NL8204279A - Spyrocyclische verbinding. - Google Patents

Spyrocyclische verbinding. Download PDF

Info

Publication number
NL8204279A
NL8204279A NL8204279A NL8204279A NL8204279A NL 8204279 A NL8204279 A NL 8204279A NL 8204279 A NL8204279 A NL 8204279A NL 8204279 A NL8204279 A NL 8204279A NL 8204279 A NL8204279 A NL 8204279A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyrrolidinyl
methyl
dec
oxaspiro
compound according
Prior art date
Application number
NL8204279A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NL8204279A publication Critical patent/NL8204279A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C07C29/19—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds in six-membered aromatic rings
    • C07C29/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds in six-membered aromatic rings in a non-condensed rings substituted with hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

: " :Ίΐ;ν·' : ιΤ·?·· ^ ^ ^ ^ ^ .....!''^..... ; λΨ$*.
*> ,./Λ ' SPYBOCYCLISCHE 7EKBINDING.
De uitvinding heeft betrekking op Ι-oxa-, thia- en aza-spirocyclische benzeenaceetamide en -benzamide-verbindingen en meer in bet bijzonder op nieuwe Ι-oxa-, thia-en aza-spirocyclische fenylaceetamide- en -benzamideverbindingen, 5 die een analgetische werking bezitten, niet tot verslaving leiden en weinig of geen dysforie veroorzaken of gebruikt kunnen worden voor het bereiden van dergelijke verbindingen.
In hat Amerikaanse octrooischrift 4.145.435 zijn cis- en trans-N-(2-aminocycloalifatische)-2-arylaceetamide-10 derivaten, bijvoorbeell N-/ (Ν',NT-dimethylamino)eyelohexyl_7-N-methyl-2- (4-broomfenyl) -aceetamide en trans-N-methy 1-N-/ 2-(i-pyrrolidinyl)cyclohexy1-/-2-(3,4-dichloorfenyl)aceetamide beschreven, die een starke anagetische werking bezitten. Deze leiden niet of nauwlijks tot verslaving in vergelijking met 15 morfine en methadon.
In hat Amerikaanse octrooischrift 4.098.904 zijn cis- en trans-N-(2-aminocycloalifatische) benzamide-ver-bindingen, bijvoorbeeld N-methyl-N-/ 2-(l-pyrrolidinyl)cyclo-hexyl_7-3 ,4-dichloorbenzamide beschreven, die een sterke analge-20 tischa werking bezitten.,
In hat Amerikaanse octrooischrift 4.212.878 zijn#*/ (1-amino-4-(moao-di-oxy gesubstitueerde)cyclohexyl)-methyl benzeenaceetamidederivaten bijvoorbeeld 2-(3,4-dichloor-fanyl)-N/ / 8~(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro/4,57dec-8-yl7“ 25 methyl»/ aceetamide beschreven, die eveneens analgetische eigen-schappen bezitten en minder tot verslaving leiden dan morfine of methadon. In dit octrooischrift wordt verwezen naar het Amerikaanse octrooischrift 4.065.573, waarin 4-amino-4-fenyl-cyclohexanonketaalverbindingen, bijvoorbeeld 4-(m-hydroxyfenyl)-30 4-(m-hydroxyfenyl)-4-(dimethylamino)cyclohexanonketaal en 820 4 2 /9 * 2 * » 1 . \ 4- (m-hydroxyfenyl) -4- (m-butylmethylamino) eye lohexanone thyleen-ketalen zijn beschreven als analgetica en waarvan enkele een narcose antagonistische werking bezitten.
In de Amerikaanse octrooiaanvrage 06/252.535, 5 ingediend op 9 apxil 1981, zijn N-/2-amino-(oxy- gesubstitueerde cycloalifatische)_/fenylaceetamide- en -benzamideverbindingen, bijvoorbeeld trans-3,4-dichloor-N-methyl-/7-(1-pyrroliidinyl)- 1,4-dioxaspiro/4,57’"dec-8-yl7benzamide en zouten daarvan be-schreven als analgetische verbindingen, die slecbts weinig tot 10 verslaving leiden.
In de Amerikaanse octrooiaanvrage 06/252.536, ingediend op 9 april 1981, zijn N-2-amino-naburig-oxy-gesubsti-tueerde-cycloalifache fenylaceetamide- en -benzamide-verbindingen, bi jvoorbeeld cis- en trans-4-broom-N/3-methoxy-2-(l-pyrrolidinyl)-15 cyclohexyl7-N-methylbenzamide en cis- en trans-3,4-dichloor-N- metbyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro/ 4,57-dec-6-yl7benza-mide en zouten daarvan beschreven als analgetische verbindingen, die weinig tot verslaving leiden. Sommige van deze verbindingen veroorzaken echter dysforie.
20 De uitvinding verschaft nieuwe, spiro-mono-oxy-, thia- en azaring-2-aminocyclohexylbenzeenaceetamide- en -benzamide verbindingen, bi jvoorbeeld (+) -5a, 7a, 88)-3,4-dichloor-N-me thyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/ 4,57~dec-8-yl7b-enzeenaceet-amide en zouten daarvan met analgetische eigenschappen die niet 25 of nauwlijks tot verslaving en dysforie leiden en verminderde sedatieve en betere analgetische eigenschappen vertonen, wanneer zij oraal, of parenteraal worden toegediend.
De uitvinding omvat tevens verbindingen van het bovengenoemde type, die op zichzelf enige analgetische 30 werking kunnen vertonen, maar daamaast belangrijk zijn als chemische tussenproducten voor de bereiding van de hier bedoelde analgetische geneesmiddelen. De uitvinding omvat verder farma-ceutis-che preparaten, die deze verbindingen als actief analge-tisch bestanddeel bevatten voor het behandelen van mens en dier 35 tegen allerlei pijn zoals wondpijn, botpijn, kanker, pijn na 8204279 • τ'·?-. · .ών* . .v -iaii.,':: ' .
3 * ν * i een operatie, homotropei pijn, menstruatiepijn, hoofdpijn en dergelijke.
Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding nieuwe N-(2-amino- gesobstitueerde cyclohexyl)benzeenaceetamide-5 en -benzamideverbindingsn net de foxmule 1, die een asymmetrisch koolstof atocrm en een (spiro mono-oxa-, -thia- of -azaring-structuur gesnBstitueerde)-2-aminocyclobexylbenzeenaceetamide-of -benzanridestructnur iezitten, alsmede de farxnacologisch aanvaardbare zonten daarvan, en die analgetisch krachtiger zijn, jq in bet bijzonder bij orale toediening, en ook in andere opzichten geschikter- dan befcende verbindingen.
In da formale 1 geven ^ bindingen een cis- of trans-configuratie aan van de twee stikstofhoudende groepen op de plaatsen 1 en 2 van de cycloalifatische ring,aan zijn p en J5 n elk 1, 2 3 of 4, zodat de cycloalifatische ring 5, 6 of 7 koolstofatomen bevat, is i 3 of 4, stelt A een enkel-roudige binding, een groep -(CH2)q-, waarin q 0-4 is of een groep -CH(CHg)- voor, 20 stellen X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk waterstof, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35, trifluor-methyl, nitro, methoxy, hydroxy, azido, Cj-Cg-alkyl, fenyl, methaansnlfonyl, cyano, amino, Cj-Cg-alkoxycarbonyl, Cj-Cg alkanoyloxy, Cj-Cg-carboxyacylamino (-NHC(=0)waarin R^ 25 waterstof of G^-Cg-alkyl is, voor, stelt S waterstof of Cj-Cg-alkyl voor, stellen Rj enR^ elk waterstof, C^-Cg-alkyl of allyl voor, of vorraen samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een azetidinyl-, pyrrolidinyl piperidinyl, pyrrolyl, 30 3-pyrrolinyl, 3-azabicyclo/3.1.0/hexan-3-yl of 3-azabicyclo- £3.2. ^heptan^3-y 1-ring y stelt E znarstof of zwsvel voor, en stelt % ztmrstof 0*0), tweewaardige zwavel (-S-), sulfinyl (-S(0)-) snlfonyl (-S (0) g") of -Mg voor waarbij 36 Rg waterstof, C^-Cg-alkyl, benzoyl, een groep met de formule 6 of 82 042ff«; : : f t
v I
4 C2~C^-alkanoyl (-C(0) -C j-C^-alkyl) voor, met dien verstande, dat wanneer P 2, η 1 en m 3 zijn, A (-C^)^ met q = 1 is, R methyl is, Rj en R2 samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een pyrrolidinylring vormen, E zuurstof is, 5 Z zuurstof is en de relatieve configuratie (5a,7a,8$) is, X en Y beide geen chloor op de plaatsen 2 en 4 van de fenylring kunnen zijn.
De van de verbindingen met de formule 1 uit-gesloten verbinding is (5a,7a,86)-2,4-dichloor-N-methyl-N-/7-10 (1-pyrrolidinyl)-1-axaspiro/4.5/ dec-8-yl/~benzeenaceetamide en de farmacologisch aanvaardbare zouten ervan.
De verbindingen met de formule 1 of de zuur-additiezouten ervan in kristallijne toestand kunnen soms als solvaten uit de reactiemengsels worden afgescheiden, dat wil 15 zeggen met een gefinge hoeveelheid oplosmiddel, bijvoorbeeld water, ethylacetaat of methanol.
Het is duidelijk dat de koolstofatomen op de plaatsen 1 en 2 van de cyclohexylring in formule 1, waaraan stikstofatomen zijn gebonden, asymmetrisch gesubstitueerd zijn.
20 Ook het koolstofatoom in de cyclohexylring, waaraan de Z-ring gebonden is, is assymmetri'sch gesubstitueerd. Elk van deze drie cyclohexyl koolstofatomen kan een R- of S-configuratie bezitten zodat een verbinding met de formule 1 acht stereoiso-meren bezit, die vier paren enantiomeren omvatten; elk paar 25 enantiomeer wordt een racemaat genoemd. Zie J.B. Henderickson, D.J. Cram en G.S. Hammond, Organic Chemistry, 3e ed. McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y. 1970, biz. 198-230, in het bijzonderblz. 207, 208, 213, 215. Van de vier racematen hebben en twee de stikstofhoudende groepen op de plaatsen 1 en 2 in de 30 formule 1 in een trans-orientatie, dat wil zeggen deze groepen staan aan weerszijden van het vlak van de cycloalifatische ring; dergelijke verbindingen worden hier in het algemeen aangeduid als trans-verbindingen en omvatten beide mogelijke configuraties van het derde gesubstitueerde koolstofatoom in de ring.
35 De andere twee racematen hebben de stikstofhoudende groepen op de 8204279 . ·;» ......... ......,.. -,.....................
J 1 5 plaatsen 1 en 2 van de formule 1 in een cis-orientatie, dat wil zeggen de groepen staaa aan dezelfde kant van het vlak van da cycloalifatische ring; deze verbindingen worden hier cis-varbindingen genoeafi en omvatten eveneens beide mogelijke 5 ccmfignratiea van bet derde gesubstitueerde koolstofatoom in de ring, la v|er racematen hitmen elk in bun enantiomeren worden gesplitst en de uitvinding ornvat alle enantiomere en diastereo-mere vormen van de verbindingen met de formule 1, hetzij in zuivere vorm, betzij ala mengsels van enantiomeren of diastereo-jq iBeren^ln™de=.>Jonmules en de schema's Δ-Ι is alleen de relatieve stereoehesle langeg&vea voor een bepaald enantiomeer of diaste-reomeer of paar enantiomeren of diastereomeren. Wanneer het gewenst is bij een verbinding met de formule 1 de configuratie van de andere asymmetrische centra te specificeren met betrek-15 king tot die van plaate 1, wordt dit gedaan volgens de Chemische Abstracts Service puhlicatie, "Naming and Indexing of Chemical Substances voor Chemical Abstracts tijdens de Ninth Collective Period (1972-1976)”, een herdruk van deel IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) uit Chemical Abstracts 20 dl. 76 Index Guide. Dienovereenkomstig wordt de relatieve stereochemie van drie asymmetrische koolstofatomen in de cyclo-alifatische ring van verbindingen met de formule 1 aangegeven door: (I) de arbitraire aanduiding la voor de orientatie van de substituent op (asymmetrisch) koolstofatoom nummer 1; 25 ¢2) de aanduiding 2a of 23 wanneer de substituent op (asymmetrisch) koolstofatoom nummer 2 zich aan dezelfde, respectievelijk tegenovergestelde zijde van het vlak van de cycloalifatische ring bevindt ten opzichte van deze Cj substituent en 30 (3) de aanduiding xa of x3 wanneer de substituent op de (asymmetrische) koolstofatomen nummer x zich aan dezelfde, reSfectievelijk tegenovergestelde zijde van het vlak van de cycloalifatische ring bevindt ten opzichte van deze Cj substituent.
35 Wanneer de stereochemie aan koolstofatoom x 8204279 1 ' 6 i« onbekend is, wordt.de aanduiding χξ (x $i) toegepast om hetzij een enkel epimeer, hetzij een mengsel van epimeren aan kool-stofatoom x aan te. geven.
Twee isomeren, die alleen aan een asymmetrisch 5 koolstofatoom van de cycloalifatische ring in stereochemie verschillen, worden hier soms epimeren genoemd.
De racematen van verBindingen met de formule 1 kunnen in hun respectievelijke d- en 1-optische isomeren worden gesplitstmet voorBeeld optisch actief kamfersulfonzuur, bis-10 o-toluylwijnsteenzuur, wijnsteenzeer en diacetylwijnsteenzuur, zoals Beschreven in Organic Syntheses, Coll. Voll. V, biz. 932 (1973).
Volgens een split sin gsme tho de wordt een van de amino ami deverB indin gen in de optisch actieve diastereomere zouten 15 ervan omgezet door reactie met een optisch actief zuur, waarvan •voorbeelden hi'er&oven zijn gegeven, op een wijze, die standaard is voor het splitsen van isomeren. Deze diastereomere zouten kunnen vervolgens op gebruikelijke wijzen worden gescheiden bijvoorbeeld door differentiele kristallisatie. Diastereomere 20 zouten hebben verschillende kristallisatie-eigenschappen, die men zich bij deze scheiding ten nutte maakt. Bij neutralisatie van elk diastereomeer zout met waterige Base kunnen de overeen-komstige optisch actieve enantiomeren van het vrije aminoamide worden verkregen, die elk vervolgens een afzonderlijk, op de 25 hieronder in de voorbeelden beschreven wijzen, in het gewenste zuuradditiezout kunnen worden omgezet.
Yolgens een andere, voorkeursmethode kunnen de verbindingen met de formule 1 in hun respectievelijke d- en 1-isomeren worden verkregen door elke cis- of trans-1,2-cyclo-30 alifatische asymmetrisch gesubstitueerde amino-alcohol of diamine in zijn respectievelijke d- of 1-isomeren te splitsen door Behandeling met een splitsingsmiddel, kristallisatie, scheiding en regeneratie van het respectievelijke trans-d-diamine, trans-l-diamine, het cis-d-diamine en cis-l-diamine, gevolgd 35 door reactie van het respectievelijke gesplitste diamine-uitgangs- 8204279 ' .....................' '^ 1 i ? mateariaal met het gevenste aracylimidazool (3) of het acyl-halo genide (4), vaarbij de cis of trans- d- of 1-verbindingen met de formule 1 wordt gevormd, die dan kurfnen worden omgezet in een willekeurig farmaceutisch aanvaardbaar zunradditiezout 5 metmethoden, die hierronder zijn beschreven.
In de verbindingen met de formule 1 zijn de halogemen met atoomntmmers 9-35 fluor, chloor en broom,
Cj-C^-allcyl is metbyl, ethyl, n-propyl en isopropyl.
Een seer belangrijke ondergroep van de ver-JO bindingen met de formule 1 wordt gevormd door verbindingen met de fofpula 1% vaarin ]| is 2, n is 1, m is 3, A is “(C^^q-5 waaria q is 1, X en Y #lk waterstof voorstellen of een halogeen metatnaeatanmer vai 9-35 op de 3-, 4- of 2- of 3- en 4-plaats, E is Cj-Cg~alkyl, Rj en Sj ^oxmea samen met de stikstof, 15 waaraan zij zijn gebonden, een azetidinyl-, pyrrolidinyl- of piperidinylring., E is innrstof en de farmacologisch aanvaarb-bare zcmten ervan. Yoorbeelden van deze groep verbindingen zijn de cis- en trans-isomeren van: 3,4-difInor-N-methyl-N-(7-(3-azetidinyl)-1-oxaspiro/ 4.5/dec-20 8-yl/benzeenaceetaeide 4-broom~N-ethyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-y1/benzeenaceetamide 3-broom-N-(n-propyl)-N-(7-(1-piperidinyl)-1-oxaspiro/4.5/dec- 8-yl/benzeenaceetamide 25 3»4-dichloor-N-methyl-I-(7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.5/dec- 8-yl/benzeenaceetaaide, en dergelijke en de fafmacologisch aanvaardbare zouten ervan.
?ij standaardlaboratoriumproeven is vast-gesteld, dat de onderzochte verbindingen volgens de uitvinding 30 een hogere analgetischi werking hebben dan 2-(3,4-dichloorfenyl)-N-methyl-N-/ 2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl/-aceetamide, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.145.435, in het vervolg verbinding 435 genoemd. De voornaamste verbinding volgens de -uitvinding (+)-(5α,7α,8β)-3,4-dichloor-N-methyl-N-35 /,7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro-/4.57dec-8-yl/benzeenaceet amide, 8204279 ........·*- . ^ _ - - ««ϊ· . ; "i/ 8 1 k v « in het yeryolg verbinding nit voorbeeld I genoemd heeft een betere orale werking dan de bovengenoemde 435 verbinding bij s tandaardlaBoratoriumproeven op dieren. De verhouding van sedatieve tot analgetische werking van de verbinding uit voor-5 beeld I is ongeveer gelijk aan die van de bovengenoemde 435 verbinding.
Daarom is de verbinding nit voorbeeld I een analgetiscb geneesmiddel van groot belang. Hij is 2-4 maal krachtiger dan morfine bij subeutane toediening bij standaard-JO laboratoriumproeven op dieren en heeft een goede werking bij orale toediening. Het is een lid van deze nieuwe groep 1,2-diaminederivaten met analgetische werking, die geen morfine-achtige verslaving bij muizen, ratten en apen teweeg brengen. Chronische intreveneuze infusie van grote doses verbinding met 15 de formule 1 geeft, ten hoogste, een geringe mate van vers laving.
In verband met deze eigenschappen werd de verbinding uit voorbeeld I beproefd op ratten in doses van 0,032-0,32 mg/kg door zelf-injektie om te bepalen of de verbinding betere eigenschappen vertoonde in vergelijking met bekende analgetische 20 geneesmiddelen, zoals butorfanol, morfine, pentazocine en propoxyfeen. In tegenstelling met deze bekende opiaten met agonistische eigenschappen (eveneens zelf-toediening), ver-sterkte de verbinding uit voorbeeld I de nevenwerkingen van de onderzochte doses niet.
25 Voorbeelden van deze verbindingen, die door de uitvinding worden omvat zijn onder andere: a) die waarin Z is -S-, -S (0)-, of -SCO^, zoals: 3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-azetidinyl)-1-30 thiasp iro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide, 4-broom-N-ethyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide, 1-oxyde, 3-/3,4-difluor-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro/5.5/undec-9-yl/benzeen/propionamide, 1,1-dioxyde 55 en dergelijke.
8204279 * i ·. 9 - » ·ν « · b) die wearin ^2- is "NR^”» zpals; 4^trif luormethyl^-1 jN^dimethyl-N-/^- (1 -pyrroli-d±nyl)"J-azaspiro£ 4.57dec-8-yl7benzamide, 4-chloor-3-methoxy-N-ethyl-N-/8- (1 -azetidinyl)-5 1 -azaspiro£5.57andec-9**yl7benzeenaceetamide, 4-azido-N-methyl-N-/l-acetyl~7- (1 -piperidinyl)-l~aza8piro£4.57dec-8-yj7benzeenaceetamide, en de farmacologtsch aaawaardbare zouten daarvan.
Voorbeelden van nader structureel geidentifi-10 eaerda 'verbindingen vai de bovengenoemde soort zijn: ($) ~ (5a, 7a, 88 ) -3,4-dichloor-N-methyl-£7- (1 -pyrrolidinyl}?·*! -azaspi»D£4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, (±)-(5α,7α,88)-3,4-dichloor-l,N-dimethyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-azaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, 15 (±)-(5α, 7a, 88) -4-broont-N-methyl-N-/7- (1-pyrro- lidinyl)-1-azaspiro/4.57dec-8-yl7benzamide, (±)-(5α,7a,8 3)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-I-tbia8piro£4.57dec-8-yl7benzamide, (+)-(5 a, 7 a, 88)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-20 (1-pyrrolidinyl)-l-thiaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, (±)-¢5 a, 7 a, 88)-3,4-dichloor-N-methy1-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspiro£4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, J.jJ-ditesyda·, 25 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
In het algemeen kunnen de verbindingen met de formule 1 warden bereid door het gekozen 1,2-cycloalifatische diamine met de formule 2, waarin de % p, n, R, Rj, R£, Z en m de hoger aangegeven betekenis hebben, te laten reageren met 30 ean geschikt acyleringsuiddel zoals: (1) bet geschikte aracylimidazool met de formule 3, waarin q, E, X en ! de hoger aangegerven betekenis hehbeni (2) een acylhalogenide met de formule 4, 35 waarin Ή chloride of bromide of bromide is en q, E, X en Y de 820 4 2^1 ; * *
JO
hoger aangegeven betekenis hebben, bij aanwezigheid van een zuur verwij de-rend middel of ' (3) het carbonzuur met de formule 5, waarin q, E, X en Y de hoger aangegeven betekenis hebben, bij aanwezig-5 heid van een condensatiemiddel, in een organisch oplosmiddel,
Bij voorkeur in een ether, zoals diethylether of een cyclisch ether, zoals tetrahydrofuran (THF) of dioxan.
Carbodi-iraiden, zoals dicyc1ohexy1carbodi-imide of di-isopropyl-carbodi-imide kunnen als condensatiemiddelen worden gebruikt.
JO De reactiebestanddelen (2) en (3) of (2) en (4) of (2) en (5) kunnen in praktisch equimolaire hoeveelheden worden gemengd om vorming van het gewenste product (I) te bereiken, maar wanneer een van de reactiebestanddelen (2), (3), (4) en (5) duurder is dan het andere, verdient het soms de J5 voorkeur een stoechiometrische hoeveelheid van het goedkopere reactiebestanddeel te jjebruiken om er zeker van te zijn, dat praktisch al het duurdere reactiebestanddeel bij de reacties wordt verbruikt. De reactie verloopt bij de meeste combinaties van reactiebestanddelen bij kamertemperatuur, maar bij sommige 20 combinaties tussen -25 °C en de terugvloeitemperatuur van het mengsel, afhankelijk van de reactiviteit van de reactiebestanddelen, de gewenste reactieduur, het toegepaste oplosmiddel, de molaire verhoudingen en dergelijke factoren. Wanneer de verbinding volgens de uitvinding er een moet zijn met de 25 formule 1, waarin Rj en/of R2 waterstof is of zijn, moeten de aminowaterstoffen op de plaats Rj en/of R2 eerst op bekende wijzen worden beschermd, waama de N-beschermde Idiaminereactant (2a), waarin % R, Z, m, n en p de voor formule 1 aangegeven betekenis hebben, en elk -H-Q aangeeft, dat, indien aanwezig, 30 een aminowaterstof tegen reactie is beschermd, in reactie ge-bracht met het gekozen aracylimidazool (3), het acylhalogenide (4) of met het carbonzuur (5) bij aanwezigheid van een condensatiemiddel, waarbij het N-/2-(N-beschermd amino) oxa- of thia- of azagroep gesubstitueerde cycloalifatisch/ benzamide 35 of -fenylaceetamide wordt gevormd, waaruit vervolgens de f 8204279 * t π N-beschermde grqep wordt yerwijderd, waarbij als product het gewenste N-/2-(amino) oxa, thia- of azagroep gesubstitueerde cycloalifatisch/benzamfde of -fenylaceetamide overblijft.
