PT88834B - Processo para a preparacao de derivados de dioxido benzotiazina - Google Patents
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Description
Compostos típicos e preferidos desta série incluem 1,1-diõxido de 4-(2-hidroxietiloxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 1,1-diOxido de 4-(2-hidroxietiloxi)-2-meti1-N-(6-meti1-2-pi ridinil)-2H-1,2-benzOtiazina-3-carbOxamida e 4-enOlato de 1,1-diOxido de N-fi -(2-h idroxi et i 1 )-2-piridinio/-2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida.
Os compostos atrás referidos apr£ sentam a fórmula geral (I) ou (II):
em que R^ ê hidrogénio, metilo. flúor ou cloro e R2 é hidro génio Ou -COOR^ e R^ é alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto oxicamo da fórmula:
com um composto haleto de oxietilo da formula:
xch2ch2or2 em que X ê cloro, bromo ou iodo, e, se necessário, a separa ção do produto final I a partir do produto finai II.
\'.·'
Ο presente invento refere-se a novos e eficazes derivados.de diôxido de benzotiazina. Mais especialmente, o invento diz respeito a determinados n ovos derivados oxietílicos de 1,1-diôxido~de 4-hidroxi-2-meti1-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzOtiazina-3-carboxamida e a vários outros compostos oxicamo, estreitamente relacionados, que têm um interesse especial como pró-droga em virtude das suas propriedades quimioterapêuticas.
Envidaram-se, no passado, várias tentativas no sentido de se obterem novos e mais eficazes preparados anti-inflamatórios. Na maioria das vezes, os esforços realizados implicaram a síntese e a experimentação de vários compostos esterôides, tais como as substâncias eorticosteróides ou não-esteróides de carácter acídico, tais como a fenilbutazona, indometacina e compostos similares, inclusive piroxicamo. Esta última substância constitui um dos compostos pertencentes â classe dos 1,1-dióxidos de N-heteroaril-4-hidroxi-2-meti1-2H-1, 2-benzotiazin-3-carboxamidas, de acção anti-inflatôria e analgésica (conhecidas sob a designação de oxicamos), que vêm descritos e reivindicados na patente norte-americana n9 3.591.584 e, apresenta-se, mais específicamente, sob a forma de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinal)-2H-1, 2-benzoti azina-3-carboxamida.
Outros compostos deste género estão revelados nas patentes norte-americanas nos. 3.787.324, 3.822.258, 4.180.662 e 4.376.768, bem como na primeira publicação da patente alemã n9. 2.756.113 e no requerimento da patente europeia n9 138.223.
Na patente norte-americana n9
4.434.164, vêm descritos de forma específica e reivindicados Os sais de etilenodiamina, mOnO-etanOlamina e dietanolamina de 1,1-diôxido de 4-hidroxi-2-meti1-N-(2-piridinil)-2H-1, 2-benzOtiazin-3-carboxamida, que são especialmente úteis nas formas úteis nas formas de dosagem farmacêuticas como prepa-5-
rados terapêuticos não-esteróides, no tratamento de efecçOes inflamatórias dolorosas, como aquelas causadas por artrite reumatóide, dado que eles constituem todos sólidos cristalinos, não-higroscõpicos que se dissolvem muito rãpidamente, na ãgua.
Na patente norte-americana n9
4.309.427, revelam-se certos novos derivados de acilo (isto ê, ésteres enólicos) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida e 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-meti 1-N-(6-meti 1-2-pi ridin i1)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida, que são úteis como compostos terapêuticos (compostos activos) não-esteróides para aliviarem vãrias afecçóes inflamatórias, incluindo as da pele, em especial, quando forem administrados por via tópica. No entanto, no âmbito da pesquisa contínua de agentes anti-inflamatórios/analgésicós mais eficazes surge a necessidade de encontrar compostos anti-artríticos que possam ser ministrados por via oral.
