BG63392B1 - Производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, тяхното получаване и използването им като терапевтични средства - Google Patents
Производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, тяхното получаване и използването им като терапевтични средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG63392B1 BG63392B1 BG102429A BG10242998A BG63392B1 BG 63392 B1 BG63392 B1 BG 63392B1 BG 102429 A BG102429 A BG 102429A BG 10242998 A BG10242998 A BG 10242998A BG 63392 B1 BG63392 B1 BG 63392B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen atom
- compounds
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Съединенията са предназначени за терапевтични цели. Те имат обща формула в която R1 означава водороден атом или група (С1-С4) алкил, (С3-С6) циклоалкилметил или фенил (С1-С3) алкил, в даден случай заместена във фениловия пръстен с един или няколко атома, или групи, избрани отхалогенни атоми и групите метил, трифлуорметил, метокси и циано, R2 е хидроксилна група или (С1-С4)алкокси или група с обща формула NR3R4, в която всеки от R3 и R4, независимо един от друг, означават водороден атом, (С1-С4) алкилова група с права или разклонена верига, (С3-С6) циклоалкилова група,(С3-С6) циклоалкилметилова група, фенилова, фенилметилова или пиридинилова група или R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидинов или пиперидинов пръстен и n има стойност1, 2 или 3.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, до метод за тяхното получаване и използването им като терапевтични средства.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР-А-0461958 са описани съединения, които са производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, но структурно се различават от производните на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан с формула (I) по-долу, съгласно настоящото изобретение по това, че не съдържат групата -<СН;)П- между азотния атом и оксогрупата.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула (I)
в която
Ri означава водороден атом или група (СгС4)алкил, (Сз-Сб)-Ииклоалкилметил или фенил-(С1-С3)-алкил,в даден случай заместена във фениловия пръстен с един или няколко атоми или групи; избрани от халогенни атоми и групите метил, трифлуорметил, метокси и циано,
R2 означава хидроксилна група или (Ci-С4)-алкокси или група с обща формула NR3FL·, в която R3 и R4 независимо един от друг означават всеки водороден атом, (С1-С4)алкилова група с права или разклонена верига, (С3-Сб)циклоалкилова група, (С3-Сб)-циклоалкилметилова група, фенилова, фенилметилова или пиридинилова група,или R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидинов или пиперидинов пръстен и η означава числото 1, 2 или 3.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват под формата на цис или транс стереоизомери или смеси от такива изомери; те могат също да съществуват като свободни основи или като присъединителни с киселини соли.
Предпочитани съединения са тези с обща формула (I), в които Ri означава метилова, етилова или фенилметилова група, в даден случай заместена във фениловия пръстен, R2 означава аминогрупа или (Ci-С4)-алкиламино и η е равно на 1; между последните съединението с формула (I), в която Ri означава фенилметилова група и R2 означава аминогрупа^е особено интересно.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по различни методи.
Съгласно един първи вариант амин с обща формула (Н)
в която Rt означава водороден атом или алкилова група, взаимодейства с ω-халогениран алканоат с обща формула (III) О Ζ\(ΟΗ2)η//^ΟχΧ*^^Η3 (III) в която Z означава хлорен или бромен атом и η е дефиниран по-горе;като се получава съединение с общата формула (I), в която Ri означава водороден атом или алкилова група и R2 означава етоксигрупа. Ако се желае, така полученото съединение след това може да се осапуни, за да се превърне в съответната киселина, или алтернативно, може да взаимодейства с амин с обща формула HNR3R4, в която R3 и R4 са дефинирани по-горе, като се преобразува в амид. Условията на тези реакции са класически и са добре известни на специалистите.
Съгласно втори вариант амиди с общата формула (I), в която Ri означава водороден атом или алкилова група,, могат да се получат като амин с обща формула (II) взоимодейства директно с ω-халогениран алканамид с обща формула (IV)
в която X означава хлорен или бромен атом и Rs, R4 и η са дефинирани по-горе. Условията за тази реакция са добре познати на специалистите.
Съгласно трети вариант амиди с обща формула (I), в която Rj означава водороден атом или алкилова група и п = 2. могат да се получат като амин с обща формула (II) взаимодейства с пропенамид с обща формула (V)
в която R3 и R4 са дефинирани по-горе. Условията за тази реакция на Michael са добре известни.
Накрая, съгласно четвърти вариант съединения с обща формула (1)?в която Rt не означава водороден атом, могат да се получат чрез алкилиране на съответното съединение с формула (I), в която R} е водороден атом, в полярен апротен разтворител, например ацетонитрил, в присъствие на основа, например калиев карбонат.
Изходните амини с обща формула (II), в която Ri означава алкилова група^могат да се получат чрез редукция на съответните алкиламиди,описани в ЕР-461 958; изходните амини с обща формула (II), в която Ri означава водороден атом,могат да се получат чрез взаимодействие на 2-(6метоксинафтален-1 -ил)пропан-1,3-диол с 4,4диетоксибутанамин, както е описано в този патент. Изходните съединения с обща формула (III), (IV) и (V) са търговски достъпни или могат да се получат по известни методи.