Methoden voor het bereiden van de aracyl-5 imidazolen (3) en acylhalogenide (4) reactiebestanddelen, die bij het vormen van de verbindingen volgens de uitvinding Worden toegepaat, zijn bekend* Zie bijvoorbeeld R.B.Wagner en H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953, John Wiley and Sons·, Hoofdetuk 37, bis. 546 e.v. Het aracylimidazool kan in JO situ worden bereid door carbonyldi-imidazool in een organisch oplosmiddel met het zuur met de formule 5 in reactie te brengen. Carbonzuren met de fonnaule 5 zijn bekend of worden met bekende methoden bereid. *
Zuuradditiezouten kunnen worden bereid door j5 een vrije base -met de formule 1 in reactie te brengen met een stoechiometrische hoeveelheid zuur, zoals chloorwaterstof, broomwaterstof, joodwaterstof, zwaveIzuur, fosforzuur, azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, bamsteenzuur, benzoezuur, salicylzuur, pamoezuur, cycloheCKaanisxlfaminezuur, me thaansu 1 f on zuur , 20 naftaleensulfonzuur, p-tolueensulf onzuur, maleinezuur, fumaarzuur, oxaalzuur en dergelijke. Be reactie kan worden uitgevoerd in een waterig of organisch vloeibaar oplosmiddel, niet-waterige media, zoals diethylether, ethylacetaat en dergelijke.
Aan niet-waterige media wordt de voorkeur gegeven. Hoewel 25 oxaalzuur en andere, equivalente zuren kunnen worden gebruikt om het amino ami deproduct in gemakkelijker te hanteren, vaste vorm de verkrijgen, bijvoorbeeld bij afscheidingsmethoden op technische schaal, wordt dit bij voorkeur niet gebruikt als farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm van het amino-amideproduct.
30 Be condensatie wordt bij voorkeur als volgt uitgevoerd: Ξ
If 1. Diamine, Ar-A-C-Cl (waarin Ar de rest met de formule 7 aangeeft), tertiair amine of equivalent amine, 35 tetrahydrofuran (THE) of diethyl (Et20) en 0 °C tot terug- i
• A
8204179 .
12 I 1 vloei temper atuur.
E
H
2. Diamine, Ar-A-C-OH, N,N1-carbonyIdi-imidazool, THE of Et20 en 0 °C tot terugvloeitemperatuur.
5 E
VI
3. Diamine, Af-A-C-OH, dicyclohexylcarbodi-imide, THF of Et2Q en 0 °G tot terugvloeitemperatuur.
4. Diamine, formule 8, THE of Et20 en 0 °C
JO tot terugvloeitemperatuur.
E
IV
5. Diamine, (Ar-A-C-O)^, tertiair amine, 0 THE of Et02 en 0 C tot terugvloeitemperatuur.
15 Bij deze methoden is nodig, dat alle zure waterstoffen, die niet aan het stikstofatoom zijn gebonden, geacyleerd worden, dat wil zeggen dat de fenol- of aminowater-stoffen in bet uitgangsdiamine en de zure reactiebestanddelen moeten worden beschermd.
20. Onder bepaalde omstandigheden kan het nodig zijn twee (of meer) verschillende stikstofatomen met ver-schillende beschermende groepen te beschermen, zodanig, dat een van de beschermende groepen selectief kan worden verwijderd, terwijl de tweede op zijn plaats blijft. Trityl- en benzylbe-25 schermende groepen kunnen bijvoorbeeld daarvoor worden gebruikt, waarbij de tritylgroep, onder zure omstandigheden, kan worden verwijderd terwijl de benzylgroep intakt blijft.
Het is duidelijk, dat de omstandigheden voor het invoeren en verwijderen van beschermende groepen geen 30 enkele andere groep in het molecuul mag veranderen. In de schema’s A-I is m 3 of 4, P een geschikte beschermende groep, r 1 of 2, Rjj R> R] of een geschikte stikstof beschermende groep, Hj2 ^2 of een geschikte beschermende groep, R> Rj of een geschikte stikstof beschermende groep, R2 of een 35 geschikte stikstof beschermende groep, op voorwaarde dat wanneer 8204279 13 · R^j Rj is, B.J2 is B^, R^ is niet R^ en Rj^ is niet R^j wannefr R.^ Rj is, R^ is R^, R} j is niet Rj en R^ is niet R2; wanneer R^ Rg *S) Rj] is R^j wanneer Rj^ R2 is,
Rj^ it Rp wanneer van de groepen Rj^ en R^ de ene R is, 5 de andere geen R is. Op deze wijze zijn Rjj, R^j R^ en Rj^ zedanl| gedefinieerd, dat schema A aangeeft, dat hetzij het uiteiadelijRe amidestikstofatoom hetzij het uiteindelijke NR^ stikstofatoom het eeret kan worden ingevoerd (schema A, trap 10) gevolgd door let invoeren van het andere (schema A, trap 11).
30 Voorbeelden van geschikte stikstof beschermende . groepea zijtti, ·,..
(3) lenzyl (C6H5-CH2-*) ,* (2) trifenylmethyl (trityl, CgH^C); (3) p-tolueensulfonyl (p-CH2'-CgH^-S02_); en 35 (4) trialkylsilyl, bijvoorbeeld trimethylsilyl ((CH^Si-) of tert-hutyldimethylsilyl ((CH^)^Si(CH^)2") en dergelijke.
(5) tertHimtoxycarbonyl (t-BOC), (6) beuzyloxycarbonyl, 20 (7) trifluoralkanoyl, bijvoorbeeld trifluor- acetyl, trifluorpropionyl, (8) difenyl(methyl)silyl, (9) methaansulfonyl en dergelijke.
25 Het invoeren en verwijderen van dergelijke stikstof beschermende groepen zijn bekend. Zie bijvoorbeeld (1) jf.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Dl. 3, biz. 191-281 (1963); (2) R.A. Boissonas, Advances in Organic 30 Chemistry, Dl. 3, biz. 159-190 (1963); (3) "Protective Groups in Organic Chemistry”, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, biz. 74 en (4) Protective Groups in Organic Synthesis, 35 Theodora W. Greene, John Willey and Sons,
New- Tor, 3981.
8204279 14
Syntheses van de uitgangsverbindingen zijn aangegeven in de schema's A-I
Schema A
5 De volgende opmerkingen worden gemaakt aan- gaande de verschillende chemische reactietrappen bij de reactie in schema A, waarin Z is zuurstof: 1. De reactie tussen de broomalkanol en de ethylvinylether wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van dichloor- 10 azijnzuur bij ca. 23° - 50 °C, waarbij de broomalkylethoxy- ethylether wordt gevormd, aangegeven aan het begin van trap 2.
2. De broomalkylethoxyethylether wordt in trap (a) bij ca. -20°C - 0,°C met lithitm in diethylether of THF
15 als oplosmiddel in reactie gebracht. De voorkeur wordt gegeven aan lithium, dat ca 0,6 - 1% natrium bevat. In trap (b) wordt het monoethyleenketaal van cyclohexaan-1,4-dion druppelsgewijze in diethylether of THF aan de in trap (a) gevormde organol-lithiumoplossing toegevoegd, waarbij de B-ethoxyethoxyalkyl- 20. 1,4-dioxaspiro^4.57decan-8-ol, aangegeven aan het begin van trap 3 wordt gevormd.
3. Een milde selectieve zure hydrolyse van de acetaalether wordt bereikt door behandeling van het bovenge- 25 noemde cyclohexan-1-olderivaat met (a) een zure ionenuitwisse-lende hars (Dowex-50 W-X8) in methanol gedurende 1-6 uren bij ca. 23 °C, (b) met een mengsel van ethanol, water en zoutzuur (v/v: 57.6/38,6/3,8) bij ca. 23 °C gedurende 0,25 minuten tot 4 uren, waarbij de ethylacetaalgroep wordt verwijderd en de 30 aan het begin van trap 4 genoemde dihydroxyverbinding wordt gevormd.
4. De dihydroxyverbinding uit trap 3 wordt ge-cycliseerd door behandeling met methaansulfonylchloride en 35 2 equivalent triethylamine in methyleenchloride bij ca 0° - 41 °C.
8204279
I I
^ ' ' \ 15 X % 5. Het gecycliseerde mono^oxyketaal wordt vervolgens met zuur getydrolyseerd (a) met 3-7 vol.% waterig perchloorzuuur (HCIO^) in ΪΗΈ bij 40 - 80 °C, of (b) met 1-4 N zoutzmir in aeeton bij ca 23 - 60 °C, waarbij de ketaalring 5 wordt omgezet in de keton (-0-(0)-) verbinding aangegeven aan bet begin Tan trap 6.
6. Hat ketonproduct uit trap 5 wordt behandeld (a) mat 1 1 ftTriiimal «nri ni tnwhydri dp. in dietbylether of THF bij 10 c& 23’^C tnt de terugvioei temperatuur, of (b) met natriumboor-
Bjdri«|e in methanol of ethanol bij ca 23 - 80 °C, waarbij de spiroalkaaol, aangegeven aan het begin van trap 7, wordt gevormd.
7. Hat cyclohexanolderivaat uit trap 6 wordt 15 bij aaawezigheid van pyridine, bij ca -20°-0°C gedurende ca 18-72 uren -met p-tolueansulfonylchloride behandeld, waarbij de p-tol-ueensulfonyl-(tosyl)structuur, aangegeven aan het begin van trap 8, wordt gevormd.
20 8., Da toSylgroep wordt dan verwijderd door behanlelen met (a) 1,8-diazabicyclo-/ 5.4.0/undeceen-5(DBU) bij 80 - 120 °B Of (b) 1,5-diazabicyclo-/ 4.3.o/noneen-5(DBN) bij 80 - 120 °C, onder vorming van een alkeen.
25 9. Hit alkeen uit trap 8 wordt geepoxydeerd, bij voorkeur door behaadeling bij ca -20°-23°C met m-chloor-peroxybenzoezuur in methyleendichloride. Andere oplosmiddelen, 30 zoals hexaan, tetrachloorkoolstof, benzeen, chloroform, ethyl- acetaat en diethylether kunnen in plaats van methyleenchloride of gemengd daarmede, boven hun vriespunt, worden gebruikt.
Andere peosoxyzuren, bifvoorbeeld peroxyazi jnzuur, peroxybenzoe-zuur, p-nitroperoxybenzoizuur, monoperoxyftaalzuur, peroxy-35 lauryIzmir, peroxytrifluorazijnzuur en peroxymierezuur kunnen 8204279 » i \ 1 16 .
in geschikte oplosmiddelen in plaats van m-chloorperoxybenzoezuur worden gebruikt.
Ook kan het alkeen worden geepoxydeerd met vanadylacetylacetonaat /Ϋ0 (AcAc)jl, tert.butylhydroperoxyde in 5 benzeen bij ca 23 °C of met molybdeenhexacarbonyl /Mo(C0)g_7, of tert.butylhydroperoxyde in benzeen bij 23 °C tot de terug-yloeitemperatuur, waarbij het aan het begin van trap 10 aange-geven epoxyde wordt gevormd.
10 10. Het epoxyde uit trap 9 wordt vervolgens met een secundair amine geopend, waarbij de hydroxyaminever-binding, aangegeven aan het begin van trap ll, wordt gevormd.
(a) Het epoxyde kan met het secundaire amine wordt behandeld bij ca 23° - 150 °C met bijvoorbeeld een 15 HNRjjRj2 amine zonder oplosmiddel.
(b) Het epoxyde kan bij ca 23° - 100 °C worden behandeld met het secunaire amine HNRjjR^ in water.
(c) het epoxyde kan met het secundaire amine, NHRijRj2 worden behandeld in een mengsel van N,N-dimethyl-
20 formamide (IMF), dimethylsulfoxyde (DMSO) en ethanol bij 23 °C
tot de terugvloeitemperatuur van het mengsel, of (d) Het epoxyde kan worden geopend met het secundaire amine, NHRjjR^» op een drager van aluminiumoxyde, waarbij de hydroxyaminestructuur, aangegeven aan het begin van 25 trap ll wordt gevormd.
Afhankelijk van de reactieomstandigheden en de gebruikte reagentia kunnen bij de opening van het epoxyde tot 4 isomeren ontstaan, die, indien gewenst, met-een kunnen worden gescheiden door chromatografie, of als mengsel in de volgende 30 stap worden gebruikt.
Afhankelijk van de structuur van het beoogde molecuul kan het van voordeel zijn in deze fase een secundair amine., zoals· methyl (benzyl) amine, ethyl (benzyl) amine, propyl(benzyl)amine of dibenzylamine, te gebruiken. De N-benzyl 35 beschermende groep kan in een later stadium worden verwijderd 8204279 « % 17 (zia Judep^taande trap 12).
11, (a) Hat hydroxy amine uit trap 10 wordt bij ca. 0 °C behandeld met methaansulfonylchloride, of triethyl- 5 amine in methyleenchloride, waar&ij bet tussenprodukt methaan- sulfonaat (mesylaat) Bicyclisch amine wordt gevormd.
(b) bet ruwe aminemesylaat uit trap λ 11 (a) wordt Behandeld mat ammoniak, een primair amine (HNR^K·^) of secundair amine (HNR^Rj^). De behandeling kan worden uitgevoerd 10 (Hbl) onder toepassing van de gekozen stikstofverbinding (ammoniak, primair of secundair amine) zonder oplosmiddel bij ca 23 °C tot de tarugvloeitemperatuur of in een bomreactor tot ca. 150 °C of (1lb2) onder toepassing van bet amine, als boven aangegeven, in water bij ca 23 °C tot de terugvloeitemperatuur.
15 Wanneer zuivere amino-alcoholisomeren in trap 11 als uitgangsstoffen worden gebruikt, zijn twee regio-isomere diamineproductin mogelijk. Wanneer een mengsel van amino-alcobolen wordt gebruikt is een totaal van vier isomere diamineprodukten mogelijk. In dit stadium kan chromatografische 20 scheiding van- de diamine-isomeren worden uitgevoerd.
12. Seschermen en bevrijden van amine.
Een gescbikte diaminevoorloper (11 en 1 la) voor de uiteindelijke acylering moet slechts een van de twee amino-25 stikstoffen uit trap 11, die een stikstof-waterstofbinding dragen, bervatten.. Afhaakelijk van de gewenste structuur van het uiteindleijk gewenste molectiul (la) kunnen verschillende situaties op dit punt in overweging worden genomen: (a) len van de aminosubstituenten, Rjj, R^» 30 Rj^, Rj4> (trap 12) is een benzylgroep, terwijl de overige drie niet verwijderbare groepen Rj en R£ zijn.
1. Katalytische hydrogenolyse van het diamine onder toepassing van 10% palladium op kool-stof als katalysator in ethanol of methanol 35 als oplosmiddel, al of niet met een zure 8204279 J t ' « 18 katalysator, bij'yqo'rBeeld perchloor of zcrutzuur.
• 2, Onderwerping van Bet benzyl gesubstitueerde diamine aan een oplossende metaalreductie 5 onder toepas&ing van lithium in vloeibare ammoniak.
(b) De te acyleren diaminestikstof kan een N^alkyl^ en N-'Benzylgroep of twee N-Benzylgroepen dragen en de andere aminos-tikstof 1 of 2 waterstofatomen.
JQ .1. Het primaire of secundaire amine moet voor de acylering worden beschermd. Geschikte beschermende groepen zijn (a) tert.Butoxycarbonyl (BOC), (b) benzyloxycarbonyl of (c) triflnoracetyl.
2. De N-benzylgroep wordt als in bovenstaande 15 trap (12a) afgesplitst.
(c) Het diamine (al of niet beschermd) wordt op de hoger beschreven wijze geacyleerd en (d) De aminostikstof beschermende groepen worden op bekende wijzen verwijderd.
20 Betreffende het bereiden van verbindingen volgens schema B, waarin Z is NR^- en bij wijze van voorbeeld een NHaenzoylgroep, wordt opgemerkt, dat het uitgangs cyclische cyclohexanolderivaat, waarin r is 1, bekend is. Zie R.A. Johnson et al, J.Org. Chem. 35, 622 (1970). Voor verbindingen, waarin 25 r is 2 moeten de uitgangsstoffen worden bereid als aangegeven in schema C,
Schema B
1. In schema B, trap 1, wordt de hydroxylgroep 30 van het uitgangsmateriaal beschermd door behandeling met dihydropyran (P) bij aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld p-tolneensnlfonzuur of zoutztmr, of door behandeling met tert.-butyl(dimethyl)silylchloride of difenyl (methyl)-silylchloride bij aanwezigheid van imidazool en DMF of dergelijke.
33 2. Behandeling van beschermde alcoholverbinding.
8204279 19
Er zijn verscheidene mogelijkheden: A. Wanneer geen waterstof is: 1. De beschermde alcohol kan aan metaalhydride-reduktie op de N-benzoylgroep worden onderworpen, waarbij deze 5 in da N-benzylgroep wordt omgezet.
(§) door behandaling met 1 ithiumaluminium-hydrida in diethylethef of THF bij ca 0 °C tot de terugvloei-", temperatunr, (b) door behandaling met diboraan ^Hg) 10 in diathylather of THF bij 0 °C tot de terugvloeitemperatuur of ; ,($). door behandeling met natriumdihydrobis-(methocsyetho3y)altrminaat in diethylether of THF bij ca. 0 °C tot tarngyloeitemperatiar.
15 2. De verkregen N-benzylgroep kan reductief worden afgesplitst, waarbij de in de N-H ring beschermde alcohol wordt gevormd, door katalytische hydrogenolyse onder toepaesing van 10% palladium-op-koolstof als katalysator in ethanol of methanol, al of niet met een zure katalysator, bij-20 voorbaeld azijnzuur, perchloorzuur of dergelijke.
3. Wanneer het gewenst is de ene of de andere -NRg ringverbinding te vormen, kan de N-H beschermde alcohol N-gealkyleerd of N-geacyleerd worden: 25 (a) door behandeling met methyl-, ethyl- of propylchlpride of -brofcide, waarbij de respectievelijke in de N-Cj-Cg-alkylring beschermde alcohol wordt gevormd, bij aan-wezigheid van een base, zoals natriumhydride, kaliumhydride of butyllithium in IMF, TSF of DMSO^, 30 (b) door reductieve alkylering onder toe passing van formaldehyde, aceetaldehyde of propionaldehyde in methanol bij aanwezigheid van een overmaat natriumcyaanboor-hydrilh" of;'. '·, v (C) door N-acylering onder toepassing van 35 boven aangegeven methoden.
8284$79 X t * « 20 B. Wanneer R^ waterstof is: 1. Toepassing van de redufctie en afsplitsings-trappen 1 en 2 in schema B, deel 2A, 2. Bescherming van de verkregen secundaire 5 aminestikstof onder toepassing van bijvoorbeeld: (a) methaansulfonylchloride of (b) benzoyloxycarbonylchloride.
3. Verwijderen van de bescherming van de hydroxylgroep in de ring (verwijderen van de P groep) met een 10 zuur, bijvoorbeeld zoutzuur of p-tolneensylfonzuur, of met tetra (n-butyl)ammoniumfluoride, en 4. Tosylering, eliminering, epoxydatie, opening van het epoxyde, vorming van mesylaat, vorming van diamine» bescherming van amine, en acyleringstrappen als aan- 15 gegeven in schema A, trappen 7-12.
Schema C
Schema C geef een methode aan voor het bereiden van een l-azaspiro/5.5/-undecan-9-ol.
20 1. De l-azaspiro/5.5/undecaanuitgangsverbinding kan worden bereid volgens de methode beschreven door H. Hodjat et al., in J. Hetetocyclic Chem., 9, 1081 (1972).
Deze uitgangsverbinding wordt behandeld met benzoylchloride in pyridine, waarbij het N-benzoyl-l-azaspiro-/5.5/undecaan, 25 aangegeven aan het begin van' trap 2, wordt gevormd.
2. De N-benzoylverbinding uit trap 1 wordt gehydrolyseerd met het micro-organisme Sporotrichum sulfurescens V. Begma (ATCC 7159) volgens een microbiologische oxydatie-methode, die wordt uitgevoerd zoals beschreven door 30 R.A. Johnson et al. in J. Org. Chem., 35, 622 (1970)
Schema D
De methode uit schema D kan worden gebruikt voor het bereiden van verbindingen, waarin Z het bivalente zwavel 35 (-S), sulfinyl (-S(0)-) of sulfonyl (-S(0)2_) moet zijn.
8204279 ·' 21
1 I
» \ 1. let broomalkylthiouitgangsmateriaal wordt beschetmd (P) door hetzij (a) behandeling met dihydropyran en zuur, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur of zoutzuur, of (b) ethyl-vinylether en zuur, bijvoorbeeld dichloorazijnzuur, waarbij de 5 beschermde broomalkylthiol, genoemd aan bet begin van trap 2 wordt.verkregen.
2. De beschermde broomalkylthiol wordt dan (a) omgezet in een organo-metaal verbinding dd&r hetzij; .· 10 1. Behandeling met lithium in diethylether of THF bij ca -20° - 0 °C Xlithiumdraad, dat 0,6 - 1% natrium befv^t^ve^jiegit de voo^feeur) hetzij 2. Behandeling met magnesium in diethylether of THF als oplosmiddel bij ca -20 °C tot de terugvloei-15 teraperatunr, waama (b) het organometaal beschermde thiol wordt bahandeld door druppelagewijze daaraan het monoethyleenketaal van cyelohecsaaa-l,4-dion in diethylether of THF toe te voegen bij ca 0 C tot terugvloeitemperatuur, waarbij het ketaal- 20 additieprodnkt, aaagegeven aan het begin van trap 3, wordt gevormd.
3. let ketaaladditieprodukt uit trap 2 wordt behandeld, bijvoorbeeld met zuur, waarbij een met zuur gekata-lyseerde afsplitsing van het ketaal of acetaal wordt bereikt 25 en de bescherming van de zwavel wordt opgeheven, onder dehydratieve spirocyclisatie, waarbij het thio-ring-cyclohexanon aangegeven aan het begin van trap 4 wordt gevormd, bijvoorbeeld door (a) behandeling met p-tolueensulfonzuur in 30 een oplosmiddel, zoals THF, aceton, methanol, ethanol of water bij 0 - 10© °© of (b) door behandeling met zoutzuur in THF, aceton, methanol, ethanol of water bij ca 0 - 100 °C of (c) toepassing van andere organische 35 zuren in plaats van de bovengenoemde.
8204279 i 1 * « 22 4. Het ketonprodukt uit trap 3 wordt tot de alcohol gereduceerd door hetzij (a) behandeling met lithiumaluminiumhydrlde in diethylether of THF bij ca 23 °C, hetzij 5 (b) behandeling met natriumboorhydride in methanol of ethanol bij 23 - 80 °C.
5. De alcohol uit trap 4 wordt getoxyleerd door behandeling met p-tolueensulfonylchloride in pyridine bij ca 0 - 20 °G.
10 6. De tosylgroep wordt uit het getoxyleerde produkt uit trap 5 verwijderd door bijvoorbeeld (a) behandeling met 1,8-diazabicyclo/5.4.0/-undeceen-5(DBU) bij ca 80 - 120 °C of (b) behandeling met 1,5-diazabicyclo/4.3.0/- 15 noneenr-5-(DBN) bij ca 80 - 120 °C, waarbij het aan het begin van trap 7 aangegeven cyclische alkeen wordt gevormd.
