JP2022523702A - トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】【解決手段】 ６－フェニルヘキサンアミド誘導体小分子マイトフュージン活性化物質の立体異性体を含む化合物及び組成物が記載される。特に、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態に関連する疾患又は障害、例えば、マイトフュージン－１（ＭＦＮ１）及び／若しくはマイトフュージン－２（ＭＦＮ２）に関連する疾患若しくは障害又はミトコンドリア機能不全の治療に有用な（トランス－４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドの誘導体を含むマイトフュージン活性化物質が記載される。治療方法及び薬学的製剤も記載される。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１月２８日出願の米国仮出願第６２／７９７，５１３号及び２０１９年１２月１７日出願の米国仮出願第６２／９４９，０６０号の優先権を主張する。

本開示の様々な態様には、小分子マイトフュージン活性化物質の新規の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミド立体異性体及びその使用方法の提供が含まれる。

本開示は、概して、遺伝性又は後天性の中枢神経障害及び末梢神経障害、神経変性疾患、神経変性障害又は神経変性状態を治療するための組成物及び方法に関する。

本開示の様々な態様には、小分子マイトフュージン活性化物質の新規の機能的に活性な立体異性体及びその使用方法の提供が含まれる。

本開示の一態様は、ニューロパチー、神経変性疾患、神経変性障害又は神経変性状態を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、ある方法は、マイトフュージン活性化物質の１つ以上の活性な立体異性体を含む治療有効量の組成物を被験体に投与する工程を含み、前記マイトフュージン活性化物質は、ニューロンにおけるミトコンドリアの融合及びミトコンドリアの細胞内移送を刺激し、それにより、ニューロンの傷害に対する抵抗性を誘発し、ニューロンの修復を加速し、ニューロンの再成長及び再生を促進する。

本開示の別の態様は、マイトフュージンの活性化を必要とする被験体においてマイトフュージンを活性化する方法を提供する。いくつかの態様において、ある方法は、マイトフュージン活性化物質の１つ以上の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体を含む組成物をヒト被験体又は罹患動物に投与する工程を含み、前記マイトフュージン活性化物質の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体は、ニューロンにおけるミトコンドリアの融合及びミトコンドリアの細胞内移送を刺激し、それにより、ニューロンの傷害に対する抵抗性を誘発し、ニューロンの修復を加速し、ニューロンの再成長及び再生を促進し、前記被験体又は罹患動物は、遺伝性又は後天性の中枢神経障害又は末梢神経障害、神経変性疾患、神経変性障害又は神経変性状態を有する。

本開示の別の態様は、医原性神経損傷、外傷性神経損傷又は側副神経損傷の予防、緩和、低減、又はそれらからの回復の増強を必要とする被験体においてそれらを行う方法を提供する。いくつかの特徴において、方法は、マイトフュージン活性化物質の１つ以上の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体を含む組成物を被験体に投与する工程を含み、マイトフュージン活性化物質の活性な立体異性体は、ニューロンにおけるミトコンドリアの融合及びミトコンドリアの細胞内移送を刺激し、それにより、ニューロンの傷害に対する抵抗性を誘発し、ニューロンの修復を加速し、ニューロンの再成長及び再生を促進し、被験体又は罹患動物は、遺伝性又は後天性の中枢神経障害又は末梢神経障害、神経変性疾患、神経変性障害又は神経変性状態を有する。

いくつかの態様において、マイトフュージン活性化物質の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体は、１－［２－（ベンジルスルファニル）エチル］－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素（Ｃｐｄ Ａ，Ｒｏｃｈａ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）と２－｛２－［（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）スルファニル］プロパンアミド｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド（Ｃｐｄ Ｂ，Ｒｏｃｈａ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）の両方よりも実質的に良好な機能的効力を有する。

いくつかの態様において、マイトフュージン活性化物質の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体は、１－［２－（ベンジルスルファニル）エチル］－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素（Ｃｐｄ Ａ，Ｒｏｃｈａ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）と２－｛２－［（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）スルファニル］プロパンアミド｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－３－カルボキサミド（Ｃｐｄ Ｂ，Ｒｏｃｈａ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）の両方よりも実質的に良好な薬物様の薬物動態学的特性を有する。

いくつかの態様において、マイトフュージン活性化物質の活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体は、マイトフュージン－１（ＭＦＮ１）又はマイトフュージン－２（ＭＦＮ２）を標的化し、ミトコンドリアの融合を増強することによってミトコンドリアの伸長を増加させ、内膜の電気化学的分極として計測されるミトコンドリアの機能を増強し、神経軸索におけるミトコンドリア移送を増強させ、原発性又は続発性のミトコンドリア異常によって引き起こされる細胞及び器官の機能不全を補正し、ミトコンドリアの欠陥（例えば、異常形態（ｄｙｓｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ）、クラスター形成、極性喪失、運動性消失）を逆転させ、ミトコンドリア（必要に応じて、神経又はニューロンにおけるミトコンドリア）の融合、機能、繋留、移送、輸送（例えば、軸索のミトコンドリア輸送）、移動性又は運動を回復させるか、活性化するか、制御するか、調節するか、促進するか、又は増強し、ミトコンドリアの伸長又はミトコンドリアのアスペクト比を高め、ＭＦＮ２における分子内拘束を混乱させ、ＭＦＮ２をアロステリックに活性化し、ミトコンドリア異常を有する罹患した又は損傷したニューロンにおける形態学的欠陥及び機能的欠陥を修復する。

いくつかの態様において、活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体マイトフュージン活性化物質は、式（Ｉ）：

によって表される構造を有する１つ以上の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは立体異性体を含み、式中、Ｒ^１は、非置換、一置換又は多置換のＣ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８アリール又はＣ_３－８ヘテロシクリルであり得る。

いくつかの態様において、活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体マイトフュージン活性化物質は、式（Ｉ）

によって表される構造を有する化合物であり得、式中、Ｒ^１は、以下の部分：

のうちの１つであり得る。

いくつかの態様において、Ｒ^１は、アセトアミド、Ｃ_１－８アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上で必要に応じて置換され得、必要に応じてさらに、１つ以上のアセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンで置換され得る。必要に応じて、上述のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、インドール又はフェニルは、以下：アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上でさらに置換され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉ）は、以下の部分：

Ｎ－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－フェノキシペンタンアミド、

４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－ブタンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－フェネトキシプロパンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（３－フェニルプロポキシ）アセトアミド、及び

４－フェニルブチル－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
のうちの１つであり得る。

本開示のさらに別の態様は、活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル立体異性体マイトフュージン活性化物質を、必要に応じて、１つ以上の治療的に許容され得る希釈剤又はキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。

いくつかの態様において、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤を含む。

いくつかの態様において、薬学的組成物は、以下：神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、ベータアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗ハンチントン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗てんかん薬及び／又はステロイドのうちの１つ以上を含む。

本開示のさらに別の態様は、被験体におけるミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を治療する方法を提供し、該方法は、被験体に治療有効量のマイトフュージン活性化物質を投与する工程を含む。

いくつかの態様において、被験体は、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態と診断され得るか、又はそれを有すると疑われ得る。

いくつかの態様において、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態は、中枢神経系（ＣＮＳ）又は末梢神経系（ＰＮＳ）の傷害又は外傷、例えば、ＣＮＳ若しくはＰＮＳに対する外傷、挫滅傷、脊髄傷害（ＳＣＩ）、外傷性脳傷害、脳卒中、視神経傷害、又は軸索切断を伴う関連状態、ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、マイトフュージン１（ＭＦＮ１）若しくはマイトフュージン２（ＭＦＮ２）又はミトコンドリアの機能不全、断片化若しくは融合に関連する疾患又は障害、ＭＦＮ１又はＭＦＮ２のアンフォールディングの機能不全、変異が原因のミトコンドリア機能不全、変性神経状態、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、シャルコー・マリー・トゥース病又はハンチントン病、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、聴覚消失を伴う真性糖尿病（ＤＡＤ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ニューロパチー・運動失調・網膜色素変性症・眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、筋神経胃腸管性脳症（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー・脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ）、及び／或いはピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）のうちの１つ以上であり得る。

他の目的及び特徴は、本明細書の以後においてある程度明らかになり、ある程度指摘される。

当業者は、下記で説明される図面が単に例示目的であることを理解するであろう。これらの図面は、決して本教示の範囲を限定しないと意図されている。

図１Ａは、マイトフュージン活性化物質によって促進され得る閉じた／不活性な立体配座（左）及び開いた／活性な立体配座（右）のヒトＭＦＮ２の構造モデルを図示している。図１Ｂは、プロトタイプのマイトフュージン小分子アゴニストをもたらした、相互作用性アミノ酸側鎖のファーマコフォアモデリングを示している（Ｒｏｃｈａ，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）。

図２Ａ～Ｃは、ＭｉＭ１１１のシス－及びトランス－立体異性体の構造機能相関を示している（例えば、実施例３を参照のこと）。図２Ａは、ＭＦＮ２だけを発現している細胞におけるシス－（Ｃｐｄ１５Ａ）及びトランス－（Ｃｐｄ１５Ｂ）ＭｉＭ１１１立体異性体に対する用量反応曲線を示している。図２Ｂは、ＭＦＮ１だけを発現している細胞におけるシス－（Ｃｐｄ１５Ａ）及びトランス－（Ｃｐｄ１５Ｂ）ＭｉＭ１１１立体異性体に対する用量反応曲線を示している。「Ｃｐｄ２」は、比較用のプロトタイプマイトフュージン活性化物質であるキメラＣに相当する。図２Ｃは、マイトフュージン活性化物質によって誘発される立体配座スイッチのＦＲＥＴ解析を示している。開いた立体配座が、より活性である。「ペプチド」は、参考文献のＦｒａｎｃｏ Ｎａｔｕｒｅ ２０１６に記載されている且つ図１Ａに示されているＭＰ１マイトフュージンアゴニストペプチドである。

図３Ａ～３Ｂは、ＭｉＭ１１１のシス－（図３Ａ）及びトランス－（図３Ｂ）立体異性体の化学構造及び対応するＮＭＲスペクトルを示している（例えば、実施例３を参照のこと）。黒色の矢印及び矢頭は、シス－異性体に特異的であり、灰色の矢頭は、トランス－異性体を表す。

図４Ａ～４Ｂは、トランス－ＭｉＭ１１１（Ｃｐｄ１５Ｂ）のインビボ（マウス）薬物動態学的特性を示している（例えば、実施例５を参照のこと）。図４Ａは、単回のＩＶ注射後の総血漿濃度及び脳内濃度を示している。図４Ｂは、連続皮下注入の３日後の定常状態の排泄動態を示している。

図５Ａ～５Ｂは、トランス－ＭｉＭ１１１（Ｃｐｄ１５Ｂ）の経口バイオアベイラビリティ及びインビボ標的会合を示している（例えば、実施例６を参照のこと）。図５Ａは、単回のＩＶ投与後（黒丸）又は経口投与後（白丸）の血漿レベルを示している。図５Ｂは、Ａにおけるような経口投与の６時間後のＣＭＴ２Ａマウスの坐骨神経におけるミトコンドリアの運動性を示すキモグラフを示している。運動性のミトコンドリアは、水平移動を示す（対応する群の定量的データは右側にある）。

本開示は、機能に不可欠なＭＦＮ２由来の相互作用ペプチドのファーマコフォアモデリングが、ミトコンドリア関連の疾患、障害及び状態の治療に有用な構造的に多様な小分子ペプチド模倣活性化物質を生成し得るという発見に少なくとも基づく。本明細書中に示されるように、本開示は、ミトコンドリアの機能を制御するための立体異性体特異的な化学物質又は組成物を提供する。これらの組成物は、疾患病理及び機能不全を引き起こす又はそれらの一因となる原発性又は続発性のミトコンドリア異常が原因の、オルガネラ、細胞及び器官の機能不全の補正に有用であり得る。

マイトフュージン活性化物質

本開示は、ＭＦＮ１及びＭＦＮ２の立体配置の変化を促進して活性化を高める立体異性体特異的なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体小分子のクラスを提供する。本明細書中に記載されるように、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を治療するための組成物は、活性なトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルマイトフュージン活性化物質、例えば、ペプチド模倣物（例えば、ペプチドの化学構造的特徴を模倣する小分子）を含み得る。ペプチド模倣物は、化学的ペプチド模倣物であり得る。例えば、ペプチド模倣物は、マイトフュージン由来のミニペプチドを模倣し得る。

本開示は、３次元空間における内在性のペプチド立体配座の模倣を必要とする小分子ペプチド模倣物の機能活性を記載する。同じ化学的なマイトフュージン活性化物質のジアステレオマーは、異なる３次元構造を好む（図１Ａ～１Ｂ）。したがって、シス－及びトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体は、それらのマイトフュージンタンパク質標的と物理的に会合する能力及びそれらのマイトフュージンタンパク質標的を機能的に活性化する能力が大きく異なる（図２Ａ～２Ｃ）。

本明細書中に記載されるように、立体異性体特異的な機能活性を示す新世代のトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体ペプチド模倣小分子が開発された。これらの化合物は、ＭＦＮ１及びＭＦＮ２を異なる立体配座状態に誘導することによってミトコンドリアの融合を活性化する。ＭＦＮ１又はＭＦＮ２を標的化するプロトタイプの小分子ペプチド模倣物（Ｒｏｃｈａ，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８に記載されている）は、薬物動態学的特性が不良であったことから、新薬の開発に繋がらなかった。ミトコンドリアの融合及び細胞内移送を活性化し、好ましい薬物動態学的特性を有し、ミトコンドリア及び細胞の機能不全を補正するために使用され得る、構造的に異なるクラスの小分子マイトフュージン活性化物質の活性な立体異性体が、本明細書中に記載される。

マイトフュージンミニペプチド

本明細書中に記載されるように、ペプチドマイトフュージン活性化物質は、Ｆｒａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ ２０１６に記載されているようなＭＦＮ２由来のミニペプチドであり得る。

ＭＦＮ活性化物質（融合促進）ペプチド模倣物

本明細書中に記載されるように、ペプチド模倣物は、Ｆｒａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ ２０１６及びＲｏｃｈａ，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８に記載されているような、内在性のＭＦＮ１又はＭＦＮ２ ＨＲ１－ＨＲ２ペプチド間相互作用と競合するＭＦＮ活性化物質（融合促進）ペプチド模倣物であり得る。

本開示に係るプロトタイプのマイトフュージン活性化物質であるキメラＣは、以下の化合物：

１－（３－（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロピル）－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素（キメラＣ、Ｍ．Ｗ．：３８１．５２ｇ／ｍｏｌ、式：Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ）を含む。

マイトフュージン活性化物質：ＭＦＮ１及び／又はＭＦＮ２を活性化する構造的に異なる小分子

本明細書中に記載される小分子マイトフュージン活性化物質は、Ｒｏｃｈａ，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８に記載されているファーマコフォアＨＲ１－ＨＲ２ペプチド間相互作用モデルを部分的に用いてデザインされたが、Ｒｏｃｈａが報告した化学クラスとは構造的に異なる、別の化学クラスのアロステリックなマイトフュージン活性化物質である。活性化物質は、それが結合するタンパク質を部分的又は完全に活性化する物質である。

マイトフュージン活性化物質は、式（Ｉ）：

によって表される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは立体異性体を含み得、式中、Ｒ^１は、以下の部分：

から選択され得る。

必要に応じて、式（Ｉ）におけるＲ^１は、独立して、以下の基：アセトアミド、Ｃ_１－８アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上によって置換され得、必要に応じてさらに、アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンで置換され得、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、インドール又はフェニルは、必要に応じてさらに以下の基：アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド及び／又はチオフェンのうちの１つ以上で置換され得る。

必要に応じて、式（Ｉ）におけるＲ^１基は、独立して、以下の基：ヒドロキシル、Ｃ_１－１０アルキルヒドロキシル、アミン、Ｃ_１－１０カルボン酸、Ｃ_１－１０カルボキシル、必要に応じて不飽和を含む直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、必要に応じて不飽和又は１つの酸素原子若しくは窒素原子を含むＣ_２－８シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキルアミン、ヘテロシクリル、複素環アミン、並びに／或いはフェニルと、以下のヘテロ原子：Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳのうちの１～４個を含むヘテロアリール、非置換フェニル環、置換フェニル環、非置換ヘテロシクリル並びに置換ヘテロシクリルとを含むアリールのうちの１つ以上で置換され得る。必要に応じて、非置換フェニル環又は置換フェニル環は、独立して、以下の基：ヒドロキシル、Ｃ_１－１０アルキルヒドロキシル、アミン、Ｃ_１－１０カルボン酸、Ｃ_１－１０カルボキシル、必要に応じて不飽和を含む直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、必要に応じて不飽和を含む直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキルアミン、必要に応じて不飽和又は１つの酸素原子若しくは窒素原子を含むＣ_２－１０シクロアルキル、直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキルアミン、ヘテロシクリル、複素環アミン、並びに／或いはフェニルと、以下のヘテロ原子：Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳのうちの１～４個を含むヘテロアリールとを含むアリールのうちの１つ以上で置換され得る。必要に応じて、非置換ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルは、独立して、以下の基：ヒドロキシル、Ｃ_１－１０アルキルヒドロキシル、アミン、Ｃ_１－１０カルボン酸、Ｃ_１－１０カルボキシル、必要に応じて不飽和を含む直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキル、必要に応じて不飽和を含む直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキルアミン、必要に応じて不飽和又は１つの酸素原子若しくは窒素原子を含むＣ_２－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、直鎖又は分枝鎖のＣ_１－１０アルキルアミン、複素環アミン、並びに／又はフェニルと、以下のヘテロ原子：Ｎ、Ｏ及びＳのうちの１～４個を含むヘテロアリールとを含むアリールのうちの１つ以上で置換され得る。上記のいずれもが、必要に応じてさらに置換されてもよい。

いくつかの態様において、式（Ｉ）におけるＲ^１は、必要に応じて、以下の基：アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上によって置換され得、必要に応じてさらに以下の基：アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄又はチオフェンのうちの１つ以上で置換され得、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、インドール又はフェニルは、必要に応じてさらに、アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上で置換され得る。

本開示の別の態様において、マイトフュージン活性化物質は、式（ＩＩ）：

によって表される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含み得る。式（ＩＩ）において、ｏは、０、１、２、３、４又は５であり得、ｐは、０又は１であり得、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下であり、Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり得、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり得、Ｒ^２とＲ^３とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成してもよく、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、ＣＯＲ^７、Ｃ_３－７シクロアルキルであり得るか、又は必要に応じて、Ｒ^４とＲ^５とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｙは、Ｏ、ＣＲ^５Ｒ^６、ＣＲ^７＝ＣＲ^８、三重結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり得るが、但し、ｏが１以上であるとき、Ｙ＝ＮＲ^７、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^８、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－ＮＲ^７ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^７－、－ＮＲ^７ＣＯＮＲ^８－であり、各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得るか、又は必要に応じて、Ｒ^７とＲ^８とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し得る。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、ｏは、０、１、２、３、４又は５であり得、ｐは、０又は１であり得、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下であり、Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり得、Ｙは、Ｏ、ＣＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル又はアリールであり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、独立して、Ｈ又はアルキルから選択され得る。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、ｏは、０、１、２、３、４又は５であり得、ｐは、０又は１であり得、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は５以下であり、Ｚは、アリール又はヘテロアリールであり得、Ｙは、Ｏ、ＣＨ_２又はシクロアルキルであり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれＨであり得る。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、ｏは、０、１、２又は３であり得、ｐは、１であり得、ｑは、０、１、２又は３であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は５以下であり、Ｚは、アリール又はヘテロアリールであり得、Ｙは、シクロプロピル又はシクロブチルであり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれＨであり得る。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、Ｚは、アリール又はヘテロアリールであり得、Ｙは、Ｏ又はＣＨ_２であり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれＨであり得、ｏは、０、１、２、３又は４であり得、ｐは、１であり得、ｑは、０、１、２、３又は４であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、Ｚは、フェニル又はヘテロアリールであり得、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み得、フェニル又はヘテロアリールは、以下の独立して選択される置換基：Ｒ^７、ＯＲ^７、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７ＣＯＲ^９、Ｃ_３－７シクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキルのうちの０～４個で置換され得、各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得るか、又は必要に応じて、Ｒ^７とＲ^８とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し得、Ｙは、Ｏ又はＣＨ_２であり得、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれＨであり得、ｏは、０、１、２、３又は４であり得、ｐは、１であり得、ｑは、０、１、２、３又は４であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、Ｚは、フェニル又はヘテロアリールであり得、ヘテロアリールは、以下のヘテロ原子：Ｎ、Ｏ及びＳのうちの１～３個を含み得、フェニル又はヘテロアリールは、Ｒ^７、ＯＲ^７、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７ＣＯＲ^９、Ｃ_３－７シクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキルから独立して選択される０～３個の置換基を含み得、Ｙは、Ｏ又はＣＨ_２であり得、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれＨであり得、各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得るか、又は必要に応じて、Ｒ^７とＲ^８とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し得、各Ｒ^９は、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり得、ｏは、０、１、２、３又は４であり得、ｐは、１であり得、ｑは、０、１、２、３又は４であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である。

いくつかの態様において、式（ＩＩ）のマイトフュージン活性化物質において、Ｘは、４－ヒドロキシルシクロヘキシル、４－アミノシクロヘキシル、４－（Ｎ－メチル）アミノシクロヘキシル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アミノシクロヘキシル、４－（Ｎ－アセチルアミノ）シクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、４－Ｎ－メチル－ピペリジニル又は４－Ｎ－アセチル－ピペリジニルであり得、Ｚは、フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、６－ピリミジニル、５－ピリミジニル、４－ピリミジニル又は２－ピリミジニルであり得、フェニル、ピリジニル及びピリミジニル部分は、独立して、以下の独立して選択される置換基：Ｒ^７、ＯＲ^７、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^７Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^７Ｒ^８及び／又は－ＮＲ^７ＣＯＲ^９のうちの０～２個を含み得、Ｙは、Ｏ又はＣＨ_２であり得、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれＨであり得、各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルであり得、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され得るか、又は必要に応じて、Ｒ^７とＲ^８とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し得、Ｒ^９は、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり得、ｏは、０、１、２、３又は４であり得、ｐは、１であり得、ｑは、０、１、２、３又は４であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である。

本開示の別の態様において、マイトフュージン活性化物質の必要を示す疾患を治療する方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（ＩＩ）

の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含み得る。式（ＩＩ）において、ｏは、０、１、２、３、４又は５であり得、ｐは、０又は１であり得、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり得るが、但し、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下であり、Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり得、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり得るか、又は必要に応じて、Ｒ^２とＲ^３とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル、ＣＯＲ^７及び／又はＣ_３－７シクロアルキルであり得るか、又は必要に応じて、Ｒ^４とＲ^５とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｙは、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、ＣＲ^８＝ＣＲ^９、三重結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり得るが、但し、ｏが、１以上であるとき、Ｙは、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－又は－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及び／又はシクロアルキルであり得るか、又は必要に応じて、Ｒ^６とＲ^７とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、Ｈ、アルキル及び／又はＣ_３－７シクロアルキルであり得る。

いくつかの態様において、マイトフュージン活性化物質の必要を示す疾患を治療する方法において、ＰＮＳ又はＣＮＳ障害は、ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、マイトフュージン－１（ＭＦＮ１）又はマイトフュージン－２（ＭＦＮ２）の機能不全に関連する疾患又は障害、ミトコンドリアの断片化、機能不全又は運動不全に関連する疾患、変性神経筋状態、例えば、シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、聴覚消失を伴う真性糖尿病（ＤＡＤ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ニューロパチー・運動失調・網膜色素変性症・眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、筋神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー・脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病又はピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、糖尿病性ニューロパチー、化学療法誘発性末梢神経障害、挫滅傷、ＳＣＩ、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、視神経傷害、並びに／又は軸索切断を伴う関連状態のうちのいずれか１つ又は組み合わせから選択され得る。

本開示のいくつかの態様において、マイトフュージン活性化物質の必要を示す疾患を治療する方法において、組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含み得る。

本開示のいくつかの態様において、ＣＮＳ及び／又はＰＮＳの遺伝性及び／又は非遺伝性の神経変性状態、傷害、損傷及び／又は外傷を治療する方法において、治療有効量の本開示に係るマイトフュージン活性化物質を被験体に投与する工程を含む。

本開示のいくつかの態様において、ＣＮＳ又はＰＮＳの遺伝性又は非遺伝性の神経変性状態、傷害、損傷又は外傷を治療する方法において、被験体は、以下：ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、ＭＦＮ１又はＭＦＮ２の機能不全に関連する疾患又は障害、ミトコンドリアの断片化、機能不全又は運動不全に関連する疾患、変性神経筋状態（例えば、シャルコー・マリー・トゥース病、ＡＬＳ、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病）、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、ＡＤＯＡ、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、ＤＡＤ、ＬＨＯＮ、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ＮＡＲＰ、ＭＮＧＩＥ、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ、ｍｔＤＮＡ枯渇、ＭＮＧＩＥ、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病、ＰＤＣＤ／ＰＤＨ、糖尿病性ニューロパチー、化学療法誘発性末梢神経障害、挫滅傷、ＳＣＩ、ＴＢＩ、脳卒中、視神経傷害、及び／又は軸索切断を伴う関連状態のうちの１つ以上と診断され得るか、又は有すると疑われ得る。

本明細書中で使用される用語「イミン」又は「イミノ」は、別段示されない限り、炭素－窒素二重結合を含む官能基又は化合物を含む。本明細書中で使用される表現「イミノ化合物」は、別段示されない限り、本明細書中で定義されるような「イミン」又は「イミノ」基を含む化合物のことを指す。「イミン」又は「イミノ」基は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「ヒドロキシル」は、別段示されない限り、－ＯＨを含む。「ヒドロキシル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、別段示されない限り、塩素、クロロ、Ｃｌ、フッ素、フルオロ、Ｆ、臭素、ブロモ、Ｂｒ、及びヨウ素、ヨード又はＩを含む。

本明細書中で使用される用語「アセトアミド」は、式ＣＨ_３ＣＯＮＨ_２を有する有機化合物である。「アセトアミド」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アリール」は、別段示されない限り、炭素環式芳香族基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アミン」及び「アミノ」は、別段示されない限り、孤立電子対を有する窒素原子を含む官能基を含み、１つ以上の水素原子が、例えばアルキル基又はアリール基であるがこれらに限定されない置換基によって置換されている。「アミン」又は「アミノ」基は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アルキル」は、別段示されない限り、直鎖又は分枝鎖の部分を有する一価の飽和炭化水素ラジカルを含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチル基であるがこれらに限定されない。代表的な直鎖低級アルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル及び－ｎ－オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖低級アルキル基としては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２，３，４－トリメチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルペンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和Ｃ_１－８アルキルとしては、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、－アセチレニル、－プロピニル、－１－ブチニル、－２－ブチニル、－１－ペンチニル、－２－ペンチニル又は－３－メチル－１ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、飽和、部分的に飽和又は不飽和であり得る。「アルキル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「カルボキシル」は、別段示されない限り、酸素原子に二重結合し、且つヒドロキシル基に単結合した炭素原子を含む官能基（－ＣＯＯＨ）を含む。「カルボキシル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、別段示されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するアルキル部分（上で定義されたような）を含み、前記アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。アルケニルは、部分的に飽和又は不飽和であり得る。「アルケニル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、別段示されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有するアルキル部分（上で定義されたような）を含む。アルキニルは、部分的に飽和又は不飽和であり得る。「アルキニル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アシル」は、別段示されない限り、脂肪族カルボン酸からヒドロキシル（－ＯＨ）基の除去によって得られる官能基を含む。「アシル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アルコキシル」は、別段示されない限り、Ｏ－アルキル基を含み、アルキルは、上で定義されたとおりであり、Ｏは、酸素を表す。代表的なアルコキシル基としては、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－ｎ－プロピル、－Ｏ－ｎ－ブチル、－Ｏ－ｎ－ペンチル、－Ｏ－ｎ－ヘキシル、－Ｏ－ｎ－ヘプチル、－Ｏ－ｎ－オクチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、－Ｏ－イソブチル、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－２－メチルブチル、－Ｏ－２－メチルペンチル、－Ｏ－３－メチルペンチル、－Ｏ－２，２－ジメチルブチル、－Ｏ－２，３－ジメチルブチル、－Ｏ－２，２－ジメチルペンチル、－Ｏ－２，３－ジメチルペンチル、－Ｏ－３，３－ジメチルペンチル、－Ｏ－２，３，４－トリメチルペンチル、－Ｏ－３－メチルヘキシル、－Ｏ－２，２－ジメチルヘキシル、－Ｏ－２，４－ジメチルヘキシル、－Ｏ－２，５－ジメチルヘキシル、－Ｏ－３，５－ジメチルヘキシル、－Ｏ－２，４ジメチルペンチル、－Ｏ－２－メチルヘプチル、－Ｏ－３－メチルヘプチル、－Ｏ－ビニル、－Ｏ－アリル、－Ｏ－１－ブテニル、－Ｏ－２－ブテニル、－Ｏ－イソブチレニル、－Ｏ－１－ペンテニル、－Ｏ－２－ペンテニル、－Ｏ－３－メチル－１－ブテニル、－Ｏ－２－メチル－２－ブテニル、－Ｏ－２，３－ジメチル－２－ブテニル、－Ｏ－１－ヘキシル、－Ｏ－２－ヘキシル、－Ｏ－３－ヘキシル、－Ｏ－アセチレニル、－Ｏ－プロピニル、－Ｏ－１－ブチニル、－Ｏ－２－ブチニル、－Ｏ－１－ペンチニル、－Ｏ－２－ペンチニル、－Ｏ－３－メチル－１－ブチニル、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－シクロヘプチル、－Ｏ－シクロオクチル、－Ｏ－シクロノニル、－Ｏ－シクロデシル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロプロピル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロブチル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロペンチル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロヘキシル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロヘプチル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロオクチル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロノニル、－Ｏ－ＣＨ_２－シクロデシル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロプロピル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロブチル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロペンチル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロヘキシル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロヘプチル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロオクチル、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロノニル及び／又は－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－シクロデシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシルは、飽和、部分的に飽和又は不飽和であり得る。「アルコキシル」は、必要に応じて置換され得る。上記の任意の例において、ｎは、１～約２０であり得る。

本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、別段示されない限り、合計３～１０個の炭素原子を含む、本明細書中で言及される、非芳香族の、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環式、或いは縮合、スピロ若しくは非縮合の二環式又は三環式の炭化水素を含む。シクロアルキルの例としては、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル及び－シクロオクタジエニルを含むＣ_３－１０シクロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、－低級アルキル－シクロアルキルも含み、低級アルキル及びシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。－低級アルキル－シクロアルキル基の例としては、－ＣＨ_２－シクロプロピル、－ＣＨ_２－シクロブチル、－ＣＨ_２－シクロペンチル、－ＣＨ_２－シクロペンタジエニル、－ＣＨ_２－シクロヘキシル、－ＣＨ_２－シクロヘプチル及び／又は－ＣＨ_２－シクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」（例えば、「ヘテロアリール」）は、別段示されない限り、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ以上で置換された、芳香族又は非芳香族のシクロアルキルを含む。複素環の代表例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、（１，４）－ジオキサン、（１，３）－ジオキソラン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル及び／又はテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、置換され得るか、又は非置換であり得る。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子（すなわち、複素環式環の任意の炭素原子又はヘテロ原子）において結合され得る。複素環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であり得る。「複素環」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「インドール」は、式Ｃ_８Ｈ_７Ｎを有する芳香族複素環式有機化合物である。インドールは、５員の窒素含有ピロール環に融合された６員ベンゼン環を含む二環式の構造を有する。「インドール」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「シアノ」は、別段示されない限り、－ＣＮ基を含む。「シアノ」は、必要に応じて置換され得る。

本明細書中で使用される用語「アルコール」は、別段示されない限り、ヒドロキシル官能基（－ＯＨ）が炭素原子に結合した化合物を含む。特に、この炭素原子は、他の３つの原子への単結合を有する飽和であり得る。「アルコール」は、必要に応じて置換され得る。「アルコール」は、第１級、第２級又は第３級アルコールであり得る。

用語「溶媒和物」は、特定の化合物の有効性を保持する、溶媒和の形態のそのような化合物を意味すると意図されている。溶媒和物の例としては、以下に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンのうちの１つ以上と組み合わされた本発明の化合物が挙げられる。

用語「立体異性体」には、エナンチオマー又はジアステレオマー（後者は、分子における２つ以上の不斉中心に起因して存在する）などの光学異性体と幾何異性体（シス／トランス異性体又はジアステレオマー）の両方が包含される。

本開示のトランス－立体異性体６－フェニルヘキサンアミド誘導体マイトフュージン活性化物質又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、トランス－立体異性体をシス－立体異性体よりも多い量で含み得る。本開示のトランス－立体異性体６－フェニルヘキサンアミド誘導体マイトフュージン活性化物質又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を使用する方法は、組成物が、トランス－立体異性体をシス－立体異性体より多い量で含むような方法であり得る。

本明細書中で使用される用語「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｅｑｕｉｖ」及び「ｅｑ．」は、等量を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｍＬ」は、ミリリットルを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｇ」は、グラムを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｋｇ」は、キログラムを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「μｇ」は、マイクログラムを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｈ」は、時間を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｍｉｎ」は、分を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「Ｍ」は、モル濃度を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「μＬ」は、マイクロリットルを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「μＭ」は、マイクロモル濃度を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｎＭ」は、ナノモル濃度を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「Ｎ」は、規定濃度を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ａｍｕ」は、原子質量単位を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「℃」は、摂氏度を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｗｔ／ｗｔ」は、重量／重量を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ｖ／ｖ」は、体積／体積を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ＭＳ」は、質量分析を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「ＲＴ」は、室温を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「例えば（ｅ．ｇ．，）」は、例えば、を意味すると意図されている。本明細書中で使用される用語「Ｎ／Ａ」は、試験せず又は該当なしを意味すると意図されている。

本明細書中で使用されるとき、表現「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機塩又は無機塩のことを指す。好適な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及び／又はパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）塩）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を必要とする場合がある。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。ゆえに、薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。本明細書中で使用されるとき、表現「薬学的に許容され得る溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体のことを指す。薬学的に許容され得る溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及び／又はエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、表現「薬学的に許容され得る水和物」とは、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩のことを指す。

本明細書中に記載される状況、疾患、障害及び状態の各々、並びにその他のものが、本明細書中に記載される組成物及び方法から恩恵を享受し得る。一般に、ある状況、疾患、障害又は状態の治療には、その状況、疾患、障害又は状態に苦しむ又はかかりやすい可能性があるがその臨床症状又は無症候性症状をまだ経験していない又は示していない哺乳動物において臨床症状の出現を予防すること又は遅延させることが含まれる。治療には、その状況、疾患、障害又は状態を阻害すること、例えば、その疾患又はその少なくとも１つの臨床症状若しくは無症候性症状の発症を停止又は低減することも含まれ得る。さらに、治療には、疾患を軽減すること、例えば、状況、疾患、障害若しくは状態又はその臨床症状若しくは無症候性症状の少なくとも１つを後退させることが含まれ得る。治療される被験体にとっての恩恵は、統計学的に有意であり得るか、又は少なくとも被験体若しくは医師には認知できるものであり得る。

マイトフュージン１及びマイトフュージン２

ミトコンドリアの融合における中心的役割に対して命名されたマイトフュージン（ＭＦＮ）１及び２は、魅力的な薬物標的である。なぜなら、ミトコンドリアの動態及び質／量の調節におけるそれらの制御的機能が、いくつかの神経変性障害において乱れているからである。特に、ＭＦＮ２の機能を無効にするか又は損なうがゆえにミトコンドリアの融合を抑制する遺伝子変異は、稀な常染色体優性の神経変性状態であるシャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型（ＣＭＴ２Ａ）の原因であり、この神経変性状態に対する疾患を変化させる治療は現在のところ存在しない。さらに、実験的証拠の蓄積により、心疾患におけるＭＦＮ１及びＭＦＮ２の重要な役割が裏付けられている。マイトフュージンの機能を向上させる薬理学的手段は、ＣＭＴ２Ａ及びミトコンドリアのダイナミズム不全（ｄｙｓ－ｄｙｎａｍｉｓｍ）によって引き起こされる他の心疾患又は神経変性疾患の根本原因を補正する可能性を有する。

ＭＦＮ１及びＭＦＮ２は、ミトコンドリアの間でホモ（ＭＦＮ１－ＭＦＮ１又はＭＦＮ２－ＭＦＮ２）又はヘテロ（ＭＦＮ１－ＭＦＮ２）トランス－二量体を形成する。このプロセスは、ミトコンドリアの繋留と呼ばれ、細胞の代謝性の健康にとって不可欠な、ミトコンドリア融合における最初の必須工程である（Ｋｏｓｈｉｂａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０５：８５８－６２，２００４）。ミトコンドリアの繋留及び融合は、ＭＦＮタンパク質の立体配座がより閉じた静止状態からより開いた活性状態に変化することに依存する。ＭＦＮの立体配座は、タンパク質の柄領域におけるアルファヘリックス間の分子内ペプチド間相互作用（ＰＰＩ）によって制御される（Ｆｒａｎｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ ５４０：７４－７９，２０１６）。ヒト（ｈ）ＭＦＮ２では、ミトコンドリアのＰＩＮＫ１キナーゼによるセリン３７８のリン酸化によって、相互作用ペプチド内の堅固なアルファヘリックスが促進され、極めて重要なＶａｌ３７２、Ｍｅｔ３７６及びＨｉｓ３８０アミノ酸側鎖が、それぞれそれらの相互作用パートナーであるＬｅｕ７２７、Ｌｅｕ７２３及びＬｙｓ７２０に向けられる（Ｒｏｃｈａ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６０：３３６－４１，２０１８）。強いＰＰＩは、ミトコンドリア間でトランスＭＦＮ－ＭＦＮ二量体が形成される確率を下げる（例えば、ミトコンドリアの繋留／融合にとって好ましくない）折り畳まれたタンパク質立体配座を促進する。セリン３７８が、リン酸化されないとき、相互作用ペプチドのアルファヘリックスは、部分的にほどけることにより、ＰＰＩが弱まり、そのタンパク質が展開して、ＭＦＮのトランス二量体化及びそれに続くミトコンドリアの融合を可能にする確率が上昇する（Ｒｏｃｈａ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）。

Ｆｒａｎｃｏら（Ｆｒａｎｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ ２０１６）は、ＭＦＮ１及びＭＦＮ２における分子内ＰＰＩを競合的に阻害するがゆえにミトコンドリアの融合に好都合なタンパク質の立体配座を促進する、ｈＭＦＮ２アミノ酸３６７～３８４からわずかに改変させた１８アミノ酸ペプチドを報告した。この活性化ペプチド内の極めて重要な相互作用アミノ酸を理解することによって、ファーマコフォアモデルが開発され、プロトタイプの小分子マイトフュージン活性化物質であるキメラＢ－Ａ／Ｉの同定に至った。このキメラＢ－Ａ／Ｉは、マイトフュージン欠損の培養細胞に局所適用した後、ミトコンドリアの融合を促進することによって、及びエキソビボのＣＭＴ２Ａ神経においてミトコンドリアの運動性を増大させることによって、マイトフュージン活性化ペプチドの効果を模倣した（Ｒｏｃｈａ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８）。薬物様特性を有する小分子マイトフュージン活性化物質の臨床応用は、ＣＭＴ２Ａに対する疾患を変化させる最初の治療となる見込みがあり、ミトコンドリアの動態が損なわれている複数の疾患においてミトコンドリア融合を向上させる新規の治療アプローチに道を開く可能性がある。

ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態

本開示は、ＭＦＮ１及び／又はＭＦＮ２に関連する疾患又は障害並びにミトコンドリアの機能不全を含む、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を治療するための組成物及び治療方法を提供する。ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態は、ミトコンドリアの機能不全、断片化又は融合喪失が一次的な原因であるか又はそれらと二次的に関連する疾患、或いはＭＦＮ１若しくはＭＦＮ２の触媒活性の機能不全又は立体配座のアンフォールディングに関連する疾患であり得る。ミトコンドリアの機能不全は、マイトフュージン若しくは他の（核又はミトコンドリアによってコードされる）遺伝子の遺伝子変異が原因であり得るか、又はＣＮＳ若しくはＰＮＳに対する物理的、化学的若しくは環境的な傷害が原因であり得る。

ミトコンドリアは、細胞内を横断し、融合を起こして、ゲノムを交換し、相互の修復を促進する。ミトコンドリアの融合及び細胞内輸送は、ＭＦＮ１及びＭＦＮ２によって部分的に媒介される。ミトコンドリアの融合及び運動性を抑制するＭＦＮ２の遺伝子変異は、最も一般的な遺伝性の軸索型ニューロパチーであるシャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型（ＣＭＴ２Ａ）の原因となる。ミトコンドリアの断片化、機能不全及び運動不全も、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの他の遺伝性の神経変性症候群の中心的な特徴である。ミトコンドリアの融合又は輸送を直接増強する治療法は存在しないので、これらの疾患は、容赦のない疾患であり、不可逆的であると考えられている。

ミトコンドリアに関連する疾患、障害及び状態の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、シャルコー・マリー・トゥース病（２Ａ型）（ＣＭＴ）、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、ＡＤＯＡ、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、ＤＡＤ、ＬＨＯＮ、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ＮＡＲＰ、ＭＮＧＩＥ、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ、ｍｔＤＮＡ枯渇、ＭＮＧＩＥ、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病及び／又はＰＤＣＤ／ＰＤＨが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中に記載される方法で治療され得る症状としては、低成長、筋肉協調の喪失、筋麻痺及び筋萎縮、視力の問題、聴覚の問題、学習障害、心疾患、肝疾患、腎疾患、胃腸障害、呼吸障害、神経性の問題、自律神経の機能不全並びに認知症が挙げられるが、これらに限定されない。

神経変性疾患

本明細書中に記載されるように、トランス－６－フェニルヘキサンアミドマイトフュージン活性化物質は、シャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型のマウスモデルの坐骨神経軸索においてミトコンドリアの運動不全を迅速に逆転させる。損なわれたミトコンドリアの融合、健康状態及び／又は輸送は、様々な神経変性疾患（例えば、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ２Ａ）、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病、特に、ＡＬＳ）における神経変性の一因にもなるので、本開示は、そのような神経変性疾患、神経変性障害及び／又は神経変性状態を治療する組成物（例えば、マイトフュージン活性化物質を含む組成物）及び方法を提供する。

神経変性疾患、神経変性障害及び神経変性状態の例としては、ニューロンのミトコンドリアのダイナミズム又は輸送が損なわれている疾患、例えば、以下に限定されないが、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）（例えば、ＣＭＴ１（優性遺伝性、肥厚性、主に脱髄型）、ＣＭＴ２（優性遺伝性、主に軸索型）、デジュリーヌ・ソッタス（乳児期に発症する重篤型）、ＣＭＴＸ（Ｘ連鎖形式で遺伝する）及びＣＭＴ４（様々な常染色体劣性の脱髄型のシャルコー・マリー・トゥース病を含む））、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーＩＥ型、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーＩＩ型、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーＶ型、ＨＭＳＮ１Ａ及び１Ｂ型（例えば、優性遺伝性肥厚性脱髄性ニューロパチー）、ＨＭＳＮ２型（例えば、優性遺伝性の神経性ニューロパチー）、ＨＭＳＮ３型（例えば、乳児期の肥厚性ニューロパチー［デジュリーヌ・ソッタス］）、ＨＭＳＮ４型（例えば、フィタン酸過剰に関連する肥厚性ニューロパチー［レフサム］）、ＨＭＳＮ５型（痙性対麻痺に関連する）及び／又はＨＭＳＮ６型（例えば、視神経萎縮を伴う）が挙げられる。

神経変性疾患、神経変性障害及び神経変性状態の他の例としては、アルツハイマー病、ＡＬＳ、アレキサンダー病、アルパース病、アルパーズ・フッテンロッハー症候群、アルファ－メチルアシル－ＣｏＡラセマーゼ欠損症、アンダーマン症候群、アーツ症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、運動失調（例えば、眼球運動失行症、常染色体優性小脳性運動失調、聴覚消失及びナルコレプシーを伴うもの）、Ｃｈａｒｌｅｖｏｉｘ－Ｓａｇｕｅｎａｙの常染色体劣性痙性運動失調、バッテン病、ベータ－プロペラタンパク質関連神経変性、脳・眼・顔・骨格症候群（ＣＯＦＳ）、大脳皮質基底核変性症、ＣＬＮ１病、ＣＬＮ１０病、ＣＬＮ２病、ＣＬＮ３病、ＣＬＮ４病、ＣＬＮ６病、ＣＬＮ７病、ＣＬＮ８病、認知機能不全、先天性無痛無汗症、認知症、ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳疾患、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、脂肪酸ヒドロキシラーゼ関連神経変性、フリードライヒ運動失調症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、ＡＢ異型）、ＨＭＳＮ７型（例えば、網膜色素変性症を伴うもの）、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、乳児発症型上行性遺伝性痙性麻痺、乳児発症型脊髄小脳失調、若年性原発性側索硬化症、ケネディ病、クールー病、リー病、マリネスコ・シェーグレン症候群、軽度認識障害（ＭＣＩ）、ミトコンドリア膜タンパク質関連神経変性、運動ニューロン疾患、単肢筋萎縮、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ダウン症候群における神経変性（ＮＤＳ）、加齢の神経変性、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、眼球クローヌスミオクローヌス、プリオン病、進行性多巣性白質脳症、パーキンソン病、パーキンソン病関連障害、硬化性白質脳症を伴う脂肪膜性多発嚢胞性骨異形成症、プリオン病、進行性外眼筋麻痺、リボフラビントランスポーター欠損神経細胞障害、サンドホフ病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調（ＳＣＡ）、線条体黒質変性症、伝達性海綿状脳症（プリオン病）及び／又はウォーラー様変性が挙げられるが、これらに限定されない。

シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病２Ａ型

シャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型（ＣＭＴ２Ａ）は、ＭＦＮ２の変異が原因の治癒不可能な神経変性疾患／軸索型ニューロパチー、障害又は状態の一例であり、それに対する疾患修飾治療は、現在のところ存在しない。本明細書中に記載されるように、脊髄のニューロン細胞体から下肢又は手の遠位のニューロンのシナプスへのミトコンドリア移送が重度に損なわれていること（広く認識されているようなミトコンドリアサイズがより小さいことに加えて）は、ＣＭＴ２Ａ疾患の発症及び進行における中枢因子であることが発見された。ＣＭＴ２Ａは、進行性の神経筋疾患であり、通常、１～８歳の小児の脚／足の遠位部、その後、上肢において筋力低下及び筋消耗を引き起こし、最終的には、重篤な筋消耗、骨格変形及び永久的な障害をもたらす。本開示は、ニューロンの損なわれたミトコンドリア移送の補正をこの疾患における治療標的として提供する。データは、トランス－６－フェニルヘキサンアミドマイトフュージン活性化物質の投与によって、以前はミトコンドリアが移動していなかったマウスモデルのニューロン軸索に沿ってミトコンドリアが移動することが促進されたこと、及び疾患に関連する神経筋機能の欠損を逆転させたことを示した。これは、任意のニューロパチー（例えば、ハンチントン病、ＡＬＳ、ＡＬＳ様硬化症及び／又はアルツハイマー病）にも当てはまる。

神経性疾患及び神経変性疾患

本明細書中に記載されるように、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、シャルコー・マリー・トゥース病２Ａ型のマウスモデルの坐骨神経軸索においてミトコンドリアの運動不全を迅速に逆転させる。損なわれたミトコンドリア輸送は、様々な神経性疾患（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病、特にＡＬＳ）における神経変性の一因にもなると現在は考えられている。したがって、本開示は、神経性疾患、神経性障害又は神経性状態を治療する方法及び組成物を提供する。例えば、神経性疾患、神経性障害又は神経性状態は、無為症、失書症、アルコール依存症、失読症、エイリアンハンド症候群、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群、小児期の交代性片麻痺、アルツハイマー病、一過性黒内障、健忘症、ＡＬＳ、動脈瘤、アンジェルマン症候群、疾病失認、失語症、失行症、クモ膜炎、アーノルド・キアリ奇形、身体失認、アスペルガー症候群、運動失調、注意欠陥多動性障害、ａｔｒ－１６症候群、聴覚情報処理障害、自閉症スペクトラム症、ベーチェット病、双極性障害、ベル麻痺、腕神経叢損傷、脳損傷、脳傷害、脳腫瘍、Ｂｒｏｄｙミオパチー、カナバン病、カプグラ妄想、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中心髄鞘崩壊症、中心核ミオパチー、頭の障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、大脳形成異常－ニューロパチー－魚鱗癬－角皮症候群（ＣＥＤＮＩＫ症候群）、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、舞踏病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性疼痛、コケイン症候群、コフィン・ローリー症候群、昏睡、複合性局所性疼痛症候群、圧迫性ニューロパチー、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋縫合早期癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、気分循環性障害、周期性嘔吐症候群（ＣＶＳ）、巨細胞性封入体症（ＣＩＢＤ）、サイトメガロウイルス感染症、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、デジュリーヌ・クルンプケ麻痺、デジュリーヌ・ソッタス病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性協調運動障害、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、複視、意識障害、ダウン症候群、ドラベ症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、構音障害、自律神経障害、計算障害、書字障害、ジスキネジア、読字障害、ジストニー、トルコ鞍空洞症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、遺糞症、遺尿症、癲癇、女性の癲癇－知的障害、エルブ麻痺、紅痛症、本態性振戦、頭内爆発音症候群、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調症、線維筋痛症、フォヴィル症候群、胎児性アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、ゴーシェ病、全般癲癇熱性痙攣プラス、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、異所性灰白質、ギランバレー症候群、全般性不安障害、ＨＴＬＶ－１関連ミエロパチー、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、頭部傷害、頭痛、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、ヒルシュスプルング病、ホームズ・アディー症候群、全前脳症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、副腎皮質ホルモン過剰症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイソディセントリック（ｉｓｏｄｉｃｅｎｔｒｉｃ）１５、ジュベール症候群、カラク症候群、カーンズ・セイヤー症候群、キンスボーン（Ｋｉｎｓｂｏｕｒｎｅ）症候群、クライネ・レヴィン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クフォー・ラケブ症候群、ラフォラ病、イートン・ランバート筋無力症症候群、ランドー・クレフナー症候群、延髄外側（ワレンベルク）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、ＶＷＭ型白質脳症（ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｖａｎｉｓｈｉｎｇ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ）、レヴィー小体型認知症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、腰部椎間板症、腰部脊柱管狭窄症、ライム病－神経性後遺症、マシャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、大脳症、大視症、上陸後症候群（ｍａｌ ｄｅ ｄｅｂａｒｑｕｅｍｅｎｔ）、皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症、巨脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、片頭痛、ミラー・フィッシャー症候群、ミニストローク（一過性脳虚血発作）、音嫌悪症、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮、モルヴァン症候群、運動ニューロン疾患－ＡＬＳを参照のこと、運動能力障害、モヤモヤ病、ムコ多糖症、多発脳梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン破砕性（ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ）びまん性硬化症、乳児のミオクロニー脳症、ミオクローヌス、筋障害、筋細管ミオパチー、先天性ミオトニー、ナルコレプシー、神経ベーチェット病、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、エイズの神経症状、狼瘡の神経性後遺症、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動異常症、ニューロパチー、神経症、ニーマン・ピック病、非２４時間睡眠覚醒症候群、非言語的学習障害、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発（ｏｃｃｕｌｔ ｓｐｉｎａｌ ｄｙｓｒａｐｈｉｓｍ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧、耳硬化症、オーバーユース症候群、反復視、知覚異常、パーキンソン病、先天性筋緊張症、腫瘍随伴疾患、発作、パリー・ロンベルク症候群、小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、ペリツェウス・メルツバッハー病、周期性麻痺、末梢神経障害、広汎性発達障害、幻肢／幻痛、光性くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経（ｐｉｎｃｈｅｄ ｎｅｒｖｅ）、下垂体腫瘍、ｐｍｇ、多発ニューロパチー、ポリオ、多小脳回、多発性筋炎、孔脳症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（ｐｈｎ）、体位性低血圧、プラダーウィリー症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、相貌失認、偽脳腫瘍、四分盲、四肢麻痺、狂犬病、神経根障害、ラムゼイ・ハント症候群１型、ラムゼイ・ハント症候群２型、ラムゼイ・ハント症候群３型－ラムゼイ・ハント症候群を参照のこと、ラスムッセン脳炎、反射神経血管性ジストロフィー、レフサム病、レム睡眠行動障害、反復運動損傷、下肢静止不能症候群、レトロウイルス関連ミエロパチー、レット症候群、ライ症候群、律動性運動障害、ロンベルク症候群、舞踏病（Ｓａｉｎｔ Ｖｉｔｕｓ’ｄａｎｃｅ）、サンドホフ病、シルダー病（２つの異なる状態）、裂脳症、感覚処理障害、中隔視覚異形成、揺さぶられっ子症候群、帯状ヘルペス、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、スネイシエイション（ｓｎａｔｉａｔｉｏｎ）、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄傷害、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、分離脳、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、全身硬直症候群、脳卒中、スタージ・ウェーバー症候群、吃音、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シデナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ディスフレニア（ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｐｈｒｅｎｉａ）、ターロブ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、側頭葉癲癇、破傷風、脊髄係留症候群、トムセン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、中毒性脳症、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳傷害、振戦、抜毛癖、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺症、トリパノソーマ症、結節性硬化症、２２ｑ１３欠失症候群、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、前庭神経鞘腫（聴神経腫）、フォンヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）、ヴィリュイスク脳脊髄炎（ＶＥ）、ワレンベルグ症候群、ウエスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、Ｙ連鎖難聴及び／又はツェルウェーガー症候群であり得るが、これらに限定されない。

化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）

癌化学療法誘発性感覚運動性ニューロパチーは、本明細書中に記載される組成物及び方法を用いて予防又は治療され得る。癌は、世界中の主な死亡原因であり続けているが、早期の検出、及び急速に分裂している細胞を優先的に攻撃する改良型の癌化学療法薬は、この疾患に良い影響を与える。その結果として、癌生存者数は増加しており、成功した癌治療の副次的な悪影響が、癌生存者にとってますます大きな問題となっている。化学療法誘発性末梢神経障害は、癌化学療法の最も一般的な合併症の１つであり、全患者の２０％及び高用量の化学療法剤を投与された患者のほぼ１００％が発症する。運動ニューロン及び感覚ニューロンの用量依存的神経毒性は、慢性疼痛、温熱刺激、寒冷刺激及び機械的刺激に対する過感受性、並びに／又は神経筋制御の障害に至り得る。ＣＩＰＮに関連する最も一般的な化学療法剤は、白金、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、及び標的化プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブである。

ＣＩＰＮは、中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素を保護する血液脳関門を欠く後根神経節に細胞体が位置する末梢感覚ニューロンに影響することが最も一般的である。保護されていない後根神経節のニューロンは、循環している細胞傷害性化学療法剤によって惹起される、ニューロンの興奮性亢進及び自然免疫系の活性化に対してより感受性である。ＣＩＰＮは、他の原因の神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性モノニューロパチー）のように鎮痛薬による治療に対して抵抗性である慢性神経因性疼痛を誘発するので、生活の質に影響し、身体障害者にする可能性がある。運動神経の関与は、一般的には、手書きの劣化、衣服のボタン付け又は裁縫が困難になることを伴う微細運動機能の喪失、並びに時折、上肢及び下肢の脱力又は持久力の喪失として現れる。ＣＩＰＮは、通常、化学療法の数週間以内に現れ、多くの場合、化学療法の治療終了後に改善するが、罹患患者の３分の１から２分の１に残存痛、感覚又は運動の欠陥が認められる。残念なことに、ＣＩＰＮによって化学療法の投与が制限されると、癌治療の遅延、縮小又は中断につながり得るので、生存時間が短くなり得る。

超微細構造的な形態学的異常が観察されること、ミトコンドリアＤＮＡの転写及び複製が損なわれること、ミトコンドリアのアポトーシス経路が誘導されること、及びミトコンドリアの保護を先行して行うことによって実験的ＣＩＰＮ徴候が減少すること、が理由で、ミトコンドリアの機能不全及び酸化ストレスは、ＣＩＰＮに関係している。本明細書中に記載されるように、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、損傷したニューロンにおいてミトコンドリアの機能全体を向上し、ニューロン損傷の領域へのミトコンドリアの移送を増強し、化学療法誘発性損傷後のインビトロにおけるニューロンの修復／再生を加速する。そのため、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、ＣＩＰＮにおける、化学療法剤によってもたらされるニューロンの傷害を低減し、化学療法抗癌剤によって損傷した神経の再生／修復を加速すると考えられている。トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質を用いてそれらのインビボ有効性を評価することによって、ＣＩＰＮ損傷の予防／修復及び再生仮説のさらなる検証がさらに展開されるであろう。したがって、本開示は、癌化学療法誘発性の神経損傷及びニューロパチーを治療する組成物及び方法を提供する。

ＣＮＳ又はＰＮＳの傷害又は外傷

ＣＮＳ又はＰＮＳにおける傷害（例えば、ＣＮＳ又はＰＮＳに対する外傷、挫滅傷、ＳＣＩ、ＴＢＩ、脳卒中、視神経傷害、又は軸索切断を伴う関連状態）は、本明細書中に記載される組成物及び方法で治療され得る。ＣＮＳには、脳及び脊髄が含まれ、ＰＮＳは、ＣＮＳにつながる脳神経、脊髄神経及び自律神経から構成される。

機械的、熱的、化学的又は虚血性の因子によって引き起こされる神経系に対する損傷は、記憶、認知、言語及び随意運動などの様々な神経系の機能を損ない得る。ほとんどの場合、これは、神経路の偶発的な挫滅又は切断によるものであるか、又は神経細胞体とその標的との間の正常な伝達を遮断する、医学的介入の意図されない結果として生じるものである。他のタイプの傷害としては、ニューロンとその支持細胞との間の相互関係の分断又は血液脳関門の破壊が挙げられ得る。

本明細書中に記載されるように、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、様々な遺伝性又は化学療法性の神経変性疾患を有するマウス又は患者由来のニューロン、化学療法剤によって傷害された軸索、及び物理的傷害によって切断された軸索においてミトコンドリアの運動不全を迅速に逆転させる。そのため、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質によるミトコンドリア輸送の増強は、車両及びスポーツによる傷害、軍事行為又は犯罪的行為による穿通外傷、並びに侵襲性の医学的手技中の医原性傷害におけるような、物理的に損傷された神経の再生／修復を増強すると考えられている。小分子マイトフュージン活性化物質を用いてそれらのインビボ有効性を評価するために、傷害－再生仮説のさらなる検証がさらに展開されるであろう。したがって、本開示は、物理的な神経傷害を治療する組成物及び方法を提供する。

本明細書中に開示されるように、ミトコンドリアの運動性は、ニューロパチーに関係している。ミトコンドリアの運動性は、外傷性挫滅又は切断による神経傷害にも関係していると考えられている。神経は、神経断裂又は挫滅傷の後、再生して神経筋機能を回復させるか、又は再生せず、神経筋機能が永久に損なわれる。本明細書中に記載されるトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、ミトコンドリアの輸送を増大させて、外傷性傷害の後に神経が再生できるようにし得る。

製剤

本明細書中に記載される作用物質及び組成物は、先に記載されたような（例えば、薬学的に許容され得るキャリアの開示に関して参照により本明細書中に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．），２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ：０７８１７４６７３６（２００５））１つ以上の薬学的に許容され得るキャリア又は賦形剤を用いて任意の従来の様式によって製剤化され得る。そのような製剤は、治療有効量の、精製された形態であり得る本明細書中に記載される生物学的に活性な作用物質を好適な量のキャリアとともに含むことにより、被験体への適切な投与のための形態を提供する。

用語「製剤」とは、ヒト又はペット動物若しくは家畜動物などの被験体への投与に適した形態の薬物の調製物のことを指す。したがって、「製剤」は、希釈剤又はキャリアを含む薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。

本明細書中で使用される用語「薬学的に許容され得る」は、薬理学的活性の許容できない損失又は許容できない有害な副作用を引き起こさない物質又は構成要素のことを記載する。当業者は、好適な薬学的に許容され得る物質に精通している。薬学的に許容され得る成分の例としては、米国薬局方（ＵＳＰ２９）及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ２４），Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２００５（「ＵＳＰ／ＮＦ」）又はより最近の版の中にモノグラフを有する成分、並びに継続的に更新されるＦＤＡのＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈオンラインデータベースに列挙されている構成要素が挙げられる。ＵＳＰ／ＮＦに記載されていない他の有用な構成要素も使用され得る。

本明細書中で使用される用語「薬学的に許容され得る賦形剤」には、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤が含まれる。薬学的活性物質に対するそのような媒質及び作用物質の使用は、本分野で周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．），２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ：０７８１７４６７３６（２００５）を広く参照のこと）。従来の任意の媒質又は作用物質が活性成分と適合しない場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。

「安定な」製剤又は組成物とは、商業的に妥当な期間、例えば、少なくとも約１日間、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約１年間又は少なくとも約２年間にわたって、約０℃～約６０℃などの好都合な温度での貯蔵を可能にするのに十分な安定性を有する組成物のことを指す。

製剤は、所望の投与様式に適するべきである。本開示で有用な作用物質は、いくつかの経路を用いて被験体に投与するために公知の方法によって製剤化され得、それらの経路としては、非経口、肺、経口、局所、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、眼、頬側及び直腸が挙げられるがこれらに限定されない。個々の作用物質はまた、１つ以上のさらなる作用物質と併用して、又は他の生物学的に活性な作用物質若しくは生物学的に不活性な作用物質とともに、投与され得る。そのような生物学的に活性な作用物質又は生物学的に不活性な作用物質は、その作用物質と流体的若しくは力学的に連通し得るか、又はイオン力、共有結合力、ファンデルワールス力、疎水性力、親水性力若しくは他の物理的な力によって作用物質に結合され得る。

作用物質の活性を延長するため及び投与頻度を下げるために、制御放出（又は徐放）調製物が製剤化され得る。制御放出調製物は、作用の開始時間、又は作用物質の血中濃度などの他の特性に影響するように、及びその結果として、副作用の発生に影響するようにも使用され得る。制御放出調製物は、所望の治療効果をもたらす量の作用物質を最初に放出し、長期間にわたって治療効果のレベルを維持する他の量の作用物質を徐々に且つ連続的に放出するようにデザインされ得る。体内でほぼ一定のレベルの作用物質を維持するために、作用物質は、身体から代謝又は排泄される量の作用物質を置き換える速度でその剤形から放出され得る。作用物質の制御放出は、様々な誘導因子（例えば、ｐＨの変化、温度の変化、酵素、水又は他の生理学的条件若しくは生理学的分子）によって刺激され得る。

本明細書中に記載される作用物質又は組成物はまた、下記でさらに記載されるような他の治療様式と併用して使用され得る。したがって、本明細書中に記載される治療に加えて、疾患、障害又は状態の治療にとって効果的であると知られている他の治療も被験体に提供され得る。

治療方法

ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を予防又は治療するために治療有効量のトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質の投与を必要とする被験体においてミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を治療するプロセスも本明細書中に提供される。

例えば、本明細書中に記載される組成物及び方法は、疾患の進行を遅延又は逆転させるために、シャルコー・マリー・トゥースに対する一次療法又はハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病若しくはＡＬＳに対する補助的療法としても使用され得る。

別の例として、本明細書中に記載される組成物及び方法は、化学療法誘発性末梢神経障害を予防又は治療するために使用され得る。例えば、癌を治療するための予定された化学療法を受ける個体に対する事前治療及び事後治療として使用され得る。トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質による事前及び事後化学療法治療は、化学療法誘発性末梢神経障害を予防し得、減弱し得、化学療法誘発性末梢神経障害からの回復を加速し得る。この治療は、ミトコンドリアの健康状態を増進すること、並びに傷害及び再成長の領域へのミトコンドリアの局在化を促進することによって、化学療法剤に対する感覚運動ニューロンの感受性を最小限に抑え得、化学療法誘発性神経損傷の修復を加速し得る。

さらに別の例として、本明細書中に記載される組成物及び方法は、物理的傷害を治療するために使用され得る。例えば、自動車又はスポーツによる傷害などの、脊椎又は末梢神経が関わる任意の挫傷又は裂傷（おそらく脳さえも、すなわち脳振盪）に対する一次療法として。この治療は、傷害されたニューロンの再生及び修復を強化することによって正常な運動機能を回復させるのに役立ち得る。

本明細書中に記載される方法は、通常、それを必要とする被験体に対して行われる。本明細書中に記載される治療方法を必要とする被験体は、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を有するか、それと診断されたか、それを有すると疑われるか、又はそれを発症するリスクがある被験体であり得る。治療の必要性の判断は、通常、病歴及び問題の疾患又は状態に一致した理学的検査によって評価される。本明細書中に記載される方法によって治療可能な様々な状態の診断は、本分野の技術範囲内である。被験体は、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、サル、ハムスター、モルモット及びニワトリ並びにヒトなどの哺乳動物を含む動物被験体であり得る。例えば、被験体は、ヒト被験体であり得る。

一般に、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質の安全且つ及び有効な量は、例えば、望まれない副作用を最小限に抑えつつ被験体において所望の治療効果を引き起こし得る量である。様々な態様において、有効量の本明細書中に記載されるマイトフュージン調節剤が、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を実質的に阻害し得るか、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態の進行を遅くし得るか、又はミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態の発症を制限し得る。例えば、所望の治療効果は、補正複合ＣＭＴニューロパチースコアの上昇がより遅いことによって評価される、プラセボと比べた末梢神経障害の遅延（例えば、３年間にわたる遅延）であり得る。別の例として、所望の治療効果は、より低い又は安定した補正複合ＣＭＴニューロパチースコアによって指摘される、プラセボと比べて末梢神経障害の進行が逆転すること又は進行しないことであり得る。さらに別の例として、所望の治療効果は、運動機能の調節不全の進行が逆転すること若しくは進行しないこと又は傷害されたニューロンの再生及び修復が増大することであり得る。

本明細書中に記載される方法によると、投与は、非経口、肺、経口、局所、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、眼、頬側又は直腸投与であり得る。

治療有効量のマイトフュージン調節剤は、本明細書中に記載される治療において使用されるとき、純粋な形態で、又はかかる形態が存在する場合は薬学的に許容され得る塩の形態で、薬学的に許容され得る賦形剤を伴って又は伴わずに使用され得る。例えば、本開示の化合物は、任意の医学的治療に適用できる合理的なベネフィット／リスク比において、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を治療するか、逆転させるか、予防するか、又はその進行を遅くするのに十分な量で、投与され得る。

単回投与形態を作製するために薬学的に許容され得るキャリアと併用され得る本明細書中に記載される組成物の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動する。必要な治療有効量が、個々の用量を数回投与することによって達成され得るとき、各剤形の個々の用量に含まれる作用物質の単位含有量は、それ自体で治療有効量を構成する必要はないことが当業者によって認識されるであろう。

本明細書中に記載される組成物の毒性及び治療効果は、ＬＤ_５０（集団の５０％にとって致死の用量）及びＥＤ_５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を測定するための細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって測定され得る。毒性効果と治療効果との用量比は、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比として表現され得る治療指数であり、治療指数が大きいほど最適であると本分野では通常理解されている。

任意の特定の被験体に対する特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害及びその障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、被験体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、使用される組成物の排出速度、治療の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医学分野において周知の同様の因子（例えば、Ｋｏｄａ－Ｋｉｍｂｌｅ，ｅｔ ａｌ．；（２００４）Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＩＳＢＮ０７８１７４８４５３；Ｗｉｎｔｅｒ（２００３）Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，４^ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＩＳＢＮ０７８１７４１４７５；Ｓｈａｒｑｅｌ（２００４）Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，ＩＳＢＮ００７１３７５５０３を参照のこと）をはじめとした種々の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルの用量の組成物で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に本分野の技術範囲内である。所望であれば、有効な１日量は、投与の目的のために複数回量に分割され得る。その結果として、単回用量の組成物は、１日量を構成するような量又はその何分の１かの量を含み得る。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。

また、本明細書中に記載される状況、疾患、障害及び状態の各々、並びにその他のものが、本明細書中に記載される組成物及び方法から恩恵を享受し得る。一般に、ある状況、疾患、障害又は状態の治療には、その状況、疾患、障害又は状態に苦しむ又はかかりやすい可能性があるがその臨床症状又は無症候性症状をまだ経験していない又は示していない哺乳動物において臨床症状の出現を予防すること又は遅延させることが含まれる。治療には、その状況、疾患、障害又は状態を阻害すること（例えば、その疾患又はその少なくとも１つの臨床症状若しくは無症候性症状の発症を停止又は低減すること）も含まれ得る。さらに、治療には、疾患を軽減すること（例えば、状況、疾患、障害若しくは状態又はその臨床症状若しくは無症候性症状の少なくとも１つを後退させること）が含まれ得る。治療される被験体にとっての恩恵は、統計学的に有意であり得るか、又は少なくとも被験体若しくは医師には認知できるものであり得る。

トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質の投与は、単回の事象として、又はある治療時間にわたって、行われ得る。例えば、マイトフュージン活性化物質は、毎日、毎週、隔週又は毎月、投与され得る。急性の状態の治療の場合、治療の時間は、通常、少なくとも数日間である。ある特定の状態は、治療を数日間から数週間に延長させ得る。例えば、治療は、１週間、２週間又は３週間にわたり得る。慢性の状態の場合、治療は、数週間から数ヶ月間又は数年間にも及び得る。

本明細書中に記載される方法に合致する治療は、ミトコンドリアに関連する疾患、障害又は状態を治療するため、予防するため又はその進行を遅くするための従来の治療様式の前、それと同時又はその後に行われ得る。

トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、抗生物質、抗炎症薬、又は別の神経再生剤若しくは神経治療薬などの別の作用物質と同時又は連続的に投与され得る。例えば、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、抗生物質又は抗炎症薬などの別の作用物質と同時に投与され得る。同時投与は、マイトフュージン活性化物質、抗生物質、抗炎症薬又は別の作用物質のうちの１つ以上をそれぞれが含む別個の組成物の投与を通じて行われ得る。同時投与は、マイトフュージン活性化物質、抗生物質、抗炎症薬又は別の作用物質のうちの２つ以上を含む１つの組成物の投与を通じて行われ得る。トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、抗生物質、抗炎症薬又は別の作用物質と連続的に投与され得る。例えば、トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質は、抗生物質、抗炎症薬又は別の作用物質の投与前又は投与後に投与され得る。

投与

本明細書中に記載される作用物質及び組成物は、本明細書中に記載される方法に従って本分野で公知の種々の手段で投与され得る。それらの作用物質及び組成物は、外来性材料又は内因性材料として治療的に使用され得る。外来性の作用物質は、身体の外で生成又は製造され、身体に投与される作用物質である。内因性の作用物質は、身体の他の器官内に又は器官に送達するための、何らかのタイプのデバイス（生物学的なデバイス又はその他）によって身体内で生成又は製造される作用物質である。

上で論じられたように、投与は、非経口、肺、経口、局所、経皮（例えば、経皮パッチ）、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、眼、頬側又は直腸投与であり得る。

本明細書中に記載される作用物質及び組成物は、本分野で周知の種々の方法で投与され得る。投与方法としては、例えば、経口摂取、直接注射（例えば、全身性又は定位的）、目的の因子を分泌するように操作された細胞の植え込み、薬物放出バイオマテリアル、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、植え込み型マトリックスデバイス、ミニ浸透圧ポンプ、植え込み型ポンプ、注射可能なゲル及びヒドロゲル、リポソーム、ミセル（例えば、最大３０μｍ）、ナノスフェア（例えば、１μｍ未満）、ミクロスフェア（例えば、１～１００μｍ）、レザバーデバイス、上記のいずれかの組み合わせ、又は様々な比率で所望の放出プロファイルを提供する他の好適な送達ビヒクルを必要とする方法が挙げられ得る。作用物質又は組成物の他の制御放出送達方法が、当業者に公知であり、本開示の範囲内である。

送達系には、例えば、インスリン又は化学療法を特定の器官又は腫瘍に送達するために使用されるのと類似の様式で作用物質又は組成物を投与するために使用され得る注入ポンプが含まれ得る。通常、そのようなシステムを使用するとき、選択された部位において制御された時間にわたって作用物質を放出する生分解性で生体適合性のポリマーインプラントと組み合わせて、作用物質又は組成物が投与され得る。ポリマー材料の例としては、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリエチレンビニルアセテート並びにそれらの共重合体及び組み合わせが挙げられる。さらに、制御放出システムは、治療標的の近くに留置されることがあるので、全身投与の投与量のほんの一部だけしか必要ない。

作用物質は、被包され、種々のキャリア送達系で投与され得る。キャリア送達系の例としては、ミクロスフェア、ヒドロゲル、ポリマーインプラント、スマートポリマーキャリア及びリポソームが挙げられる（Ｕｃｈｅｇｂｕ ａｎｄ Ｓｃｈａｔｚｌｅｉｎ，ｅｄｓ．（２００６）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＣＲシスＢＮ－１０：０８４９３２５３３１を広く参照のこと）。分子剤又は生体分子剤を送達するためのキャリアベースの系は、細胞内送達を提供すること、生体分子／作用物質の放出速度を調整すること、作用部位に到達する生体分子の比率を高めること、作用部位への薬物の移送を改善すること、他の作用物質又は賦形剤と共存して堆積できるようにすること、インビボにおける作用物質の安定性を改善すること、クリアランスを低減することによって作用部位における作用物質の滞留時間を延長すること、非標的組織への作用物質の非特異的送達を減少させること、作用物質によって引き起こされる刺激作用を減少させること、作用物質の初回量が多いことに起因する毒性を低下させること、作用物質の免疫原性を変化させること、投与頻度を低下させること、生成物の味を改善すること、又は生成物の有効期間を改善することができる。

キット

キットも本明細書中に提供される。そのようなキットは、本明細書中に記載される作用物質又は組成物、及びある特定の態様では、投与のための指示書を含み得る。そのようなキットは、本明細書中に記載される方法の実行を容易にし得る。組成物の種々の構成要素は、キットとして供給されるとき、別々の容器内に包装されている場合があり、使用の直前に混合され得る。構成要素としては、ＭＦＮ１、ＭＦＮ２、標的の活性化ペプチド又はトランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル誘導体マイトフュージン活性化物質が挙げられるが、これらに限定されない。そのような構成要素の個別包装は、所望であれば、組成物を含む１つ以上の単位剤形を含み得るパック又はディスペンサーデバイスとして提供され得る。パックは、例えば、ブリスター包装などの金属箔又はプラスチック箔を含み得る。そのような構成要素の個別包装は、ある特定の場合において、構成要素の活性を失うことなく長期間の貯蔵も可能にし得る。

キットはまた、別に包装されている凍結乾燥された活性な構成要素に加えられる試薬（例えば、滅菌水又は食塩水）を別個の容器内に含み得る。例えば、密封されたガラスアンプルに、凍結乾燥された構成要素が含められていることがあり、別のアンプルに、滅菌水、滅菌食塩水又はそれらの各々は、窒素などの中性の非反応性ガスの下で包装されている。アンプルは、任意の好適な材料、例えば、ガラス、有機ポリマー、例えば、ポリカーボネート、ポリスチレン、セラミックス、金属、又は試薬を保持するために通常使用される他の任意の材料からなり得る。好適な容器の他の例としては、アンプルと類似の物質から製作され得るボトル、及びアルミニウム又は合金などの箔で裏打ちされた内部からなり得るエンベロープが挙げられる。他の容器としては、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジなどが挙げられる。皮下注射針が貫通し得る栓を有するボトルなど、容器は、滅菌されたアクセスポートを有し得る。他の容器は、容易に除去可能な膜によって隔てられた２区画を有し得、膜が除去されると構成要素の混合が可能になる。除去可能な膜は、ガラス、プラスチック、ゴムなどであり得る。

ある特定の態様において、キットは、指示材料とともに供給され得る。指示書は、紙又は他の基材に印刷され得、且つ／又は電子的に読み取り可能な媒体、例えば、フロッピーディスク、ミニＣＤ－ＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、音声テープなどとして供給され得る。詳細な指示は、キットに物理的に付属されないかもしれない。代わりに、ユーザは、キットの製造者又は配給業者が指定するインターネットウェブサイトに誘導され得る。

分子生物学のプロトコルを使用する本明細書中に記載される組成物及び方法は、本分野で公知の種々の標準的な手法に従ったものであり得る（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌ（２００６）Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ－１０：０８７９６９７７１７；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．；（２００２）Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ＩＳＢＮ－１０：０４７１２５０９２９；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ－１０：０８７９６９５７７３；Ｅｌｈａｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｗｏｌｋ，Ｃ．Ｐ．１９８８．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １６７，７４７－７５４；Ｓｔｕｄｉｅｒ（２００５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ．４１（１），２０７－２３４；Ｇｅｌｌｉｓｓｅｎ，ｅｄ．（２００５）Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ－１０：３５２７３１０３６３；Ｂａｎｅｙｘ（２００４）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎシス，ＩＳＢＮ－１０：０９５４５２３２５３を参照のこと）。

本明細書中に記載される定義及び方法は、本開示をより良く定義するため及び本開示の実施に際して当業者を導くために提供される。別段述べられない限り、用語は、関連分野の当業者による従来の用法に従って理解されるべきである。

いくつかの態様において、本開示のある特定の態様を説明及び特許請求するために使用される、成分の量、分子量、反応条件などの特性などを表現する数字は、いくつかの場合では用語「約」によって修飾されていると理解される。いくつかの特徴において、用語「約」は、ある値が、その値を測定するために使用されるデバイス又は方法に対する平均値の標準偏差を含むことを示すために使用される。いくつかの特徴において、明細書及び添付の請求項に示される数値パラメータは、特定の特徴によって得ようとしている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。いくつかの態様において、数値パラメータは、報告される有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって、解釈されるべきである。本開示のいくつかの態様の広い範囲を示す数値範囲及び数値パラメータは、近似値であるにもかかわらず、具体例において示される数値は、実行可能な限り正確に報告される。本開示のいくつかの態様において提示される数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を含み得る。本明細書中における値の範囲の記載は、その範囲内に入る別個の各値を個別に言及する簡潔な表現方法として役立つと意図されているに過ぎない。本明細書中で別段示されない限り、個々の各値は、それが本明細書中に個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。

いくつかの態様において、特定の態様を説明する文脈（特に、以下のある特定の請求項の文脈）において使用される用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び類似の言及は、別段明確に示されない限り、単数形と複数形の両方を包含するように解釈され得る。いくつかの態様において、請求項を含む本明細書中で使用される用語「又は」は、選択肢のことだけを指す又は選択肢が相互排他的であることを指すと明示的に示されない限り、「及び／又は」を意味するために使用される。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、オープンエンドの連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１つ以上の任意の形態又は時制が、オープンエンドである。例えば、１つ以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、それらの１つ以上の工程だけを持つことに限定されず、列挙されていない他の工程も包含する場合がある。同様に、１つ以上の特徴を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の組成物又はデバイスも、それらの１つ以上の特徴だけを持つことに限定されず、列挙されていない他の特徴も包含する場合がある。

本明細書中に記載されるすべての方法が、別段本明細書中に示されない限り、又は別段文脈によって明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で行われ得る。本明細書中のある特定の態様に関して提供される任意の及びすべての例又は例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本開示をより良く明らかにすることを意図したものに過ぎず、別段特許請求される本開示の範囲を制限しない。明細書におけるどの文言も、特許請求されていない任意のエレメントが、本開示の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきでない。

本明細書中に開示される本開示の代替のエレメント、実施形態、態様又は特徴のグループ化は、限定として解釈されるべきでない。各群メンバーは、個別に、又はその群の他のメンバー若しくは本明細書中に見られる他のエレメントと任意に組み合わせて、言及及び特許請求され得る。便宜上又は特許性の理由で、ある群の１つ以上のメンバーが、ある群に含められるか又はある群から削除されることがある。そのような任意の包含又は削除が生じるとき、明細書は、修正された群を含むと見なされ、ゆえに、添付の請求項において使用されるすべてのマーカッシュ群の説明を満たす。

本明細書中における参考文献の引用は、そのような参考文献が本開示の先行技術であることを自認するものと解釈されるべきでない。

本開示を詳細に説明してきたが、添付の請求項において定義される本開示の範囲から逸脱することなく、改変、変更及び等価な実施形態、特徴又は態様が存在し得ることが明らかであろう。さらに、本開示におけるすべての例が非限定的な例として提供されていることが認識されるべきである。

以下の非限定的な例は、本開示をさらに例示するために提供される。

以下の実施例に開示される手法は、本開示の実施において十分に機能すると本発明者らが見出したアプローチであり、ゆえにその実施のための形式の例を構成すると考えられ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に鑑みて、開示される特定の特徴において多くの変更が行われることがあり、それらの変更が、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、なおも同様又は類似の結果をもたらすことを認識するべきである。

実施例１．Ｎ－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド（ＭｉＭ１１１ シス）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、６－フェニルヘキサン酸１．２（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１９６μＬ，１．００ｅｑ．）及びシス４－ヒドロキシシクロヘキシルアミン１．１（１７４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，３６２μＬ，２．００ｅｑ．）の溶液に、ＨＯＢｔ（１６９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ．）及びＥＤＣＩ（２９９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ．）を加えた。混合物を１０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。Ｎ－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド実施例１（４６．１９ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，１５．３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：ＭｅＯＤ δ ７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：ＭｅＯＤ δ：１７５．６６０，１４３．８８２，１２９．５９０，１２９．４４１，１２６．８１９，７０．５９１，３７．２３１，３６．８６４，３４．９６５，３２．５１９，３１．６５５，２９．８０４，２７．０９８。

実施例２．Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド（ＭｉＭ１１１ トランス）

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、６－フェニルヘキサン酸１．２（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１９６μＬ，１．００ｅｑ．）及びトランス４－ヒドロキシシクロヘキシルアミン２．１（１７４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，３６２μＬ，２．００ｅｑ．）の溶液に、ＨＯＢｔ（１６９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ．）及びＥＤＣＩ（２９９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ．）を加えた。混合物を１０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残基をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド実施例２（４６．１９ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，１５．３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：ＭｅＯＤ δ ７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：ＭｅＯＤ δ：１７５．６６０，１４３．８８２，１２９．５９０，１２９．４４１，１２６．８１９，７０．５９１，３７．２３１，３６．８６４，３４．９６５，３２．５１９，３１．６５５，２９．８０４，２７．０９８。

実施例３：ＭｉＭ１１１のトランス－立体異性体は、アロステリックなマイトフュージンアゴニストであるのに対して、ＭｉＭ１１１のシス－立体異性体は、不活性である。以前は、マイトフュージン活性化物質候補の化学合成では、出発物質を立体異性体の混合物として確保していたため、生成物も２種以上の異性体の混合物となっていた。標的の認識及び生物学的活性は、立体異性体間で異なり得ることが認識されている（Ｓｕｎｄｅｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ８：１２８３－９４，２０１３；Ｊａｆｕｒｕｌｌａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８３８：１５８－６３，２０１４）。しかしながら、薬物クラスとしての小分子マイトフュージン活性化物質の新規性に起因して、１．立体異性体がマイトフュージン活性化物質の有効性に影響するか、及び２．影響する場合、どの立体異性体が優れた特性を有するのか、を説明するデータが無く、また、それらを予測できるコンピュータモデルすら無い。したがって、シス－及びトランス－ＭｉＭ１１１と呼ばれるＮ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドのシス－及びトランス－ジアステレオマーを、個別に合成し、検証し、特徴付けた（図３Ａ～３Ｂ）。著しいことに、シス型は、ＭＦＮ１又はＭＦＮ２欠損マウスの胎仔線維芽細胞において、ミトコンドリアの伸長として計測される、検出可能なマイトフュージン活性化活性を示さなかった（図２Ａ～２Ｂ）。対照的に、トランス型のＭｉＭ１１１は、Ｒｏｃｈａ，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８に記載されている化学クラスであるキメラＣのプロトタイプマイトフュージンアゴニストと等しい効力を有した。シス－及びトランス－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドの機能活性は、その活性化の基礎となるＭＦＮ２の立体配座の特徴的な変化を引き起こす能力を反映しており（図２Ｃ）、異性体の構造に応じた生物学的効果と標的への会合とが機構的に結びついた。ＭｉＭ１１１のシス－及びトランス－立体異性体は、類似のインビトロ薬物動態学的プロファイルを有した（表１）。

実施例４：オキシ置換リンカーを有するＭｉＭ１１１のトランス－立体異性体は、受動的膜透過特性のスペクトルを有する強力なマイトフュージン活性化物質である。トランス－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドのオキシ置換リンカーアナログの全シリーズを合成し、融合活性及び薬物動態学的特性について評価した。すべてのオキシ置換トランス－アナログが、優れた融合活性を保持したが、リンカー内の酸素の位置が、これらの化合物の受動的膜透過特性を変化させた。カルバメートは、親トランス－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドと比べて、１０倍高いＰＡＭＰＡを示したが、ミクロソーム安定性は低かった（表２）。

実施例５：インビボにおける薬理学的プロファイリングは、トランス－ＭｉＭ１１１がＣＭＴ２Ａに対する臨床候補であることを示した。トランス－ＭｉＭ１１１は、高いミクロソーム安定性及び受動的透過性（ＰＡＭＰＡ Ｐｅ）を示すとともに、ＮＩＨ ＭＤＲ１細胞において低い排出比を示し、これはＰ－ｇｐ阻害剤であるＧＦ１２０９１８の存在下でも変化しなかった（表３）ことから、それがＰ－ｇｐ基質ではないことが示された。この文脈において、ミクロソーム安定性が、インビボ血漿ｔ１／２、及びＣＮＳレベルでの受動的透過性と相関し得ると予想された。

この考えを、ヒトＣＭＴ２Ａの前臨床モデルが公開されている唯一の種であるマウス（Ｃａｒｔｏｎｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．；Ｂｒａｉｎ １３３：１４６０－９，２０１０；Ｂａｎｎｅｒｍａｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．；ＰＬｏＳ ＯＮＥ １１：ｅ０１６７５７３，２０１６；Ｚｈｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １３０：１７５６－１７７１，２０１９）におけるインビボＰＫ研究によって調べた。各化合物に対するインビトロＥＣ_５０の１０倍という目標の治療的脳内レベルすなわち３０ｎｇ／ｇ（約１００ｎＭ）が確立された。

比較されるマウス血漿レベル及び脳内レベルを、単回の１０ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ）投与後の時間を延ばして測定した。トランス－ＭｉＭ１１１のＶｄｓｓ（定常状態分布容積）は、０．３５Ｌ／ｋｇであり、ピーク脳内レベルは、２，７９３ｎｇ／ｇであり、単回のＩＶ投与後の２時間超にわたって、治療レベル（＞３０ｎｇ／ｇ）が維持された（図４Ａ）。

ＮＩＨ ＭＤＲ１細胞におけるＶｄｓｓが低い、Ｐｅが高い、及び排出量が少ないという理由で、トランス－ＭｉＭ１１１は、長い時間にわたって脳に蓄積し得ると推測された。これがそうであれば、単回投与後の脳内レベルは、治療効果に対して誤解を招き得る。この認識を試験するために、浸透圧ミニポンプを使用して、３日間、６０ｍｇ／ｋｇ／日という１日量でトランス－ＭｉＭ１１１を皮下に（ＳＱ）送達して定常状態を達成し、ミニポンプを除去した後に、その排泄動態を定義した（図４Ｂ）。トランス－ＭｉＭ１１１の血漿半減期は、ボーラスＩＶ投与後と慢性ＳＱ投与後とで似ていた（それぞれ１．１時間及び１．３３時間）が、慢性注入後の脳半減期は、実質的により長かった（ＩＶ後の１．０６時間に対して３．３７時間）。マウスにおいて９６．７％が血漿タンパク質と結合していたので、トランス－ＭｉＭ１１１の未結合の割合（ｆｕ）は、０．０３３である。血漿［Ｃｐｄ１５Ｂ］_総を血漿［Ｃｐｄ１５Ｂ］_{遊離／未結合}に変換するためにこの因子を使用すると、慢性注入後の脳レベルと遊離血漿レベルとの比の計算値は、１０．８となる。

実施例６：インビボにおけるトランス－ＭｉＭ１１１は、ＣＭＴ２Ａの前臨床マウスモデルにおいてミトコンドリア標的と会合する。上記の結果は、まとめると、トランス－ＭｉＭ１１１が、それがＣＭＴ２Ａマウスにおけるニューロンのミトコンドリアのマイトフュージンをインビボにおいて活性化することを可能にする特性を有することを示した。公開された唯一の研究では、プロトタイプのマイトフュージン活性化物質であるキメラＢ－Ａ／Ｉは、エキソビボで坐骨神経ニューロンに局所的に適用されたとき、ミトコンドリアの運動性を高めた（Ｒｏｃｈａ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６０：３３６－４１，２０１８）。この化学クラスのマイトフュージンアゴニストは、約０．２時間という非常に短いインビボ血漿半減期を有するので、ＣＭＴ２Ａニューロンのミトコンドリアに対するマイトフュージン活性化物質のインビボ効果は、評価されなかった。トランス－ＭｉＭ１１１は、＞７５％の経口バイオアベイラビリティを有するので（図５Ａ）、インビボにおいて末梢神経のミトコンドリア標的と会合する能力を、単回の経口投与後に評価した。運動ニューロンにおいてヒトＭＦＮ２ Ｔ１０５Ｍ変異を発現するトランスジェニックマウス（Ｒｏｃｈａ Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６０：３３６－４１，２０１８）に、５０ｍｇ／ｋｇのトランス－ＭｉＭ１１１を投与し、６時間後に盲検の研究者が、坐骨神経ニューロンにおけるミトコンドリアの運動性を評価した。トランス－ＭｉＭ１１１は、ＣＭＴ２Ａマウスのニューロンにおいて運動性のミトコンドリアの数と速度の両方を著しく増加させた（図５Ｂ）。

実施例７：オフターゲット、特異性及び安全性の研究は、トランス－ＭｉＭ１１１がＣＭＴ２Ａに対する高度な臨床上のリードの特性を有することを示す。臨床へのトランスレーションの可能性についてトランス－ＭｉＭ１１１の適格性を判定するために行われたオフターゲット、特異性及び安全性の研究（表４）は、それが、好ましい薬物プロファイルを有する強力且つ選択的なマイトフュージン活性化物質であることを実証した。それは、ＭＦＮ１とＭＦＮ２の両方に対して１０ｎＭ未満の効力を示したのと同時に、シトクロムＰ４５０酵素に対して非常に低い阻害活性を示したことから、薬物－薬物相互作用の可能性が低いことが示された。ｈＥＲＧ、ｈＮＡＶ１．５、ｈＫＣＮＱ、及び４２個のレセプタ／キナーゼのパネルに対する活性スクリーニングは、ドーパミンアミノトランスフェラーゼ（ＤＡＴ）及びモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ－Ａ；１０μＭにおいて約３０％阻害）の軽い阻害しか明らかにしなかったことから、オンターゲット有効性と比べて１，０００倍の安全性ウィンドウ、及びそれに対応してオフターゲット副作用の可能性が限定的であることが示された。

材料及び方法

細胞株

野生型ＭＥＦを、Ｅ１０．５ ｃ５７／ｂｌ６マウス胚から調製した。ＳＶ－４０ Ｔ抗原で不死化されたＭＦＮ１ヌルＭＥＦ（ＣＲＬ－２９９２）、ＭＦＮ２ヌルＭＥＦ（ＣＲＬ－２９９３）及びＭＦＮ１／ＭＦＮ２ダブルヌルＭＥＦ（ＣＲＬ－２９９４）をＡＴＣＣから購入した。ＭＥＦを、ＤＭＥＭ（４．５ｇ／Ｌグルコース）＋１０％ウシ胎児血清、１×可欠アミノ酸、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン中で継代培養した。

ミトコンドリアの共焦点生細胞研究

生細胞イメージングを、６０×水浸対物レンズが備え付けられたＯｌｙｍｐｕｓ Ｄｉａｐｈｏｔ ２００蛍光顕微鏡において行った。すべての生細胞を、ガラス底がコーティングされた１２ウェルプレート上で生育し、室温の改変Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、３．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１５ｍＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭ ＣａＣｌ_２）中で調べた。

細胞を、４０８ｎｍ（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、５６１ｎｍ（ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ及びＣａｌｃｅｉｎ ＡＭ、ＧＦＰ）又は６３７ｎｍ（ＴＭＲＥ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｏｒａｎｇｅ、エチジウムホモダイマー－１及びＡＦ５９４－デキストラン）レーザダイオードを用いて励起させた。ミトコンドリア伸長の研究の場合、ミトコンドリアのアスペクト比（長軸／短軸）を、自動エッジ検出及びＩｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて算出した。ミトコンドリアの脱分極を、緑色／（緑色＋黄色のミトコンドリア）×１００として表現される、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ ＧｒｅｅｎとＴＭＲＥのマージ画像上で可視化された緑色ミトコンドリアのパーセントとして計算した。

新規クラスの小分子マイトフュージン活性化物質の化学合成、精製及び解析

新規シリーズのマイトフュージン活性化物質ＭｉＭ１１１アナログ立体異性体を新規に合成した。シス－及びトランス－ＭｉＭ１１１の化学合成をここで説明する。

精製方法

シス－及びトランス－ＭｉＭ１１１を調製するための一般的な手順（実施例１及び２を参照のこと）

酢酸エチル（１８．０ｍＬ）中の化合物１（９．００ｇ，４１．８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ．）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，３６．０ｍＬ，３．４４ｅｑ．）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）は、化合物１（Ｒ_ｆ＝０．５０）が完全に消費されたこと及び新しい主要スポット（Ｒ_ｆ＝０．０２）が形成されたことを示した。混合物を濾過し、得られた濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し（１０．０ｍＬ×３）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製することなく次の工程で使用した。化合物２（６．０８ｇ，４０．１ｍｍｏｌ，９５．９％収率，ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。

化合物２ａ（６．９２ｇ，３６．０ｍｍｏｌ，６．７８ｍＬ，１．００ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（５．８３ｇ，４３．２ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ．）及びＥＤＣＩ（１０．３ｇ，５４．０ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ．）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，６０．０ｍＬ）中の、化合物２（６．００ｇ，３９．６ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ．，ＨＣｌ塩）及びＤＩＥＡ（１４．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ，１８．８ｍＬ，３．００ｅｑ．）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。質量分析検出を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ，ＥＷ１８０５４－２－Ｐ１Ａ３）は、化合物２ａが完全に消費されたこと及び所望のＭＳ（Ｒ_ｔ＝０．６８４分，０．７０９分）が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ブラインで洗浄した（１５０ｍＬ×５）。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（４８．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ（登録商標）Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ（アセトニトリル）］；Ｂ％：３８％ＡＣＮ－６８％ＡＣＮ，８．５分）によって精製して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル：酢酸エチルの５：１混合物（２４０ｍＬ）を用いて２５℃で５分間トリチュレートして、ＭｉＭ１１１（３．５３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３３．９％収率，９９．９３％純度）をオフホワイト色固体として得た。

ＨＰＬＣ：ＥＷ１８０５４－２－Ｐ１Ａ，生成物：Ｒ_ｔ＝１０．７９２分，純度：２１０ｎｍにて９９．９３％。

分取ＨＰＬＣ

ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ－ＭｅＯＨ；ＤＡＤ及び質量検出器が備え付けられたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム．ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐガードカートリッジ，１００Å，１０μｍ，１９ｍｍ×１０ｍｍを備えるＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム，１００Å，５μｍ，１９ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて精製を行った。材料を０．７ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。流速：３０ｍＬ／分。得られた画分の純度を分析ＬＣＭＳによって確認した。各画分がクロマトグラフィーの直後に溶液の形態で得られたときは、各画分に対するスペクトルを記録した。溶媒を８０℃のＮ_２流において蒸発させた。クロマトグラフィー後のＬＣＭＳ解析に基づいて、画分を１つにまとめた。固体の画分は、０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、予め計量し印がつけられたバイアルに移した。得られた溶液を再度、８０℃のＮ_２流において蒸発させた。乾燥させた後、生成物をＬＣＭＳ、^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲによって特徴付けた。

分析方法

ＨＰＬＣ／ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）

ＬＣ／ＭＳ解析を、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム、又はＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ）、ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて行った。すべてのＬＣ／ＭＳデータを、ポジティブ／ネガティブモードの切り替えを用いて得た。Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １．８μｍ ４．６×１５ｍｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ８２１９７５－９３２）を移動相（Ａ－ＡＣＮ，０．１％ギ酸；Ｂ－水（０．１％ギ酸））において用いて、化合物を分離した。流速：３ｍＬ／分；グラジエント０分－１００％Ｂ；０．０１分－１００％Ｂ；１．５分－０％Ｂ；１．８分－０％Ｂ；１．８１分－１００％Ｂ；注入量１μＬ；イオン化モード 大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、走査範囲ｍ／ｚ８０～１０００。

統計学的方法

経時的データ及び用量反応データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて各試験について計算する。すべてのデータを平均値±ＳＥＭとして報告する。統計比較（両側）は、複数の群に対する場合は１元配置分散分析及びテューキー検定を使用するか、又は対応のある比較の場合はスチューデントのｔ検定を使用した。ｐ＜０．０５を有意と考えた。マイトフュージン活性化物質のインビトロ薬物動態解析は、ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ Ｃｏ．Ｌｔｄにおいて行った。

ヒト及びＣＤ－１マウスの血漿タンパク質への結合は、平衡透析を用いて計測した。マウス及びヒトのプールされた個々の凍結ＥＤＴＡ抗凝固処理血漿サンプルを試験マトリックスとして使用した。ワルファリンをポジティブコントロールとして使用した。試験化合物をブランクのマトリックスに２μＭという最終濃度で添加した。マトリックスサンプルの１５０μＬアリコートを、９６ウェル平衡透析プレートにおけるチャンバーの片側に加え（ＨＴＤ透析）、等体積の透析緩衝液をチャンバーのもう片側に加えた。マトリックスサンプルのアリコートをインキュベーション前に収集し、回収率の計算のためのＴ_０サンプルとして使用した。インキュベーションは、３つ組で行った。透析プレートを加湿恒温器に入れ、３７℃で４時間ゆっくり回転させた。インキュベーションの後、サンプルをマトリックス側並びに緩衝液側から採取した。血漿サンプルを、等体積のブランク緩衝液とマッチさせ、緩衝液サンプルを等体積のブランク血漿とマッチさせた。マトリックスマッチサンプルを、内部標準を含む停止液でクエンチした。すべてのサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって解析した。マトリックスサンプル及び緩衝液サンプル中のすべての試験化合物の濃度を、被検体／内部標準のピーク面積比（ＰＡＲ）として表現する。

ヒト及びマウスの肝ミクロソームにおいてインビトロ安定性を計測した。中間体溶液（１００μＭの小分子）を、最初にメタノール中で調製し、続いてそれを使用して、使用溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製した。これは、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中の中間体溶液の１０倍希釈工程によって達成された。１０マイクロリットルの化合物使用溶液又はコントロール使用溶液を、マトリックスのブランクを除くその時点（分）の９６ウェルプレートのすべてのウェルに加えた：Ｔ_０、Ｔ_５、Ｔ_１０、Ｔ_２０、Ｔ_３０、Ｔ_６０、ＮＣＦ６０。ミクロソーム溶液（６８０μＬ／ウェル）（＃４５２１１７，Ｃｏｒｎｉｎｇ；Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ；＃Ｒ１０００，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，Ｋａｎｓａｓ，ＵＳＡ及び＃Ｍ１０００，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，Ｋａｎｓａｓ，ＵＳＡ）を、プレートマップに従ってレザバーとして９６ウェルプレートに分配した。次いで、８０μＬ／ウェルを、ＡＤＤＡ（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎ Ｄｕａｌ Ａｒｍ，Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｖｉｎａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって各プレートに加え、ミクロソーム溶液と化合物との混合物を３７℃で約１０分間インキュベートさせた。次に、１０μＬの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液／ウェルをＮＣＦ６０に加え、３７℃でインキュベートした（１時間のタイマーを起動した）。９０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ（＃００６１６，Ｓｉｇｍａ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）再生系を、予め温めた後、プレートマップに従ってレザバーとして９６ウェルプレートに分注した。次いで、１０μＬ／ウェルをＡＤＤＡによって各プレートに加えて、反応を開始させた。反応を終結するために、３００μＬ／ウェルの停止液（４℃で冷却されていたもの、１００ｎｇ／ｍＬトルブタミド及び１００ｎｇ／ｍＬラベタロールを内部標準として含む）を使用し、サンプリングプレートをおよそ１０分間撹拌した。次に、サンプルを４℃において２０分間、４０００ｒｐｍで遠心した。上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって解析した。

並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）

５％ＤＭＳＯ（１５０μＬ）中の小分子の１０μＭ溶液をドナープレートの各ウェルに加えた。ドナープレートのＰＶＤＦ膜は、５μＬの１％脳極性脂質抽出物（ブタ）／ドデカン混合物で予めコーティングされていた。次いで、３００μＬのＰＢＳをＰＴＦＥアクセプタープレートの各ウェルに加えた。ドナープレートとアクセプタープレートとを合わせ、３００ｒｐｍで振盪しながら室温で４時間インキュベートした。Ｔ_０サンプルを調製するために、２０μＬのドナー溶液を新しいウェルに移した後、２５０μＬのＰＢＳ（ＤＦ：１３．５）及び１３０μＬのＡＣＮ（内部標準を含む）を加えてＴ_０サンプルとした。アクセプターサンプルを調製するために、プレートを恒温器から取り出し、２７０μＬの溶液を各アクセプターウェルから移し、１３０μＬのＡＣＮ（内部標準を含む）と混合してアクセプターサンプルとした。ドナーサンプルを調製するために、２０μＬの溶液を各ドナーウェルから移し、２５０μＬのＰＢＳ（ＤＦ：１３．５）、１３０μＬのＡＣＮ（内部標準を含む）と混合してドナーサンプルとした。アクセプターサンプル及びドナーサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって解析した。

本発明は、以下の条項にも関する。

条項１．末梢神経系（ＰＮＳ）又は中枢神経系（ＣＮＳ）の遺伝性障害、物理的損傷及び／又は化学的傷害を治療する方法であって、方法は、トランス－立体異性体６－フェニルヘキサンアミド誘導体マイトフュージン活性化物質又はその薬学的に許容され得る塩のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を被験体に投与する工程を含み、トランス－立体異性体６－フェニルヘキサンアミド誘導体マイトフュージン活性化物質は、ミトコンドリアの融合を刺激し、ミトコンドリアの健康状態を増進し、ミトコンドリアの細胞内移送を増強する、方法。

条項２．組成物が、１つ以上のマイトフュージン活性化物質を含み、マイトフュージン活性化物質は、式：

の構造又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは立体異性体を含み、
式中、Ｒ^１は、非置換、一置換又は多置換のＣ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８アリール又はＣ_３－８ヘテロシクリルである、条項１に記載の方法。

条項３．マイトフュージン活性化物質が、式：

の構造を含み、式中、Ｒ^１は、

である、条項１又は２のいずれかに記載の方法。

条項４．Ｒ^１が、独立して且つ必要に応じて、アセトアミド、Ｃ_１－８アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上で置換され、Ｒ^１が、必要に応じてさらに、１つ以上のアセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンで置換され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、インドール又はフェニル置換基のうちの１つ以上は、必要に応じてさらに、以下の置換基：アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及びチオフェンのうちの１つ以上で置換される、条項１～３のいずれかに記載の方法。

条項５．マイトフュージン活性化物質が、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－フェノキシペンタンアミド、

４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－ブタンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－フェネトキシプロパンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（３－フェニルプロポキシ）アセトアミド、又は

４－フェニルブチル（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
である、条項１～４のいずれか条項に記載の方法。

条項６．式ＩＩ

の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^２とＲ^３とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^４とＲ^５とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、ＣＲ^８＝ＣＲ^９、三重結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－又は－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、アルキル又はシクロアルキルであるか、又はＲ^６とＲ^７とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、ｏが、１以上であるとき、Ｙ＝ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－、－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下である、
式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項７．Ｚが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｙが、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、ｏが、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐが、０又は１であり、
ｑが、０、１、２、３、４又は５であり、
ｏが、１以上であるとき、Ｘは、Ｓ又はＳＯ_２であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下である、
条項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項８．Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｙが、Ｏ、ＣＨ_２又はシクロアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^９が、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルであり、
ｏが、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐが、０又は１であり、
ｑが、０、１、２、３、４又は５であり、
ｏが、１以上であるとき、Ｘは、Ｓ又はＳＯ_２であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は５以下である、
条項６～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項９．Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｙが、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
ｏが、０、１、２又は３であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２又は３であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は５以下である、
条項６～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１０．Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
ｏが、０、１、２、３又は４であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２、３又は４であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
条項６～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１１．Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
ｏが、０、１、２、３又は４であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２、３又は４であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
条項６～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１２．Ｚが、フェニル又はヘテロアリールであり、複素環式部分は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の原子を含み、フェニル又は複素環式部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^１０、－ＮＲ^８ＣＯＲ^１０、Ｃ_３－７シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される０～４個の置換基を有し、
Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０が、独立して、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
ｏが、０、１、２、３又は４であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２、３又は４であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
条項６～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１３．Ｚが、フェニル又はヘテロアリールであり、複素環式部分は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個の原子を含み、フェニル又は複素環式部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^７ＣＯＲ^１０、Ｃ_３－７シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される０～３個の置換基を有し、
Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
ｏが、０、１、２、３又は４であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２、３又は４であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
条項６～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１４．Ｚが、フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、６－ピリミジニル、５－ピリミジニル、４－ピリミジニル又は２－ピリミジニルであり、フェニル、ピリジニル及びピリミジニル部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び－ＮＲ^８ＣＯＲ^１０から独立して選択される０～２個の置換基を有し、
Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又は
Ｒ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
ｏが、０、１、２、３又は４であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２、３又は４であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
条項６～１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１５．Ｚが、フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、６－ピリミジニル、５－ピリミジニル、４－ピリミジニル又は２－ピリミジニルであり、フェニル、ピリジニル及びピリミジニル部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び－ＮＲ^８ＣＯＲ^１０から独立して選択される０～２個の置換基を有し、
Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
ｏが、０、１、２、３又は４であり、
ｐが、１であり、
ｑが、０、１、２、３又は４であり、
ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
条項６～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１６．化合物が、

Ｎ－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、又は

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド
である、条項６～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１７．化合物が、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－フェノキシペンタンアミド、

４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－ブタンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－フェネトキシプロパンアミド、

Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（３－フェニルプロポキシ）アセトアミド、又は

４－フェニルブチル（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
である、条項６～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

条項１８．マイトフュージン活性化物質の必要を示す疾患を治療する方法であって、方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式ＩＩ

の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含み、式中、
Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^２とＲ^３とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^４とＲ^５とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、ＣＲ^８＝ＣＲ^９、三重結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－又は－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、アルキル又はシクロアルキルであるか、又はＲ^６とＲ^７とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、ｏが、１以上であるとき、Ｙ＝ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－、－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下である、
方法。

条項１９．ＰＮＳ又はＣＮＳ障害が、
ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、
マイトフュージン１（ＭＦＮ１）又はマイトフュージン２（ＭＦＮ２）の機能不全に関連する疾患又は障害、
ミトコンドリアの断片化、機能不全又は運動不全に関連する疾患、
シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの変性神経筋状態、
遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、聴覚消失を伴う真性糖尿病（ＤＡＤ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ニューロパチー・運動失調・網膜色素変性症・眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、筋神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー・脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病又はピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、
糖尿病性ニューロパチー、
化学療法誘発性末梢神経障害、並びに／又は
挫滅傷、脊髄傷害（ＳＣＩ）、外傷性脳傷害、脳卒中、視神経傷害、及び軸索切断を伴う関連状態
のうちのいずれか１つ又は組み合わせから選択される、条項１～５又は１８のいずれかに記載の方法。

条項２０．マイトフュージン活性化物質が、以下の化合物：

１－（３－（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロピル）－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素（キメラＣ）、

１－（２－（（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）オキシ）エチル）－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素
から選択されないという条件の、条項１～５、１８又は１９のいずれかに記載の方法。

条項２１．組成物が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、条項１～５又は１８～２０のいずれかに記載の方法。

条項２２．ＣＮＳ又はＰＮＳの遺伝性又は非遺伝性の神経変性状態、傷害、損傷又は外傷を治療する方法であって、治療有効量の条項６～１７のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。

条項２３．被験体が、
ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、
マイトフュージン１（ＭＦＮ１）又はマイトフュージン２（ＭＦＮ２）の機能不全に関連する疾患又は障害、
ミトコンドリアの断片化、機能不全又は運動不全に関連する疾患、
シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの変性神経筋状態、
遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、聴覚消失を伴う真性糖尿病（ＤＡＤ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ニューロパチー・運動失調・網膜色素変性症・眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、筋神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー・脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病又はピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、
糖尿病性ニューロパチー、
化学療法誘発性末梢神経障害、並びに／又は
挫滅傷、脊髄傷害、外傷性脳傷害、脳卒中、視神経傷害、及び軸索切断を伴う関連状態
と診断されている又は有すると疑われる、条項２２に記載の方法。

条項２４．条項６～１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む、組成物。

本明細書中に記載されるすべての文書は、任意の優先権の文書及び／又は試験手順を含め、本文と矛盾しない範囲で、かかる慣行が認められているすべての管轄区域の目的のために、参照により本明細書中に援用される。前述の一般的な説明及び具体的な実施形態から明らかであるように、本開示の形態を例示及び説明してきたが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な改変を行うことができる。したがって、本開示は、それらによって限定されると意図されていない。例えば、本明細書中に記載されている組成物は、本明細書中に明示的に記載又は開示されていない任意の構成要素又は組成物を含まないものであってもよい。任意の方法が、本明細書中に記載又は開示されていない任意の工程を欠いてもよい。同様に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同義であると考えられる。方法、組成物、エレメント又はエレメントの群の後に移行句「～を含む」が来るときはいつでも、本発明者らは、その組成物又はエレメントの記載の後に移行句「～から本質的になる」、「～からなる」、「～からなる群より選択される」又は「～である」を伴う同じ組成物又はエレメントの群も企図しており、逆もまた同じであると理解される。「Ａ及び／又はＢ」などの句において本明細書中で使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」を含むと意図されている。本明細書中で使用される数値範囲は、その範囲に記載される数字を含む。例えば、「１ｗｔ％～１０ｗｔ％」という数値範囲は、その記載の範囲内の１ｗｔ％及び１０ｗｔ％を含む。

別段示されない限り、本明細書及び付随の請求項において使用される、成分の量、分子量、反応条件などの特性などを表現するすべての数字が、すべての場合において用語「約」によって修飾されていると理解される。したがって、それとは反対のことが示されない限り、以下の明細書及び添付の請求項において示される数値パラメータは、本開示の実施形態によって得ようとしている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を請求項の範囲に限定しようとする試みとしてではなく、各数値パラメータは、報告される有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。

下限及び上限を伴う数値範囲が開示されるときはいつでも、その範囲内に含まれる任意の数字及び任意の範囲が、明確に開示される。特に、本明細書中に開示される値の各範囲（「約ａから約ｂ」又は等しくは「およそａからｂ」又は等しくは「およそａ～ｂ」という形態の範囲）は、より広い値の範囲内に含まれるすべての数字及び範囲を示していると理解される。また、請求項における用語は、特許権者によって明示的且つ明確に定義されていない限り、その平易な通常の意味を有する。さらに、請求項において使用される不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、それが導くエレメントの１つ又は２つ以上を意味すると本明細書中で定義される。

１つ以上の例示的な実施形態が、本明細書中に提示される。本願では明確にするために、物理的な実行の特徴がすべて説明されるわけではないか又は示されるわけではない。本開示の物理的な実施形態の開発では、開発者の目標を達成するために、システム関連、ビジネス関連、政府関連及び他の制約の順守など、実施ごとに及びその時々で異なる数多くの実施特有の決定を行わなければならないと理解される。開発者の努力は、時間のかかるものであったかもしれないが、そのような努力は、本分野の通常の技能を有し、本開示の恩恵を享受する者にとっては、日常的な作業となり得る。

ゆえに、本開示は、述べられた目的及び利点、並びにそこに内在するものを達成するためにうまく適合される。本開示は、本分野の通常の技能を有し、本明細書中の教示の恩恵を享受する者にとって明らかな、異なるが等価な様式で改変及び実施され得るので、上に開示された特定の実施形態は、単なる例示である。さらに、下記の請求項に記載されるもの以外に、本明細書中に示されている構造又はデザインの詳細に対していかなる限定も意図されていない。ゆえに、上に開示された特定の例示的な実施形態は、変更され得るか、組み合わされ得るか、又は改変され得、そのようなすべての変更は、本開示の範囲及び趣旨の範囲内であると考えられることは明らかである。本明細書中に例示的に開示された実施形態は、本明細書中に明確に開示されていない任意のエレメント及び／又は本明細書中に開示された任意の自由選択のエレメントの非存在下においても適切に実施され得る。

Claims (24)

1. 末梢神経系（ＰＮＳ）又は中枢神経系（ＣＮＳ）の遺伝性障害、物理的損傷及び／又は化学的傷害を治療する方法であって、
   トランス－立体異性体６－フェニルヘキサンアミド誘導体マイトフュージン活性化物質又はその薬学的に許容され得る塩のうちの１つ以上を含む治療有効量の組成物を被験体に投与する工程を含み、前記トランス－立体異性体６－フェニルヘキサンアミド誘導体マイトフュージン活性化物質は、ミトコンドリアの融合を刺激し、ミトコンドリアの健康状態を増進し、ミトコンドリアの細胞内移送を増強する、方法。
2. 前記組成物が、１つ以上のマイトフュージン活性化物質を含み、前記マイトフュージン活性化物質は、式：
   

   

   の構造又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは立体異性体を含み、
   式中、Ｒ^１は、非置換、一置換又は多置換のＣ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８アリール又はＣ_３－８ヘテロシクリルである、請求項１に記載の方法。
3. 前記マイトフュージン活性化物質が、式：
   

   

   の構造を含み、式中、Ｒ^１は、
   

   

   である、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｒ^１が、独立して且つ必要に応じて、アセトアミド、Ｃ_１－８アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンのうちの１つ以上で置換され、Ｒ^１が、必要に応じてさらに、１つ以上のアセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及び／又はチオフェンで置換され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、インドール又はフェニル置換基のうちの１つ以上は、必要に応じてさらに、以下の置換基：アセトアミド、アルコキシ、アミノ、アゾ、Ｂｒ、Ｃ_１－８アルキル、カルボニル、カルボキシル、Ｃｌ、シアノ、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－８ヘテロアリール、Ｃ_３－８ヘテロシクリル、ヒドロキシル、Ｆ、ハロ、インドール、Ｎ、ニトリル、Ｏ、フェニル、Ｓ、スルホキシド、二酸化硫黄及びチオフェンのうちの１つ以上で置換される、請求項１又は２に記載の方法。
5. 前記マイトフュージン活性化物質が、以下の化合物：
   

   

   Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、
   

   

   Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、
   

   

   Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－フェノキシペンタンアミド、
   

   

   ４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－ブタンアミド、
   

   

   Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－フェネトキシプロパンアミド、
   

   

   Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（３－フェニルプロポキシ）アセトアミド、及び
   

   

   ４－フェニルブチル（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
   のうちの１つ以上を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
6. 式ＩＩ
   

   

   の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
   Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
   Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^２とＲ^３とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^４とＲ^５とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
   Ｙは、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、ＣＲ^８＝ＣＲ^９、三重結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－又は－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、アルキル及びシクロアルキルから選出され、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、アルキル及びシクロアルキルから選択されるか、又はＲ^６とＲ^７とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
   Ｒ^８は、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選出され、
   Ｒ^９は、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
   ｏは、０、１、２、３、４又は５であり、
   ｐは、０又は１であり、
   ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、ｏが、１以上であるとき、Ｙ＝ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－、－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下である、
   化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
7. Ｚが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
   Ｙが、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、シクロアルキル及びアリールであり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
   ｏが、０、１、２、３、４又は５であり、
   ｐが、０又は１であり、
   ｑが、０、１、２、３、４又は５であり、
   ｏが、１以上であるとき、Ｘは、Ｓ又はＳＯ_２であり、
   ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下である、
   請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
8. Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
   Ｙが、Ｏ、ＣＨ_２又はシクロアルキルであり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
   Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
   Ｒ^９が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
   ｏが、０、１、２、３、４又は５であり、
   ｐが、０又は１であり、
   ｑが、０、１、２、３、４又は５であり、
   ｏが、１以上であるとき、Ｘは、Ｓ又はＳＯ_２であり、
   ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は５以下である、
   請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
9. Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
   Ｙが、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
   Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
   Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
   ｏが、０、１、２又は３であり、
   ｐが、１であり、
   ｑが、０、１、２又は３であり、
   ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は５以下である、
   請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
10. Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
    Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
    ｏが、０、１、２、３又は４であり、
    ｐが、１であり、
    ｑが、０、１、２、３又は４であり、
    ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
11. Ｚが、アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
    ｏが、０、１、２、３又は４であり、
    ｐが、１であり、
    ｑが、０、１、２、３又は４であり、
    ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
12. Ｚが、フェニル又はヘテロアリールであり、前記複素環式部分は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の原子を含み、前記フェニル又は複素環式部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^１０、－ＮＲ^８ＣＯＲ^１０、Ｃ_３－７シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される０～４個の置換基を有し、
    Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
    Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
    Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    ｏが、０、１、２、３又は４であり、
    ｐが、１であり、
    ｑが、０、１、２、３又は４であり、
    ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
13. Ｚが、フェニル又はヘテロアリールであり、前記複素環式部分は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個の原子を含み、前記フェニル又は複素環式部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^９、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^７ＣＯＲ^１０、Ｃ_３－７シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される０～３個の置換基を有し、
    Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
    Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
    Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    ｏが、０、１、２、３又は４であり、
    ｐが、１であり、
    ｑが、０、１、２、３又は４であり、
    ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
14. Ｚが、フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、６－ピリミジニル、５－ピリミジニル、４－ピリミジニル又は２－ピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニル及びピリミジニル部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び－ＮＲ^８ＣＯＲ^１０から独立して選択される０～２個の置換基を有し、
    Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
    Ｒ^８が、Ｈ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
    Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    ｏが、０、１、２、３又は４であり、
    ｐが、１であり、
    ｑが、０、１、２、３又は４であり、
    ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
15. Ｚが、フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、６－ピリミジニル、５－ピリミジニル、４－ピリミジニル又は２－ピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニル及びピリミジニル部分は、Ｒ^８、ＯＲ^８、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、ＣＦ_３、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び－ＮＲ^８ＣＯＲ^１０から独立して選択される０～２個の置換基を有し、
    Ｙが、Ｏ又はＣＨ_２であり、
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、ＣＨ_２であり、
    Ｒ^８が、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ^７又はＣ_３－７シクロアルキルであるか、又はＲ^８とＲ^９とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成し、
    Ｒ^１０が、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    ｏが、０、１、２、３又は４であり、
    ｐが、１であり、
    ｑが、０、１、２、３又は４であり、
    ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、５である、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
16. 前記化合物が、
    

    

    Ｎ－（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、又は
    

    

    Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド
    である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
    
17. 前記化合物が、
    

    

    Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミド、
    

    

    Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－フェノキシペンタンアミド、
    

    

    ４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－ブタンアミド、
    

    

    Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－フェネトキシプロパンアミド、
    

    

    Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（３－フェニルプロポキシ）アセトアミド、又は
    

    

    ４－フェニルブチル（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
    である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
18. マイトフュージン活性化物質の必要を示す疾患を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式ＩＩ
    

    

    の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含み、式中、
    Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^２とＲ^３とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル及びＣ_３－７シクロアルキルから選択されるか、又はＲ^４とＲ^５とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｙは、Ｏ、ＣＲ^６Ｒ^７、ＣＲ^８＝ＣＲ^９、三重結合、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－又は－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、アルキル又はシクロアルキルであるか、又はＲ^６とＲ^７とが一体となって、Ｃ_３－７シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ^８は、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    Ｒ^９は、Ｈ、アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルであり、
    ｏは、０、１、２、３、４又は５であり、
    ｐは、０又は１であり、
    ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、ｏが、１以上であるとき、Ｙ＝ＮＲ^８、Ｓ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^９、－ＮＲ^９ＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^８－、－ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９－であり、ｏ＋ｐ＋ｑの合計は、３以上又は７以下である、
    方法。
19. 前記ＰＮＳ又はＣＮＳ障害が、
    ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、
    マイトフュージン１（ＭＦＮ１）又はマイトフュージン２（ＭＦＮ２）の機能不全に関連する疾患又は障害、
    ミトコンドリアの断片化、機能不全又は運動不全に関連する疾患、
    シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの変性神経筋状態、
    遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、聴覚消失を伴う真性糖尿病（ＤＡＤ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ニューロパチー・運動失調・網膜色素変性症・眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、筋神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー・脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病又はピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、
    糖尿病性ニューロパチー、
    化学療法誘発性末梢神経障害、並びに／又は
    挫滅傷、脊髄傷害（ＳＣＩ）、外傷性脳傷害、脳卒中、視神経傷害、及び軸索切断を伴う関連状態
    のうちのいずれか１つ又は組み合わせから選択される、請求項１～５又は１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記マイトフュージン活性化物質が、以下の化合物：
    

    

    １－（３－（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロピル）－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素（キメラＣ）、
    

    

    １－（２－（（５－シクロプロピル－４－フェニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）オキシ）エチル）－３－（２－メチルシクロヘキシル）尿素
    から選択されないという条件の、請求項１～５、１８又は１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記組成物が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１～５又は１８～２０のいずれに記載の方法。
22. ＣＮＳ又はＰＮＳの遺伝性又は非遺伝性の神経変性状態、傷害、損傷又は外傷を治療する方法であって、治療有効量の請求項６～１７のいずれか１項に記載の化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
23. 前記被験体が、
    ミトコンドリアの融合、健康状態又は輸送が損なわれている慢性神経変性状態、
    マイトフュージン１（ＭＦＮ１）又はマイトフュージン２（ＭＦＮ２）の機能不全に関連する疾患又は障害、
    ミトコンドリアの断片化、機能不全又は運動不全に関連する疾患、
    シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの変性神経筋状態、
    遺伝性運動感覚性ニューロパチー、自閉症、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリッグ病、癌、ミトコンドリアミオパチー、聴覚消失を伴う真性糖尿病（ＤＡＤ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、ニューロパチー・運動失調・網膜色素変性症・眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）、筋神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー・脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ｍｔＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、自律神経障害性ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアチャネル病又はピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤ／ＰＤＨ）、
    糖尿病性ニューロパチー、
    化学療法誘発性末梢神経障害、並びに／又は
    挫滅傷、脊髄傷害、外傷性脳傷害、脳卒中、視神経傷害、及び軸索切断を伴う関連状態
    と診断されている又は有すると疑われる、請求項２２に記載の方法。
24. 請求項６～１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む、組成物。

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