Примери за изпълнение на изобретението
Примерите, които следват, илюстрират в подробности получаването на няколко съединения съгласно изобретението. Елементните микроанализи и ИЧ и ЯМР спектрите потвърждават структурата на получените съединения. Номерата на съединенията,посочени в скоби в заглавията съответстват на тези,дадени в таблицата понататък. В наименованията на съединенията тирето ”-”е част от думата, а тирето служи само за пренасяне в края на реда; то се премахва,когато няма пренасяне и не трябва да се замества с нормално тире или интервал.
ПРИМЕР 1 (Съединение № 1)
2-[[3-(5-(6-Метоксинафтален-1 - ил) -1,3-диоксан-2- ил] пропи л]амино]ацетамид
1.1. Хидрохлорид на 5-(6-метоксинафтален-1-ил)-
1,3-диоксан-2-пропанамин
В облодънна колба от 1 I,съдържаща 300 ml толуен, се поставят 7,56 g (32,5 mmol) 2-(6-метоксинафтален-1ил)пропан-1,3-диол, 6,8 g (42,1 mmol) 4,4-диетоксибутанамин, след това 70 ml етер, наситен с хлороводород,и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.
Сместа се охлажда, утайката се събира чрез филтриране и се промива с диетилов етер.
Получават се 10,2 g суров хидрохлорид под формата на твърдо, бежово вещество.
Температура на топене: 224-226°С.
1.2. 2-[(3-(5-(6-Метоксинафтален-1 -ил)-1,36 диоксан-2-ил] пропил ]амино]ацетамид
В облодънна колба от 100 несъдържаща 30 ml ацетонитрил,се поставят 1,2 g (4 mmol) 5-(6-метокси_ нафтален-1-ил)-1,3-диоксан-2-пропанамин, 0,8 g (5,8 mmol) калиев карбонат и 0,4 g (4,2 mmol) хлороацетамид и сместа се нагрява при 80°С в продължение на 3 h.
Оставя се да се охлади, прибавят се 50 ml вода и се екстрахира два пъти с 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 95/5.
Получават се 0,4 g (1,1 mmol) твърдо бяло вещество, което се прекристализира из етанол.
Температура на топене: 148-150°С.
ПРИМЕР 2 (Съединение № 6)
2-[Етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1 - ил)-1,3-диоксан-
2-ил]пропил]амино]ацетамид
2.1. Хидрохлорид на М-етил-5-(6-метоксинафтален1 - ил) -1,3-диоксан-2-пропанамин
В облодънна колба от 500 т!;съдържаща суспензия от 1,66 g (43,6 mmol) литиев хидрид и алуминиев хидрид в 50 ml тетрахидрофуран и нагрявана под обратен хладник, се прибавя суспензия от 10 g (29,1 mmol) N- [3-(5-(6метоксинафтален-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]ацетамид в 75 ml тетрахидрофуран и нагряването под обратен хладник и разбъркване продължава 3 h.
Сместа се охлажда, хидролизира се.като се прибави
10,5 ml 1M разтвор на натриев и калиев тартарат, разбърква се в продължение на 12 h, твърдото вещество се отделя чрез филтриране, като последното се промива с тетрахидрофуран, и филтратът се концентрира до сухо под намалено налягане.
Получават се 10,27 g маслообразен продукт, а 0,5 g от него се получава като хидрохлорид в етанол.
Температура на топене : 165°С (разлагане).
2.2. 2-[Етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1 -ил)-1,3диоксан-2-ил]пропил]амино] ацетамид
В облодънна колба от 100 ml, която съдържа 40 ml
N, М-диметилформамид?се поставят 3 g (8,2 mmol) хидрохлорид на М-етил-5-(6-метоксинафтален-1 -ил)-1,3диоксан-2-пропанамин, 5,6 g (40,5 mmol) калиев карбонат и
O, 9 g (9,6 mmol) хлороацетамид и сместа се нагрява при 80°С в продължение на 4 h.
Сместа се оставя се да се охлади, прибавят се 70 ml вода и се екстрахира два пъти с по 100 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 98/2.
Получават се 2,6 g (6,7 mmol) бяло твърдо вещество, което се прекристализира из смес от изопропилов етер и дихлорометан. Температура на топене: 120-121°С.
ПРИМЕР 3 (Съединение № 10 ) (Е)-Бут-2-ендиоат на 2-[етил-[3-[5-(6метоксинафтален-1 - ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]-Мпиридин-2-илацетамид (1:1)
В колба от 100 ml, която съдържа 25 ml ацетонитрил; се поставят 1,4 g (4,24 mmol) |\|-етил-5-(6-метоксинафтален-1ил)-1,3-диоксан-2-пропанамин, 0,6 g (4,3 mmol) калиев карбонат и 0,72 g (4,2 mmol) 2-хлоро-М-пиридин-2илацетамид и сместа се разбърква при 25°С в продължение на 12 часа.
