TWI605040B - 作為ｍＧｌｕＲ２負向異位性調節劑之喹啉甲醯胺及喹啉甲腈衍生物、組合物及其用途 - Google Patents

作為ｍＧｌｕＲ２負向異位性調節劑之喹啉甲醯胺及喹啉甲腈衍生物、組合物及其用途 Download PDF

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Description

作為mGluR2負向異位性調節劑之喹啉甲醯胺及喹啉甲腈衍生物、組合物及其用途
本發明係有關某些喹啉甲醯胺及喹啉甲腈衍生物、其鹽、包含其之醫藥組合物及其在人體治療中之用途。本發明之喹啉甲醯胺衍生物為代謝型麩胺酸受體2(mGluR2)調節劑，且因此適用於治療阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)及由mGluR2受體介導之其他疾病。
阿茲海默氏症為一種常見的影響老年人之神經退化性疾病，其導致進行性記憶損傷、語言及視覺空間技能喪失及行為缺陷。對代謝型麩胺酸受體2(其在皮質及海馬中為普遍的且調節大腦之主要激動性神經傳遞素麩胺酸在關鍵神經突觸處之釋放)之調節已證實在認知加工中發揮主要作用。另外，對mGluR2之調節改良臨床前物種中之認知能力(Higgins,G.A.等人(2004)Pharmacological manipulation of mGlu2 receptors influences cognitive performance in the rodent.Neuropharmacology 46,907-917)。
已知代謝型麩胺酸受體含有一或多個異位性位點，其可改變麩胺酸及其他mGluR配位體結合於主要結合位點或正位性位點之親和力。由於正位性結合位點在所有已知代謝型麩胺酸受體之間高度保守，故經由與受體之異位性相互作用可最佳地達成功能性選擇。
此項技術中已知某些經取代之喹啉甲醯胺及喹啉甲腈。舉例而言，參見各自揭示作為白三烯抑制劑之化合物的美 國專利申請案第2008/0188521號、WO 2007/038865、WO 1996/13500及揭示作為白三烯及SRS-A抑制劑之化合物的加拿大專利申請案第2169231號。在此項技術中仍需要有效作為非競爭性mGluR2調節劑及/或mGluR2負向異位性調節劑(NAM)之新穎化合物。
本發明提供某些新穎的經取代之喹啉甲醯胺及喹啉甲腈衍生物，在本文中其共同地或個別地稱為如本文中所述之「本發明化合物」。本發明之化合物適用作非競爭性mGluR2拮抗劑或mGluR2負向異位性調節劑(NAM)，且用於藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療患者(較佳人類)之涉及mGluR2-NAM受體之疾病或病症(諸如阿茲海默氏病、認知障礙、精神分裂症及其他情緒障礙、疼痛障礙及睡眠障礙)的方法。本發明亦係有關包括有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物及本發明之化合物及醫藥組合物在治療該等疾病中之用途。
在一個實施例中，本發明化合物具有結構式(I)：
或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自由以下組成之群的部分：苯基、-(C5-C6)環烷基、-(C5-C6)環烯基、-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基、-噻吩基、-噻唑基、-噻二唑基及-噁唑基；RQ係選自由-CN及-C(O)NH2組成之群；-L-為一鍵或選自由以下組成之群的二價部分： -(C(R1L)2)p-、、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-；p為1、2或3；各R1L係獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3、-CF3、-OH、-C(O)-、鹵素、-環丙基、-O-CH3及-O-CF3；R1係選自由以下基團組成之群：(1)雜環烷基及雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基為包含3至10個環原子之單環或多環系統，其中各個該環系統之1、2或3個原子為獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、 S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)螺雜環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1A)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1A)2、-C(O)N(R1A)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1A基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群；(2)雜芳基，其中該雜芳基為包含5至10個環原子之單環或多環系統，其中該環系統之1至4個原子為環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳 基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基，且另一限制條件為當R1為經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基時，則-L-係選自由以下組成之群： -(C(R1L)2)p-及 (3)苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1C)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1C)2、-C(O)N(R1C)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1C基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之 群；(4)H及-(C 1 -C 6 )烷基；(5)-CH 2 N(R 1D )R 1E ，其中：R1D係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H；且R1E係選自由以下組成之群：-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-烷基-C(O)N(R1H)及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；及(6)-CH 2 N(R 1F )OR 1G ，其中：R1F係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；且R1G係選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；n為0、1、2或3；各R2(當存在時)係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基及苯基；且R3係選自由氫及氟組成之群。
在一個實施例中，本發明化合物具有結構式(I.1)：
或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自由以下組成之群的部分：苯基、-(C5-C6)環烷基、-(C5-C6)環烯基、-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基及-噻吩基；RQ係選自由-CN及-C(O)NH2組成之群；-L-為一鍵或選自由以下組成之群的二價部分：-(C(R1L)2)p-、、-S(O)-及-S(O)2-；p為1、2或3；各R1L係獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3、-CF3、-OH、-C(O)-、鹵素、-環丙基、-O-CH3及-O-CF3；R1係選自由以下基團組成之群：(1)雜環烷基、雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基為包含3至10個環原子之單環或多環系統，其中各個該環系統之1、2或3個原子為獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、 S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基(其中該烷基未經取代或經羥基取代)、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1A)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1A)2、-C(O)N(R1A)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1A基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群；(2)雜芳基，其中該雜芳基為包含5至10個環原子之單環或多環系統，其中該環系統之1至4個原子為環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基(其中該烷基未經取代或經羥基取代)、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳 基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基，且另一限制條件為當R1為經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基時，則-L-係選自由以下組成之群：-(C(R1L)2)p-及 (3)苯基，其中該苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1C)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1C)2、-C(O)N(R1C)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1C基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之 群；(4)H、-(C 1 -C 6 )烷基；及(5)-CH 2 N(R 1D )R 1E ，其中：R1D係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H；且R1E係選自由以下組成之群：-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-烷基-C(O)N(R1H)及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；n為0、1、2或3；各R2(當存在時)係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基及苯基；且R3係選自由氫及氟組成之群。
在一個實施例中，在式(I)中，n為0。
在一個實施例中，在式(I)中，n為1。
在一個實施例中，在式(I)中，n為2。
在一個實施例中，在式(I)中，n為3。
在一個實施例中，在式(I)中，n為0、1、2或3；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、第三丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-CH2CFH2、-CH2CF2H、-CH2CF3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，本發明化合物具有結構式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、RQ、-L-、n、R2及R3係如式(I)中所定義。
式(II)之一個替代實施例包含式(II.1)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、RQ、-L-、n、R2及R3係如式(I)中所定義。
式(II)之另一個替代實施例包含式(II.2)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、RQ、-L-、n、R2及R3係如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(II)、(II.1)及(II.2)中，n為0。
在一個實施例中，在各式(II)、(II.1)及(II.2)中，n為1，且各R2如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(II)、(II.1)及(II.2)中，n為2，且各R2係獨立地如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(II)、(II.1)及(II.2)中，n為3，且各R2係獨立地如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(II)、(II.1)及(II.2)中，n為0、1、2或3；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，本發明化合物具有結構式(III)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2，點線表示視情況選用之雙鍵，且R1、RQ、-L-、n、R2及R3如式(I) 中所定義。
式(III)之一個替代實施例包含式(III.1)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2，點線表示視情況選用之雙鍵，且R1、RQ、-L-、n、R2及R3如式(I)中所定義。
式(III)之另一替代實施例包含式(III.2)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2，點線表示視情況選用之雙鍵，且R1、RQ、-L-、n、R2及R3如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(III)、(III.1)及(III.2)中，部分 係選自由以下組成之群： 及 ，其中n及各R2如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(III)、(III.1)及(III.2)中，各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，在各式(III)、(III.1)及(III.2)中，m為0且n為0。
在一個實施例中，在各式(III)、(III.1)及(III.2)中，m為0，n為1，且各R2係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，在各式(III)、(III.1)及(III.2)中，m為0，n為2，且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，在各式(III)、(III.1)及(III.2)中，m為0，n為3，且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，本發明化合物具有結構式(IV)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自由以下組成之群的部分：-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基、-噻吩基、-噻唑基、-噻二唑基及-噁唑基；且R1、RQ、-L-、n、R2及R3如式(I)中所定義。
式(IV)之一個替代實施例包含式(IV.1)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為選自由以下組成之群的部分：-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基、-噻吩基、-噻唑基、-噻二唑基及-噁唑基；且R1、RQ、-L-、n、R2及R3如式(I)中所定義。
式(IV)之另一替代實施例包含式(IV.2)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自由以下組成之群的部分：-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基、-噻吩基、-噻唑基、-噻二唑基及-噁唑基；且R1、RQ、-L-、n、R2及R3如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為吡唑基，其未經取代或經1至2個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為噻吩基，其未經取代或經1至3個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為吡啶基，其未經取代或經1至3個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為嘧啶基，其未經取代或經1至3個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為-噻唑基，其未經取代或經1至2個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為-噻二唑基，其未經取代或經1個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為-噁唑基，其未經取代或經1至2個R2基團取代。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，n為0。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，n為0、1、2或3；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基及苯基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，n為0、1、2或3；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、苯基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，n為1；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2及苯基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，n為1；且R2係選自由鹵素組成之群。在一個該實施例中，R2為氟基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，n為2；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為吡唑基且部分係選自由以下組成之群： 及，其中各R2係獨立地如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基。在另一該實施例中，n為1或2且各R2係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(C1-C6)烷基及苯基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為吡唑基且部分為，其中各R2係獨立地 如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、苯基。在另一該實施例中，各R2係獨立地選自由-(C1-C6)烷基及苯基組成之群。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為吡唑基且部分為，其中R2如式(I)中所 定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、苯基。在另一該實施例中，R2係選自由-(C1-C6)烷基及苯基組成之群。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為噻吩基且部分為，其中R2如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為吡啶基且部分為，其中R2及n各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為嘧啶基且部分為，其中R2及n各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為噻唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為噻唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為噻二唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為噻二唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為噁唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A為噁唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在一個實施例中，在各式(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，環A 為噁唑基且部分為，其中R2各自如式(I)中所定義。在另一該實施例中，R2係選自由以下組成之群：鹵基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-環丙基、-環丁基及-環戊基。
在另一實施例中，本發明化合物具有下文所示之結構式(V)：在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：RQ為CN。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：RQ為-C(O)NH2。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：R3為氫。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中： R3為氟。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：-L-表示一共價鍵。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：-L-為-C(O)-。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：-L-為-C(R1L)p-，其中p為0、1或2，且各R1L如式(I)中所定義。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：-L-係選自由以下組成之群：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CF3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OCH3)- 、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中：-L-係選自由以下組成之群：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CF3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OCH3)- 及-C(O)-。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1係選自由雜環烷基及雜環烯基組成之群：其中各個該雜環烷基及該雜環烯基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代 之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1A)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1A)2、-C(O)N(R1A)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，且其中各R1A基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1係選自由雜環烷基及雜環烯基組成之群：其中各個該雜環烷基及該雜環烯基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基。在此實施例之替代方案中，各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或 經1至4個基團或替代地1至3個基團或替代地1至2個基團取代，其中各個該基團係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1係選自由雜環烷基及雜環烯基組成之群，其中各個該雜環烷基及該雜環烯基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團或者1至4個基團或者1至3個基團或替代地1至2個基團取代：側氧基、烷基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基及-(C1-C6)鹵烷基。
在各個以上實施例中，該視情況經取代之雜環烷基之雜環烷基部分的非限制性實例包括哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯及吡咯啶酮及其氧化物(包括N-氧化物)。
在各個以上實施例中，該視情況經取代之雜環烯基之雜環烯基部分的非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基及二氫噻喃基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為雜芳基，其中該雜芳基為單環或雙環的且包含1至3個環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團或者1至4個基團或者1至3個基團或替代地1至2個基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基， 且其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基，且另一限制條件為當R1為經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基時，則-L-係選自由以下組成之群：-(C(R1L)2)p-及
