PT869952E - Derivados de 5-naftalen-1-il-1,3-dioxanos processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica - Google Patents

Description

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Descrição “Derivados de 5-naftaIen-l-il-l,3-dioxanos, processo para a sua preparação e sua aplicação em terapêutica”

Derivados de 5-naftalen-l-il-l,3-dioxanos, processo para a sua preparação e sua aplicação em terapêutica. A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (I)

na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4), cicloalquilmetilo (C3-C6) ou fenilo (Ci-C3)-alquilo, eventualmente substituído no núcleo fenilo por um ou mais átomos ou grupos escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os grupos metilo, trifluorometilo, metoxi e ciano, o símbolo R2 representa um grupo hidroxi ou alcoxi (CVC4) ou um grupo de fórmula geral NR3R4 na qual os símbolos R3 e R4, independentemente um do outro, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou eventualmente ramificada, um grupo cicloalquilo (C3-C6), um grupo cicloalquilmetilo (C3-C6), um grupo fenilo, um grupo fenilmetilo ou um grupo piridinilo ou então os símbolos R3 e R4 formam em conjunto, e com o átomo de azoto que os comporta, um anel pirrolidina ou piperidina, e o símbolo n representa o número 1, 2 ou 3.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir sob a forma de estereoisómeros eis ou trans ou de misturas de tais isómeros; eles podem existir igualmente no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos.

Os compostos preferidos são aqueles em cuja fórmula geral (I) o símbolo Ri representa um grupo metilo, etilo ou fenilmetilo eventualmente substituído no núcleo fenilo, o símbolo R2 representa um grupo amino ou alquilamino (CrC4) e o símbolo n representa o número 1; de entre estes últimos, o composto na fórmula do qual o símbolo Ri representa um grupo fenilmetilo e o símbolo R2 representa um grupo amino é particularmente interessante.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por diversos processos.

De acordo com uma primeira variante, pode-se fazer reagir uma amina de fórmula geral (Π)

(II) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, com um alcanoato ω-halogenado de fórmula geral (III) o

(III)

na qual o símbolo Z representa um átomo de cloro ou de bromo e o símbolo n tem os significados definidos antes; obtém-se assim um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo R2 representa um grupo etoxi. Se assim se desejar, pode-se seguidamente saponificar o composto assim obtido, para o transformar no ácido correspondente, ou então pode-se fazer reagir o mesmo com uma amina de fórmula geral HNR3R4, na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos antes, para o transformar em amida. As condições dessas reacções são clássicas e são bem conhecidas do perito da matéria

De acordo com uma segunda variante, pode-se obter as amidas de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo fazendo reagir directamente a amina de fórmula geral (Π) com uma alcanamida ω-halogenada de fórmula geral (IV) 0

(IV) na qual 0 símbolo X representa um átomo de cloro ou de bromo e os símbolos R3, R4 e n têm os significados definidos antes. As condições dessa reacção são bem conhecidas do perito da matéria.

De acordo com uma terceira variante, pode-se obter as amidas de fórmula geral (I) na qual O símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e n=2 fazendo reagir a amina de fórmula geral (II) com uma propenamida de fórmula geral (V) (V) na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos antes. As condições dessa reacção de Michael sâo bem conhecidas.

Finalmente, e de acordo com uma quarta variante, pode-se preparar os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rj não representa um átomo de hidrogénio mediante alquilação do composto correspondente em cuja fórmula geral o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, no seio de um solvente polar aprótico, por exemplo o acetonitrilo, na presença de uma base, por exemplo de carbonato de potássio.

As aminas de partida de fórmula geral (Π) na qual o símbolo Rj representa um grupo alquilo podem ser obtidas mediante redução das alcanamidas correspondentes, descritas no pedido de patente de invenção EP-461958; as aminas de partida de fórmula geral (Π), na qual o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidas mediante reacção do 2-(6-metoxinaftalen-l-il)--propano-l,3-diol com a 4,4-dietoxibutanamina, conforme descrito no referido pedido de patente de invenção.

Os compostos de partida de fórmulas gerais (ΙΠ), (IV) e (V) encontram-se disponíveis no comércio ou então podem ser obtidos por métodos conhecidos.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises elementares e os espectros IV. e R.M.N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.

Os números indicados entre parêntesis nos títulos dos exemplos correspondem aos da primeira coluna do quadro 1 dado mais adiante.