Прибавят се 50 ml вода и се екстрахира два пъти с по 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, изпарява се разтворителят под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от петролев етер и етилацетат 70/30.
Получават се 1,46 g (3,15 mmol) от съединението, което кристализира под формата на фумарат из изопропилов етер. Температура на топене: 60-67°С.
ПРИМЕР 4 (Съединение № 17)
Етандиоат на 3-[етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1 ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]пропанамид (1:1)
В облодънна колба от 100 ml, която съдържа 20 ml ацетонитрил,се прибавят 1,3 g (4 mmol) М-етил-5-(6метоксинафтален-1-ил)-1,3-диоксан-2-пропанамин и 0,43 g (6 mmol) акриламид и сместа се нагрява 8 h под обратен хладник. Отново се прибавят 0,3 g (4 mmol) акриламид и нагряването под обратен хладник се поддържа в продължение на още 8 h.
Сместа се охлажда, концентрира се до сухо под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се екстрахира два пъти с по 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 97/3.
Получават се 0,98 g от съединението, което кристализира под формата на оксалат из пропан-2-ол.
Температура на топене: 125°С (разлагане).
ПРИМЕР 5 (Съединение № 7)
Етандиоат на 2-[етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1 ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]-М-метилацетамид (1:1)
5.1. Етилов 2-[етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1 ил) -1,3-диоксан-2-ил] пропил] ами но]ацетат
В облодънна колба от 100 ml, която съдържа 21 ml ацетонитрил, се поставят 1,4 g (4,24 mmol) Ν-βτππ-5-(6метоксинафтален-1 -ил)-1,3-диоксан-2-пропанамин, 1,75 g (12,7 mmol) калиев карбонат и 0,5 ml (4,45 mmol) етилов бромоацетат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.
Сместа се охлажда, концентрира се до сухо под намалено налягане, остътъкът се разтваря с 50 ml вода и се екстрахира два пъти с по 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Пречиства се остатъкът чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 99/1 и се получават 1,17 g (3 mmol) от съединението под формата на безцветно масло. От него се получава оксалатът по класическия начин.
Температура на топене: 124-127°С.
5.2. Етандиоат на 2-[етил[3-[5-(6метоксинафтален-1 - ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]-Мметилацетамид (1:1)
В реактор от 250 ml, който съдържа 11 ml разтвор на 33% метиламин в етанол^се прибавят 1,15 g (3 mmol) етилов 2-[етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1 -ил) -1,3-диоксан-2ил]пропил]амино]ацетат и сместа се нагрява при 50°С? херметизирана, в продължение на 5 дни.
Сместа се охлажда, концентрира се до сухо под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се екстрахира два пъти с по 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получават се 1,16 g (2,89 mmol) от съединението под формата на жълто масло, което кристализира като оксалат из пропан-
2-ол. Температура на топене: 140°С (разлагане).
ПРИМЕР 6 (Съединение № 18)
Етандиоат на етил 4-[етил[3-[5-(6-метоксинафтален1 - ил) -1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]бутаноат (1:1)
В облодънна колба от 100 ml, която съдържа 50 ml
N,N-диметилформамид^се прибавя 7,31 g (20 mmol) хидрохлорид на М-етил-5-(6-метоксинафтален-1 -ил)-1,3диоксан-2-пропан-амин, 2,76 g (20 mmol) калиев карбонат и
3,9 g (20 mmol) етилов бромобутаноат и сместа се нагрява при 80°С в продължение на 7 часа.
Оставя се да се охлади, концентрира се под намалено налягане, разтваря се в 70 ml вода, екстрахира се два пъти с по 100 ml етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел^ като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 90/10.
Получават се 6,1 g (13,7 mmol) маслообразно вещество, което кристализира под формата на оксалат из етилацетат. Температура на топене: 132-135°С.
ПРИМЕР 7 (Съединение № 15)
Хидрохлорид на 2-([3-(5-(6-метоксинафтален-1 -ил)-
1,3-диоксан-2-ил]пропил](фенил метил )амино]ацетамид
В облодънна колба от 25 ml, която съдържа 8 ml ацетонитрил, се прибавят 0,5 g (1,39 mmol) 2-((3-(5-(6метоксинафтален-1 - ил) -1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]_ ацетамид, 0,29 g (2,1 mmol) калиев карбонат и 0,18 ml (1,5 mmol) бензилбромид и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа.
Сместа се оставя да се охлади, прибавят се 15 ml вода, екстрахира се два пъти с по 15 ml етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 98/2.
Получават се 0,24 g (0,53 mmol) от съединението под форма на масло, което кристализира като хидрохлорид из изопропилов етер. Температура на топене: 218-220°С.
ПРИМЕР 8 (Съединение № 21)
Етандиоат на 2-[етил[3-[5-(6-метоксинафтален-1ил) -1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]-М-( 1 -метилетил)ацетамид (1:1)
В облодънна колба от 250 ml, която съдържа 20 ml диоксан?се поставят, под инертна атмосфера, 0,23 ml (2,73 mmol) 1 -метилетиламин, 0,38 ml (2,73 mmol) триетиламин и след това разтвор от 0,22 ml (2,73 mmol) хлороацетилхлорид в 10 ml диоксан и сместа се разбърква в продължение на 15 h.