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為雜芳基， 其中該雜芳基為單環或雙環的且包含1至3個環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，且其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群， 其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基、經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為雜芳基，其中該雜芳基為單環或雙環的且包含1至3個環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基、經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基。在此實施例之替代方案中，各個該雜芳基未經取代或經1至4個基團或替代地1至3個基團或替代地1至2個基團取代，其中各個該基團係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基、經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、 (V)、(V.1)及(V.2)中，R1係選自由雜芳基組成之群，其中該雜芳基為單環或雙環的且包含1至3個環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(R6)2、-C(O)N(R6)2、CN、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-S(O)2H、-S(O)2-(C1-C6)烷基及-(C1-C6)炔基，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基、經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基。在此實施例之替代方案中，該雜芳基未經取代或經1至4個基團或者1至3個基團或者1至2個基團取代，其中各個該基團係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(R6)2、-C(O)N(R6)2、CN、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-S(O)2H、-S(O)2-(C1-C6)烷基及-(C1-C6)炔基，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基、經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)及(IV.2)中，R1之該視情況經取代雜芳基之雜芳基部分係選自由以下組成之群：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(其或者可稱為噻吩基(thiophenyl))、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑 基、噻二唑基(包括1,2,4-噻二唑基)、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基及苯并噻唑基及其氧化物(包括N-氧化物)及其苯并稠合形式，其中各個該噁二唑基、噻唑基及噻二唑基(當存在時)為未經取代的。
在一個實施例中，在各式(V)、(V.1)及(V.2)中，R1之該視情況經取代雜芳基之雜芳基部分係選自由以下組成之群：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(其或者可稱為噻吩基)、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基(包括1,2,4-噻二唑基)、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]啶啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基及苯并噻唑基及其氧化物(包括N-氧化物)及其苯并稠合形式。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、 (V)、(V.1)及(V.2)中，R1為苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1C)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1C)2、-C(O)N(R1C)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，且其中各R1C基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、-(C1-C6)烷基、苯基、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S(O)-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基及-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基。在此實施例之替代方案中，該苯基未經取代或經1至4個基團或者1至3個基團或者1至2個基團取代，其中該基團係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(C1-C6)烷基、苯基、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S(O)-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基及-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S(O)-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基及-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基。在此實施例之替代方案中，該苯基未經取代或經1至4個基團或者1至3個基團或者1至2個基團取代，其中該基團係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S(O)-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基及-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1-L-係選自由以下組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基及視情況經取代之-CH2CH2-苯基，其中該視情況選用之取代基為一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基：鹵素、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S(O)-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基及-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1係選自由H及-(C 1 -C 6 )烷基組成之群。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、 (II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為-CH 2 N(R 1D )R 1E ，其中：R1D係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H；且R1E係選自由以下組成之群：-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-(C1-C6)烷基-C(O)N(R1H)及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群。
在一個實施例中，在各式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及(V.2)中，R1為-CH 2 N(R 1F )OR 1G ，其中：R1F係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；且R1G係選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；n為0、1、2或3。
在一個實施例中，本發明化合物共同地及個別地包含下表中所示之各例示性化合物及其醫藥學上可接受之鹽。各此等化合物之適合醫藥學上可接受之鹽包括下文中所討論之彼等醫藥學上可接受之鹽。
定義
本文所用之術語具有其普通含義且該等術語之含義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外定義，否則以下定義在本說明書及申請專利範圍之通篇中適用。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。在 本發明化合物之化學名稱及結構不一致之情況下，以結構為準。除非另外指明，否則無論術語是單獨使用抑或與其他術語組合使用此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、芳烷基-、烷芳基-、「烷氧基」等之「烷基」部分。
應瞭解，在本文所述之本發明的各個實施例中，在實施例之上下文中未明確定義之任何變數皆如式(I)中所定義。非明確填滿之所有價數假定由氫填充。
在本文所描述之各個實施例中，除非另外指明，否則各變數係與其他變數相獨立地選擇。
「患者」包括人類與非人類動物。非人類動物包括研究動物及伴侶動物，諸如小鼠、大鼠、靈長類動物、猴、大猿、黑猩猩、犬科動物(例如狗)及貓科動物(例如家貓)。
「醫藥組合物」(或「醫藥學上可接受之組合物」)意謂適合於向患者投與之組合物。該等組合物可含有本發明之純化合物(或多種化合物)或其混合物或其鹽、溶劑合物、前藥、異構體或互變異構體，或其可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。術語「醫藥組合物」亦意欲包涵整體組合物及個別劑量單元，該等個別劑量單元包含一種以上(例如兩種)醫藥學上之活性劑(諸如本發明之化合物及選自本文所述之另外藥劑之清單的另外的藥劑)以及任何醫藥學上之非活性賦形劑。整體組合物及各個別劑量單元可含有固定量之前述「一種以上醫藥學上之活性劑」。整體組合物為尚未形成個別劑量單元之物質。說明性劑量 單元為口服劑量單元，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地，本文所述之藉由投與本發明之醫藥組合物治療患者的方法亦意欲包涵投與前述整體組合物及個別劑量單元。
術語「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「投與」化合物意謂以治療適用形式及治療適用量以可引入該個體之身體的形式向需要治療之個體提供本發明化合物，包括(但不限於)口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM或IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、膠狀物、散劑或貼劑；頰內劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液及其類似物；及經直腸栓劑。
術語「有效量」或「治療有效量」意謂本發明之化合物或組合物有效抑制本文中所提到之疾病且因此產生所要治療性、改善性、抑制性或預防性效果的量。
如本文中所使用之術語「治療」意謂本發明化合物之任何投藥且包括(1)抑制經歷或顯示患病之病態或症狀之動物的疾病(亦即阻滯病態及/或症狀之進一步發展)，或(2)改善經歷或顯示患病之病態或症狀之動物的疾病(亦即逆轉病態及/或症狀)。
「鹵素」(或「鹵基」)意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。
「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且鏈中包含約1至約20個碳原子之脂族烴基。較佳烷基在鏈中含有約1至約12個 碳原子。更佳烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。分支鏈意謂與線性烷基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或丙基。「低碳數烷基」意謂可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約1至約6個碳原子之基團。適合烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基等，其各自可為直鏈或分支鏈的。
「鹵烷基」意謂如上文所定義之烷基上一或多個氫原子經以上定義之鹵基置換的烷基。
「雜烷基」意謂一或多個碳原子(例如一個、兩個或三個碳原子)經一或多個雜原子置換的如上文所定義之烷基部分，該一或多個雜原子可相同或不同，其中與分子之剩餘部分連接之點為經由雜烷基之碳原子。適合之該等雜原子包括O、S、S(O)、S(O)2及-NH-、-N(烷基)-。非限制性實例包括醚、硫醚、胺及其類似物。
「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈的且鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。較佳烯基鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳鏈中具有約2至約6個碳原子。分支鏈意謂與線性烯基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或丙基。「低碳數烯基」意謂可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約2至約6個碳原子。「烯基」可未經取代或視情況經一或多種可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。適合烯 基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
「伸烷基」意謂藉由自以上定義之烷基上移除氫原子而獲得之雙官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基及伸丙基。更一般而言，烷基、芳基、雜環烷基等上之字尾「ene」指示二價部分，例如-CH2CH2-為伸乙基且為對伸苯基。
「炔基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈的且鏈中包含約2至約15之碳原子的脂族烴基。較佳炔基鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳鏈中具有約2至約4個碳原子。分支鏈意謂與線性炔基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或丙基。「低碳數炔基」意謂可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約2至約6個碳原子。適合炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。「炔基」可未經取代或視情況經一或多種可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：烷基、芳基及環烷基。
「伸烯基」意謂藉由自以上所定義之烯基上移除氫而獲得之雙官能基。伸烯基之非限制性實例包括-CH=CH-、-C(CH3)=CH-及-CH=CHCH2-。
「芳基」意謂包含約6至約14個碳原子、較佳約6至約10個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一或多種可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。適合芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。「單環芳 基」意謂苯基。
「雜芳基」意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約10個環原子之芳族單環或多環系統，其中一或多種環原子為除碳之外的單獨或呈組合形式之元素，例如氮、氧或硫。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。「雜芳基」可視情況經一或多種可相同或不同之如本文所定義之取代基取代。雜芳基根名稱之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氮原子可視情況氧化為對應的N-氧化物。「雜芳基」亦可包括如上文所定義與如上文所定義之芳基稠合之雜芳基。適合雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(其或者可稱為噻吩基)、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲咪基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。術語「單環雜芳基」係指如上文所描述之雜芳基的單環形式且包括包含1至4個環雜原子之4員至7員單環雜芳基，該等環雜原子 獨立地選自由以下組成之群：N、O及S及其氧化物。連接至母基團的點為任何可獲得的環碳或環雜原子。單環雜芳基部分之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶酮基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基)、咪唑基及三嗪基(例如1,2,4-三嗪基)及其氧化物。
「環烷基」意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約10個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個如本文中所述之可相同或不同之取代基取代。單環環烷基係指本文所述之環烷基部分之單環形式。適合之單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。適合之多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降基、金剛烷基及其類似基團。環烷基之其他非限制性實例包括以下基團：
「環烯基」意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約10個碳原子之含有至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環或多環系統。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可 視情況經一或多個如本文中所述之可相同或不同之取代基取代。術語「單環環烯基」係指本文所述之環烯基之單環形式且包括含有一或多個碳-碳雙鍵之非芳族3員至7員單環環烷基。非限制性實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基團。適合之多環環烯基之非限制性實例為降烯基。
「雜環烷基」(或「雜環基」)意謂包含約3至約10個環原子、較佳約5至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統中之一或多個原子為單獨或呈組合形式之除碳之外的元素，例如氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基根名稱之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基環中任何-NH可經諸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及其類似基團保護而存在；亦認為該等保護為本發明之部分。雜環基可視情況經一或多個如本文中所述之可相同或不同之取代基取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。因此，術語「氧化物」當出現在本文所述之通式結構中之變數的定義中時係指對應的N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。「雜環基」亦包括=O置換相同碳原子上之兩個可獲得之氫的環(亦即雜環基包括環中具有羰基之環)。該等=O基團在本文中可稱為「側氧基」。該部分之實例為吡咯啶酮(pyrrolidinone 或pyrrolidone)：。如本文中所使用之術語「單 環雜環烷基」係指本文中所述之雜環烷基部分之單環形式且包括包含1至4個環雜原子之4員至7員單環雜環烷基，該等環雜原子獨立地選自由以下組成之群：N,N-氧化物、O,S,S-氧化物、S(O)及S(O)2。連接至母基團的點為任何可獲得的環碳或環雜原子。單環雜環烷基之非限制性實例包括哌啶基、氧雜環丁烷基、吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、β內醯胺、γ內醯胺、δ內醯胺、β內酯、γ內酯、δ內酯及吡咯啶酮及其氧化物。經低碳數烷基取代之氧雜環丁烷基之非限制性實例包括部分：
「雜環烯基」(Heterocycloalkenyl或heterocyclenyl)意謂包含約3至約10個環原子、較佳約5至約10個環原子之非芳族單環或多環系統，其中環系統中之一或多個原子為單獨或呈組合形式之除碳之外的元素，例如氮、氧或硫原子，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。雜環烯基根名稱之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環烯基可視情況經一或多個如本文中所述之可相同或不同之取代基取代。雜環烯基之氮或硫原子可視情況氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合之雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧 啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基及其類似基團。「雜環烯基」亦包括=O置換相同碳原子上之兩個可獲得之氫的環(亦即雜環基包括環中具有羰基之環)。該部分之實例為吡咯啶酮(pyrrolidenone或pyrrolone)：。如本文中所使用之術語「單環雜環烯基」係指本文中所述之雜環烯基部分之單環形式且包括包含1至4個環雜原子之4員至7員單環雜環烯基，該等環雜原子獨立地選自由以下組成之群：N,N-氧化物、O,S,S-氧化物、S(O)及S(O)2。連接至母基團的點為任何可獲得的環碳或環雜原子。單環雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、二氫噻吩基及二氫噻喃基及其氧化物。
應注意，在本發明之含有雜原子之環系統中，在與N、O或S相鄰之碳原子上不存在羥基，同時在與另一雜原子相 鄰之碳上亦不存在N或S基團。不存在直接與標記2及5之碳連接之-OH。
「羥烷基」意謂HO-烷基-，其中烷基如先前所定義。較佳羥烷基含有低碳數烷基。適合之羥烷基之非限制性實例包括羥甲基及2-羥乙基。
「氰烷基」意謂NC-烷基-，其中烷基如先前所定義。較佳氰烷基含有低碳數烷基。適合之氰烷基之非限制性實例包括氰甲基及2-氰乙基。
「烷氧基」意謂烷基-O-基團，其中烷基如先前所描述。適合之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母基團之鍵結係經由醚氧。
「螺環烷基」意謂在單個碳原子處與母基團連接之環烷基。母基團為環烷基之螺環烷基之非限制性實例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.4]庚烷等。連接稠環系統之烷基部分(諸如雜芳基稠合雜芳烷基-中之烷基部分)可視情況經螺環烷基或如本文中所述之其他基團取代。非限制性螺環烷基包括螺環丙基、螺環丁基、螺環庚基及螺環己基。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合為可容許的，只要該等組合產生穩定化合物即可。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且調配為有效治療劑之化合物。
術語「視情況經取代」意謂視情況經規定之基團(group 或radical)或部分取代。
當變數在基團中出現超過一次(例如R1A在N(R1A)2中)或變數在本文中所呈現之結構中出現超過一次時，變數可相同或不同。
線----為通常指示例如含有(R)-及(S)-立體化學之可能異構體之混合物或可能異構體中任一者之鍵。舉例而言： 意謂含有及
如本文中所使用之波浪線指示與化合物之其餘部分連接之點。伸進環系統中之線，諸如： 指示所指定之線(鍵)可與任何可取代環碳原子連接。
「側氧基」定義為雙重鍵結於環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基或本文所述之其他環中之環碳的氧原子，例如
在本說明書中，當環系統中存在多個氧及/或硫原子時，該環系統中不能存在任何相鄰之氧及/或硫。
如此項技術中所熟知，除非另有說明，否則鍵之末端之部分未描繪之自特定原子繪製之鍵指示甲基經由該鍵與該原子結合。舉例而言： 表示
在另一實施例中，本發明化合物及/或包含其之組合物係以分離及/或純化形式存在。用於化合物之術語「純化」、「以純化形式」或「以分離及純化形式」係指該化合物在自合成方法(例如自反應混合物)或天然來源或其組合分離之後的物理狀態。因此，用於化合物之術語「純化」、「以純化形式」或「以分離及純化形式」係指該化合物(或其互變異構體或立體異構體或該化合物、該立體異構體或該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)在自純化方法或本文所述或熟習此項技術者所熟知之方法(例如層析、再結晶及其類似方法)獲得之後的呈足夠適合於活體內或醫藥用途之純度及/或藉由本文所述或熟習此項技術者所熟知之標準分析技術可表徵之物理狀態。
應瞭解，在本文中之上下文、流程、實例及表中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子假定具有充足數目之氫原子以滿足價數。
當化合物中之官能基稱為「受保護」時，此意謂基團呈改質形式以當化合物進行反應時排除在受保護位點處之不合需要之副反應。適合之保護基將由彼等一般熟習此項技術者以及參考標準教科書(諸如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New York)來識別。
另一實施例提供本發明化合物之前藥及/或溶劑合物。對前藥之討論提供於A.C.S.Symposium Series之T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14中及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內轉化以產生本發明化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。轉化可藉由各種機制(例如藉由代謝或化學過程)發生，諸如經由血液中之水解發生。A.C.S.Symposium Series之T.Higuchi及W.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷及在Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供對前藥用途之討論。
舉例而言，若本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽含有甲酸官能基，則前藥可包含藉由以諸如以下之基團置換酸基團之氫原子而形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷胺基 (C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及N-哌啶基-(C2-C3)烷基、N-吡咯啶基-(C2-C3)烷基或(N-嗎啉基)(C2-C3)烷基及其類似基團。
類似地，若本發明化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以諸如以下之基團置換醇基團之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基(其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基所產生之基團)及其類似基團。
若本發明化合物併有胺官能基，則可藉由以諸如以下之基團置換胺基中之氫原子來形成前藥：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R及R'各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C6)環烷基、苯甲基，或R-羰基為天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基)及其類似基團。
本發明之一或多種化合物可以非溶劑化以及經醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)溶劑化之形式存在，且本發明意欲包涵溶劑化與非溶劑化形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」包涵溶液相與可分離溶劑合物。適合之溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為H2O之溶劑合物。