7. In het cyclische alkeen uit trap 6 wordt de zwavel in de ring eventueel geoxydeerd tot het overeenkomstige 20 sulfoxyde of sulfon en de dubbele binding wordt geepoxydeerd door: (a) behandeling van het cyclische alkeen met m-chloorperoxybenzoezuur (of een ander perzuur als boven-genoemd) in methyleenchloride bij ca -20 tot 23 °C. Andere oplosmiddelen, zoals hexaan, tetrachloorkoolstof, benzeen, 25 chloroform, ethylacetaat en diethylether kunnen bij temperaturen boven het vriespunt ervan worden gebruikt. Andere peroxyzuren, bijvoorbeeld peroxyazijnzuur, peroxybenzoezuur, p-nitroper-oxybenzoezuur, monoperoxyftaalzuur, peroxylaurylzuur, peroxy-trifluorazijnzuur kunnen worden gebruikt in geschikte oplos-30 middelen, (b) behandeling met waterig natriummeta-perjodaat, gevolgd door behandeling met meta-chloorperoxy-benzoezuur als in bovenstaand deel a), 8. Synthese van de beoogde verbindingen la, 8204279 . :··!Ϊ··Τ' : :: ^ ^ .......y - srimmemm- . . .
1 ί ' y 23 waarin Ζ is -S-, -S(0)- of -S (0)2“» kan worden voltooid door epoxy deopening, mesylering, diaminevorming, aminebe-fighernrfng $a acylering zoals in de trappen 10-12 van Schema A.
De oxydevotm van zwavel (thioether, sulfoxyde of sulfon) kan 5 op bebende wijze worden bereikt net vdor de uiteindelijke acylering. Zie"0rganic Chemistry of Sulfur" door S. Oae,
Plenum Press, N.Y. en Londen (1977).
Schema E .
10 1. De methoden volgens schema E verdienen de vqorkeur voor. de bereiding van tussenprodukten van verbindingen v^gens deini^vfeLding, waarin Z is NB.^· schema F, trap 1, wordt de. hanzeenring van het uitgaugsamine omgezet in het niet-geconjngeerde dieeaa door reductie met natrium of lithium in 15 refluxende ammoniak bij aanwezigheid van een ether co-oplosmiddel.
2. Het dieen-amine wordt in het sulfonamide omgezet door behaadelen met methaansulfonylchloride bij aan-wezigheid van triethylmine in methyleenchloride bij 0° - 23 °C.
3. Hat sulfonamide wordt gecycliseerd door 20 behandelen met een zuur in een geschikt oplosmiddel, bijvoor- beeld (a) behandelen met trifluormethaansulfonzuur in benzeen, diethylether of methyleenchloride bij 0-23 °C.
Het kan van voordeel zijn de methaansulfonyl-groep in dit stadium van de synthese te verwijderen (zie onder-25 staande trap 4) ofwel # methaansulfonylgroep intakt te laten als stikstofbeschermende groep en verder te gaaa met epoxydatie, epoxydeopening, mesylaatvorming en diaminevorming zoals in schema A, trappen 9-11. Op dit punt wordt de methaansulfonylgroep van het selfonamidediamine, onder geschikte bescherming van 30 eventuele diamine N-H bindingen, verwijderd (zie onderstaande trap 4) en, indien nodig wordt de gevormde N-H binding beschermd, bijvoorbeeld met een tert.butyloxycarbonylgroep.
De bescherming van het te acyleren stikstofatoom wordt vervolgens opgeheven, bijvoorbeeld door hydrogeneren over een katalysator 35 van palladium op houtskool in ethanol, wanneer de beschermende 8204279 % > % 24 benzylgroep is gebruikt, gevolgd door acylering als hoger beschreven. Wanneer R^ geen waterstof is, wordt R^ op dit punt ingevoerd door N-alkylering of N-acylering als boven beschreven in schema B. Ten slotte wordt eventueel nodige opheffing van de stikstofbescherming uitgevoerd waarbij een 1 -azaspiro-amino-amide volgens de uitvinding wordt verkregen.
4. "Verwij dering van de methaansulfonylgroep in elk der in bovenstaande trap 3 genoemde gevallen wordt uitgevoerd door reactie met natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminaat in benzeen, tolueen of xyleen als oplosmiddel bij 23°C tot terugvloeitemperatuur.
De methode van de schema F verdient de voorkeur voor het bereiden van bepaalde 1-thiaspiro-alkeentussenprodukten:
Schema F
1. Reductie tot het ongeconjugeerde dieen onder toepassing van lithium- of natriummetaal in vloeibare ammoniak bij aanwezigheid van ethanol al of niefcmet een ether (diethylether of THF) als co-oplosmiddel bij -78 °C tot terug-vloextemperatuur.
2. Spirocyclisering door verwarmen met een zure katalysator, zoals zoutzuur, p-tolueensulfonzuur of trifluor-methaansulfonzuur of dergelijke al of niet met een oplosmiddel, zoals DMF, THF, Ν,Ν-dimethylsulfoxyde (DMSO) of benzeen.
Schema G
De methode van schema G wordt gebruikt voor het bereiden van 1-oxaspiro-alkeen-tussenprodukten voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding waarin Z zuur-stof is en p 0 en n 3 zijn: la. De beschermde broomalkanol wordt omgezet in een organometaalverbinding met a) lithiumdraad bij -20 °C tot 23 °C in diethylether (Et20) of THF,of b) met tert.butyllithium bij -78°C in Et20 of THf.
8204279 ......' · # '.
* s 25 lb. Asa het in trap la bereide lithiumreagens
* Q
wordt 2-cyclobexeen-l-ol in Et20 of THF toegevoegd bij -78 C tot terugvloeitemperatuur.
2. Be beschermende acetaalgroep wordt ver-5 wijzerd door milde zure hydrolyse met: a) een ionenuitvisselaarhars (Dowex-50-WX8) in methanol bij ca 23°C of B) een mengsel van ethanol, water en zout-zuur in een volnmeverhouding van 10 57,6 : 38,6 : 3,8 bij ca. 23 °C.
_ 3. SpjLrocyclisering onder toepassing van een zure Itetaiyaagiar, scale p~tolneensnlfonzuur, zoutzuur of tri-fInori^thagiEStilfotiztnir, zonder oplosmiddel bij 23 0 - 120 °C of met een oplosmiddel zoals IMF, THF, benzeen of DMSO bij 23 °C 15 tot temgyloeitemperatyur.
. Schema H -
De mefchode uit schema H wordt gebruikt voor het bereidea van 1-azaapiro-alfceen-tussenprodukten voor het 20 beraiden van verbindingen volgens de uitrvinding, waarin Z
is en p 0 en n 3 zijn: la. De beschermde broomalkanol wordt omgezet in een organometaalverbinding met a) lithiumdraad bij -20° tot 23 °G in di- 25 ethylether (Et20) of THF, of b) met tert.butyllithium bxj -78 C m Et20 of THF.
lb. Aan het in trap la bereide lithiumreagens wordt bij -78 °C tot terugvloeitemperatuur 2-cyclohexeen-1-ol 30 in Et2B of THF toegevoegd.
• 2. Zuur gekatalyseerde azaspirocyclisering mat zuren, zoals p-tolueensulfonzuur, broonwaterstofzuur of trifluormethaansulfonzuur, al of niet met een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, THF of benzeen.
35 3. Reduktieve afsplitsing van methaansulfonyl in 8204279 i i 26
het gewenste stadium, zoals in de trappen 3 en 4 van schema E. Schema I
De methode van schema I wordt gebruikt voor 5 het bereiden van 1-thiaspiro-alkeentussenprodukten voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding, waarin Z S, SO of SO2 is en p 0 en n 3 zijn: la. De beschermde hroomalkanol wordt omgezet * in een organometaalverbind met 10 a) lithiumdraad bij -20 0 tot 23°G in di- ethylether (Et20) of THE, of b) met tert.butyllithium in -78 °C in Et20 of THF.
lb. Aan het in trap la bereide lithiumreagens 15 wordt bij -78 C tot terugvloeitemperatuur 2-cyclohexeen-l-ol in Et20 of THF toegevoegd.
2. De beschermende groep wordt afgesplitst door: a) roeren in methanoloplossing bij aan- 20 wezigheid van een zuur reagerende hars, zoals Dowex-50-WX8 hars of een andere zuur reagerende katalysator zoals zout-zuur, p-tolueensulfonzuur of broomwater-stofzuur in azijnzuur, methanol of ethanol, 25 of door b) behandelen met boortrifluoride-etheraat in azijnzuur.
3. Spirocyclisering met zuren, zoals p-tolueen-sylfonzuur, zoutzuur of trifluormethaansulfonzuur, al of niet 30 in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, THF of DMF.
De gecycliseerde alkenen, die met de methoden uit de schema’s E-I zijn verkregen, worden verder in reactie gebracht door epoxydatie, epoxyde-opening, mesylaatvorming, diaminevormen, aminebescherming en acyleringstrappen zoals 35 beschreven in schema A, trappen 9-12 en schema F, trappen 7 en 8.
8204279 27
De verbindingen, die de s tiks tofhoudende groepen op de plaatsen 1 en 2 van. formule I in een cis-orientatie bezicten, worden bereid door toepassing van (1) methoden als bier beschreven voor het 5 vormen van de Z-hoadende ring, (2) methoden beschreven in de hoger genoemde Amerikiansa oetrooiaanvragen 06/252.535 en 06/252.536 voor het vormen van de cis-ciamineorientatie en (3) methoden als hier beschreven voor het 10 acyleren van de cis-diaftinen.
De cis-verbindingen worden omvat door de algemene formule 1, waarin m, n, p, A, E, R, Rj, R£, X, Y en Z de hoger aangegevea betekenis hebben.
De verbindingen met de formule 1, waarin E 15 tweewaardige zwavel moat zijn, worden bereid volgens methoden beschreven in de bovengenoemde Amerikaanse octrooiaanvrage 06/252.535 en 06/252.536.
De farmaceutische preparaten volgens de uit-vinding kunnen in de tahletten, capsules, oraal toe te dienen 20 vloeibare preparaten in geschikte vloeibare dragers, steriele preparaten in geschikte vloeibare dragers voor intramusculaire en intraveneuze toediening, zetpillen en steriele droge preparaten voor de extemporaae bereiding van steriele injecteerbare preparaten in een geschikte vloeibare drager. Geschikte vaste ver-25 dunningsmiddelen of dragers voor de vaste orale preparaten zijn lipidan, carbohydraten, proteinen en anorganische vaste stoffen, bijvoorbeeld aetmeel, sucrose, lactose, kaolien, di-calciuofosfaat, gelatine, acaciagom, maisstroop, maiszetmeel, tatlk en dergelijke. Capsules, zowel harde als zachte, worden 30 afgevuld met φ ami no-amide bestanddelen in combinatie met ge schikte verdnnningsmiddelen en excipientia, bijvoorbeeld eet-bare alien, talk,: calciftmcarbonaat en dergelijke en 00k calcium-stearaltt. Vloeibare preparaten voor orale toediening worden bereid in water of watarige dragers, die met voordeel auspendeerd-35 middelhn bevatten, bijvoorbeeld methyl cellulose, acaciagom, 8 20 4 2|71
, X
\ *.
28 polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcohol en dergelijke.
In geval van injecteerbare vormen, moet bet injecteerbare preparaat steriel zijn en dermate vloeibaar, dat het gemak-kelijk door de injectiespuit gaat. Dergelijke preparaten moeten 5 steriel zijn onder de bereidings- en opslagomstandigheden en bevatten gewoonlijk naast het voomaamste oplosmiddel of suspendeervloeistof, verduurzamingsmiddelen met bacteriostatische en fungistatische werking, bijvooxbeeld parabenen, chloor-butanol, benzylalcohol, fenol, thimerosal en dergelijke. In 10 vele gevallen verdient het de voorkeur osmitisch werkzame middelen op te nemen, bijvoorbeeld suikers of natriumchloride in isotone concentraties. Dragers zijn onder andere plantaardige olien, ethanol, polyoien, bijvoorbeeld glycerol, propyleen-glycol, vloeibare polyethyleenglycol en dergelijke. Alle vaste 15 preparaten voor latere extemporane bereiding van steriele injecteerbare preparaten worden gesteriliseerd, bij voorkeur door blootstelling aan een steriliserend gas, bijvoorbeeld ethyleenoxyde. De bovengenoemde dragers, verdunningsmiddelen, excipientia, verduurzamingsmiddelen, isotone middelen en 20 dergelijke vorraen de farmaceutische middelen, die de preparaten voor systemische toediening geschikt maken.
Farmaceutische eenheidsdoseringsvormen volgena de uitvinding bevatten gewoonlijk ca 0,5 - 350 mg werk-zaam bestanddeel per eenheidsdoseringsvorm, die zoals gezegd 25 in de vorm kunnen verkeren van een half-vast of vast, topisch, oraal of rectaal preparaat, vloeibaar oraal preparaat, of injecteerbaar preparaat met inbegrip van vloeibare preparaten en vaste droge preparaten voor extemporane reconstitutie tot een vloeibaar injecteerbaar preparaat. Voor systemische 30 toediening bedraagt de dosis gewoonlijk ca 0,01 mg/kg tot ca 5 mg/kg lichaamsgewicht.
Doseringen, die voor de meest toepassingen de voorkeur verdienen, liggen tussen 0,05 en 2,0 mg/kg lichaamsgewicht. Bij een topisch, halfvast smeersel kan de concentratie 35 aan werkzaam bestanddeel 0,2 - 10%, bij voorkeur 0,5 - 5% in 8204279 " ™ -y'-sv -s> «— 29 een drager, zoals een farmaceutische cremebasis, bedragen.
De farmaceutische eenheidsdoseringsvormen verkeren bijvoorkeur in een vorm die geschikt is voor systemi-sche toedieniag.
5 Be meeste verbindingen met de formule 1 hebben een EDj^ ysa minder dan ca. 75 mg/kg s.c. bij standaard anal-getisc&e proeven op laboratorium dieren, zoals kronkelproeven door kneep in of tik o$ de staart of met zoutzuur of lucht en sammigpn bebben een EB^ van minder dan 10 mg/kg (s.c.) bij 10 deze proeven, terwijl zij tegelijkertijd zeer hoge waarden (meer dan 250 mg/kg S.c.) vertonen bij de naloxon springproef ea dua^tot een doidelijk geringere neiging tot verslaving leiden dan,d% gebruikte, in de handel verkrijgbare anal- . getica* Be methoden, die worden gebruikt voor het bepalen van 15 deze eigensehappen zijn die volgens Way et al., (E.L. Way et al., "Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and plysical Dependence**, J. Pharmacol. Exp. Ther., 167, biz. 1-8 (1969)) en Saalens et al., (J.K. Saalens et al.,
The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate 20 the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch. Int.
Phannacodyn.., i>90, biz. 213-218 (1971)). Statistische (ED,-q waarden) en 95% betrouwbaarheidsgrenzen zijn berekend met de methods van Spearman en Karber (D.J. Finney, "Statistical Methods in Biological Assay" Hafner Publ. (1952)).
25 Verbindingen met de formule 1 die de voorkeur verdienen, hebben een lage analgetische ED^q (minder dan ca 10 mg proefverbinding/kg lichaamsgewieht bij subcutane toediening) bij standaard proeven op laboratoriumdieren en hebben tegelijkertijd een hogs ED^q (meer dan 250 mg/kg s.c.) bij de 30 naxolon springproef, waaruit het praktisch vrij zijn van verslaving blijkt. Bekende analgetische middelen, zoals morfine en methadoh, vertonen weliswaar analgetische ED.q waarden van minderdan 2 mg/kg s.c. bij de hoger genoemde analgetische proevan, maar leiden veel sneller tot verslaving, zoals blijkt 35 nit de betrekkelijk lage naloxon ED^q springwaarden, die tussen 8204278 1 * \ \ 30 12 - 30 mg/kg s.c. liggen. Andere verbindingen volgens de uitvinding hebben weliswaar een lagere analgetische werking (ED^g tot ca 75 mg/kg s.c.) bij deze standaardproeven, maar ook deze leiden niet zo tot verslaving als de bekende pijn-5 stillers.
In de hiema volgende voorbeelden staat Hg voor kwik, CH2GI2 voor methyleenchloride-oplosmiddel, betekent K^CO^, MgSO^ of Na2S0^ dat de organische laag boven watervrije vormen van deze zouten werd gedroogd, DBN voor 1,5-diazo-10 bicyclo/4.3.07non-5-een, die voor dunne laag chromatografie,
Na2S02 voomatriumsulfiet, NaHCOg voor natriumbicarbonaat, DMSO voor dimethylsulfoxyde, Skellysolve B (of Skelly B) voor een oplosmiddel hoofdzakelijk bestaande uit n-hexaan met een kpt. 60 - 68 °C (Merck Index, Ninth Edition (1976), biz. 1106), 15 Et£0 voor diethylether, MeOH voor methanol, THF voor tetrahydro-furan, E^O voor water, CHCl^ voor chloroform, brine voor een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing, DMF voor N,N-dimethylfosmamide, Et^N voor triethylamine, HEMS voor hoge resolntie massaspectrum, EtOAc voor ethylacetaat, Gc (of g.c.) 2Q voor gaschromatografie en GLPC voor gaschromatografie in de vloexbare fase.
Voorbeeld I
(+)-(5α, 7a, 86)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-25 oxasp iro/4.57dec-8-yl7b enzeenacee tamide
Trap A
8-/3-(1-ethoxyethoxy)propyl__7_1,4-dioxaspiro/4.57decan-8-ol 30 In een oven-gedroogde 2 liter drie halsrond- bodem voorzien van een toevoertrechter, lage temperatuurthermo-meter, magnetisch roerstaafje, stikstofinlaat en septum, werd 12,03 g (1,79 gramatoom) lithium (0,3 cm lithiumdraad, dat 0,6% natrium - Lithium Corporation of America - onder een 35 stikstofstroom^7in stukjes van 2,5 cm) gebracht in 1 liter 8204279 :.?r—' —
4 I
31 droge diethylether (Verse voorraden watervrije ethylether warden zonderverder drogen gebruikt). Daama werd 161 g (0,76 mol) ethyl 3-brcxnnpropylaceetaldehyde acetaal (J. Org.
Chem. 37, 1947 (1972), P.E. Eaton et al) als volgt toegevoegd.
5 Sen hoeveelheid van ca* 25 ml (zuiver) werd toegevoegd en de temperatwur van bet. reactiemengsel werd gecontroleerd. Toen de temperatuur 28 °C beretkte, werd de reactiekolf ondergedompeld in eea koelbad van droog ijs en tetraebloorkoelstof (ca -20 °C) en de toevoeganelheid van de rest van bet bromide werd zodanig 10 geregeld, daft een reactietemperatuur van ca. -5 tot 0 °C ge- handhaafd bleef. Na afloop van de bromidetoevoeging werd het reactie mepgsel 1 unr hij ca -20 C geroerd en vervolgens via een canule. (apuit en ngald) overgebraeht in een oven gedroogde 3 liter driebalsrondbodem, voorzien van een toevoerrechter, 15 magnetiscb roers-taafje en stikstofinlaat, en nitwendig gekoeld in een ijs-waterbad, waarbij bet ethoxyethoxypropyllithium tussenprdduct werd verkregen.
Aan bet boger genoemde met lithium behandelde tussenprodukt werd drugpelsgewijze een oplossing van 85,8 g 20 (0,55 mol) 8-oxo-l,4-dtoxaspiro/4.57decaan in 1 liter verse, droge diethylether in ca. 2,5 uur toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel liet men langzaam tot kamertemperatuur opwarmen, waaxna men bet uitgoot in 2 liter ijskoude, halfverzadigde, waterige ammoniumcblorideoplossing. De fasen werden gescheiden 25 en de waterige fase werd geextraheerd met 1 liter diethylether.
Da etherlagen werden gecombineerd, met brine-oplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en daarna werd het etheroplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd, waarbij, na 14 uren drogen op 45 °C, (0,25 mm Hg) 142,14 g licbtgele olie overbleef, 30 het hoger genoemde decan-8-olacetaaltussenprodukt, dat voldoende zuiver was voor toepassing in de volgeride trap. Een klein monster van de genoemde olie ward onder verlaagde druk gedestilleerd, waarbij men een zuiverdar stof verkreeg met een kpt. van 135 - J40 °C (0,03 mm Eg). Het kernmagnetische resonantie-35 spectrum (onder toepasting van CDClg als oplosmiddel) was in 8204279 ι ι
\ V
32 overeensterming met de hoger genoemde decan-8-olacetaal-verbinding.
Trap B
5 1,4,9-Trioxadispiro/ 4.2.4.2/-tetradecaan.
Aan een oplossing van 142 g ¢0,52 mol) row decan-8-olacetaal uit trap A in 1 liter methanol werd 50 g zure bars (Dowex ^ 50W-X8, korrelgrootte 0,074 - 0,037 mm) 30 toegevoegd en het mengsel werd 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd over filterhulp-middel (Celite) en het filtraat werd ingedampt, waarbij na 16 uren drogen bij 55 °C (0,25 mm Hg), 108,1 g (opbrengst 96%) row- dio1tussenprodukt overbleef, dat voldoende zuiver was voor 35 de volgende omzetting. Het KMR was in overeenktemming met het verwachte tussenprodukt.
Aan een oplossing van 108 g (0,5 mol) van de hoger genoemde ruwe diol,gemengd met 116,3 g (1,15 mol) tri-ethylamine in 2 liter methyleenchloride en op 0 °C gekoeld in 20 een ijsbad, werd in 2 uren druppelsgewijze een oplossing toege voegd van 65,8 g (0,575 mol) methaansulfonylchloride in 500 ml methyleenchloride. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel 16 uren geroerd (het ijs werd niet aangevuld) en daama eenmaal met water gewassen, boven magnesiumsulfaat 25 gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd.
Het ruwe produktresidu werd bij verlaagde druk gedestilleerd, waabbij men 77,6 g waterheldere vloeistof verkreeg, die bij staan bij kamertemperatuur kristalliseerde, kpt. 84 - 87 °C (0,7 mm Hg), smp. 48 - 40 °C. Het KMR was 30 consistent met de hier genoemde tetradecaanketalverbinding.
Trap C
l-0xaspiro/ 4.5/decan-8-on 35 Aan een oplossing van 75,5 g (0,38 mol) ketaal- 8204279 ""S·:. . ·, 'si:. ^.'iflllliiSIIIP'lipf111 " 33 < r \ % tetradecaaa uit trap B in 400 ml tetrahydrofuran (THF) werd 300 ml 5% waterig perchloorzuur toegevoegd en het mengsel ward IS urin op 70 °C verwarmd. Het verkregen reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd verdeeld over 1,5 liter 5 verzadigde, waterige natriumbicarBonaatoplossing en 1 liter diethylethar. De vloeibare fasen werden gescBeiden en de waterige fase werd eenmaal -met ethylether geextraheerd. De etherfasen warden samangevoegd, met brine-oplossing gewassen, boven magne-srumsulfaat gedroogd ea van oplosmiddel in vacuo bevrijd, 10 waarbij als residu 53,1 g (opbrengst 92%) kleurloze vloeistof oyexbleef, die blijkens gaschromatografie (GC) 9% uitgangsketaal beyatte. Het KMH was in overeenstemming met de genoemde decan- 8-onyerbindinging, maar vertoonde de onzuiverheidspiek voor ketaal bij 3,93 ppm. Dit ruwe keton/ketaal werd zonder verdere 15 zuivering voor verdere omzetting gebruikt.