Прибавят се 30 ml вода, след това 1 g (7,23 mmol) калиев карбонат, след това 1 g (2,73 mmol) хидрохлорид на Nетил-5-(6-метоксинафтален -1 - ил)-1,3-диоксан-2-пропанамин и сместа се нагрява при 80°С в продължение на 7 h.
Сместа се охлажда, прибавят се 80 ml вода, екстрахира се два пъти с по 50 ml етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителягсе изпарява под намалено налягане. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 95/5 и се получават 0,8 g (1,86 mmol) от съединението под формата на безцветно масло.
От него се приготвя оксалат по класическия начин.
Температура на топене: 130-131°С.
ПРИМЕР 9 (Съединение № 37)
Хидрохлорид на 2-[[(2-флуорофенил)метил][3-[5-(6метоксинафтален-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]_ ацетамид (1:1)
В облодънна колба от 100 ml,съдържаща 20 ml ацетонитрил,се поставят 1 g (2,79 mmol) 2-[[3-[5-(6метоксинафтален-1 - ил)-1,3 -диоксан -2-ил]пропил]амино]_ ацетамид, 0,8 g (5,78 mmol) калиев карбонат и 0,5 ml (4,2 mmol) 1-(хлорометил)-2-флуоробензен и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 h.
Сместа се оставя да се охлади, прибавят се 30 ml вода и се екстрахира два пъти с по 20 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 98/2.
Получават се 0,34 g (0,73 mmol) от съединението под формата на безцветно масло, което кристализира като хидрохлорид из пропан-2-ол.
Температура на топене: 200-202°С.
ПРИМЕР 10 (Съединение № 30) (Е)-2-бутендиоат на 2-[(циклопропилметил)[3-[5-(6метоксинафтален-1 - ил) -1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]_ ацетамид (1:1)
В облодънна колба от 250 ml, която съдържа 15 ml Ν,Ν-диметилформамид, се поставят 1 g (2,79 mmol) 2-[[3-[5(6-метоксинафтален-1 - ил)-1,3-диоксан-2ил]пропил]амино]ацетамид, 0,8 g (5,78 mmol) калиев карбонат, 0,38 g (4,2 mmol) (хлорометил)циклопропан и каталитично количество натриев йодид и сместа се нагрява при 100°С в продължение на 20 h.
Оставя се да се охлади, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква с дихлорометан, неразтворимата част се отделя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане и полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 9/1.
Получава се 0,60 g (1,45 mmol) от съединението под формата на безцветно масло, което кристализира като фумарат из пропан-2-ол. Температура на топене: 149-150°С.
ПРИМЕР 11 (Съединение № 41)
Етилов 2-[[3-[5-(6-метоксинафтален-1 -ил)-1,3диоксан-2-ил] пропил] (фенил метил )амин-о]ацетат
11.2. Етилов 2-[[3-[5-(6-метоксинафтален-1-ил)-1,3диоксан-2-ил]пропил]амино]ацетат
В облодънна колба от 500 ml, която съдържа 110 ml Ν,Ν-диметилформамид, се поставят 6,64 g (22 mmol) 5-(6метоксинафтален-1-ил)-1,3-диоксан-2-пропанамин, 3 g (22 mmol) калиев карбонат и 3,54 ml (33 mmol) етилов хлороацетат и сместа се нагрява на 80сС в продължение на 20 min.
Сместа се оставя да се охлади, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се екстрахира два пъти с по 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се, филтратът се концентрира до сухо под намалено налягане и полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 98/2.
Получават се 3,52 g (9,08 mmol) от съединениета под формата на безцветно масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
11.2. Етилов 2-[[3-[5-(6-метоксинафтален-1-ил)-1,3диоксан-2-ил]пропил] (фенилметил)амино]ацетат
В облодънна колба от 250 ml, която съдържа 45 ml ацетонитрил се поставят 3,52 g (9,08 mmol) етилов 2-[[3-[5(6-метоксинафтален-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]_ ацетат, 1,2 g калиев карбонат и 1,05 ml (9,12 mmol) (хлорометил)бензен и сместа се нагрява на 80°С в продължение на 6 h.
Сместа се оставя да се охлади, концентрира се до сухо под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода, екстрахира се два пъти с по 50 ml етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 3,7 g масловиден продукт^от който 1 g се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 99/1.
Получават се 0,5 g (2,09 mmol) от съединението под формата на безцветно масло, което кристализира из диизопропилов етер. Температура на топене: 58-60°С.
ПРИМЕР 12 (Съединение № 39)
Хидрохлорид на 2-[[3-[5-(6-метоксинафтален-1-ил)-
1,3-диоксан-2-и л] пропил! (фенил метил )амино]-Мметилацетамид (1:1)
В реактор от 250 ml, който съдържа 8 ml разтвор на 33% метиламин в етанол, се поставят 1 g (2,15 mmol) етилов
2-[[3[5-(6-метоксинафтален-1 -ил)-1, 3-диоксан-2ил]пропил](фенилметил)амино]ацетат и сместа се нагрява при 50°С;херметизирана, в продължение на 3 дни.