本發明之一或多種化合物可視情況轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備通常為已知的。因此，舉例而言，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌氟康唑於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.,5(1)，第12章(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)已描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備。典型、非限制性方法涉及在高於環境溫度下將本發明化合物溶解於所要量之所要溶劑(有機物或水或其混合物)中並以足以形成晶體之速率冷卻溶液，接著藉由標準方法分離晶體。諸如I.R.光譜法之分析技術展示在呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中存在溶劑(或水)。
另一實施例提供本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。因此，除非另外指明，否則本文中提及本發明化合物應理 解為包括提及其鹽。本文中所用之術語「鹽」表示與無機及/或有機酸形成之酸式鹽以及與無機及/或有機鹼形成之鹼式鹽。另外，當本發明化合物含有鹼性部分(諸如但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(諸如但不限於甲酸)時可形成兩性離子「內鹽」且包括在如本文中所使用之術語「鹽」內。雖然其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受(亦即無毒、生理上可接受)之鹽較佳。本發明化合物之鹽可例如藉由使本發明化合物與一定量之酸或鹼(諸如當量)在介質(諸如鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應隨後冷凍乾燥來形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。另外，通常認為適合於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸討論於例如以下文獻中：P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press, New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站上)。此等揭示內容係以對其引用之方式併入本文中。
例示性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉、鋰及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)、與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽(諸如二環已胺、第三丁胺)及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成之鹽。鹼式含氮基團可以諸如低碳數烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他之試劑四級化。
所有該等酸式鹽及鹼式鹽意欲為本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽且認為所有酸式及鹼式鹽等效於用於本發明之目的的游離形式之對應化合物。
另一實施例提供本發明化合物之醫藥學上可接受之酯。該等酯包括以下基團：(1)藉由酯化羥基而獲得之甲酸酯，其中酯基之甲酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基視情況經例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或胺基取代)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯及(5)單磷酸 酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由例如C1-20醇或其反應性衍生物或2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
另一實施例提供本發明化合物之互變異構體及其鹽、溶劑合物、酯及前藥。另外，舉例而言，化合物之所有酮基-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)意欲形成本發明之部分。另外，本發明包涵所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵或稠環，則順式形式與反式形式以及混合物皆涵蓋於本發明範疇內。
另一實施例提供本發明化合物之非對映異構混合物及個別對映異構體。非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如藉由層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下方法分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應之純對映異構體。另外，一些本發明化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視為本發明之部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
本發明化合物之所有立體異構體(例如幾何異構體、光 學異構體及其類似物)(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之所有立體異構體)(諸如彼等可能由於各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構體)，包括對映異構形式(其可甚至在不存在不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式皆如位置異構體(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)那樣考慮為本發明範疇內之實施例。(舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵或稠環，則順式形式與反式形式以及混合物皆涵蓋於本發明範疇內。另外，舉例而言，化合物之所有酮基-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中)。
本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外消旋體形式混合或與所有其他或其他所選擇之立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似物之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
在本發明化合物中，原子可展示其天然同位素豐度，或一或多種原子可人工地增濃原子數目相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同之特定同位素。本發明意欲包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中可見之主要氫同位素。可併入本發 明化合物之同位素之另外的實例包括(當存在時)氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
在另外的實施例中，本發明化合物經同位素標記以便用作研究或診斷藥劑。舉例而言，本發明化合物可經標記用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其易於製備及可檢測性而較佳。在另一實施例中，可用諸如氘(亦即2H)之較重同位素標記本發明化合物。本發明化合物之氘增濃可提供某些因較大代謝穩定性而產生之治療性優勢(例如增加活體內半衰期或降低劑量需求)，或可提供適用作用於表徵生物樣品之標準的化合物，且因此在某些情況下可能較佳。本發明之同位素標記化合物通常可在不進行過度實驗的情況下藉由以下與下文中之流程及/或實例中所揭示之彼等程序類似之程序藉由用適當同位素標記試劑代替非同位素標記試劑來製備。
本發明化合物及本發明化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥之多晶型形式意欲包括於本發明中。
組合物及投藥
另一實施例提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
較佳劑量為每天每公斤體重約0.001至100 mg本發明化合物。尤佳劑量為每天每公斤體重約0.01至10 mg本發明 化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥組合物」亦意欲包涵整體組合物及個別劑量單元，該等個別劑量單元包含一種以上(例如兩種)醫藥學上之活性劑(諸如本發明之化合物及選自本文以下所述之另外藥劑之清單的另外的治療劑)以及任何醫藥學上之非活性賦形劑。整體組合物及各個別劑量單元可含有固定量之前述「一種以上醫藥學上之活性劑」。整體組合物為尚未形成個別劑量單元之物質。說明性劑量單元為口服劑量單元，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地，本文所述之藉由投與本發明之醫藥組合物治療患者的方法亦意欲包涵投與前述整體組合物及個別劑量單元。
為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5至約95百分比活性成分。適合之固體載劑為此項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可以適合於口服投藥之固體劑型形式使用。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物之方法可見於A.Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。適用於形成該等液體形式製劑之物質之實例包括用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或用於口服溶液、懸浮液及乳液之甜味劑 及遮光劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻內投藥之溶液或懸浮液。
適合於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體(例如氮氣))組合。
另外，包括欲在使用之前即刻轉化為用於口服或非經腸投藥之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明化合物亦可為可經皮傳遞的。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且出於此目的可包括於此項技術中習知之基質或儲集型經皮貼片中。
本發明化合物亦可皮下傳遞。
較佳經口投與化合物。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑再分為適當尺寸之含有適當量(例如有效量)之活性組分的單位劑量以達成所要目的。
製劑之單位劑量中活性化合物之量可自每公斤哺乳動物體重約0.001 mg至約100 mg、較佳每公斤約0.01 mg至約10 mg變化或調節。所採用之實際劑量可視患者之需求及所治療病狀之嚴重性而變化。對於特定情況確定恰當給藥方案在此項技術之技能內。為方便起見，可視需要在日間分批劃分及投與總日劑量。
如下文更詳細討論，本發明組合物可進一步包含一或多種另外的治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供組 合物，其包含：(i)本發明化合物或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽；(ii)一或多種另外的治療劑，其不為本發明化合物；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中組合物中之量共同有效治療本文中所討論之疾病或病狀中之一者。
本發明化合物之用途
另一實施例提供一種治療患者(例如人類患者或研究動物)之涉及mGluR2受體之疾病或病症的方法。此等方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物或包含本發明化合物(或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽)之組合物以治療涉及mGluR2受體之疾病或病症。
另一實施例提供本發明化合物之用途，其用於藉由向有需要之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療涉及mGluR2受體之疾病或病症。
在一個實施例中，適用於該等方法或該等用途之本發明化合物包含如上文所描述之式(I)、(I.1)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及/或(V.2)中任一者或上述各種具體實例中任一者之化合物。在另一實施例中，適用於該等方法及該等用途之本發明化合物包含例如下表中所陳述之實例的化合物。
另一實施例包含一種在本文所述之各方法及/或用途中使用式(I.2)之化合物：
或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的方法，其中：R 1 為雜芳基，其中該雜芳基為包含5至10個環原子之單環或多環系統，其中該環系統之1至4個原子為環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之 群；且-L-、R3、RQ、環A、R2及n各如以上式(I.1)中所述。
另一實施例包含一種在本文所述之各方法及/或用途中使用式(V)之化合物：
或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的方法，其中：環A為選自由以下組成之群的部分：苯基、-(C5-C6)環烷基、-(C5-C6)環烯基、-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基、-噻吩基、-噻唑基、-噻二唑基及-噁唑基；RQ係選自由-CN及-C(O)NH2組成之群；-L-為一鍵或選自由以下組成之群的二價部分： -(C(R1L)2)p-、、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-；p為1、2或3；各R1L係獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3、-CF3、-OH、-C(O)-、鹵素、-環丙基、-O-CH3及-O-CF3；R1係選自由以下基團組成之群： (1)雜環烷基、雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基為包含3至10個環原子之單環或多環系統，其中各個該環系統之1、2或3個原子為獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)螺雜環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1A)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1A)2、-C(O)N(R1A)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1A基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群；(2)雜芳基，其中該雜芳基為包含5至10個環原子之單環或多環系統，其中該環系統之1至4個原子為環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1- C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群；(3)苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1C)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1C)2、-C(O)N(R1C)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1C基團係獨立地選自由H及-(C1-C6烷基)組成之群； (4)H、-(C 1 -C 6 )烷基；(5)-CH 2 N(R 1D )R 1E ，其中：R1D係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H；且R1E係選自由以下組成之群：-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-烷基-C(O)N(R1H)及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；及(6)-CH 2 N(R 1F )OR 1G ，其中：R1F係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；且R1G係選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；n為0、1、2或3；各R2(當存在時)係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基及苯基；且R3係選自由氫及氟組成之群。
適用於該等方法或該等用途之式(V)化合物之替代實施例包含式(V.1)之化合物：
或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中各R1、-L-、環A、R2、n、R3及RQ如式(V)中所定義。
適用於該等方法或該等用途之式(V)化合物之另一替代實施例包含式(V.2)之化合物：
或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中各R1、-L-、環A、R2、n、R3及RQ如式(V)中所定義。
在式(V)、(V.1)及(V.2)之替代實施例中，當R1為雜環烷基、雜環烯基、雜芳基或苯基時，各該R1基團未經取代或經1至4個基團或替代地1至3個基團或替代地1至2個基團取 代，其中各個該基團如式(V)中所定義。
可能涉及mGluR2受體之疾病或病症包括(但不限於)阿茲海默氏病、認知障礙、精神分裂症、情緒障礙(包括抑鬱及焦慮)、腸胃障礙、疼痛障礙及睡眠障礙。
疼痛障礙之另外的實例包括急性疼痛、發炎性疼痛及神經疼痛。神經疼痛包括(但不限於)疱疹後遺神經痛、神經損傷、「疼痛(dynia)」，例如外陰疼痛、幻肢痛、根部撕脫、疼痛性糖尿病神經病變、疼痛性創傷單神經病變、疼痛性多發性神經病變。疼痛障礙之另外的實例包括中樞性疼痛症候群(潛在地由實際上任何級別之神經系統處之任何損害造成)；手術後疼痛症候群(例如乳房切除術後症候群、剖胸術後症候群、殘端疼痛)；骨骼及關節疼痛(骨關節炎)、重複性運動疼痛、牙齒疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、肌肉纖維疼痛)；圍手術期疼痛(一般外科、婦科)、慢性疼痛、痛經以及與絞痛有關之疼痛及不同起因之發炎性疼痛(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎及痛風)、頭痛、偏頭痛及叢集性頭痛、頭痛、初級痛覺過敏、二級痛覺過敏、初級觸摸痛、二級觸摸痛或由中樞神經敏感化造成之其他疼痛。
認知障礙之另外的實例包括輕度認知障礙。可由本發明化合物及組合物治療之其他病狀包括帕金森氏病(Parkinson's Disease)、肺高血壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、第21對染色體三體症(唐氏症候群(Down Syndrome))、腦澱粉樣血管病、退化性 癡呆、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type)(HCHWA-D)、克-雅氏病(Creutzfeld Jakob disease)、朊病毒病症、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痺、頭部外傷、中風、胰臟炎、包涵體肌炎、其他外周澱粉樣變性病、糖尿病、自閉症及動脈粥樣硬化。
在較佳實施例中，本發明化合物可適用於治療阿茲海默氏症、認知障礙、精神分裂症、疼痛障礙及睡眠障礙。舉例而言，化合物可適用於預防阿茲海默氏類型之癡呆以及用於治療阿茲海默氏類型之早期、中期或晚期癡呆。
本發明化合物可適用之潛在精神分裂症病狀或病症包括以下病狀或疾病中之一或多者：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(妄想型、錯亂型、緊張型或未分化型)、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短時精神病性病症、共享型精神病性病症、歸因於一般醫學病狀及物質誘發或藥物(苯環利定(phencyclidine)、氯胺酮(ketanine)及其他分裂麻醉劑、安非他明(amphetamine)及其他精神興奮劑及可卡因(cocaine))誘發之精神病症之精神病性病症，與情感障礙有關之精神病、短時反應性精神病、分裂情感性精神病；「精神分裂症範圍」病症，諸如分裂症或分裂型人格障礙；或與精神病有關之疾病(諸如嚴重抑鬱症、躁狂抑鬱症(雙極症)、阿茲海默氏病及創傷後應激症候群)，包括精神分裂症及其他精神病之正性及負性症狀；認知障礙，包括癡呆(與阿茲海默氏病、缺 血、多梗塞性癡呆、外傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、克-雅氏病、圍產期缺氧、其他一般醫學病狀或物質濫用有關)；譫妄、健忘症或年齡相關之認知衰退。
在另一實施例中，本發明提供一種治療精神分裂症或精神病的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本發明化合物(或提供化合物之組合物)或其立體異構體。
本發明化合物可適用之潛在睡眠病狀或障礙包括提高睡眠品質；改善睡眠品質；加強睡眠維持；增加由個體睡眠時間除以個體試圖睡眠時間所計算得到之值；減少睡眠等待或開始時間(入睡所耗費的時間)；降低入睡困難；增加睡眠連續性；降低睡眠期間醒來次數；減少夜間覺醒；減少睡眠最初開始後醒來度過的時間；增加睡眠總量；減少睡眠中斷；改變每次REM睡眠之時序、頻率或持續時間；改變每次慢波(亦即階段3或4)睡眠之時序、頻率或持續時間；增加階段2睡眠之量及百分比；促進慢波睡眠；提高睡眠期間之EEG-δ活性；增加日間機警性；降低日間睡意；治療或減少過度日間嗜睡；失眠；睡眠過度；發作性睡病；睡眠中斷；睡眠呼吸暫停；不眠；夜間肌陣攣；REM睡眠中斷；時差；輪班工作者睡眠紊亂；睡眠障礙；夜驚；與抑鬱、情感/情緒障礙有關之失眠以及睡行症及遺尿及伴隨衰老之睡眠障礙；阿茲海默氏日落症(Alzheimer's sundowning)；與晝夜節律有關之病狀以及與 跨時區旅行及輪班工作時程有關之精神及身體病症；歸因於藥物引起REM睡眠減少之副作用的病狀；顯示為非恢復性睡眠及肌肉疼痛或與睡眠期間呼吸紊亂有關之睡眠呼吸暫停的症候群；及由睡眠品質降低引起之病狀。
本發明化合物亦可用於治療或預防運動困難。此外，本發明化合物可用於降低對疼痛之類鴉片治療之耐受性及/或依賴性及用於治療例如酒精、類鴉片及可卡因之戒斷症候群。
投與本發明化合物之個體或患者通常為需要抑制mGluR2受體之人類(男性或女性)，但亦可包涵需要治療以上提到之病症或研究mGluR2之諸如以上列出之彼等其他哺乳動物，包括狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、羊、兔、猴、黑猩猩或其他猿類或靈長類。
另一實施例向對需要治療以上列出之任何疾病或病症之患者(較佳人類)提供一種用於抑制mGluR2受體及/或用於治療該等疾病或病症的藥物或醫藥組合物，其包含本發明化合物(或包含化合物之組合物)或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
另一實施例提供一種製造用於抑制mGluR2-NAM受體及/或用於治療一或多種以上列出之疾病或病狀之藥物或醫藥組合物的方法，其包含將本發明化合物(或包含化合物之組合物)或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合。
組合療法
本發明之化合物及組合物在治療本發明化合物具有效用之需要藥物之組合(例如組合比單獨任一藥物安全或有效)的疾病或病狀時可與一或多種其他藥物組合使用。另外，本發明化合物可與一或多種治療、預防、控制、改善或降低本發明化合物之副作用或毒性之危險的其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其常用之途徑且以其常用之量與本發明之化合物同時或依序投藥。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除本發明化合物之外含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。組合可作為單位劑型組合產物之一部分或作為套組或治療方案來投與，其中一或多種另外的藥物係作為治療方案之一部分以單獨劑型來投與。在一個實施例中，適用於該等組合之本發明化合物包含如本文中所述之式(I)、(I.1)、(I.2)、(II)、(II.1)、(II.2)、(III)、(III.1)、(III.2)、(IV)、(IV.1)、(IV.2)、(V)、(V.1)及/或(V.2)中任一者或如本文所描述之各個實施例中任一者之化合物。在另一實施例中，適用於該等組合之本發明化合物包含例如作為例示性本發明化合物陳述於本文中之表中的實例之化合物。
在另一實施例中，本發明之化合物或組合物可與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊及雷斯替明)、NMDA拮抗劑(諸如美金剛)、蕈毒鹼受體調節劑、AMPA受體調節劑、mGluR3受體調節劑、菸鹼酸α-7及α4-β2受體調節劑、5-HT6及5-HT4受體調節劑、磷酸二酯酶(PDE)調節劑、α2c 受體拮抗劑、組蛋白脫乙醯基酶及抗氧化劑療法組合使用。
在另一實施例中，本發明之化合物或組合物可與可改變或修改疾病發展過程之療法組合使用，該等療法包括β-澱粉樣調節療法，諸如BACE1抑制劑、γ-分泌酵素調節劑、τ調節劑及/或磷酸化-τ調節劑；及生物療法，其調節與神經病症有關之斑塊，包括抗體、RNAi、miRNA及細胞療法。
在另一實施例中，本發明之化合物或組合物可與以下物質組合使用：左旋多巴(levodopa)(存在或不存在選擇性腦外去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide))、抗膽鹼激導性劑(諸如比哌立登(biperiden)(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)及三己芬迪(苯海索)鹽酸鹽)、COMT抑制劑(諸如恩他卡朋(entacapone))、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼激導性促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及多巴胺受體促效劑(諸如阿侖替莫(alentemol)、溴麥角環肽(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)或普拉克索(pramipexole))。應瞭解，多巴胺促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽形式，例如氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。