Nos nomes dos compostos, o traço fez parte do nome, e o traço só serve para cortar no fím da linha; é de suprimir na ausência de corte e não deve ser substituído nem por um traço normal nem por um espaço.

Exemplo 1 (Composto N°l). 2-[[3-[5-(6-Metoxinaftalen-l -il)-l ,3-dioxan-2-il]-propil]_amino]-acetamida. 1.1. Cloridrato de 5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxano-2-propanamina.

Num balão de 1 litro que contém 300 ml de tolueno introduz-se 7,56 g (32,5 mmoles) de 2-(6-metoxinaftalen-1 -il)-prop_prano-1,3 -diol, 6,8 g (42,1 mmoles) de 4,4-dietoxibutanamina e depois 70 ml de éter clorídrico e aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas.

Arrefece-se, recolhe-se o precipitado mediante filtração e lava-se com éter dietílieo.

Obtém-se 10,2 g de cloridrato bruto sob a forma de um sólido bege.

Ponto de fusão : 224-226°C. 1.2. 2-[[3-[5-(6-Metoxinaftalen-1 -il)-1,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]-acetamida.

Num balão de 100 ml que contém 30 ml de acetonitrilo introduz-se 1,2 g (4 mmoles) de 5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxano-2-propanamina, 0,8 g (5,8 mmoles) de carbonato de potássio e 0,4 g (4,2 mmoles) de cloroacetamida e aquece--se a mistura à temperatura de 80°C durante 3 horas.

Deixa-se arrefecer, adiciona-se 50 ml de água e extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura a 95/5 de diclorometano e de metanol.

Obtém-se 0,4 g (1,1 mmole) de um sólido branco que se recristaliza em etanol.

Ponto de fusão : 148-150°C.

Exemplo 2 (Composto N°6). 2-[Etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3 -dioxan-2-il]-pro_pil]-amino]-acetamida. 1.1. Cloridrato de N-etil-5-(6-metoxinaftalen-l -il)-l ,3-dioxano-2-propanamina.

Num balão de 500 ml que contém uma suspensão de 1,66 g (43,6 mmoles) de hidreto de lítio e de alumínio em 50 ml de tetra-hidrofurano, aquecido a refluxo, adiciona-se uma suspensão de 10 g (29,1 mmoles) de //-[3-[5-(6-metoxinaftalen-1 --il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-acetamida em 75 ml de tetra hidrofurano e mantém-se a Airefece-se a mistura, hidrolisa-se mediante adição de 10,5 ml de uma solução 1 M de tartarato de sódio e de potássio e agita-se durante 12 horas, separa-se o sólido mediante filtração, lava-se este último com tetra-hidrofurano e concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida

Obtém-se 10,27 g de oleoso de que se recolhe 0,5 g para formar o cloridrato em etanol.

Ponto de fusão : 165°C (decomposição). 2.2. 2-|Etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-íl]-propil]-amino]-acetamida.

Num balão de 100 ml que contém 40 ml de A/A-dmetilformamida introduz--se 3 g (8,2 mmoles) de cloridrato de jV-etil-5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3-dioxano-2--propanamina, 5,6 g (40,5 mmoles) de carbonato de potássio e 0,9 g (9,6 mmoles) de cloroacetamida e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 4 horas.

Deixa-se arrefecer, adiciona-se 70 ml de água e extrai-se com duas vezes 100 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 98/2.

Obtém-se 2,6 g (6,7 mmoles) de um sólido branco que se recristaliza numa mistura de éter isopropílico e de diclorometano.

Ponto de fusão : 120-121 °C.

Exemplo 3 (Composto N° 10). (£)-But-2-enedioato de 2-[etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]--amino]-Ar-piridin-2-ilacetamida (1:1).

Num balão de 100 ml que contém 25 ml de acetonitrilo introduz-se 1,4 g (4,24 mmoles) de iV-etil-5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3-dioxano-2-propanamina, 0,6 g (4,3 mmoles) de carbonato de potássio e 0,72 g (4,2 mmoles) de 2-cloro-iV-piridin--2-ilacetamida e agita-se a mistura à temperatura de 25°C durante 12 horas.

Adiciona-se 50 ml de água e extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de éter de petróleo e de acetato de etilo a 70/30.

Obtém-se 1,46 g (3,15 mmole) do composto que se cristaliza sob a forma de fumarato no éter isopropílico.

