JPH01149781A - ベンゾチアジンジオキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新しい有用なベンゾチアジンジオキシド誘導体
に関する。さらに詳しくは、本発明は４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン３−カルボキサミド１．１−ジオキシド
の特定の新規なオキシエチル誘導体と他の密接に関係し
た幾つかのオキシムに関する。これらの化合物は化学療
法的性質に関してプロドラッグとして特に重要である。 今までに、新しいより良好な抗炎症薬を得るために、種
々な試みがなされてきた。これらの試みの大部分はコル
チコステロイドのような種々なステロイ系化合物または
プロキシカムを含メた、フェニルブタシン、インドメタ
シン等のような、酸性の非ステロイド系物質の合成と試
験に関するものであった。後者の物質は米国特許第３，
５９１゜５８４号に述べられて、特許を請求され

【いる
抗炎症性／鎮痛性のＮ−へテロアリール−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−２Ｂ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド１．１−ジオキシド（オキシカムとして
公知）のクラスの要素であり、特に４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシド
である。このタイプの他の薬剤は米国特許第３．７８７
．３２４号、第３．８２２，２５８号、第４．１８０．
６６２号及びｇ４．３７６．７６８号ならびに西ドイツ
公開明細書簡２，７５６．１１３号及び公開されたヨー
ロッパ特許出願第１３８．２２３号に開示されている。 米国特許第４，４３４，１６４号では、４−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｂ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキ
シドのエチレンジアミン、モノエタノールアミン及びジ
ェタノールアミン塩が特に述べられ、特許を請求されて
いる。これらの化合物は全て水溶解度の高い、結晶性、
非吸湿性、迅速溶解性固体であるので、例えはりウマチ
関節炎のようが、痛みのある炎症性症状の治療用の非ス
テロイド系療法剤としての剤形で特に貴重である。 米国特許第４，３０９．４２７号では、４−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｂ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキ
シド及び４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチ
ル−２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドの特定の新規
なアシル誘導体（すなわちエノールエステル）が開示さ
れている。これらの化合物は特に局所投与経路で投与し
た場合に、皮膚の症状を含めた種々な炎症性症状を改善
するための非ステロイド系療法剤として有用である。し
かし、抗炎症薬／鎮痛薬のいっそうの改良が絶えず求め
られており、経口投与可能な抗関節炎薬が必要とされて
いる。 これに関して、米国特許第３，８９２，７４０号の前記
エノールオキシカム低級アルキルエーテルが実質的な程
度に抗炎症活性を有さす、さらに最近開示された米国特
許第４．５５１，４５２号のエノール・オキシカムの抗
炎症性オキシアリールエーテルの全てがオキシアルキル
ｔＲ分ｋ　　ＣＨｔ　０−１−ＣＥ　（ＣＭ、）−０−
または−ＣＭ（Ｃ６Ｂ、）　−０−に限定することを必
要とすることが認められる。従って、この分野の他のオ
キシアルキルエーテルの効果及び特にアルキル成分が主
として直鎖状に配列している対応エノールオキシカム低
級オキシアルキルエーテルのような化合物については殆
んどまたは全（情報が得られていない。 本発明によって、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｂ−ｉ、ｚ−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミド１，１−ジオキシドの特定の新規なオ
