MXPA05006487A - Compuestos cicloalquilenamida como antagonistas de receptor nr2b. - Google Patents

Compuestos cicloalquilenamida como antagonistas de receptor nr2b.

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Abstract

Esta invencion proporciona un compuesto de formula (I): (ver formula (I)) en la que R1 representa en la que R5 representa un grupo hidroxi o similar; R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno o similar; V representa un alquileno o similar; W representa un atomo de carbono o similar; Z representa un carbono o similar; R2 representa un atomo de hidrogeno o similar; R3 representa un hidrogeno o similar; A representa un cicloalquileno o similar; X representa un enlace covalente o similar; R4 representa un arilo o similar; estos compuestos son Utiles para el tratamiento de afecciones patologicas causadas por la sobreactivacion del receptor NR2B de NMDA tales como dolor o similares en mamiferos; esta invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior.

Description

COMPUESTOS C1CLOALQUILENAMIPA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR NR2B CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a nuevos compuestos cicloalquilenamida. Estos compuestos son útiles como antagonistas del receptor NR2B de NMDA (D-aspartato de /V-metilo), y son por tante útiles para el tratamiento de dolor, apoplejía, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad, migraña o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA El glutamato desempeña un doble papel en el sistema nervioso central (SNC) como aminoácido esencial y neu retransmisor excitatorio principal. Existen dos grandes clases de receptores, ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos se clasifican en tres grandes subclases, aspartato de A/-met¡lo (NMDA), ácido 2-am¡no-3-(metil-3-hidroxiisoxazol-4-il)propiónico (AMPA) y cainato. Existen considerables evidencias preclínicas de que la hiperalgesia y alodinia después de lesión de tejido periférico o nervio no son sólo debidos a un aumento en la sensibilidad de los nociceptores aferentes primarios en el sitio de lesión, sino que dependen también de cambios centrales mediados por receptor de NMDA en la excitabilidad sináptica. En seres humanos, se ha encontrado también que los antagonistas de receptor de NMDA reducen tanto la percepción del dolor como la sensibilización. También, la sobreactivación del receptor de NMDA es un evento clave para desencadenar la muerte celular neuronal en condiciones patológicas de formas aguda y crónica de neurodegeneración. Sin embargo, aunque la inhibición del receptor de NMDA tiene utilidad terapéutica en el tratamiento de dolor y enfermedades neurodegenerativas, existen inconvenientes significativos en muchos antagonistas de receptor de NMDA disponibles que pueden causar efectos secundarios potencialmente graves. Las subunidades de NMDA están distribuidas diferencialmente en el SNC. Especialmente, se cree que NR2B está limitada al proencéfalo y a las láminas I y II del asta dorsal. La distribución más discreta de la subunidad NR2B en el SNC puede apoyar un perfil de efectos secundarios reducidos de agentes que actúan selectivamente en este sitio. Por ejemplo, los antagonistas selectivos de NR2B de NMDA pueden tener utilidad clínica para el tratamiento de afecciones neuropáticas y otras dolorosas en seres humanos con un perfil más reducido de efectos secundarios que los antagonistas de NMDA existentes (S. Boyce, ef al., Neuropharmacoloqy, 38. pág. 6 -623 (1999)). Aunque se describen compuestos heterocicloalquileno sintetizados en el documento WO 97/38665, se refiere a inhibidores de farnesil-proteína transferasa. Además, los documentos WO 00/71516 y WO 03/048158 dan a conocer compuestos amida heterocíclicos, sin embargo, se refieren a inhibidores del factor Xa. Los documentos WO 01/81295, EP982026, DE4437999, WO 01/92239 y WO 02/22592 dan a conocer una serie de compuestos cicloalquilenamida. En particular, los compuestos A, B, C y D representados por las siguientes fórmulas se dan a conocer en los documentos WO 01/81295, EP982026, DE4437999 y WO 02/22592, respectivamente.
Compuesto D Los compuestos C y D no se describen como antagonistas de NR2B en los documentos DE4437999 y WO 02/22592, respectivamente. Aunque tanto el compuesto A como el B son antagonistas del receptor NR2B, su afinidad de unión es insuficiente. Además, la actividad antagonista del receptor NR2B del compuesto B es insuficiente. Es más, el compuesto A muestra prolongación del QT debido a su potente actividad inhibitoria en el canal de potasio HERG (gen humano relacionado con baile por éter). Por otro lado, aunque el compuesto E descrito en el documento WO 01/92239 muestra una potente afinidad de unión, muestra prolongación del QT debido a la misma razón mencionada anteriormente.