Een deel van dit ruwe keton/ketaal werd bij yerlaigda druk gedestilleerd, kpt. 77 - 84 °C/ 0,8 mm Hg).
Trap B
20 1-Oxaepiro/4.5/decan-8~ol, 4~methylbenzeensulfonaat
Aan een suspensie van 4,7 g (0,116 mol) 1ithiumalaminiumhydride in 600 ml droge ethylether werd een oplossdng van 53,9 g (0,35 mol) l-oxaspiro/4.5/decan-8-on uit 25 trap G in 225 ml droge ethylether toegevoegd onder zachte refluxen.
Hierna ward het reactiemengsel 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en afgeschikt door het druppelsgewijs toevoegen van 10 ml ethylacetaat, gevolgd door achtereenvolgens 4,7 water, 4,7 ml 15% waterig natriumhydroxyde en 14,1 ml water.
30 Het verkregen mengsel werd gefiltreerd. De filterkoek werd met diethylether gewassen en het oplosmiddel werd in vacuo ver-wijderd waarbij 52,3 g lichtgele vloeistof overbleef (van ge-reduceerd keton; ruwe alcohol), die zonder verdere zuivering werd gebruikt. Het KMR was in overeenstemming met de structuur 35 van het gareduceerde keton.
8204279 A * • ft 34
Aan een oplossing van 51,3 g (0,32 mol) van bovengenoexnd ruw alcoholreduktieprodukt, op -17 °C gekoeld, in 700 ml droog pyridine, werd een oplodsing van 69 g (0,36 mol) p-tolueensulfonylchloride in 400 ml droog pyridine (oplossing 5 gekoeld op 0 °C) toegevoegd en bet verkregen mengsel werd 110 uren bij -17 °C weggezet.
Pyridine werd in vacuo verwijderd en het residu werd over ethylether en water verdeeld. De waterige fase werd tweemaal geextraheerd met ethylether.
10 De gecombineerde vloeibare ethyletherfasen werden tweemaal geextraheerd met ijskoud 5% waterig zoutzuur, eenmaal met ver-zadigd waterig natriumbicarbonaat, boven magnesiumsulfaat gedroogd en -van oplosmiddel werd in vacuo bevrijd, waarbij 79 g (opbrengst 80%) in de titel genoemd 4-methylbenzeensulfonaat 15 als witte vaste stof overbleef.
Een klein monster van dit vaste sulfonaat werd tweemaal omgekristalliseerd in diethylether; smp. 82 - 84 °C. Het KMR van de vaste stof was in overeenstemming met de in de titel genoemde 4-methylbenzeensulfonaatverbinding.
20 Elementair analyse
Berekend voor ^6^22°4S : 7,14; S, 10,33
Gevonden % : C, 61,64; H, 7,35; S, 10,24.
Trap E
25 l-Oxaspiro/4.57dec-7-een
Een mengsel van 79,0 g (0,27 mol) 1-oxaspiro-/4.5/decan-8-ol, 4-methylbenzeensulfonaat (tosylaat) uit trap D en 50 g (0,33 mol) 1,8-diazabicyclo/5.4.0/undeceen-5 30 (DBU) werd 8 uren op 100 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gekoeld en verdeeld over 600 ml water en 200 ml diethylether. De vloeibare fasen werden gescheiden. De waterige fase werd tweemaal geextraheerd, telkens met 200 ml ethylether en de etherfasen werden gecombineerd, tweemaal met 35 10% waterig zoutzuur, eenmaal met verzadigd waterig 8204279 '\ ''L .....’*-'" "Ψ..........."""".........
»1 »1 . 35 natriumbicarbonaat, en eenmaal met pekel gewassen, boven natriumr sulfaat gedrqogd en van oplosmiddel bij normale druk op een * stoombad, bevrijd door een 30 cm Vigreuxkolom.
Het aldus verkregen ruwe produkt werd bij 5 verlaagde druk gedestilleerd, waarbij men 23,8 g (opbrengst 64%) in de ondertitel genoeside dec-7-een-verbinding verkreeg; kpt. 62 - 63 °C (3,25 mm Hg). Het KMR was in overeenstemming met de in de ondertitel genoemde verbinding.
Elementair analyse 10 Ber. voor CgH^O : C, 78,21; H, 10,21 Gevonden % : C, 77,80; H, 10,21.
; E
(+)-(1 τα,3'β,6'a)-dihydrospirofuran-2-(3H), 3'-/ 77-oxabicyclo-15 / 4*1,o7heptaan-(isomeer B, cis) en (+)-(1 ’a, 3 Ta, 6 'a) -dihydrospirofuran-2- (3H) ,-3f -/ 7/-oxab laydays, 1 ,o7haptaan-(isomeer A, trans) Αΐω. een oplossing van 20,0 g (0,145 mol) 1-oxa-20 spiro/4.57-dec-7-een in 200 ml dichloormethaan werd in ca. 2,5 uur dtnppelsgewijge een oplossing van 32,3 g (ca, 0,16 mol) m-chloorperoxybenzoezuur (80 - 90%, Aldrich) in 600 ml dichloor-methaan toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd 1 uur bij kamertempexatuur geroerd waarna 100 ml 10% waterig natrium-25 bisulfaat werd toegevoegd. Na 1 uur roeren gaf het rectiamengsel een negatieve reactie op zetmeel-j odium.
Het reactiamangsel werd twee keer met telkens 1 liter hal verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen, boven natrium-sulfaat en natrxumcarbonaat droogd waarna het oplosmiddel in 3Q vacuo werd verwijderd bij kamertemperatuur, waarbij 21,0 g lichtgele vloeistof overbleef. Analyse van dit vloeibare mengsel door gasvloeistofchromatografie (GLPC) toonde aan, dat het uit een 45: : 55 gew./gew. mengsel van isomeer A en isomeer B beetoad. De GLPC analyse werd uitgevoerd onder toepassing van 35 een 3t SE-3Q kolom. Aan-isomeer A werd de trans epoxyde- en 8204279 ^ 36 aan isomeer B de cis epoxyde-configuratie toegeschreven op basis van chemische omzetting in een produkt met bekende stereochemie.
Van het vloeibare mengsel werd 1 g verwijderd 5 en de rest werd zonder verdere zuivering voor de volgende reacties gebruikt.
De hoger genoemde 1 g werd gechromatografeerd over 170 g 40-63 micron silicagel (Merck) onder eitutie met een mengsel van 20% ethylacetaat en 80% benzeen, waarbij men 170 mg ]0 zuiver isomeer A verkreeg en 220 mg zniver isomeer B samen met nog gemengde fracties.
Isomeer A : KMR in overeenstemming met het genoemde isomeer A. Elementair analyse
Ber. voor : Mol.gew. 154,0994 15 Gevonden : 154,0985
Isomeer B : KMR in overeens temming met het genoemde isomeer B. Elementair analyse
Ber. voor C: Mol.gew. 154,0994 Gevonden : 154,0988 20
Trap G
(+)-(5a,7a,83)-1-/8-/ ethyl(fenylmethyl)amino_/-l-oxaspiro-/ 4.5/dec-yl7-pyrrolidine (isomeer A) (+)-(5a,7a,86)-1-/7-/ methyl(fenylmethyl)amino_7-1-oxaspiro-25 / 4.57dec-8-yl7-pyrrolidine (isomeer C)
Een oplossing bestaande uit 10,0 g (ca. 65 mmol) van een mengsel van de cis- en trans-l-oxaspiro/4.57decan-7-een oxyden uit trap F, 17,42 g (0,14 mol) benzyl(methyl)amide en 30 6 ml water werd 18 uren op 90 °C ve-rwarmd. Men liet het reactie- mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en verdeelde het over 10% waterige natriumhydroxydeoplossing en dichloormethaan.
Na fasescheiding werd de waterige laag eenmaal met dichloormethaan geextraheerd. De organische vloeistoffen werd samengevoegd, 35 boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd.
8204279 37
Het nitre vloeibare residu werd bij verlaagde druk gedestilleerd, waarbij men 9,5 g verkreeg van een mengsel van aminoalcoholen als een waterheldere viskeuze olie, kpt. 150 - 160 °C (0,005 nan Hg).
5 Aan een oplossing van 9,0 g (34 mmol) van het bavenstaande mengsel van amino en alcohol en 4,1 g (37,3 mmol) trietbylamjaa in 125 ml dichloonaethaan, gekoeld op 0 °C, werd druppelsgewij;ze een oplossing toegevoegd van 4,3 g (37,3 mmol) me thaansulfonyl chloride in 50 ml dichloormethaan. Na afloop 10 van de toevoeging werd het mengsel 1 nur bij 0 °C geroerd en daarna overgebracht in een scheitrechter. Het verkregen mengsel ward eenrc^l get water jgewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bij kamertemperatuur bevrijd, waarbij men 13,8 g row ©ethaansulfon (mesylaat) tussen-produkt 15 verkrteg.
Het rowe mesylaattussenprodukt werd behandeld met 31,5 g (0,44 mol) pyrrolidine en 13 ml water en het verkregen mengsel werd 16 nren asa een terogvloeikoeler op 65 °C verwarmd. Overmaat pyrrolidine w*td op een rotatieverdamper verwijderd 20 en het residu werd verdeeld over 10% waterig natriumhydroxyde en dichloormethaan. De waterige laag werd eenmaal met dichloormethaan geextrahaerd. le organische lagen warden samengevoegd, boven magnesinmsnlfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuum bevrijd, waarbij 9,8 g gale olie overbleef. Blijkens dunnelaag-25 chromatografie van het rowe produkt bestond het uit een mengsel van ten minsta 3 diamine-isomeren.
Het rowe produkt werd gechromatografeerd oyer 1 kg 40 - 63 micron silicagel (Merck) onder elutie met een mengsel van ammoniAk, methanol en ethemal (v/v 0,8:7,2:92). 30 De fracties, die zuivere isomeren bevatten werden samengevoegd, waarbij men 2,] g isomeer A, 2,5 g isomeer C en 1,5 g mengsel van isomeer A, B en C tterkreeg,
Isomeer A : Het KMR was in overeenstemming met het genoemde isomeer A.
35 8204279 r * 38
Massaspektrum (m/e) 328 (M+), 244 (M+ CH2 = CCI^CE^CB^O) 166 (CH2(CH2)3N = CHCH = C(CH2)30) 5 160 (CH2 = CHCH - N(CH3)CH2C6H5)
Isomeer C : Het KMR was in overeenstemming mat het genoemde isomeer C.
Massa spectrum : (m/e) 328 (M+),
10 216 (C6H5CH2N(CH3) = CHCH = CCCH^O
en 10 (CH2 = CHCH = N(CH2)3CH2).
Trap H
15 (+)-(5a,7a,8(5)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro / 4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide
Aan een oplossing van 2,0 g (6,1 mmol) isomeer A uit trap G in 100 ml absolute ethanol werd 2,0 g 10% palladium 20 op koolstof toegevoegd en het mengsel werd in een Parr-apparaat geschud onder een waterstofdruk van 220 kPa, waarbij de N-benzyl beschermende groep werd verwijderd. Toen geen waterstof meer werd opgenomen, werd het reactiemengsel gefiltreerd over (Clite). De filterkoek werd met verscheidene porties ethanol gewassen 25 en het filtraat werd in vacuo ingedampt, waarbij na drogen onderhoog vacuum 1,3 g van het gedebenzyleerde aminetussen-produkt (+)-(5a,7a,88)-N-methy1-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- wm p·* /4,5/decan-8-amine als kleurloze olie achterbleef.
Aan een oplossing van 0,75 g (362 mmol) 3,4-30 dichloorfenylazijnzuur in 25 ml droog tetrahydrofuran werd ineens 0,59 g (3,62 mmol) 1,1-carbonyldiimidazool toegevoegd en het verkregen mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 0,75 g (3,15 mmol) van het hoger verkregen gebenzyleerde diamine werd in 20 ml droog THF druppelsgewijze 35 toegevoegd en het mengsel werd 18 uren bij kamertemperatuur 8204279 ' , ” .in +::·ί:· . · - * ' 'ΙΙΙΙΒ^ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΐΡΙΙρψίΗ^ .....
1--.--:.1¾ -.-:- %:ni|ii!j|jiii!j|^ |1,1 ,·!1!'!· =: ' Λ fH” · ' ’··’ ' * r 39 geroerd. THE werd op een ro tatieverdamper verwijderd en het residu weird verdeeld over ethylether en water. De vloeibare fasen werden gescheidea en de vloeibare etherfase werd eenmaal met water en eenmaal met brine gewassen, boven magnesiumsulfaat 5 gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd, waarbij 1,25 g witte, wasaehtige vasts stof overbleef.
Het ruwe amino-amideprodukt werd tweemaal gekristalliseerd in acetonitril, waarbij men 0,8 g (opbrengst 54%) verkreeg van de in de titel genoemde verbinding, smp. 105,5-106,5°C.
10 Het KMR en infrarood sfectrum (IR) waren in overeensteaming met de genoemde verbinding.
Elemeatair analyse
Ber. wer C22H30C12N^0j : 0,-..62,13} H, 7,11; Cl, 16,67; N, 6,59% Gevonden : C, 62,06; H, 7,19; Cl, 16,58; N,6,39% 15 Rontgenkristallografie van de in de titel genoemde verbinding bevestigde de regio- en stereochemische-struktuur,
Het monobydrobromide van de in de titel ge-noeride verbinding werd bereid door die thy le ther-broomwaters to f-20 zunr toe te voegen aan de vrije base in diethylether. Het verkregen neerslag ward verzameld en omgekristalliseerd in een mengsel van methanol en diethylether, waarbij men witte microkristallen, smp. 209-210 °C, verkreeg van het monohydrobromide van de in de titel genoemde verbinding.
25 Elementair analyse
Ber. voor ^22^1^2®2^2®γ: c» 52,18; H, 6,17; N, 5,53; Cl, 14,00;
Br, 15,78.
Gevonden : C, 51,91; H, 6,20; N, 5,51; Cl, 13,92;
Br, 15,69.
30 Een methode, die de voorkeur verdient voor het bereiden van de in de titel van voorbeeld I, deel H genoemde verbinding, is de volgende. Het epoxyderen van l-oxaspiro/4.57-dec- 7-een wordt uitgevoerd onder toepassing van m-chloorperoxy-benzoezuur m diethyletheroplosmiddel, waarbij men een mengsel 35 verkrijgt van epoxyden verrijkt aan (1’a,3,8,6,a)isomeer.
8204279 ' . 40 1 *
Dit epoxydenmengsel werd volgens trap 10 van schema A in reactie gebracht met pyrrolidine, waarbij een pyrrolidinylalcohol wordt gevormd. Dit tussenprodukt wordt volgens trap 11 uit schema A omgezet in het mesylaat, dat vervolgens in reactie 5 wordt gebracht met benzyl(methyl)amine. Het verkregen diamine-mengsel wordt gebenzyleerd volgens trap 12a of 12b van schema A en op de hoger beschreven wijze geacyleerd. Het in de titel van voorbeeld X, deel H genoemde produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit acetonitril.
10
Voorbeeld II
(+) - (5α,7α,8β)-4-broom-N-methyl-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/ 4.5/dec-8-yl/benzamide 15
Aan een oplossing van 0,54 g (2,28 mmol) gebenzyleerd diamine uit trap H van voorbeeld I en 0,28 g tri-ethylamine in 35 ml droge diethylether werd druppelsgewijze een oplossing van 0,55 g (2,5 mmol) 4-broombenzoylchloride in 20 25 ml droge diethylether toegevoegd. Na afloop van de toe- voeging werd het reactiemengsel 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en daama over water en ethylacetaat verdeeld.
De fasen werden gescheiden en de organische vloeibare base werd eenmaal met water en eenmaal met brine gewassen, boven 25 magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd, waarbij 1,0 g wit poeder overbleef. Dit werd tweemaal omge-kristalliseerd in acetonitril waarbij 0,7 g (opbrengst 74%) in de titel genoemd amino-amide als witte kristallen werd verkregen. Smpt,: 181 - 185°C (ontl.). De KMR, IR en massa 30 spectrumanalyses waren in overeenstemming met het genoemde produkt.
Elementair analyse
Ber. voor C2]H29BrN2°2 : C, 59,85; H, 6,94; N, 6,65; Br. 18,96% Gevonden : C, 59,77; H, 7,00; N, 6,69; Br. 19,10%.
35 8204279 ' '' ".....-^--- :' * ’ * ‘ . .. 41
Voorbaeldlll (+) - (5α, 7α» 86) -3,4-dichloor-N-methy1-N-/ 8- (1 -pyrrolidinyl) -1 -oxaspiro/ 4.5/dec-7-yl_ybenzeenaceetamide en het monohydro-chloride-methanolsolvaat ervan.
5 v ·, V
Aaa een oplossing van· 2,4' g (7,31 mmol) diamiae, iaameer C, trap G van voorbeeld I, in 100 ml absolute ethanol werd 2,4 g 10% palladium-op-koolstof toegevoegd en het veria:e^en msi^sel werd onder een waterstofdruk van 225 kPa in 10 aat> Parr-apparaat gesc&ud waardoor het amine werd gebenzyleerd.
Nadat geen waterstof usSer werd opgenomen werd het verkregen reactiem^gsel gefiltraerd. De filterkoek werd grondig met absolute ethanol gewassen en het filtraat werd in vacuo inge-dampt, waarbij 1,6 gebenzyleerd isomeer A amine overbleef als 15 een kleurl&ze olie.
Aan hen oplossing van 0,8 g (3,86 mmol) 3,4-dichloorfenylazijnzuur in droge THE werd 0,63 g (3,86 mmol) 1T,1'-carbonyldi-imidazool toegevoegd en het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 0,8 g (3,36 20 mmol) van het hoger genoemde gebenzyleerde isomeer A diamine in 20 ml droge THE werd drtrppelsgewijze toegevoegd en de ver-kregen oplossing werd 18 uren Bij kamertemperatuur geroerd (yplledige reactie). Set THE werd op een rotatiedraaiende varwijderd en het reside werd verdeeld over ethylether en water. 25 De vloeihare fasen werden gescheiden en de etherfase werd in vacuo geconcentreerd, waarbij 1,3 g ruw, in de titel genoemd produkt, als een olie werd verkregen.
len etheroplossing van het aldus verkregen ruwe produkt werd behandeld met zoutzuur in ether en het ver-30 kregen hydrochloridezout van het in de titel genoemde amino- amide werd tweemaal omgekristalliseerd in een mengsel van methanol en ethyl acetaat (vol/verh. 50 : 50), waarbij men 0,6 g van het in de titel genoemde amino-amide hydrochloridesolvaat verkraeg, amp. 203 - 210 °C.
8 20 4 2 79 35 1 * 42
Elementair analyse '
Ber. voor ^2^30612^2^2
Ber. C, 56,61; H, 6,86; N, 5,87; Cl, 22,28%
Gevonden C, 56,42; H, 6,91; N, 5,96; Cl, 22,99%.
5
Voorbeeld IV
(+)-(5ξ,6α,73)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/ 4.5/dec-6-yl_7benzeenaceetamide 10 A. Bereiding van 1-/ 3-(l-ethoxyethoxy)propyl_/cyclohex-2-en-l-ol
In een ovengedroogde 250 ml driehals rondbodem, voorzien van een magnetische roerstaafje, lage temperatuur 15 thermometer, septum en druk egaliserende toevoertrechter die verbonden was met een stikstofbron, werd en 2,0 g (0,3 mol) lithiumdraad met een middellijn van 0,3 cm (die 0,6% natrium bevatte) en in stukjes van 1,25 cm gesneden, gebracht onder een stikstofstroom en 125 ml watervrije diethylether. Ca. 3 ml 20 ethyl-3-broompropylaceetaldehydeacetaal werd onder roeren onder stikstof toegedruppeld. Toen de reactietemperatuur tot 30 °C was opgelopen en het lithiumdraad begon te glanzen, werd het reactiemengsel tot -5 C gekoeld in een bad van droog ijs en tetrachloorkoolstof. De temperatuur van het mengsel werd tussen 25 5 en 0 °C gehouden door het druppelsgewijs toevoegen van de rest van de 30,2 g (0,14 mol) ethyl-3-broompropylaceetaldehydeacetaal. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel bij een koeltempera-tuur van droog ijs en tetrachloorkoolstof (ca -78 °C) 2 uren geroerd, waama het oppervlak van de rest van het lithiumdraad 3Q mat was.
Het in dit reactiemengsel gevormde organo-lithiumtussenprodukt werd via een buisje overgebracht in een ovengedroogde 250 ml driehals rondbodem een voorzien van een magnetisch roerstaafje, septum, druk egaliserende toevoer-35 trechter verbonden met een stikstofbron, en in een bad van ijs en 8204279 43- water op 0 °C gekoeld. De toevoertrechter was gevuld met 9,95 g (0,10 mol) 2-cyclohexen-l-on en 100 ml vatervrije ethylether.
De cyclohexenonoplossing werd druppelsgewij ze, onder stikstof, en 1,5 uur toegevoegd aan het koude, geroerde, organolithium-5 tusseaprodsukt. Set mengsel werd 1 uur bij 0 °C geroerd, waama men het langzaam tot kamartemperatuur liet opwarmen door 18 uur roerea. Hat reactiemengsel wefd uitgegoten in 250 ml ijskoude, half mrzadigda waterige ammoniumchloride oplossing. De fasen warden gescheiden en de waterige fase werd tweemaal geextraheerd 10 met telkens 200 ml diefhylether. De samengevoegde ether fasen werden met brine gewasien, boven natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij 21,4 g (opbrengst 93%) van hat hoger genoera.de cyclohex-2-en-l-oltussenprodukt werd ver-kregea als een kleurloee olie, die als zodanig bij de volgende 15 trap ward gebruikt. Hat KMR van dit tussenprodukt was in over-eanstamming met het hoger genoemde tussenprodukt.
B. Bereiding van 1-oxaspiro /4,57dec-6-een 20 Een mengsel van 21 g (0,10 mol) van het in deal A bereide acetaal, 10 g kationuitwisselaarhars (Dowex w 5QW-X8) (dealtjesgrootte 0,074 - 0,037 mm) en 200 ml methanol werd 4 uren bij kamerfcetnperatuur geroerd (volledige reactie) en daama over Celite gefiltreerd. De filterkoek werd tweemaal, 25 telkens tgit ml methanol, gewassen. De samengevoegde filtraten en de wasvloeistoffen werd in vacuo van oplosmiddel bevrijd, waarbij als rasidu 7,2 g (opbrengst 60%) van het in de onder-titel genoemde dec-6-een, na destillatie, overbleef (kpt. 90-96°C bij 25 mm Hg). Het KMR was in overeensteaming met het in de 30 ondertitel genoemde dec-6-een. Het massaspectrum vertoonde een m/e van 138 (M+).
C. Bereiding van (+)-(1,a,2,B,6,«)-dihydrospirofuran-2(3H),2'- / 77-oxabicyclo/ 4.1.o7heptaan_7 en 35 (+)-(1,a,2,0,6!a)-dihydrospirofuran-2(5H), 2’-/ 77oxaspiro- 8204279
1 J
V v 44 /4.1 .0_7heptaan7 (isomeer A beweegt sneller dan .isomeer B)
Aan 36 g (0,094 mol) geroerd l-oxaspiro/4.5/-dec-6-een, bereid als hoger beschreven, 150 ml ethyleenchloride, 5 werd druppelsgewijze in 2 uren 23 g 80-90% chloorperbenzoezuur in 500 ml methyleenchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uren bij kamertemperattmr geroerd. Aan de verkregen oplossing werd 180 ml 10% (gew/vol) waterige natriumsulfietoplossing toegevoegd en het mengsel van twee vloeibare fasen werd snel 10 1 uur geroerd (tot een negatieve reactie op zetmeel-jodium).
Daama werd ca 5 g natriumwaterstofcarbonaat in porties onder roeren langzaam aan het mengsel toegevoegd. Het verkregen mengsel werd tweemaal met een half verzadigde natriumbiearbonaat-oplossing, en eanmaal met een verzadigde natriumchloride oplos-15 sing gewassen en boven natriumsulfaat en kaliumcarbonaat gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder elutie met een mengsel van hexaan en ethylacetaat in een vol. verh. van 1:1, waarbij 9,5 g van het sneller bewegende epoxyde, bovengenoemde isomeer A 20 en 4,64 g van het langzamer bewegende epoxyde, bovengenoemde isomeer B, werd verkregen. De KMR spectra van elk isomeer A en B waren in overeenstemming met de respectievelijke hoger genoemde tussenprodukten, maar de relatieve stereochemie was onbepaald.
De massaspectra van isomeer A en B vertoonden, beide een 25 m/e = 154 (M+).
D. Bereiding van (+)~(5ξ,6α,7$)-1-/ 6-/ methyl(fenylmethyl)-arnino/-!-oxaspiro/ 4.5/-dec-7-y1/pyrrolidine 30 Een mengsel van 3,65 g (0,024 mol) 5,6-epoxy- 1-oxaspiro/ 4.5/-decaan (isomeer A als boven), 4,37 g (0,036 mol) benzyl (methyl) amine en 2 ml water werd 18 uren op 90 °C ver-warmd totdat blijkens die. de reactie voltooid was.
Het reactiemengsel werd in een ijsbad op 0 °C gekoeld en waarna 35 4 ml 25% natriumhydroxydeoplossing onder roeren werd toegevoegd.
8204279 V . 45
1 I
Het verkregen basische mengsel werd tweemaal geextraheerd met 100 ml methyleenchloride. De gecombineerde vloeibare organische fasen werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en bij verwij deren van bet oplosmiddel in vacuo verkreeg men 4,9 g van een amino -5 alcoholtussenprodukt (aie schema A, trap 10), (+)-(5e,6α,7B)-7-/ methyl(fenylmethy1)amino_7-1-oxaspiro /4.5/-dacan-6-σΙ). Het KM en de massa spectrale analyses waren bevestigend.
Het aldus gevormde amino-alcoholtussenprodukt, 10 1,98 g (0,018 mol) triethylamine en 60 ml me thyleenchlo ri de warden in een ovengedroogde 250 ml rondbodem gebracht, die voorzien was van een magnetisch roerstaafje en een druk egali-serende toevoertrechter verbonden. met een stikstofbron. De toevoertrechter bevatte 2,02 g (0,018 mol) methyleenchloride.
15 De apparatuur werd met stikstof gespoeld en in een ijsbad op 0 °C gekoeld. De methaansulfonylchloride (mesylchloride) oplossing werd druppeligewijze in 1 uur toegevoegd aan het geroerde react!emengsel van amino en alcohol waama nog 1 uur bij 0 °C ward gereerd (volledige reactie). Het reactiemengsel 20 ward iaet 100 ml water gewassen. De organische vloeibare fase werd afgascheiden^ boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd, waarbij een residu overbleef van 5,6 gruw mesylaatfeussenprodukt.
Aan het ruwe mesylaat warden 20 ml pyrrolidine 25 en 6 id water toegevoegd. Het mengsel werd 19 uren onder roeren Op 20 C v&rwarmd (volledige reactie) . Overmaat pyrrolidine ward in vacuo verwijderd en het verkregen ruwe residu werd over 100 ml methyleenchloride en 100 ml 10% waterige natrium-hydroxyde oplossing verdeeld. De waterige fase werd eenmaal 30 met 50 ml methyleenchloride geextraheerd, De gecombineerde vloeibare organische fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd, waarbij 5,6 g (opbrengst 95%) van het in de ondertitel genoemde pyrrolidine-diaminederivaat werd verkregen na 20 uren onder hoog vacuum 35 (0,1 mm Hg) . Het diaminederivaat werd als zodanig in de volgende 8204279 f 46 trap gebruikt. De KMR en massaspectra waren in overeenstemming met de in de ondertitel genoemde diaminederivaten.
E. Bereiding van (+)-(5ξ,6α,73)-1-/ 6-methylamino-l-oxaspiro- 5 / 4.57dec-7-yl7pyrrolidine.
Een mengsel van 5,3 g (0,016 mol) 6-benzyl-(methyl)-amino-7-pyrrolidinyl-l-oxaspiro/4.5/decaan, uit boven-staande trap D, 5 g 10% palladium-op-koolstof en 150 ml absolute 10 ethanol werd 4 dagen in een Parr-apparaat gehydrogeneerd onder een druk van ca 280 kPa (volledige reactie).
Het gehydrogeneerde mengsel werd gefiltreerd over Celite en de filterkoek werd tweemaal met telkens 50 ml absolute ethanol gewassen. Na verwijderen van het oplosmiddel 15 in vacuo bleef 3,11 g (opbrengst 82%) van het in de ondertitel genoemde pyrrolidinyldiaminetussenprodukt als een kleurloze olie over, die als zodanig bij de volgende trap werd gebruikt.
De KMR en massaspectra van de diamine-Olie waren in overeen-stemming met de in de ondertitel genoemde verbindingen.
20 F. (+)—(5ξ,6¾,7g)-3,4-dichloor-N~methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/ 4.57dec-6-yl7benzeenaceetamide.
In een ovengedroogde 50 ml rondbodemkolf, 25 voorzien van een magnetische roerstaafje en een druk egaliserende toevoertrechter, verbonden met een stikstofcylinder werden 1,44 g (7,0 mmol) 3,4-dichloorfenylazijnzuur en 15 ml THF (gedroogd boven 3A moleculaire zeven) gebracht. Aan het geroerde mengsel werd in 3 gedeelten, als vaste stof, 1,13 g 30 (7,0 mmol) 1,l-carboxydi-imidazool in 15 minuten toegevoegd.
De apparatuur werd met stikstof gespoeld en het verkregen mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Aan de aldus geactiveerde 3,4-dichloorfenyl-azijnzuuroplossing werd druppelsgewijze in 20 minuten een 35 oplossing toegevoegd van 1,5 g (6,35 mmol) 6-methylamino-7- 8204279
y I
47 - .. *. r'-'TW'· - — ^ ^ ,ρ- ' *' ? ·" . -. - (1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.5/decaan, bereid in bovenstaand deeIS, in 10 ml droge THF. Hiema werd het reactiemengsel 3 uren bij kamertemperatuur geroerd (volledige reactie). De etherfase werd met 50 ml brine gewassen, boven magnesiumsulfaat 5 gadroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd. Bij chromatografie van het residu over silicagel, onder elutie met 2,5% methanol (die een mengsel van 10% ammoniak en ethylacetaat bevatte), ward 2,1 g (opBrengst 78%) van het in de titel genoemde produkt verkregen. Een etheroplossing vrije Base van de vrije werd 10 Behandeld met een diethyletheroplossing van waterstofchloride.
Het neerslag ward omgekristalliseerd in een mengsel van methanol an diethylether met een vol.verh. van 1:1, waarbij het in da titel genoemde amineprodukt werd verkregen als het hydrochloride zout. Smpt. 248 - 251 °C. De KMR en massaspectra waren 15 consistent in overeenstemming met dit in de titel genoemde produkt.
Elementair analyse
Ber. v&or 022ΐ31Ν202·Η61.0.5Η20: C, 56,12; H, 6,85; N, 5,95,
Cl, 22,59% 20 Gevonden : C, 56,30; H, 6,85; N, 6,15,
Cl, 22,20%.
De in dit voorbeeld bereide verbinding is een enkelvoudig epimeer met ohbekende stefochemie aan C^.
25 Het andere C^ epimeer heeft een smeltpunt van 135 - 137 °C en wordt hieronder in voorbeeld XIV beschreven.
Voorbeeld V
Splitsing van de dextro (+) en levo (-) enantiomeren van de 30 verbindingen nit voorbeeld I.
Bereiding van (+)-(5a,7“,8^)-3,4-dichloor-N-methy1-N/ 7-(1-pyrro- lidinyl)-l-Oxaspiro/~4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide en (-)-(5«,7«,88)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/~7-(1-pyr-33 rolidiny 1)-1-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide 8204279 ^ Λ 4-8
Aan een oplossing van 10,0 g (23,5 mmol) van het in voorbeeld I bereide (+)-(5a,7a,8$)-3,4-dichloor-N-methyl-’ N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/ 4.5/ dec-8-yl/in 250 ml methanol werd 9,1 g (23,5 mmol) di-p-toluoyl-d-wijnsteensuur 5 toegevoegd en het mengsel werd in vacuo drooggedampt. De ver- kregen witte vaste stof werd opgelost in een minimale hoeveel-heid kokende methanol waarna diethylether werd toegevoegd tot troebeling. Be licht troebele oplossing werd 18 uur bij kamer-temperatuur weggezet waarna de kristallen warden verzameld, 10 waarbij men 9,8 g wit kristallijn produkt verkreeg. Dit werd tweemaal omgekristalliseerd in een mengsel van methanol en diethylether (vol. verb. 1:1) waarbij men 5,0 g zout verkreeg. Het dextro-tartraatzout werd verdeeld over dierhylether en 10% aterige natriumhydroxyde oplossing. Na fasescheiding werd de 15 etherfase met brine gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel bevrijd, waarbij 3,0 g overbleef van een witte vaste stof. Deze werd omgekristalliseerd in een mengsel van diethylether en hexaan (vol. verh. 1:1) waarbij men 2,3 g verkreeg van het praktisch zuivere levo(-) isomeer, 20 smp.: 105 - 107,5 °G, /"aj^ - 6,13, /"a7°36 - 14,38 (C = 1,13, ethylacetaat) . Het KMR spectrum was bevestigend. Elementair analyse
Ber. voor C22H2oC12N2°2 : C, 62,11; H, 7,11; N, 6,59; Cl, 16,67% Gevonden : C, 61,92; H, 7,16; N, 6,42; Cl, 16,83%.
25 De moederlogen verkregen bij de hoger genoemde kristallisaties werden in vacuo drooggedampt en het residu werd verdeeld over een waterige 10% natriumhydroxydeop-lossing en diethylether. Na afscheiden werdn de etherfase, boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo 30 bevrijd, waarbij 4,1 g overbleef van de in de titel genoemde (+) vrije basen als een witte vaste stof. Het (+) isomeermengsel werd opgelost in 150 ml methanol en aan de oplossing werd 3,9 g (9,6 mmol) di-p-toluoy1-1-wi jnsteenzuur toegevoegd waarna de oplossing in vacuo werd drooggedampt. Het vaste residu werd 35 driemaal omgekristalliseerd in een mengsel van methanol en di- 8204279 »· t ; ; " "r'":r .... ...pj,,,..,, ipg^pr^'' ' . 49 ethy lather (vol- verho. 1 : 1) waarhij men 3,2 g zout verkreeg. Behandeling van dit levo-tartraatzout als hoger beschreven voor bet dextro-tartraatzout gaf 2,0 g van de in de titel genoemde vrije levo(-) base, die werd omgekristalliseerd in 5 een mfngsel van diethylether en hexaan (vol. verh.. 1:1) waarbij men 1,55, g van de in de titel genoemde levo (-) isomeer vrije base verkreeg. Sept. 106,5 - 107,5 °C, /a7^- + 6,18, -^-^436 + 14,51. Het KMR spectrum was identiek aan dat van bet hoger genoemde dextro (+) isomeer.
10 Elemental analyse
Ber. voor ^2¾0½¾0¾1 c> 62,11; H, 7,11; N, 6,59; Cl, 16,67¾
Gevonden vt C, 62,02; H, 7,17; N, 6,64; Cl. 16,60%.
Voorbeeld VI
15 Algemene methode voor het acyleren van (+)-(5a,6a,8f5)-N-methyl- 7-(1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/decaan-8-amine Bereiding van (^-(SajFnvSBj-N'-methyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-I-oxaspiro/4.57dec-8-yl^Jbenzeenaceetamide 20 Dit voorbeeld geeft een algemen methode aan voor het acyleren van het in de titel genoemde dacaan-8-amine voor het hereiden van verbindingen volgens de uitvinding en meer in het bijzander voor het bereiden van (+)-(5a,7a,88)-N-I 7-(I-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-yl7benzeenaceetamide.
25 In een gedroogde kolf voorzien van een roerder bevat en een druk egaliserende toevoertrechter verbonden met een ontlochtingsgas, bijvoorbeeld stikstof in worden ca. 0,48 g (3,5 mmol) fenylazijnzuur (of het equivalent ervan aan in de ring gesuhstitueerd fenylazijnzuur, benzoezuur, of fenylalkaan-30 zuur) en 5 ml THE (gedroogd met 3A moleculairzeven) gebracht.
Aan het geroarde mengsel werd als vaste stof 0,56 g (3,5 mmol) 1,1’-carbonyldiimidazoel in twee porties toegevoegd. Het mengsel ward 45 minuteh bij kamertemperatuur geroerd. Aan het geactiveerde zuurmengsel wordt onder roeren druppelsgewij ze 35 in 10 minuten 0,75 g (3,15 mmol) van het gekozen diamine, 820 4170 » 50 bijvoorbeeld (+) - (5α, 7a, 83) -N-methyl-7- (1 -pyrrolidinyl) -1 -oxaspiro/ 4.5/decaan-8-amine (voorbeeld I, trap B) in 10 ml droog THF toegevoegd. Het mengsel wordt 18· uren bij kamer-temperatuur geroerd, waarbij volledige reactie optrad.
5 THF wordt in vacuo verwijderd en bet residu wordt verdeeld over 30 ml ethylacetaat en 20 ml water. De organische fase wordt afgescheiden, boven magnesiumsulfaat gedroogd en van oplosmiddel in vacuo bevrijd waarbij het geacyleerde produkt volgens de uitvinding overblij'.ft, bijvoorbeeld (+)-(5α,7α,8β)-10 N-methy1-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.5/-dec-8-yl/benzeen- aceetamide als een poederig produkt. Dit wordt omgekristalliseerd in bijvoorbeeld acetonitril waarbij het gewenste benzeenaceet-amide of benzamideprodukt wordt verkregen, bijvoorbeeld 800 mg (opbrengst 71%) van het in de titel genoemde amino-amide, smp.: 15 123 - 125 °C.
Voorbeeld VII 1-Oxaspiro/4.5/dec-7-een 20 Dit voorbeeld beschrijft een methode, die de voorkeur verdient voor het bereiden van de verbinding van trap E in voorbeeld I.
In een ovengedroogde 5 liter driehalsrondbodem voorzien van twee Dewar koelers, een met glas bekleed magnetisch 25 roerstaafje en een stikstofinlaat werd 1,75 liter watervrije ammoniak gebracht (de kolf was tijdens de condensatie van de antmoniak in een bad van droog ijs en isopropanol gedompeld).
Een oplossing van 136,19 g (1 mol) 3-fenylpropanol in 200 ml droge diethylether (gekoeld op -78 °C) werd toegevoegd, gevolgd 30 door een oplossing van 107,3 g (2,33 mol) absolute ethanol in 200 ml diethylether (gekoeld op -78 °C). Aan deze oplossing werden in 2 uren, 69,0 g (3 gramatoom) stukjes natrium (Bevrijd van minerale olie door wassen met pentaan) toegevoegd.
De eerste stukjes veroorzaakten een krachtige exotherme reactie 35 en de toevoegingssnelheid moest zorgvuldig worden beheerst.
8204279 ' 1 f ^ ΊΡΡΡ' ψν :;:'" 51
Nadat alias was toegevoegd werd het reactiemengsel (diepblauw) 18 urea geroerd zander aanvulling van het koelmiddel in de koeler.
De kolf, die een witte vaste stof bevatte, 5 werd gekoeld in een Bad van ijs en water en 800 ml ijskoud water werd toegevoegd,· gevolgd door 800 ml diethylether.
Nadat alle vaste stof was opgelost werd het reactiemengsel over-gebracht in een sehextfechter. De fasen werden gescheiden en * , . de etherfase werd driekeer met steeds 800 ml water en eenmaal 10 met brine gewassen, Bofen magnesiumsulf aat gedroogd en van oplosmiddel Bevrijd, wsfarbij 143 g ruw 3-(1,4-cyclohexadienyl) propaa-l-ol overblaef.
Het ruwe produkt werd in twee porties verdeeld en elke portie werd afzonderlijk behandeld met 2,5 g p-tolueen-15 sulfonzuur. De druk werd verlaagd tot 12 mm Hg en de houder ward in een op 115 °C verhit oliebad gedompeld. Na ca 0,3 uur zette destillatie door een korte Vigreuxkolom, met vacuummantel, bij verlaagde druk in en ging met constante snelheid door naarmate de cyclisatie voortschreed. In totaal werd 105,4 g 20 (opbrangst 76%) van het l-oxaspiro/ 4.5?dec-7-een als water-heldere vloeistof, kpt, 79 - 81 °C (12 mm Hg) verkregen.
Het KMB spectrum was identiek aan dat voor dezelfde verbinding, beschreven xn voorbeeld I, trap E.
25 . Voorbeeld VIII
(+)-(5α,7a,88)-4-chloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidiny1)-1-oxaspiro/ 4.57dec-8-yl_/benzeenaceetamide
Met de methode van voorbeeld VI, maar onder 50 toepassing vat 4-chloorfenylazijnzuur verkrijgt men in een opbresgst Van 89% het in de titel genoemde amino-amide, smp. 109 - 310 °C.
Elementair analyse
Ber. voor C^^ClN^i C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; Gl, 9,07% 35 Gevonden :- C, 67,48; H, 7,98; N, 7,05; Cl, 9,11%.
8204279 52
Voorbeeld IX
(+)-(5a,7a,8B)-4-broom-N-rnethyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxasp iro/4.5/dec-8-yl7benzeenaceetami de 5 Met de methode uit voorbeeld VI maar onder toepassing van 4-broomfenylazijnzuur verkrijgt men, in een opbrengst van 93%, het in de titel genoemde amino-amide, smp. 120 - 122 °C Elementair analyse 10 Ber. voor C22H3iBrN2°2: C, 60,69; H, 7,18; N, 6,43; Br, 18,35% Gevonden : C, 60,71; H, 7,16; N, 6,35; Br, 18,31%
Voorbeeld X
(+)-(5α,7a,83)-4-methoxy-N-methyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-]5 oxaspiro/4,5/-dec-8-yl_/benzeenaceetamide
Met de methode uit voorbeeld VI, maar onder toepassing van 5-methoxyfenylazijnzuur verkrijgt men, in een opbrengst van 73%, het in de titel genoemde amino-amide, 20 smp. M0 - Ml °C.
Elementair analyse
Ber. voor C, 71,47; H, 8,87; N, 7,25%
Gevonden : C, 71,26; H, 8,97; N, 7,17%.
25 Voorbeeld XI
(+)-(5a,7a,83)-N-4-dimethyl-N-/ 7-(1-pyrrolidiny1)-1-oxaspiro-/ 4.5/dec-8-yl_/benzeenaceetamide
Met de methode uit voorbeeld VI, maar onder 3Q toepassing van 4-methylfenylazijnzuur verkrijgt men, in een opbrengst van 74%, het in de titel genoemde amino-amide, smpt. 95 - 97 °C.
Elementair analyse
Ber. voor : C, 74,55; H, 9,25; N, 7,56% 35 Gevonden ; C, 74,66; H, 9,22; N, 7,68%.
8204279 ;* . 53 ' \
Voorbeeld XII
(+)-($»,7a,88)-3-chloor*E-methyl-N-/ 7-(1 -pyrrolidinyl)-1 -oxa-spiro/"”4.57dec-8-yl_>7bifli2eenaceetaniide 5 Met de metbode uit voorbeeld I, maar onder toepassing van 3-cbloorazijnzuur verkrijgt men, in een opbrengst van 70%, bet in de titel genoemde amino-amide, smp. 91 - 92 °C. Elementair analyse
Bar. voor C^j^O^h C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; Cl, 9,07% 10 Gevonden : C, 67,11; H, 7,98; N, 7,07; Cl, 8,98%
Voorbeeld XIII
(+)-(5a,7a,8?)-N-methyl-4-nitro-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxa-spiro/ 4,5/dec-8-yl_7banzeenaceetamide 15 -----------—---------------------------
Met |e metbode uit voorbeeld VI, maar onder toepassing van 4-nitrofenylazijnzuur, verkrijgt men, in een opbrengst van 71%, bet in de titel genoemde amino-amide als bet monocbloride bydrait smp. 156 - 158 °C.
20 Elementair analyse
Bar. voor ^2¾] VVBC1’H20: C, 60,33; Ή, 7,36; N, 9,60; Cl, 8,06% Gevonden : C, 59,86; H, 7,27; N, 9,61; Cl, 8,10%.
Voorbeeld XIV
25 (+)-(5ξ,6a,76)-3,4-dichloor-N-methy1-N-/ 7-(I-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro/ 4.57dec-6-yl_7benzeenaceetamide
Bij reactie van 6,7-epoxy-1-oxaspiro/4.57“ decaan, isomeer B uit voorbeeld IV, deel C, als beschreven 30 voor isomeer A in voorbeeld IV, delen D, E en F, verkrijgt men o de in de titel genoemde verbinding, smp. 135-137 C, die bet spiro-epimeer is van de verbinding verkregen met de methode uit voorbeeld IV, deel F Elementair analyse 35 8204279 54
1 V
Ber. voor C22H30N2C1202: C, 62,11; H, 7,11; N, 6,59; Cl, 16,67% Gevonden : C, 62,06; H, 7,16; N, 6,54; Cl, 16,60%.
Voorbeeld XV
5 (+)-(5α,7β,8a)-3,4-dichloor-N-methy1-N-/ 8-(l-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro/ 4,5/dec-7-yl/benzeenaceetamide en het monohydrobromide, chloroformsolvaat ervan.
A. (+)-(5α,7a,83)-I-/ 7-(methylamino)-I-oxaspiro/4.57dec-8-yl/-10 pyrrolidine (isomeer A) en (+)-(5«,73,8a)-1-/ 7-(methylamino)-1-oxaspiro/4.57dec-8-y17-pyrrolidine (isomeer B) 3,4 Gram (22,0 mmol) epoxyde, isomeer A uit 15 voorbeeld I, deel F, 1,72 g (24,0 mmol) pyrrolidine en 1 ml water werden in een 25 ml rondbodemkolf gebracht, die voorzien was van een terugvloeikoeler en magnetisch roerstaafje. Het mengsel werd onder stikstof en onder roeren op 2 uren 70 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd tot 0 °C gekoeld in een 20 ijswaterbad en 3,5 ml 25% NaOH werd toegevoegd waama het basische mengsel 15 min. in de kou werd geroerd. De overmaat pyrrolidine werd in vacuo verwijderd. Het waterige residu werd tweemaal geextraheerd met 50 ml methyleenchloride. De samen-gevoegde organische vloeistoffen werden met 100 ml brine ge-25 wassen en gedroogd (Mg SO^) . Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd in een korte kolom bij verlaagde druk gedestilleerd, waarbij men 4,3 g (87%, kpt. 100 - 102 °C (0,05 mm) amino-alcoholtussenprodukt verkreeg.
4,3 Gram van de hoger genoemde amino-alcohol, 30 2,43 g (24,0 mmol) triethylamine en 25 ml methyleenchloride werden in een ovengedroogde 100 ml rondbodemkolf gebracht, die voorzien was van een drukegaliserende toevoertrechter en een magnetisch roerstaafje, en het mengsel werd in een ijswaterbad tot 0 °C gekoeld. Aan het geroerde mengsel werd 2,7 g 35 (24,0 mmol) methaansulfonylchloride in 20 ml methyleenchloride, 8204279 ......... ........'""^r ......................PI,,,,,, ........, „ .............. : " ................
i , v ' 55 in 30 minuten toegedruppeld. Het mengsel werd nog 30 minuten in de kou geroerd. Het reactiemengsel werd met 50 ml water gewassen. De organische fase werd gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij men 6,0 g rnw mesylaatprodukt 5 verkreeg, dat zonder verdere znivering werd gebruikt.
Dit ruwe mesylaatprodukt en 40 ml 40% waterig methylamine warden in een 100 ml rondbodemkolf gebracht, die yoorzien was· van een terugvloeikoeler en magnetisch roerstaafje.
Het mengsel werd 2 uran op 70 °C verwarmd. Overmaat methylamine 10 werd in vacuo -verwijderd en het residu werd verdeeld over 150 ml 10% natriumhydroxyde en 150 ml methyleenchloride. De waterige fase werd-met 150 ml methyleenchloride geextraheerd. De samen-gevoegde organische vloeistoffen werden gedroogd (HgSO^) en het Oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waama 4,3 g ruw produkt 15 pverbleef, G4echr0Sat0|ra£ie toonde een 2 : 1 mengsel aan van het in het titel genoeede isomeer A, respectievelijk isomeer B. Chromatografie van de helft van het ruwe produkt over X.P.-2-s ilicagel, onder elutie met 2 vol.% NH^OH, (50% waterig), 10· vol.% water, 84 vo|,% CH^CN gaf 1,6 g isomeer A, en 20 0,63 | isomeer B (95%, als gewonnen ruw produkt).
Het SNMR van isomeer A was in overeenstemming met de genoemde verbinding.
Het mm van isomeer B was in overeens temming met hht hpgfeif genoemde isomeer B.
25 Massaspectrum. van isomeer B : m/e 3 238 (M+ 24,7%), 194 (78,5%), 126 (15,2%), 110 (100%), 97 (61,9%).
. i; " ,i , B. (+)-(5a,7 6,8a)-3,4-di chloo r-N-methy1-N-/ 8-(pyrro1i diny1)-1-oxaspiro/ 4.5/-dec-?-yl/benzeenaceetamide en het monohydro-30· bromide ervan.____ 0,59 Gram (2,9 mmol) 1,1T-carbonyldi-imidazool werd in een ovengedroogde 50 ml rondbodemkolf gebracht, die voorzien was van een dirukegaliserende toevoertrechter en een 35 magnetisch roerstaafje, Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur 8204279 , t 56
geroerd waaraa in 15 minuten 0,63 g (2,6 mmol) diamine isomeer B
uit bovenstaand deel A in 5 ml THF druppelsgewijze werd toege- voegd. Het reactiemengsel werd 18 uren geroerd. Het THF werd veraeeld over 30 ml ether en 3Q ml water. De etherfase werd 2 x m vacuo verwijderd en het residu werd/gewassen met 30 ml water na met 5 lx/30 ml brine en gedroogd (MgSO^) waama het oplosmiddel in vacuo werd verwijderd. Chromatografie over silicagel, onder elutie met een mengsel van 3% methanol (die 10% ammoniak bevatte en 97% ethylacetaat) gaf 0,8 g (75%) van het in de titel genoemde amino-amide op. Het produkt werd opgelost in ethylether 10 en behandeld met een oplossing van Broomwaterstof in ether,
Het neerslag werd omgekristalliseerd in een mengsel van chloroform en hexaan waarbij men het hydrobromidezout verkreeg (smp. 212 - 215 °C).
Hoge resolutie massaspectrum: Ber.: 424,1692; Gevonden: 424,1684. 15 Elementair analyse
Ber. voor ^3^0,5 H20*0.034 CHC13: C, 50,95; H, 6,22; N, 5,39; Cl, 14,37; Br, 15,40%. Gevonden; C, 50,94; H, 6,13; N, 5,45; Cl, 14,37; Br, 16,20%. Het HNMR (80 MHz, CDC13, vrije base) 20 was in overeenstemming met het in de titel genoemde amino-amide.
IR (Nujol): C = 0 1640 cm”1.
Massaspec.: M+ m/e 424, 426 (7,5 5,1%); 314, 316 (14,2, 9,3%), 107 (30,7%), 110 (100%), 97 (55,5%).
25 Voorbeeld XVI
(+)-(5ξ,6α,78)-3,4-dichloor-N-/7-(dimethylamino)-1-oxaspiro-/ 4,57de c-6-y1/-N-me thylbenzeenacee tamide 6 6 7 7 A. (+)-(5ξ,6α,7β)-Ν -(fenylmethyl-N ,N N -trimethyl-1-oxaspiro-30 /4.5/decaan-6,7-diamine 3,8 Gram (25 mmol) 5,6-epoxy-l-oxaspiro-/4.5/-decaan (isomeer B uit voorbeeld IV, deel C), 4,5 g (37,5 mmol) benzyl(methyl)amine en 3 ml water werden in een 100 ml rond- 35 bodemkolf gebracht, die voorzien was van een koeler en 8204279 ϊ"":'..... ' ..............,; ..............."............. ' j '' - 57 magnetisch roerstaafje* Het mengsel ward 3 dagen onder roeren Bij 90 °C verwarmd. Hat reactiemangsel werd in een ijs-water bad op 0°C gekoeld. 4 Ml 25% natriumhydroxydeoplossing werd aan bat koude mengsel toegevoegd. Het Basische mengsel werd 5 tweemaal met 75 ml mefbyleenchloride geextrabeerd. De samen- gevoegde organische vloeistoffen werden gedroogd (MgSO^) en bet oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Overmaat Benzyl (methyl) -amine werd 'verwijderd door in boog vacuo op 40 °C te verwarmen, waarbij 6,32 g (92%) raw- amino-alcobolprodukt overbleef, dat 10 zonder- verdete zuivering werd geBruikt. Het KMR spectrum was vpor dit aftino-alcoholtussenprodukt. cr: 4,0 ©ram (14,5 mmol) van bovenstaande amino- alcohol , i,76 g (16,0 mmol) triethylamine en 40 ml methyleen-chloride werden in een 250 ml rondbodemkolf gebracht, die 15 voorzien was van een dfuk egaliserende toevoertrechter, magne-tiscb roerstaafje en stikstofinlaat. Het mengsel werd in een ijs<-w^ter!Jad op 0 C gekoeld en 1,83 g (16,0 mol) methaansulfonyl-chloride in 30 ml methyleenchloride werd in 30 minuten druppels-gewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten 20 in de kou geroerd, De oplossing werd met 70 ml water gewassen, gedroogd (MgSO^) en bat oplosmiddel werd in vacuo verwijderd,
Waarbij 5,4 g ruw mesylaattussenprodukt overbleef.
Dit ward in een rondbodemkolf 100 ml die voorzien was van een magnetisch roerstaafje en een koeler, gebracht, 25 samen met 40 ml 25% waterig dimethylamine. Het mengsel werd 2 dagen onder roeren Bij 90 °C verwarmd. Na afkoelen tot 0 °C werd bet in een ijs-waterbad met 2 ml 25% natriumhydroxyde-oplossing Behandeld. Het basische mengsel werd tweemaal met 50 ml methyleenchloride geextrabeerd. De samengevoegde organische 30 vloeistoffen werden gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Chroma to graf i e over silicagel onder elutie meteen mengsel van 3% methanol (die 10% NH^ Bevatte) en 97% ethylacetaat gaf 2,4 g (55%) van het in de ondertitel genoemde diamine. De HHM (8Q MSz, CDCl^) en massaspectra waren in 35 overeenstiraming met hat in de ondertitel genoemde diamine.
8204279 58 6 7 7 ·· ™ B. (+)-(5ξ,6α,7β)-*Ν ,N ,N -trimethyl-l-oxaspiro/4.5/-6.7-diamine
Een mengsel van 2,4 g (7,95 mmol) diamine uit bovenstaand deel A, 2,4 g 20% palladium op koolstof en 100 ml 5 absolute ethanol werd in een Barrbom 4 uren bij ca. 280 kPa gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd over Celite gefiltreerd. De filterkoek werd grondig met ethanol gewassen en het filtraat en daarbij gevoegde wasvloeistoffen werden in vacuo geconcen-treerd, waarbij men 1,38 g (82%) van het in de ondertitel 10 genoemdediamine verkreeg, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.
C. (+) - (5 ξ,6α,78)-3,4-dichloor-N-^7-(dimethylamino)-3-oxaspiro-/4.5/de c-6-y1_/-N-methylbenzeenaceet amide 15 800 Mg (3,88 mmol) 3,4-dichloorfenylazijnzuur en 5 ml THF (gedroogd over 3A moleculairzeven) werden in een overgedroogde 100 ml rondbodemkolf, die voorzien was van een druk egaliserende toevoertrechter, magnetisch roerstaafje en 20 stikstofinlaat, gebracht. Aan het mengsel werd 630 mg (3,88 mmol) 1,1’-carbonyldi-imidazool in twee porties toegevoegd en het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De apparatuur werd gespoeld met stikstof en 750 mg (3,53 mmol) van het diamine uit bovenstaand deel B in 5 ml THF werd druppelsgewijze in 25 15 min. toegevoegd waarna het mengsel 18 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. THF werd in vacuo verwijderd, en het residu werd verdeeld over 30 ml ethylacetaat en 20 ml water. De organische fase werd gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij een vaste stof overbleef, die werd omge-30 kristalliseerd in ethylacetaat waarbij 1,15 g ( 82%) van het in de titel genoemde amino-amide, smp. 131 - 133 °C, werd verkregen. HNMR (80 MHg, CDClg) δ = 1,2 - 1,95 (m, 10H); 209 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,55 - 4,0 (m, 4H), 4,75 (d, 2H), 7,0 - 7,35 (m, 3H). IR (Nujol) : C β 0, 1634 cm \ 35 Massaspectrum: m/e 398.400 (5,5, 3,6%, M+); 181 (33%); 8204279 59 168 (21%), 98 (18%), 84 (100%).
Elemebtair aaalyse
Bar/ TOor C2QH28C12N202 : C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01; Cl, 17,76% Geronden : C, 59,92; H, 7,08; N, 6,93; Cl, 17,77%.
5
Het aldus verkregen amino-amide is het Cg-epimeer van de verbinding bereid met de methode uit voorbeeld XVII, delem A - C.
10 Voorbeeld XVEI
(+)-(54,6a,78)-3,4-dichloor-N-/ 7-(dimethylamino)-1-oxaspiro-[k. 577dec-6-yl_7“N-met&ylbenzeenaceetamide en bet monohydro-cbloridebydraat ervan.
15 A. (jO-(5£r6a,78)-N^-(£enylmethyl-N^,N^,N^-trimethyl-l- axasp i ro/4.5?-decanr6,7-diamine 9,8 G (64 mmol) 5,6-epoxy-l-oxaspiro-/4.5/- dacaan (isomeer A uit voorbeeld IV, deel C), 11,57 g (95 mmol) 20 benzyl (methyl) amine en 6 ml water werden in een 250 ml rond- bodemkolf gebracht, die voorzien was van een koeler en magne- tisch roerstaafje. Het mengsel werd 18 uren op 70 °C verwarmd en na afloop in een ijiwaterbad tot 0 C gekoeld. Aan het koude, geroerde, mengsel werd 6 ml 25% natriumhydroxydeoplossing in 25 een enkele portie toegfvoegd. Het basische mengsel werd tweemaal met 100 ml methyleenchloride geextraheerd. De samengevoegde oxganische fasen werden gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Overmaat benzyl (methyl) amine werd 0 · door verwarmen op 40 6 onder hoog vacuum verwijderd. Het produkt 30 werd gedestilleerd in een korte kolom bij' verlaagde dru, waarbij men 15,7 (99,0%) aminoalcoholtussenprodukt verkreeg, kp. 145 - 150 °C (0,0¾ mm), als een vloeistof, die bij kamer-temperatuur kristalliseerde. smp. 63 - 65 °C.
8204278 .- •βτ -. · .. .r * \ 60
Elementair analyse
Ber. voor ^]7^25N2^2: 74,14; H, 9,15; N, 4,09%
Gevonden : C, 74,24; H, 9,03; N, 5,09%.
5 De KMR en massaspectra waren bevestigden voor dit amino-alcoholtussenprodukt.
3,0 Gram (10,9 mmol) hoger genoemde amino-alcohol, 1,32 g (12,0 mmol) trie thy lamine en 40 ml methyleen-chloride werden in een ovengedroogde 100 ml rondbodemkolf 10 gebracht, die voorzien was van een magnetisch roerstaaf je en een druk egaliserende toevoertrechter. De kolf werd onder stikstof in een ijsbad gekoeld. Aan de koude, geroerde, oplossing werd druppelsgewijze in 15 minuten.1,38 g (12,0 mmol) methaan-sulfonylchloride in 20 ml methyleenchloride toegevoegd. Het 15 reactiemengsel werd nog 30 minuten in de kou geroerd en daaraa met 50 ml water gewassen. De organishce fase werd afgescheiden, gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd waarbij 4,2 g ruw mesylaattussenprodukt overbleef.
Aan de helft van het aldus gevormde ruwe 2Q mesylaat werd 15 ml 25% waterig dime thy lamine toegevoegd en het mengsel werd 24 uren bij 110 °C verwarmd in een roerstvrij stalen bom. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en behandeld met 1,5 ml 25% natriumhydroxydeoplossing. Het basische mengsel werd tweemaal met 50 ml methyleenchloride 25 geextraheerd. De samengevoegde organische vloeistoffen werden gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd.
Het overige mesylaat werd op dezelfde wijze behandeld, waarbij men een totale opbrengst van 3,3 g ruw produkt verkreeg. De samengevoegde stoffen werden gechromatografeerd over silicagel 30 onder elutie met een mengsel van 1,5% methanol (die 10% NH^ bevatte) en 98,5% ethylacetaat, waarbij men 1,35 g (41%) van het in de ondertitel genoemde diamine verkreeg.
Het KMR spectrum was bevestigden voor dit gebenzyleerde di aminetussenprodukt.
35 8204279 * l 61 6 7 7 _ _ B. (+)-(5ξ,6«,78)-N ,B ,N-trimethyl-l-oxaspiro/4.5/-decaan-6,7- diamine
Een mengsel van 1,35 g (4,5 mmol) diamine uit 5 hogerstaand deel A, 1,35 g 10% palladium-op-koolstof en 100 ml absolute ethanol ward 18 uren onder een druk van ca. 280 kPa gehydrogeneerd, Het reactiemengsel werd over Celite gefiltreerd an de filterkoek werd grondig met ethanol gewassen. De combinatie van filtraat en wasvloeistoffen werd in vacuo geconcentreerd, 10 waarbij men I g (100%) gebenzyleerd diamineprodukt verkreeg, datzpnder verdere zuimering werd gebruikt.
Gi (+)-(5^sfe,78)-3,4-Hiichloor-*N-/ 7-(dimethylamino)-l-oxa-spiro/ 4.5/dec-6-y1_/-N-methylbenzeenaceetamide en het 15 het monohydrochloride hydraat ervan 0,53 Gram (2,6 mmol) 3,4-dichloorfenylazijn-zuur en 5 ml THF (gedroogd over 3A moleculairzeven) werden is eaw oyengedroogde 50 ml kolf gebracht, die voorzien was van 20 een upgnetlseh roerstaafje en een druk egaliserende toevoer- trechter. Aah het gereerde mengsel werd 0,42 g (2,6 mmol) vast J,1’-decarbonyldi-imidazoQl in twee porties toegevoegd.
De apparatruur werd, met stikstof gespoeld en na 45 min. roeren bij kamertemperatuur werd in 15 min. 0,5 g (2,4 mmol) diamine 25 uit bovenstaand deel B in 5 ml THF toegedruppeld. Het reactiemengsel werd 4 uren b£j kamertemperatuur geroerd. THF werd # in vacuo verwijderd en bet residu werd verdeeld over 30 ml ethylacetaat en 20 ml water. De organ!sche fase werd gedroogd (MgSO^) en gechromatografeerd over silicagel onder elueren met 30 een mengael van 2% methanol (die 10% NH^ bevatte) en 98% ethylacetaat, waarbij men 0,6 g (63%) van de in de titel ge-npemde vrije base als kleurloze olie verkreeg. Het produkt werd opgelost in ether en met een oplossing van HC1 in ether be-handeld. Het neerslag werd verzameld en omgekristalliseerd in 35 een mengsel van methanol an ether, waarbij men het in de titel 8204279 » \ 62 genoemde HCL zout verkreeg.
smp. 190 - 194 °C. HNMR (80 MHz, CDCl^, vrije base) δ = 1,2 - 1,90 (m, 10H), 2,18 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 4,5 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 3H).
5 Elementair analyse
Ber. voor C^H^Cl^'HCl’O.S H2Q: C, 54,00; H, 6,46; N, 6,29; Cl, 23,91%.
Gevonden: C, 54,16; H, 6,69; N, 6,39; Cl, 24,00%.
IR : C = 0 16.45 cm *. Massaspectrum: m/e - 398.400 (M+, 24,16%); 10 181 (81%); 168 (42%); 84 (100%).
Het aldus verkregen in de titel genoemde amino-amide is het C^-epimeer van de verbinding verkregen met de methode uit voorbeeld XVI, delen A - C.
15
Voorbeeld XVIII
(+) -(5a,7a,88)-4-broom-3-methoxy-N-methyl-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/-dec-8-yl_/benzamide 20 Het debenzyleerde diamine uit voorbeeld I, trap H wordt met de acyleringsmethode uit voorbeeld VI onder toepassing van 3-broom-4-methoxybenzoezuur geacyleerd, waarbij men het in de titel genoemde amino-amide verkrijgt in een op-brengst van 60%, smp. 156 - 158 °C.
25 Elementair analyse
Ber. voor ^22^31^2^3^γ: C, 58,67; H, 6,71; N, 6,22; Br, 16,44% Gevonden : C, 58,49; H, 6,71; N, 6,22; Br. 17,38%.
Voorbeeld XIX
30 (+)-(5α,7α,8β)-3-broom-N-methyl-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxa- spiro/4.5/dec-8-yl_/benzeenaceetamide
Met de methode uit voorbeeld VI, maar onder toepassing van 3-broomfenylazijnzuur verkrijgt men het in de 35 titel genoemde amino-amide, smp. 93,5 - 97 °C.
8204279 * i 63
Ilementair analyse
Ber. voor G22®31BrI*202; H> 7,18; N, 6,43; Br, 18,35%
Sevonden : C, 60,·48; H, 7,33; N, 6,30; Br, 18,10%.
5 Voorbeeld XX
(+)-(5a, 7«,8g)-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.57dec-8-yl7“ 3- (trifluormetbyl) benaeenaeee tami de
Mat de methode uit voorbeeld VI, maar onder 10 toepassing van. 3-(trifluormethyl)fenylazijnzuur verkrijgt men bet m de titel genoeode amino-amide, dat als bet monohydro-brom^e beEdbydraat, ampu- 198 - 201 °C wordt afgescheiden.
Eleaasataif analyse
Ber. voor 1®2°2F3 35r H20: 15 C, 53,70; H, 6,47; N, 5,45; Br, 15,53%
Gevonden; G, 53,70; H, 6,33; N, 5,28; Br, 15,77%.
Voorbeeld ΧΠ (+)-(5α, 7a, 8(3)-N-methy1-2-nitro-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxa-20 spiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide
Met de methode uit voorbeeld VI maar onder toepassing van 2-nitrofenylazijnzuur verkrijgt men het in de titel genoeande amino-amide (63%), met een smp. 124 - 127 °C 25 (ethyl-acetaat).
Elementair analyse
Ber. voor C22H31N304: G, 65,81; H, 7,78; N, 10,47%.
Sevonden : ':C, 65,52; H, 7,82; N, 10,40%.
30 Voorbeeld XXII
(+)-(5a,7a,8B)-N-methyl-3-nitro-N-/ 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenacee£amide
Met de methode uit voorbeeld VI maar onder 35 toepassing van 3-nitrofenylazijnzuur verkrijgt men het in de 8204279 64 titel genoemde amino-amide, dat wordt afgescheiden als het monohydrochloride hemihydraat, smp. 186 - 189 °C.
Elementair analyse
Ber. voor ^22^31^3^4 HC1 0,5 1^0: 5 C, 29,12; H, 7,14; N, 9,40; Cl, 8,16%.
Gevonden: C, 59,17; H, 7,39; N, 9,23; Cl, 8,07%.
Voorbeeld XXIII
(+)“(5α,7a,88)-N-methy1-4-nitro-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1-10 oxaspiro/'4.5/dec-8-yl_/benzeenaceetamide en het monohydro chloride ervan
Met de methode uit voorbeeld VI maar onder toepassing van 4-nitrofenylazijnzuur, verkrijgt men het in de 15 titel genoemde amino-amide, smp. 168 - 171 °C, (uit diethyl- ether en methanol) .
Elementair analyse
Ber. voor ^22^31^3^4 HCl: C, 60,32; H,: 7,36; N, 9,60; 8,10%
Gevonden : C. 59,86; H, 7,27; N, 9,61; 8,06%.
20
Voorbeeld XXIV
J-Methaansulfonyl-l-azaspiro/4.5/dec-7-een
In een ovengedroogde 2 liter driehalsrond-25 bodem voorzien van een magnetisch roerstaafje, Dewas koeler gevuld met droog ijs/aceton, en stikstofinlaat, en die op -78 °C was gekoeld in een bad van droog ijs en aceton, werd 600 ml watervrije ammoniak gecondenseerd. Een oplossing van 100 ml droge ethylether, 56,26 g (1,22 mol) absolute ethanol en 50 g 30 (0,37 mol) 3-fenyl-l-propylamine (Aldrich Chemical Co.) (gekoeld op -78 °C) werd toegevoegd waama het bad van droog ijs en aceton werd verwijderd. Aan de oplossing werden in 2 uren 25,5 g (1,11 mol) stukjes natrium (van minerale olie ontdaan door wassen in pentaan) met een zodanige snelheid toegevoegd, 35 dat de ammoniak zacht bleef refluxen. Nadat het toevoegen was 8204279 66 ! ·. !!'ϊ' .......
voltooid werd het diepblauwe reactiemengsel 18 uren geroerd sonde* het droge ijs in de koeler aan te vullen.
De kolf, die een witte, vaste stof bevatte, werd gekoeld in een ijswaterbad en 500 ml ijskoud water werd 5 toegevoegd, gevolgd door 600 ml ether. Nadat alle vaste stof was oigeiost, werd het mengsel overgebracht in een scheitrechter ea we*d 150 ISl verzadigde waterige ammoniumchloirdeoplossing toege^>eg«|* Be fasen warden gejnengd en gescheiden. De waterige fase werd met 40 ml ether geextraheerd. De samengevoegde 10 etherische vloeistoffen werden met brine gewassen, gedroogd (MgSO^) en van oplosmiddel in vacuo bevrijd, waarbij 51 g ruw dieentussenprodukt overbleef.
. Het nidus gevormd ruwe produkt werd in een oven- gedroqgde 1 liter rond&odemkolf voorzien was van een magnetisch 15 roerstaafje, druk egaliserende toevoertrechter en stikstof- inlaat, gahrheht samen met 41,2 g (0,41 mol) triethylamine en 250 ml methyleenchloride. De kolf werd in een ij s-water bad gekoeld en 46,6 g (0,41 mol) methaansulfonylchloride in 150 ml methyleen werd in 1 uur druppelsgewijs aan de geroerde 20 oploesing toegevoegd, waama het reactiemengsel werd nog 45 min. in de kou geroerd. Het mengsel werd in 300 ml water gewassen en gedroogd ( MgSO^).
Het aldus gevormd mengsel werd met methyleenchloride tot 700 ml verdttnd en 6 ml trifluormethaansulfonzuur 25 werd in 10 min. via een injectiespuit druppelsgewijs toegevoegd, waama 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Het mengsel werd tweemaal gewassen met een half"verzadigde natriumwaterstof-carbonaatoplossing, gedroogd (MgSO^) en van oplosmiddel in vacuo bevxi|d.:,' .'waarbij 73.g ruw produkt overbleef. Chromatografie 30 van 8 g ruw produkt over silicagel onder elutie met een mengsel van 40% ethyleenacetaat en 60% hexaan gaf 6 g in de titel genoemd produkt op ale een witte vaste stof. Het overige ruwe produkt werd in een korte kolom gedestilleerd bij verlaagde druk, waarbij men 27,4 g (kpt. 126 - 130 °C, bij 0,01 ran) kleurloze 35 olie verkreeg, die bijstaan bij kamertemperatuur kristalliseerde.
8 2 0 4 2|9 66
De samengevoegde stoffen werden omgekristalliseerd in hexaan en ethylacetaat, waarbij men 33,4 g (42%) in de titel genoemd azacyclisch alkeen verkreeg, smp. 57 - 59,5 °C. Het KMR spectrum was bevestigend voor het in de ondertitel genoemde produkt.
5 Elementair analyse
Ber. voor C10H17NO2S: C, 55,78; H, 7,96; N, 6,51; S, 14,89%, Gevonden : C, 55,46; H, 7,94; N, 6,46; S, 14,69%.
De massaspectrum analyse was eveneens consis-10 tent met het in de ondertitel genoemde' produkt.
Voorbeeld XXV 1-Thiaspiro/ 4.5/dec-7-een 15 In een ovengedroogde 2 liter driehalsrondbodem, voorzien van een magnetisch roerstaafje, Dewarkoeler gevuld met droog ijs en aceton, en stikstofinlaat, en die was gekoeld op -78 °C in een bad van droog ijs/aceton, werd 500 ml watervrije ammoniak gecondenseerd. Een oplossing van 100 ml droge ethyl-20 ether, 27,5 g (86,0 mmol) absolute ethanol en 40 g (26,0 mmol) 3-fenylpropylmercaptan (Aldrich Chemical Co.) (gekoeld op -78 °C) werd toegevoegd waama het koelbad werd verwijderd. Aan de geroerde oplossing. werden in 3 uren 23 g (1,05 mol) stukjes natrium (door wassen met pentaan ontdaan van minerale olie) 25 toegevoegd met een dusdanige snelheid dat de ammoniak zacht bleef terugvloeien. Na afloop van het toevoegen werd het diepblauwe reactiemengsel 18 uren geroerd zonder aanvulling van het droge ijs in de koeler.
De kolf, die een witte vaste stof bevatte, 3Q werd met een ijs-waterbad gekoeld en 500 ml ijskoud water werd toegevoegd, gevold door 500 ml diethylether. Nadat alle vaste stof was opgelost, werd het mengsel overgebracht in een schei-trechter. 200 Ml verzadigd NH^Cl werd toegevoegd en de fasen werden na schudden gescheiden. De waterige fase werd geextra-35 heerd met 400 ml ether. De samengevoegde etherische vloeistoffen 8204279 67 werden met brine gewassen en gedroogd (MgSO^) en het oplos-middel ward in vacuo verwijdard waarbij 40 g waterheldere vloeietof overbleef. Gaschromatografische analyse toonde aan, dat bet mengsel dieebtussenprodukt en uitgangsmateriaal in 5 een verhouding van 4 : 1 bevatte. Het mengsel werd zonder zuivering gebruikt.
Bet ruwe mengsel werd behandeld met 2,5 g p-tolueensulfonzmir en de druk werd verlaagd tot 20 mm Hg.
De raactiekolf werd in een oliebad op 150 °C verhit. Na een 10 korta periods Began destillatie door een Vigreuxkolom met yacnummantel en zette door naarmate de cyclisatie doorging, waarbij 28 g materiaal, kpt, 105 - 109 °C (20 mm) werd verkregen, fct blijksis G.C. bestend uit een mengsel in de titel genoemde gecycliseerde alkenen/vexbouding 11 :2: 1.
15 Deze fractie werd bij verlaagde druk omgekristalliseerd met een 'figreuxkolom, waarbij men 15 g (38 %) 1 -thiasp iro/4. V-dec-7-een verkreeg als kleurloze vloeistof, kpt. 118 - 125 °C (32 mm) . Het KMR was bevestigend.
Andere verbindingen volgens de uitvinding, 20 die met bier bescbrevan metboden kunnen worden bereid zijn de cis- en trans-isomeren van: a. H-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-azaspiro-/4.57dec-8-yl7“4-trifluormethylbenzeen- 25 aceetamide b. N-methyl-N/8-(1-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro-jk.57dec-7-yl/-3-trifluormethyIbenzeen-aceetamide c. 4-chloo r-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1- 30 ^N-*ethylazaspiro/4.5/dec-8-yl/benzamide d. 4-fluor-N-methyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-ben-*oylazaspiro/4.57dec-8-yl7benzamide e. 4-broom-N-methyl“N-77-(I-piperidiny1)-1-(3,4-dichloorbenzoyl)-1-azaspiro/4.57undec-8-yl7- 35 benzeenaceetamide 8204279 ' *· 68 f. N-/8-(1-azetidiny1)-1-acety1-J-azaspiro/4.5/dec-7-yl7-N-methyl-4-nitrobenzamide g. N-/8-amino-1-(1-propionyl)-1-azaspiro/4.5/dec-7-y1/-N-methyl-2-chloorbenzeenaceetamide h. 3-amino-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-butanoyl- 1- azaspiro/4.5/dec-7-yl/benzeenacee tamide i. N-/8-(ethylamino)-l-tbiaspiro/4.57dec-7-yl/-4-me thoxy-N-methylbenz amide, 1,1-dioxyde j. 3-hydroxy-N-/ 7-(isopropylamino)-l-thiaspiro/4.5/-dec-8-yl7-N-methylbenzeenaceetamide, 1-oxyde k. N-/ 7-(diethylamino)-1-thiaspiro/4.57dec-8-yl7~N- 2- dimethylbenzeenaceetamide l. N-/8-(1-azetidiny1)-1-oxaspiro/4.57dec-7-yl7-N-methyl-/l,1'-bifenyl7-3-aceetamide m. N-/8-(dimethylamino)-1-azaspiro/4.5/dec-7-yl7”3-methaansulfonyl-N-methylbenzamide n. 3-ethoxycarbonyl-N-methyl-N-/7-(l-piperidinyl)-l-propyl-1-azaspiro/4.5/dec-8-yl7benzamide o. 3,4-dichloor-N-ethyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-!- oxaspiro/4 .5/dec-7-yl/benzeenethaanthioamide p. 4-broom-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-/N-(4-methylbenzoyl)-1-azaspiro/4.47non-7-yl7benzeen-carbothioamide q. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-N-(methoxybenzoyl)azaspiro/4.57dec-8-yl7benzeen-ethaanthioamide r. 4-broom-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-N-(4-hydro-xybenzoyl)-azaspiro/4.57dec-8-yl7benzeencarbothio-amide s. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro/4. 5/dec-7-yl/benzeenethaanthioamide, 1,1-dioxyde t. 4-ethoxycarbonyl-N-methy1-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1- N-methyl-azaspiro/4.57dec-7-yl7benzeencarbothio- amide 8204279 69 u. 4-methaansnlfonyl-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-yl7benzeenethaanthioamide v. 4-azida-N-(1-n-propy1)-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro£4.5/dec-8-yl/benzeenethaanthioamide 5 wv 4-fenyl-N-methyl-N-/8-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspiro- /4.5/dec-7-yl/benzeenethaanthioamide x. 4-cyaan-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro-/4.57dec-8-yl7benzeencarbothioamide y. 4-amino-lHiiethyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- 10 /4.57dec-8-yl/benzeencarbothioamide z. . 4-acetoxy-N-ethy1-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- /4.5/dec-7-yl/benzeencarbothioamide aa. 4-aceetaaido-N-ethyl-N-/7-(N,N-dimethylamino)-l-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzamide 15 bb. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro/5,57undec-9-yl7benzeetiaceetamide cc. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-aza/5.57tmdec-9-yl7benzeenaceetaniide dd. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)-1-20 thia/5.57tmdec-9-yl/benzeenaceetamide en de 1-oxyden en 1,1-dioxyden ervan ee. 3,4-dichloor-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-/4.57dec-8-yl/benzeenaceetamide £f.4-broomHK-^7-(1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/-25 dec-8-ylTbenzeenaceetamide gg. 3-chloor-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/ 4.5/-dec-8-yl/benzeenaceetamide.
Voorbeeld juMi 30 (5“,7«,8B)-(+)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro/A ,5/dec-8-yl7benzeenaceetamide, methaansulfonaat.
In verb and met verschillende chemische en fysische eigenschappen, die van invloed kunnen zijn op het 35 bereiden van een farmacentisch preparaat, zoals het gemak een 8204278 % Λ 70 geprofileerd geneesmiddel te verkrijgen dat wil zeggen goede elementair analyse, laag gehalte aan oplosmiddel, smeltpunt, oplosbaarheid in water, hygroscopische eigenschappen en chemische stabiliteit, werd het mehtaansulfonaat van de ver-5 binding uit voorbeeld I verder onderzocht. Hieronder worden twee methoden beschreven voor het bereiden van het hoger genoemde methaansulfonaatzout.
Methode A
10 Aan een oplos'sing van 5,0 g (11,7 nmol) (5a,7a,86)-(+)-3,4-dichloor-N-me thyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.57dec-8-yl/benzeenaceetamide in 100 ml droge methanol, gekoeld in een ijs-waterbad, werd druppelsgewijze 11,7 ml (11,7 mmol) 1,0 M oplossing van methaansulfonzuur in methanol 15 toegevoegd. Naafloop van het toevoegen werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd, waarbij een wit schuim overbleef. Het ruwe product werd omgekristalliseerd in een mengsel van methanol en diethylether waarbij men 5,1 g (opbrengst 83%) witte kristal-len van het in de titel genoemde zout verkreeg, smp. 210 - 214 °C. 20 Elementair analyse
Ber. voor ('23H34C^2N2^5S: C, 52,97; H, 6,57; N, 5,37; C, 13,60; S, 6,15% Gevonden: C, 52,62; H, 6,62; N, 5,41; C, 13,64; S, 6,08%
25 Methode B
1130 Gram (2,66 mol) (5α,7a,86)-(+)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.5/dec-8-y1/benzeenacee tamide werd in 5 liter methyleenchloride opgelost en gefiltreerd in een schoon, droog reactievat van 12 liter, dat was voorzien 30 van een mechanische roerder, stikstofinlaat, thermometer en 1 liter druppeltrechter (voetnoot 1).
De oplossing werd in een ijs-waterbad op ca.
15 °C gekoeld en een oplossing van 256 g (173 mo, 2,66 M) methaansulfonzuur in 500 ml methyleenchloride werd in ca. 1 uur 35 toegevoegd en ca. 30 minuten geroerd. (voetnoot 2).
8204279
* I
......................................'’Γ.....'...................... ................................... ’ ..............PI".......................................... ·1·Γ.·. , - IfifTfr'·'' /\ .i 71
De toevoertrechter werd vervangen door vacuumdestillatieapparatuur en de methyleenchloride werd bij ca. 40 °C onder vacuum verwijderd (voetnoot 3).
Daarsa werd 600 ml methanol aan het residu 5 toegevoegd en werd voldoende lang geroerd om bet oplossen te voltooien.
De verkregen oplossing werd op 20 °C gekoeld en verdund door 6 liter diethylether langzaam in 2 uren toe te voegen.
10 Hat verkregen mengsel werd ’s-nacht bij kamer- temperatuur «aider stikatof geroerd (voetnoot 4).
Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en de vaste stoffen werden met 2 liter dietbylether gewassen. De gjefiltreerde kristallen van het in de titel genoemde methaan- 15 sulfonaatzout werden 3 uren aan de lucht gedroogd en daarna 20 uren bij 50 °G in vacuo (voetnoot 5).
. Voetnqten (1) De vrije base van (5α,7a,83)-(+)-3,4- 20 didiloor-N-me thyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/- benzeenaceetamide was verontreinigd met een anorganische vaste stof. In werkelijkheid werd 1230 g materiaal gebruikt, waarvan 1130 g de gewenste vrije base was. De anorganische vaste stof werd afgefiltreerd en veroorzaakte geen moeilijkheid bij de 25 vorming van het methaaasulfonaatzout (2) 0m te bepalen of genoeg methaansulfonzuur is toegevoegd kan de pH worden gemeten. Wanneer de toevoeging voltooid is, moet de pH 5 - 7 op vochtig pH lakmoespapier zijn.
Wanneer een grote overaaat methaansulfonzuur toegevoegd is, 30 kan tijdens het concentreren ontleding optreden.
(3) Een uiteindelijk volume van ca. 2 liter overblijvend mengsel met enige kristallisatie werd verkregen.
(4) let methaansulfonaatzout van het in de titel genoemde amino-amide kristalliseert langzaam uit en de 35 bes-te resultaten worden verkregen bij roeren gedurende 12 uren.
8214179 ί * ' % 7.2 (5) Wanneer me thy1eenchloride aanwezig is in de vaste eindprodukten (zoals bepaald door KMR) kan een omkristal-lisatie in methanol en diethylether nodig zijn, en wel als volgt: (a) los het kristallijne materiaal op in 3 -4 ml/1 methanol, 5 (b) verdun de verkregen oplossing met 25 ml/g diethylether, en (c) roer het mengsel enkele uren, filtreer en droog zoals hoger beschreven.
Verbindingen met de formule 1, warin de eyeloalkylring (de ring met de -(CH„) - en -CH_) - groepen)
m P 6 Q
10 5 of 7 koolstofatomen in de ring bevat, vallen eveneens binnen hetkadervan de uitvinding. Dergelijke verbindingen met 5 of 7 koolstofatomen in de ring zijn die waarin p + n + 3 gelijk is aan 5 of 7. In de schema’s J - L is 1 of 2 en is p + n + 3 koolstofatomen 5 of 7 wanner j + k 2 of 4 is.
15 De volgende opmerkingen worden gemaakt met betrekking tot schema’s J - L.
Schema J
De methode uit schema J kan worden gebruikt 20 voor het bereiden van de 1-oxaspiro-alkeentussenprodukten, welke ringalkeenverbindingen worden gebruikt voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding waarin Z (in formule 1) zuurstof is en p + n + 3 5 of 7 is, zodat de cycloalifatische ring 5 of 7 ringleden bevat. In schema J is j + k 2 of 4 en 25 zijn de chemische trappen zijn als volgt.
1. De beschermde broomalkanol (aangegeven als een acetaal) wordt gemetalleerd (1) met lithiumdraad bij -20° tot 23 °C in diethylether (Et20) of THF, of (2) met tert.butyllithium bij -78 °C in Εί2<3 of THF.
30 lb. Aan het verkregen lithiumreagens uit trap 1 (a) wordt het gekozen C^- of Cy-cycloalkenon in Et20 of THF bij -78 °C tot terugvloeien toegevoegd, waarbij de cyclische verbinding, aangegeven aan het begin van trap 2 wordt gevormd.
2. De beschermende acetaalgroep wordt ver-35 wijderd door mildezure hydrolyse met: 8204279 " .........* 1 73 a) &m ionuitwisselaarhars (bijvoorbeeld Dowex-5®-WX8) in methanol bij ca. 23 °C (kamer-tamperatuur) of b) met een mengsel van ethanol, water en zout- 5 zmxr (volumeverhouding 57,6 : 38,6 : 3,8) bij ca. 23°C, waarbij de di-hydroxy (-0H) verbinding wordt gevormd, aangegeven aan bet begin van trap 3.
3. Be dihydroxyverbinding uit trap 2 wordt aan 10 spirocyclisatie onderworpen (I) voor alle waarden van j en k door behandeling met methaansnlfonylchloride en twee equivalent triethylamine in methyleenchloride bij ca 0 - 41 °C, of (2) wanneer j of k 0 is door behandeling met een zuur zoals p-to-lueensulfonzuur, zoutzuur of trifluorme thaansulfonzuur al of 15 niet in ef& oplosmiddelen zoals ethanol, ethanol, THF of DMF,
Schema K
Be methods van schema K wordt gebruikt voor bet bereiden van bet Hoxaspiroalkeentussenprodukt, dat wordt 20 toegepast voor het bereiden van verbindingen volgens de uit- % . .
vindiag waarin Z in de formule 1) is en p + n + 3 5 of 7 is zodat de cycloalifatische ring 5 of 7 ringleden bevat. In schema K is j + k 2 of 4 en zijn de chemische trappen als volgt:
la. let door sulfonyl beschermde broomamine 25 wordt gemetalleerd (1) met lithiumdraad bij -20 °C tot 23 °C
in StgB of THF, of (2) met tert.butyllithium bij -78 °C in Of TBsB.
lb. Aan het in trap la verkregen lithiumr reagens wordt bij 78 °C het juiste of C-,-cycloalkenon in 30 . St20 of TSF toegevoegd totdat terugvloeien optreedt, waarbij de cyclische verbinding, aangegeven aan het begin van trap 2 wordt gevormd. ", 2. De in trap 1 verkregen hydroxyalkeen-verbinding wordt (1) onderworpen aan met zuur gekatalyseerde 35 azaspirocyclisatie wanaeer j of k nul is met een zuur zoals 8204279 4 * % x 74 p-tolueensulfonzuur, broomwaterstofzuur of trifluormethaan-sulfonzuur al of niet in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, THF of Benzeen of (2) bij alle waarden van j en k Behandeld met methaansulfonylchloride en twee equivalent 5 triethylamine in methyleenchloride Bij ca. 0-41 °C, waarBij het door sulfonyl beschermde azaspirobicyclische alkeen, aan-gegeven aan het Begin van trap 3 wordt verkregen.
3. Het N-Beschermde azaspirobicyclische alkeen wordt onderworpen aan reductieve afsplitsing van de beschermde 10 methaansulfonylgroep in'het gewenste stadium van de synthese, als Beschreven in trappen 3 en 4 van schema E.
Schema L
De methode van schema L kan worden gebruikt 15 voor het bereiden van l-thiaspiroalkeentussenprodukten, die worden toegepast voor het bereiden-van de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, waarin Z is S, SO of SO2 en p + n + 3 5 of 7 is, zodat de verkregen cycloalifatische ring 5 of 7 ringleden bevat. In schema L is j + k 2 of 4 en zijn 2Q de trappen worden als volgt: la. Het beschermde Broomthiol wordt gemetalleerd (1) met lithiumdraad Bij -20 0 tot 23 °C in Et20 of THF of (2) met tert.butyllithium bij -78 °C in Et20 of THF.
IB. Aan het in trap la verkregen lithium-25 reagens wordt Bij -78 °C het juiste of cycloalkenon in
Et20 of THF toegevoegd tot terugvloeien optreedt, waarbij de cyclische verbinding, aangegeven aan hetbegin van trap 2 wordt gevormd.
2. De Beschermende mono-thio-acetaalgroep 30 wordt afgesplitst door (a) roeren van de zwavel beschermde cyclische verbinding in methanoloplossing bij aanwezigheid van een zure hars, zoals Dowex-50-WXa of een andere zure katalysator, zoals zoutzuur, p-tolueensulfonzuur of broomwaterstofzuur in azijnzuur, methanol of ethanol, of (b) behandelen van de zwavel 35 beschermde cyclische verbinding met boortrifluoride-etheraat in 8204279 * * 75 azijnzuur, waarbij de cyclische alkenische hydroxythio1 verbinding, aangegeven aan het Begin van trap 3 wordt gevormd.
3. De cyclische alkenische hydroxythiolver-Binding wordt onderworpen aan (1) met zuur gekatalyseerde 5 spirothiacyclisatie wmineer j of k nul is onder toepassing van een zuur, goals p-tolueensulfonzuur, chloorzuur of trifluor-methaansTilfonztnir al of niet.in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, TSF of DHF, of (2) Bij alle waarden van j en k, behandeld met methaansnlfonylchloride en twee equivalenttriethylamine 10 in methyleenchloride Bij ca. 0 ° tot 41 °G.
De met de methoden nit de schema J - L ver-kxegen gecycliseerde alkenen worden verder tot reactie gebracht door epoxydatie, opening van het epoxyde, vorming van mesylaat, vormiag van diamine, Bescherming van amine, amine-acylering en 15 eventueel zwaveloxydatle als Beschreven in schema A, trappen 9 - J2 en schema D, treppen 7 en 8.
De in de Boven aangegeven methoden gebruikte cycloalkenonverbindingen zijn in de handel verkrijgbaar of ten minste bekend. Zo is 3-cyclopentenon, een verbinding, waarin 20 j =5 1 en %», 1, Beschreven in J. Org. Chem., 32 3148 (1967).
Het 2-cyclopentenon, een verbinding, waarin j = 0 en k= 2 is in da handel verkrijgbaar.
2-Cycloheptenon, waarij j * 0 en k = 4, is in de handel verkrijgbaar.
25 ' 3-CyCloheptenon, waarin j 1 en k = 3, is
Beschreven in Tetrahedron, Suppl. 8, deel 1, biz. 105 (1966).
4-Cydoheptenon, waarin j = 2 en k = 2 is besthpeven in J. Am. Chem. Soc. 94, (1972), Biz. 6026.
De uitvinding omvat dus verbindingen met de 30 formula 1 waarin golflijnbindingen tussen de stikstofatomen en de koolstofatomen in de cycloalifatische ring een cis- of trans-configuratie van de twee stikstofhoudende groepen op de plaatsen 1 en 2 van de cycloalifatische ring aangegeven, p 0, 1, 2, 3 of 4 en n 0, 1, 2, 3 of 4 35 z ijn zodat cycloalifatische ring 5, 6 of 7 koolstofatomen bevat, 8204279 76 '% * η 3 of 4 is; A is een enkele chemische binding (-), waarin q 1 - 4 is of -CHiCH^)- voorstelt; Y en X die gelijk of verschillend kunnen zijn, 5 elk waterstof, halogeen met een atoomgenummer van 9-35, trifluormethyl, nitro, methoxy, hydroxy, azido, Cj - C^-alkyl, fenyl, methaansulfonyl, cyaan, amino, Cj-C^-alkoxycarbonyl, G j-C^-alkanoyloxy, C j-C^-carboxyamino (-NHC(O)R^ waarin R^ waterstof of Cj-C2”alkyl is, voorstellen; 10 R waterstof of Cj-C^ alkyl voorstelt;
Rj en R2 elk waterstof, Cj-C^-alkyl of allyl voorstellen of samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, pyrrolyl-, 3-pyrrolin-1-yl ring met de formule 9, 3-azabicyclo/3.1.0/hexan-15 3-yl ring met de formule 10 of 3-azabicyclo/ 3.2.0/heptan-3-y 1-ring met de formule 13 vormen; E zuurstof of zwavel voorstelt; Z zuurstof (-0-), -NR3-, tweewaardige zwavel (—S—) , sulfinyl (-S (0)-) of sulfonyl (-S (0^-) voorstelt 20 waarbij R^ waterstof, Cj-C^-alkyl, benzoyl, een groep met de formule 6 of C2"C^-alkanoyl (C-W-C^-C^-alkyl) voorstelt, met dien verstande dat wanneer p “ 2, n = 1, m = 3, A = waarin Q = 1, Rj = methyl, Rj = methyl, Rj en R2 25 samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een pyrrolidinylring vormen, E = zuurstof, Z = zuurstof en de relatieve stereochemie = (5α,7a,8$), dan kunnen X en Y beide geen chloor op de 2 en 4 plaatsen in de fenylring zijn.
De uitvinding omvat tevens farmacologisch 30 aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule 1.
Alle verbindingen met de formule 1 bezitten een nieuwe mono-oxy-, thia- of azaringstructuur, gebonden aan de C^-Cy-cycloalifatische ring, en asymmetrisch koolstof in de cycloalifatische ring.
35 De verbindingen met de formule 1 of de zuur- 8204279 ' .....................Γ ' " ...... < r ............. .....................i*f............... . ........T......\ . . ^ ν , 4 » 77 additiezouten ervaa in kristallijne toestand kunnen als solvaten mt da reactiemengsels worden afgescheiden. Net als de hoger beschreven cyclohezylve rb indin gen bevatten de cyclo-pentyl- en cycloBeptyl ringverb indin gen ten minste drie 5 asymmetrische koolstof&tomen, die elk R- en S-configuraties bezitten an dezelfde inegelijke cis en trans orientatie als hoger aangegeven voor de cyclohexylverbindingen.
Na Bait bereiden "van de C,.- of C^-cyclo-alifatiscbe ring bevattend e alkeentussenprodukten en de 10 raspeetievelijke dxaminen daarvan, worden de nieuwe verbindingen met de formnle la bereid volgens boven aangegeven acylerings-methoden.Mengsela van d- en 1-optiscbe isomeren kunnen des-gewenat worden gesplitat. Yoorbeelden van verbindingen die met boven aangegeven methode kunnen worden bereid zijn: 15 hh. (+)- (5ξ, 7a, 88) -3,4-dichloor-N-methy 1-N-/7-( 1 -pyrroli-dinyl)-1-azaspiro/4.5/dec-8-yl7benzeenaceetamide, smp. 94 - 96 °C., ix. (+)-(5ξ, 7at, 83 )-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrroli-20 dinyl)-1-azaspiro/4.5/dec-8-yl7benzeenaceetamide, het 5-epimeer van verbinding hh, furaat, smp. 125 - 131 °C., jj. (+) - (5&,7tX ,86) -N-me thy 1-N-/7- (1 -pyrro 1 i dinyl )-3-Oxaapiro-^4.5/dec-8-yl/benzeenpropaanamide, 25 smp. 116 - 118 °C., kk.(+)-(5?,7»,88)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(l-pyrro-lidinyl)-l-azaspiro/4.5?dec-7-yl/benzeenaceetamide, smp. 97 - 99 °C., II. (+)-(5ξ, 7o 5 86)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrro- . 30 lidiny1)-1-azaspiro/4.57dec-7-yl/benzeenaceetamide, 5-epimeer van verbinding kk, smp. 83 - 85 °C., mm. (+)-(5ξ,7«,88)-4-broom-N-methyl-N-/7-(pyrrolidinyl)- l-azaspir©/4.57dec-8-yl7benzanri.de, smpl 124-125,5 °C., nn. (+)-(5a,7a,8g)-N-methy1-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1- 35 oxasp i ro/4.57dec-8-y17b en ze enbut aanami de, smp. 74,5 -77 °C.
8204279 4 * - 78 - oo. (+)-(5ξ,7α,8β)-3,4-dich1oor-N-methy1-Ν-/7-(1-pyrro-lidinyl)-1-thiaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide, 1.1- dioxyde, smp. 130 - 132 °C., pp. (+)-(5ξ,7α,8β)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrro-5 lidinyl)-1-thiaspiro/4.5/dec-7-yl/benzeenaceetamide, 1.1- dioxyde, smp. 147 - 148 °C., qq. (+)-(5ξ,7α,8β)-4-broom-N-methyl-N-/8-(lpyrrolidinyl)-l-azaspiro/4.57dec-7-yl7benzamide, smp. 118-121 °C., rr. (+)-(5ξ,7a,88)-3,4-dichloor-N-methy1-N-/7-(1-pyrro-10 lidinyl)-1-thiaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, smp. 118.5 - 120 °C., ss. (+)-(5ξ,7α,88)-4-broom-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolidinyl) -1-thiaspiro/4.57dec-8-yl7benzamide, smp. 136 - 137 °C., J5 tt. (+)-(5ξ,7a,88)-3,4-dichloor-N-methy1-N-/8-(1-pyrro- lidinyl)-l-thiaspiro/4.57dec-7-yl7benzeenaceetamide, smp. 104 - 106 °C., uu. (+)-(5ξ,7«,88)-4-broom-N-methy1-N-/8-(1-pyrrolidi-nyl)-l-thiaspiro/4.57dec-7-yl7benzamide, 2Q smp. 136 - 140 °C., w. 3,4-dichloor-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolyl)-1-oxaspiro-/4.57dec-8-yl/benzeenaceetamide, ww. 4-broom-N-methy1-N-/7-(1-piperidinyl)-1-oxaspiro-/4.57dec-8-yl7benzamide, 25 xx. 3-chloor-4-methoxy-N-methyl-N-/7-(3-pyrroliii-l-yl)- l-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, yy. 4-trifluormethyl-N-methyl-N-/7-(3-azabicyclo-/3.1·θ7“ hexan-3-yl)-1-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenpropaan-amide, 30 zz. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(3-azabicyclo-/3.2.07“ heptan-3-yl7~l-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceet-amide, aaa. 3,4-dichloor-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.67undec-6-yl7benzeenaceetamide, 35 8204279 ,, -79’ - bb.B. 3,4-dichloor-N-methy1-N-/ 8-(l-pyrrolidinyl)-l~ oxaspiro/4»6/undec-7-yl/Benzeenaceetamide, ccc. 3,4-dichloor-N-methyl-N-/ 9-(l-pyrrolidinyl)-l-pxaspiro/4.6/tmdec-8-yl/benzeenaceetamide, 5 ddd. 3,4-dichloor-N~metfiyl-N-/7-(I-pyrrolidinyl)-1-oxa- spirOj/4.6/uadec-8-yl7benzeenaceetaniide, eee. 3,4-dicM#or-N-me thy1-N-/6- (1 -ipyrro lidinyl) -1 -oxa-spi ro£4.6ftmdec'-7-yl7Benzeenaceetamide, fff. 3,4-dichlpor-N-methyl-N-/6-(1 -pyrrolidinyl)-1 -oxa-JO spiro/4.47non-7-yl/benzeenaceetamide, ggg. 3T4-dichloor-N-me thvl-N-/7-(Ϊ-pyrrolidinyl)-1-oxa-spiro74.47non-8-yl/benzeenaceetami de, bfepL., 3,4-dichl©Qr-N-iiieth.yl-N-/7- (1 -pyrrolidinyl) -1 -oxa-spiro^4.47non-6-yl7benzeenaceetamide s j5 iii. (+)- (5ξ, 7a,88)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrro- J.i,dinyl)-l-tbiaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide, smp. 129 * 132 °C, en dergelijfce.
8204279

Claims (26)

1. Spirocyclische verbinding, gekenmerkt door de formule 1, waarin p 0, 1, 2, 3 of 4 en n 0, lj 2, 3 of 4 zijn zodat de cycloalifatische ring 5 5, 6 of 7 koolstofatomen bevat, m 3 of 4 is, A een enkelvoudige binding, een groep -(CEL) waarin £ 4 q 1 - 4 is of een groep -CHXCH^)- voorstelt, X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, 10 halogeen met een atoomnummer 9-35, trifluo methyls nitro, methoxy, hydroxy, azido, Cj-C^-alkyl, fenyl, methaansulfonyl, cyaan, amino, Cj-C^-alkoxycarbonyl, C j-C^-alkanoyloxy, C j-C^-carboxyacylamino (-NHC(O)R^ waarin R^ waterstof of Cj-C2~alkyl is, voorstellen, 15. waterstof of Cj-C^-alkyl voorstelt, Rj en R2 waterstof, Cj-C^-alkyl of allyl voorstellen of samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, pyrrolyl-, 3-pyrrolinyl-, 3-azabicyclo/3.1.0/hexaan-3-yl- of 2Q 3-azabicyclo/3,2.0/heptaan-3-yl-ring vormen, E ztmrstof of zwavel voorstelt, en Z ztmrstof, zwavel, sulfinyl, sulfonyl of -NR^ voorstelt waarbij R^ waterstof, Cj-C^-alkyl, benzoyl, een groep met de formule 6 of C2-C^-alkanoyl (-C(O)- Cj-C^-alkyl voorstelt, met die 25 verstande, dat wanneer p 2 is, η 1 is, m 3 is, A -(CI^) met q = 1 is, R methyl is, Rj en R2 samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een pyrrolidinyl-ring vormen, E zuurstof is, en Z zuurstof is en de relatieve configuratie (5α,7a,86) is, X en Y beide geen chloor 30 kunnen zijn op de plaatsen 2 en 4 in de fenylring, of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan. 8204279 » I - 81 - .......................................................' , ...............................
2. Verbinding volgens concluaie 1, gekenmerkt door de formule 1 waarin p 0, 1 of 2 en n 3, 2 of 3 zijn, zodat de cycloalifatische ring 6 koolstofatomen 5 Bevat, m 3 of 4 is , A een enkalvoudige Binding, een groep -(CH2)^ waarin q 0-4 is of een groep -CH(CHj)-voorstelt, X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, 10 balogeen met een atoornmirnmer 9-35, trifluormethyl, nitro, methoxy, hydroxy, azido, Gj-C^-alkyl, fenyl, methaansulfonyl, cyaan, amino, Cj-C^-alkoxycarbonyl, C ^ -C^-alkanoylozy, C j -C^carboxyacylamino (-NHC(=0)R^ waarin R^ waterstof of Cj-Cg-alkyl is, voorstellen; 15. waterstof of Cj-C^-alkyl voorstelt, Rj en R2 waterstof, Cj-C^-alkyl of allyl voorstellen of samen met bet stikstofatoom waaraan zij aijn gebonden een azetidinyl-, pyrrolidinyl- of piperidinylring vormen; 20. zuurstof of zwavel voorstelt, Z zutirstof, tweewaardig zwavel of sulfinyl voorstelt, mat dien varstande dat, wanneer p 2 en η 1 en m 3 zijn, A -(CH^ met q ·· 3 is, R metbyl is, Rj en R^ samen met het stikstofatoom waarin 25 zij zijn gebonden een pyrrolidinylring vormen, E zuurstof is, Z zuurstof is en de relatieve configuratie (5α,7α,8β) is, X en Y beide geen chloor kunnen zijn op de plaatsen 2 en 4 in de· fenylring, 30 of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan.
3. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt door de formule 1 waarin ρ 1 of 2 is, 35 n 3 of 2 is, m 3 of 4 is, 8204279 * *1 - 82 - A -(CH0) waarin q Q of 1 is, voorstelt, i q X en Y, onafhankelijk van elkaar waterstof. of een halogeenatopm met een atoomgenummer 9-35 voorstellen; R C^-C^-alkyl voorstelt,
5 Rj en R£ samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gehonden een azetidinyl-, pyrrolidinyl·^ of piperidinylring vormen; E zuurstof voorstelt en Z zuurstof voorstelt JO of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat deze 3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(l-pyrro-lidinyl)-oxaspiro/4.5/dec-8-yl7benzeenaceetamide, of een J5 farmacologisch aanvaardbaar zout ervan is.
5. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat deze 4-broom-N-methyl-N-/7-(lpyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/benzamide, of een farmacologisch 20 aanvaardbaar zout ervan is.
6. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat deze 3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(1-pyrro-lidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-7-yl/benzeenaceetamide of een 25 farmacologisch aanvaardbaar zout ervan is.
7. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat deze (+)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(I-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide of 30 een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan is.
8. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat deze (-)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide, of 35 een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan is. 8204279 % - 8-3 - r-
9. Yirbinding volgens conclusie 2, gekenaerkt door de foriule 1 wearin ρ 0, n 3 ea m 3 of 4 zijn, A -(<10 waarin q 0-4 is, voorstelt, 5. en T al of niet gelijk zijn en waterstof of een halogeenatoom mat een atoomnnmmer 9-35 voorstellen, R C^-C^-allcyl voorstelt, Rj en samen met bet stikstofatoom waaraan zij aijn gebonden een azetidinyl-, pyrrolidinyl- of piperidinylring IQ vorsien, E zuttfstef voorstelt, en Z zuur&tdf vOorstelt, of een farmacologisch aanvaardbaar zont ervan, j5 10. Terbinding volgens conclusie 9, met bat kenajerk, dat daze 3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(l-pyrroli-dinyl)-I-oxaspiro/4.5/dec-6-yl/benzeenaceetamide is of een f armada logisKih aanvaardbaar zout ervan is.
11. Terbinding volgens conclusie 9, met bet kefimerk, dat daze l-N-methyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan is.
12. Terbinding volgens conclusie 9, met bet kenmerk, dat daze 4-chloor-N-methy1-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-]-oxaspiro/4.5/-dec-8-yl/benzeenaceetamide is.
13. Terbinding volgens conclusie 9, 30 met bet kenmerk, dat daze 4-broom-N-methyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan is.
14. Verbinding volgens conclusie 2, 35 gekenmerkt, door de formule 1 waarin 8204279 * ' - - 84 - p 1 of 2, η 1 of 2 en m 3 of 4 zijn, A -(ΟΙ^)^ waarin q 0-4 is, voorstelt, X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn waterstof of methoxy voorstellen,
5. Cj-Cy alkyl voorstelt, Rj en samen met het stikstofatoom waaraan 21 j zijn gebonden, een azetidinyl-, pyrrolidinyl- of piperidinylring voorstellen; E zuurstof voorstelt, en JO Z zuurstof voorstelt of een farmacologisch aaavaardbaar zout ervan.
35. Verbinding volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat deze 4-methoxy-N-methyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-j5 J-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide, of een farmacologisch aanvaardBaar zout ervan is.
16. VerBinding volgens conclusie 2, gekenmerkt door de formule 1 waarin 20 p 1 of 2, n 3 of 2 en m3 zijn, A -(CH,.) waarin q 0-4 is, voorstelt, Δ q X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn waterstof of Cj-C2”alkyl voorstellen, R Cj-C^-alkyl voorstelt,
25 Rj en R2 samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een azetidinyl-, pyrrolidinyl- of piperidinylring vormen, E zuurstof voorstelt, en Z zuurstof voorstelt 30 of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan.
17. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat deze 4-N-dimethyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4.5/dec-8-yl/benzeenaceetamide *s. 35 8204279 - 85 - * r
18. Farmaceutiscb preparaat met pijnstillende werking,-met bet kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel sen verbinding volgens conclusie 1 bevat.
19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 18, mat bat kenmerk, dat bet preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 3 bevat.
20. Farmaceutiscb preparaat volgens conclusie 10 17, met bet kenmerk, dat bet preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 4 bevat.
21. Verbinding volgens conclusie 4, igat bat kenmerk, dat daze (5a,7a,8g)-(+)-3,4-dicbloor-N-methyl-15 N-/7- (.1 -pyrrolidinyl)-! -oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenaceetamide metbaansulfonaat is.
22. Herbinding? (+)-(5a,7a,8g)-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-20 1-psaspiro^4.5/dec-8-yl/benzeenpropaanamide, (+)-(5a,7a,8g)-N-me thyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4.57dec-8-yl7benzeenbutaanamide, (+)"’C5£,7a,8g)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-thisspiro/4.5-dec-8-yl/benzeenaceetamide, 25 (+) -(5ξ,7α,8β)-4-broom-N-methyl-N-/ 7-(1- pyrrolidinyl)rl-thiasp$ro/4.5-dec-8-yl/benzamide, (+)-(5ξ,7α,8β)-3,4-dichloor-N-methyl-N-/8-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspiro/4.5/dec-7-yl/benzeenaceetamide, of (+)-¢5ξ,7o,8β)-4-broomrN-methyl-n-/ 8-(1-30 pyrrolidinyl)-l-tbiasp£ro/4.5/dec-7-yl/benzamide, of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan.
23. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20, met bet kenmerk, dat bet preparaat als werkzaam bestanddeel -35 de verbinding volgens conclusie 21 bevat. 8204279 r #r - 86 -
24. Verbindingen, werkwi j zen en daarbij toege-paste, verkrijgbare en verkregen verbindingen alsmede farma-ceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 5 8204279 jl'.: il;'' :::lpiP;" *.· Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooi-aanvrage nr. 8204279 Ned. veorgesteld door Aanvrager dd. 2 4 NOV. 1382 Biz. 2, regels 4 en 5: "de Imerikaanse octrooiaanvrage 06/252.535, ingsdiend op 9 april 1981" wijzigen in: "bet Amarikaanse octrooischrift 4.360.531", biz. 2, regels 11 en 12: "de Amerikaanse octrooiaanvrage 06/252.536, ingediend op 9 april 1981" wijzigen in: "bet Amerikaanse octrooischrift 4.359.476", biz, 2^ regel 22i "88)*" wifzigen in "8β-". Biz. 7, regels 19, 21, -23 ea 25: "(7-" wijzigen in "/(7-". Biz, 17, regel 4: ”, of" wijzigen in "en". Biz. 29, regel 18: ^Saalens" wijzigen in "Saelens". Biz. 36, regel 22: "etbyl" wijzigen in "methyl". Biz, 59, regel 30: "dru," wijzigen in "druk", biz, 59, regel 31: "15,7" wijzigen in "15,7 g". Biz, 77, regel 32: "(pyrrolidinyl)-", wijzigen in: "(1-pyrrolidinyl)-". Biz. 80, regels 22 t/m 24 wijzigen in: "Z zuurstof, zwavel of sulfinyl voorstelt, met dien". “ . I ' DV/RR 8204279 » ^ Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 82-04279 Ned. voorgesteld door Aanvrager dd*_ 2 8J1^· $83 _____ ____ Bladzijde 61, regel 29 wijzigen in : "(MgSO^). Na verwijderen van oplosmiddel in vacuo werd het residu gechroma-tografeerd over silicagel onder elueren met" Bladzijde 64, regel 5 : "29,12" wijzigen in "59,12" Bladzijde 64, regel 18: ^22¾i^O^.HCl" wijzigen in "C22H31N3°4*HC1"; voor "8,10%" en "8,06%" invoegen: "Cl," DY/KR 8204279
NL8204279A 1981-11-12 1982-11-04 Spyrocyclische verbinding. NL8204279A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32063581A 1981-11-12 1981-11-12
US32063581 1981-11-12
US39046282 1982-06-21
US06/390,462 US4438130A (en) 1981-11-12 1982-06-21 Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8204279A true NL8204279A (nl) 1983-06-01

Family

ID=26982582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8204279A NL8204279A (nl) 1981-11-12 1982-11-04 Spyrocyclische verbinding.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4438130A (nl)
KR (1) KR890000385B1 (nl)
AU (1) AU552467B2 (nl)
CA (1) CA1187082A (nl)
CH (1) CH652718A5 (nl)
DE (1) DE3241933A1 (nl)
ES (1) ES8404342A1 (nl)
FR (1) FR2518095B1 (nl)
GB (1) GB2111488B (nl)
GR (1) GR77790B (nl)
IT (1) IT1154574B (nl)
MX (1) MX157171A (nl)
NL (1) NL8204279A (nl)
NZ (1) NZ202086A (nl)
PH (1) PH17634A (nl)
SE (1) SE453501B (nl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4598088A (en) * 1983-05-18 1986-07-01 The Upjohn Company 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4588591A (en) * 1984-05-25 1986-05-13 The Upjohn Company Analgesic 2-oxa-spirocyclic compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
US4618621A (en) * 1984-09-21 1986-10-21 The Upjohn Company Method for treating medical conditions involving cerebral ischemia
US4737493A (en) 1985-07-01 1988-04-12 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents
US5010085A (en) * 1986-09-10 1991-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
ZA876778B (en) * 1986-09-10 1989-05-30 Du Pont Benzo-fused cycloalkane and oxa-and thia-,cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
AU7650294A (en) * 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
USRE38133E1 (en) * 1996-03-08 2003-06-03 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6750216B2 (en) * 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1998049141A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Kappa opioid agonists
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
USD540702S1 (en) * 2004-12-13 2007-04-17 Euro-Celtique S.A. Analog scale for measuring pain
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
US20110237567A9 (en) * 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
EP2073806B1 (en) * 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
EP2020413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-04 Bayer CropScience AG Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) * 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) * 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
US10343991B2 (en) 2016-11-02 2019-07-09 Council Of Scientific & Industrial Research C5, C6 substituted and/or fused oxindoles as anti-cancer agents and process for preparation thereof
JP7473565B2 (ja) 2019-01-28 2024-04-23 ミトコンドリア エモーション， インク． マイトフュージン活性化物質及びその使用方法
JP2022523702A (ja) 2019-01-28 2022-04-26 ミトコンドリア エモーション， インク． トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
ES517166A0 (es) 1984-05-01
GR77790B (nl) 1984-09-25
MX157171A (es) 1988-10-31
FR2518095A1 (fr) 1983-06-17
IT1154574B (it) 1987-01-21
NZ202086A (en) 1986-01-24
ES8404342A1 (es) 1984-05-01
DE3241933A1 (de) 1983-05-26
SE453501B (sv) 1988-02-08
CA1187082A (en) 1985-05-14
SE8206386L (sv) 1983-05-13
CH652718A5 (de) 1985-11-29
PH17634A (en) 1984-10-18
AU552467B2 (en) 1986-06-05
AU8879282A (en) 1983-05-19
IT8224200A0 (it) 1982-11-11
SE8206386D0 (sv) 1982-11-10
US4438130A (en) 1984-03-20
GB2111488B (en) 1985-11-06
GB2111488A (en) 1983-07-06
KR840002376A (ko) 1984-06-25
FR2518095B1 (fr) 1986-01-10
KR890000385B1 (ko) 1989-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8204279A (nl) Spyrocyclische verbinding.
KR102466351B1 (ko) Mcl-1 단백질을 저해하는 화합물
US11364248B2 (en) Compounds that inhibit Mcl-1 protein
KR102372322B1 (ko) Mcl-1 단백질을 억제하는 화합물
US4359476A (en) Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US11274105B2 (en) Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
US11279712B2 (en) Macrocyclic compounds that inhibit MCL-1 protein
US4360531A (en) Substituted cycloalkanes
WO2003055478A1 (en) Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US4466977A (en) N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
JP3406600B2 (ja) キノリン誘導体又はその塩，及びこれを含有する心疾患治療剤
RU2116072C1 (ru) Диметилбензофураны и диметилбензопираны, их применение в качестве 5-нт3-антагонистов, способы их получения и фармацевтическая композиция
WO1994015916A1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
EP0167253B1 (en) Hydroxyalkylcycloalkylbenzeneacetamides and benzamides
GB2096607A (en) Aminocycloalkyl amides
US3679699A (en) CIS-2-ACETYL-1-METHYL-1,2,3,3a,4,9b-HEXAHYDRO {8 1{9 BENZOPYRANO {8 4,3-C{9 PYRAZOLE
EP0126612A1 (en) 3,4-Dichloro-N-[2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)cyclohexyl]-N-methylbenzeneacetamide
EP0162690B1 (en) 2-oxa-spirocyclic-benzeneacetamides and benzamides
US4560767A (en) N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4508911A (en) Amine intermediates for analgesic compounds
US4598088A (en) 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
BG63392B1 (bg) Производни на 5-нафтален-1-ил-1,3-диоксан, тяхното получаване и използването им като терапевтични средства
JPS5890577A (ja) 鎮痛性１−オキサ，アザ，及びチア−スピロ環式化合物類
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類