Сместа се оставя да се охлади, концентрира се до сухо под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода, екстрахира се два пъти с по 50 ml етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, разтворителят се изпарява под намалено налягане. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол 98/2.
Получават се 0,51 g (1,1 mmol) от съединението под формата на безцветно масло, което кристализира като хидрохлорид из диизопропилов етер.
Температура на топене: 98-100°С.
Таблицата, която следва, илюстрира химическите структури и физическите свойства на някои от съединенията съгласно изобретението.
В колоните ”Ri” и Rs”, С3Н5 означава циклопропилова група, СбНц означава циклохексилова група, С6Н5 означава фенилова група, СбЩ-р-У означава фенилова група, която носи заместител Y в положение р, 2-NC5H4 означава пиридин-2-илова група, NC4Hg означава пиролидин-
1-илова група, NC5H10 означава пиперидин-1-илова група.
В колоната ” Сол”, означава съединение като основа, ”ох” означава оксалат (или етандиоат), fum” означава фумарат (или (Е)-2-бутендиоат) и ” НСГ означава хидрохлорид; молното съотношение киселина:основа е посочено в скоби.
В последната колона са посочени температурите на топене Т.т. (°C) или коефициентът на рефракция no20; ’’(d) означава температура на топене с разлагане.
Всички съединения са транс-стереоизомери (Ή
NMR), с изключение на съединение № 24, което е смес от цис и транс стереоизомери, преимуществено транс.
ТАБЛИЦА
| № | R R1 | R; | n | Сол | (°C)T.T. ,n2C | |
| 1 | Η | ΝΗ; | 1 | - | 148-150 | |
| 2 | сн3 | осн:сн3 | 1 | ox. | (1:1) | 127-128 |
| 3 | сн3 | ΝΗ; | 1 | - | 146-147 | |
| 106-107 | ||||||
| 4 | сн3 | NHCH, | 1 | |||
| ox. | (1:1) | 169-170 | ||||
| 5 | СН2СН3 | ОСН2СН3 | 1 | ox. | (1:1) | 124-127 |
| 6 | СН2СН3 | ΝΕ- | 1 | - | 120-121 | |
| 7 | СН2СН3 | NHCH-. | 1 | ox. | (1:1) | 140 (d) ' |
| ox. | (1:1) | 168-169 | ||||
| θ | СН2СН3 | NHCcHt | 1 | |||
| fum | (1:1) | 70-72 ; | ||||
| θ | СН2СН3 | NHCHArU | 1 ' | ox. | (1:1) | 145-146 |
| : 10 | СН2СН3 | ЬГН-2-NC.H, | 1 | f urn | (1:1) | 60-67 |
| ί 11 | СН2СН3 | NHC6H:-; | 1 | - | 102-103 | |
| 12 | СН2СН3 | ncsh.: | 1 | - | n2 D°=i,571 i | |
| i 13 ι 1 | СН2СН3 | nc,h5 | 1 | - | n2 0°= 1,573 | |
| ί 14 | СН2СН3 | nhch2ch!c?:3j 2 | 1 | ox . | (1:1) | 136-137 |
| ί № | 7———— ! R’. | , *2 1 | IU | Сол | j ( °C) T.T. ,nbc | |
| 115 | 1 1 сн2с6н5 | νη2 | 1 1 | ' HC1 | (1:1) | l • 218-220 |
| 16 | 1 Η 1 | 1 ΝΗ; | 1 \2 | i | 122 (d) i | |
| 17 | СН2СН3 | ! ' νη2 | ' 2 | • ex . | (1:1) | 1 ; 125 (d) ί |
| 18 | СН2СН3 | ОСН2СК3 | 3 | ex . | (1:1) | 132-135 |
| 19 | СН2СН3 | νη2 | 3 | - | 89-90 1 | |
| 20 | СН2СН3 | NHCH3 | 3 | - | n2 D°= 1,571 | |
| 21 | СН2СН3 | NHCH (CH3) 2 | ox . | (1:1) | 130-131 | |
| 22 | СН2СН3 | NHCH2C3H; | * | ox . | (1:1) | 1 126-127 i |
| 23 | сн3 | nh2 | 2 | ox. | (1:1) | 137 (d) |
| 24 | СН2СН3 | OH | 3 | - | 50-60 | |
| 25 | СН2С6Н4-4-СН3 | nh2 | 1 | HC1 | (1:1) | 194 (d) |
| 26 | сн2с6н4-з-сн3 | nh2 | 1 | - | 132-133 | |
| 27 | СН2С6Н<-4-ОСН3 | nh2 | 1 | HC1 | (1,1:1) | 160 (d) |
| 28 | СН2С6Н4-3-С1 | nh2 | * | HC1 | (1:1) | 1 178 (d) ί |
| 29 | СН2С6Н4-4-Вг | νέ2 | - | HC1 | (1,2:1) | 189-191 |
| 30 | СН2С3Н5 | nh2 | 1 | f’-LE. | (1:1) | 149-150 i i |
| 31 | сн2с6н4-з-сг3 | nh2 | fem. | (1:1) | i 168-169 ; 1 | |
| 32 | СН2С6Н4-4-С1 | nh2 | (1,1:1) | 160-162 | ||
| СН2С6Н,: | nh2 | 1 | HOI | (1:1) | 163-165 | |
| 34 | СН2С6Н4-2-С1 | NH2 | 1 | 117-118 | ||
| 35 | сн2с6н4-з-осн3 | nh2 | 1 | - | 107-108 | |
| i36 | сн2с6н4-з-н | nh2 1 | i | HC1 | (1:1) | 160-162 |
| № | R-. | R; | . Γ. | Сол | (’C)T.T. ,ny | ||
| 37 | CH,CfH4-2-F | NH; | , . | HC1 | ( 1 : | 1) | 200-202 |