Ponto de fusão : 60-67°C.

Exemplo 4 (Composto N°17).

Etanodioato de 3- [etil-[3 -[5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3 -dioxan-2-il] -propil]-amino]--propamida (1:1).

Num balão de 100 ml que contém 20 ml de acetonitrilo introduz-se 1,3 g (4 mmoles) de iV-etil-5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxano-2-propanamina, 0,43 g (6 mmoles) de acrilamida e aquece-se a mistura a refluxo durante 8 horas.

Adiciona-se de novo 0,3 g (4 mmoles) de acrilamida e mantém-se o refluxo durante mais 8 horas. Arrefece-se a mistura, concentra-se até à secura sobre pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 50 ml de água e extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 97/3.

Obtém-se 0,98 g do composto que se faz cristalizar sob a forma de oxalato em propan-2-ol.

Ponto de fusão: 125°C (decomposição).

Exemplo 5 (Composto N°7).

Etanodioato de 2-[etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]--A-metilacetamida (1:1). 5.1. 2-[Etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3 -dioxan-2-il-propil-amino-acetato de etilo.

Num balão de 100 ml que contém 21 ml de acetonitrilo introduz-se 1,4 g (4,24 mmoles) de iV-etil-5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxano-2-propanamina, 1,75 g (12,7 mmoles) de carbonato de potássio e 0,5 g (4,45 mmoles) de bromoacetato de etilo e aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas.

Arrefece-se, concentra-se até à secura sob pressão reduzida, retoma-se o residuco com 50 ml de água e extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 99/1 e obtém-se 1,17 g (3 mmoles) de composto sob a forma de um óleo incolor. Prepara-se o oxalato de maneira clássica;

Ponto de fusão : 124-127°C. 5.2. Etanodioato de 2-[etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propilami-no] -amino]-A-metilacetamida (1:1).

Num reactor de 250 ml que contém 11 ml de uma solução de metilamina a 33% em etanol introduz-se 1,15 g (3 mmoles) de 2-[etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l~ -il)-l,3-dioxano-2]-propil]-amino]-acetato de etilo e aquece-se a mistura à temperatura de 50°C sob vazio durante 5 dias.

Arrefece-se, concentra-se até à secura sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 50 ml de água e extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 1,16 g (2,89 mmoles) de composto sob a forma de um óleo amarelo que se cristaliza sob a forma de oxalato em propan-2-ol.

Ponto de fusão : 140°C (decomposição).

Exemplo 6 (Composto N°18).

Etanodioato de 4-[etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]--butanoato de etilo (1:1).

Num balão de 100 ml que contém 50 ml de N,À/-dimetilfoimamida introduz--se 7,31 g (20 mmoles) de cloridrato de lV-etil-5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3--dioxano-2-propanamina, 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potássio e 2,9 g (20 mmoles) de bromobutanoato de etilo e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 7 horas.

Deixa-se arrefecer, concentra-se até à secura sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 70 ml de água e extrai-se com duas vezes 100 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 90/10.

Obtém-se 6,1 g (13,7 mmoles) de um composto oleoso que se cristaliza sob a forma de oxalato em acetato de etilo.

Ponto de fusão : 132-135°C.

Exemplo 7 (Composto N°15).

Cloridrato de 2-[[3-[5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3-dioxan-2-il]-propil]-(fenilmetil)--amino]-acetamida.

Num balão de 25 ml que contém 8 ml de acetonitrilo introduz-se 0,5 g (1,39 mmoles) de 2-[[3-[5-(6-metoxinaftalen-l -il)-1,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]-aceta-mida, 0,29 g (2,1 mmoles) de carbonato de potássio e 0,18 ml (1,5 mmole) de broneto de benzilo e e aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas.

Deixa-se arrefecer, adiciona-se 15 ml de água, extrai-se com duas vezes 15 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 98/2.

Obtém-se 0,24 g (0,53 mmole) de composto sob a forma de um óleo que se cristaliza sob a forma de cloridrato em éter isopropílico.

Ponto de fusão : 218-200°C.

Exemplo 8 (Composto N°21).

Etanodioato de 2-[etil-[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]--N-( 1 -metiletil)-acetamida (1:1).

