(1) 3 アミノー 5—t—ブチルー 2 （シクロプロピルメチル）ピラゾール
[0211] [化 48]
Figure imgf000060_0002
[0212] シクロプロピルメタノール（125g)及びトリェチルァミン（315ml)のクロ口ホルム（500ml )溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（175ml)を 1. 5時間で加えた後、室温で 2 時間攪拌した。反応液に水を加え、抽出（クロ口ホルム）、洗浄 (水、飽和食塩水の順 )、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣 (2 32g)をエタノール（500ml)に溶解し、室温下、ヒドラジン 1水和物（500g)を加え、 17時 間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、抽出 (クロ口ホルム)、乾燥 (無水硫酸マグネシゥ ム）、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状の残渣 (68g)をエタノール（ 610ml)に溶解し、室温下、 4,4—ジメチルー 3—ォキソペンタン-トリル（99g)をカロえ た後、 4時間還流した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒： n へキサン 酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製、再結晶（酢酸ェチル n—へ キサン）することにより、無色固体の 3 アミノー 5—t—ブチルー 2 （シクロプロピル メチル)ピラゾール (80g)を得た。
[0213] 1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-d) d ppm;0.26— 0.41(m,2H),0.49— 0.62(m,2H),l.
H-1.27(m,lH),1.26(s,9H)3.42(br.s,2H),3.86(d,J=6.2Hz,2H),5.42(s,lH)
MS (ESI) (Positive) m/z； 194 (M+H) +
融点 69.5-70.5°C
[0214] (2) N- (5—t—ブチルー 2 シクロプロピルメチルビラゾールー 3 ィル）トリフルォ ロアセトアミド
[0215] [化 49]
Figure imgf000061_0001
蟻酸 (3.9ml)及び無水酢酸 (7.4ml)を室温で 1時間攪拌後、氷冷下、 3 アミノー 5 — t ブチル— 2— (シクロプロピルメチル)ピラゾール (5.0g)加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液に 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、抽出（酢酸ナトリウム）、洗浄 (水） 、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、無色油状の N—（ 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチルビラゾール 3 ィル）ホルムアミド（4 •4g)を得た。
[0217] 1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-d) d ppm;0.27— 0.40(m,2H),0.50— 0.66(m,2H),l.
13-1.27(m,lH),1.29(s,9H),3.91(d,J=6.6Hz,2H),5.98(s,3H),6.26(s,3H),8.26-8.31(m,3
H),8.31-8.39(m,3H)
MS (ESI) (Positive) m/z； 222 (M+H) +
[0218] (3) N- (5— t—ブチル 2 シクロプロピルメチル 1,2 ジヒドロ一 1—メチルビラ ゾールー 3—イリデン）ホルムアミド（化合物 No.457)
[0219] [化 50]
Figure imgf000062_0001
[0220] N- (5— t ブチルー 2 シクロプロピルメチルビラゾールー 3 ィル）ホルムアミド（ 2.0g)のトルエン（6ml)溶液に、ジメチル硫酸 (0.9ml)をカ卩え、 50°Cで 48時間加熱攪 拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、抽出（酢酸ェ チル）、洗浄 (水、飽和食塩水の順）、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）、濾過後、濾液を 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ 口ホルム メタノール = 18 : 1)にて精製することにより、無色固体の N—（5 tーブチ ル一 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルビラゾール 3—イリデン） ホルムアミド（0.35g)を得た。
1H- NMR、 Mass及び融点は表 11に示した。
[0221] 実施例 13
N- (5— t ブチルー 2 シクロプロピルメチルピラゾールー 3 ィル）トリフルォロ ァセトアミド (ィ匕合物 No.458)の製造
(1) N- (5— t—ブチルー 2 シクロプロピルメチルビラゾールー 3 ィル）トリフルォ ロアセトアミド
[0222] [化 51] ·。Ν呦^ ]) 、 ^ Xベ:^ ( ^ ci / fH) -Z-nn^-Z- (ベ^ fi — ε— /— ί^ Λί^ -\- ^^-Ζ'\ - Λ^^Λ^Ά ^ΐ ^ -Ζ- -ΐ-9)-Ν
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Λ^ ^ ^ -Ζ- Λ^ - ^ - 9 ) -Ν ^M^ W 2^^ (£)z m^
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..66T0/S00Zdf/X3d 蘭 900Z OAV 5 t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロー 1 メチルピラゾ 3—イリデンァミン
[0229] [化 53]
Figure imgf000064_0001
[0230] 実施例 12で示した製造法で製造した N—（5—t—ブチルー 2 シクロプロピルメチ ル— 1 ,2 ジヒドロ― 1—メチルビラゾール— 3 イリデン）ホルムアミド（0.20g)及び 1 2M塩酸 (0.3ml)のメタノール (3ml)溶液を室温下 2時間攪拌した。反応液に 2M水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、抽出（クロ口ホルム）、乾燥 (無水硫酸 ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、黄色不定形固体の 5— tーブ チル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロー 1 メチルビラゾール 3 イリデ ンァミン (0.178；)を得た。
[0231] 1H-NMR(200MHz,CHLOROFORM-d) d ppm;0.28— 0.41(m,2H),0.43— 0.55(m,2H),0 .95-1.17(m,lH),1.29(s,9H),3.16(s,3H),3.62(d,J=6.6Hz,2H),5.31(s,lH)
MS (ESI) (Negative) m/z； 208 (M+H) +
[0232] (2) N- (5— t—ブチル 2 シクロプロピルメチル 1,2 ジヒドロ一 1—メチルビラ ゾールー 3 イリデン）ー2 クロロー 3 （トリフルォロメチル）ベンズアミド（ィ匕合物 No .476)
[0233] [化 54]
Figure imgf000064_0002
[0234] 2 クロロー 3 トリフルォロメチル安息香酸（0.13g)、塩化チォ-ル（0.07ml)及び Ν,Ν ジメチルホルムアミド（0.01ml)のテトラヒドロフラン（2mll)溶液を 0.5時間加熱 還流した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣にクロ口ホルム（lml)を加え、クロロホ ルム溶液とした。このクロ口ホルム溶液を室温で 5 t ブチル 2 シクロプロピルメ チル— 1—メチル—1,2 ジヒドロピラゾール— 3—イリデンァミン（0.10g)及びトリェチ ルァミン（0.10ml)のクロ口ホルム（2ml)溶液に加え、 17時間攪拌した。反応液を洗浄 (飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液の順)、乾燥 (無水硫酸 マグネシウム）、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール = 5： 1)にて精製することにより、 無色固体の N— ( 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メ チルピラゾールー 3—イリデン）—2 クロ口 3— (トリフルォロメチル）ベンズアミド（0. 05g)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0235] 表 3で示した化合物 No.459-473、 475、 477-496及び 503を実施例 14に示した製造 法に準拠し製造した。
これらの化合物を1 H- NMR、 Mass及び融点は表 11に示した。
[0236] 実施例 15
N— ( 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルピラゾ 一ルー 3—イリデン） 2 フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンズアミド（ィ匕合物 N 0.474)の製造
[0237] [化 55]
Figure imgf000065_0001
3 -ァミノ 5 t ブチル 2 (シクロプロピルメチル）ピラゾール（ 12.8g)及びトリ ェチルァミン（9.2ml)のクロ口ホルム（120ml)溶液に、氷冷下、 2 フルオロー 3 （ト リフルォロメチル)ベンゾイルクロリド（15.0g)をカ卩えた後、室温で 1時間攪拌した。反 応液を洗浄（2M水酸化ナトリウム水溶液）、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濾 液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒： n—へキサン—酢酸ェチル = 3 : 1)にて精製することにより、無色固体（18.3g)を得た 。得られた固体 (4.4g)をトルエン（90ml)で溶解し、ジメチル硫酸（3.2ml)をカ卩え、 80 °Cで 17時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、抽出（酢酸ェチル）、洗浄 (水、飽和食塩水の順）、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、 濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:クロ口ホルム一メタノール = 18 : 1)にて精製することにより、無色固体の N — ( 5 t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルピラゾール —3—イリデン） 2 フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンズアミド（0.3g)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0239] 実施例 16
N—（ 5— t ブチル 2 シクロブチルメチル 1 , 2 ジヒドロー 1 メチルピラゾー ルー 3—イリデン） 2 フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンズアミド（ィ匕合物 No.4 82)の製造
[0240] [化 56]
Figure imgf000066_0001
実施例 12 (1)で示した製造法に準拠し製造した 3—アミノー 5 t ブチル 2— ( シクロブチルメチル)ピラゾールを実施例 15で示した製造法に準拠し製造することに より、 N—(5— t—ブチル 2 シクロブチルメチル 1 , 2 ジヒドロー 1 メチルビラ ゾールー 3 イリデン）ー2 フルオロー 3 （トリフルォロメチル）ベンズアミドを得た。
H-NMR、 Mass及び融点は表 11に示した。 [0242] 表 3で示した化合物 No.481及び 483-496を実施例 16に示した製造法に準拠し製造 した。
これらの化合物の1 H-NMR、 Mass及び融点は表 11に示した。
[0243] 実施例 17
N— ( 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルピラゾ 一ルー 3 イリデン） 3,5 ジフルオロフェ-ルォキソァセトアミド（化合物 No.500) の製造
[0244] [化 57]
Figure imgf000067_0001
[0245] 実施例 14 (1)で示した製造法で製造した 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチル
- 1,2-ジヒドロ 1—メチルビラゾール 3 イリデンァミン（0.080g)と 3, 5 ジフル オロフェ-ルォキソ酢酸ェチル (0.2ml)の混合物を 110°Cで 7時間加熱攪拌した。混 合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム—メタ ノール = 30 : 1)、次いで薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン—酢酸ェチ ル= 1： 10)にて分離精製することにより、淡褐色不定形の N—（5— t プチルー 2— シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルビラゾール 3—イリデン） - 3,5- ジフルオロフェ-ルォキソァセトアミド（0.5mg)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0246] 実施例 18
1— ( 5 t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルピラゾ 一ルー 3—イリデン） 3— {4 クロ口一 2 (トリフルォロメチル）フエ-ル}ゥレア（ィ匕 合物 No.501)の製造
[0247] [化 58]
Figure imgf000068_0001
[0248] 実施例 14 (1)で示した製造法で製造した 5— t ブチル 2 シクロプロピルメチル
- 1,2-ジヒドロ 1—メチルビラゾール 3 イリデンァミン（0.050g)及び 4—クロ口 - 2- (トリフルォロメチル）フエ-ルイソシアナート（0.064g)を含むテトラヒドロフラン（ 2ml)溶液を室温にて 20時間攪拌した。反応液に水を加え、抽出（酢酸ェチル）、洗 浄 (水、飽和食塩水の順)、乾燥 (無水硫酸マグネシウム）、濾過後、濾液を減圧下濃 縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム一メタノール = 25 : 1)にて分離精製することにより、淡黄色粉末の 1一 （ 5 t一ブチル一 2 シク 口プロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルビラゾール 3—イリデン） 3— { 4— クロ口一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル}ゥレア（O.OOlg)を得た。
'H-NMR, Mass及び融点は表 11に示した。
[0249] 実施例 19
1— ( 5 t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒドロ一 1 メチルピラゾ 一ルー 3 イリデン）ー3—（4 フルオロフェ -ル）チォゥレア（ィ匕合物 No.502)の製 造
[0250] [化 59]
Figure imgf000068_0002
実施例 18で示した製造法に準拠し、 1— (5— t—ブチル—2 シクロプロピルメチ ル一 1,2 ジヒドロ一 1—メチルビラゾール一 3—イリデン） 3— (4—フルオロフェニ ル)チォゥレアを得た。 H- NMR、 Mass及び融点は表 11に示した。
[0252] 表 4〜表 7で示した化合物 Νο.1001〜1431、 2001〜2678、 3001〜3158及び 3159〜3 327の化合物を実施例 2 (2)又は実施例 14 (2)で示した製造法に準拠し、イミンィ匕合 物（ 1 シクロプロピルメチル 2 ィミノ 1,2 ジヒドロピリジン、 3 -シクロプロピル メチル 2 , 3 ジヒドロー 4, 5 ジメチルチアゾール 2 イリデンァミン、 5 t ブチ ルー 2 , 3 ジヒドロー 3 ,4 ジメチルチアゾール 2 イリデンァミン、 5 t ブチル 2, 3 ジヒドロー 3 ェチル 4 メチルチアゾール 2 イリデンァミン、 5 tーブ チルー 2,3 ジヒドロー 3—（2—メトキシェチル） 4ーメチルチアゾールー 2 イリデ ンァミン、 5 t ブチル 3 シクロプロピルメチル - 2,3 -ジヒドロ 4 メチルチア ゾール 2—イリデンァミン、 5 t ブチル 2 シクロプロピルメチル 1 , 2 ジヒド ロー 1ーメチルビラゾール 3 イリデンァミン及び 5— t ブチル 3 シクロプロピ ルメチル - 2,3-ジヒドロ 1,3,4 チアジアゾール 2 イリデンァミン）を用 ヽて製 •laし 7こ。
[0253] 得られた化合物の Massを表 12〜 15に示した。
[0254] [表 1]
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[0255] [表 2] O/0SAVさ/9v:/sfcl£ /-/-66loso
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[0296] [表 43]
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4]
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5] 纏き
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6]
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7] ¾4
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62] 表 40*き)
Figure imgf000131_0001
63] 表 4(«き)
Figure imgf000132_0001
64] 表 4(練き)
Figure imgf000133_0001
65] 表 4(絞き)
Figure imgf000134_0001
66] 表 4(練き)
Figure imgf000135_0001
67] 表 4(«き)
Figure imgf000136_0001
68] 表 4(«き)
Figure imgf000137_0001
69] 表 4(«き)
Figure imgf000138_0001
70]
Figure imgf000139_0001
[0324] [表 71] 表 4(練き)
Figure imgf000140_0001
72] 表 4(練き)
Figure imgf000141_0001
73] 表 4(*tき)
Figure imgf000142_0001
74]
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000144_0001
[0329] [表 76]
Figure imgf000145_0001
ı43
Figure imgf000146_0001
78]
Figure imgf000147_0001
79]
Figure imgf000148_0001
80]
Figure imgf000149_0001
[0334] [表 81] 表 5—
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
[0335] [表 82] 5-3 ( き
Figure imgf000151_0001
83] 5 3) m
Figure imgf000152_0001
84]
Figure imgf000153_0001
85] «5-4).
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
]
Figure imgf000155_0001
] 表 5- 4). (繞き)
Figure imgf000156_0001
8]
Figure imgf000157_0001
[0342] [表 89]
Figure imgf000158_0001
[0343] [表 90] ¾5~5)
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0002
] 表 5 S》 （続き)
Figure imgf000160_0001
92] 表 5—5) 《緣き》
Figure imgf000161_0001
93] 表 5 5》 (糠き)
Figure imgf000162_0001
94]
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
091·
..66T0/S00Zdf/X3d 900Z OAV [96挲] [6^εο]
Figure imgf000164_0001
Z,Z,66l0/S00Zdf/X3d 蘭 900ί OAV ®5-5) (耪き）
Figure imgf000165_0001
97] ¾5-S) (緣き)
Figure imgf000166_0001
98] 表 (続き）
Figure imgf000167_0001
9] 表 s- 5) t
Figure imgf000168_0001
100] 表 5 ω 《糠き)
Figure imgf000169_0001
101] 表 5- δ) (縞き）
Figure imgf000170_0001
102]
Figure imgf000171_0001
[0356] [表 103] as™s) 《練き)
Figure imgf000172_0001
104] ¾5-S) (綾き)
Figure imgf000173_0001
105] 表 5 - δ) (練き)
Figure imgf000174_0001
106] 表 5 - s) (纔 m
Figure imgf000175_0001
107] 表 5- 5) (饞き)
Figure imgf000176_0001
108] - mm
Figure imgf000177_0001
109]
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
] 表 6 (練き)
Figure imgf000179_0001
111] 表 6 (続き)
Figure imgf000180_0001
112] 表 δ (練き》
Figure imgf000181_0001
113]
Figure imgf000182_0001
[0367] [表 114]
Figure imgf000183_0001
115] 表 β (緣き》
Figure imgf000184_0001
116] 表 β (緣き》
Figure imgf000185_0001
117] ¾8 (饞き)
Figure imgf000186_0001
118] 表 6 (続き)
Figure imgf000187_0001
119]
Figure imgf000188_0001
[0373] [表 120]
Figure imgf000189_0001
121] 表 7 (練き)
Figure imgf000190_0001
122]
Figure imgf000191_0001
123] 7 (練き)
Figure imgf000192_0001
124]
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000193_0002
125] 表 7《続き)
Figure imgf000194_0001
126] 表 7 (続き)
Figure imgf000195_0001
127]
Figure imgf000196_0001
8] 表 7 (続き》
Figure imgf000197_0001
129] 表 7 (続き)
Figure imgf000198_0001
130] 〔〕〔〕0384
Figure imgf000199_0001
§s〔
Figure imgf000200_0001
〔〕0386^,
Figure imgf000201_0001
§5^〔1134
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
〔 S〕0389
Figure imgf000204_0001
S〔s〕039137
Figure imgf000205_0001
^〔〕〔〕138
Figure imgf000206_0001
〔〕〔0392
Figure imgf000207_0001
〔 S〕03I93140
(«ι [き)
H-NMR
1H瞧 a MHz, CW.OROFOR -0) d ppra 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.26 is, 3 H) 19a-200
70 2.26 (s. 3 H) 4.30 (q. J=7.0 Hz, 2 H) 7.16一 7.35 (m, 1 H) 7.55一 7.76 (m, 1 H) 8.14一 8.47 (m. 1 H)
1H m (300 , 01匿 ORNhD) ύ ppn 0.47一 ΰ.61 n. 4 H) 1.22 1.33 (ra, 1 H) 150-152
71 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 12? (s, 3 ¾ 3.11 (q, Hz, 2 H)
4.14 id. J=6.8 Hz. 2 H) 7.19 - 7.27 im. 2 H) 7.30一 7.37 OB. 1 H) 7.97 - 8.02
1H m (200 MHz, CHLOROFOWH)) d ppm 0.53 - 0.65 On, 4 H). 1.18 - 1.41 (m. 1 197-199
72 H), 2.26 (s, 3 H), 2.29 is, 3 H), 4.21 id, J=7.0 Hz, 2 H), 7.54 (t, J=7.9 Hz.
t H). 7.70 id. J=7.9 Hz. 1 H). 8.44 (d. J=7.§ Hz. 1 H). 8.56 is. 1 H)
1H NM (3CK)顯 z, CHLTOFOl O) d ppn 0.46垂 0.60 On, 4 H) 1.21 - 1.37 (ru, 1 H) 146-148
73 2.23 《s, 3 H5 26 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 4.15 (d, .0 Hz, 2
H 7.02 - 7.08 (m. 2 H) 8.03 - 8.08 (m. 1 H)
IH瞧 (300 mz, Q mOFm )) d ppm 0.^ - 0.60 (m, 4 H), 1.22 - 1.33 (nt, 1 125-127
74 H), 2,26 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.16 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 7,18 - 125 On, 1 H). 7.29 - 7.38 ( . 1 ). 7.59 186 (a. 1 H). 7, 87 - 7.94 (m. 1 H)
IH隱 (300 mz, OiLOROFORII-0} ά mm 0.46 - 0,62 (β, 4 H), 1.20 - 1.35 (ro, 1 125-127
75 H), 2.25 ($. 3 H), 2.28 is, 3 H), 4.15 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.23一 7.34 im, 2 H). 7.37一 7.44 (m. 1 H). 7.90一 8.00 (m. 1 H)
IH矓 (300 MHz, CHLO OFOi¾H)) d m 0.43— 0,58 0», 4 H), 1.18 - 1.29 ( , 1 114-116
76 H), 2.25 (s, 3 H), 2.28 (s. 3 H), 4.12 (d, 0=7,0 Hz. 2 H). 7.43一 7.52 On, 1
H), 152一 161 (m. 1 H). 7.67 · 7.74 im. 1 H). 181， 7, 87 (a 1 H)
1H m (300 KHz, OtOIOFiMH) d ppra 0.52 - 0.64 d, 4 H), 1.21 ― 1.36 (躍, 1 150-160
77 H), 2.26 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 4.20 id, J=7.0 Hz. 2 H), 7.26 - 7.35 (n, 1 H). 7.55 - 7.61 (m. 1 H). 8.17一 8.22 (ra， 1 H). 8.40 - 8.43 (m. 1 H)
IH賺 (300 MHz, CHLOROFORIH)) d ppra 0.47一 0.62 (m, 4 H), 1.21 - 1.35 (n. 1 130-132
78 H), 2.25 (s, 3 H), 2, 28 is, 3 H), 4.18 (d, J=6.8 Hzs 2 H). 169 - 7.06 (m, 1
H). 7,33— 7.40 Cm. 1 H), 7.88一 7.99 ίι, 2 H)
^〔〕〔03941141 表 9 (練き》
Figure imgf000209_0001
9
Figure imgf000210_0001
〔s〔039143
表 9 («き）
化合物 Mo, H-NMR 陽 C¾)
1H難 QO0 Mz, CHLiMWFORfiH?) d m 0,48 - 0.S6 (tn, 4 H) 0.91 (s, 9 H) 0.97
99 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.07 - 1.3? i, 4 H) 19 (s, 3 H) 21 - 2.55 (m, 2 H)
23 (s. 3 H 4. OS (d. J=7.2 Hz. 2 H)
1H m (300 , CHLOROFORM-0) d ppm 0.45一 0.57 On, 4 H) 1.09 - 1.29 On, 4 H) 108-109 1.44― 1.68 (m, 3 H) 1.74 - 1.89 ( , 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27一
2.44 (m. 1 H) 2.45一 2.52 tel. 2 H) 4.04 (d. 0=7.0 Hz. 2 H)
IH隱 (300 mz, CHLOfW O JH)) d ppn 0.51一 0.58 (m, 4 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 92-94
101
H), 1 9 is, 3 H). 2.32 is. 3 H), 4.13 id. J=7.0 Hz. 2 H)
1H隱 (300 mz, CHL«¾0F0R«-0} d p卿 0,35 - 0.51 On, 4 H) 0.90 (t, 0=7.3 Hz, 3 108-110 H) 1,01― 1.16 Ci, 1 H) 1.79響 2, 31 {m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3, 59
(t, 0=7.7 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 7.13― 7.20 (m. 1 H) 7.22 - 7.30
(m. 2 H) 7.33 - 7.44 (ra. 2 H)
IH酺 (200 IWz, CHLOROFORM-O) d ppm 2.25 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 64-66
103 3.81 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4, 42 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 7.54 it, 0=7.5 Hz, 1 H) 7.71 (d. J=7.5Hz. 1 Hi 8.46 id. J=7.5 Hz. 1 H) 8.56 (s. 1 H)
IH m (200 mz, CW.0R0F0WH)) d ppra 2.25 (s. 3 H) 2.28 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 182-183
104 3.79 (t, J-5-3 Hz, 2 H5 4.37 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 7,^ - 7.38 da, 1 H) 7.53 - 7.82 (m, ！ H) 8,16 - S.39 (m. 1 H)
1H隱 (200 MHz, GHLOROFORM-0) d ppm 2.01 - 2.19 (m, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 104-106
105 3.33 (s, 3 H), 3.43 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 4.31 (t. J=5.7 Hz. 2 H). 7.20 - 7.33 im. 1 H). 7.60 - 7.75 (m. 1 H). 8.25 - 8.40 (m. 1 H)
IH矓 (200 MHz. CHLO OFORIH)) d ppm 1.15 (t, J-7.0 Hz, 3 H) 2.26 (s. 3 H) 138-140
106 2.29 (8, 3 H) 3.48 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3,84 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=5.5 Hz. 2 H) 7.54 ft. J=7.5 Hz. 1 H3 7.71 (d. J= 5 H2. 1 H) 8.46 (d. 75 Hz. 1
1H m (200 MHz, CHLOROFORIH)) d ppm 1.13 (t, J=6.7 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 147-148
107 2.29 (s. 3 H) 3.45 (q, J=6.7 Hz, 2 H) 3.82 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4.37 (t, 0=5.3 Hz. 2 H) 7.10 - 7.37 όη. 1 H) 7.51 一 7.81 («. 1 H) 8.06一 8.42 On. 1 H)
1H臓 (300 MHz, OiLO OFO^IhD) d ppn 1,25 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.40 it, ϋ=7.1 115Ht7
108 Hz, 3 H). 2.27 (s, 3 H), 2.67 (q, 0=7.6, 0.5 Hz, 2 H), 4.30 (q, ϋ=7.1 Hz, 2
H). 7, 22― 7,30 (i. 1 H). 163垂 7.70 On, 1 H). 8.27 - 8.35 to. 1 H)
〔〕^〔」0397144
9 》
Figure imgf000212_0001
/ 66SS0/:0z>dさ O.
Figure imgf000213_0001
〔IS6S 〔〕〔0399 《練き)
Figure imgf000214_0001
〔§ S04I
9
Figure imgf000215_0001
9 (糠き)
Figure imgf000216_0001
〔〕〔^」0402149 9 〖鏞き》
Figure imgf000217_0001
〔〕^〔s040315 表 Q ( 》
Figure imgf000218_0001
〔〕〔0404 褰 9 ( き》
Figure imgf000219_0001
9 ( )
Figure imgf000220_0001
[SSI挲] [90W)]
Figure imgf000221_0001
8
66W/S00Zdr/lDd t0 JS0/900Z OAV /766ssooifc:>d OAV
Figure imgf000222_0001
〔 S〕0408
Figure imgf000223_0001
〔^s〔0401156
9 m
Figure imgf000224_0001
vu fcldさ OM
Figure imgf000225_0001
u〔〕SIοΐ 〔〕〔0411
表 9 <
Figure imgf000226_0001
/7:.66ssooz<K>d O 1AV
Figure imgf000227_0001
〔〕 〔」
Figure imgf000228_0001
〔〕〔0414 表 9 《 )
Figure imgf000229_0001
〔〕〔
9 )
Figure imgf000230_0001
〔〕〔0416 表 9 ( き)
Figure imgf000231_0001
〔3〔041164
¾9 (鏞き）
Figure imgf000232_0001
〔 S¾J041165
¾¾ (繞き)
Figure imgf000233_0001
¾0419ー166
Figure imgf000234_0001
〔〕 S0420I 67
Figure imgf000235_0001
s〔〕ffl0421s
*9 (繞き)
Figure imgf000236_0001
^〔〕〔s042216
( )
Figure imgf000237_0001
^〔〕〔s042317
Figure imgf000238_0001
〔〕0424
Ϊ «9 (磯き)
Figure imgf000239_0001
66/v:SS0sfcl>dさ OAV
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0002
Figure imgf000241_0001
[0426] [表 173] /v:/ O-/-66SS00ifcl£さ /JS090SAV
Figure imgf000242_0001
〔¾ S〕042I 75
表 10ΐ«き》
Figure imgf000243_0001
-66s/v:soozfc>d OAV
Figure imgf000244_0001
/ O ,66iさ /JS0900ZAV
Figure imgf000245_0001
〔〕
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
/ O ,66i 713dさ /JS0900ZAV
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
/31d/ Oさ90SAV -
Figure imgf000251_0001
s〔〕s0437^
Figure imgf000252_0001
)/ O ,66idさ /JS0900ZAV
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
[Ζ8ΐ¾ [0^0]
Figure imgf000255_0001
393
..66T0/S00Zdf/X3d 蘭 900Z OAV AV
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
] vu fcldさ OAV
Figure imgf000258_0001
曹 m
u06ΐ Γΐ6ΐ¾] [ O]
霧
Figure imgf000259_0001
993
..66T0/S00Zdf/X3d 蘭 900Z OAV 裹 13
Figure imgf000260_0001
192]
Figure imgf000261_0002
Figure imgf000261_0001
893
..66T0/S00Zdf/X3d 蘭 900Z OAV 巍 13纖奢■
Figure imgf000262_0001
194] [ 6i [Sff l
Figure imgf000263_0001
093
..66l0/S00Zdf/X3d
Figure imgf000264_0001
196] ■mm)
Figure imgf000265_0001
197] [86 ΐ挲] [ISW)]
Figure imgf000266_0001
mmmm
893
. .66T0/S00Zdf/X3d 蘭 900Z OAV
Figure imgf000267_0001
199] ■表 .13咖
Figure imgf000268_0001
200] 表 14
Figure imgf000269_0001
201] i ,66/ Oさ/90SA\
Figure imgf000270_0001
表 1
Figure imgf000271_0001
203] 表 雌き
Figure imgf000272_0001
204] ¾1 ¾2纔
Figure imgf000273_0001
[0458] 試験例 1 ヒト CB2受容体結合阻害試験
ヒト CB2受容体をコードする cDNA配列（Munro等、 Nature, 1993, 365, 61-65)を、動 物細胞用発現ベクターである pTARGET Vector ( Promega社）の CMVプロモーター 下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターを Lipofectamine( Invitrogen社） により、宿主細胞 CHO- DHFR (-)にトランスフエクシヨンし、 CB2受容体安定発現細胞 を得た。
[0459] CB2受容体を安定発現する CHO細胞から調製した膜画分を、被検化合物および [3 H]CP -55,940 (終濃度 0.57 nM： Perkin Elmer社）ととも〖こ、 0.2%牛血清アルブミン を含むアツセィ緩衝液（50 mM Tris-HCl緩衝液（ pH 7.4 ) , 2.5mM EDTA, 5mM Mg CI )中で、 25°C、 2時間インキュベーションした後、 0.1%ポリ- L-リジン（SIGMA社）処
2
理したグラスフィルター GF/Cにて濾過した。 0.1%牛血清アルブミンを含むアツセィ緩 衝液にて洗浄後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活 性を求めた。非特異的結合は 2.0 μ M CP-55,940 ( Tocris社）存在下で測定し、特 異的結合に対する被検化合物の 50%阻害濃度（ IC 値）を求めた。試験結果は表 1
50
6に示した。表に示すとおり、被検化合物は CB2受容体に対して親和性を示した。
[0460] [表 205]
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000274_0002
轆篇暴驪零藝 #S¥¾8o« mm
VIZ
W/S00ZdF/lJd 蘭 900Z OAV 表 16纖き》
Figure imgf000275_0001
207] 裹 1 «纏き》
Figure imgf000276_0001
試験例 2 ヒト CB1受容体結合阻害試験
ヒト CB1受容体に対する結合試験は、 CB1受容体を安定発現する CHO-DHFR (-) 細胞を試験例 1と同様にして作製し、結合実験を行い、被検化合物の 50%阻害濃度 ( IC 値）を求めた。試験結果を表 17に示した。表に示すとおり、被検化合物は CB1
50
受容体に対して親和性を示した。 [0464] [表 208]
表 17 feH5 養饔体鑛台諷害試續
Figure imgf000277_0001
[0465] 試験例 3 ヒト CBl受容体を介した GTP y S結合試験
ヒト CB1受容体を安定発現する CHO細胞を試験例 2と同じ方法で作製し、その膜画 分に被検化合物とともに、 0.2%牛血清アルブミンを含むアツセィ緩衝液 [50mM Tris — HC1( pH 7.4 ) , 2.5mM EDTA , 5mM MgCl , 3 μ Μ GDP (SIGMA社) , 30 μ g/ml Sa
2
ponin (SIGMA社)]中で、 30°C、 30分間インキュベーションした後、 0.1 nM [35S]GTP γ S (Perkin Elmer社）をカ卩えて 30°C、 30分間インキュベーションした。 GF/Cにて濾過 洗浄後、液体シンチレーシヨンカウンタにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。 非特異的結合は化合物非存在下で測定し、各被検化合物の最大活性値を 100%と して、その 50%における有効濃度 (EC 値)を求めた。
50
[0466] 被検化合物 No.247及び No.249の EC 値は、それぞれ 33nM及び 19nMであり、本発
50
明の化合物は CB1受容体に対してァゴ-スト作用を示した。
[0467] 試験例 4 ヒト CB2受容体を介した GTP y S結合試験
ヒト CB2受容体を安定発現する CHO細胞を試験例 1と同じ方法で作製し、試験例 3 と同様にして GTPrS結合試験を行 、、被検化合物の最大活性の 50%有効濃度 (EC
50 値)を求めた。
[0468] 被検化合物 No.9、 No.184、 No.267及び No.474の EC 値は、それぞれ 23.7ηΜ、 9.8η
50
Μ、 0.4ηΜ及び 2.3ηΜであり、本発明の化合物は CB2受容体に対してァゴ-スト作用 を示した。
[0469] 試験例 5 マウス酢酸ライジング試験
本試験は Futaki Nらの方法に従って行った（Gen Pharmacol. 24(1): 105-110(1993)) 。 Jcl:ICR系雄性マウス (5週齢)を用い、 5%アラビアゴム溶液に懸濁した被検化合物 を経口投与した。被検化合物の投与 1時間後に 0.9%酢酸水溶液を腹腔内投与し、そ の 5分後力 の 10分間における腹部伸展運動 (疼痛行動)の回数を計測した。対照 群は 5%アラビアゴム溶液のみを経口投与し、下式を用いて疼痛行動抑制率（％)を 算出した。
[0470] [数 1] 対照群回数—被検化合物群回数
疼痛行動抑制率 （％) = ■ X 100 対照鮮回数
[0471] 被検化合物 No.59、 No.247, No.267, No.411、 No.474及び No.510の 30mg/kg、経口 投与における阻害率は、それぞれ 44.8%、 93.0%、 59.9%、 49.0%、 61.9%及び 19.6%で あり、本発明の化合物は鎮痛作用を示した。
[0472] 試験例 6 ラット神経因性疼痛試験 SD:IGS系雄性ラット（5週齢）を用い、 Seltzerらの方法 (SeltzerZ;Pain. 43(2):205-218( 1990))に従い大腿部の坐骨神経を部分的に結紮した神経因性疼痛モデルを作製し 、傷害側の足底をボン'フレイフィラメント (触刺激検査用ナイロン繊維; North Coast Medical, Inc.)で触刺激し、疼痛閾値 (動物が触刺激に反応する際のフィラメント荷重 グラム数)の変化を測定した。被検化合物は 5%アラビアゴム溶液に懸濁し、 0mg/kg、 3mg/kg、 10mg/kg及び 30mg/kgの用量で経口投与し、その 1時間後に疼痛閾値 (g) を測定した。
[0473] 被検化合物 No.184の経口投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を 改善した (図 1)。
[0474] 試験例 7 マウス耳介浮腫試験
Balb/c系雄性マウス (5週齢)を用い、被検化合物をアセトンに溶解し、 20 Lを耳介 内側に塗布した。被検化合物の塗布 10分後に PMA (phorbol 12-myristate 13-acetat e) 0.8 μ gを含むアセトン (20 μ L)溶液を塗布し、その 5時間後にダイアルシックネスゲ ージを用いて耳介肥厚を測定した。対照群にはアセトンのみを処置し、下式を用いて 耳介浮腫抑制率 (％)を算出した。
[0475] [数 2]
PMA処置対照群 — PMA処置被検化合物群
耳介浮 M¾制率(％) = X loo
隱処置対照群 PMA非処置封照群娜
[0476] 被検化合物 No.184、 No.267及び No.474をマウス耳介あたり lmg投与では、それぞ れ 65%、 84%及び 37%の阻害率を示し、本発明の化合物は抗浮腫作用を示した。 産業上の利用可能性
[0477] 本発明は、カンナピノイド受容体作動作用を有するィミン化合物を提供する。本発 明のイミン化合物はカンナピノイド受容体作動作用を有し、疼痛、自己免疫疾患に対 する治療剤又は予防剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0478] [図 1]試験例 6におけるラット神経因性疼痛試験結果を示す。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000280_0001
[式中、 Aは下記の各式で表されるいずれかの環 (式中、 Xは酸素原子又は硫黄原 子を示し、 X'は CH又は窒素原子を示す。 )を示し、
[化 2]
Figure imgf000280_0002
R1は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C
1-10アルキル基；
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基; C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1- 10
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ C アルキル基；
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基; 式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基;又は
C アルキル基、 C ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の基で
1-6 1-6
置換されて 、てもよ 、ァリール基を示し、
R2及び R3は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-6
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の基で
1-6 1-6
置換されて 、てもよ 、ァリール基を示し、
R4は、
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、アミノ基、フタルイミド基、シァノ基
3- 10 1-6
、ァリールチオ基、 C アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、式— CON(R62)R7
2-6
2 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素
1-6
原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基若しくは「c 1-6 ハロアルキル基、 C アルコキシカルボニル基、カルボキシル基若しくは N ピベリジ
2-6
ノカルバモイル基」で置換されてもょ 、ァリール基で置換された C アルキル基若しく は。 ァルケ-ル基；
2-6
C ハロアルケ-ル基；
2-6
C アルキニル基；
2-6
1, 1ージォキソチオラニル基；
又はァリール基を示し、
R5は、
水素原子；
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ハロアルキ
3-10 2-6 1-6 ル基、「C アルコキシ基又はァリール基」で置換されていてもよい C アルコキシ基、
1-6 1-6
C アルキル基の 1〜2個で置換されていてもよい C シクロアルコキシ基、「C ァ
1-6 3-10 1-6 ルキル基、 c アルコキシ基、 C ハロアルキル基、 C ハロアルコキシ基、ァラルキ
1-6 1-6 1-6
ルォキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子」から選ばれる 1〜5個の基で置換されていて もよぃァリール基若しくはァリールォキシ基、複素環基、フタルイミド基、 C アルカノ
1-6 ィルォキシ基、ァラルキルォキシ基、 C アルキルチオ基、ァリールチオ基及び— N(
1-6
R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接す
1-6
る窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基から選 ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ハロアルキル
1-6 1-6 2-6 1-6
基又は C ハロアルコキシ基で置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシ基；
1-6
ァラルキルォキシ基；
式 (Π)
[化 3]
Figure imgf000282_0001
(Π)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基；
3-10
ァリール基；
複素環基；
C 環状アミノ基；
2-6
フルォレ -ル基；
フタルイミド基；
2—ォキソピロリジニル基；
式 (III)
[化 4]
Figure imgf000283_0001
(III)
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は
式 (IV)
[化 5]
Figure imgf000283_0002
(IV)
(式中、 Yは (CH )p—、 -CO-CH -CH -CO-CH CH— CH
2 " 2 2 2 2 2
O— CH -CH -O-CH CH = CH 又は O— (CH )q— O を示し、 pは
2 2 2 2
2〜4の整数を示し、 qは 1〜3の整数を示す。；)で表される基を示し、
R55は、
水素原子； ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式 N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C アルキルスルホ-ル基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ -ル基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C ァノレケニノレ才キシ基；
2-6
C ァルケ-ルチオ基；
2-6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、シァノ基及
1-6 1-6 1-6
び-トロ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基又は C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6 1-6
ハロゲン原子又は c アルキル基で置換されてもょ 、ァリールォキシ基若しくはァリ
1-6
一ルチオ基；
式 N(R63)R73 (式中、 R63及び R73は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ヒドロ
1-6 1-6 キシアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリール基、 C アルカノィル基、ジ
1-6 1-6 1-6
C アルキルアミノ C アルカノィル基、ベンゾィル基又は C アルキル基で置換され
1-6 2-6 1-6
てもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す る基を示す。）で表される基；
水酸基； シァノ基；
ニトロ基；
C アルカノィル基；
1-6
C アルカノィルォキシ基；
1-6
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1- 6 1-6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ァリール基で置換されていてもよい c 環状アミノ基；
2-6
式— CON(R64)R74 (式中、 R64及び R74は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ c アルキル基、又は C アルキル基で置換されていてもよい複素環基を
1-6 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
式—SO N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を
2 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
C アルキルスルフヱ-ル基；
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよレ、c アルキルスルホニル基；又は
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホニル基を示し、
R56は、
水素原子；
ノヽロゲン原子；
「C アルキル基若しくはハロゲン原子」で置換されて 、てもよレ、ァリール基、ピリジル
1-6
基、チェニル基若しくは複素環基で置換されて！、てもよレ、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基；
3- 10
C アルコキシ基；
1-10
C ァルケエル基； C アルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基力 選ばれる 1 3個
1-6 1-6
の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
C アルカノィル基；
1-6
C アルキルスルフヱ-ル基；
1-6
C アルキルスルホ-ル基；
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよレ、ァリールスルホ -ル基；
水酸基；
シァノ基;又は
ニトロ基を示し、
R57は、
水素原子；
「ピリジル基若しくはチェ-ル基」で置換されて 、てもよ 、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
ノヽロゲン原子；
C アルケニル基；
2- 6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよレ、ァリール基；
C ァノレコキシ基；
1-10
C アルカノィル基；又は
1-6
C アルキルスルフヱ-ル基を示し、
1-6
mは 1 3の整数を示す。 }で表される基を示し、
a及び bはそれぞれ 0又は 1を示し、
Wは CO CO— CO CO— NH CS— NH 又は SO を示す
2
。 ]
で表されるィミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノ イド受容体作動薬。
R1が、 水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C アルキル基；
1-10
C シクロアルキル基；
3-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1- 10
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ C アルキル基；
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基; 式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基;又は
C アルキル基、 C ハロアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の基で
1-6 1-6
置換されて 、てもよ ヽァリーノレ基であり、
R4が、
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1- 6
C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、水酸基、アミノ基、フタルイミド基、シァノ基
3- 10 1-6
、ァリールチオ基、 C アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、式— CON(R62)R7
2-6
2 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素
1-6
原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基若しくは「c
1-6 ハロアルキル基、 C アルコキシカルボニル基、カルボキシル基若しくは N ピベリジ
2-6
ノカルバモイル基」で置換されてもよ!/、ァリール基で置換された C アルキル基；
1-10
ァリール基で置換されてもよい C アルケニル基；
2-6
C ハロアルケニル基；
2- 6
C アルキニル基； 1, 1ージォキソチオラニル基;又は
ァリール基であり、
R5が、
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ハロアルキ
3-10 2-6 1-6 ル基、「C アルコキシ基又はァリール基」で置換されていてもよい C アルコキシ基、
1-6 1-6
C アルキル基の 1〜2個で置換されていてもよい C シクロアルコキシ基、「C ァ
1-6 3-10 1-6 ルキル基、 c アルコキシ基、 C ハロアルキル基、 C ハロアルコキシ基、ァラルキ
1-6 1-6 1-6
ルォキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子」から選ばれる 1〜5個の基で置換されていて もよぃァリール基若しくはァリールォキシ基、複素環基、フタルイミド基、 C アルカノ
1-6 ィルォキシ基、ァラルキルォキシ基、 C アルキルチオ基、ァリールチオ基及び— N(
1-6
R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接す
1-6
る窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基から選 ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ハロアルキル
1-6 1-6 2-6 1-6
基又は C ハロアルコキシ基で置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシ基；又は
1-6
式 (II)で表される基であり、 Bが C シクロアルキル基、ァリール基又は複素環基であ
3-10
り、
R55及び R56が、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式 N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基； C アルキルチオ基；
1-6
C アルキルスルホ-ル基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ -ル基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C ァノレケニノレ才キシ基；
2-6
C ァルケ-ルチオ基；
2-6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、シァノ基及
1-6 1-6 1-6
び-トロ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基又は C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6 1-6
ハロゲン原子又は c アルキル基で置換されてもょ 、ァリールォキシ基若しくはァリ
1-6
一ルチオ基；
式— N(R63)R73 (式中、 R63及び R73は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ヒドロ
1-6 1-6 キシアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリール基、 C アルカノィル基、ジ
1-6 1-6 1-6
C アルキルアミノ C アルカノィル基、ベンゾィル基又は C アルキル基で置換され
1-6 2-6 1-6
てもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す る基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルカノィル基；
1-6
C アルカノィルォキシ基；
1-6
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1- 6 1-6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
カルボキシル基； C アルコキシカルボ-ル基；
2-6
式— CON(R64)R74 (式中、 R64及び R74は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ C アルキル基、又は C アルキル基で置換されていてもよい複素環基を
1-6 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基であり、
R57が水素原子、 c アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子又は C アル
1-10 1-6 1-10 コキシ基であるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする請求 項 1記載のカンナピノイド受容体作動薬。
式 (I 1)
[化 6]
Figure imgf000290_0001
(1- 1)
[式中、 A1は下記の各式で表されるいずれかの環 (式中、 Xは酸素原子又は硫黄原 子を示す。 )を示し、
[化 7]
Figure imgf000290_0002
R11は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基 C アルケニル基；
2-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；又は
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基 を示し、
R21及び R31は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；又は
C アルキル基を示し、
1-6
R41は、
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、ァリール基若しくは C アルコキシ基で置換さ
3-10 1-6
れて!/、てもよ!/、C アルキル基又は C アルケニル基を示し、
1-10 2-6
R51は、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、「C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、 C ハロ
3-10 1-6 1-6 1-6 アルキル基及びノヽロゲン原子」から選ばれる 1〜5個の基で置換されていてもよいァリ ール基若しくはァリールォキシ基及び複素環基力 選ばれる 1〜3個の基で置換され てもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
式 (Π - 1)
[化 8]
Figure imgf000291_0001
(Π - 1)
{式中、 Bは、 C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
フルォレニル基；又は
式（IV— 1)
[化 9]
Figure imgf000292_0001
(IV- 1)
(式中、 Y1は— (CH )p—又は— O— (CH )q— O を示し、 pは 2〜4の整数を示し、 q
2 2
は 1〜3の整数を示す。）で表される基を示し、
R551及び R561は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式 N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基
1-6 1-6 1-6
力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもょ 、ァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基； ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R634)R™ (式中、 R634及び R™は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、ァリー
1-6
ル基又は c アルカノィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基
1-6
を形成する基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
C アルキルスルホ-ル基；又は
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基を示し、
R571は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
C アルコキシ基；又は
1-10
ハロゲン原子を示し、
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 a及び bはそれぞれ 0又は 1を示し、 Wは CO又は SOを示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩
2
を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
R51がハロゲン原子、 C シクロアルキル基、「C ハロアルキル基及びハロゲン原子」
3-10 1-6
で置換されて 、てもよ ヽァリール基、チェ-ル基及びァリールォキシ基力 選ばれる
1〜3個の基で置換されていてもよい C アルキル基若しくは C アルケニル基又は
1-10 2-6
式（II 1)で表される基であり、
R551が
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基で 置換されてもよい C アルキル基； C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルコキシ基；
1-6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基から選ばれる 1〜3個
1-6 1-6
の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R631)R731 (式中、 R631及び R731は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、ァリー
1-6
ル基又は c アルカノィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基
1-6
を形成する基を示す。）で表される基；
シァノ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；又は
2- 6
C アルキルスルホ-ル基であり、
1-6
R561が
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基であり、
1-10
R571が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 3に記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容され
1-10
る塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
A1が下記式 [化 10]
Figure imgf000295_0001
で表される環である請求項 3又は 4に記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許 容される塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
R51が C シクロアルキル基、「C ハロアルキル基及びハロゲン原子」で置換されて
3-10 1-6
V、てもよ 、ァリール基、チェ-ル基若しくはァリールォキシ基で置換されて 、てもよ ヽ C アルキル基又は式（II 1)で表される基であり、
1-10
Bが C シクロアルキル基、ァリール基又は複素環基であり、
3-10
R551が
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルコキシ基；
1-6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルキル基及びハロゲン原子力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよいァリ
1-6
ール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ァリールォキシ基；
モルホリノ基；
ァリールアミノ基；
シァノ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；又は
2- 6
C アルキルスルホ-ル基であり、
1-6
R561が 水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基であり、
1-10
R571が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 5に記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容され
1-10
る塩を有効成分とするカンナビノイド受容体作動薬。
R51が式 (II 1)で表される基であり、
Bがフエ-ル基であり、
R551が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C シクロアルキル基；
3-10
ァリール基；
ァリールォキシ基；
モルホリノ基；
ァリールアミノ基；
シァノ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
又は C アルキルスルホ-ル基であり、 R561が
水素原子；
ハロゲン原子；
C ハロアルキル基；
1-6
又は C アルコキシ基であり、
1-6
R571が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基であり（ただし、 R551、 R571及び R41がアルキル基であるとき、 R551及び
1-10
R571の炭素原子数は 1〜6個であり、 R41の炭素原子数は 2〜： LO個である。）、 mが 1で ある請求項 6記載のィミン化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分と するカンナピノイド受容体作動薬。
[8] カンナピノイド 1型受容体作動薬又はカンナピノイド 2型受容体作動薬である請求項 1
〜7のいずれか 1項記載のカンナピノイド受容体作動薬。
[9] 疼痛に対する治療剤又は予防剤である請求項 1〜7のいずれか 1項記載のカンナビ ノイド受容体作動薬。
[10] 自己免疫疾患に対する治療剤又は予防剤である請求項 1〜7のいずれか 1項記載 のカンナピノイド受容体作動薬。
[11] 式 (I 1)
[化 11]
Figure imgf000297_0001
(1- 1)
[式中、 A1は下記の各式で表されるいずれかの環 (式中、 Xは酸素原子又は硫黄原 子を示す。 )を示し [化 12]
Figure imgf000298_0001
R11は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1- 6
C アルケニル基；
2- 6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；又は
1-6
式 N(R6)R7 (式中、 R6及び R7は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか
1-6
隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基 を示し、
R21及び R31は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子;又は
C アルキル基を示し、
1-6
R41は、
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、ァリール基若しくは C アルコキシ基で置換さ
3-10 1-6
れてレ、てもよ!/、C アルキル基又は C アルケニル基を示し、
1-10 2-6
R51は、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、「C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ハロ アルキル基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて!、てもよ!/ヽァリ ール基若しくはァリールォキシ基及び複素環基力 選ばれる 1〜3個の基で置換され てもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
式 (Π - 1)
[化 13]
Figure imgf000299_0001
(II- 1)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
フルォレニル基；又は
式（IV— 1)
[化 14]
Figure imgf000299_0002
(IV- 1)
(式中、 Y1は— (CH )p—又は— O— (CH )q— O を示し、 pは 2〜4の整数を示し、 q
2 2
は 1〜3の整数を示す。）で表される基を示し、
R551及び R561は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基又 は式 N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表され る基で置換されてもよい C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基
1-6 1-6 1-6
力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもょ 、ァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R634)R™ (式中、 R634及び R™は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、ァリー
1-6
ル基又は c アルカノィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基
1-6
を形成する基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
C アルキルスルホ-ル基；又は
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基を示し、
R571は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基を示し、
1-10
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 a及び bはそれぞれ 0又は 1を示し、 Wは CO又は SOを示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩。 R51がハロゲン原子、 C シクロアルキル基、「C ハロアルキル基及びハロゲン原子」
3-10 1-6
で置換されて 、てもよ ヽァリール基、チェ-ル基及びァリールォキシ基力 選ばれる
1〜3個の基で置換されていてもよい C アルキル基若しくは C アルケニル基又は
1-10 2-6
式（II 1)で表される基であり、
R551が
水素原子；
ハロゲン原子；
ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、複素環基若しくはァリールォキシ基で 置換されてもよい C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルコキシ基；
1-6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基から選ばれる 1〜3個
1-6 1-6
の基で置換されてもよいァリール基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R631)R731 (式中、 R631及び R731は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、ァリー
1-6
ル基又は c アルカノィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基
1-6
を形成する基を示す。）で表される基；
シァノ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；又は
2- 6
C アルキルスルホ-ル基であり、
1-6
R561が
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基； C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基であり、
1-10
R571が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 11に記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容され
1-10
る塩。
[13] Wが— CO である請求項 11又は 12記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許 容される塩。
[14] R41が C アルコキシ基又はァリール基で置換された C アルキル基であり、 R551が C
1-6 1-10 1 ノ、口アルキル基であり、 R564がハロゲン原子である請求項 13記載のイミンィ匕合物又
-6
はその薬学的に許容される塩。
[15] R41が C シクロアルキル基若しくは C アルコキシ基で置換された C アルキル基
3-10 1-6 1-10
である請求項 13記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
[16] A1が 1 , 2 ジヒドロピリジン環である請求項 14又は 15記載のイミンィ匕合物又はそれら の薬学的に許容される塩。
[17] R51が C シクロアルキル基、「C ハロアルキル基及びハロゲン原子」で置換されて
3-10 1-6
V、てもよ 、ァリール基、チェ-ル基若しくはァリールォキシ基で置換されて 、てもよ ヽ C アルキル基又は式（II 1)で表される基であり、
1-10
Bが C シクロアルキル基、ァリール基又は複素環基であり、
3-10
R551が
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルコキシ基；
1-6
C シクロアルキル基； C アルキル基及びハロゲン原子力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよいァリ
1-6
一ノレ基；
C アルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ァリールォキシ基；
モルホリノ基；
ァリールアミノ基；
シァノ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；又は
2- 6
C アルキルスルホ-ル基であり、
1-6
R561が
水素原子；
ノヽロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基であり、
1-10
-.571い、
R 、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 16記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される
1-10
塩。
R51が式 (II— 1)で表される基であり、
Bがフエニル基であり、
R551が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基； C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C シクロアルキル基；
3-10
ァリール基；
ァリールォキシ基；
モルホリノ基；
ァリールアミノ基；
シァノ基；
C アルカノィル基；
1- 6
C ハロアルカノィル基；
2- 6
又は。 アルキルスルホニル基であり、
1-6
R561が
水素原子；
ハロゲン原子；
C ハロアルキル基；
1-6
又は C アルコキシ基であり、
1-6
R571が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基であり、 mが 1である請求項 17記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬
1-10
学的に許容される塩。
[19] R41が C シクロアルキル基で置換された C アルキル基である請求項 18記載のイミ
3-10 1-10
ン化合物又はその薬学的に許容される塩。
[20] R51がハロゲン原子、 C アルキル基、 C ハロアルキル基、 C アルコキシ基、シァ
1-10 1-6 1-10
ノ基及び C ハロアルコキシ基力 なる群から選ばれる基の 1〜3個で置換されたフエ
1-6
-ル基である請求項 19記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
[21] 式 (I 1)において、 >C=N— CO で表される基の炭素原子と窒素原子で形成さ れる二重結合の立体配位が (Z)配位である請求項 13〜20のいずれか 1項記載のィ ン化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
式 (I 2)
[化 15]
Figure imgf000305_0001
(1- 2)
[式中、 R12及び R22は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1- 6
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ c アルキル基；
1-6
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されて!、てもよ!/、ァリール基；又は
式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基を示すか、若しくは R11及び R22は隣接す る炭素原子と一緒になつて C アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されて ヽても
1-6
よ 、ベンゼン環、ピリジン環若しくはシクロへキセ-ル環を形成する基を示し、 R42は、
ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C シクロ
2-6 3-10 アルキル基、「C ハロアルキル基、 C ハロアルコキシ基、 C ハロアルキルチオ基、
1-6 1-6 1-6
カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基又はピペリジノカルバモイル基」で置換 されていてもよいァリール基、ァリールチオ基、 C アルコキシ基若しくは式 CON(
1-6
R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接す
1-6
る窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基で置換 されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
C アルキ-ル基を示し、
2-6
R52は、
水素原子；
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「C アルコキ
3-10 2-6 1-6 シ基又はァリール基」で置換されていてもよい C アルコキシ基、 C アルキル基で置
1-6 1-6
換されていてもよい C シクロアルコキシ基、「C アルキル基、 C ハロアルキル基、
3-10 1-6 1-6
C アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子」から選ばれる 1
1-6
〜5個の基で置換されていてもよいァリール基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 フタルイミド基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキシ基、 C アルキルチオ基
1-6 1-6
、ァリールチオ基及び N(R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C
1-6 アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を 示す。）で表される基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基
1-10
若しくは C アルケニル基；
2-6
C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基又は C ハロアルキ
1-6 1-6 2-6 1-6 ル基で置換されて!、てもよ 、ァリールォキシ基；
ァラルキルォキシ基；
式（Π— 2)
[化 16]
Figure imgf000306_0001
(II一 2)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基；
3-10
ァリール基；
複素環基；
C 環状アミノ基；
2-6
フルォレニル基；
2—ォキソピロリジ -ル基;
式（ΠΙ)
[化 17]
Figure imgf000307_0001
(III)
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は
式（IV— 2)
[化 18]
Figure imgf000307_0002
(IV- 2)
(式中、 Y2は一 (CH )p—、 -CO-CH -CH 一、 -O-CH— CH = CH—又は一
2 2 2 2
0-(CH )q— O—を示し、 pは 2〜4の整数を示し、 qは 1〜3の整数を示す。）で表さ
2
れる を示し、
R552は、
水素原子；
ハロゲン原子； ハロゲン原子で置換されてもょ 、ァリール基、ァリールォキシ基又は式— N(R62)R72 ( 式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素
1-6
原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基で置換されて もよい C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C アルキルスルホ-ル基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールチオ基；
1-6
C アルキル基又はハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ -ル基；
1-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
C シクロアルキル基；
3-10
C アルケニル基；
2- 6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C アルキル基、 C ハロアルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基及び-トロ基
1-6 1-6 1-6
力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもょ 、ァリール基；
C アルキル基又は C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6 1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R63)R73 (式中、 R63及び R73は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ヒドロ
1-6 1-6 キシアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリール基、 C アルカノィル基又
1-6 1-6 1-6 はベンゾィル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する 基を示す。）で表される基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基； ァラルキル基又はァリール基で置換されて 、てもよ 、C 環状アミノ基；
2-6
式— CON(R64)R74 (式中、 R64及び R74は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ C アルキル基、又は C アルキル基で置換されていてもよい複素環基を
1-6 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
式 SO N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を
2 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基；
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、C アルキルスルホ -ル基；
1-6
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル基；又は
2 ォキサ 3—ォキソビシクロ [2.2.1]へプチル基を示し、
R562は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基を示し、
1-6
R572は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基を示し、
1-6
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、 Wは CO又は SOを示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩
2
を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
Xが硫黄原子である請求項 22記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。 [24] R12^
水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
1-10 2-6
-ル基、式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ 基で置換されて ヽてもよ ヽ C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつ
1-6
て環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基又はァリール基であり、
が
水素原子、 C アルキル基、 C ハロアルキル基又はァリール基である力、若しくは R
1-10 1-6
11及び R22が隣接する炭素原子と一緒になつて C アルキル基若しくはハロゲン原子
1-6
で置換されて 、てもよ 、ベンゼン環、ピリジン環若しくはシクロへキセ-ル環を形成す る基である請求項 23記載のィミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成 分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[25] R42が、
ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C シクロ
2-6 3-10 アルキル基、「c ハロアルキルチオ基、カルボキシル基又は C アルコキシカルボ-
1-6 2-6
ル基」で置換されて 、てもよ 、ァリール基、ァリールチオ基、 C アルコキシ基若しく
1-6
は式—CON(R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を
1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基で置換されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
C アルキニル基であり、
2- 6
R52が、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ基、「c アルキ
3- 10 2-6 1-6 1-6 ル基、 C ハロアルキル基、 C アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、ニトロ基及びノヽ
1-6 1-6
ロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて 、てもよ ヽァリール基若しくはァ リールォキシ基、複素環基、 C アルキルチオ基、ァリ
1-6 一ルチオ基及び N(R62)R72 ( 式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素
1-6
原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基から選ばれる 1 〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基若しくは C ハロアルキル基で置換さ
1-6 2-6 1-6
れて 、てもよ ヽァリールォキシ基；又は
式 (II)で表される基であり、
Bが、
C シクロアルキル基；
3-10
ァリール基；又は
複素環基であり
R552が、
水素原子；
ハロゲン原子；
ァリール基、又は式— N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C ァ
1-6 ルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示 す。 )で表される基で置換されてもょ 、c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ァノレキノレスノレホニノレ基；
1-6
ァリールチオ基；
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル基；
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1-6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基、ハロゲン原子、及び-トロ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換さ
1-6
れてもよぃァリール基；
C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1-6
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R63)R73 (式中、 R63及び R73は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ヒドロ キシアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、又はベンゾィル基を示すか隣接す
1-6 1-6
る窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。）で表される基； 水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2-6
式— CON(R64)R74 (式中、 R64及び R74は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ C アルキル基、又は C アルキル基で置換されていてもよい複素環基を
1-6 1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基であり、
R562が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基であり、
1-10
R572が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 24記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される
1-6
塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
R52が式 (II 2)で表される基であり、 Bがフエ-ル基又はピリジル基であり、 R552が、 水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は C アルコキシ基であり、
1-10
R562が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基であり、
1-6
R572が、
水素原子；
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基である請求項 25記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される
1-6
塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[27] R42が、
ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C シクロ
2-6 3-10 アルキル基、「c ハロアルキルチオ基、カルボキシル基又は C アルコキシカルボ-
1-6 2-6
ル基」で置換されて 、てもよ 、ァリール基、ァリールチオ基、 C アルコキシ基若しく
1-6
は式—CON(R62)R72 (式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を
1-6
示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表さ れる基で置換されて!、てもよ 、C アルキル基である請求項 26記載のイミンィ匕合物
1-10
又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[28] カンナピノイド 1型受容体作動薬又はカンナピノイド 2型受容体作動薬である請求項 2
2〜27のいずれか 1項記載のカンナピノイド受容体作動薬。
[29] 疼痛に対する治療剤又は予防剤である請求項 22〜27のいずれか 1項記載のカンナ ピノイド受容体作動薬。
[30] 自己免疫疾患に対する治療剤又は予防剤である請求項 22〜27の 、ずれか 1項記 載のカンナピノイド受容体作動薬。
[31] 下記式 (I 2)において、
[化 19]
Figure imgf000314_0001
(1- 2)
Wが COであり、
R12が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1- 6
カルボキシル基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
ヒドロキシ c アルキル基；
1-6
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されて!、てもよ!/、ァリール基；又は
式— CON(R61)R71 (式中、 R61及び R71は、それぞれ水素原子又は環状アミノ基で置 換されて 、てもよ 、C アルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状
1-6
アミノ基を形成する基を示す。）で表される基であり、
R22が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基;若しくは
1-6
ァリール基である力、又は R12及び R22は隣接する炭素原子と一緒になつて C アルキ
1-6 ル基若しくはハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ベンゼン環、ピリジン環若しくはシ クロへキセニル環を形成する基であり、
R42が、 C シクロアルキル基若しくは C アルコキシ基で置換された C アルキル基
3-10 1-6 1-10 又は C アルケニル基であり、 X及び R52が前記と同意義であるイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
[32] Xが硫黄原子である請求項 31記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
[33] R12がハロゲン原子又は C アルキル基であり、 R22が C アルキル基又は C ハロア
1-10 1-10 1-6 ルキル基である請求項 32記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される塩。
[34] R52が、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルコキシ基、「c アルキ
3-10 2-6 1-6 1-6 ル基、 C ハロアルキル基、 C アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、ニトロ基及びノヽ
1-6 1-6
ロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて 、てもよ ヽァリール基若しくはァ リールォキシ基、複素環基、 C アルキルチオ基、ァリ一ルチオ基及び N(R62)R72 (
1-6
式中、 R62及び R72はそれぞれ水素原子又は C アルキル基を示すか隣接する窒素
1-6
原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示す。 )で表される基から選ばれる 1 〜3個の基で置換されてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；
1-10 2-6
C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基又は C ハロアルキル基で置換され
1-6 2-6 1-6
て！、てもよ ヽァリールォキシ基；又は
式（II 2)で表される基であり、
Bが、
C シクロアルキル基；
3-10
ァリール基；
複素環基であり
R552が、
水素原子；
ハロゲン原子；
ァリール基又は式— N(R62)R72 (式中、 R62及び R72は、それぞれ水素原子又は C ァ
1-6 ルキル基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する基を示 す。 )で表される基で置換されてもょ 、c アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基； C ァノレコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1-6
C ァノレキ /レス/レホニ/レ基；
1-6
ァリールチオ基；
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ァリールスルホニル基；
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1-6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基、ハロゲン原子及び-トロ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換さ
1-6
れてもよぃァリール基；
C ハロアルキル基で置換されてもよい複素環基；
1- 6
ハロゲン原子で置換されてもよ 、ァリールォキシ基；
水酸基；
シァノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；又は
C アルコキシカルボ-ル基であり、
2- 6
R562が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ァノレコキシ基であり、
1-10
R572が、
水素原子；
ノヽロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 33記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される
1-10
塩。 [35] R52が式 (II 2)で表される基であり、 Bがフエ-ル基又はピリジル基であり、 R552が、 水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；又は
1-10
C ハロアルコキシ基であり、
1-6
R562が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C アルコキシ基であり、
1-10
R572が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C アルコキシ基である請求項 34記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される
1-10
塩。
[36] 式 (I 2)の > C = N— CO で表される基の二重結合の立体配位が (Z)配位である 請求項 31〜35のいずれか 1項に記載のイミンィ匕合物又はその薬学的に許容される 塩。
[37] 式 (I 3)
[化 20]
Figure imgf000317_0001
(1- 3) [式中、点線はいずれか一方が二重結合であることを示し、
X3は C(R13)、 S又は Oを示し、
R13、 R23及び R33は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基;若しくは
3-10
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されていてもよいァリール基若しくはァラルキル基を示 す力 又は X3が C(R13)のとき R13と R23は一緒になつて CH -S -CH一で表される
2 2
基を示し (ただし、 X3が S又は Oである時、 R33は非置換である。）、
R43は、
1, 1 -ジォキソチオラニル基；
C シクロアルキル基、 C ハロアルキル基及び C アルコキシ基力 選ばれる基で
3-10 1-6 1-6
置換されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
ァリール基を示し、
R53は、
水素原子；
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「c アルコ
1-6 3-10 2-6 1-6 キシ基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて!、てもよ!/、ァリール 基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキ
1-6
シ基及び C アルキルチオ基から選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アル
1-6 1-10 キル基若しくは C ァルケ-ル基；
2-6
式（Π— 3)
[化 21]
Figure imgf000319_0001
(Π - 3)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
C 環状アミノ基；
2-6
式（ΠΙ)
[化 22]
Figure imgf000319_0002
(III)
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は 式（IV— 3)
[化 23]
Figure imgf000319_0003
(IV- 3)
(式中、 Y3は O CH— CH = CH 又は O (CH )q
2 2 整数を示す。）で表される基を示し、
R553は、
水素原子； ハロゲン原子；
ァリール基；
C アルキル基；
1-10
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C ァノレコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1- 6
C ァノレケニノレ才キシ基；
2- 6
C ァルケ-ルチオ基；
2-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1- 6
ハロゲン原子若しくはシァノ基の 1〜3個で置換されてもょ 、ァリール基； 複素環基；
ハロゲン原子若しくは C アルキル基で置換されてもよ！、ァリールォキシ基若しくはァ
1-6
リールチオ基；
式— N(R633)R733 (式中、 R633及び R733は、それぞれ水素原子、 C アルキル
1-6 基、 C
1 ァ ルカノィル基、ジ C アルキルアミノ C アルカノィル基又は C アルキル基で置換さ
1-6 2-6 1-6 れてもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成 する基を示す。）で表される基；
シァノ基；
ニトロ基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
R563は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C ハロアルキル基を示し、
1-6
R573は、 水素原子；
C アルキル基；
1-10
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基を示し、
1-10
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 Wは— CO—、— CO— CO—、— C O— NH 、 一 CS— NH 又は一 SO—を示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその
2
薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[38] R13が、水素原子又はフエ-ル基であり、 R23及び R33が、それぞれ C アルキル基、 C
1-6 1 ハロアルキル基又は
-6 c シクロアルキル基であり、
3-10
R43が、
C シクロアルキル基、 C ハロアルキル基及び C アルコキシ基力 選ばれる基で
3-10 1-6 1-6
置換されて 、てもよ 、c アルキル基であり、
1-10
R53が、
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「c アルコ
1-6 3-10 2-6 1-6 キシ基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて!、てもよ!/、ァリール 基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキ
1-6
シ基及び C アルキルチオ基から選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アル
1-6 1-10 キル基若しくはじ アルケニル基；又は
2-6
式（II 3)で表される基であり、
Bがァリール基、フリル基、チェ-ル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、 式 (III)で表される基又は式 (IV— 3)で表される基である請求項 37記載のイミンィ匕合 物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[39] Wが CO である請求項 38記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容される 塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[40] X3が C(R13)であり、 R53が、 C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基及び「c アルコキシ基及びハロゲン原子」
1-6 3-10 1-6
力 選ばれる 1〜5個の基で置換されていてもよいァリール基力 選ばれる 1〜3個の 基で置換されてもよい C アルキル基；又は
1-10
式 (II 3)で表される基であり、 Bがフ ニル基である請求項 39記載のィミン化合物 又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
R553が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルコキシ基；
1- 6
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されてもよいァリール基；
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R633)R733 (式中、 R633及び R733は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
す。）で表される基；
シァノ基；
ニトロ基;又は
C アルコキシカルボ-ル基であり、
2- 6
R563が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C アルコキシ基；又は
1-6
C ハロアルキル基であり、
1-6
R573が、
水素原子； C アルキル基；
1-10
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基である請求項 40記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容さ
1-10
れる塩を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[42] X3が硫黄原子であり、 R53が式 (II 3)で表される基であり、 Bがフ ニル基である請 求項 39記載のィミン化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする力 ンナビノイド受容体作動薬。
[43] R553が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；又は
1-6
C アルコキシ基であり、
1-10
R563が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C アルコキシ基；又は
1-6
C ハロアルキル基であり、
1-6
R573が、
水素原子である請求項 42記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容される塩 を有効成分とするカンナピノイド受容体作動薬。
[44] R43が、 C シクロアルキル基で置換された C アルキル基である請求項 41又は 43
3-10 1-10
記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とするカンナピノ イド受容体作動薬。
[45] カンナピノイド 1型受容体作動薬又はカンナピノイド 2型受容体作動薬である請求項 3
7〜44のいずれか 1項記載のカンナピノイド受容体作動薬。
[46] 疼痛に対する治療剤又は予防剤である請求項 37〜44の 、ずれか 1項記載のカンナ ピノイド受容体作動薬。 [47] 自己免疫疾患に対する治療剤又は予防剤である請求項 37〜44の 、ずれか 1項記 載のカンナピノイド受容体作動薬。
[48] 式 (I 3)
[化 24]
Figure imgf000324_0001
(1- 3)
[式中、点線はいずれか一方が二重結合であることを示し、
X3は C(R13)、 S又は Oを示し、
R13、 R23及び R33は、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子で置換されたァリール基で置換されてもょ 、C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C シクロアルキル基;若しくは
3-10
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されていてもよいァリール基若しくはァラルキル基を示 す力 又は X3が C(R13)のとき R13と R23は一緒になつて CH -S -CH一で表される
2 2
基を示し (ただし、 X3が S又は Oである時、 R33は非置換である。）、
R43は、
1, 1 -ジォキソチオラニル基；
C シクロアルキル基、 C ハロアルキル基及び C アルコキシ基力 選ばれる基で
3-10 1-6 1-6
置換されていてもよい C アルキル基若しくは C ァルケ-ル基；又は
1-10 2-6
ァリール基を示し、
R53は、
水素原子；
C アルコキシ基；
1-10
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基； C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 「c アルコ
1-6 3-10 2-6 1-6 キシ基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて 、てもよ ヽァリール 基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキ
1-6
シ基及び C アルキルチオ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アル
1-6 1-10 キル基若しくは C アルケニル基；
2-6
式（Π— 3)
[化 25]
Figure imgf000325_0001
(II - 3)
{式中、 Bは、
C シクロアルキル基;
3-10
ァリール基；
複素環基；
C 環状アミノ基；
2-6
式（ΠΙ)
[化 26]
Figure imgf000325_0002
(式中、 nは 0又は 1を示す。）で表される基;又は
式（IV— 3)
[化 27]
Figure imgf000326_0001
(IV- 3)
(式中、 Y3は一 O— CH— CH = CH—又は一 O— (CH )q— O—を示し、 qは 1〜3の
2 2
整数を示す。）で表される基を示し、
R553は、
水素原子；
ハロゲン原子；
ァリール基；
C アルキル基；
1-10
C アルカノィルォキシ C アルキル基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C アルキルチオ基；
1- 6
C ァノレケニノレ才キシ基；
2- 6
C ァルケ-ルチオ基；
2-6
C ハロアルコキシ基；
1-6
C ハロアルキルチオ基；
1-6
ハロゲン原子又はシァノ基の 1〜3個で置換されてもよいァリール基；
複素環基；
ハロゲン原子又は C アルキル基で置換されてもょ 、ァリールォキシ基若しくはァリ
1-6
一ルチオ基；
式— N(R633)R733 (式中、 R633及び R733は、それぞれ水素原子、 C アルキル基、 C ァ
1-6 1-6 ルカノィル基、ジ C アルキルアミノ C アルカノィル基又は C アルキル基で置換さ
1-6 2-6 1-6 れてもよい複素環基を示すか隣接する窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成 する基を示す。）で表される基；
シァノ基； ニトロ基；
C アルコキシカルボ-ル基；
2- 6
R563は、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C ハロアルキル基を示し、
1-6
R573は、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基を示し、
1-10
mは 1〜3の整数を示す。 }で表される基を示し、 Wは— CO—、— CO— CO—、— C O— NH—、 一 CS— NH—又は一 SO—を示す。 ]で表されるイミンィ匕合物又はその
2
薬学的に許容される塩。
R13が、水素原子又はフエ-ル基であり、 R23及び R33が、それぞれ C アルキル基、 C
1-6 1 ハロアルキル基又は c シクロアルキル基であり、
-6 3-10
R43が、
C シクロアルキル基及び C アルコキシ基力 選ばれる基で置換されていてもよい
3- 10 1-6
C アルキル基；又は
1-10
C ハロアルキル基であり、
1-6
R53が、
C ァノレコキシ基；
1-6
C ァノレコキシ C ァノレコキシ基；
1-6 1-6
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、「c アルコ
1-6 3-10 2-6 1-6 キシ基及びハロゲン原子」力 選ばれる 1〜5個の基で置換されて!、てもよ!/、ァリール 基若しくはァリールォキシ基、複素環基、 C アルカノィルォキシ基、ァラルキルォキ シ基及び C アルキルチオ基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されてもよい C アル
1-6 1-10 キル基若しくはじ アルケニル基；又は
2-6
式（II 3)で表される基であり、
Bがァリール基、フリル基、チェ-ル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、 式 (III)で表される基又は式 (IV— 3)で表される基である請求項 48記載のイミンィ匕合 物又はその薬学的に許容される塩。
[50] Wが CO である請求項 49記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容される 塩。
[51] X3が C(R13)であり、 R53が、
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基、 C シクロアルキル基及び「c アルコキシ基及びハロゲン原子」
1-6 3-10 1-6
力 選ばれる 1〜5個の基で置換されていてもよいァリール基力 選ばれる 1〜3個の 基で置換されてもよい C アルキル基；又は
1-10
式 (II 3)で表される基であり、 Bがフ ニル基である請求項 50記載のィミン化合物 又はそれらの薬学的に許容される塩。
[52] R553が、
ハロゲン原子；
C アルキル基；
1-10
C ハロアルキル基；
1-6
C アルコキシ基；
1-10
C ハロアルコキシ基；
1-6
ハロゲン原子の 1〜3個で置換されてもよいァリール基；
ハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基；
式— N(R633)R733 (式中、 R633及び R733は、それぞれ水素原子又は C アルキル基を示
1-6
す。）で表される基；
シァノ基；
ニトロ基;又は C アルコキシカルボ-ル基であり、
2-6
R563が、
水素原子；
ハロゲン原子；
C アルキル基；又は
1-10
C ハロアルキル基であり、
1-6
R573が、
水素原子；
C アルキル基；
1-10
ハロゲン原子；又は
C アルコキシ基である請求項 51記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に許容さ
1-10
れる塩。
[53] R43が C シクロアルキル基で置換された C アルキル基である請求項 52記載のイミ
3-10 1-10
ン化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
[54] X3が硫黄原子であり、 Wは CO 又は SO—である請求項 49記載のイミンィ匕合
2
物又はその薬学的に許容される塩。
[55] R23が C アルキル基であり、 R43が C シクロアルキル基が置換した C アルキル基
1-6 3-10 1-10
であり、 R53が式 (II— 3)で表される基であり、 Bがァリール基であり、 R553が C ノ、ロア
1-6 ルキル基であり、 R563が水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は C アルコキ
1-10 1-10 シ基であり、 R573が水素原子である請求項 54記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学 的に許容される塩。
[56] 式 (I 3)において、 >C=N— CO で表される基の二重結合の立体配位カ^; Z)配 位である請求項 50〜55のいずれか 1項記載のイミンィ匕合物又はそれらの薬学的に 許容される塩。
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