化合物之組合之另外的實例包括與以下物質組合：用於 治療疼痛之藥劑(例如非類固醇消炎藥劑，諸如阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(duflunisal)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin))；COX-2抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、406381及644784；CB-2促效劑，諸如842166及SAB378；VR-1拮抗劑，諸如AMG517、705498、782443、PAC20030、V114380及A425619；緩激肽B1受體拮抗劑，諸如SSR240612及NVPSAA164；鈉通道阻斷劑及拮抗劑，諸如VX409及SPI860；氧化氮合成酶(NOS)抑制劑(包括iNOS及nNOS抑制劑)，諸如SD6010及274150；甘胺酸位點拮抗劑，包括拉科醯胺(lacosamide)；神經元菸鹼酸促效劑，諸如ABT 894；NMDA拮抗劑，諸如AZD4282；鉀通道開放劑；AMPA/海人草酸受體拮抗劑；鈣通道阻斷劑，諸如齊考諾肽(ziconotide)及NMED160；GABA-A受體IO調節劑(例如GABA-A受體促效劑)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；溶栓劑；類鴉片鎮痛劑，諸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、麥啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡鹼(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、戊唑星(pentazocine)、丙氧吩 (propoxyphene)；嗜中性白血球抑制因子(NIF)；普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)；抗膽鹼激導性劑；金剛胺(amantadine)；單胺氧化酶B15(「MAO-B」)抑制劑；5HT受體促效劑或拮抗劑；mGlu5拮抗劑，諸如AZD9272；α促效劑，諸如AGNXX/YY；神經元菸鹼酸促效劑，諸如ABT894；NMDA受體促效劑或拮抗劑，諸如AZD4282；NKI拮抗劑；選擇性血清素再吸收抑制劑(「SSRI」)及/或選擇性血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(「SSNRI」)，諸如度洛西汀(duloxetine)；三環抗抑鬱藥物，去甲腎上腺素調節劑；鋰；丙戊酸鹽；加巴噴丁(gabapentin)；普端巴林(pregabalin)；利紮曲坦(rizatriptan)；佐米曲坦(zolmitriptan)；那拉曲坦(naratriptan)及舒馬曲坦(sumatriptan)。
在另一實施例中，本發明之化合物及組合物可與適用於治療精神分裂症或提高睡眠品質及預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之化合物組合投與，該等化合物包括例如鎮靜劑、安眠劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗焦慮藥劑、抗組織胺、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、環吡咯啶酮(cyclopyrrolone)、食慾激素(orexin)拮抗劑、α-1拮抗劑、GABA促效劑、5HT-2拮抗劑(包括5HT-2A拮抗劑及5HT-2A/2C拮抗劑)、組織胺拮抗劑(包括組織胺H3拮抗劑、組織胺H3反向促效劑)、咪唑并吡啶、輕安神劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素作用劑、其他食慾激素拮抗劑、食慾激素促效劑、激動素促效劑及拮抗劑，吡唑并嘧 啶、T-型鈣通道拮抗劑、三唑并吡啶及其類似物，或本發明之化合物可結合使用物理方法(諸如光治療或電刺激)來投與。
當向需要投藥之患者投與組合療法時，組合中之治療劑或醫藥組合物或包含治療劑之組合物可以諸如依序、並行、一起、同時及其類似順序之任何順序來投與。
在一個實施例中，本發明化合物係在另外的治療劑發揮其預防性或治療性作用時之時間期間投與，或反之亦然。
在另一實施例中，當本發明化合物及另外的治療劑用作治療病症之單一療法時，該等藥劑係以通常使用之劑量投與。
在另一實施例中，當本發明化合物及另外的治療劑用作治療病症之單一療法時，該等藥劑係以低於通常使用之劑量的劑量投與。
在一個實施例中，本發明化合物及另外的治療劑係存在於適合於口服投藥之相同組合物中。
在一些實施例中，本發明化合物及另外的治療劑可以相加或協同方式起作用。協同組合可允許在組合療法中使用較低劑量之一或多種藥劑及/或較低頻率投與一或多種藥劑。一或多種藥劑之較低劑量或較低頻率投與可在不降低療法之功效的情況下降低療法之毒性。
用於治療或預防疾病或病症之本發明組合療法中之另外的治療劑之劑量及給藥方案可由主治臨床醫師考慮以下因素來確定：藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之 年齡、性別及一般健康；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重性。
另一實施例提供一種套組，其包含治療有效量之本發明化合物(或包含化合物之組合物)或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽(視情況與至少一種以上列出之另外的治療劑一起)及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
當向需要投藥之患者投與組合療法時，組合中之治療劑或醫藥組合物或包含治療劑之組合物可以諸如依序、並行、一起、同時及其類似順序之任何順序來投與。
在一個實施例中，本發明化合物係在另外的治療劑發揮其預防性或治療性作用時之時間期間投與，或反之亦然。
在另一實施例中，當本發明化合物及另外的治療劑用作治療病症之單一療法時，該等藥劑係以通常使用之劑量投與。
在另一實施例中，當本發明化合物及另外的治療劑用作治療病症之單一療法時，該等藥劑係以低於通常使用之劑量的劑量投與。
在一個實施例中，本發明化合物及另外的治療劑係存在於適合於口服投藥之相同組合物中。
製備型實例
一般而言，本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之各種方法及藉由與其類似之已知方法來製造。本文所揭示之本發明係藉由以下製備及實例來例示，不應將其理解為 限制本發明之範疇。替代性機制途徑及類似結構對於熟習此項技術者而言將顯而易知。從業者不受此等方法限制。
熟習此項技術者將認識到一種途徑將依據附屬取代基之選擇而最佳化。另外，熟習此項技術者將認識到在一些情況下必須控制步驟之順序以避免官能基不相容性。
可分析所製備化合物其組成及純度以及藉由標準分析技術(諸如元素分析、NMR、質譜分析及IR光譜)來表徵。
熟習此項技術者將認識到實際上使用之試劑及溶劑可選自在此項技術中熟知為有效等效物之若干試劑及溶劑。因此，當提及特定溶劑或試劑時，其意謂該特定反應流程或以下所述之製備所需之條件的說明性實例。
當呈現NMR數據時，在Varian VXR-400(400 MHz，1H)、Varian Gemini-300(300 MHz)、Varian Mercury VX-400(400 MHz)、Bruker-Biospin AV-500(500 MHz)或Bruker Avance DRX-500(500 MHz)上獲得1H光譜，且以ppm形式報導化學位移，其中圓括號中指示質子數目及多重性。當呈現LC/MS數據時，使用具有1.8 μM Zorbax SB-C18管柱(10-95%之MeCN-H2O加上0.1% TFA歷經2.7分鐘，1毫升/分鐘)之1200系列Agilent 6140 Quadrupole LCMS或使用Applied Biosystems API-150質譜儀及Gemini C18管柱(50×4.6 mm，10-95% CH3CN-H2O加上0.05% TFA歷經5分鐘，1毫升/分鐘)進行分析。
通常使用超臨界流體層析藉由用異丙醇及超臨界CO2之移動相溶離對掌性管柱(諸如OJ-H(4.6×250 mm，Chiral Technologies,Inc.，West Chester，Pennsylvania))進行製備型對掌性HPLC分離。
以下所述之用於製備化合物之起始物質及試劑係購自商業供應商(諸如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)及Acros Organics Co.(New Jersey，USA))或藉由熟習此項技術者已知之文獻方法來製備。
在以下流程中，R1對應於包括於式(I)中之本發明化合物 之各個實施例中所示之部分。本發明化合物可如流程A-G中所概述來製備。主要中間體A-9之製備描述於以下流程A中。7-甲基喹啉A-1可藉由氧化隨後氰化物對活性N-氧化物親核攻擊來轉化成7-甲基喹啉-2-甲腈A-2。進一步氧化A-2隨後用POCl3處理產生4-氯-7-甲基喹啉-2-甲腈A-3。金屬催化偶合引入基團R1，獲得A-5，A-5可接著在苯甲基位置處溴化獲得A-6。溴化物A-6可在極性溶劑中在鹼存在下由親核試劑A-7置換，產生A-8。A-8中之腈可隨後使用鹼性過氧化物或在酸性條件下水解為一級醯胺A-9。
流程A之化合物A-3至A-9可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
獲得如A-9之化合物的替代途徑展示於流程B中。以A-3為起始物，溴化隨後親核取代產生B-2，B-2經歷金屬催化交叉偶合獲得氰基喹啉A-8。使用與流程A中彼等條件類似之條件可達成A-8中之腈水解為一級醯胺A-9。另外，獲得A-9之親核置換及水解步驟之順序可按需要顛倒。流程B之化合物B-2可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
金屬催化交叉偶合步驟亦可如流程C中在C-1中之一級甲醯胺存在下進行以便合成通式A-9之化合物。
通式D-4之化合物可根據以下合成流程D合成。可用NBS雙溴化氰基喹啉A-5，產生孿-二溴化物D-1，D-1在硝酸銀存在下可轉化成對應的醛D-2。氧化為羧酸D-3隨後與胺A-7醯胺偶合產生醯胺D-4。流程D之化合物D-2至D-4可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
通式E-1之化合物可根據以下合成流程E合成。添加有機金屬試劑至醛D-2中產生醇E-1。流程E之化合物E-1可進一 步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
酮基-甲醯胺F-4可根據合成流程F製備。用含醛親核試劑F-5置換溴化物A-6產生氰基喹啉F-1。腈水解為對應的羧醯胺F-2且隨後醛與有機金屬試劑反應產生醇F-3，醇F-3可用諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)之氧化劑氧化為F-4。流程F之化合物F-1至F-4可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
諸如G-9之主要化合物的製備描述於以下流程G中。經氟基取代之苯胺G-1可藉由在TsOH存在下與2-側氧基丁二酸二甲酯縮合轉化成對應的丁二酸酯G-2。微波照射G-2隨後用POCl3處理產生氟-4-氯-7-甲基喹啉-2-甲酸酯G-4。金屬催化偶合引入基團R1，獲得G-5，G-5可接著在苯甲基位置處溴化獲得G-6。溴化物G-6可在極性溶劑中在鹼存在下由丁二醯亞胺置換，產生G-7。水解酯且隨後與氫氧化銨偶合產生一級醯胺G-9。流程G之化合物G-4至G-9可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
如在流程H中，可在溴化物A-6及芳基酸存在下進行金屬催化交叉偶合以便合成通式H-2之化合物。流程H之化合物H-1及H-2可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
通式I-6之化合物可根據流程I合成。在腈水解為甲基酯之後二氯化物I-1之金屬催化交叉偶合提供I-3。氯化物I-3可與乙烯基三氟硼酸鹽交叉偶合，產生苯乙烯基化合物I-4。硼氫化乙烯基取代基且隨後與芳基或雜芳基鹵化物交叉偶合產生化合物I-5。酯之胺解提供I-6。流程I之化合物I-2至I-6可進一步藉由此項技術中已知之一般方法操作取代基來改質，該等一般方法包括(但不限於)交叉偶合、氧化、還原、脫烷、烷化、醯化及其類似方法，且此改質可發生在去除保護基之前或之後。
實例
實例1.1：4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲醯胺(1-7)之合成 7-甲基喹啉N-氧化物(1-2)
將7-甲基喹啉(1-1，240 g，1.7 mol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(5 L，0.34 M)中。分批添加3-氯過氧苯甲酸(488 g，2.2 mol，1.3當量)，同時冷卻以使得反應溫度不上升超過34℃。攪拌1小時後，用2 L之1 N NaOH水溶液淬滅反 應混合物且用二氯甲烷萃取產物。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。添加庚烷並蒸發有機層至乾，獲得246 g呈粉紅色固體之7-甲基喹啉N-氧化物(1-2)，其不進一步純化即進行下一步驟。LRMS m/z(M+H)+ 160.1實驗值，160.2要求值。
7-甲基喹啉-2-甲腈(1-3)
向7-甲基喹啉N-氧化物(1-2，246 g，1.54 mol，1.0當量)於二氯甲烷(5 L，0.31 M)中之溶液中添加TMS-CN(414 ml，3.1 mol，2當量)隨後添加二甲基胺甲醯基氯化物(284 ml，3.1 mol，2當量)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將溶液用飽和碳酸氫鈉淬滅，用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並移除溶劑，獲得260 g粗物質，將其由甲醇再結晶，獲得186 g之7-甲基喹啉-2-甲腈(1-3)(兩批)。LRMS m/z(M+H)+ 169.1實驗值，169.2要求值。
7-甲基喹啉-2-甲腈N-氧化物(1-4)
將7-甲基喹啉-2-甲腈(181 g，1.1 mol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(3.3 L，0.3 M)中。添加間氯過苯甲酸(500 g，2.9 mol，2.6當量)且加熱反應混合物至40℃。3小時後添加mCPBA(7 g，40 mmol，0.04當量)且使混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用3 L之1 N NaOH水溶液萃取，用20 ml二氯甲烷洗滌兩次且將合併之有機相用去離子水洗滌接著經MgSO4乾燥。將有機物過濾且移除溶劑，獲得192 g之7-甲基喹啉-2-甲腈N-氧化物(1-4)。LRMS m/z(M+H)+ 185.2實驗值，185.2要求值。
4-氯-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-5)
將7-甲基喹啉-2-甲腈N-氧化物(1-4，5.3 g，28.8 mmol，1.0當量)溶解於CHCl3(80 ml，0.36 M)中且添加POCl3(16.09 ml，173 mmol，6.0當量)。加熱混合物至70℃隔夜，在碎冰上淬滅並用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層相繼用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並移除溶劑，產生粗黃色固體。由庚烷/EtOAc再結晶獲得95 g之4-氯-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-5)。LRMS m/z(M+H)+ 203.2實驗值，203.6要求值。
4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-6)
將4-氯-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-5，2.47 g，12.2 mmol，1.0當量)、4-氟苯基酸(2.05 g，14.63 mmol，1.2當量)、Pd(PPh3)4(0.7 g，0.61 mmol，0.05當量)及1 M Na2CO3水溶液(12.2 ml，2.39 mmol)添加至1,4-二噁烷(40 mL)中。將混合物脫氣並在100℃下攪拌16小時，直至起始物質消失。冷卻混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機部份用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用50 ml MeOH處理，在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾混合物並用MeOH洗滌。收集固體並在真空下乾燥。濃縮濾液並用MeOH回收，獲得第二批白色固體，其與第一批合併，獲得2.75 g 4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-6)。LRMS m/z(M+H)+ 263.3實驗值，263.3要求值。
4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲醯胺(1-7)
將4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-6，25 mg，0.095 mmol，1.0當量)溶解於丙酮(2.3 mL)/水(1.5 mL)中且添加過碳酸鈉(79.0 mg，0.477 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物冷卻並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化粗殘餘物。彙集含有產物之溶離份並用Na2CO3處理。用CHCl3萃取所得混合物。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，提供4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲醯胺(1-7)。LRMS m/z(M+H)+ 280.9實驗值，281.3要求值。
實例1.2：4-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(1-9)之合成 4-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(1-9)
將4-溴喹啉-2-甲醯胺(1-8，50.0 mg，0.199 mmol，1.0當量)、(2,6-二氯-4-氟苯基)酸(77.0 mg，0.398 mmol，2.0當量)、碳酸銫(130.0 mg，0.398 mmol，2.0當量)、Pd(OAc)2(2.2 mg，0.01 mmol，0.05當量)、DPPF(11.0 mg，0.020 mmol，0.1當量)及氯化銅(I)(19.7 mg，0.199 mmol，1.0當量)添加至DMF(1.0 mL)中。在100℃下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，添加碳酸氫鈉水溶液(飽和，2.0 mL)且用二氯甲烷(2×5 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化殘餘物，提供呈無色固體之4-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(1-9，6.20 mg，9.8%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.281(s,1 H)；8.200-8.226(m,1 H)；8.175(br s,1 H)；7.801-7.843(m,1 H)；7.601-7.637(m,2 H)；7.137-7.183(m,2 H)；6.140(br s,1 H)。LRMS m/z(M+H)+ 319.0實驗值，319.0要求值。
選擇適當喹啉衍生物及酸衍生物根據與流程1.1及1.2中之彼等程序類似之程序製備以下化合物且提供本發明化合物之實例。
實例2.1：4-(4-氟苯基)-7-((3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(2-3)之合成 7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1)
將4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-6，450 mg，1.7 mmol，1.0當量)溶解於四氯化碳(8.5 mL)中。添加NBS(310 mg，1.7 mmol，1.0當量)及AIBN(8 mg，0.05 mmol，0.03當量)且回流混合物隔夜。接著冷卻混合物至室溫且濾出白色沈澱，獲得7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1)。LRMS m/z(M+H)+ 342.7實驗值，342.0要求值。
4-(4-氟苯基)-7-[(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(2-2)
將7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1，50.0 mg，0.147 mmol，1.0當量)、1-甲基咪唑啶-2,4-二酮(18.4 mg，0.161 mmol，1.1當量)及碳酸銫(95.0 mg，0.293 mmol，2.0當量)組合至1.0 ml DMF中。在環境溫度下攪拌所得混合物16小時。過濾固體且藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化濾液，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-[(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(2-2，48.0 mg，87.0%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.205(d,J=1.09 Hz,1 H)；7.941(d,J=8.79 Hz,1 H)；7.681(dd,J 1=8.79 Hz,J 2=1.83 Hz,1 H)；7.647(s,1 H)；7.454-7.503(m,2 H)；7.251-7.309(m,2 H)；4.935(s,2 H)；4.049(s,2 H)；3.057(s,3 H)。LRMS m/z(M+H)+ 375.1實驗值，375.1要求值。
4-(4-氟苯基)-7-[(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基] 喹啉-2-甲醯胺(2-3)
將4-(4-氟苯基)-7-[(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(2-2，44.9 mg，0.120 mmol，1.0當量)溶解於丙酮(1.5 mL)/水(0.75 mL)中且添加過碳酸鈉(188.0 mg，0.600 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌所得混合物兩小時。冷卻混合物並傾入NH4Cl水溶液(1.0 mL)，用乙酸乙酯(3×5.0 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化粗殘餘物，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-[(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺(2-3，35.3 mg，75.0%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.498(br s,1 H)；8.221(d,J=1.29 Hz,1 H)；8.180(s,1 H)；7.947(d,J=8.60 Hz,1 H)；7.672(dd,J 1=8.79 Hz,J 2=1.83 Hz,1 H)；7.532(br s,1 H)；7.462-7.512(m,2 H)；7.219-7.276(m,2 H)；4.918(s,2 H)；3.985(s,2 H)；3.040(s,3 H)。LRMS m/z(M+H)+ 393.1實驗值，393.1要求值。
實例2.2：7-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(2-7)之合成 7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(2-4)
在室溫下在CH3CN(30 ml，12.3 M)中攪拌4-氯-7-甲基-2-喹啉甲腈(1-5，57 g，0.37 mol，1.0當量)、NBS(75 g，0.42 mol，1.14當量)及過氧化苯甲醯(0.8 g，3.3 mmol，0.01當量)。16小時後，移除溶劑且將殘餘物分配於AcOEt與水之間，將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。在移除溶劑之後，由甲醇再結晶殘餘物，獲得60 g所要7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(2-4)。LRMS m/z(M+H)+ 283.1實驗值，282.9要求值。
4-氯-7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(2-5)
向丁二醯亞胺(4.22 g，42.6 mmol，1.2當量)於無水乙腈(89 mL，0.4 M)中之室溫溶液中添加許尼希氏鹼(Hunig's base)(12.4 ml，71.0 mmol，2.0當量)及7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(2-4，10.0 g，35.5 mmol)。將所得混合物在微波中升溫至100℃達1小時。接著將反應物冷卻至0℃且形成沈澱。接著藉由真空過濾收集固體且用冷乙腈洗滌，提供4-氯-7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(2-5)，其不進一步純化即用於下一步驟。LRMS m/z(M+H)+ 300.2實驗值，300.0要求值。
7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-6)
向4-氟苯基酸(5.96 g，42.6 mmol，1.2當量)於二噁烷： 水(10：1，177 mL，0.2 M)中之室溫溶液中添加碳酸氫鈉(5.96 g，71.0 mmol，2.0當量)、4-氯-7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(2-5，10.6 g，35.5 mmol)及Pd(PPh3)4(4.1 g，3.55 mmol，0.1當量)。將所得混合物升溫至100℃達4小時。接著將反應物冷卻至0℃且形成沈澱。接著藉由真空過濾收集固體且用水及冷乙腈洗滌，提供7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-6)，其不進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.115(d,J=1.10 Hz,1 H)；7.897(d,J=8.79 Hz,1 H)；7.655(dd,J 1=8.79 Hz,J 2=1.83 Hz,1 H)；7.603(s,1 H)；7.439-7.475(m,2 H)；7.243-7.286(m,2 H)；4.909(s,2 H)；2.796(s,4 H)。LRMS m/z(M+H)+ 360.3實驗值，360.1要求值。
7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(2-7)
將7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-6，12.8 g，35.5 mmol，1.0當量)溶解於丙酮(473 mL)/水(237 mL)中且添加過碳酸鈉(55.7 g，178 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌所得混合物1.5小時。冷卻混合物並傾入NH4Cl水溶液(飽和，250 mL)，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，提供呈無色固體之7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(2-7，5.5 g，41%(經3個步驟))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.216(s,1 H)；8.156(s,1 H)；8.091 (br s,1 H)；7.908(d,J=8.69 Hz,1 H)；7.614(dd,J 1=8.79 Hz,J 2=1.71 Hz,1 H)；7.470-7.498(m,2 H)；7.211-7.262(m,2 H)；5.668(br s,1 H)；4.902(s,2 H)；2.776(s,4 H)。LRMS m/z(M+H)+ 378.3實驗值，378.1要求值。
選擇適當喹啉衍生物、親核試劑及酸衍生物根據與流程2.1及2.2中可見之程序類似之程序製備以下化合物，且提供本發明化合物之實例。
實例3.1：7-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-2)之合成 7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-1)
將過碳酸鈉(2.98 g，9.50 mmol，3.0當量)之水溶液(52.8 ml)逐滴添加至7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1，1.08 g，3.17 mmol，1.0當量)於丙酮(106 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物1小時。用飽和KH2PO4淬滅反應且用EtOAc(3×)萃取混合物。將合併之有機部份乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析(120 g SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物，提供呈白色固體之7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-1，650 mg，57%)。LRMS m/z(M+H)+ 359.05實驗值，359.19要求值。
7-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-2)
添加Cs2CO3(91 mg，0.278 mmol，2.0當量)至7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-1，50 mg，0.139 mmol，1.0當量)及苯并咪唑(18.09 mg，0.153 mmol，1.1當量)於DMF(696 μl)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物2小時。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化粗殘餘物。用MeOH(5 mL)調節Waters Porapak® Rxn CX(6 cc)。將含有所要產物之餾份裝載至濾筒上且用MeOH(10 mL)洗滌濾筒。用2 M NH3之MeOH溶液(5 mL)溶離所要產物且在真空中移除溶劑，提供呈白色固體之7-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺 (3-2，23.6 mg，43%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.40(s,1 H)；8.09(s,1 H)；8.00-7.91(m,2 H)；7.73-7.70(m,1 H)；7.61-7.55(m,3 H)；7.47(dd,J=7.2,2.0 Hz,1 H)；7.33-7.23(m,4 H)；5.80(s,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 397.17實驗值，397.42要求值。
實例3.2：4-(4-氟苯基)-7-((5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-6)之合成 1,1,1-三氟-2-(2H-四唑-5-基)丁-2-醇(3-3)
向1,1,1-三氟丁-2-酮(5.0 g，39.7 mmol，1.0當量)中緩慢添加氰化三甲基矽烷(4.7 g，47.6 mmol，1.2當量)且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。向所得混合物中相繼添加水(80 mL)及氯化鋅(5.4 g，39.7 mmol，1.0當量)與疊氮化鈉(3.1 g，47.1 mmol，1.2當量)且在80℃下加熱混合物三小時。冷卻混合物至室溫且過濾沈澱並真空乾燥，提供呈 白色固體之1,1,1-三氟-2-(2H-四唑-5-基)丁-2-醇(3-3)。LRMS m/z(M+H)+ 197.0實驗值，197.1要求值。
4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-2H-四唑-2-基]甲基}喹啉-2-甲腈(3-4)
將7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1，120 mg，0.35 mmol，1.0當量)、1,1,1-三氟2-(2H-四唑-5-基)丁-2-醇(3-3，83 mg，0.42 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(146 mg，1.1 mmol，3.0當量)在DMF(1.8 mL)中組合且在環境溫度下攪拌16小時。過濾固體且藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化濾液，提供4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-2H-四唑-2-基]甲基}喹啉-2-甲腈(3-4)及4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-1H-四唑-1-基]甲基}喹啉-2-甲腈(3-5)。1H NMR(3-4)(500 MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=1.7 Hz,1 H)；7.99(d,J=8.8 Hz,1 H)；7.68(s,1 H)；7.59(dd,J=8.8,1.9 Hz,1 H)；7.50-7.45(m,2 H)；7.31-7.25(m,2 H)；6.07(s,2 H)；2.33(dt,J=14.3,7.4 Hz,1 H)；2.24-2.16(m,1 H)；0.84(t,J=7.5 Hz,3 H)。LRMS m/z(M+H)+ 456.8實驗值，457.1要求值。1H NMR(3-5)(500 MHz,CDCl3)：δ 8.15(s,1 H)；7.94(d,J=8.8 Hz,1 H)；7.65-7.61(m,2 H)；7.48-7.44(m,2 H)；7.30-7.24(m,2 H)；6.13(d,J=15.0 Hz,1 H)；6.01(d,J=15.0 Hz,1 H)；3.14-3.06(brs,1 H)；2.75(dt,J=14.8,7.5 Hz,1 H)；2.16(dq,J=14.7,7.3 Hz,1 H)；0.89(t,J=7.4 Hz,3 H)。LRMS m/z(M+H)+ 456.8實驗值，457.1要求值。
4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-2H-四唑-2-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺(3-6)
將4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-2H-四唑-2-基]甲基}喹啉-2-甲腈(3-4，14 mg，0.031 mmol，1.0 當量)溶解於丙酮(0.5 mL)/水(0.25 mL)中且添加過碳酸鈉(48 mg，0.15 mmol，5.0當量)。將所得混合物加熱至50℃歷時兩小時。冷卻混合物並傾入NH4Cl水溶液(1 mL)，用乙酸乙酯(3×5.0 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2，12 g ISCO管柱，0-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，獲得呈白色固體之4-(4-氟苯基)-7-{[5-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-2H-四唑-2-基]甲基}喹啉-2-甲醯胺(3-6)。1H NMR(3-6)(500 MHz,CDCl3)：δ 8.28(s,1 H)；8.17(s,1 H)；8.06(s,1 H)；7.99(d,J=8.7 Hz,1 H)；7.55-7.44(m,3 H)；6.05(s,2 H)；5.84(s,1 H)；3.92(s,1 H)；2.33(dt,J=14.4,7.4 Hz,1 H)；2.20(dt,J=14.3,7.2 Hz,1 H)；0.84(t,J=7.4 Hz,3 H)。LRMS m/z(M+H)474.9實驗值，475.1要求值。1H NMR(3-7)(500 MHz,CD3OD)：δ 8.12(s,1 H)；8.08(s,1 H)；7.96(d,J=8.8 Hz,1 H)；7.64-7.55(m,3 H)；7.34-7.29(m,2 H)；6.25(d,J=15.1 Hz,1 H)；6.15(d,J=15.1 Hz,1 H)；2.57(dd,J=14.4,7.3 Hz,1 H)；2.13(dq,J=14.4,7.2 Hz,1 H)；0.78(t,J=7.4 Hz,3 H)。LRMS m/z(M+H)+ 474.7實驗值，475.1要求值。
流程3.3
實例3.3：7-{[4-(環丙基羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-11)之合成 4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(3-8)
將7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1，100.0 mg，0.293 mmol，1.0當量)、DIEA(0.051 ml，0.293 mmol、1.0 當量)及1-H-吡唑-4-甲醛(33.8 mg，0.352 mmol，1.2當量)添加至微波反應容器中之乙腈(1.0 mL)中且在180℃下用微波照射所得混合物30分鐘。冷卻反應混合物並濃縮且藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化殘餘物，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(3-8，55.0 mg，52.7%)。LRMS m/z(M+H)+ 357.1實驗值，357.1要求值。
4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺(3-9)
將4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(3-8，51 mg，0.143 mmol，1.0當量)溶解於丙酮(1.0 mL)/水(0.5 mL)中且添加過碳酸鈉(225.0 mg，0.716 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌所得混合物兩小時。冷卻混合物並傾入NH4Cl水溶液(飽和，1.0 mL)，用乙酸乙酯(3×5.0 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化殘餘物，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]喹啉-2-甲腈(3-9，40.0 mg，74.7%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.879(s,1 H)；8.262(s,1 H)；8.056(br s,2 H)；8.021(br s,2 H)；7.972(d,J=8.80 Hz,1 H)；7.462-7.512(m,3 H)；7.216-7.259(m,2 H)；5.705(br s,1 H)；5.589(s,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 375.1實驗值，375.1要求值。
7-({4-[環丙基(羥基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-10)
在氮氣下向4-(4-氟苯基)-7-[(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基]喹啉-2-甲醯胺(3-9，36.0 mg，0.0960 mmol，1.0當量)於無水THF中之0℃溶液中逐滴添加0.5 M溴化環丙基鎂之THF溶液(0.769 mL，0.385 mmol，4.0當量)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯 (3×5.0 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化殘餘物，提供呈無色固體之7-({4-[環丙基(羥基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-10，25.0 mg，62.4%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.228(s,1 H)；8.084(br s,1 H)；7.995(s,1 H)；7.929(d,J=8.81 Hz,1 H)；7.625(s,1 H)；7.515(s,1 H)；7.442-7.506(m,3 H)；7.206-7.249(m,2 H)；5.777(br s,1 H)；5.526(s,2 H)；4.044(d,J=8.48 Hz,1 H)；1.185-1.258(m,1 H)；0.599-0.638(m,2 H)；0.331-0.454(m,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 417.2實驗值，417.2要求值。
7-{[4-(環丙基羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-11)
向7-({4-[環丙基(羥基甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-10，22 mg，0.053 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1.0 mL)中之室溫溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(67.2 mg，0.158 mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加Na2S2O3水溶液(飽和，2.0 mL)及碳酸氫鈉水溶液(飽和，5.0 mL)且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化殘餘物，提供呈無色固體之7-{[4-(環丙基羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-11，3.30 mg，15.1%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.239(s,1 H)； 8.179(br s,1 H)；8.088(s,1 H)；8.039(s,1 H)；8.017(s,1 H)；7.965(d,J=8.81 Hz,1 H)；7.466-7.510(m,3 H)；7.219-7.263(m,2 H)；6.369(br s,1 H)；5.585(s,2 H)；2.283-2.345(m,1 H)；1.187-1.225(m,2 H)；0.958-1.004(m,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 415.2實驗值，415.2要求值。
實例3.4：4-(鄰甲苯基)-7-((4-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-15) 7-(疊氮基甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(3-12)
將疊氮化鈉(1.690 g，26.0 mmol，1.3當量)添加至經攪拌之7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(2-4，5.63 g，20.00 mmol)於100 ml EtOH中之溶液中且回流所得漿液混合物1小時。冷卻混合物至室溫，添加水(100 ml)且在室溫下攪 拌漿液30分鐘。藉由過濾收集所得固體且空氣乾燥，提供呈白色固體之7-(疊氮基甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(3-12，4.75 g，97%)。LRMS m/z(M+H)+ 244.1實驗值，244.65要求值。
4-硝基苯甲酸(S)-2-(1-((4-氯-2-氰基喹啉-7-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,1,1-三氟丁-2-基酯(3-13)
向7-(疊氮基甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(3-12，1 g，4.10 mmol，1當量)及4-硝基苯甲酸(S)-3-(三氟甲基)戊-1-炔-3-基酯(1.360 g，4.51 mmol，1.1當量)於THF(20.5 mL)中之溶液中添加DIEA(3.58 ml，20.52 mmol，5當量)及碘化銅(I)(1.172 g，6.16 mmol，1.5當量)，接著在室溫下攪拌2小時。藉由添加飽和NH4Cl停止反應。用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用MeOH處理殘餘物。藉由過濾收集所得固體，用MeOH洗滌並空氣乾燥，提供呈無色固體之4-硝基苯甲酸(S)-2-(1-((4-氯-2-氰基喹啉-7-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,1,1-三氟丁-2-基酯(3-13，1.58 g，71%)。LRMS m/z(M+H)+ 545.4實驗值，545.9要求值。
4-氯-7-((4-[(2S)-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)]-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-14)
向4-硝基苯甲酸(S)-2-(1-((4-氯-2-氰基喹啉-7-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,1,1-三氟丁-2-基酯(3-13，1.58 g，2.90 mmol，1當量)於丙酮/H2O(38.7 ml/19.33 mL)中之溶液中添加過碳酸鈉(4.55 g，14.50 mmol，5當量)且加熱 混合物至50℃隔夜。反應不完全。添加過碳酸鈉(4.55 g，14.50 mmol，5當量)並攪拌另外5小時。冷卻混合物，添加水且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機部份用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑，提供呈淡黃色固體之4-氯-7-((4-[(2S)-(1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基)]-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-14，1.09 g，91%)。LRMS m/z(M+H)+ 414.3實驗值，414.8要求值。
7-({4-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-15)
將4-氯-7-({4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-14，8 mg，0.02 mmol，1.0當量)、(2-甲基苯基)酸(5 mg，0.04 mmol，2當量)、Pd(PPh3)4(0.7 mg，0.0006 mmol，0.03當量)及2 M Na2CO3水溶液(0.02 mL，0.05 mmol，2.5當量)懸浮於二噁烷(0.4 mL)中且在100℃下加熱反應混合物隔夜。過濾粗混合物，濃縮且藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化，提供7-({4-[(1S)-1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)-4-(2-甲基苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-15)。LRMS m/z(M+H)+ 470.1實驗值，470.2要求值。
實例3.5：4-(5-氟吡啶-2-基)-7-({4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-16)之合成 4-(5-氟吡啶-2-基)-7-({4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-16)
將4-氯-7-({4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-14，16.0 mg，0.039 mmol，1.0當量)、(5-氟吡啶-2-基)酸(22 mg，0.097 mmol，2.5當量)、碳酸銫(25 mg，0.077 mmol，2.0當量)、DPPF(2.1 mg，0.004 mmol，0.1當量)、氯化銅(I)(3.8 mg，0.039 mmol，1.0當量)及乙酸鈀(II)(0.43 mg，0.002 mmol，0.05當量)組合並用氬氣吹掃。添加DMF(0.4 mL)且在100℃下加熱混合物14小時。將混合物過濾，藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化，提供呈白色固體之4-(5-氟吡啶-2-基)-7-({4-[(2S)-1,1,1-三氟-2-羥丁-2-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)喹啉-2-甲醯胺(3-16)。LRMS m/z(M+H)+ 475.1實驗值，475.2要求值。
選擇適當喹啉衍生物、親核試劑及酸衍生物根據與流 程2.1、3.1、3.2、3.3、3.4及3.5中可見之程序類似之程序製備以下化合物且提供本發明化合物之實例。
實例4.1：4-(4-氟苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-1)之合成 4-(4-氟苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-1)
向7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(2-1，311.0 mg，0.895 mmol，1.0當量)於乙腈(10.0 mL)中之室溫溶液中添加嗎啉(85.77 mg，0.985 mmol，1.1當量)及5.0 M NaOH水溶液(2.69 mL，13.43 mmol，15當量)且在50℃下攪拌所得混合物4天。冷卻至室溫之後，添加水(100.0 mL)且攪拌混合物30分鐘。經由抽吸過濾收集黃色固體，用水洗滌，真空乾燥。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化固體，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-1，291.0 mg，80.0%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 8.216(s,1 H)；8.098(br s,2 H)；7.911(d,J=8.54 Hz,1 H)；7.642(d,J=8.55 Hz,1 H)；7.503-7.529(m,2 H)；7.219-7.263(m,2 H)；5.798(br s,1 H)；3.734(br s,6 H)；2.528(br s,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 366.2實驗值，366.2要求值。
實例4.2：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-9)之合成 (R)-3-(苯甲基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(4-2)
在-10℃下向三氟甲烷磺酸鋰(1.43 g，9.17 mmol)於CH3CN(30 ml)中之溶液中緩慢添加(R)-(+)-3,3,3-三氟-1,2-環氧丙烷(10.77 g，96 mmol)。5分鐘後緩慢添加苯甲胺(10 ml，92 mmol)。使混合物隨著浴槽升溫至室溫而升溫隔夜。濃縮混合物。對粗產物進行矽膠層析(330 g，0-50% EtOAc/己烷，10分鐘梯度)，提供呈白色固體之(R)-3-(苯甲基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(4-2，15.9 g，79%)。 LRMS m/z(M+H)+ 220.2計算值；220.1實驗值。
(S)-N-苯甲基-2-羥基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)丙醯胺(4-3)
在室溫下向(R)-3-(苯甲基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(4-2，5 g，22.81 mmol)於CH3CN(200 ml)中之溶液中添加DIEA(12 ml，68.7 mmol)、(S)-2-氯丙酸(2.4 ml，27.4 mmol)，接著緩慢添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(16.3 ml，27.4 mmol)。2.5小時後濃縮混合物。將材料溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3、H2O及鹽水洗滌。用乙酸乙酯洗滌的同時經由矽膠墊過濾有機層接著濃縮，提供呈透明油狀之(S)-N-苯甲基-2-羥基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)丙醯胺(4-3)，其足夠純而用於下一步驟。
(2R,6R)-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-3-酮(4-4)
將(S)-N-苯甲基-2-羥基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)丙醯胺(4-3)於THF(200 ml)中之溶液冷卻至0℃。向其中分批添加呈固體之NaH(於礦物油中之60%分散液，1.05 g，26.3 mmol)。1小時後移除冷卻浴槽且使混合物升溫至室溫。另外一小時後用鹽水淬滅混合物。用H2O稀釋混合物並用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，提供呈透明油狀之(2R,6R)-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-3-酮(4-4)，其足夠純而用於下一步驟。
(2R,6R)-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉(4-5)
在室溫下向(2R,6R)-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉- 3-酮(4-4)之溶液中緩慢添加含1 M LAH(48 ml，48.0 mmol)之THF。添加完成後加熱混合物至回流。1小時後冷卻混合物至室溫接著冷卻至0℃。用2 M NaOH緩慢淬滅混合物直至停止放出氣體且形成精細白色沈澱。添加無水MgSO4且攪拌混合物15分鐘。用EtOAc洗滌的同時經由矽藻土墊過濾漿液接著濃縮。對粗產物進行矽膠層析(120 g，0-10% EtOAc/己烷，15分鐘梯度)，獲得呈透明油狀之(2R,6R)-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉(4-5，4.1 g，66%(經3個步驟))。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.35-7.26(m,5 H)；4.02(dqd,J=10.7,6.4,2.5 Hz,1 H)；3.76-3.69(m,1 H)；3.60-3.48(m,2 H)；2.89(d,J=11.1 Hz,1 H)；2.73-2.68(m,1 H)；2.16-2.04(m,1 H)；1.91-1.79(m,1 H)；1.19(d,J=6.3 Hz,3 H)。
(2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(4-6)
向(2R,6R)-4-苯甲基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉(4-5，4.1 g，15.81 mmol)於MeOH(80 ml)中之溶液中添加濃HCl(6.6 ml，79 mmol)。轉移混合物至含有10% Pd/C(1.7 g，1.597 mmol)之巴爾瓶(Parr bottle)中。氫化(45 psi)混合物隔夜。用MeOH洗滌的同時經由矽藻土墊過濾混合物接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並濃縮(3×)，提供呈灰白色固體之(2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(4-6，3.34 g，103%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 4.59(bs,2 H)；4.27(bs,2 H)；3.01(bs,1 H)；2.79(bs,1 H)；1.33(s,3 H)。
4-氯-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹 啉-2-甲腈(4-7)
在室溫下在CH3CN(10 ml)中組合(2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(4-6，500 mg，2.432 mmol)與K2CO3(739 mg，5.35 mmol)。向其中一次性添加呈固體之7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(2-4，753 mg，2.68 mmol)接著加熱混合物至60℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋並用EtOAc(3×)萃取。在用EtOAc洗滌的同時經由矽藻土墊過濾合併之有機層接著濃縮。對粗產物進行矽膠層析(50 g，0-10% EtOAc/己烷，15分鐘梯度)，提供呈白色發泡體之4-氯-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲腈(4-7，859，96%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=8.7 Hz,1 H)；8.11(s,1 H)；7.83(dd,J=8.6,1.6 Hz,1 H)；7.78(s,1 H)；4.09-4.01(m,1 H)；3.79(m,3 H)；2.90(d,J=10.9 Hz,1 H)；2.73(d,J=11.4 Hz,1 H)；2.28-2.17(m,1 H)；2.03-1.92(m,1 H)；1.20(d,J=6.2 Hz,3 H)。
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲腈(4-8)
在THF(10 ml)中組合4-氯-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲腈(4-7，859 mg，2.323 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(725 mg，3.48 mmol)、Pd(OAc)2(26 mg，0.116 mmol)及X-Phos(111 mg，0.232 mmol)。向其中添加1 M K3PO4(7 ml，7.00 mmol)。將混合物脫氣(3×泵/N2)接著加 熱至70℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋並用EtOAc(3×)萃取。在用EtOAc洗滌的同時經由矽藻土墊過濾合併之有機層接著濃縮。對粗產物進行矽膠層析(100 g，50% EtOAc/己烷)，提供呈白色固體之4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲腈(4-8，650 mg，67%)。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.7 Hz,1 H)；8.10(s,1 H)；7.86(s,1 H)；7.78(s,1 H)；7.71(dd,J=8.7,1.7 Hz,1 H)；7.63(s,1 H)；4.07(m,3 H)；3.78(m,3 H)；2.92(d,J=11.0 Hz,1 H)；2.75(d,J=11.4 Hz,1 H)；2.22(t,J=10.8 Hz,1 H)；1.97(t,J=10.8 Hz,1 H)；1.20(d,J=6.3 Hz,3 H)。
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-9)
將4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲腈(4-8，650 mg，1.565 mmol)溶解於濃HCl(10 ml)中並在室溫下攪拌。3小時後藉由將混合物緩慢添加至K2CO3(17 g)於100 ml H2O中之溶液中來將其淬滅。將反應燒瓶用H2O沖洗淬滅，使總體積為150 mL H2O。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由過濾收集灰白色固體，用H2O洗滌並空氣乾燥。對粗產物進行矽膠層析(40 g，100% EtOAc)，提供呈白色發泡體之4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(((2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-9，592 mg，87%)。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 8.27-8.22(m,2 H)；8.10(bs,1 H)；8.04(s,1 H)；7.90(s,1 H)；7.80(s,1 H)；7.65(dd,J=8.7,1.7 Hz,1 H)；5.67(bs,1 H)；4.06(m,3 H)；3.82-3.74(m,3 H)；2.95(d,J=11.0 Hz,1 H)；2.77(d,J=11.5 Hz,1 H)；2.21(t,J=10.8 Hz,1 H)；2.05(s,1 H)；1.96(t,J=10.8 Hz,1 H)；1.20(d,J=6.3 Hz,3 H)；LRMS m/z(M+H)+ 434.4計算值；434.3實驗值。
實例4.3：7-((2-環丙基硫代(N-嗎啉基))甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺(4-16)之合成 1-環丙基-2-硝基乙醇(4-10)
將THF(10 ml)與t-BuOH(10.00 ml)之混合物冷卻至0℃。向其中添加環丙甲醛(1.1 ml，14.60 mmol)及硝基甲烷(1.18 ml，21.88 mmol)。攪拌5分鐘後緩慢添加1 M KOtBu(2.92 ml，2.92 mmol)之THF溶液。在添加期間形成 白色固體。使混合物隨著浴槽升溫至室溫而升溫隔夜。用飽和NH4Cl水溶液稀釋混合物並用CH2Cl2(3×)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮(不加熱)，提供呈透明油狀之1-環丙基-2-硝基乙醇(4-10，1.9 g，99%)，其足夠純而用於下一步驟中。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 4.56-4.52(m,2 H)；3.72-3.64(m,1 H)；2.42(d,J=3.9 Hz,1 H)；0.99-0.90(m,1 H)；0.68-0.59(m,2 H)；0.52-0.44(m,1 H)；0.39-0.32(m,1 H)。
(E)-(2-硝基乙烯基)環丙烷(4-11)
將粗1-環丙基-2-硝基乙醇(4-10，1.9 g，14.49 mmol)溶解於CH2Cl2(20 ml)中接著冷卻至0℃。向其中添加TFAA(2.3 ml，16.28 mmol)隨後緩慢添加TEA(4.5 ml，32.3 mmol)。使混合物隨著浴槽升溫至室溫而升溫。3小時後在用CH2Cl2洗滌的同時經由矽膠墊過濾混合物。濃縮(不加熱)濾液為黃色油狀物。將油狀物溶解於20% Et2O/己烷中且在用20% Et2O/己烷洗滌的同時經由矽膠墊過濾。濃縮(不加熱)濾液，提供呈極淺黃色油狀之(E)-(2-硝基乙烯基)環丙烷(4-11，1.49 g，91%)，其足夠純而用於下一步驟中。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 7.14(d,J=13.2 Hz,1 H)；6.79(dd,J=13.2,10.8 Hz,1 H)；1.68-1.58(m,1 H)；1.19-1.11(m,2 H)；0.84-0.78(m,2 H)。
2-((1-環丙基-2-硝基乙基)硫基)乙酸乙酯(4-12)
將(E)-(2-硝基乙烯基)環丙烷(4-11，750 mg，6.63 mmol)溶解於THF(20 mL)中。在室溫下向其中相繼添加氫 硫乙酸(thioglycolate)乙酯(0.88 mL，7.98 mmol)及TEA(1.2 mL，8.61 mmol)。攪拌隔夜後濃縮混合物。對粗產物進行矽膠層析(40 g，0-20% EtOAc/己烷，10分鐘梯度)，提供呈透明油狀之2-((1-環丙基-2-硝基乙基)硫基)乙酸乙酯(4-12，1.46 g，94%)。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 4.73-4.58(m,2 H)；4.21(q,J=7.1 Hz,2 H)；3.34(d,J=6.2 Hz,2 H)；2.93(dt,J=9.9,7.2 Hz,1 H)；1.30(t,J=7.1 Hz,3 H)；1.00-0.90(m,1 H)；0.69(dd,J=8.0,1.6 Hz,2 H)；0.47-0.36(m,2 H)。
6-環丙基硫代嗎啉-3-酮(4-13)
將2-((1-環丙基-2-硝基乙基)硫基)乙酸乙酯(4-12，1.46 g，6.26 mmol)溶解於AcOH(30毫升)中。向其中添加鋅粉(4093 mg，62.6 mmol)，接著加熱混合物至70℃。攪拌隔夜後將混合物冷卻至室溫，用AcOH稀釋，在用AcOH洗滌的同時經由矽藻土墊過濾並濃縮。對粗產物進行矽膠層析(40 g，0-100% EtOAc/己烷，10分鐘梯度)，提供呈琥珀油狀之6-環丙基硫代嗎啉-3-酮(4-13，355 mg，36%)，其在真空下緩慢固化。1H NMR(399 MHz,CDCL3)：δ 6.65(s,1 H)；3.65(dt,J=13.2,4.4 Hz,1 H)；3.54-3.46(m,1 H)；3.32(s,2 H)；2.47-2.39(m,1 H)；0.98-0.89(m,1 H)；0.67-0.58(m,2 H)；0.41-0.25(m,2 H)。
2-環丙基硫代嗎啉(4-14)
將6-環丙基硫代嗎啉-3-酮(4-13，355 mg，2.258 mmol)於THF(10 ml)中之溶液冷卻至0℃。向其中緩慢添加2 M LAH(2.3 ml，4.60 mmol)。添加完成後移除冷卻浴槽且使混合物升溫至室溫。攪拌隔夜後將混合物冷卻至0℃且用2 M NaOH緩慢淬滅直至停止放出氣體且形成精細白色沈澱。添加無水Na2SO4且攪拌混合物15分鐘。在用THF洗滌的同時經由矽藻土墊過濾漿液且濃縮濾液，提供呈淺黃色油狀之2-環丙基硫代嗎啉(4-14，242 mg，75%)，其按原樣用於後續步驟中。
7-((2-環丙基硫代(N-嗎啉基))甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(4-15)
向粗2-環丙基硫代嗎啉(4-14，100 mg，0.698 mmol)於CH3CN(3 ml)中之溶液中一次性添加呈固體之K2CO3(289 mg，2.094 mmol)接著7-(溴甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(251 mg，0.768 mmol)。加熱所得混合物至60℃隔夜。冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋，在用EtOAc洗滌的同時經由矽藻土墊過濾並濃縮。對粗產物進行矽膠層析(25 g，0-100% EtOAc/己烷，10分鐘梯度)，提供呈淺橙色發泡體之7-((2-環丙基硫代(N-嗎啉基))甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(4-15，123 mg，45%)。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 8.19(d,J=8.7 Hz,1 H)；8.09(s,1 H)；7.85(s,1 H)；7.77(s,1 H)；7.71(d,J=8.8 Hz,1 H)；7.61(s,1 H)；4.07(s,3 H)；3.85-3.70(m,2 H)；3.16(dd,J=11.6,2.7 Hz,1 H)；3.01(d,J=11.6 Hz,1 H)；2.83(ddd,J=13.4,10.6,2.7 Hz,1 H)；2.61-2.53(m,1 H)；2.45-2.34(m,2 H)；2.20-2.13(m,1 H)；0.88-0.80(m,1 H)；0.61-0.44(m,2 H)；0.36-0.27(m,1 H)；0.23-0.16(m,1 H)。
7-((2-環丙基硫代(N-嗎啉基))甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺(4-16)
將7-((2-環丙基硫代(N-嗎啉基))甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(4-15，40 mg，0.103 mmol)溶解於濃HCl(0.6 ml)中並在室溫下攪拌。4小時後藉由緩慢添加混合物至飽和NaHCO3中來將其淬滅。用CH2Cl2(3×)萃取所得混合物。在用CH2Cl2洗滌的情況下經由矽藻土墊過濾合併之有機層，接著濃縮。對粗產物進行矽膠層析(25 g，100% EtOAc)，提供呈灰白色發泡體之7-((2-環丙基硫代(N-嗎啉基))甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺(4-16，28 mg，67%)。1H NMR(399 MHz,CDCl3)：δ 8.22(m,2 H)；8.10(s,1 H)；8.04(s,1 H)；7.89(s,1 H)；7.80(s,1 H)；7.65(d,J=8.7 Hz,1 H)；5.62(s,1 H)；4.05(s,3 H)；3.87-3.68(m,2 H)；3.19(d,J=11.6 Hz,1 H)；3.04(d,J=11.6 Hz,1 H)；2.91-2.79(m,1 H)；2.61-2.53(m,1 H)；2.46-2.35(m,2 H)；2.23-2.15(m,1 H)；0.88-0.79(m,1 H)；0.60-0.46(m,2 H)；0.36-0.27(m,1 H)；0.26-0.18(m,1 H)。LRMS m/z(M+H)+ 408.5計算值；408.3實驗值。
實例4.4：4-(4-氟苯基)-7-(((2S)-2-甲基-5(R或S)-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-22)之合成 ((2S)-1-((1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4-17)
向經攪拌之(1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯(3.15 g，18.18 mmol)及DCM(91 ml)之溶液中添加2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇(2.230 g，17.28 mmol)。在環境溫度下攪拌10分鐘且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.78 g，27.3 mmol)。攪拌混合物隔夜。將反應物用DCM稀釋且接著用1 N NaOH、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並移除溶劑，提供呈無色油狀之4.0公克之((2S)-1-((1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即使用。LRMS m/z(M+H)+ 287.3實驗值，287.3要求值。
((2S)-1-((1,1,1-三氟-3-碘丙-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4-18)
向經攪拌之三苯膦(樹脂結合物，1.88毫莫耳/公克，7.70 g，14.67 mmol)於DCM(48.9 ml)中之混合物中添加碘(3.72 g，14.67 mmol)。攪拌15分鐘。添加咪唑(1.332 g，19.56 mmol)並攪拌15分鐘，接著添加溶解於DCM(48 ml)中之((2S)-1-((1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.8 g，9.78 mmol)，且接著加熱混合物至回流歷時3小時。冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將所得溶液用飽和硫代硫酸鈉洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷至EtOAc溶離之矽膠管柱層析純化粗殘餘物，提供呈無色油狀之((2S)-1-((1,1,1-三氟-3-碘丙-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。LRMS m/z(M+H)+ 397.1實驗值，397.2要求值。
(2S)-N1-(1,1,1-三氟-3-碘丙-2-基)丙烷-1,2-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(4-19)
向經攪拌之((2S)-1-((1,1,1-三氟-3-碘丙-2-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g，4.04 mmol)及DCM(8.08 ml) 之溶液中添加TFA(6.22 ml，81 mmol)。在環境溫度下攪拌1小時且接著濃縮溶液。使殘餘物與甲苯(3×10 ml)共沸，提供呈黃色油狀之(2S)-N1-(1,1,1-三氟-3-碘丙-2-基)丙烷-1,2-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽，其未進一步純化即使用。LRMS m/z(M+H)+ 297.1實驗值，297.0要求值。
4-(4-氟苯基)-7-(((2S)-2-甲基-5-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2-甲腈(4-21)
將(2S)-N1-(1,1,1-三氟-3-碘丙-2-基)丙烷-1,2-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(1.66 g，4.05 mmol)與乙腈(20.24 ml)組合且接著添加碳酸鉀(1.678 g，12.14 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物4小時且接著經由矽藻土墊過濾並濃縮至初始體積之1/3。
向(2S)-2-甲基-5-(三氟甲基)哌嗪(4-20)之溶液中相繼添加DMA(1.76 ml)、DIEA(0.614 ml，3.52 mmol)及7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(300 mg，0.879 mmol)。加熱反應物至50℃達4小時。將反應物用EtOAc稀釋且接著用H2O、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由用己烷至EtOAc溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-(((2S)-2-甲基-5-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2-甲腈。LRMS m/z(M+H)+ 429.2實驗值，429.4要求值。
4-(4-氟苯基)-7-(((2S)-2-甲基-5(R或S)-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺(4-22)
將4-(4-氟苯基)-7-(((2S)-2-甲基-5-(三氟甲基)哌嗪-1-基) 甲基)喹啉-2-甲腈(275 mg，0.642 mmol)溶解於濃HCl(2636 μl，32.1 mmol)中且接著在環境溫度下攪拌4小時。在0℃下將黃色溶液緩慢傾入碳酸鉀水溶液(12.8 ml，5 M，64 mmol)中。用氯仿萃取所得混合物。將有機部分經MgSO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC Chiralpak AD(5 cm×500 cm，50毫升/分鐘以20% IPA/己烷+0.1% Et2NH溶離)純化殘餘物，提供呈無色發泡體之4-(4-氟苯基)-7-(((2S)-2-甲基-5(R或S)-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉-2-甲醯胺之異構體A及B。異構體A，LRMS m/z(M+H)+ 447.3實驗值，447.4要求值1H NMR(500 MHz,CDCl3)：8.22(1 H,s),8.10(2 H,d,J=12.11 Hz),7.91(1 H,d,J=8.69 Hz),7.65(1 H,dd,J=8.72,1.66 Hz),7.52(2 H,dd,J=8.44,5.36 Hz),5.64(1 H,s),3.89(1 H,d,J=13.93 Hz),3.77(1 H,d,J=13.94 Hz),3.39-3.34(1 H,m),3.08-3.04(1 H,m),2.94-2.87(2 H,m),2.73(1 H,dd,J=11.54,8.93 Hz),2.60(1 H,dd,J=11.55,3.62 Hz),1.17(3 H,d,J=6.41 Hz)。
異構體B，LRMS m/z(M+H)+ 447.3實驗值，447.4要求值1H NMR(500 MHz,CDCl3)：8.21(1 H,s),8.10(2 H,d,J=14.50 Hz),7.91(1 H,d,J=8.70 Hz),7.65(1 H,d,J=8.75 Hz),7.52(2 H,dd,J=8.22,5.34 Hz),5.74(1 H,s),3.89(1 H,d,J=13.95 Hz),3.77(1 H,d,J=13.95 Hz),3.37(1 H,t,J=7.88 Hz),3.09-2.98(2 H,m),2.91(2 H,d,J=11.86 Hz),2.73(1 H,t,J=10.19 Hz),2.60(1 H,dd,J=11.55,3.52 Hz),1.17(3 H,d,J=6.36 Hz)。
對掌性HPLC分析數據：1毫升/分鐘，20%IPa/己烷，4.6×250 mm AD管柱
異構體A：7.63分鐘
異構體B：8.63分鐘
選擇適當喹啉衍生物、親核試劑及酸衍生物根據與流程4.1、4.2、4.3及4.4中可見之程序類似之程序製備以下化合物，且提供本發明化合物之實例。
實例5：4-(4-氟苯基)-7-(吡咯啶-1-基羰基)喹啉-2-甲醯胺(5-4)之合成 7-(二溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(5-1)
將4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲腈(1-6，7.86 g，30.0 mmol，1.0當量)溶解於四氯化碳(150.0 mL，0.2 M)中。添加NBS(5.44 g，30.6 mmol，1.02當量)及AIBN(148.0 mg，0.899 mmol，0.03當量)且加熱混合物至回流歷時5小時。冷卻混合物至室溫且濾出白色沈澱。濃縮濾液且藉由用 EtOAc/異己烷(0-50%)溶離之矽膠管柱上之管柱層析純化殘餘物，提供7-(二溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(5-1，1.27 g，10.1%)。LRMS m/z(M+H)+ 421.1實驗值，421.1要求值。
4-(4-氟苯基)-7-甲醯基喹啉-2-甲醯胺(5-2)
向7-(二溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲腈(5-1，1.27 g，3.02 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(40.0mL，0.075 M)中之溶液中添加硝酸銀(2.05 g，12.1 mmol，4.0當量)於水(20.0 mL)中之漿液。加熱所得混合物至回流歷時24小時，接著冷卻且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌濾液，分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，獲得呈白色固體之4-(4-氟苯基)-7-甲醯基喹啉-2-甲醯胺(5-2，850.0 mg，96.0%)。LRMS m/z(M+H)+ 295.1實驗值，295.1要求值。
2-(胺基羰基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-甲酸(5-3)
向4-(4-氟苯基)-7-甲醯基喹啉-2-甲醯胺(5-2，200.0 mg，0.680 mmol，1.0當量)及2-甲基-2-丁烯(3.96 mL，37.4 mmol，55當量)於t-BuOH(14.0 mL，0.05 M)中之溶液中添加亞氯酸鈉(553.0 mg，6.12 mmol，9當量)及磷酸二氫鈉單水合物(559.0 mg，4.08 mmol，6當量)於水(6.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時。沈澱白色固體。添加水(100.0 ml)且攪拌混合物30分鐘。經由抽吸過濾收集固體，用水洗滌，真空乾燥，獲得呈白色固體之2-(胺基羰基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-甲酸(5-3，150.0 mg， 71.1%)。LRMS m/z(M+H)+ 311.1實驗值，311.1要求值。
4-(4-氟苯基)-7-(吡咯啶-1-基羰基)喹啉-2-甲醯胺(5-4)
將2-(胺基羰基)-4-(4-氟苯基)喹啉-7-甲酸(5-3，50.0 mg，0.161 mmol，1.0當量)、吡咯啶(11.5 mg，0.161 mmol，1.0當量)、BOP(93.0 mg，0.209 mmol，1.3當量)及TEA(0.0670 mL，0.483 mmol，3當量)溶解於DMF(1.0 mL)中並在室溫下攪拌1小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化粗殘餘物，提供呈無色固體之4-(4-氟苯基)-7-(吡咯啶-1-基羰基)喹啉-2-甲醯胺(5-4，50.0 mg，85.0%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 8.324(d,J=1.47 Hz,1 H)；8.273(s,1 H)；8.251(br s,1 H)；8.026(d,J=8.78 Hz,1 H)；7.762(dd,J 1=8.54 Hz,J 2=1.71 Hz,1 H)；7.501-7.529(m,2 H)；7.246-7.286(m,2 H)；6.750(br s,1 H)；3.765(tr,J=6.95 Hz,2 H)；3.567(tr,J=6.68 Hz,2 H)；2.055(quint,J=6.78 Hz,2 H)；1.962(quint,J=6.65 Hz,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 364.1實驗值，364.1要求值。
選擇適當喹啉衍生物及酸衍生物根據與流程5中可見之彼等程序類似之程序製備以下化合物，且提供本發明化合物之實例。
實例6.1：7-((2-環丙基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺(6-2)之合成 7-((2-環丙基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(6-1)
用N2脫氣後，將7-(溴甲基)-4-氯喹啉-2-甲腈(2-4，650 mg，2.31 mmol)、2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(580 mg，2.36 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(94 mg，0.11 mmol)及K3PO4(1960 mg，9.24 mmol)於1,4-二噁烷(13.7 mL)及H2O(1.7 mL)中之混合物在100℃下在微波條件下加熱30分鐘。冷卻混合物至室溫，且添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(528 mg，2.54 mmol)。用N2脫氣後，接著在115℃下在微波條件下加熱混合物30分鐘。將反應混合物冷卻，用H2O(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機部份用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。藉由用EtOAc/己烷(0-100%)溶離之矽膠管柱層析純化粗產物，提供7-((2-環丙基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(6-1，649 mg，77%)。LRMS m/z(M+H)+ 367.3實驗值，367.2要求值。
7-((2-環丙基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺(6-2)
將7-((2-環丙基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲腈(5-1，71.3 mg，0.19 mmol)溶解於丙酮(6.5 mL)中且緩慢添加過碳酸鈉(85 mg，0.58 mmol)於H2O(3.24 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物一小時。添加飽和NH4Cl(1.5 mL)，隨後添加H2O(30 mL)，獲得白色沈澱。藉由過濾收集固體，相繼用H2O及己烷洗滌並在真空下乾燥，提供呈白色固體之7-((2-環丙基嘧啶-5-基)甲基)- 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醯胺(6-2，72.1 mg，96.0%)。LRMS m/z(M+H)+ 385.3實驗值，385.2要求值。
實例6.2：4-(4-氟苯基)-7-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2-甲醯胺(6-3)之合成 4-(4-氟苯基)-7-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2-甲醯胺(6-3)
將經脫氣之DME(1237 μl)/水(619 μl)添加至7-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(3-1，100 mg，0.278 mmol)、嘧啶-5-基酸(41.4 mg，0.334 mmol)、Pd(PPh3)4(16.09 mg，0.014 mmol)及Na2CO3(62.0 mg，0.585 mmol)中。在100℃下在微波中加熱反應物10分鐘。用水淬滅反應物且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。將合併之有機部份乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析(12 g SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，提供不純產物。藉由逆相HPLC(20×150 mm，Waters Sunfire，溶劑A=0.1% TFA/H2O，溶劑B=0.1% TFA/MeCN，20毫升/分鐘)進一步純化物質，以在鹼性處理之後提供呈白色固體之4-(4-氟苯基)-7-(嘧啶-5-基甲基)喹啉-2-甲醯胺(6-3， 8.16 mg，8.18%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 9.14(s,1 H)；8.68(s,2 H)；8.23(s,1 H)；8.05(s,1 H)；7.97(s,1 H)；7.93(d,J=8.7 Hz,1 H)；7.50(dd,J=8.5,5.4 Hz,2 H)；7.42(dd,J=8.7,1.8 Hz,1 H)；7.24(t,J=8.5 Hz,2 H)；5.64(s,1 H)；4.22(s,2 H)。LRMS m/z(M+H)+ 359.2實驗值，359.4要求值。
選擇適當喹啉衍生物及酸衍生物根據與流程6.1及6.2中可見之彼等程序類似之程序製備以下化合物且提供本發明化合物之實例。
實例7.1：8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(7-5)之合成 (2E)-2-[(2-氟苯基)胺基]丁-2-烯二酸二甲酯(7-1)
在0℃下向2-氟苯胺(1.00 g，9.00 mmol)於MeOH(11.1 mL)中之溶液中添加乙炔二甲酸二甲酯(DMAD，1.34 mL，10.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(梯度0-25% EtOAc於己烷中)純化殘餘物，獲得(2E)-2-[(2-氟苯基)胺基]丁-2-烯二酸二甲酯 (7-1，1.9 g，83%)。LRMS m/z(M+H)+ 254.4實驗值，254.4要求值。
8-氟-4-羥基喹啉-2-甲酸酯(7-2)
將(2E)-2-[(2-氟苯基)胺基]丁-2-烯二酸二甲酯(7-1，1.90 g，7.50 mmol)溶解於伊通氏試劑(Eaton's reagent)(8.00 mL，50.4 mmol)中並在55℃下加熱1小時。LC-MS顯示清潔轉化。冷卻反應混合物至室溫且緩慢傾入冷飽和NaHCO3溶液中。藉由過濾收集所形成之淺黃色沈澱，用H2O洗滌並真空乾燥，提供8-氟-4-羥基喹啉-2-甲酸甲酯(7-2)。LRMS m/z(M+H)+ 222.4實驗值，222.4要求值。
4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(7-3)
向8-氟-4-羥基喹啉-2-甲酸酯(7-2，0.860 g，3.89 mmol)於乙腈(0.884 mL)與甲苯(8.84 ml)之混合物中之溶液中添加氧溴化磷(1.23 g，4.28 mmol)。在75℃下加熱反應混合物0.5小時。添加第二部分之氧溴化磷(0.50 g)且在75℃下加熱另外30分鐘。LC-MS顯示反應完成。冷卻反應物且小心地用冰水淬滅。用CH2Cl2及EtOAc連續萃取混合物。乾燥並濃縮合併之有機層。藉由矽膠急驟層析(梯度0-25% EtOAc於己烷中)純化殘餘物，獲得4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(7-3)。LRMS m/z(M+H)+ 284.3實驗值，284.3要求值。
8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸(7-4)
將4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(7-3，100.0 mg，0.352 mmol)、4-氟苯基酸(59.1 g，0.422 mmol)、肆(20.3 mg，0.0180 mmol)及Na2CO3(0.704 ml，0.704 mmol)添加至微波反應容器中之1,4-二噁烷(1.0 mL)中。在100℃下用微波照射混合物30分鐘。冷卻至室溫，添加碳酸氫鈉水溶液(飽和，2.0 mL)並用乙酸乙酯(2×10.0 mL)萃取。將合併之有機部份用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑，獲得8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸(7-4，100.0 mg，100.0%粗)。LRMS m/z(M+H)+ 286.2實驗值，286.2要求值。
8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(7-5)
將8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸(7-4，100.0 mg，0.351 mmol)、甲酸銨(88.0 mg，1.40 mmol)、BOP(202.0 mg，0.456 mmol)及三乙胺(0.147 ml，1.052 mmol)溶解於DMF(1.0 mL)中，且在60℃下攪拌所得混合物5小時。將混合物冷卻且用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC(含0.1% TFA改質劑之H2O/CH3CN梯度)純化粗殘餘物，提供呈無色固體之8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(7-5，9.00 mg，9.0%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.209(s,1 H)；8.138(br s,1 H)；8.658(d,J=8.62 Hz,1 H)；7.379-7.493(m,4 H)；7.145-7.214(m,2 H)；6.004(br s,1 H)。LRMS m/z(M+H)285.1實驗值，285.1要求值。
實例7.2：7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(7-13)之合成 (2E)-2-[(2-氟-3-甲基苯基)亞胺基]丁二酸二甲酯(7-6)
將3-胺基-2-氟甲苯(4.89 g，39.1 mmol)、2-側氧基丁二酸二甲酯(6.26 g，39.1 mmol)及對甲苯磺酸(0.223 g，1.172 mmol)在回流下在迪恩-斯塔克條件下加熱1小時。在真空中移除溶劑且藉由用EtOAc/己烷(0-15%)溶離之矽膠管柱上之管柱層析純化殘餘物，提供呈透明油狀之(2E)-2- [(2-氟-3-甲基苯基)亞胺基]丁二酸二甲酯(7-6，5.48 g，53%產率)，LCMS顯示化合物為100%純，LRMS m/z(M+H)+ 268.2實驗值，268.1要求值。
8-氟-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯(7-7)
將含(2E)-2-[(2-氟-3-甲基苯基)亞胺基]丁二酸二甲酯(7-6，3.27 g，12.24 mmol)之DMA(24.47 ml)在240℃下在微波中加熱5分鐘。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物用乙醚濕磨，提供茶色固體。濾出所要產物且用乙醚洗滌直至乙醚變為無色，從而提供呈茶色固體之8-氟-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯(7-7，1.23 g，43%產率)，LCMS顯示93%純，LRMS m/z(M+H)+ 236.1實驗值，236.1要求值。
4-氯-8-氟-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-8)
將含8-氟-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯(7-7，1.23 g，5.23 mmol)之POCl3(11 ml)在100℃下加熱1小時。在真空中移除過量POCl3。將所得殘餘物用乙醚濕磨，接著過濾且用乙醚洗滌直至乙醚中不再有棕色。剩餘固體為4-氯-8-氟-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-8，993 mg，75%產率)，藉由LCMS顯示為100%純，LRMS m/z(M+H)+ 254.0實驗值，254.1要求值。
8-氟-4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-9)
將4-氯-8-氟-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-8，993 mg，3.91 mmol)、(4-氟苯基)酸(575 mg，4.11 mmol)及Pd(Ph3P)4(226 mg，0.196 mmol)溶解於脫氣甲苯(25 mL) 中。添加脫氣EtOH(2.7 mL)隨後將2 M碳酸鈉水溶液(4.31 mL，8.61 mmol)脫氣。將反應物在75℃下加熱隔夜接著用水淬滅且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。將合併之有機部份乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用乙醚濕磨，提供呈茶色固體之8-氟-4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-9，991 mg，81%產率)，LCMS顯示化合物為89%純，LRMS m/z(M+H)+ 314.1實驗值，314.0要求值。
7-(溴甲基)-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-10)
將8-氟-4-(4-氟苯基)-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯7-9(991 mg，3.16 mmol)、過氧化苯甲醯(102 mg，0.316 mmol)及NBS(591 mg，3.32 mmol)在回流下在CCl4中加熱5小時。在真空中移除溶劑且藉由用EtOAc/己烷(0-50%)溶離之矽膠管柱上之管柱層析純化殘餘物，提供呈白色固體之7-(溴甲基)-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸甲酯7-10(1.05 g，85%產率)，LCMS顯示化合物為67%純，LRMS m/z(M+H)+ 392.0實驗值，392.1要求值。
7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-11)
將Cs2CO3(1.745 g，5.35 mmol)添加至丁二醯亞胺(0.292 g，2.94 mmol)及7-(溴甲基)-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸甲酯7-10(1.05 g，2.68 mmol)於DMF(13.39 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物30分鐘。用KH2PO4(飽和)淬滅反應物且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。將合併之有機部份乾燥 (MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。在真空中移除溶劑且藉由用EtOAc/己烷(0-100%)溶離之矽膠管柱上之管柱層析純化殘餘物，提供呈白色固體之7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸甲酯7-11，LCMS顯示化合物為90%純，LRMS m/z(M+H)+ 411.2實驗值，411.1要求值。
7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸(7-12)
添加6 M HCl(2964 μl)至7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸甲酯7-11(629 mg，1.482 mmol)於乙酸(2964 μl)中之溶液中且在120℃下在微波中加熱反應物10分鐘。用KH2PO4(飽和)淬滅反應物且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。將合併之有機部份乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑，提供呈白色固體之7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸7-12(499 mg，85%產率)，藉由LCMS顯示為100%純，LRMS m/z(M+H)+ 397.2實驗值，397.1要求值。
7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(7-13)
添加TEA(105 μl，0.757 mmol)至7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲酸7-12(100 mg，0.252 mmol)及HATU(96 mg，0.252 mmol)於DMF(1262 μl)中之溶液中。添加氫氧化銨(50.5 μl，0.757 mmol)且在室溫下攪拌反應物15分鐘。用碳酸氫鈉水溶液(飽和)淬滅反應物且用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。將合併之有機部份乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。藉由用EtOAc/己烷(0-100%)溶離之矽膠管柱上之管柱層析純化殘餘物，提供呈白色固體之7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-8-氟-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺7-13(63 mg，63%產率)，LCMS顯示化合物為100%純，1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 8.28(1 H,s),8.14(1 H,s),7.68(1 H,d,J=8.85 Hz),7.54(1 H,dd,J=8.86,6.65 Hz),7.50-7.46(2 H,m),7.25-7.20(2 H,m),5.69(1 H,s),4.99(2 H,s),2.78(4 H,s)。LRMS m/z(M+H)+ 396.2實驗值，396.1要求值。
實例7.3：(R)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺及(S)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-20a及7-20b)之合成 (E)-2-(2-氟-3-甲基苯亞胺基)丁二酸二甲酯(7-14)
在0℃下，逐滴添加乙炔二甲酸二甲酯(8.70 mL，70.4 mmol)至2-氟-3-甲基苯胺(7.34 g，58.7 mmol)於MeOH(58.7 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物至乾。藉由矽膠急驟層析(梯度0-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得(E)-2-(2-氟-3-甲基苯亞胺基)丁二酸二甲酯(7-14，14.59 g，93%)。LRMS m/z(M+H)+ 268.3實驗值，268.1要求值。
8-氟-4-羥基-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-15)
將(E)-2-(2-氟-3-甲基苯亞胺基)丁二酸二甲酯(7-14，14.59 g，54.6 mmol)與伊通氏試劑(52.0 mL，328 mmol)之混合物在50℃下加熱1小時。冷卻至室溫之後，緩慢添加混合物至冷飽和NaHCO3溶液(氣體已釋放！)中，隨後EtOAc萃取(兩次)。將合併之有機部份用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑，提供8-氟-4-羥基-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-15，11.9 g)。LRMS m/z(M+H)+ 236.2實驗值，236.1要求值。
4-溴-8-氟-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-16)
將8-氟-4-羥基-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-15，842.1 mg，3.58 mmol)及POBr3(1129 mg，3.94 mmol)於甲苯(8.14 mL)及CH3CN(0.81 mL)中之混合物在75℃下加熱1小時。冷卻至室溫之後，將混合物傾入冰-H2O混合物中，隨後CH2Cl2萃取(兩次)。將合併之有機部份乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠急驟層析(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，提供4-溴-8-氟-7-甲基喹啉-2-甲 酸甲酯(7-16，710 mg)。LRMS m/z(M+H)+ 298.1實驗值，298.0要求值。
8-氟-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-17)
用N2脫氣後，將4-溴-8-氟-7-甲基喹啉-2-甲酸甲酯(7-16，650 mg，2.18 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(544 mg，2.62 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(89 mg，0.11 mmol)及K3PO4(1388 mg，6.54 mmol)於1,4-二噁烷(12.9 mL)及H2O(1.6 mL)中之混合物在100℃下在微波條件下加熱20分鐘。冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由用EtOAc/己烷(0-100%)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供8-氟-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-17，481 mg，74%)。LRMS m/z(M+H)+ 300.3實驗值，300.1要求值。
7-(溴甲基)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-18)
用N2脫氣後，將8-氟-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-17，169.2 mg，0.57 mmol)、NBS(106 mg，0.59 mmol)及過氧化苯甲醯(13.7 mg，0.057 mmol)於CCl4(2.8 ml)中之混合物在80℃下攪拌。5 h後，移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAC與飽和NaHCO3之間。將有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮提供粗7-(溴甲基)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯，其不經進 一步純化即使用(7-18)。LRMS m/z(M+H)+ 378.2實驗值，378.0要求值。
(R)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-19a)及(S)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-19b)
添加Cs2CO3(345 mg，1.06 mmol)至7-(溴甲基)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯(7-18，160 mg，0.42 mmol)及2-(三氟甲基)嗎啉(79 mg，0.51 mmol)於DMF(4.2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時後，將混合物用EtOAc稀釋，相繼用H2O及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用EtOAc/己烷(0-100%)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈外消旋混合物形式之8-氟-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲酸甲酯(31.4 mg，16%)。LRMS m/z(M+H)+ 453.3實驗值，453.1要求值。使用SFC層析之對掌性分離提供8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲酸(R)-甲酯(7-19a，15 mg)及8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲酸(S)-甲酯(7-19b，14.3 mg)。
(R)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-20a)
將(R)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-19a，15.3 mg)於 含7 N NH3之MeOH(372 μL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮並用己烷洗滌固體，提供呈白色固體之(R)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-20a，12.8 mg)。LRMS m/z(M+H)+ 438.3實驗值，438.3要求值。
(S)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-20b)
藉由應用與7-20a相同之合成程序，自(S)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-19b，14 mg)製備呈白色固體之(S)-8-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))甲基)喹啉-2-甲醯胺(7-20b，13 mg)。LRMS m/z(M+H)+ 438.3實驗值，438.3要求值。
選擇適當苯胺衍生物、酸衍生物及親核試劑根據與流程7.1、7.2及7.3中可見之彼等程序類似的程序製備以下化合物，且提供本發明化合物之實例。
實例8.1：7-[2-(6-氯吡啶-3-基)-1(R或S)-羥乙基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(8-1(異構體A)，8-2(異構體B))之合成 7-[2-(6-氯吡啶-3-基)-1(R或S)-羥乙基]-4-(4-氟苯基)喹啉-2-甲醯胺(8-1，8-2)
向經攪拌之4-(4-氟苯基)-7-甲醯基喹啉-2-甲醯胺(275 mg，0.934 mmol)及THF(2336 μl)之溶液中經1分鐘逐滴添加氯化(2-氯-5-吡啶基)甲基鋅(0.5 M THF，9345 μl，4.67 mmol)。加熱溶液至50℃歷時20分鐘。使其冷卻至環境溫度且接著用飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc萃取混合物。將有機部分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由用CHCl3至70：25：5 CHCl3/EtOAc/MeOH溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得呈無色固體之外消旋醯胺。藉由製備型HPLC Chiralpak AD(用60% EtOH/己烷+0.1% Et2NH溶離，50毫升/ 分鐘)純化外消旋醯胺，獲得呈無色固體之8-1(異構體A，38 mg，0.090 mmol，9.64%產率)及呈無色固體之8-2(異構體B，43 mg，0.102 mmol，10.91%產率)。
8-1(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 422.2實驗值，422.8要求值。
8-2 LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 422.2實驗值，422.8要求值。
實例8.2：7-[2-(6-氰基吡啶-3-基)乙基]-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲醯胺(8-7)之合成 7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲腈(8-3)
向經攪拌之4,7-二氯喹啉-2-甲腈(6 g，26.9 mmol)、(2-氟-4-甲氧基苯基)酸(5.03 g，29.6 mmol)、2 M碳酸鈉(29.6 ml，59.2 mmol)於10：1甲苯(48.9 ml)乙醇(4.89 ml)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.777 g，0.672 mmol)。在75℃下在N2下攪拌混合物18小時。使反應物冷卻至環境溫度。將已冷卻反應混合物用EtOAc稀釋且接著用H2O、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物大部分溶解於溫EtOAc(100 ml)中，添加100 ml之Et2O，使其在環境溫度下靜置1小時。收集固體且用冷Et2O(50 ml)洗滌，獲得呈黃色固體之7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲腈(4.4 g，14.07 mmol，52.3%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 313.1實驗值，313.7要求值。
7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(8-4)
將7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲腈(4.4 g，14.07 mmol)懸浮於MeOH(70.3 ml)中，添加200 ml飽和HCl/MeOH且接著加熱至60℃歷時4小時。使反應物冷卻至環境溫度且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且接著用1：1 1 N NaOH/飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，提供呈黃色固體之7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(4.4 g，12.73 mmol，90%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 346.2實驗值，346.8要求值。
7-乙烯基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(8-5)
將7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(1.8 g，5.21 mmol)溶解於二噁烷(23.43 ml)中，用N2脫氣10分鐘。 相繼添加乙烯基三氟硼酸鉀(1.395 g，10.41 mmol)、乙酸鈀(II)(0.088 g，0.390 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(0.321 g，0.781 mmol)及碳酸銫(5.09 g，15.62 mmol)及脫氣水(2.60 ml)。用N2脫氣另外10分鐘且接著在85℃下攪拌混合物1小時。反應完成。冷卻反應混合物至環境溫度且接著用EtOAc稀釋。分配於EtOAc與水之間，用鹽水洗滌EtOAc萃取物，使用無水MgSO4乾燥且接著濃縮。藉由用己烷至EtOAc溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈黃色固體之7-乙烯基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(1.25 g，3.71 mmol，71.2%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 338.3實驗值，338.3要求值。
7-[2-(6-氰基吡啶-3-基)乙基]-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(8-6)
將7-乙烯基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(250 mg，0.741 mmol)溶解於THF(1.3 ml)中，加熱至60℃且接著經5分鐘逐滴添加9-BBN(0.5 M THF，1.85 ml，0.93 mmol)。1小時後，使其冷卻至環境溫度。添加5-溴吡啶-2-甲腈(203 mg，1.112 mmol)、Pd2(dba)3(33.9 mg，0.037 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(26.6 mg，0.074 mmol)、碳酸鉀(410 mg，2.96 mmol)及水(135 μl)，用N2脫氣5分鐘且接著在密封管中加熱至90℃歷時30分鐘。繼續反應，使其冷卻至環境溫度。相繼添加鹽水及EtOAc。將有機部分收集，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由用己烷至EtOAc溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈橙色油狀之7-[2-(6-氰基 吡啶-3-基)乙基]-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(160 mg，0.362 mmol，48.9%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 442.3實驗值，442.4要求值。
7-[2-(6-氰基吡啶-3-基)乙基]-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲醯胺(8-7)
將經攪拌之7-[2-(6-氰基吡啶-3-基)乙基]-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(160 mg，0.362 mmol)及MeOH(1450 μl)之溶液用5 ml 7 N NH3/MeOH處理且接著在密封管中加熱至60℃歷時30分鐘。使反應物冷卻至環境溫度且接著濃縮。將固體用EtOH濕磨，收集，用5 ml Et2O洗滌且接著真空乾燥，提供呈無色固體之7-[2-(6-氰基吡啶-3-基)乙基]-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲醯胺(105 mg，0.246 mmol，67.9%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 427.3實驗值，427.4要求值。1H NMR(500 MHz,DMSO)：8.68(1 H,s),8.27(1 H,s),8.01(1 H,s),7.97(3 H,s),7.83(1 H,s),7.64(2 H,d,J=4.55 Hz),7.49(1 H,t,J=8.59 Hz),7.09(1 H,d,J=12.11 Hz),7.02(1 H,d,J=8.60 Hz),3.89(3 H,s),3.19(4 H,dd,J=18.34,7.14 Hz)。
實例8.3：4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2(R或S)-基]喹啉-2-甲醯胺(8-10，8-11)之合成 4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(8-8)
將異丙烯基酸四甲基乙二醇酯(2.67 g，15.91 mmol)、7-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-甲酸甲酯(5 g，14.46 mmol)、磷酸三鉀(9.21 g，43.4 mmol)及二噁烷(43.8 ml)/水(4.38 ml)組合且接著用氮氣脫氣5分鐘。添加乙酸鈀 (II)(0.243 g，1.085 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵(0.515 g，1.085 mmol)且接著加熱至85℃歷時4小時。反應完成且使其冷卻至環境溫度。將混合物用EtOAc稀釋且接著用H2O、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由用己烷至EtOAc溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈黃色固體之4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(3.3 g，9.39 mmol，64.9%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 352.3實驗值，352.4要求值。
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基]喹啉-2-甲酸甲酯(8-9)
將4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(1.5 g，4.27 mmol)溶解於THF(7.8 ml)中，加熱至60℃且接著經5分鐘逐滴添加9-BBN(0.5 M THF，10.7 ml，5.35 mmol)。1小時後，使其冷卻至環境溫度。添加5-溴-2-甲基嘧啶(0.886 g，5.12 mmol)、Pd2(dba)3(0.195 g，0.213 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(0.153 g，0.427 mmol)、碳酸鉀(2.360 g，17.08 mmol)及水(0.776 ml)，用氮氣脫氣5分鐘且接著在密封管中加熱至90℃歷時30分鐘。使反應物冷卻至環境溫度。向混合物中添加鹽水且接著添加EtOAc。將有機部分收集，乾燥(MgSO4)且接著濃縮。藉由用CHCl3至70：25：5 CHCl3/EtOAc/MeOH溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，提供呈橙色油狀之4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基]喹啉-2-甲酸甲酯(335 mg，0.752 mmol，17.62%產率)。
(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 446.4實驗值，446.5要求值。
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2(R或S)-基]喹啉-2-甲醯胺(8-10，8-11)
將經攪拌之4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基]喹啉-2-甲酸甲酯(335 mg，0.752 mmol)及MeOH(3008 μl)之溶液用5 ml 7 N NH3/MeOH處理且接著在密封管中加熱至60℃歷時30分鐘。使反應物冷卻至環境溫度且接著濃縮。使固體與5 ml Et2O共沸且接著真空乾燥，獲得呈無色發泡體之外消旋產物。
藉由製備型HPLC Chiralpak AD(5 cm，40毫升/分鐘，用100% EtOH溶離)純化殘餘物，提供呈無色發泡體之8-10(異構體A，95 mg，0.221 mmol，58.7%產率)及呈無色發泡體之8-11(異構體B，85 mg，0.197 mmol，52.5%產率)。
8-10，異構體A(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 431.3實驗值，431.5要求值。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：8.32(2 H,s),8.21(1 H,s),8.05(1 H,s),7.89(1 H,s),7.73(1 H,d,J=8.58 Hz),7.41(1 H,d,J=8.42 Hz),7.34(1 H,t,J=8.40 Hz),6.89-6.85(1 H,m),6.80(1 H,dd,J=11.53,2.48 Hz),5.61(1 H,s),3.90(3 H,s),3.26-3.21(1 H,m),3.00-2.92(2 H,m),2.65(3 H,s)。
8-11，異構體B(LCMS,LRMS m/z(M+H)+ 431.4實驗值，431.5要求值。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)：8.32(2 H,s),8.21(1 H,s),8.05(1 H,s),7.89(1 H,s),7.73(1 H,dd,J=8.63,2.83 Hz),7.41(1 H,d,J=8.49 Hz),7.34(1 H,t,J=8.43 Hz),6.87(1 H,dd,J=8.51,2.54 Hz),6.80(1 H,dd,J=11.56,2.53 Hz),5.61(1 H,s),3.90(3 H,s),3.26-3.21(1 H,m),3.01-2.90(2 H,m),2.65(3 H,s)。
選擇適當喹啉衍生物、酸衍生物及芳基或雜芳基鹵化物根據與流程8.1、8.2及8.3中可見之彼等程序類似之程序製備以下化合物，且提供本發明化合物之實例。
生物學分析
本發明化合物作為代謝型麩胺酸受體活性、特定言之mGluR2活性之拮抗劑之效用可藉由此項技術中已知之方法來證實。拮抗劑常數係如下確定。在基於螢光雷射成像板讀取器之分析中測試本發明化合物。此分析為監測表現與混雜G-蛋白偶合之重組受體的全細胞中Ca2+移動之普通功能性分析。將負載有Fluo-4 AM(Invitrogen，Carlsbad CA)之穩定表現重組人類mGluR2及Gα16之CHO dhfr細胞用各種濃度之化合物拮抗劑處理且在FLIPR384(Molecular Devices，Sunnydale CA)上監測Ca2+反應以便獲得促效劑活性。接著添加2,500 nM麩胺酸且監測拮抗劑反應。繪製促效劑或拮抗劑之各化合物濃度下之最大鈣反應的劑量反應曲線，且使用迭代非線性曲線擬合軟體ADA(Merck & Co)將曲線用四參數對數方程式擬合，獲得IC50及希爾係數 (Hill coefficient)。特定言之，上表中所示的實例之化合物在前述分析中在拮抗mGluR2受體方面具有活性，且IC50小於約700 nM，表明其作為mGluR2功能之拮抗劑的活性。代表性例示性本發明化合物之特定IC50值提供於下表中：
在本文通篇中可使用以下縮寫：Me=甲基；Et=乙基；t-Bu=第三丁基；Ar=芳基；Ph=苯基；Bn=苯甲基；DCE=二氯乙烯；HMDS=六甲基二矽氮烷；DMF=二甲基甲醯胺；DMFDMA=N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛；THF=四氫呋喃；BOP=苯并三唑基氧基三(二甲胺基)六氟磷酸鏻；Boc=第三丁氧基羰基；TEA=三乙胺；TPAP=四-正丙基高釕酸銨；NMO=N-甲基嗎啉N-氧化物；CIZn=氯化鋅；dppf=二苯基磷酸二茂鐵基；PMB=對甲氧基苯甲基；Ms=甲磺醯基；Ac=乙醯基；DMSO=二甲基亞碸；DCM=二氯甲烷；m-CPBA=間氯過氧苯甲酸；DMEM=杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(高葡萄糖)；FBS=胎牛血清；rt=室溫；aq=水溶液；HPLC=高效液相層析；MS=質譜
雖然已參考本發明之某些特定實施例描述及說明本發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下對程序及方案做出各種調整、變化、修改、取代、刪除或添加。因此本發明意欲由以下申請專利範圍之範疇界定，且該申請專利範圍應儘可能廣泛合理地解釋。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自由以下組成之群的部分：苯基、-(C5-C6)環烷基、-(C5-C6)環烯基、-吡啶基、嘧啶基、-吡唑基、-噻吩基、-噻唑基、-異噻唑基、-噻二唑基及-噁唑基；RQ係-C(O)NH2；-L-為一鍵或選自由以下組成之群的二價部分： -(C(R1L)2)p-、、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-； p為1、2或3；各R1L係獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3、-CF3、-OH、鹵素、-環丙基、-O-CH3及-O-CF3；R1係選自由以下基團組成之群：(1)雜環烷基及雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基為包含3至10個環原子之單環或多環系統，其中各個該環系統之1、2或3個原 子為獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)螺雜環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-CH2OCH3、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1A)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1A)2、-C(O)N(R1A)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1A基團係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；(2)雜芳基，其中該雜芳基為包含5至10個環原子之單環或多環系統，其中該環系統之1至4個原子為環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、經羥基取代之-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、經羥基取代之-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH) 環烷基、苯基、-烷基-苯基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)環丙基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1B)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1B)2、-C(O)N(R1B)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各R1B基團係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基，且另一限制條件為當R1為經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基時，則-L-係選自由以下組成之 群：-(C(R1L)2)p-及； (3)苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、CN、-OH、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、-烷基-環烷基、-CH(OH)環烷基、單環雜芳基、-烷基-單環雜芳基、-(C3-C8)螺環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(R1C)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R1C)2、-C(O)N(R1C)2、-S(O)2H、-S(O)-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基、-S(O)2OH及-S(O)2-(C1- C6)烷基，其中各R1C基團係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；(4)-C(O)OH；(5)-CH 2 N(R 1D )R 1E ，其中：R1D係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H；且R1E係選自由以下組成之群：-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-烷基-C(O)NH(R1H)及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；及(6)-CH 2 N(R 1F )OR 1G ，其中：R1F係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；且R1G係選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；n為0、1、2或3；各R2(當存在時)係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基及苯基；且R3係選自由氫及氟組成之群。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由雜環烷基及雜環烯基組成之群，其中各個該雜環烷基及該雜環烯基含有1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的環雜原子：N、S、S(O)、S(O)2及O，且其中各個該雜環烷基及各個該雜環烯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基。
  3. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為雜芳基，其中該雜芳基為單環或雙環的且包含1至3個環氮原子，且其中該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：側氧基、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-(C3-C8)螺環烷基、-(C3-C8)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基及苯基，其限制條件為R1不為未經取代或經取代之三唑基、經取代之噁二唑基、經取代之噻唑基或經取代之噻二唑基。
  4. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基，其中該苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素，-O-(C1-C6)烷基、CN、-S(O)-苯基、-S(O)2-苯基、-S(O)-(C1-C6)烷基-苯基及-S(O)2-(C1-C6)烷基-苯基。
  5. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH 2 N(R 1D )R 1E ，其中：R1D係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H；且R1E係選自由以下組成之群：-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-(C1-C6)烷基-C(O)NH(R1H)及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群。
  6. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH 2 N(R 1F )OR 1G ，其中：R1F係選自由以下組成之群：H、-(C1-C6)烷基及-C(O)OR1H，其中各R1H係獨立地選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群；且R1G係選自由H及-(C1-C6)烷基組成之群； n為0、1、2或3。
  7. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中-L-係選自由以下組成之群：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CF3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OCH3)-、 、、、、-C(O)-、-S(O)-及 -S(O)2-。
  8. 如請求項7之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2或3；且各R2係獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、第三丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-CH2CFH2、-CH2CF2H、-CH2CF3、-NH2、-NH(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2及苯基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
  10. 一種化合物，其具有以下結構：
  11. 一種化合物，其具有以下結構： ，其係呈醫藥學上可接受之鹽形 式。
  12. 一種化合物，其具有以下結構：
  13. 一種化合物，其具有以下結構： ，其係呈醫藥學上可接受之鹽形 式。
  14. 一種化合物，其具有以下結構：
  15. 一種化合物，其具有以下結構： ，其係呈醫藥學上可接受之鹽形 式。
  16. 一種化合物，其具有以下結構：
  17. 一種化合物，其具有以下結構： ，其係呈醫藥學上可接受之鹽形 式。
  18. 一種化合物，其具有以下結構：
  19. 一種化合物，其具有以下結構： ，其係呈醫藥學上可接受之鹽形 式。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-19中任一項之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
  21. 一種如請求項1-19中任一項之化合物，或其立體異構體或該化合物或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療由mGluR2受體介導之疾病或病症之藥物。
  22. 如請求項21之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙、精神分裂症、情緒障礙、疼痛及睡眠障礙。
  23. 如請求項21之用途，其中該疾病或病症係阿茲海默氏病。
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