| 38 | (CH2)2CtHb | ΝΉ, | 1 | HC1 | ( 1 : | 1 ) | 55 (d) |
| 39 | CH2C6HS | NHCHj | 1 | HC1 | (1 : | 1) | 98-100 |
| 40 | CH2C6H4 - 2-CH3 | nh2 | 1 | HC1 | (0, 7 | :1) | 187-189 |
| 41 | ch;c6h. | och2ch; | 1 | - | 58-60 | ||
| 42 | CH2C6H4-4-F | MH2 | 1 | HC1 | (1 : | 1) | 138-140 |
| 43 | CH2C6H5 | NHCH,CH: | 1 | HC1 | (1 : | 1) | 70-72 |
| 44 | CH2C6H4-2-OCHj | νέ2 | fum. | (1 : | 1) | 173-17-: | |
| 45 | (CH2)3C6H5 | nh2 | HC1 | (1, 1 | :1) | 150 (d) | |
| 46 | CH2C6H4-3-CN | nh2 | 1 | fum. | (1,1 | :1) | 163-165 |
Съединенията съгласно изобретението са изследвани фармакологично, което изследване показва, че те са интересни като терапевтични вещества.
Невропротективна активност спрямо фокална исхемия у плъхове.
Невропротективната активност на съединенията съгласно изобретението е показана на модел на перманентна фокална исхемия. предизвикана чрез интралуминална оклузия на средната мозъчна артерия у плъхове съгласно метод; аналогичен на този.описан от Stroke (1989),20.84-91.
Под анестезия с натриев метохекситал се прави лигатура на птеригопалатинната артерия, общата каротидна артерия и на лявата външна каротидна артерия и във вътрешната каротидна артерия се вкарва нишка от полиамид на дължина около 18 mm отговаряща на разстоянието, което разделя началото на вътрешната каротидна артерия от това на средната мозъчна артерия.
Изпитваните съединения се прилагат венозно след оклузията.
часа след оклузията на средната мозъчна артерия животните се убиват и се отделят мозъците им.
Определя се обемът на мозъчния инфаркт чрез измерване на некрозиралата повърхност върху пръстеновидни среза,оцветени с 2,3,5-трифенилтетразолов хлорид. Например съединенията №6и № 15 от предшестващата таблица значително намаляват обема на инфаркта, около 31% и 50% респективно, при доза от 3 mg/kg, приложена по венозен път при време 10 min, 1 h 30 min и 6 h след оклузията.
Активност спрямо тонични конвулсии?предизвикани у мишки чрез супрамаксимален електрошок.
Методиката за този опит е описана от Е.A.Swinyard и J.H. Woodhead в Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 1 1 1-126 (1982).
min след венозното прилагане на изпитваното съединение се отбелязва броят на мишките, показващи тонични конвулсии (обтягане на предните и задните лапи), непосредствено след прилагане на електрически ток (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) с помощта на апарат Apelex ETC UNIT 7801™. Резултатите се изразяват в DA50, доза?която защитава 50 % от животните, изчислена по метода на J.T.Lichtfield and F.Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-1 13 (1949), като се използва програма Probit™ и се излиза от 3 или 4 дози, приложени всяка на група от 8 мишки. Дозите DA50 на съединенията съгласно изобретението се намират при този опит между 0,5 и 10 mg/kg.
Резултатите от опитите показват, че съединенията съгласно изобретението притежават невропротективни свойства и следователно могат да се използват за приготвяне на лекарствени средства,полезни за лечението или предотвратяването на мозъчносъдови смущения от исхемичен или хипоксичен произход (мозъчен инфаркт, черепен или медуларен травматизъм, спиране на сърцето или дишането, преходна исхемична атака, перинатална асфикция), глаукома, прогресивни невродегеративни заболявания (сенилни деменции като болестта на Alzheimer , съдови деменции, Паркинсонова болест, болест на Huntington, оливо-понтоцеребеларна атрофия, амиотрофна латерална склероза, невродегенеративни болести от вирусен произход и пр.) и за предотвратяване на мозъчни исхемични инциденти,свързани със сърдечна и съдова хирургия и ендоваскуларна терапия.