Num balão de 250 ml que contém 20 ml de dioxano introduz-se, sob atmosfera inerte, 0,23 ml (2,73 mmoles) de 1-metiletilamina, 0,38 ml (2,73 mmoles) de trietilamina e depois uma solução de 0,22 ml (2,73 mmoles) de cloreto de cloroacetilo em 10 ml de dioxano e deixa-se a mistura sob agitação durante 15 horas.

Adiciona-se 30 ml de água e depois 1 g (7,23 mmoles) de carbonato de potássio, depois 1 g (2,73 mmoles) de cloridrato de A-etil-5-(ó-metoxinaftalen-l-il)--l,3-dioxano-2-propanamina e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 7 horas. Arrefece-se, adiciona-se 80 ml de água, extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto bruto mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 95/5 e obtém-se 0,8 g (1,86 mmole) do composto sob a forma de um óleo incolor.

Prepara-se o oxalato de maneira clássica Ponto de fusão : 130-131°C.

Exemplo 9 (Composto N°37).

Cloridrato de 2-[[2-fluorofenil)-metil]-[3-[5-(6-metoxi_naftalen-l-il)-l,3-dioxan-2--il]-propíl]-amino]-acetamida (1:1).

Num balão de 100 ml que contém 20 ml de acetonitrilo introduz-se 1 g (2,79 mmoles) de 2-[[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]-aceta-mida, 0,8 g (5,78 mmoles) de carbonato de potássio 0,5 ml (4,2 mmoles) de 1--(clorometil)-2-fluorobenzeno e aquece-se a mistura a refluxo durante 6 horas.

Deixa-se arrefecer, adiciona-se 30 ml de água e extrai-se com duas vezes 20 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto obtido mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de dicloro_metano e de metanol a 98/2.

Obtém-se 0,34 g do composto sob a forma de um óleo incolor que se faz cristalizar sob a forma de cloridrato em propan-2-ol.

Ponto de fusão : 200-202°C.

Exemplo 10 (Composto N°30). (E)-2-butenodioato de 2-[(ciclopropilmetil)-[3-[5-(6-metoxinaftalen-1 -il)-1,3-dio-xan-2-il]-propilj-amino]-acetamida (1:1).

Num balão de 250 ml que contém 15 ml de N,N-dimetilformamida introduz--se 1 g (2,79 mmoles) de 2-[3-[5-(6-metoxmaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]- 13 -amino]-acetamida, 0,8 g (5,78 mmoles) de carbonato de potássio, 0,38 g (4,2 imnoles) de (clorometil)-ciclopropano e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e aquece-se a mistura à temperatura de 100°C durante 20 horas.

Deixa-se arrefecer, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com diclorometano, separa-se o insolúvel mediante filtração, concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e purifica-se o produto obtido mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 9/1.

Obtém-se 0,60 g (1,45 mmole) de composto sob a forma de um óleo incolor, que se cristaliza sob a forma de fumarato em propan-2-ol.

Ponto de fusão : 149-150°C.

Exemplo 11 (Composto N°41). 2-[[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]_(fenilmetil)-amino]-acetato de etilo (1:1). 11.1. 2-[[3-[5-(6-metoxinaften-1 -il)-1,3-dioxan-2-il]-projpil]-amino]-acetato de etilo.

Num balão de 500 ml que contém 110 ml de iV,/V-dimetilformamida introduz--se 6,64 g (22 mmoles) de 5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3-dioxan-2-propanamina, 3 g (22 mmoles) de carbonato de potássio e 3,54 ml (33 mmoles) de cloroacetato de etilo e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 20 minutos.

Deixa-se arrefecer, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 50 ml de água e extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e purifica-se o produto obtido mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 98/2.

Obtém-se 3,52 g (9,08 mmoles) de composto sob a forma de um óleo incolor que se utiliza tal e qual na etapa seguinte. 11.2. 2-[[3-[5-(6-metoxinaftalen-l -il)-l ,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]-(fenilmetil)--amino]-acetato de etilo.

Num balão de 250 ml que contém 45 ml de acetonitrilo introduz-se 3,52 g (9,08 mmoles) de 2-[[3-[5-(6-metoxinaf_talen-l-il)-l,3-dioxan-2-il]-propil]-amino]--acetato de etilo, 1,2 g de carbonato de potássio e 1,05 ml (9,12 mmoles) de (clorometil)-benzeno e aquece-se a mistura à temperatura de 80°C durante 16 horas.

Deixa-se arrefecer, concentra-se até à secura sobre pressão reduzida, retoma--se o resíduo com 50 ml de água, extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 3,7 g de um produto oleoso de que se purifica 1 g mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 99/1.

Obtém-se 0,5 g (2,09 mmoles) de composto sob a forma de um óleo incolor que cristaliza em éter diisopropílico.

Ponto de íusão : 58-60°C.

Exemplo 12 (Composto N°39).

Cloridrato de 2-[[3 -[5-(6-metoxinafialen-1 -il)-1,3-dioxan-2-il]-propil]-(fenilmetil)- -amino]-/V-metilacetaimda (1:1).

Num balão de 250 ml que contém 8 ml de uma solução de metilamina a 33% em etanol introduz-se 1 g (2,15 mmoles) de 2-[[3-[5-(6-metoxinaftalen-l-il)-l,3- -dioxano-2-il]-propil]-(fenilmetil)-amino]-acetato de etilo e aquece-se a mistura à temperatura de 50°C sob vazio durante 3 dias.

Deixa-se arrefecer, concentra-se até à secura sobre pressão reduzida, retoma--se o resíduo com 50 ml de água, extrai-se com duas vezes 50 ml de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida Purifica-se o produto obtido mediante cromatografia sobre coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol a 98/2.

Obtém-se 0,51 g (1,1 mmole) de um composto sob a forma de um óleo incolor que se faz cristalizar sob a forma de cloridrato em éter diisopropílico.

Ponto de fusão : 98-100°C. O quadro que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com apresente invenção. 16

Ν* Ri n Sal P.F. (°C) ou n“ 1 Η nh2 1 - 148-150 2 ch3 och2ch3 1 ox. (1:1} 127-128 3 ch3 nh2 1 • 146-147 4 ch3 NHCHj 1 ox. (1:1) 106-107 169-170 5 CH2CH3 OCHaCH3 1 ox. (1:1) 124-127 6 ch2ch3 nh2 1 - 120-121 7 ch2ch3 NHCH3 1 ox. (1:1) 140 (d) Β ch2ch3 NHCsH5 1 ox. fum. (1:1) (1:1) 160-169 70-72 9 ch2ch3 NHCH2C6H6 1 ox. (1:1) 145-146 10 ch2ch3 NH-2-NCsH4 1 fum. (1:1) 60-67 11 ch2ck3 NHC6Hn 1 - 102-103 12 ch2ch3 NCSH10 1 - n|0® 1,571 13 ch2ch3 NC4Ha 1 - n|°=l, 573 14 ch2ch3 NHCH2CH(CH3)2 1 ox. (1:1) 136-137 17 σ N* *1 r2 n Sal P.F.("C)uu ng1 15 CH2C6Hs nh2 1 HC1 (1:1) 218-220 16 Η nh2 2 - 122 (d) 17 ch2ch3 nh2 2 ox. (1:1) 125 (d) 1β ch2ch3 ochzch3 3 ox. (1:1) 132-135 19 ch2ch3 nh2 3 - 89-90 20 ch2ch3 nhch3 3 - nl°«l,S71 21 ch2ch3 · NHCH(CH3}2 1 ox. (1:1) 130-131 22 ch2ch3 nhch2c3h5 1 ox. (1:1) 126-127 23 ch3 nh2 2 ox. (1:1) 137 (d) 24 CHjCHj OH 3 - 50-60 25 CK2C^4“4-CR3 nh2 1 HC1 (1:1) 194 (d) 26 CH3 kh2 1 - 132-133 27 CHzC6H4-4-OCH3 nh2 1 HC1 (1,1:1) 160 (d) 28 CH2C6H4-3-Cl hh2 1 HC1 (1:1) 178 (d) 29 CH2C6H4-4-Br nh2 1 HC1 (1,2:1) 189-191 30 CHjC3Hs nh2 1 fum. (1:1) 149-150 31 CH2C6H4-3-CF3 nh2 1 fum. (1:1) 168-169 32 CH2C6H4-4-Cl nh2 1 HCl (1,1:1) 160-162 33 CH2C6Hu nh2 1 HC1 (1:1) 163-165 34 CH2CéH4-2-C1 nh2 1 - 117-118 | 35 CH2C6H4-3-OCH3 nh2 1 - 107-108 : 36 CK2C6H4-3-F nh2 1 HCl (1:1) 160-162 N° *1 r2 n Sal P.F. (°C)ou n*° 37 CH2CçH4-2-F nh2 1 HCl (1:1) 200-202 38 (CH2) 2C«H5 nh2 1 HC1 (1:1) 55 (d) 39 ch2c6h5 nhch3 1 HCl (1:1) 98-100 40 CH2C6H4-2-CH3 nh2 1 HCl (0,7:1) 187-189 41 ch2c6h5 och2ch3 1 - 58-60 42 CH2CeH4-4-F nh2 1 HCl (1:1) 138-140 43 CH2CeH5 NHCH2CH3 1 HCl (1:1) 70-72 44 ch2c6h4-2-och3 nh2 1 fUSL. (1:1) 173-174 45 (CH2)3C«H5 nh2 1 HCl (1/1:1) 150 (d) 46 CHjCíH^-a-CN nh2 1 fum. (1/1:1) 163-165

Nas colunas “Ri” e “R2”, C3H5 representa um grupo ciclopropilo, CâHn representa um grupo ciclo-hexilo, C6H5 representa um grupo fenilo, CôtLrp-Y representa um grupo fenilo que comporta um substituinte Y em posição p, 2-NC5H4 representa um grupo piridin-2-ilo, ΝΟ*Η8 representa um grupo pirrolidin-l-ilo, NC5H10 representa um grupo piperidin-l-ilo.

Na coluna “Sal”, designa um composto no estado de base, “ox.” designa um oxalato (ou etanodioato), “fum.” designa um fumarato (ou (£)-2-butenodioato) e “HC1” designa um cloridrato; a razão molar ácido: base encontra-se indicada entre parêntesis.

Na última coluna encontram-se indicados os pontos de fusão P.F. (°C) ou os índices de refracção n®; “(d)” designa um ponto de fusão com decomposição. 19

Todos os compostos são estereoisómeros trans (ΚΜΝ'Η), com excepção do composto N°24 que é uma mistura de estereoisómeros cis e trans na maioria trans.

Os compostos de acordo com a presente invenção foram objecto de ensaios farmacológicos que puseram em evidência o seu interesse como substâncias terapêuticas.

Actividade neuroprotectora em relação à isquémia focal no rato.

Demonstrou-se a actividade neuroprotectora dos compostos de acordo com a presente invenção num modelo de isquémia focal permanente provocada pela oclusão intraluminal da artéria cerebral média no rato, de acordo com um método análogo ao descrito em Stroke (1989) 20 84-91.

Sob anestesia com meto-hexital sódico liga-se a artéria pterigopalatina, a artéria carótida comum e a artéria carótida externa esquerda e introduz-se um fio de poliamida na artéria carótida interna ao longo de um comprimento de cerca de 18 mm que corresponde à distância que separa o nascimento da artéria carótida interna da artéria cerebral média.

Os compostos a estudar são administrados após oclusão por via intravenosa. 24 horas após a oclusão de artéria cerebral média sacrifica-se os animais e recolhe-se o cérebro.

Avalia-se o volume do enfarte cerebral a partir da medição da superfície da necrose em 6 cortes coronais coloridos pelo cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio. A título de exemplo, os compostos N°6 e N°15 do quadro que precede reduzem significativamente o volume de enfarte de cerca de 31% e 50%, respectivamente, para a dose de 3 mg/kg administrada por via intravenosa nos tempos 10 min, 1 h 30 min, 3 h e 6 h, após a oclusão. 20

Actividade em relação às convulsões tónicas induzidas no murganho pelo electrochoque supramáximo. O protocolo deste ensaio encontra-se descrito por E. A. Swinyard e J. H. Woodhead em Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 10 minutos após a administração intravenosa do composto a ensaiar, anota-se o número de murganhos que apresentam convulsões tónicas (extensões das patas anteriores e posteriores), imediatamente após a aplicação de uma corrente eléctrica (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) por meio de um aparelho Apelex ETC UNIT 7801™. Os resultados são expressos pela DA50, dose que protege 50% dos animais, calculada de acordo com o método de J. T. Lichtfíeld e F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)), por meio de um programa de computador Próbit™, a partir de 3 ou 4 doses administradas, cada uma, a um grupo de 8 murganhos.

As DA50 dos compostos da invenção situam-se, neste ensaio, entre 0,5 e 10 mg/kg.

Os resultados dos ensaios mostram que os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades neuroprotectoras e podem, por consequência, ser utilizados para a preparação de medicamentos úteis no tratamento ou na prevenção de perturbações cerebrovasculares de origem isquémica ou hipóxica (enfarte cerebral, traumatismo craniano ou medular, paragem cardíaca ou respiratória, ataque isquémico transitório, asfixia perinatal), do glaucoma, das doenças neurodegenerativas progressivas (demencias senis como a doença de Alzheimer, doenças vasculares, doença de Parkinson, doença de Huntington, atrofia ohvo-ponto-cerebelose, esclerose lateral amiotrófica, doenças neurodegenerativas de Ψ 21 Ψ 21

origem virai, etc.) e na prevenção de acidentes isquémicos cerebrais associados à cirurgia cardíaca e vascular e à terapia endovascular.

Devido às propriedades anticonvulsionantes podem ser igualmente utilizados no tratamento da epilepsia. Finalmente, o tratamento de outras afecções, tais como as neuropatias, as dores neurogéneas (por exemplo ligadas às neuropatias ou à crise de enxaqueca), a espasticidade neurológica e as disquinésias, pode igualmente ser de considerar.

Para isso estes compostos podem ser apresentados sob quaisquer fonnas de composições farmacêuticas apropriadas para a administração entérica ou parentérica, tais como comprimidos, drageias, gélulas, cápsulas, suspensões ou soluções bebíveis ou injectáveis tais como xaropes, ampolas, etc., associados a excipientes convenientes, e doseados para permitir uma administração diária compreendida entre 0 e 1000 mg de substância activa.

Lisboa, 3 de Dezembro de 2001

Claims (10)

1. Reivindicações 1. Composto, sob a forma de estereoisómero puro ou de mistura de estereoisómeros, que responde à fórmula geral (I)

   na qual o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4), cicloalquilmetilo (C3-C6) ou fenilo (CrC3)-alquilo, eventualmente substituído no núcleo fenilo por um ou mais átomos ou grupos escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os grupos metilo, trifluorometilo, metoxi e dano, o símbolo R2 representa um grupo hidroxi ou alcoxi (C1-C4) ou um grupo de fórmula geral NR3R4 na qual os símbolos R3 e R4, independentemente um do outro, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC4) de cadeia linear ou eventualmente ramificada, um grupo cicloalquilo (C3-C6), um grupo cicloalquilmetilo (C3-C6), um grupo fenilo, um grupo fenilmetilo ou um grupo piridinilo ou então os símbolos R3 e R4 formam em conjunto, e com o átomo de azoto que os comporta, um anel pirrolidina ou piperidina, e o símbolo n representa o número 1, 2 ou 3, no estado de base livre ou de sal de adição com um ácido.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto

   de o símbolo Ri representar um grupo metilo, etilo ou fenilmetilo eventualmente substituído no núcleo fenilo, o símbolo R2 representar um grupo amino ou alquilamino (C1-C4) e o símbolo n representar o número 1.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo fenilmetilo, o símbolo R2 representar um grupo amino e o símbolo n representar o número 1.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo metilo, o símbolo R2 representar um grupo metilamino e o símbolo n representar o número 1.
5. 5. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina de fórmula geral (Π)

   (III na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, com um alcanoato ω-halogenado de fórmula geral (III) o

   (III) na qual o símbolo Z representa um átomo de cloro ou de bromo e o símbolo n tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual 3

   o símbolo R.! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo R2 representa um grupo etoxi e depois, se assim se desejar, de se saponificar o composto assim obtido, para o transformar no ácido correspondente, ou então de se fazer reagir o mesmo com uma amina de fórmula geral HNR3R4, na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1, para o transformar em amida.
6. 6. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina de fórmula geral (Π)

   (II) na qual o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, com uma alcanamida ω-halogenado de fórmula geral (IV) 0

   (IV) na qual o símbolo X representa um átomo de cloro ou de bromo e os símbolos R3, R4 e n têm os significados definidos na reivindicação 1.
7. 7. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina de fórmula geral (Π) 4 4

   (IX) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, com uma propenamida de fórmula geral (V) U (V) na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos antes na reivindicação 1.
8. 8. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar uma alquilação de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.
9. 9. Medicamento, caracterizado pelo facto de consistir em um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4.
10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, associado a um exdpiente.