キシエチル誘導体及び他の幾つかの密接に関連した公知
のオキシカムが公知の抗炎症性及び鎮痛性オキシカムの
プロドラッグとして治療に有効であることが今回判明し
た。従って、本発明の化合物は例えばリウマチ関節炎に
よって生ずる症状のような痛みのある炎症性症状を改善
するために非ステロイド系療法剤として治療有効性であ
る。本発明の新規な化合物は式：〔式中Ｒ８は水素、メ
チル、フッ素または塩素であり、Ｒ７は水素または一〇
〇〇Ｒ，であり、Ｒ５は炭素数１〜８のアルキルである
〕によって示される。 本発明の化合物はこれらが誘導された親化合物である公
知の抗炎症性及び鎮痛性オキシカムのプロドラッグ形と
して治療有効性である。これに関連して用いるプロドラ
ッグなる用語は、投与され体内に吸収された後に何らか
の代謝経路または加水分解のようなプロセスによってイ
ンビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味
する。 従って、これらの新規な化合物は特にリウマチ関節炎に
よって生ずる症状のような、痛みのある炎症性症状の治
療用非ステロイド系療法剤として特に貴重であり、経口
投与、局所投与または非経口投与を含めた、種々な楽剤
学的剤形としての使用に特に適している。さらに、本発
明のプロドラッグは上記先行技術のエノール・オキシカ
ム低級アルキルエーテルに比べて（米国特許第３．８９
２゜７４０号）、高度に抗炎症活性を示す点で特別であ
る。これらの化合物はそれらが誘導された親化合物であ
る酸性オキシカムに比べて、良好な経口吸収性をも示す
。従って、本発明の化合物の好ましい投与方法は経口投
与であるが、これらの化合物の非経口製剤、局所製剤も
既製品として入手可能であり、このような化合物も有用
であると判明している。 これに関連して、構造式においてＲ１が水素であり（す
なわちピロキシカム誘導体）、Ｒ１が水素または−ＣＯ
ＯＲ、であシ、Ｒ１が炭素数１〜８のアルキルである本
発明の好ましい化合物が％ＫＮ要である。本発明の典型
的に好ましい化合物は、４−　（２−ヒドロキシエチル
オキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｂ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１
−ジオキシド、４−（２−ヒドロキシ−エチルオキシ）
−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド、及
びＮ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニ
ウム〕−２−メチル−２Ｅ−】、２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド１．１−ジオキシド４−二ル−トで
ある。これらの特定の化合物は経口投与経路によって多
くの痛みのある炎症性症状の治療に特に有効である。 本発明の新規な化合物の製造方法では、式：〔式中Ｒ１
は上記で定義した通りである〕で示される親オキシカム
化合物を少なくとも当量（モル）の式： ％式％ 〔式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり、Ｘは塩素、
シュウ素またはヨウ素である〕で示されるオキシエチル
ハリドで処理する。この反応は通當、少なくとも当量の
適当な標準塩基（例えばトリエタノールアミンまたは炭
酸カリウム）の存在下で実質的に無水条件下において、
反応に不Ｙ占性な有機溶媒中で実施される。特に便利な
反応系は溶媒としてアセトンを用い、塩基として炭酸カ
リウムを用い、用いるオキシエチルハリドがヨウ化物以
外である場合には、反応速度を促進するために、任意に
３当量以上までのヨウ化ナトリウムを添加する。標準塩
基の使用量は標準塩基が反応中に形成される遊離ハロゲ
ン化水素を中和するために充分な量で存在するような量
でなければならないことを認識すべきである。過剰な試
薬Ｒ，ＯＣＲ，ＣＤ、Ｘは反応にとって重要ではないが
、反応をより短時間に完成させるためにはこのような過
剰量が一般に用いられる。反応速度はＸの性質に大きく
依存しく例えばＩ＞Ｂ＞ＣＬ）、Ｒ，０−ＣＢ、ＣＢ、
−基（Ｒ，は上記したような水素または有機ラジカルで
ある）の性質にもある程度依存する。 一般に、反応は約り０℃〜約１００’Ｃまでの温度にお
いて少なくとも２４時間、好ましくは約５〜約７日間実
施する。溶媒としてアセトンを用い、塩基として炭酸カ
リウムを用いる場合には、アセトンの還流協度がこの目
的のために特に便利な反応温度である。反応の次に最も
便利には高圧液体クロマトグラフィーを実施して、反応
を完成させるために充分な反応時間を算出し同時に、副
生酸物形成レベルを高め収率な低下させる不必要な加熱
と過剰な反応時間を避ける。反応の完成時に、目的のオ
キシエチル誘導体を通常のやり方で、好ましくは公知の
クロマトグラフィーな用いることによって容易に回収す
る。 本発明の新規なオキシエチル誘導体の製造に必要な出発
物質は全て公知の化合物である。例えば４−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキ
シド（ピロキシカム）と４−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２Ｅ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシ
ドは両方とも、ジエイ、ジー、ロムパルジノ（Ｊ、Ｇ。 Ｌｏｎ＊ｂａｒｄｉ＊ｏ　）の米国特許第３，５９１．
５８４号ならびにジエイ、ジー、ロムパルジノ等のジャ
ーナ頁（１９７３）に記載の論文に、容易に入手可能な
有機化合物からの合成法を含めて、詳述されている。本
発明の方法の出発物質として必要な、他の密接に関連す
るオキシカムは当業者に周知の方法によって容易に入手
可能である、例えば本明細書の従来技術の部分に引用し
た他のオキシカムに関する特許参考文献参照のこと。本
発明のオキシカムプロドラッグは全て抗炎症薬として治
療用に適用可能である。例えば、本発明の典型的に好ま
しい薬剤である４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｅ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシ
ドは、標準カラゲニン誘導ラット足浮腫テスト〔シー、
エイ、ウィンター１１１巻、５４４ＴＬ（１９６２）Ｋ
記載〕において抗炎症活性を示し、経口投与した場合Ｖ
Ｃ３２■／汀の投与せレベルにおいて膨潤の４８％を抑
制することが判明した。ここに挙げた誘導体はさらに利
点を有する。例えば、これらの化合物はこれらを誘導し
た親オキシカムに比べて、良好な経口吸収性を示す。こ
れに関連して、本発明の好ましい上記薬剤がジャ・−ナ
ル　オプ　ファーマス−ティ（１９８５）に記載されて
いるような、ジエイ。 ビー、ドレス−ｒ　ｙ　（Ｊ　、　Ｅ　、　Ｄｒａｇａ
ｔｎａ＊　）等が述べている標準試験方法に従って２２
−７１１１１ｐで杼口試験した場合に、かなり意外に高
い経口吸収力（例えば、１．８１値）を示すことを留意
すべきである。 ここに述べた本発明のオキシカム・プロドラッグは経口
、非経口または局所のいずれの経路によっても投与する
ことができる。一般にこれらの化合物は約５．０〜〜約
ｘ、ｏｏｏｎ１１７／日までの範囲内の轍で投与される
が、被治療対象の体重と症状ならびに選択した特定の投
与経路に応じて必然的に変動する。しかし、約０９０８
〜約１６■／体重汚７日の範囲内である投与レベルを用
いるのが最も好ましい。しかし、前記薬物に対する個人
の反応ならびに選択した製剤のタイプ、これらの投与を
実施する期間と間隔に応じて変化がさらに生じる。 ある場合には、上記範囲の下限より低い用量レベルがい
っそう望ましく、また他の場合にはさらに高い用量を、
数回分の小用量に分割して１日を通して投与するならば
、有害な副作用を生ずることなく用いることができる。 本発明のオキシカム・プロドラッグは単独でまたは薬剤
学的に受容できるキャリヤーと組合せて、上記３経路の
いずれによっても投与可能である。 さらに詳しくは、本発明の新規な治療剤な広範囲に多様
な剤形で投与することができる、すなわちこれらは薬剤
学的に受容できる種々な不活性キャリヤーと共に錠剤、
カプセル剤、薬用ドロップ、トローチ、硬負キャンデイ
、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、座薬、ゼリー、ペ
ースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射可能な液
剤、エリキシル剤、シロップ等を形成することができる
。 このようなキャリヤーには、固体希釈剤または光てん剤
、無菌水性媒質、揮々な非毒性有機溶媒等がある。さら
に、薬剤学的経口組成物は適当に甘味をつける及び／ま
たは矯味腐臭することができる。一般に本発明の治療有
効な化合物はこのような剤形中に約０，５〜約９０重童
％の範囲内の濃度レベルで存在する。 経口投与用には、例えばミクロ結晶セルロース、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン散二カルシウム及
びグリシンのような種々な賦形剤を、例えば殿粉（好ま
しくはコーンスターチ、ジャガイモ殿粉またはタピオカ
殿粉）、アルギン酸及びある種の複合シリケートのよう
な種々な賦形剤ならびにポリビニルピロリドン、スクロ
ース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤
と共に用いることができる。さらに錠剤化のためには、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクのような滑沢剤も用いることができる。同じよ
うな固体組成物をゼラチンカプセルの充てん剤として用
いることができる；好ましい物質にはラクトースまたは
乳抛ならびに高分子量ポリエチレングリコールがある。 経口投与用に水性懸濁剤及び／またはエリキシル剤が望
ましい場合には、有効成分を種々な甘味剤、矯味矯臭剤
、着色剤または染料と組合せることができ、さらに任意
に、乳化剤及び／または懸濁化剤も同様に、水、エタノ
ール、フロピレンゲリコール、グリセリン及びこれらの
種々な混合物のような希釈剤と共に組合せることができ
る。 非経口投与用には、ゴマ油または落花生油または水性プ
ロピレングリコールに加えたこれらのオキシカム・プロ
ドラッグの溶液を用いることができる。水溶液は必要に
応じて適当に１衝化すべきであ、り　（ｐＢ＞　８　）
、液体希釈剤は最初に等張性にすべきである。これらの
水浴液は静脈内注射用に適している。油性溶液は関節内
、筋肉内及び皮下注射用に適している。さらに、皮膚ま
たは眼の炎症症状を治療する場合には前記オキシカムオ
キシエチル誘導体を局所投与することもでき、これは標
準の製剤法に従って、クリーム、ゼリー、ペースト、軟
膏、溶液等として実施するのが好ましい。 本発明の化合物の抗炎症活性は前記の標準カラゲニン・
ラット足浮腫テストで実証されている。 このテストでは、雄アルピノラット（体重１５０〜１９
０？）の後足における足裏下カラゲニン注入に反応した
浮腫形成の抑制％として、抗炎症活性を算出する。カラ
ゲニンは薬物の経口投与の１時間後に１％水性懸濁剤（
Ｏ，０ＳｔＲｔ）として注入し、薬物は通常水溶液とし
て投与する。浮腫形成は注入した足の体積を最初とカラ
ゲニン注入３時間後とに測定することによって評価した
。力２ゲニン注入３時間後の体積塘加は個々の反応を示
すことになるＣ、薬物処置動物（６ラツト／群）とビヒ
クルのみを投与した対照群との間の反応の差が、経口投
与経路による３３■／＃において、７エ二ルプタゾンの
ような標準化合物が与える結果に比べて有意であるなら
ば、薬物は有効であると見なされる。 例　　　１゜ Ａ、メカニカル・スターラーと還流冷却管とを備えた。 １ＱＱＱａ／四つ口丸底反応フラスコに、　４−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジ
オキシド３２．　Ｉ　Ｐ　（０，０９６モル）、２−ヨ
ードエタノール１０（１（０，５８モル）及び無水炭酸
カルシウム２６．５　？　（０，１９２モル）を７七ト
ン６００１ｄＫ加え、充分く撹拌した混合物を装入した
。生成した反応混合物を約７日間還流させ、室温（〜２
０℃）Ｋ冷却させ、濾過した。次に、有機Ｆｆｆを真空
濃縮して溶媒を除去した後、残留物に酢酸エチル４００
−を加えてすりつぶし、水３０ＯＮで洗浄した。有機層
に水を加えた時に生成した黄色結晶（収量、２−ｆ５ｙ
）を吸引濾過によって回収し、後に残渣を室温で１晩（
〜１６時間）放置させた時に形成された結晶（収量、１
４６９）に加えた。このようにして得られた＃−（１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニウムクー２−
メチル−２Ｂ−１，２−カルボキサミド１，１−ジオキ
シド４−エルレート（融点２０７〜２０８℃）の複合収
量は４．０６１であった（回収Ａ）。 Ｂ・　上記のように結晶を除去した後に得られた、残り
の残渣をシリカゲル（１２（１）カラムでクロマトグラ
フィ猜製して（溶離剤として酢酸エチルを用いる）、同
様な分画を次にジエチルエーテルから再結晶して、純粋
な４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミド１，１−ジオキシド（融点１３１〜１
３４℃）を淡黄色結晶として得た。母液からさらに生成
物１．４１を得て、総収量は１０．２Ｆになった（２８
％）。この純粋生成物を元素分析の他に、核磁気共鳴吸
収データ、質量スペクトロスコピー及び高圧液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）によってさら〈特性化した。 元素分析： Ｃ，７ｇ、７Ｎ、０．Ｓとしての計算値：Ｃ，ｓ４．３
９；Ｈ，４，ｓｓ；Ｎ、１ｘ、１９実測値： Ｃ，５４，５１：ｆｆ、４．３２：＃、１１．０８Ｃ０
上記クロマトグラフィー段階中に得られた後の分画は黄
色結晶として、純粋な＃−［１−（２−ヒドロキシメチ
ル）−２−ピリジニウム〕−２−メチル−２に−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキ
シド４−エルレート（融点２１８〜２２０℃）７００■
を生じた（回収Ｂ）。この物質をクロマトグラフィー段
階前に得られた結晶生成物（すなわち回収Ａ　　４．０
６Ｖ）と−緒にしたので、回収ＡとＢの複合収量は４．
７６１になった。次にこれを新しいヘキサンと共にスラ
リ化し、最終的に純粋＃−ＣＩ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピリジニウム）−２−メチル−２に−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキ
シド４−エルレート（融点２０７〜２０８℃）４．７２
？（１５％）を得た。純粋生成物を核磁気共鳴データと
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってさら
に特性化した。生成物をジメチルアセトアミド／メタノ
ールから再結晶することによって、元素分析用サンプル
を調製した。 元素分析： Ｃ，、Ｈ，７Ｎ、ＯｇＳとしてのＭＪｒ算値（無機物１
．６３％を修正）：Ｃ１５３，５０：Ｈ，４，４８：＃
、　１１．０１実測値： Ｃ，５３，８１：Ｈ，４，４４：Ｎ、　１１．０５例　
　　２゜ 例ＩＫ述べた方法に本質的に従ったが、この場合には４
−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−
２Ｈ−ｘ、２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１
．１−ジオキシドの代りに、４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（６−メテルー２−ピリジニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオ
キシド（米国特許第３，５９１，５８４号に述べられて
いるように調製）を出発物質として前と同じモル比で用
いた。この特定の場合に、実際に単離された単一の対応
最終生成物は４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２
−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−（ピリジニル）−２
Ｈ−ｘ、ｚ−ペンゾチアジ／−３−カルボキサミドｌ、
１−ジオキシド（融点１８０〜１８２℃）であった。純
粋生成物の収量は理論値の７５％であった。 元素分析： Ｃ１ａＨｘ９Ｎ＊Ｏｓｓとしての計算値：Ｃ，５５，５
２：Ｈ，４，５６：＃、１０．７９実測値： Ｃ，５５，３１：Ｈ，４，８２；Ａ’、１０．６８例　
　　３゜ 例ＩＢ％　ｌＣ及び２の下記のオキシエチルオキ■巻、
５４４負（１９６２）に最初に報告された、シー、エイ
、ウィンター等による一般方法に従った標準ラット足浮
腫テストを用いてラットにおける抗炎症活性に関してテ
ストした。化合物を３２ｍ９／に９の量で経口投与しく
胃管栄養法）、得られた結果を対照（化合物を含まない
ビヒクルのみ）と比較した、各試験化合物による浮腫形
成抑制％として下記に報告する： 化合物　　　　　　３２■／にｇでの抑制％例ＩＢの生
成物　　　　　　４８ 例ＩＣの生成物　　　　　　１６ 例２の生成物　　　　　　　１３ 例　　　４゜ 例１Ｂの最終生成物４−（２−ヒドロキシエチル）−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ペ
ンゾテアジ／−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド
の経口吸収性を、ジャーデフ４巻、５号　５８８頁（１
９８５）に最初に報告された、ジエイ、ピー、ドレスマ
ン等によるー股方法に従ってテストした。この経口吸収
性テストは一定化合物の経口吸収を予測する一次概算手
段として用いる。このテストは薬物吸収率と密接な関係
を有する。１，０より大きい値は実際に完全な経口吸収
に対応すると思われるが、この点以下の値は用量比例吸
収の可能性（例えば、０〜１．０）または低い経口吸収
（例えば０）のいずれかを示す。 これに関連して、例ＩＢのプロドラッグ最終生成物と幾
つかの市販の非ステロイド系抗炎症薬（ＭＳＡＩ）を最
初に高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）に
よって評価して、オクタノ−ルー水分配係数と固有水溶
解度の値を得た。次にこれらの値を用いて、プロドラッ
グの場合のピロキシカム２０ｍｇに対してモル当量であ
る用量または市販ＮＡＳＩ薬剤の場合に臨床的に望まし
い用量（ＰＩ）Ｒ）における各薬剤の経口吸収性を算出
した。 このようにして得られた結果を下記の表に要約し、例２
Ｂの生成物の効果（水溶解度と吸収性）を他の周知の抗
炎症薬、例えばピロキシカム、アスピリン、インドメタ
シ／、イブブロフエ／及びナロキセンと、記載した種々
の用量レベルにおいてそれぞれ比較した： 例１Ｂの生成物　　　２２．７　　　４７０　　　　１
．８１プロキシカム　　　　２０　　　　２６．５　　
　１．１１アスピリン　　　　　３２５　　　１９６３
　　　　０．７４インドメタシン　　　２５　　　　　
０．７　　　０．６５イブプロフエン　　　４００　　
　　　０．３　　−０．８６ナプロキセン　　　　２５
０　　　　　８．１　　−０．０にの表のデータから、
例ＩＢの生成物が等しい用量レベルでテストした場合に
、ピロキシカムをも含めた被検化合物シリーズにおいて
認められる最高の経口吸収性を有することが明らかであ
る。 さらに、例ＩＢの生成物は他の被検Ｎ５ＡＩ製剤の幾つ
かの用量レベル値の１０％より充分に低い範囲の用量レ
ベルにおいてテストしたとしても、この効果を示す。 （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I または ▲数式、化学式、表等があります▼ II 〔式中Ｒ＿１は水素、メチル、フッ素または塩素であり
   、Ｒ＿２は水素または−ＣＯＯＲ＿３であり、Ｒ＿３は
   炭素数１〜８のアルキルである〕 で示される化合物。 ２、Ｒ＿１が水素である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がメチルである請求項１記載の化合物。 ４、Ｒ＿２が水素である請求項２記載の化合物。 ５、式 I で示される請求項４記載の化合物。 ６、式IIで示される請求項４記載の化合物。 ７、Ｒ＿２が水素である請求項３記載の化合物。 ８、式 I で示される請求項７記載の化合物。 ９、Ｒ＿２が−ＣＯＯＲ＿３であり、Ｒ＿３が炭素数１
   〜８のアルキルである請求項２記載の化合物。 １０、薬剤学的に受容できるキャリヤーと抗炎症有効量
   の請求項１記載の化合物とを含む抗炎症組成物。