Въз основа на техните антиконвулсивни свойства те могат да се използват също в лечението на епилепсията. Накрая, лечението на други оплаквания като невропатии, неврогенни болки (например свързани с невропатии или с мигренозна криза), неврологични спазми и дискинезии също могат да се имат предвид.
За тази цел те могат да бъдат представени под формата на фармацевтични състави,подходящи за вътрешно и парентерално приложение, като таблети, дражета, гелове, капсули, суспензии или разтвори за пиене или за инжектиране като сиропи, ампули и пр., свързани с подходящи помощни вещества и дозирани така, че да позволяват прилагенето на дневни дози от 0 до 1000 mg от активното вещество.
Claims (9)
1. Производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан като чисти стереоизомери или смес от стереоизомери с обща формула в която
Ri означава водороден атом или група (С1-С4)алкил, (Сз-Сб)-Циклоалкилметил или фенил-(С1-Сз)-алкил;в даден случай заместена във фениловия пръстен с един или няколко атоми или групи, избрани от халогенни атоми и групите метил, трифлуорметил, метокси и циано,
R2 означава хидроксилна група или (СЦ-С4)-алкокси или група с обща формула NR3R4, в която R3 и R4 независимо един от друг означават всеки водороден атом, (С1-С4)алкилова група с права или разклонена верига, (С3-С6)циклоалкилова група, (Сз-Сб)-циклоалкилметилова група, фенилова, фенилметилова или пиридинилова група?или R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидинов или пиперидинов пръстен и п означава числото 1, 2 или 3, под форма на свободна основа или на присъединителна с киселина сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ri означава метилова, етилова или фенилметилова група, в даден случай заместена във фениловия пръстен, R2 означава аминогрупа или (С1-С4)“ алкиламиногрупа и η е числото 1.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ri означава фенилметилова група, R2 означава аминогрупа и η е числото 1.
4. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула (II) (II) в която Ri означава водороден атом или алкилова група, взаимодейства с ω-халоген алканоат с обща формула (III) (HI) в която Z означава хлорен или бромен атом и η е дефиниран в претенция 1, като се получава съединение с общата формула (I), в която Ri означава водороден атом или алкилова група и R2 означава етоксигрупа,и ако се желае, така полученото цяамш/»**· съединение се осапунва, за да се превърне в съответната киселина, или алтернативно, може да взаимодейства с амин с обща формула HNR3R4, в която R3 и R4 са дефинирани в претенция 1, като се превръща в амид.
5. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула (II) (II) в която Ri означава водороден атом или алкилова група, взаимодейства с ω-халоген алканамид с обща формула (IV) (IV) в която X означава хлорен или бромен атом и R3, R4 и η са дефинирани в претенция 1.
6. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула (II) (II) в която Ri означава водороден атом или алкилова група, взаимодейства с пропенамид с обща формула (V) (V) в която R3 и R4 са дефинирани в претенция 1.
7. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкилирането се провежда върху съединения с обща формула (I), в която Ri означава водороден атом.
8. Използване на съединения съгласно една от претенции 1 до 3 като лекарствено средство.
9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенции 1 до 3, заедно с ексципиент.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514394A FR2742152B1 (fr) | 1995-12-06 | 1995-12-06 | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1996/001926 WO1997020836A1 (fr) | 1995-12-06 | 1996-12-04 | Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102429A BG102429A (bg) | 1999-03-31 |
| BG63392B1 true BG63392B1 (bg) | 2001-12-29 |
Family
ID=9485181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102429A BG63392B1 (bg) | 1995-12-06 | 1998-05-06 | Производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, тяхното получаване и използването им като терапевтични средства |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922739A (bg) |
| EP (1) | EP0869952B1 (bg) |
| JP (1) | JP2000501409A (bg) |
| KR (1) | KR19990071965A (bg) |
| CN (1) | CN1203597A (bg) |
| AR (1) | AR004862A1 (bg) |
| AT (1) | ATE205841T1 (bg) |
| AU (1) | AU705747B2 (bg) |
| BG (1) | BG63392B1 (bg) |
| BR (1) | BR9611895A (bg) |
| CA (1) | CA2236265A1 (bg) |
| CO (1) | CO4750648A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ171798A3 (bg) |
| DE (1) | DE69615396T2 (bg) |
| DK (1) | DK0869952T3 (bg) |
| EE (1) | EE03441B1 (bg) |
| ES (1) | ES2163663T3 (bg) |
| FR (1) | FR2742152B1 (bg) |
| HK (1) | HK1016166A1 (bg) |
| HU (1) | HUP9903696A3 (bg) |
| IL (1) | IL124751A0 (bg) |
| NO (1) | NO982549L (bg) |
| NZ (1) | NZ323421A (bg) |
| PL (1) | PL327059A1 (bg) |
| PT (1) | PT869952E (bg) |
| RU (1) | RU2163601C2 (bg) |
| SI (1) | SI0869952T1 (bg) |
| SK (1) | SK282451B6 (bg) |
| TR (1) | TR199800838T2 (bg) |
| TW (1) | TW498073B (bg) |
| WO (1) | WO1997020836A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA9610251B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8025198A (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-21 | Sanofi-Synthelabo | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
| FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2004046835A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Applied Materials, Inc. | Method, system and medium for controlling manufacture process having multivariate input parameters |
| PT2723363T (pt) | 2011-06-24 | 2018-11-08 | Nono Inc | Terapia de combinação para isquemia |
| US9241970B2 (en) | 2011-12-13 | 2016-01-26 | Nono Inc. | Therapy for subarachnoid hemorrhage and ischemia |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2064057T3 (es) * | 1990-06-15 | 1995-01-16 | Synthelabo | Unos derivados de 2-(aminoalquil)-5-(arilalquil)-1,3-dioxanos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. |
-
1995
- 1995-12-06 FR FR9514394A patent/FR2742152B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 BR BR9611895A patent/BR9611895A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 SI SI9630370T patent/SI0869952T1/xx unknown
- 1996-12-04 EP EP96941108A patent/EP0869952B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 SK SK744-98A patent/SK282451B6/sk unknown
- 1996-12-04 KR KR1019980704255A patent/KR19990071965A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 ES ES96941108T patent/ES2163663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CN CN96198828A patent/CN1203597A/zh active Pending
- 1996-12-04 DK DK96941108T patent/DK0869952T3/da active
- 1996-12-04 TW TW085114950A patent/TW498073B/zh active
- 1996-12-04 WO PCT/FR1996/001926 patent/WO1997020836A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 NZ NZ323421A patent/NZ323421A/xx unknown
- 1996-12-04 CZ CZ981717A patent/CZ171798A3/cs unknown
- 1996-12-04 DE DE69615396T patent/DE69615396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 TR TR1998/00838T patent/TR199800838T2/xx unknown
- 1996-12-04 RU RU98112496/04A patent/RU2163601C2/ru active
- 1996-12-04 CA CA002236265A patent/CA2236265A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-04 AU AU10360/97A patent/AU705747B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 US US09/077,710 patent/US5922739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 JP JP9521040A patent/JP2000501409A/ja active Pending
- 1996-12-04 PL PL96327059A patent/PL327059A1/xx unknown
- 1996-12-04 PT PT96941108T patent/PT869952E/pt unknown
- 1996-12-04 IL IL12475196A patent/IL124751A0/xx unknown
- 1996-12-04 HU HU9903696A patent/HUP9903696A3/hu unknown
- 1996-12-04 EE EE9800153A patent/EE03441B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 AT AT96941108T patent/ATE205841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ZA ZA9610251A patent/ZA9610251B/xx unknown
- 1996-12-05 CO CO96063887A patent/CO4750648A1/es unknown
- 1996-12-05 AR ARP960105502A patent/AR004862A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-06 BG BG102429A patent/BG63392B1/bg unknown
- 1998-06-04 NO NO982549A patent/NO982549L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-03-16 HK HK99101070A patent/HK1016166A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2315851T3 (es) | Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1. | |
| JP3560986B2 (ja) | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| RU2348620C2 (ru) | Производные тиазола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора | |
| RU2442779C2 (ru) | Производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств | |
| CA2565293C (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| NL8204279A (nl) | Spyrocyclische verbinding. | |
| BG65923B1 (bg) | 2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им | |
| EP0421762A1 (en) | Novel nicotine analogs and method | |
| UA81365C2 (en) | Ccr-2 antagonist salt, method for modulation of chemokine receptor activity, method for treating (variants) and pharmaceutical composition | |
| US6110947A (en) | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process | |
| EP0233762B1 (en) | Use of aromatic diamines for the treatment of angina pectoris, and diamines therefor | |
| BG63392B1 (bg) | Производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, тяхното получаване и използването им като терапевтични средства | |
| ES2203090T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana. | |
| ES2313358T3 (es) | Derivados de imidazol tetrasustituidos como moduladores del receptor cannabinoide cb1 con una elevada selectividad de subtipo por el receptor cb1/cb2. | |
| WO2023077049A1 (en) | Methods of preparing 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds | |
| US3058986A (en) | N-ammoalkyl-x-phenyl-x-lower alkyl-z- | |
| EP0789021B1 (en) | Hydroxamic acid compounds as opioid kappa receptor agonists | |
| ES2285122T3 (es) | Compuestos que poseen afinidad en los receptores de tipo 5ht1 y su uso en terapia de trastornos del snc. | |
| JPS648620B2 (bg) | ||
| MXPA98004536A (en) | Derivatives of 5-naftalen-1-il-1,3-dioxan, preparation and therapeutic use of mis | |
| SK166199A3 (en) | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application | |
| JPH05194465A (ja) | 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類 | |
| PT789021E (pt) | Compostos de acido pirrolidinil hidroxamico e o processo para a sua producao | |
| MXPA99011203A (en) | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application | |
| FR2764291A1 (fr) | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |