JP2008518913A - 代謝調節型グルタミン酸受容体のピリミジン及びキノリン増強因子 - Google Patents

代謝調節型グルタミン酸受容体のピリミジン及びキノリン増強因子 Download PDF

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Abstract

本発明は、ｍＧｌｕＲ２受容体を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体の増強因子であり、グルタミン酸機能障害に関連する神経系疾患及び精神病、及び代謝調節型グルタミン酸受容体が関与する疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、及び代謝調節型グルタミン酸受容体が関与する上記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。

Description

本発明は、ｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕＲ２受容体の増強因子に関する。
興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（本明細書で単純にグルタミン酸ということもある）は、その多くの受容体を介して、哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）内での興奮精神系伝達の大部分に介在する。グルタミン酸を含む興奮性アミノ酸は生理学的に非常に重要なものであり、長期増強（学習および記憶）、シナプス可塑性、運動制御、呼吸、心血管調節、および知覚等の様々な生理学的プロセスにおいて役割を果たしている。
グルタミン酸は少なくとも２つの異なるクラスの受容体を介して作用する。クラスの１つは、リガンド依存性イオンチャンネルとして作用するイオンチャンネル型グルタミン酸（ｉＧｌｕ）受容体からなる。ｉＧｌｕ受容体の活性化により、グルタミン酸はＣＮＳにおける２つの結合するニューロンのシナプス内での高速ニューロン伝達を調節するものと考えられる。第２の一般的なタイプの受容体は、Ｇタンパク質またはセカンドメッセンジャーが結合した、“代謝調節型”グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体である。両タイプの受容体は興奮経路に沿う正常シナプス伝達に介在するだけではなく、発生の間および一生を通じてのシナプス接続の修飾に関与しているものと思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）。
本発明はｍＧｌｕ受容体、特に、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強因子に関する。ｍＧｌｕＲ受容体はＩＩＩ型Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する。カルシウム感知性受容体、ＧＡＢＡＢ受容体およびフェロモン受容体を含む、このＧＰＣＲ’ｓｆのスーパーファミリーは、それらが受容体タンパク質のアミノ末端部分へのエフェクタの結合によって活性化されるという点で独特である。ｍＧｌｕ受容体は、細胞内シグナル伝達経路を調節する、グルタミン酸が実証する能力を媒介すると思われる。Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ ａｎｄ Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）。これらは前及び後シナプス性の両者で局在することが示されており、そこで、それぞれ、グルタミン酸若しくは他の神経伝達物質のいずれかの神経伝達物質放出を調節するか、又は神経伝達物質の後シナプス性応答を修飾することができる。
現在、明確に特定され、クローニングされ、それらの配列が報告されている８つの異なるｍＧｌｕ受容体が存在する。これらは、さらに、それらのアミノ酸配列相同性、特定のシグナル伝達メカニズムに影響を及ぼす能力、およびそれらの公知の薬理学的特性に基づいて更に細分される。Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ ａｎｄ Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）。例えば、ｍＧｌｕ１ＲおよびｍＧｌｕ５Ｒを含む、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体は、Ｇａｑ−タンパク質によってホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）が活性化され、その結果、ホスホイノシチドの加水分解、及び細胞内カルシウム動員の増加をもたらすことが知られている。ＤＨＰＧ、（Ｒ／Ｓ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンを含む、グループＩのｍＧｌｕ受容体を活性化することが報告されている、いくつかの化合物がある。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９（１９９４）；Ｉｔｏら，ｋｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２）。グループＩＩのｍＧｌｕ受容体は２つの異なる受容体、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３受容体からなる。両者は、Ｇａｉ−タンパク質の活性化によってアデニレートサイクラーゼに陰電気を帯びて結合することが見出されている。これらの受容体は、１Ｓ，２Ｓ，ＳＲ，６Ｓ−２アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート等の選択的な化合物によって活性化され得る。Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）；Ｓｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７）。ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含むグループＩＩＩのｍＧｌｕ受容体はＧａｉを介してアデニレートサイクラーゼに陰電気を帯びて結合し、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）によって強力に活性化される。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）。
グルタミン酸放出の変化またはシナプス後受容体活性化の変化によるグルタミン酸作動性系を含む、興奮性アミノ酸受容体の調節と種々の神経系疾患及び精神病との間に関連があることが、ますます明らかとなってきた。例えば、Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ ａｎｄ Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）；Ｓｃｈｏｅｐｐ ａｎｄ Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）；Ｍｅｌｄｒｕｍ ａｎｄ Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）。そのようなグルタミン酸機能障害の医学的な因果関係は、これらの神経学的プロセスの寛解を重要な治療上の目的とする。
本発明は、ｍＧｌｕＲ２受容体を含む、グルタミン酸機能障害に関連する神経系疾患及び精神病、及び代謝調節型グルタミン酸受容体が関与する疾患の治療又は予防に有用な代謝調節型グルタミン酸受容体の増強因子である化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、代謝調節型グルタミン酸受容体が関与する、このような疾患の予防又は治療における、これらの化合物及び組成物の使用に関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008518913
（式中、Ｘは、下記からなる群から選択され、
（１）Ｃ１−６アルキル、及び
（２）単結合；
Ｙは、ピリミジニル環を形成するＮであるか、又は
ＹはＣであり（ここで隣接する位置のＲ１がキノリニル環を形成するためのフェニル基としてＹと結合している）；
Ｒ１及びＲ２は複数の置換基を含んでいてもよく、独立して下記からなる群から選択され、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）下記で置換されていないか、又は置換されているＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロゲン
（ｂ）−ＣＮ
（ｃ）−ＣＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）フルオロ、ブロモ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されているフェニル、
（４）ハロゲンで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されているフェニル、
（７）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−フェニル、
（８）ヒドロキシル；
Ｒ３は、下記からなる群から選択される。
（１）水素、
（２）−ＳＯ２Ｒ９、ここで、Ｒ９は独立して下記から選択され：
（ａ）１〜６個のハロゲン又はヒドロキシルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）１〜６個のハロゲン又はヒドロキシルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル、
（３）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は独立して下記から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）１〜６個のフルオロで置換されていないか、又は置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル：）の化合物、及びその医薬として許容される塩、並びにそれらの個々のジアステレオマーに関する。
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
Figure 2008518913
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは本明細書で定義された通りである。）の化合物、又はその医薬として許容される塩、又はそれらの個々の鏡像異性体又はジアステレオマーを含む。
本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
Figure 2008518913
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは本明細書で定義された通りである。）の化合物、又はその医薬として許容される塩、又はそれらの個々の鏡像異性体又はジアステレオマーを含む。
本発明の実施態様は、Ｘが−ＣＨ２−である化合物を含む。
本発明の実施態様は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物を含む。
本発明の実施態様は、Ｒ１が水素である化合物を含む。
本発明の実施態様は、Ｒ２が、下記からなる群から選択される化合物を含む。
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ハロゲン、又は、フルオロ、ブロモ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されているフェニルで置換されていないか、又は置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（４）ハロゲンで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されている、−フェニル、及び
（６）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−フェニル。
本発明の実施態様は、Ｒ２が、下記からなる群から選択される化合物を含む。
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）ブロモ、
（４）ハロゲン、又は、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｏ−ＣＨ３で置換されていないか、又は置換されているフェニルで置換されていないか、又は置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲンで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｏ−ＣＨ３で置換されていないか、又は置換されている、−フェニル、
（７）フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｏ−ＣＨ３で置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−フェニル。
本発明の実施態様は、Ｒ２が、下記からなる群から選択される化合物を含む。
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）ブロモ、
（４）−フェニル、
（５）−ＣＨ２−フェニル
（６）−ＣＨ２−フェニル−ＣＦ３、
（７）−Ｏ−ＣＨ３、
（８）−Ｏ−ＣＦ３、
（９）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（１０）−Ｏ−フェニル、
（１１）−Ｏ−フェニル−Ｆ、
（１２）−Ｏ−フェニル−Ｂｒ、
（１３）−Ｏ−フェニル−ＣＨ３、及び
（１４）−Ｏ−フェニル−Ｏ−ＣＨ３
本発明の実施態様は、Ｒ３が水素である化合物を含む。
本発明の実施態様は、Ｒ３が、フルオロで置換されていないか、又は置換されている−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである化合物を含む。
本発明の化合物は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＦ３である化合物を含む。
本発明の特定の実施態様は、下記からなる群から選択される化合物を含む。
Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
３−｛（ピリミジン−５−イルメチル）［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝ベンジルベンゾエート；
［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］（キノリン−３−イルメチル）アミン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝−エタンスルホンアミド；
Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］エタンスルホンアミド；
｛３−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］−フェニル｝メタノール；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
（３−メトキシフェニル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
３−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］−フェノール；
Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（フェノキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝エタンスルホンアミド；
３−｛（ピリミジン−５−イルメチル）［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−ベンジルベンゾエート；
（３−ベンジルフェニル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミン；
Ｎ−［３−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（１−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
Ｎ−ビフェニル−３−イル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アニリン；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］−（キノリン−３−イルメチル）アミン；
Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；又はそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される化合物。
本発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体機能の増強因子であり、特に、それらはｍＧｌｕＲ２受容体の増強因子である。すなわち、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ受容体上のグルタミン酸認識部位に結合するとは考えられないが、グルタミン酸又はグルタミン酸アゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ受容体応答を高める。本発明の増強因子は、グルタミン酸またはグルタミン酸アゴニストに対するそのような受容体の応答を高め、それらの受容体の機能を増強することによってｍＧｌｕＲ受容体での効果を有するものと期待される。本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体のグルタミン酸及びグルタミン酸アゴニストの有効性を増大させることが予想されると認識されている。従って、本発明の増強因子は、当業者によって理解されるように、ここで治療されるものと説明されるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経学的および精神医学的障害並びにそのような増強因子によって治療できる他のものの治療において有用であることが期待される。
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物又はラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に依存し、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心は、独立して２種の光学異性体を製造し、混合物中の可能な全ての光学異性体及びジアステレオマー、及び純粋な又は部分的に精製された化合物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のそのような異性体を含むことを意味する。式Ｉは、好ましい立体化学なしで、このクラスの化合物の構造を示す。
これらのジアステレオマーを単独に合成するか、又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法の適切な修飾によって当業界で公知なように達成することができる。必要であれば、それらの絶対立体化学は、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶生成物又は誘導体化された結晶中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
所望であれば、これらの化合物のラセミ混合物を分離して個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離する等の方法によって実施することができる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の生成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、加えられたキラルな残基の切断によって、純粋な鏡像異性体に変換される。また、化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知である、キラルな固定相を利用したクロマトグラフ法によって、直接分離することもできる。
また、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成により、当該技術分野において公知の方法によって化合物のいかなる鏡像異性体をも得ることができる。
当業者に理解されるように、本明細書で用いられるハロ又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むことを意味する。同様に、Ｃ１−６アルキル等の場合のＣ１−６はＣ１−８アルキルが具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むように、その基を、１、２、３、４、５または６個の炭素を直線または分岐配置で有するものと特定するように定義される。置換基で独立に置換されるものと指定される基は複数のそのような置換基で独立に置換されていてもよい。
「医薬として許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は１以上の結晶構造で存在し得、また水和物の形態で存在し得る。医薬として許容される有機的非毒性塩基から由来する塩には、一級、二級及び三級アミン塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピぺリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む、医薬として許容される非毒性の酸から製造される。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸である。本明細書で用いられるように、式Ｉの化合物への言及は、また、医薬として許容される塩を含むことを意味すると理解されるだろう。
本発明の例示は、実施例及び明細書に開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、後述する実施例に開示された化合物、及びそれらの医薬として許容される塩並びにそれらのジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
主題の化合物は、前記化合物の有効量を投与することを含む、このような阻害を必要とする、哺乳類等の患者における、代謝調節型グルタミン酸受容体活性を増強する方法に有用である。本発明は、本明細書に開示された化合物の、代謝調節型グルタミン酸受容体活性の増強因子としての使用に関する。霊長類に加え、特に、ヒト、種々の他の哺乳類が、本発明の方法によって治療することができる。
更に、本発明は、本発明の化合物を、薬学的担体又は希釈剤と混合することを含む、ヒト及び動物における代謝調節型グルタミン酸受容体活性を増強するための医薬を製造する方法に関する。
本発明の方法で治療される被験者は、一般的に、代謝調節型グルタミン酸受容体活性の増強が望ましい、哺乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療上有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家に求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。現在障害を患う患者を治療することにより、または障害を患う患者を有効量の本発明の化合物で予防的に治療することにより、当業者が神経学的および精神医学的障害に影響を及ぼし得ることは認められる。本明細書で用いられるように、「治療」及び「治療すること」なる用語は、本明細書に開示された神経系疾患及び精神病の進行の遅延、妨害、阻止、制御、又は停止、全ての行為を意味し、特に、このような疾患又は障害を受けやすい患者における、言及される症状の予防的治療と同様、必ずしも全ての疾患の症状の全ての消失を意味することではない。
本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含有する製品に加えて、特定の量の特定の成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。医薬組成物に関連する、このような用語は、直接又は間接的に２以上のいずれかの成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、１以上の成分の解離、又は１以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から生じる任意の生成物と同様、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含むことを意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって製造される組成物を含む。「医薬として許容される」に関しては、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、それらの服用者に対して有害でないことを意味する。
化合物「の投与」及び／又は「を投与すること」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする特定の人に与えることを意味するものと理解すべきである。
代謝調節型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ２活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当業界において公知の方法によって証明される。阻害定数は以下のように測定される。本発明の化合物を、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイで試験した。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激は、天然及び組換え型の受容体膜製剤中のＧαｉ−結合受容体を観察するための一般の機能的アッセイである。ｈｍＧｌｕ２ ＣＨＯ−Ｋ１（５０μｇ）を安定的に発現している細胞由来の細胞膜を、ＧＴＰγＳ３５（０．０５ｎＭ）、ＧＤＰ（５μＭ）及び化合物の存在下、９６穴プレート中で１時間インキュベートした。９６穴セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ ＣＴ）による急速ろ過によって反応を停止した。Ｔｏｐｃｏｕｎｔカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ ＣＴ，ＵＳＡ）を用いて、フィルタープレートをカウントした。化合物が増強因子として評価された場合、それらを、グルタミン酸（１μＭ）の存在下で試験した。グルタミン酸（増強因子）カーブの活性（アゴニスト）又は増強を、反復性非直線性カーブフィッティングソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、ＥＣ５０及びＨｉｌｌ係数を与える４つのパラメーターのロジスティックな式にあてはめた。
特に、後述する実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強において、一般に約１０μＭ未満のＥＣ５０を有する活性を有する。本発明の範囲内の好ましい化合物は、前述したアッセイにおいて、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強において、約１μＭ未満のＥＣ５０を有する活性を有する。このような結果は、ｍＧｌｕＲ２受容体活性の増強因子としての使用において、本発明の化合物の固有活性を示す。
ｍＧｌｕＲ２受容体を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体は、広い範囲の生物学的機能と関連する。これは、ヒト又は他の種における種々の疾患過程においてこれらの受容体についての潜在的な役割を示唆している。
本発明の化合物は、以下の健康状態又は疾患の１以上を含む、グルタミン酸機能障害に関連する種々の神経系疾患及び精神病の治療、予防、改善、制御、又はそれらの疾患、症状の危険性の減少に有用である：心臓のバイパス手術及び移植の後の脳の欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、出生時低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、痴呆（ＡＩＤＳ誘導性痴呆を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認識力障害、特発性及び薬物誘発性パーキンソン病、筋性けいれん、及び振戦を含む筋痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱（アヘン剤、ニコチン、たばこ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬等の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力障害、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、痛み（急性及び慢性的な痛みの状態、重度の疼痛、難治性の疼痛、神経障害性の痛み、及び障害後の疼痛を含む）、遅発性運動障害、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／機能亢進障害、及び行動傷害。
上記疾患のうち、偏頭痛、不安、統合失調症、及びてんかんの治療が特に重要である。好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、偏頭痛の治療方法を提供する。他の好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、不安の予防又は治療方法を提供する。特に好ましい不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。他の好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の治療方法を提供する。更なる好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、てんかんの治療方法を提供する。
本発明によって治療される、グルタミン酸機能障害に関連する神経系疾患及び精神病のうち、偏頭痛、不安、統合失調症、及びてんかんが特に好ましい。特に好ましい不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害である。
従って、好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、偏頭痛の治療方法を提供する。診断手段の利用可能な源の１つ、ドーランドの医学辞書（第２３版、１９８２， Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）においては、偏頭痛は、しばしば、過敏症、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢、及び羞明を有する、通常、側頭部及び片側の周期的な頭痛の複雑な症状として定義される。本明細書で用いられるように、「偏頭痛」なる用語は、過敏症、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢、羞明及び他の関連症状を伴う、これらの周期的な側頭部及び片側の両方の頭痛を含む。当業者は、偏頭痛を含む、神経系疾患及び精神病についての他の命名法、疾病分類学、及び分類体系が存在し、それらの体系が医療科学の進歩に伴って進化することを認識するだろう。
他の好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、不安の治療方法を提供する。現在、精神病の診断及び統計的マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，米国精神医学協会、ワシントンＤＣ）は、不安及び関連障害を含む、診断用手段を提供する。それらには、広所恐怖症を有するか有しないパニック障害、パニック障害の病歴を有しない広所恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な病状による不安障害、薬物誘発性不安障害、及び不特定の不安障害が含まれる。本明細書で用いられるように、「不安」なる用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されているような不安障害及び関連障害の治療を含む。当業者は、神経系疾患及び精神病、特に不安についての他の命名法、疾病分類学、及び分類体系があり、それらの体系が医科学の進歩に伴って進化することを認識するだろう。従って、「不安」なる用語は、他の診断源において記載されている障害等を含むことを意味する。
他の好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、うつ病の治療方法を提供する。現在、精神病の診断及び統計的マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４年、米国精神医学協会、ワシントンＤＣ）は、うつ病及び関連障害を含む、診断用手段を提供する。抑うつ性障害には、例えば、単一の偶発性又は反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症、及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症及び早朝起床、並びに精神運動遅延を含む、憂うつ性うつ病；食欲増強、過眠症、精神運動激越、若しくは過敏症、不安及び恐怖症を含む、非定型うつ病（又は反応性うつ病）；季節性情動障害；双極性障害又は躁うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病が含まれる。本明細書で用いられるように、「うつ病」なる用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されているような、抑うつ性障害及び関連障害の治療を含む。
他の好ましい実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、てんかんの治療方法を提供する。現在、特発性、症候性、原因不明のものを含むてんかんに関連する発作のいくつかのタイプ及びサブタイプが存在する。これらのてんかん発作は、限局的（部分的）又は全身性であり得る。それらは、また、単一又は複合性であり得る。てんかんは、当該技術分野において、例えば「てんかん−包括的な教科書（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ： Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｔｅｘｔｂｏｏｋ）」（Ｊｅｒｏｍ Ｅｎｇｅｌ，Ｊｒ及びＴｉｍｏｔｈｙ Ａ．Ｐｅｄｌｅｙ編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，フィラデルフィア，１９９７））に記載される。現在、疾患の国際分類、第９改訂（ＩＣＤ−９）は、てんかん及び関連障害を含む、診断用手段を提供する。これらには、全身性非痙攣性てんかん、全身性痙攣性てんかん、小発作状態てんかん、大発作状態てんかん、意識障害を伴う部分的てんかん、意識障害を伴わない部分的てんかん、乳児性攣縮、持続性部分てんかん、他の形態のてんかん、てんかん、非特定、ＮＯＳが含まれる。ここで用いられる場合、「てんかん」という用語はこれらの全てのタイプおよびサブタイプを含む。当業者は、代わりの命名法、疾病分類学、並びにてんかんを含む神経学的および精神医学的障害の分類体系が存在し、これらの体系が医療科学の進歩に伴って進化することを認識するだろう。
主題の化合物は、更に、本明細書に記載された、疾患、障害及び健康状態の予防、治療、制御、改善、又はそれらの危険性を減少させるための方法において有用である。
主題の化合物は、更に、ｍＧｌｕＲアゴニストを含む、他の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載された、疾患、障害及び健康状態の予防、治療、制御、改善、又はそれらの危険性を減少させるための方法において有用である。
「増強された量」なる用語は、ｍＧｌｕＲアゴニストの量、すなわち、本発明の化合物の有効量と組み合わせて投与した時に、本明細書に記載された神経系疾患及び精神病を治療するのに有効であるアゴニストの量を意味する。増強された量は、ｍＧｌｕＲアゴニストを、有効量の本発明の化合物なしで投与したときに、同じ効果を与えるのに必要な量よりも少ないと期待される。
増強された量は、通常の技術を用いることにより、及び類似の環境下で得られる結果を観察することによって、当業者としての診断医が容易に決定することができる。増強された量、式Ｉの化合物と組み合わせて投与されるｍＧｌｕＲアゴニストの投与量の決定において、投与されるのに選択されるｍＧｌｕＲアゴニスト；力価及び選択性；共に投与される式Ｉの化合物；哺乳類の種；そのサイズ、年齢及び全体的な健康；関与する特定の障害；関与の度合い又は障害の重症度；個々の患者の反応；投与形態；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与方式；他の併用薬の使用及び他の可憐した環境；を含むが、これらに限定されない多くの因子は、主治医によって考慮される。
有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて投与されるｍＧｌｕＲアゴニストの増強された量は、体重１ｋｇ当たり１日あたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで変化すると予想され、かつ、有効量の式Ｉの化合物なしで投与した「ときに、同じ効果を与えるのに必要とされる量よりも少ないと期待される。共に投与されるｍＧｌｕアゴニストの好ましい量は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物は、疾患または状態の治療、予防、制御、改善またはそれらの危険性の減少において、一つまたはそれ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、ここで、式Ｉの化合物または他の薬剤は疾患または状態の治療、予防、制御、改善またはそれらの危険性の減少に対して有用であり、薬物の組み合わせの方がいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかより有効であるものである。このような他の薬物は、通常に用いられる経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は順次に投与することができる。式Ｉの化合物を、他の１以上の薬物と同時に用いる場合、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含む、単位投与形態中の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、また、式Ｉの化合物及び１以上の他の薬物が、異なる重複するスケジュールで投与される療法を含む。また、１以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で用いる場合よりも少ない投与量で用いることが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加え、１以上の他の活性成分を含有するものを含む。
上記組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせのみならず、２以上の活性化合物との組み合わせも含まれる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は健康状態の予防、治療、制御、改善又はそれらの危険性の減少において用いられる、他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、通常用いられる経路及び量で、本発明の化合物と同時に、又は順次に投与することができる。本発明の化合物を、他の１以上の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加え、このような他の薬物を含む、医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、１以上の他の活性成分を含有するものを含む。
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量に依存する。一般的に、各成分の有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬物と組み合わせる場合、他の薬物に対する本発明の化合物の重量比は、一般的に約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせは、一般に上記範囲内であるが、各々の場合において、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬物は、別々、又は一緒に投与することができる。加えて、一方の成分の投与は、他の薬物の投与の前、同時又は後であってもよい。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は移植）、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路で投与され、それぞれの投与経路に適した通常の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含む適当な単位投与形態中に、単独又は一緒に製剤化される。マウス、ラット、馬、牛、ヒツジ、犬、猫、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位投与形態中に存在し得、薬学の分野におけるいずれかの周知の方法によって製造される。全ての方法は、１つ以上の補助的な成分を構成する担体中に活性成分を導入する工程を含む。一般に、医薬組成物は、液状担体若しくは微粉固体担体、又は両方に活性成分を均一に、かつ緊密に組み合わせ、次いで、必要であれば、所望の製剤中に生成物を成形することによって製造される。医薬組成物中に、活性化合物は、疾患の過程又は健康状態における所望の効果を発揮するのに十分な量含有される。
本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量含有する生成物、及び直接又は間接的に、特定量の特定の成分の組み合わせを成す生成物を含むことを意図する。
経口投与を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造についての当業界において公知の任意の方法によって製造することができ、このような組成物は、薬学的に洗練され、かつ、味の良さを与えるために、甘味剤、香料、着色剤及び保存料からなる群から選択される１以上の薬物を含んでよい。錠剤は、非毒性の医薬として許容される、錠剤の製造に適した賦形剤との混合物中に、活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長い時間持続する作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされてもよい。経口投与のための組成物は、また、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬カプセルとして、又は、活性成分が、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合された軟カプセルとして存在してもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と共に混合物中に活性成分を含む。油性懸濁剤は、活性成分を適当な油中で懸濁することによって製造することができる。水中油系エマルジョンも用いることができる。水を添加することによって水性懸濁液を製造することに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と共に、混合物中に活性成分を供給する。
本発明の化合物の医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。また、本発明の化合物は、直腸投与用の座薬の形態であってもよい。局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液を使用してもよい。本発明の化合物は、また、吸入によって投与するために製剤化されてもよい。本発明の化合物は、また、当業界で公知の方法による経皮パッチにより投与されてもよい。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記病理学的状態の治療に通常に適用される、本明細書に記載された、他の治療的活性化合物を更に含んでいてもよい。
代謝調節型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする健康状態の治療、予防、制御、改善又はその危険性の減少において、適当な投与量レベルは、一般に、患者の体重ｋｇあたり、１日あたり、約０．０１〜５００ｍｇであり、単回で、又は複数回の投与で投与される。好ましくは、投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、更に好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で、特に、治療すべき患者への投与量の対症調節のための１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日１〜４回の方式、好ましくは１日１又は２回の方式で投与される。
本発明の化合物を必要とする、グルタミン酸機能障害又は他の疾患に関連する神経及び精神障害を治療、予防、制御、改善又はそれらの危険性を減少させる場合、一般に、本発明の化合物を、１日の投与量で、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日１回投与、または１日２〜６回にわけて、又は徐放性形態で投与した時に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類について、１日の合計投与量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日の合計投与量は、一般的に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与量方式は、最適の治療反応を得るため調節される。
しかし、任意の患者についての特定の投与量レベル及び投与頻度は、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性、食事、投与の方式及び時間、排泄頻度、薬物の組み合わせ、特定の健康状態の重症度、及び治療を受けている宿主を含む種々の因子に依存して変化し得ることが理解されるだろう。
本発明の化合物のいくつかの製造方法は、以下のスキーム及び実施例において説明される。出発原料は、当業界で公知の方法、又は本明細書に説明したようにして製造される。本発明の化合物は、様々な方法で製造することができる。
Figure 2008518913
適当な置換ピリミジン（又はキノリン）は、スキーム１に示したように、還元的アミノ化、それに続くスルホニル化によって製造することができる。置換ピリミジンアルデヒド（市販されているものか、当業界で公知の技術を用いて製造されたもののいずれか）は、メタノール又はジクロロエタン等の溶媒中で用いることのできる、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に置換アニリンと反応する。反応は、一般に、メタノール中で試薬を還流し、次いで０℃で水素化ホウ素ナトリウムを加え、数時間かけて反応物を室温まで温めることによって、又は室温で試薬にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、次いで数時間以上室温を維持することによって、進行する。反応物生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等の標準的な方法を用いて単離及び精製することができる。
次いで、得られた生成物を、種々の置換塩化スルホニル化合物を用いてスルホニル化する。これらの塩化スルホニル化合物は、塩基（炭酸カリウム、ピリジン等）の存在下、適当な溶媒（ジクロロエタン、ピリジン等）中で反応する。反応は、室温で数時間実施される。反応物生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等の標準的な方法を用いて単離及び精製することができる。
いくつかのケースにおいては、最終生成物は、例えば置換基の操作によって更に修飾される。これらの操作には、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかのケースにおいては、反応を促進するか、要求されない反応生成物を回避するため、前述の反応スキームの順序を変更してもよい。以下の実施例は、本発明をより完全に理解するために提供される。これらの実施例は、説明のみであり、本発明を限定するとして解釈すべきでない。
Figure 2008518913
Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中の３−アミノフェノール（２５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（０．２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。室温で更に１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、揮発性溶液を除去した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって直接精製し、１５７ｍｇ（４０％）の［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］アミンを赤色のオイルとして得た。ジクロロエタン（３．６ｍＬ）中の［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］アミン（１５７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ピリミジンアルデヒド（９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸（５１μＬ、０．８９ｍｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、ＴＬＣが完全な変換を示すまで、更に２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性溶液を除去した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって直接精製し、２００ｍｇ（８３％）の［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］（ピリミジン−５−イルメチル）アミンを褐色のオイルとして得た。
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ジクロロエタン（２．８ｍＬ）及びピリジン（１．４ｍＬ）中の［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］（ピリミジン−５−イルメチル）アミン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、次いで、ＴＬＣが反応の完了を示すまで室温で撹拌した。次いで、溶液を減圧下に濃縮して揮発性溶液を除去した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって直接精製し、Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミドを固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋＋Ｈ）．
Figure 2008518913
２，２，２，−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝エタンスルホンアミド
ジメトキシエタン（３８ｍＬ）及び炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（１２．７ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）中の１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び３−ニトロフェニルボロン酸（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の不均一溶液を、窒素で５分間パージした。次いで、パラジウムトリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を二相混合物に加えた。反応混合物を５０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加えることによって急冷した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、１．１６ｇ（９８％）の１−（３−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、透明な無色のオイルとして得た。ヒドラジン一水和物（２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）及び触媒量のパラジウム炭素を、室温で、エチルアルコール（２００ｍＬ）中の１−（３−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を加熱して１６時間環流した。反応物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、０．９５ｇ（９２％）の３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミンを得た。
メタノール（４．５ｍＬ）中のピリミジンアルデヒド（２３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリン（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間環流した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで温めた。室温で更に１６時間攪拌した後、混合物を減圧下に濃縮し、揮発性溶液を除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（最初に２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで、次いで、０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出）によって直接精製し、１４１ｍｇのＮ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−［２−（トリフルオロメチル）−ベンジル］アニリンを得た。２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロライドの溶液（６４μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロエタン（１．６ｍＬ）及びピリジン（０．８ｍＬ）中のＮ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリン（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、ＴＬＣが反応の完了を示すまで室温で撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、揮発性溶液を除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）によって直接精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝エタンスルホンアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０（Ｍ＋＋Ｈ）．
化合物１
［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（０．７０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、グアヤコール（１．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（３：７）で溶出して精製し、１−メトキシ−２−（３−ニトロフェノキシ）ベンゼンを黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８４−７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９９（ｔ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）．鉄粉（０．４８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を、エタノール中の１−メトキシ−２−（３−ニトロフェノキシ）ベンゼン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた不均一な混合物を５５℃に２時間加熱した後、反応物をセライトでろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、純粋な［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミンを透明なオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９２（ｔ，１Ｈ），６．２６−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４６（Ｓ，２Ｈ）．
Figure 2008518913
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド
ジクロロエタン（３ｍｌ）中の［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミン（０．３０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、酢酸（０．０８、１．４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で急冷し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製し、［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］（ピリミジン−５−イルメチル）アミンを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），５．９７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］（ピリミジン−５−イルメチル）アミン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で−５℃に冷却した。発熱のため、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルクロライド（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を更に１６時間室温で撹拌し、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて急冷した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣによって、ヘキサン：酢酸エチル（１：９）で溶出して精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ０，７．００（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ４５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
Figure 2008518913
Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の｛３−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］フェニル｝メタノール（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５０２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５０４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、反応が終わったことを示した（６６％酢酸エチル／ヘキサンにおける生成物のｒｆ＝０．４４）。溶液を、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次いで、粗製の化合物を、室温で、ジクロロエタン（１０ｍＬ）、ピリジン（４４０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロライド（５５９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。５時間撹拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した（生成物のｒｆ＝０．３０、５０％酢酸エチル／ヘキサン）。水（１５ｍｌ）を加えることによって反応物を急冷し、酢酸エチルで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して（最初、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで、最後はヘキサン中の８０％酢酸エチル）、スルホンアミドを精製した。これにより、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−メチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ），δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Figure 2008518913
 ３−｛（ピリミジン−５−イルメチル）［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝ベンジルベンゾエート
酢酸（１３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン、２．１９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２，２，２，−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド（５２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分間撹拌した後、ＴＬＣ分析（生成物のｒｆ＝０．２２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって反応が完了したことを検出した。粗製反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（最初、２０％酢酸エチルヘキサンで最後は１００％の濃度勾配による溶出）によって直接精製し、４３０ｍｇの所望のアルコールを得た。次いで、アルコール（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でヒューニッヒ塩基（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌した後、ＴＬＣ分析は、反応が完了した（生成物のｒｆ＝０．２５、５０％酢酸エチル／ヘキサン）ことを示した。反応物を、水（１５ｍＬ）を加えることによって急冷し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、粗製の化合物を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（最初、１５％酢酸エチル／ヘキサンで最後は１００％の濃度勾配による溶出）によって精製し、５５ｍｇの、３−｛（ピリミジン−５−イルメチル）［（２，２，２，−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝ベンジルベンゾエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ），δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）４６６．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
Figure 2008518913
［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］（キノリン−３−イルメチル）アミン
［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］アミン（０．４０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びキノリン−３−カルバルデヒド（０．４６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、二時間、加熱還流した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、−５℃に冷却し、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を分けて加えた。室温で更に一六時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル溶液を、水（１００ｍＬ）、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（６：４）で溶出し、精製して［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］（キノリン−３−イルメチル）アミンを、褐色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｔ，１Ｈ），６．２１−６．３０（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），１．６６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．２４（ｄ，３Ｈ），０．８７−０．９０（ｍ，３Ｈ）．
表１の化合物は、反応スキームＩに示したように合成されたが、前述の実施例で記載されたように、適切に置換された試薬に置換される。必須の出発原料は商業的に入手できるか、文献に記載されているか、又は有機合成の分野における当業者によって、過度の実験なしに容易に合成される。
Figure 2008518913
Figure 2008518913
Figure 2008518913
本発明を、それらの特定の実施態様を参照して記載及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコールの種々の適用、変更、修飾、削除又は追加を成しうることを理解するだろう。

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物、及びその医薬として許容される塩、及びそれらの個々のジアステレオマー。
    Figure 2008518913

    （式中、Ｘは、下記からなる群から選択され、
    （１）Ｃ１−６アルキル、及び
    （２）単結合；
    Ｙは、ピリミジニル環を形成するためのＮであるか、又は
    ＹはＣであり（ここで隣接する位置のＲ１がキノリニル環を形成するためのフェニル基としてＹと結合している）；
    Ｒ１及びＲ２は複数の置換基を含んでいてもよく、独立して下記からなる群から選択され、
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）下記で置換されていないか、又は置換されているＣ１−６アルキル：
    （ａ）ハロゲン
    （ｂ）−ＣＮ
    （ｃ）−ＣＯＣ１−６アルキル、
    （ｄ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）フルオロ、ブロモ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されているフェニル、
    （４）ハロゲンで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （５）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （６）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されているフェニル、
    （７）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−フェニル、
    （８）ヒドロキシル；
    Ｒ３は、下記からなる群から選択される。
    （１）水素、
    （２）−ＳＯ２Ｒ９、ここで、Ｒ９は独立して下記から選択され：
    （ａ）１〜６個のハロゲン又はヒドロキシルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｃ１−６アルキル、
    （ｂ）１〜６個のハロゲン又はヒドロキシルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｃ）ベンジル、及び
    （ｄ）フェニル、
    （３）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は独立して下記から選択される：
    （ａ）水素、
    （ｂ）１〜６個のフルオロで置換されているか、又は置換されていない−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）ベンジル、及び
    （ｄ）フェニル：）
  2. 式Ｉａで表わされる請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又はそれらの個々の鏡像異性体又はジアステレオマー。
    Figure 2008518913
  3. 式Ｉｂで表わされる請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又はそれらの個々の鏡像異性体又はジアステレオマー。
    Figure 2008518913
  4. Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ２が、下記からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
    （１）水素、
    （２）ハロゲン、
    （３）ハロゲン、又は、フルオロ、ブロモ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されているフェニルで置換されていないか、又は置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （４）ハロゲンで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （５）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されている−フェニル、
    （６）ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−フェニル
  8. Ｒ２が、下記からなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
    （１）水素、
    （２）フルオロ、
    （３）ブロモ、
    （４）ハロゲン、又は、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｏ−ＣＨ３で置換されていないか、又は置換されているフェニルで置換されていないか、又は置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （５）ハロゲンで置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｏ−ＣＨ３で置換されていないか、又は置換されている、−フェニル、
    （７）フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３又は−Ｏ−ＣＨ３で置換されていないか、又は置換されている、−Ｏ−フェニル
  9. Ｒ２が、下記からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
    （１）水素、
    （２）フルオロ、
    （３）ブロモ、
    （４）−フェニル、
    （５）−ＣＨ２−フェニル
    （６）−ＣＨ２−フェニル−ＣＦ３、
    （７）−Ｏ−ＣＨ３、
    （８）−Ｏ−ＣＦ３、
    （９）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    （１０）−Ｏ−フェニル、
    （１１）−Ｏ−フェニル−Ｆ、
    （１２）−Ｏ−フェニル−Ｂｒ、
    （１３）−Ｏ−フェニル−ＣＨ３、及び
    （１４）−Ｏ−フェニル−Ｏ−ＣＨ３
  10. Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ３が、フルオロで置換されていないか、又は置換されている−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ３が、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
    ３−｛（ピリミジン−５−イルメチル）［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝ベンジルベンゾエート；
    ［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］（キノリン−３−イルメチル）アミン；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝−エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］エタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（フェノキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝エタン−スルホンアミド；
    ３−｛（ピリミジン−５−イルメチル）［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］アミノ｝−ベンジルベンゾエート；
    Ｎ−［３−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（１−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
    Ｎ−ビフェニル−３−イル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタン−スルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）エタンスルホンアミド；
    ［３−（１−メチルブトキシ）フェニル］−（キノリン−３−イルメチル）アミン；
    Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン；又はそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される化合物。
  14. 不活性担体、及び請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を含有する、医薬組成物。
  15. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳類における代謝調節型グルタミン酸受容体活性を増強する方法。
  16. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と混合することを含む、哺乳類における代謝調節型グルタミン酸受容体活性を増強するための医薬を製造する方法。
  17. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類患者において、グルタミン酸機能障害に関連する神経系疾患及び精神病を治療、制御、改善、又はそれらの危険性を減少させる方法。
  18. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類患者において、不安を治療、制御、改善、又はその危険性を減少させる方法。
  19. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類患者において、うつ病を治療、制御、改善、又はその危険性を減少させる方法。
  20. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類患者において、偏頭痛を治療、制御、改善、又はその危険性を減少させる方法。
  21. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類患者において、統合失調症を治療、制御、改善、又はその危険性を減少させる方法。
  22. 請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類患者において、てんかんを治療、制御、改善、又はその危険性を減少させる方法。
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