Nesta ordem de ideias, hà que sublinhar-se que os referidos éteres de alquilos inferiores, enólicos, de ;oxicam', descritos na patente norte-americana ηδ 3.892.740, não exercem qualquer acção anti-inflamatória de maior, sendo que os ésteres oxialquí1icos anti-inflamatórios, descritos mais recentemente, dos compostos de oxicam enólicos da patente norte-americana ns 4.551.452 apresentam a peculiaridade de a parte oxialquílica da molécula só conter os radicais -CH2-0-, -CH(CHg)-O- ou -CH(C6H5)-0-. Em consequência disso, dispóem-se de pouca ou até de nenhuma informação sobre 0 efeito de outros éteres oxialquí1icos nesse domínio e, e. especial, sobre compostos, tais como os correspondentes éteres de oxialquilo inferiores de oxicam enólicos, em que a parte de alquilo se encontra exclusivamente disposta em cadeia linear.
De acordo cOm O presente invento, descobriu-se agora de que determinados novos derivados oxietílicos de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida e vários outros compostos de oxicam conhecidos, estreitamente relacionados com aqueles compostos, são úteis, na terapia, como substâncias activas, dos conhecidos preparados de oxicam de acção anti-inflamatória. Por conseguinte, os compostos do presente invento podem ser utilizados, na terapia, como agentes terapêuticos não-esterOides para aliviarem afecçôes inflamatórias dolorosas, tais como aquelas provocadas, por ex. pela artrite reumatóide. Os novos compostos do presente invento correspondem â fórmula:
I
em que representa hidrogénio, metilo, flúor ou cloro e R2 significa hidrogénio ou -600R3, onde R3 representa alquilo
-Λ -
-Ίcom 1 a 8 átomos de carbono.
Os compostos do invento são uteis na terapia como formas de 'prodrug' dos conhecidos compostos oxicamo de acção anti-inflamatória e analgésica, dos quais são derivados. 0 termo pró-droga, quando adoptado nesta ordem de ideias, refere-se a compostos que são precursores de medicamentos e que, após a sua administração e absorção no corpo, libertam a droga £n vivo, através de qualquer processos ou via metabólica, tal como hidrólise. Assim, estes novos compostos mostram-se especialmente valiosos como agentes terapêuticos não-esteróides para o tratamento de afecçOes inflamatórias dolorosas, em especial aquelas causadas pela artrite reumatôide, e mostram-se especialmente úteis para serem usados em várias formas de dosagem farmacêutica, tais como aquelas destinadas à administração oral, tópica ou parentêrica. Além disso, os compostos do presente invento exibem uma característica especial na medida em que exercem uma elevada acção anti-inflamatória, contrâriamente ao que se verifica com os éteres de alquilos inferiores dos compostos oxicamo enólicos da técnica anterior (patente norte-americana n9 3.892.740). Em comparação com os compostos de oxicamo acídicos (dos quais são derivados), estes novos compostos são fácilmente absorvidos quando administrados por via oral. Por conseguinte, prefere-se a administração por via oral para os compostos do presente invento, se bem que as fórmulas parentêricas e tópicas sejam igualmente viáveis para os referidos compostos, fórmulas essas que se mostram igualmente eficazes farmacêuticamente.
A este respeito revestem-se de interesse especial os compostos preferidos do presente invento, em que R1, na fórmula geral, representa hidrogénio (ou seja, derivados de piroxicam) e R2 representa hidrogénio ou -COORg, em que Rg representa alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono. Compostos típicos e preferidos do presente invento incluem 1,1-diôxido de 4-(2-hidrOxietilOxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1 , 2-benzotiazina-3-carboxa;tnida, 1,1-di óxido de 4-(2-hidroxietiloxij-2-meti1-N-(6-meti1-2-piridini1)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida e 4-enolato de 1,1-dióxido de N-/1-(2-hidroxietil)-2-piridínio7-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida. Estes compostos específicos são sobretudo eficazes no tratamento de muitas afecçOes inflamatórias dolorosas, quando administrados por via oral.
Segundo o processo de preparação dos nOvOs compostos do presente invento, faz-se reagir o com posto oxicamo progenitor de fórmula:
em que R1 ê tal como se define atrás, com pelo menos uma quantidade equivalente, molar, de um haleto de oxietilo de fórmula:
xch2ch2or2 , em que R2 ê tal como atrás se define e X representa cloro, bromo ou iodo. Geralmente, esta reacção realiza-se num dissolvente orgânico, inerte aos reagentes, de preferência, em condiçGes essencialmente anidras, na presença de pelo menos uma quantidade equivalente de uma base-padrão adequada (por \\ J C -9ex., trietanolamina ou carbonato de potássio-)'. Um sistema reaccional particularmente apropriado recorrerá à acetona como dissolvente e ao carbonato de potássio como base, com adição de 3 ou mais equivalentes, no máximo, de iodeto de sódio, caso isto seja desejado, se o haleto de oxietilo utilizado não for iodo, a fim de acelerar a velocidade de reacção.
Há que notar de que a quantidade da base-padrão a utilizar deverá assegurar a sua presença numa quantidade suficiente para a neutralização do haleto de hidrogénio liberto, que se está formando durante a reacção. Qualquer excesso do reagente R20CH2CH2X não ê essencial ao bom andamento da reacção, embora o excesso presente possa geralmente ser aproveitado para completar a reacção dentro de um período de tempo mais curto. A velocidade da reacção dependerá também fortemente da natureza de X (por ex., I>Br>Cl) e, de algum modo, da natureza do grupo R20CH2CH2(em que R2 representa hidrogénio ou um radical orgânico, tal como atrás se define).
De uma maneira geral, a reacção decorre a uma temperatura compreendida entre cerca de 50QC e cerca de 100sC, durante um período de pelo menos 24 horas, aproximadamente e, de preferência, durante um período de cerca de 5 a 7 dias.
Quando se utilizar a acetona como dissolvente e como base se empregar o carbonato de potássio, a temperatura de refluxo da acetona será uma temperatura reaccional especialmente adequada para as referidas finalidades.
Há vantagem em verificar o decurso da reacção por meio de cromatografia líquida de alta pre£ são, para ajustar os períodos reaccionais mais apropriados para assegurar uma reacção completa e, ao mesmo tempo, para
evitar qualquer aquecimento desnecessário ou· tempos reaccionais demasiado longos, que poderão aumentar o número dos pro dutos secundários e reduzir o rendimento. ApOs 0 fim da rea£ ção, os derivados de oxietilo desejados podem ser prontamente recuperados, de maneira habitual, e, de preferência, por meio de processos cromatogrãficos conhecidos.
Os compostos de partida necessários para a preparação dos novos derivados de oxietilo do presente invento são todos eles compostos conhecidos. Assim, por ex., 0 1,1-dióxido de 4-hidrOxi-2-metil-N-(2-piridini1)2H-1,2-benzotiazina-3-earboxamida (piroxicam) e o 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-meti1-N-(6-meti1-2-piridini1)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida vêm descritos em pormenor na patente norte-americana n9 3.591.584 concedida a J.G. Lombardino, bem como no trabalho publicado por J.G. Lombardino et al., no Journal of Medicinal Chemi stry, volume 16, página 493 (1973), inclusivê a sua preparação a partir de compostos orgânicos fãcilmente obteníveis. Os restantes compostos de oxicam, estreitamente relacionados, e necessários como compostos de partida no processo do presente invento, são prontamente obteníveis mediante processos bem conhecidos dos peritos do ramo. cf. as referências nas patentes citadas em relação aos restantes compostos de oxicam na parte introdutória ('backgrOund1) da presente memória descritiva.
Os compostos de oxicam dõ presente invento podem ser prontamente utilizados para uma aplicação no domínio terapêutico, sob a forma de preparados anti-inflamatórios. Assim, por ex., o 1,1-dióxido de 4-(2-hidroxietiloxi)-2-meti1-N-(2-piridini1)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, um composto típico e preferido do presente invento, exerce uma acção anti-inflamatória no âmbito do ensaio-padrão para a edema da pata da ratazana provocado por carriginina /descrito por C. A. Winter et al., Proc. Soe. Exp. Biol. Med., Vol. 111, p. 544 (1962)7, verificando-se que este composto reduziu o inchaço em 48% quando administrados numa do-11-
se de 32 mg/kg, por via oral. Os derivadosdescritos na presente memória actuam de igual modo e apresentam ainda vantagens adicionais. Estes derivados são fãcilmente absorvidos por via relativamente aos compostos de oxicam progenitores de que são derivados. No caso presente, convém salientar de que o referido agente preferido do presente invento apresenta um poder de absorção por via oral surpreendentemente elevado (por ex., um valor de 1,81) quando administrados por via oral, numa dose de 22,7 mg, segundo 0 esquema experimental descrito por J.B. Dressman et al., e divulgado no Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 74, N9 5, p. 588 (1985).
As prõ-drogas de oxicamo atrás de£ critos, correspondentes â fórmula do presente invento, podem ser administrados por via Oral, parenteral Ou tópica. De uma maneira geral, estes compostos serão administrados, cOnvenieii temente, em doses que variam entre cerca de 5,0 mg e cerca de 1000 mg por dia, se bem que possa ser necessário introduzir algumas modificações consoante o peso e o estado de saúde do indivíduo que está a ser tratado, bem como de acordo com a via de administração escolhida. No entanto, poderê administrar-se uma dose entre cerca de 0,08 mg e cerca de 16 mg/kg de peso corporal, por dia.
No entanto, ainda poderão ocorrer alterações na dosagem em virtude da resposta individual ao referido medicamento, bem como segundo 0 gênero da fórmula farmacêutica escolhida e em função do período e dos intrevalos durante os quais este medicamento será administrado. Nalguns casos, dosagens inferiores ao limite inferior da gama de dosagem atrás citada poderão ser mais que suficientes, ao passo que, em outros casos, poderão empregar-se doses mais elevadas sem que causem quaisquer efeitos secundários nocivos desde que estas doses mais elevadas sejam primeiro repartidas em várias pequenas doses a administrar durante um dia.
As pró-drogas de· Oxicamo do presen te invento poderão ser administradas quer isoladamente, quer em associação eOm veículos, farmacêuticamente aceitáveis, por qualquer uma das vias de administração atrãs mencionadas. Mais especialmente, os novos agentes terapêuticos do presente inven to podem ser administrados numa vasta gama de diferentes formas de dosagem, ou seja, eles podem ser combinados com vários excipientes inertes, farmacêuticamente aceitáveis, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, caramelos sólidos, pós, 'sprys', cremes, emplastros, supositórios, geleias pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectâveis, elixires, xaropes e formas de dosagem semelhantes. Excipientes incluem diluentes ou materiais de enchimento sólidos, agentes aquosos esterilizados e vários dissolventes orgânicos não-tóxicos, etc. Alêm disso, as composições farmacêuticas orais poderão ser apropriadamente edulcoradas e/ou aromatizadas. Geralmente, os compostos terapêuticos eficazes do presente invento estão presentes, nas referidas formas de dosagem, em concentrações variando entre cerca de 0,5% e cerca de 90%, em peso.
Para a administração oral poderão utilizar-se comprimidos contendo vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de di-cálcio, e glicina, juntamente com várias substâncias desintegrantes, tais como amidos e, de preferência, amido de milho, fécula de batata ou amido de tapioca, ácido algínico e determinados complexos de silicatos, em conjunto com ligantes granulados, como polivinilpirrolídona, sacarose, gelatina e acácia. Para a confecção de comprimidos são frequentemente úteis o lauri1-sulfato de sódio e talco. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas como materiais de enchimento em cápsulas de gelatina; materiais preferidos incluem também lactose, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando se necessitam de suspensões aquosas e/ou elixires para a administração Oral, o composto activo poderá ser combinado com vários produtos
-13WWWSMEEa edulcorantes Ou aromatizantes, corantes Ou^pigmentos e, caso se desejar, agentes emulsivos e/ou agentes para suspensões, juntamente com diluentes, tais como âgua, etanol, propileno glicol, glicerol e vãrias combinações destes diluentes entre si.
Para uma administração por via parentérica, podem empregar-se soluções destes compostos activos de oxicam, quer em óleo de sésamo ou Óleo de amendoim, ou em propileno glicol aquoso. Se necessário, as soluções aquosas deverão ser aprõpriamente tampOnadas (pH>8), após o diluente líquido ter sido primeiro tornado isotónico. As referidas soluções aquosas servem para injecções intravenosas. As soluções oleosas são apropriadas para efeitos de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. Além disso, ê também possível administrarem-se os referidos derivados oxietílicos de oxicam por via tópica quando se tratarem afeeções inflamatórias da pele ou da vista; neses casos, utilizar-se-ão, de preferência, cremes, geles, pastas, pomadas, soluções e formas galênicas semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica corrente.
A acção anti-inflamatória dos compostos do presente invento pode demonstrar-se no âmbito do ensaio-padrão, atrás referido, do edema da pata da ratazana, induzido por aplicação de carraginina. Neste ensaio, a acção anti-inflamatória ê determinada sob a forma de inibição (em por cento) da formação do edema na pata traseira de ratazana-albino (machos, peso corporal entre 150 e 190 g),como consequência de uma injecção sub-plantar de carraginina. Injecta-se a carraginina sob a forma de uma suspensão aquosa, a 1% (0,05 ml), 1 hora a seguir à administração oral do medicamento, que, geralmente, se administra na forma de uma solução aquosa. Em seguida, avalia-se a extensão da formação do edema, medindo o volume da pata injectada no inicio do ensaio, bem como decorridas 3 horas sobre a injecção da carraginina. 0 aumento, em termos de volume, 3 horas após a injecção da car14-
raginina conta como resposta individual. Os compostos serão considerados activos se a diferença na resposta fisiológica, entre os animais tratados com o medicamento (6 ratazanas/grupo) e um grupo-testemunha tratado apenas com o veículo (excipiente), for significativa em comparação com os resultados obtidos com um composto-padrão, tal como fenilbutazona, administrada numa dose de 33 mg/kg, por via oral.
EXEMPLO 1
A. Introduz-se, num balão de 1000 ml de capacidade, de 4 tubuladuras, de fundo redondo, munido de um dispositivo agitador mecânico e condensador de refluxo, uma mistura, bem agitada, de 32,1 g (0,096 mole) de 1,1-dióxi do de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 100 g (0,58 mole) de 2-iodoetanol e 26,5 g (0,192 mole) de carbonato de potássio anidro, em 600 ml de acetona. Em seguida, a mistura reaccional resultante foi mantida ao refluxo, durante um período de cerca de 7 dias, arrefecida até à temperatura ambiente (^ 202C) e filtrada. Seguidamente, o filtrado orgânico foi concentrado, num vazio, para separar O dissolvente, e 0 material residual foi triturado com 400 ml de acetato de etilo e, em seguida, foi lavado com 300 ml de água. Os cristais amarelos (rendimento de 2,6 g), que se formaram após a adição de água ao material orgânico, foram colhidos por meio de filtração por sucção e, seguidamen te, foramadicionados aos cristais (rendimento de 1,46 g) que se formaram quando o resíduo estava em repouso durante a noite ( v'16 horas), à temperatura ambiente.
rendimento global de 4-enolato de 1,1-dióxido de Ν-/Ί-(2-hidroxieti1)-2-piridínioJ-2-meti1-15-
-2H-1, 2-benzotiazina-3-carboxamida (P.F.: 207-208sC) obtido desta maneira foi de 4,06 g (Rendimento A).
B. Em seguida, o resíduo remanescente, obtido apõs a remoção dos cristais, atrãs referidos, foi cromatografado numa coluna de sílica-gel (120 g), utilizando acetato de etilo como eluente; fracções homogéneas foram depois cristalizadas a partir de éter dietilico, obtendo-se 1,1-dióxido de 4-(2-hidrOxieti1)-2-meti1-N-(2-piridini1)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida em estado puro (8,8 g), com ponto de fusão de 131-1349C, sob a forma de cristais amarelados. Obteve-se mais 1,4 g do composto a partir do líquido-mãe, pelo que o rendimento total se eleva a 10,2 g (28%)'. 0 produto puro foi identificado mais exaustivamente mediante o espectro de ressonância magnética nuclear, espectroscopia de massa e cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), além da análise elementar.
Análise Calculada para C^yH^yNgOgS: C, 54,39; H, 4,56; N, 11,19 Encontrado: C, 54,51; H, 4,32; N, 11,08
C. As fracções posteriores, colhidas durante a etapa analítica de cromatograf ia atrás referida, reii deram 700 mg do 4-enolatO do 1,1-dióxidO de N-/1 -(2-hidrõximeti 1 )-2-piridíniq7-2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, puro, (P.F.: 218-2209C), sob a forma de cristais amarelos (Reii dimento B).
Este material foi adicionado aos cristais obtidos antes da cromatografia (ou seja, 4,06 g do rendimento A), de maneira que o rendimento global de A e B se eleva a 4,76 g. Em seguida, este material foi misturado com hexano, obtendo-se 4,72 g do produto final (15%), 4-enOlatO de 1,1-diõxido de N-f1-(2-hidroxietil)-2-piridínio,7-2-meti 1-16-
2Η-1,2-benzOtiazina-3-carboxamida puro (P.F.: 207-2089C). 0 produto puro foi identificado mais exaustivamente mediante o espectro da ressonância magnética nuclear e cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Preparou-se uma amostra para a análise elementar pela recristalização do produto a partir de dimetilacetamida/metano 1.
Análise: Calculada para C^H^HgOgS, corrigido para 1,63% de material orgânico: C 53,50; H 4,48; N, 11,01.
Encontrado: C 53,81; H 4,44; N, 11,05.
EXEMPLO 2
Seguiu-se essencialmente o esquema de síntese descrito no exemplo 1, com a excepção de que se utilizou como material de partida o 1,1-diôxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(6-meti1-2-piridini1)-2H-1,2-benzOtiazina-3-carboxamida (preparado de acordo com o processo da patente norte-americana ns 3.591.584), em lugar do 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridini1)-2H-1,2-benzotiazina-3-carbóxamida, adoptando-se as mesmas proporçOes molares. Neste caso particular, o único produto final correspondente, efectivamente isolado, foi o 1,1-diôxido de 4-(2-hidroxietilOxi)-2-metil-N-(6-meti1-2-piridini1)-2H-1,2-benzOtiazina-3-carboxamida (P:F. 180-182BC). 0 rendimento do composto puro ascendeu a 75% do valor teórico.
Análise Calculada para C18H19N3°5S: C, 55,52; H, 4,56; N, 10,79 Encontrado: C, 55,31; H, 4,82; N, 10,68 /-17-
EXEMPLO 3
Os seguintes compostos finais de oxicam oxietílicos dos exemplos 1B, 1C e 2, respectivamente, foram experimentados quanto à sua acção anti-inflamatória em ratazanas, adoptando-se o ensaio-padrão para o edema da pata da ratazana, segundo 0 esquema experimental geral descrito por C.A. Winter et al., e conforme foi primeiro divulgado em Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, p. 544.(1962). Os compostos foram administrados por via oral (juntamente com a ração) mediante sonda gástrica numa dose de 32 mg/kg, e os resultados obtidos estão reúnidos mais adiante, em termos de inibição (em %) da formação do edema conseguida por cada composto de ensaio, em comparação com O grupo-testemunha (isto é, só excipiente, sem composto activo):
Composto %de inibição, numa dose de 32 mg/kg
Produto do exemplo Produto do exemplo Produto do exemplo
1B
1C
EXEMPLO 4
1,1-dióxido de 4-(2-hidroxietil]_ -2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carb0xamida, O produto final do exemplo 1B, foi experimentado quanto ao seu
-18poder de absorção oral, segundo o esquema experimental geral descrito por J.B. Dressman et al., tal como foi primeiro divulgado no Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 74, Ns5, p. 588 (1985). 0 ensaio para o poder da absorção oral constitui em primeira aproximação, um critério para avaliar a absorção oral de um dado composto activo: está em estreita relação com a percentagem do medicamento absorvido. Os valores acima de 1,0 parecem corresponder a uma absorção Oral prâticamente total, enquanto os valores abaixo de 1,0 apontam para uma possível absorção proporcional à dose administrada (por ex., 0 - 1,0), Ou indicam uma má absorção oral (por ex., 0).
A este respeito, o produto final do exemplo 13 e vários preparados anti-inflamatOrios não-esterOides, já comercializados, (NSAl) foram primeiro avaliados mediante cromatografia líquida de alta pressão (RP-HPLC), a fim de se estabelecerem valores para os coeficientes de partição de octanol-âgua e a hidrossolubi1 idade intrínseca.
Em seguida, estes valores foram usados para calcular o poder de absorção oral para cada composto, quer numa dose que foi o equivalente molar de 20 mg de piroxicam, no caso do composto activo (prodrug), quer na dose clínicamente recomendada (PDR), na caso dos preparados comercializados de NSAI.
Os resultados obtidos desta maneira estão reúnídos na seguinte tabela, em que se compara o efeito (hidrossolubi1 idade e poder de absorção) do composto do exemplo 1B cOm aquele Obtido com Outros preparados anti-inflamatOrios bem conhecidos, tais como piroxicamo, aspirina, indometacina, indometacina, ibuprofeno e naproxeno, respectivamente, quando administrados nas várias doses referidas:
| Composto | Dose oral (mg) | Solubilidade em âgua (mg/ml) | Poder absorção |
| Composto do exemplo 1B | 22,7 | 470 | 1,81 |
| Piroxicamo | 20 | 26,5 | 1,11 |
| Aspirina | 325 | 1963 | 0,74 |
| Indometacina | 25 | 0,7 | 0,65 |
| Ibuprofeno | 400 | 0,3 | -0,86 |
| Naproxeno | 250 | 8,1 | -0,06 |
Depreende-se dos dados apresentados nesta tabela de que não hâ dúvidas que o composto do exem pio 1B possui o poder de absorção oral mais elevado verificado na série de compostos experimentados, incluindo piroxicam, quando ensaiado numa dose equivalente. Além disso, 0 composto do exemplo 1B mostra este efeito mesmo quando experimentado numa dose que se situe em mais de 10% abaixo dos valores dos níveis de doses adoptados para alguns dos restantes preparado NSAI experimentados.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES:1-. - PrOcessQ de preparação de um composto de fórmula:em que representa hidrogénio, metilo, flúor, ou cloro, e R2 representa hidrogénio ou -COORg, onde R3 representa alqui lo com 1 a 8 átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto oxicamo de fórmula:OH em que R^ ê tal como se define atrás, com um haleto de oxietilo de fórmula:xch2ch2or2 , em que R2 é tal como se define atrás e X representa cloro, bromo ou iodo e, seguidamente, caso seja necessário, se isolar 0 produto final de fórmula I a partir do produto final de fórmula II.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar pelo menos uma quantidade equivalente, em moles, do reagente haleto de oxialquilo em relação ao composto oxicamo progenitor utilizado como composto de partida.
- 3®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida reacção se realizar num solvente orgâncico, inerte, em condições essencialmente anidras, na presença de pelo menos uma quantidade equivalente de uma base padrão apropriada.
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida reacção decorrer a uma temperatura compreendida entre cerca de 50sC e cerca de 1007 * 9C, durante pelo menos 24 horas, aproximadamente.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pOr 0 referido solvente ser ' acetona e a referida base carbonato de potássio.
- 6®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de 4-(2-hidroxietiloxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de 4-(2-hidroxietiloxi)-2-metil-N-(6-meti1-2-piridini1)-2H-1,2-benzOtiazina-3-carboxamida.-23Cs
- 8S. - Processò; de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 4-enolato do 1,1-diÓxido de N-£1 -(2-hidroxieti1)-2-pirídinio7-2-metil -2H-1,2-benzotiazina-3-carbOxamida.
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