H Compuesto E Por lo tanto, sería deseable que se proporcionara un nuevo antagonista selectivo de NR2B de NMDA con una potente actividad de unión mediante administración sistémica, y tanto una potente actividad de unión al receptor NR2B como una reducida actividad inhibitoria en el canal de potasio HERG.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha encontrado ahora que los compuestos cicloalquilenamida son antagonistas selectivos de NR2B de NMDA con actividad analgésica mediante administración sistémica, y tanto con potente actividad de unión al receptor NR2B como con actividad inhibitoria reducida en el canal de potasio HERG. El grupo cicloalquilenamida en posición orto de un átomo de nitrógeno del anillo de piridina (o pirimidina) y el donante de protón (por ejemplo, un grupo hidroxi fenólico) en posición para de dicho grupo cicloalquilenamida dio como resultado una potente actividad antagonista del receptor NR2B de NMDA con actividad analgésica mediante administración sistémica, y tanto una potente actividad de unión al receptor NR2B como una actividad inhibitoria reducida en el canal de potasio HERG. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteína, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): en la que R representa R5 representa un grupo hidroxi o un grupo alquilsuifonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o, cuando Z representa un átomo de carbono y R6 está en orto a Z, R6 y Z tomados conjuntamente pueden formar un grupo fenilo condensado o un anillo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; V representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, imino, ¡mino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; W representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Z representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; con la condición de que W y Z no representen simultáneamente un átomo de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi o R2 forma un enlace covalente con el anillo A; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un grupo cicloalquileno que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 10 átomos; X representa un enlace covalente, un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos en el que uno de dichos átomos está reemplazado por un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, imino, imino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo sulfonilo, un grupo cicloalquileno que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 10 átomos; R4 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos; estando dichos grupos alquileno, grupos alquenileno, grupos heteroalquileno, grupos cicloalquileno y grupos heterocíclicos no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes a; estando dichos grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono y dichos grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes ß; estando seleccionados dichos sustituyentes a del grupo constituido por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciano, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, grupos oxo o grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono definidos anteriormente; estando seleccionados dichos sustituyentes ß de los átomos constituidos por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, definidos anteriormente o grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos, definidos anteriormente; con la condición de que dichos grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono y dichos grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos en dichos sustituyentes a y ß no estén sustituidos con un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos; y o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos cicloalquilenamida de esta invención tienen una acción antagonista selectiva hacia el subtipo de receptor NR2B de NMDA, y por tanto son útiles en terapia, particularmente para el tratamiento de apoplejía o lesión cerebral, enfermedad neurodegenerativa crónica tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o esclerosis lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, trastorno convulsivo, dolor, ansiedad, lesión neuronal relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), migraña, depresión, esquizofrenia, tumor, declive cognitivo post-anestesia (DCPA), glaucoma, tinnitus, discinesia tardía, encefalomielitis alérgica, tolerancia opiácea, abuso de fármacos, abuso de alcohol, síndrome del intestino irritable (Sil) o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento general del dolor, particularmente dolor neuropático. El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para prevenir el peligro de estímulos potencialmente dañinos del entorno externo. El sistema opera mediante un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa exclusivamente mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (Millan, 1999, Proq. Neurobio. 57: 1-164 para una revisión integral). Estas fibras sensoriales son conocidas como nociceptores y se caracterizan por axones de pequeño diámetro con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección organizada topográficamente en la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas, de las que hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada de nociceptor se transfiere después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, directamente o mediante los núcleos de retransmisión del tallo cerebral al tálamo ventrobasal, y después al córtex, donde se genera la sensación de dolor. El dolor agudo intenso y el dolor crónico pueden implicar las mismas rutas impulsadas por procesos patofisiológicos, y como tales dejan de proporcionar un mecanismo protector y en cambio contribuyen a síntomas debilitantes asociados a un amplio intervalo de estados patológicos. El dolor es un rasgo de muchos traumatismos y estados patológicos. Cuando ocurre una lesión sustancial, mediante enfermedad o traumatismo, en el tejido corporal, se alteran las características de la activación nociceptora. Hay sensibilización periférica, local alrededor de la lesión y central donde terminan los nociceptores. Esto conduce a hipersensibilidad en el sitio de lesión y en el tejido normal cercano. En dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles y permitir que los procesos de reparación tengan lugar, y la hipersensibilidad vuelva a la normal una vez se ha curado la herida. Sin embargo, en muchos estados crónicos de dolor, la hipersensibilidad dura más allá del proceso de curación y es normalmente debido a lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a una maladaptación de las fibras aferentes (Woolf y Salter, 2000, Science 288: 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando hay rasgos de incomodidad y sensibilidad anormal entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Existe una serie de subtipos de dolor típicos: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, escozor o pulsante; 2) las respuestas de dolor a estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia), 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer, et al., 1994, Textbook of Pain. 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, traumatismo del SNC o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son diferentes y, por lo tanto, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor puede dividirse en una serie de áreas diferentes debido a la diferente patofisiología, éstas incluyen dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda, el color de cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos. El dolor nociceptivo es inducido por lesión de tejido o por estímulos intensos con el potencial de causar lesión. Las aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de lesión y sensibilizan la médula espinal al nivel de su terminación. Esto se transmite después por los fascículos espinales al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer, et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y pulsante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta e implican el dolor sordo o constante. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es un rasgo prominente, pero sin limitación, del dolor por torceduras/esguinces, dolor postoperatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda y cólico renal. También los síndromes de dolor agudo relacionado con cáncer, son debidos habitualmente a interacciones terapéuticas tales como toxicidad por quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es un rasgo prominente, pero sin limitación, del dolor de cáncer, que puede ser dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de hueso, dolor de cabeza y dolor facial, dolor visceral) o asociado a terapia de cáncer (por ejemplo, síndromes post-quimioterapéuticos, síndromes de dolor post-quirúrgico crónico, síndromes post-radiación), dolor de espalda que puede ser debido a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de la carilla lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o ligamento longitudinal posterior. El dolor neuropático se define como un dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso (definición del IASP). La lesión nerviosa puede estar causada por traumatismo y enfermedad, y por tanto el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen, pero sin limitación, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía de VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigeminal, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático es patológico y no tiene papel protector. A menudo está presente bastante después de que la causa original haya desaparecido, durando habitualmente años, y reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion, 1999, Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 1999, Pain. Supp., 6: S141-S147; Woolf y Mannion, 999, Lancet 353: 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, o dolor provocado paroxísmico y anormal, tal como hiperalgesia (sensibilidad aumentada a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares activados en respuesta a la lesión de tejido o a la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado hinchamiento y dolor (Levine y Taiwo, 1994: Textbook of Pain. 45-56). El dolor artrítico constituye la mayoría de la población con dolor inflamatorio. La enfermedad reumática es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide (AR) es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de la AR es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994, Textbook of Paín, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de estadounidenses tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad articulatoria degenerativa, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que aumenten a 40 millones a medida que aumente la edad de la población, haciendo de éste un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge y Mersfelder, 2002, Ann. Pharmacother. 36: 679-686; McCarthy et al., 994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de pacientes con OA buscan atención médica debido al dolor. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y es conocida por ser la causa principal de incapacidad al final de la vida. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias del intestino (EN). Otros tipos de dolor incluyen, pero sin limitación: - Trastornos músculo-esqueléticos incluyendo, pero sin limitación, mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenólisis, polimiositis, piomiositis. - Dolor central o "dolor talámico", que se define como dolor causado por lesión o disfunción del sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación, dolor central post-apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia. - Dolor cardiaco y vascular incluyendo, pero sin limitación, angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, isquemia de músculo esquelético. - Dolor visceral y trastornos gastrointestinales. Las visceras abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) encontrados habiíualmente incluyen trastornos funcionales del intestino (TFi) y enfermedades inflamatorias del intestino (Ell). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que actualmente están sólo moderadamente controlados, incluyendo - para TFI: reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable (Sil) y síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF) y - para Ell: enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa, que producen todos regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen dolor asociado a dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis. - Dolor de cabeza, incluyendo pero sin limitación, migraña, migraña con aura, migraña sin aura, dolor de cabeza en racimo, dolor de cabeza de tipo tensión. - Dolor orofacial, incluyendo pero sin limitación, dolor dental, dolor miofascial temporomandibular.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones patológicas causadas por la sobreactivación del receptor NR2B de NMDA en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Además, la presente invención proporciona también una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto cicloalquilenamida de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre ellos, la composición es preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad definida anteriormente. También, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento. También, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de afecciones patológicas definidas anteriormente, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de afecciones patológicas definidas anteriormente en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Aún más, la presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones patológicas definidas anteriormente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro o cloro. Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, íerc-butilo. Como se utiliza en la presente memoria, el término "aiquenilo" significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace incluyendo, pero sin limitación, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. Como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi" significa alquil-O- incluyendo, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, íerc-butoxi. Como se utiliza en la presente memoria, el término "¡mino" significa -NH-. Como se utiliza en la presente memoria, el término "alcanoílo" significa un grupo que tiene carbonilo tal como R'-C(O)-, en el que R' es H, alquilo Ci_6, fenilo o cicloalquilo C3_6 incluyendo, pero sin limitación, formilo, acetilo, etil-C(O)-, n-propil-C(O)-, isopropil-C(O)-, n-butil-C(O)-, isobutiI-C(O)-, sec-butil-C(O)-, ferc-butll-C(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclopentil-C(O)-, ciclohexil-C(O)- y similares. Como se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono; o un anillo carbocíclico bicíclico parcialmente saturado de 6 a 10 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetralinilo, preferiblemente fenilo y naftilo. El término "alquileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que se retira un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales, tal como metileno, etileno, metiletileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. El término "alquenileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace (de cadena lineal o ramificada) en el que se retira un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales, tal como etenileno, propenileno y similares. El término "heteroalquileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical hidrocarburo saturado que tiene de 2 a 3 átomos, en el que uno de dichos átomos se reemplaza por un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, ¡mino, ¡mino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo sulfonilo; y en el que se retira un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales tal como alquilen Ci-2-0-, alquilen C-i-2-?-, alquilen Ci.2-S(0)n-, en la que n representa de 0 a 2; metilen-O-metileno, metilen-N-metileno, metilen-S(0)n-metileno, en la que n representa de 0 a 2; y similares. El término "cicloalquíleno", como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo radical mono- o bicarbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono; y en el que se retira un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales incluyendo, pero sin limitación, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, ciclohexenileno, cicloheptileno, ciclooctileno, ciclononileno, ciclodecileno, biciclo[3.3.0]octileno, bic¡clo[3.2.1]octileno, biciclo[3.3.1]nonileno y similares. El término "grupo heterocíclico", como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo saturado o parcialmente saturado de 4 a 10 miembros que consiste en al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos constituidos por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, e incluyendo cualquier grupo bicíclico; y en el que se retira un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero sin limitación, piperidina, 4-piperidona, pirrolidona, 2-p¡rrolidona, tetrahidrofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, decahidroquinolina u octahidroisoquinolina, pirrolidina, piperidina o piperazina.
El término "haloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical alquilo que está sustituido con átomos de halógeno como se definen anteriormente incluyendo, pero sin limitación, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetiIo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo, y similares. El término "heteroarilo" significa un anillo heteromono- o -bicíclico aromático o parcialmente saturado de 5 a 10 miembros que consiste en 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno incluyendo, pero sin limitación, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Los ejemplos de dichos ésteres incluyen ésteres con un grupo hidroxi y ésteres con un grupo carboxi. El resto éster puede ser un grupo protector ordinario o un grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis. El término "grupo protector ordinario" significa un grupo protector que puede escindirse mediante un procedimiento químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis.
El término "ésteres" significa un grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis y forma un ácido libre o sal del mismo. Si un compuesto es dicho derivado o no, puede determinarse administrándolo por inyección intravenosa a un animal experimental, tal como una rata o un ratón, y estudiando después los fluidos corporales del animal para determinar si puede detectarse o no el compuesto 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos preferidos de grupos para un éster de un grupo hidroxi incluyen: grupos acilo alifático inferior, por ejemplo: grupos alcanoílo, tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo y henicosanoílo; grupos alquilcarbonilo halogenados, tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialquilcarbonilo, tales como grupo metoxiacetilo; y grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como los grupos acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metii-2-butenoílo; más preferiblemente, los grupos acilo alifático inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; grupos acilo aromático, por ejemplo: grupos arilcarbonilo, tales como los grupos benzoílo, a-naftoílo y ß-naftoílo; grupos arilcarbonilo halogenado, tales como los grupos 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo alquilado inferior, tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo; grupos arilcarbonilo alcoxilado inferior, tales como el grupo 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo nitrado, tales como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilado inferior, tales como el grupo 2-(metoxicarbonll)benzoílo; y grupos arilcarbonilo arilado, tales como el grupo 4-fenilbenzoílo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo inferior, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo inferior sustituido con halógeno o tri(alquil inferior)sililo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tales como: grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-iIo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo, tales como: grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-iIo; grupos sililo, por ejemplo: grupos tri(alquil inferior)sililo, tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, íerc-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-ferc-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituido con 1 ó 2 grupos arilo, tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo inferior, tales como los grupos metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y ferc-butoximetilo; grupos alcoximetilo inferior alcoxilado inferior, tales como los grupos 2-metoxietoximetilo; y grupos halo(alcoxi inferior)metilo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis-(2-cloroetoxi)metilo; grupos etilo sustituido, por ejemplo: grupos etilo alcoxilado inferior, tales como los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenado, tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo, tales como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; y grupos alquilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo sustituidos, en los que uno o más de los grupos arilo está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, tales como los grupos 4-metiIbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo: tales como los grupos viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarboniio en los que el anillo arilo puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi inferior o nitro; tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, designa revertir, aliviar, inhibir la progresión o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, designa el acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. Es un compuesto preferido de fórmula (I) de esta invención aquel en que R1 representa la fórmula (x) en la que Z representa preferiblemente un átomo de carbono. Cuando R representa la fórmula (x), R5 representa preferiblemente un grupo hidroxi y R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, lo más preferiblemente un átomo de hidrógeno. El compuesto más preferido de fórmula (I) de esta invención es aquel en el que R representa 5-hidroxipiridin-2-ilo. Es un compuesto preferido de fórmula (I) de esta invención aquel en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi. Es un compuesto preferido de fórmula (I) de esta invención aquel en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno. Es un compuesto preferido de fórmula (I) de esta invención aquel en el que A representa un grupo cicloalquileno sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, o A es un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos que consiste en al menos un átomo de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de los átomos constituidos por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de nitrógeno. Lo más preferiblemente, A representa un grupo ciclohexilo sustituido o no sustituido, un grupo ciclohexenilo o un grupo piperidinilo, preferiblemente ciclohexilo no sustituido. Es un compuesto preferido de fórmula (I) en la que A está sustituido aquel en el que el sustituyente es al menos un grupo seleccionado de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, o grupos oxo. Lo más preferiblemente, el sustituyente es al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Es un compuesto preferido de fórmula (I) aquel en el que X representa un enlace covalente, un grupo sulfonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos, en el que uno de dichos átomos se reemplaza por un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, ¡mino, ¡mino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, X representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos, en el que uno de dichos átomos se reemplaza por un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. Aún más preferiblemente, X representa un grupo alquileno sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos, en el que uno de dichos átomos se reemplaza por un átomo de azufre, lo más preferiblemente un grupo etileno o -CH2S-. Es un compuesto preferido de fórmula (I) en la que X está sustituido aquel en el que el sustituyente es al menos un grupo seleccionado de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos oxo, más preferiblemente grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Es un grupo preferido de fórmula (I) de esta invención aquel en el que R4 representa un grupo arilo no sustituido o sustituido que tiene de 6 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo fenilo, o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido que tiene de 5 a 8 átomos. Más preferiblemente, R4 representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido. Es un compuesto preferido de fórmula (I) en la que R4 está sustituido aquel en el que el sustituyente es al menos un grupo seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi o grupos ciano. Es un compuesto preferido adicional de fórmula (I) en la que R4 está sustituido aquel en el que el sustituyente es al menos un grupo seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos hidroxi. Es un compuesto muy preferido de fórmula (I) en la que R4 está sustituido aquel en el que el sustituyente es uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, o grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Es un compuesto muy preferido de fórmula (I) aquel en el que R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, cloro o fluoro, o grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo. Es un grupo preferido de fórmula (I) de esta invención aquel en el que los grupos R1 y -N(R3)- están en relación trans. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (I) está seleccionada de los grupos preferidos para cada variable. Los compuestos aún más preferibles de la invención incluyen aquellos en que cada variable en la fórmula (I) está seleccionada de los grupos más preferidos para cada variable. Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (la) (la) en la que A' representa CH, C(OH) o N; X' representa etileno, oximetileno, metilenoxi o metilentio; y R8 representa uno o dos grupos independientemente seleccionados de átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y átomos de halógeno, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se selecciona un compuesto individual preferido de esta invención de: clorhidrato de A/-[cs-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-3-fenilpropanamida; 3-(4-clorofenil)-A -[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-propanamida; N-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-/V-metil-3-fenil-propanamida; clorhidrato de /V-[frans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexiI]-3-fenilpropanamida; clorhidrato de A/-[írans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-/\/-metil-3-fenilpropanamida; 3-(2,4-dicIorofenil)-A/-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-propanamida; A/-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-3-(4-metilfenil)-propanamida; 3-(2-fluorofenil)-/V-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]- propanamida; 3-(2-fuorofenil)-A/-[íra/7s-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]propanamida; 3-(4-fluorofenil)-A/-[f/-a/7s-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]propanamida; A -[írans-4-(5-h¡drox¡p¡rid¡n-2-¡l)ciclohex¡l]-2-(feniltio)acetamida; 3-(4-etilfenil)-/V-[írans-4-(5-h¡droxip¡ridin-2-il)ciclohexil]propanamida; 3-(2-clorofenil)-A/-[írans-4-(5-hidroxip¡ridin-2-il)ciclohexil]propanamida; 3-(4-clorofen¡l)-A/-[írans-4-(5-h¡drox¡piridin-2-¡I)c¡clohexil]propanamida; 3-(4-metiIfen¡l)-/V-[fra/7s-4-(5-hidrox¡pir¡din-2-il)c¡clohexil]propanam¡da; 3-(2-fluorofenil)-N-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-/V-metilpropanamida; A/-[4-(5-hidroxip¡r¡d¡n-2-il)c¡clohex-3-en-1-¡l]-3-fenilpropanamida; [cs-4-hidroxi-4-(5-h¡droxipirid¡n-2-il)c¡clohex¡l]m8tilcarbamato de 2-fluorobencilo; [c/s-4-hidroxi-4-(5-hidrox¡pirid¡n-2-il)ciclohexil]metilcarbamato de bencilo; 3-(2-fluorofenil)-A/-[1 -(5-h¡droxipirid¡n-2-il)piperidin-4-il]propanam¡da; y V-[1 -(5-h¡drox¡pir¡din-2-¡l)p¡per¡din-4-il]-3-(4-met¡lfenil)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se selecciona un compuesto individual muy preferido de esta invención de: clorhidrato de N-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-3-fenilpropanamida; 3-(4-clorofenil)-A/-[c/s-4-hidrox¡-4-(5-hidroxip¡rid¡n-2-il)ciclohexil]-propanamida; clorhidrato de A/-[írans-4-(5-hidroxipirid¡n-2-il)ciclohexil]-3-fenilpropanamida; 3-(2-fluorofenil)-N-[c/s-4-hidrox¡-4-(5-h¡droxipirid¡n-2-il)ciclohexil]-propanamida; 3-(2-fIuorofenil)-A/-[írans-4-(5-hidrox¡p¡ridin-2-il)c¡clohexiljpropanamida; 3-(4-fluorofenil)-N-[frans-4-(5-hidroxipirid¡n-2-il)cicIohexil]propanamida; y /V-[íra/?s-4-(5-h¡droxipirid¡n-2-il)ciclohex¡l]-2-(feniltio)acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Síntesis general Los compuestos de la presente invención pueden prepararse una serie de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, R1 a R7 y A, V, W, X y Z en los esquemas de reacción y la discusión siguiente se definen como anteriormente. El término "grupo protector", como se utiliza en adelante en la presente memoria, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona de los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", editado por T.W. Greene ef al. (John Wiley & Sons, 1991 ). Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una serie de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, R1 a R7 y A, V, W, X y Z en los esquemas de reacción y la discusión siguiente se definen como anteriormente. Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 1 Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Ib) en la que R2 representa un grupo hidroxi. ESQUEMA 1 R1-H 1-7 En la fórmula anterior, L1 representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo.
Etapa 1A En esta etapa, puede prepararse un compuesto amida de fórmula 1-3 mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto amina de fórmula 1-2 con un compuesto ácido de fórmula 1-2 en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxiazabenzotriazol. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetona, dimetilformamida, acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo; y éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -20°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 60°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los reactivos de acoplamiento adecuados son aquellos utilizados típicamente en síntesis peptídica incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC)), 2-etoxi-A/-etoxicarbonil-1,2-dih¡droquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina, cianofosfato de dietilo, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio o cloroformiato de etilo.
Etapa B La siguiente oxidación puede llevarse a cabo en presencia de un agente oxidante en un disolvente inerte a la reacción tal como disolventes orgánicos acuosos o no acuosos. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo). Los agentes oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, reactivos de Cr, tales como clorocromato de piridio, óxido de cromo, dicromato de piridio, reactivos de Ru, tales como perrutenato de tetrapropilamonio, tetraoxido de rutenio; dimetüsulfóxido con un activador, tal como cloruro de oxalilo, DCC, trióxido de azufre-piridina; y dimetilsulfuro con un activador, tal como cloro, Aí-clorosuccinimida. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -78°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente -60° a 60°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 1 minuto a 24 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 12 horas.
Etapa 1C En esta etapa, el compuesto de fórmula (Ib) puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto cetona de fórmula 1-4 con un compuesto R -H de fórmula 1-5 o un compuesto R -L1 de fórmula 1-6 en presencia de un reactivo metálico. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un aditivo, tal como hexametilfosforamida (HMPA), tetrametlletilendiamina (TMEDA) o dicloruro de cerio, habitualmente en exceso. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existen restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter o dioxano. La reacción puede tener lugar en un intervalo amplio de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o reactivo utilizados. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -100°C a 20°C, más preferiblemente de aproximadamente -78°C a 0°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. Los reactivos metálicos adecuados incluyen: alquil-litios, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio o ferc-butil-litio; aril-litios, tales como fenil-litio o naftiluro de litio; metalamiduros tales como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de litio; y metales alcalinos tales como hidruro de potasio, hidruro de sodio, Mg, Na o Zn.
Etapa 1 D El compuesto halogenado 1-6 puede prepararse generalmente mediante halogenación con un reactivo halogenante en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: disolventes orgánicos acuosos o no acuosos tales como tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético. Los reactivos halogenantes adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, N-clorosuccinimida, A/-bromosuccinimida, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de bis(dimetilacetamida)hidrógeno, tribromuro de tetrabutllamonio, bromuro de bromodimetilsulfonio, bromuro de hidrógeno-peróxido de hidrógeno, nitrodibromoacetonitrilo o bromuro de cobre (II). La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
ESQUEMA 2 Este ¡lustra la preparación alternativa de compuestos de fórmula (Ib) en la que R2 representa un grupo hidroxi.
ESQUEMA 2 2-4 2-6 Etapa 2E * pG,Ri^ ( _y? O* Etapa — 2F R1 J¾ f ° 2-7 (Ib) En la fórmula anterior, PC representa un grupo protector. El término "grupo protector", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona de los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene et al., (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores de hidroxi o amino típicos incluyen bencilo, C2H50(C=0)-, CH3(C=0)-, ferc-butildimetilsililo (TBS), ferc-butildifenilsililo, benciloxicarbonilo, representado como Z y íerc-butoxicarbonilo representado como t-Boc o Boc.
Etapa 2A En esta etapa, puede preparase un compuesto alcohol de fórmula 2-2 mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto cetona de fórmula 2-1 con un compuesto R -H de fórmula 1-5 o un compuesto R -L1 de fórmula 1-6 en presencia de un reactivo metálico en un disolvente inerte a la reacción. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un aditivo, tal como hexametilfosforamida (HMPA), tetrametiletilend ¡amina (TMEDA) o tricloruro de cerio, habitualmente en exceso. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter o dioxano. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizados. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -100°C a 20°C, más preferiblemente de aproximadamente -78°C a 0°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. Los reactivos metálicos adecuados incluyen: alquil-litios, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio; aril-litios, tales como fenil-litio o naftiluro de litio; y metales alcalinos, tales como hidruro de potasio, hidruro de sodio, Mg, Na o Zn.
Etapa 2B En esta etapa puede prepararse un compuesto protegido de fórmula 2-3 mediante la desprotonación de un grupo hidroxi o amino del compuesto de fórmula 2-2 con un reactivo metálico, seguido de la introducción del grupo protector definido anteriormente en un disolvente inerte a la reacción. La desprotonación se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter generalmente o dioxano. La desprotonación puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50°C a 70°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 50°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 12 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. Los ejemplos de bases adecuadas para la desprotonación o secuestrantes de protones incluyen: alquil-litios, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio o íerc-butil-litio; aril-litios, tales como fenil-litio o naftiluro de litio; y metales alcalinos, tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio; aminas, tales como trietilamina, piridina o imidazol.
La introducción del grupo protector puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, haluros de bencilo apropiados, tales como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo; haluros de sililo; haluros de aralquilo; haluros de ácido; anhídridos de ácido y ácidos, tales como bencilo, cloruro de terc-butildimetilsililo (TBS), cloruro de ferc-butildifenilsililo, cloruro de Z y ferc-BocCI o B0C2O, utilizando los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 991 ). La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 120°C, más preferiblemente de 0°C a 70°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2C En esta etapa, puede prepararse un compuesto cetona de fórmula 2-4 mediante la reacción de hidrólisis de un compuesto cetal de fórmula 2-3 en presencia o ausencia de un catalizador en un disolvente inerte a la reacción. La reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico acuoso o no acuoso. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo; ácidos, tales como ácido acético, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfón¡co y ácido bencenosulfónico; sales de amonio, tales como p-toluenosulfonato de piridio y cloruro de amonio; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de 0°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 120°C durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2D En esta etapa, puede prepararse un compuesto amina de fórmula 2-6 mediante la aminación reductora del compuesto cetona de fórmula 2-4 con un compuesto amina de fórmula 2-5 en presencia o ausencia de un agente reductor o un agente metálico en un disolvente inerte. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existen restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados, y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol; éteres, tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano; acetona; acetonitrilo; dimetilformamida; ácido acético; e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con agentes reductores a una temperatura de -78°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente -20°C a 60°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. En el caso de reacción con reactivos metálicos, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 20°C a 100°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 60°C durante 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los agentes reductores adecuados son aquellos utilizados típicamente en la reducción incluyendo, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio. Los ejemplos de reactivos metálicos adecuados incluyen paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino, platino-carbono, rutenio-carbono, rodio-óxido de aluminio y cloruro de tris[trifeniIfosfina]rodio. La reducción con reactivos metálicos puede llevarse a cabo en atmósfera de hidrógeno a una presión en el intervalo de 101 a 10132.5 kPa preferiblemente de 101 a 1013 kPa. Esta reducción puede llevarse a cabo después de la formación de la correspondiente enamina del compuesto 2-4 o ¡mina del compuesto 2-4 en un disolvente inerte a la reacción tal como benceno, tolueno o xileno a una temperatura en el intervalo de 80 a 130°C durante de 1 hora a 1 semana.
Etapa 2E En esta etapa puede prepararse un compuesto amida deseado de fórmula 2-7 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto amina de fórmula 2-6 con el compuesto ácido de fórmula 1-2 descrito en el esquema 1. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 1 A del esquema 1.
Etapa 2F En esta etapa puede prepararse el compuesto deseado de fórmula (Ib) mediante la desprotección del compuesto de fórmula 2-7, preparado como se describe en la etapa 2E, según procedimientos conocidos tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene eí al. (John Wiley & Sons, 1991 ). En el caso de protección con Bn o Z, la retirada de los grupos protectores puede llevarse a cabo, por ejemplo, en condiciones de hidrogenólisis conocidas en presencia de un catalizador metálico en atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato de amonio en un disolvente inerte a la reacción. Si se desea, la reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Se selecciona el catalizador metálico preferido, por ejemplo, de paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino, platino-carbono, rutenio-carbono, rodio-óxido de aluminio, cloruro de tris[trifenilfosfina]rodio. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos inertes a la reacción adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético o mezclas de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede llevarse a cabo en atmósfera de hidrógeno a una presión en el intervalo de 101 a 10132.5 kPa, preferiblemente de 101 a 1013 kPa.
ESQUEMA 3 Éste ¡lustra una preparación de compuestos de fórmula (le) en la que 2 representa un átomo de hidrógeno.
ESQUEMA 3 PG'R Etapa Etapa Etapa 3A En esta etapa puede prepararse un compuesto olefina de fórmula 3-1 mediante la reacción de deshidratacion del compuesto alcohol de fórmula 2-3, que puede prepararse mediante el procedimiento descrito en la etapa 2B del esquema 2, en presencia de un agente deshidratante en presencia o ausencia de una base apropiada, en un disolvente inerte a la reacción. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; y ácido acético. Los ejemplos de agentes deshidratantes adecuados incluyen: haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoii)trietilamonio; y p-toluenosulfonilisocianato. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: alquilaminas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina; aminas aromáticas, tales como piridina e imidazol; y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas de 0°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a 120°C durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 3B En esta etapa puede prepararse un compuesto deshidroxi deseado de fórmula 3-2 mediante reducción del compuesto olefina de fórmula 3-1 con el agente reductor. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 2F del esquema 2.
Etapa 3C En esta etapa puede prepararse un compuesto cetona deseado de fórmula 3-3 mediante la hidrólisis del compuesto cetal de fórmula 3-2. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 2C del esquema 2.
Etapa 3D En esta etapa puede prepararse un compuesto amina deseado de fórmula 3-4 mediante la aminación reductora del compuesto cetona de fórmula 3-3 con un compuesto amina de fórmula 2-5. Esta reacción es esencialmente la misma y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 2D del esquema 2.
Etapa 3E En esta etapa puede prepararse un compuesto amida deseado de fórmula 3-5 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto amina de fórmula 3-4 con el compuesto ácido de fórmula 1-2 descrito en el esquema 1. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa A del esquema 1.
Etapa 3F En esta etapa puede prepararse el compuesto deseado de fórmula le mediante la desprotección del compuesto de fórmula 3-5, preparado como se describe en la etapa 3E. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 2F del esquema 2.
ESQUEMA 4 Éste ilustra una preparación de compuestos de fórmula (Id) en la que R 0 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
ESQUEMA 4 En la fórmula anterior, R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y L2 representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo.
Etapa 4A En esta etapa puede prepararse un compuesto alquilo de fórmula 4-2 mediante desprotonación seguida de alquiiación del compuesto cetona de fórmula 3-3 con un reactivo metálico y un agente de alquiiación en un disolvente inerte a la reacción. La desprotonación se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existen restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter generalmente o dioxano. La desprotonación puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -50°C a 70°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 50°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 12 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. Los ejemplos de reactivos metálicos adecuados incluyen, por ejemplo: alquil-litios, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio o ferc-butil-litio; aril-iitios, tales como fenil-litio o naftiluro de litio; metalamiduros, tales como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de litio; y metales alcalinos, tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio. La alquilación puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, haluros de alquilo apropiados, tales como yoduro de metilo y yoduro de etilo. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 120°C, más preferiblemente de 0°C a 70°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción pueda efectuarse en las condiciones preferidas citadas anteriormente, será habitualmente suficiente un periodo de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 4B. 4C y 4D En estas etapas puede prepararse el compuesto deseado de fórmula (Id) mediante aminación reductora, reacción de acoplamiento y desprotección. Estas reacciones son esencialmente ¡guales y pueden llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que las etapas 3D, 3E y 3F del esquema 3.
ESQUEMA S Éste ilustra una preparación alternativa de compuestos de fórmula (Ib) en la que R2 representa un grupo hidroxi.
ESQUEMA S R3 R3 Etapa 5B * R1 iQH AT Etapa 5C * R1¾ ip A,T X 5-3 I En la fórmula anterior, L1 representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo; y PG representa un grupo protector. El término "grupo protector", como se utiliza en la presente memoria, significa grupo protector de amino que se selecciona de grupos protectores de amino típicos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991 ). Los grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, C2H50(C=0)-, CH3(C=0)-, ferc-butildimetilsílilo (TBS), terc-butildifenifsililo, benciloxicarbonilo representado como Z y terc-butoxicarbonilo representado como terc-Boc o Boc.
Etapa 5A En esta etapa puede prepararse el compuesto alcohol de fórmula 5-2 mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto cetona de fórmula 5-1 , que puede prepararse mediante el procedimiento conocido descrito en el documento EP366059, con el compuesto R1-H de fórmula 1-5 o el compuesto R1-L1 de fórmula 1-6 en presencia de un agente metálico. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 1C del esquema 1.
Etapa 5B En esta etapa puede prepararse un compuesto amina de fórmula 5-3 mediante la desprotección del compuesto de fórmula 5-2. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 2F del esquema 2.
Etapa 5C En esta etapa puede prepararse el compuesto amida deseado de fórmula Ib mediante la reacción de acoplamiento del compuesto amina de fórmula 5-3 con el compuesto ácido de fórmula 1-2 descrito en el esquema 1. Esta reacción es esencialmente la misma y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 1 A del esquema 1.
ESQUEMA 6 Éste ilustra una preparación de compuestos de fórmula (le) en la que A' representa un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 10 átomos que consiste en al menos un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de los átomos constituidos por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno.
ESQUEMA 6 En la fórmula anterior, A' representa un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 10 átomos que consiste en al menos un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de los átomos constituidos por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno.
Etapa 6A En esta etapa puede prepararse un compuesto protegido de fórmula 6-2 mediante la desprotonación de un grupo hidroxi o amino del compuesto de fórmula 6-1 con un reactivo metálico, seguido de la introducción del grupo protector definido anteriormente en un disolvente inerte a la reacción. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 2B del esquema 2.
Etapa 6B En esta etapa puede prepararse un compuesto deseado de fórmula 6-4 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto protegido de fórmula 6-2 con un compuesto amina de fórmula 6-3 en presencia o ausencia de catalizador y/o una base en un disolvente inerte. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un ligando tal como trifenilfosfina. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existen restricciones particulares sobre la naturaleza del disolvente a emplear, a condición de que no tenga efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos incluyen: alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como tetrahldrofurano y dioxano; acetona; dimetilformamida; acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano; dicloroetano y cloroformo; e hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y el material de partida o el reactivo utilizado. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 300°C, más preferiblemente de aproximadamente 20°C a 150°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar también ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el disolvente empleados. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, bastará habitualmente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: reactivos de paladio, tales como acetato de paladio y dibencilacetona de paladio; y reactivos de cobre, tales como acetato de cobre y cobre. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: carbonato de potasio, íerc-butóxido de sodio, hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Etapa 6C En esta etapa puede prepararse un compuesto deseado de fórmula 6-5 mediante la desprotección del compuesto de fórmula 6-4 según procedimientos conocidos tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene eí al. (John Wiley & Sons, 1991 ). En el caso de protección con Boc, la retirada de los grupos protectores puede llevarse a cabo en condiciones conocidas en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de un ácido en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos inertes a la reacción adecuados incluyen: acetato de etilo; alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético o mezclas de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, generalmente, de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; sales de amonio, tales como p-toluenosulfonato de piridio y cloruro de amonio; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético.
Etapas 6D y 6E En estas etapas se puede preparar un compuesto deseado de fórmula le mediante la reacción de acoplamiento seguida de desprotección. Estas reacciones son esencialmente iguales y pueden llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 1A del esquema 1 y la etapa 2F del esquema 2.
ESQUEMA 7 Éste ilustra una preparación de compuestos de fórmula (If) en I representa un grupo hidroxi y R3 representa un átomo de hidrógeno.
ESQUEMA 7 Etapa 7A En esta etapa puede prepararse un compuesto amina de fórmula 7-2 mediante la reacción de transposición de un compuesto ácido carboxílico de fórmula 7-1 , que puede prepararse mediante el procedimiento conocido descrito en el documento WO 02/30890, en reacciones multietapa que incluyen formación de acüazida, transposición por calentamiento e hidrólisis del isocianato resultante. La formación de acüazida puede llevarse a cabo utilizando un reactivo azida en presencia o ausencia de un agente de acoplamiento en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como tetrahidrofurano, etilenglicol dimetiléter, dioxano y dietiléteres; dimetilformamida; dimetüsulfóxido y tolueno. Los ejemplos de reactivos azida adecuados incluyen azida de sodio y dietilfosforilazida. Los ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen: diimidas, tales como diciclohexücarbodümida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC)), 2-etoxi-/V-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilam¡no)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina, cianofosfato de dietilo, dietilfosforilazida y cloroformiato de etilo. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxiazabenzotriazol. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a 60°C durante 5 minutos a 1 semana, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Puede formarse una acüazida mediante un haluro de acilo, que puede obtenerse mediante la reacción con agentes halogenantes tales como cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo. La acüazida resultante puede convertirse en el correspondiente isocianato calentando a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a 150°C durante 5 minutos a 1 semana, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. La hidrólisis de isocianatos puede llevarse a cabo utilizando soluciones alcalinas acuosas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Etapas 7B, 7C y 7D En estas etapas puede prepararse un compuesto deseado de fórmula If, en la que R2 representa un grupo hidroxi y R3 representa un átomo de hidrógeno, mediante reacciones que consisten en la reacción de acoplamiento, desprotección y reacción de acoplamiento adicional. Estas reacciones son esencialmente iguales y pueden llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 1A del esquema 1 , la etapa 2C del esquema 2 y la etapa 1 C del esquema 1.
ESQUEMA 8 Éste ¡lustra una preparación de compuestos de fórmula 8-3.
ESQUEMA 8 Etapa 8A En esta etapa puede prepararse un compuesto halogenado de fórmula 8-2 mediante la halogenacion del compuesto de fórmula 8-1 con un reactivo halogenante. Esta reacción es esencialmente igual y puede llevarse a cabo de la misma manera y utilizando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa D del esquema 1.
Etapa 8B En esta etapa puede prepararse un compuesto bicíclico de fórmula 8-3 mediante la reacción de acoplamiento seguida de hidrólisis. La reacción de acoplamiento con malonato de metilo puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes orgánicos acuosos o no acuosos adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; acetona; dimetilformamida; acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un catalizador y/o base a una temperatura en el intervalo de 0°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 120°C durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: reactivos de paladio, tales como acetato de paladio y dibencilacetona de paladio. Si se desea, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de ligandos, tales como trifenilfosfina. La descarboxilación hidrolítica puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres como tetrahidrofurano y dioxano; dimetilformamida. Los disolventes contienen una solución acuosa alcalina tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 100°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 80°C durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Después, la mezcla de reacción puede acidificarse con un ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; sales de amonio, tales como p-toluenosulfonato de piridio y cloruro de amonio; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a 120°C durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. El compuesto bicíclico de fórmula 8-3 puede obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica descritos en "Chemistry of Heterocyclic Compounds", 1999, 35(2), 146-160; JL Chem. Soc, B. Phvs. Orq., 966 (4), 285-291 ; y el documento EP 296455. El compuesto 8-3 es equivalente a R -L1 en los esquemas previos para la preparación de compuestos de la invención. Los materiales de partida en las síntesis generales anteriormente citadas pueden estar comercialmente disponibles u obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. En ios esquemas anteriores de 1 a 8, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de dos o más de aquellos disolventes descritos en cada etapa. Los compuestos de fórmula (I), y los procedimientos de preparación intermedios anteriormente citados, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica. Los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos. Por ejemplo, los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden obtenerse mediante separación cromatográfica, resolución enzimática o cristalización fraccionada de los compuestos finales. Varios compuestos cicloalquilenamida de esta invención poseen un centro asimétrico. Por tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas (+) y (-) separadas, así como en una forma racémica de ellos. La presente invención incluye todas dichas formas en su alcance. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. La invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I) excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de dichos ésteres o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejido. Los isótopos de tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida ¡n vivo aumentada o requisitos reducidos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo el procedimiento dado a conocer en ios esquemas dados a conocer anteriormente y/o los ejemplos y las preparaciones siguientes, sustituyendo con un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible un reactivo no marcado isotópicamente. La presente invención incluye las formas de sal de los compuestos (I) según se obtienen. Ciertos compuestos de la presente invención son capaces de formar cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares. Las bases que se utilizan para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de esta invención de fórmula (I) son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables, tales como adenina, arginina, citosina, lisina, benetamina (es decir, /V-bencil-2-feniletilamina), benzatina (es decir, ?/,/V-dibenciletilendiamina), colina, diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir, /V-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir, etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina, tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición de base pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. En la medida que ciertos compuestos de esta invención sean compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención de fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, adipato, aspartato, camsilato (es decir, 1 ,2-etanodisulfonato), estolato (es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, gluscoheptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, xionofoato (es decir, 1-hidroxi-2-naftoato), isetionato (es decir, 2-hidroxietanosulfonato), mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es decir, naftalenosulfonato), estearato, colato, glucuronato, glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato, napadisilato, nicatinato, poligalacturonato, salicilato, sulfosalicilato, tanato, triptofanato, borato, carbonato, oleato, ftalato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al., J, Pharm. Sci. 66. 1-19, 1977. Se incluyen también en ei alcance de esta invención bioprecursores (también denominados profármacos) de los compuestos de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se convierte fácilmente de nuevo en el compuesto original de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se convierte de nuevo en el compuesto original de fórmula (I) después de administrar el bioprecursor a, y ser absorbido por, un sujeto mamífero, por ejemplo un sujeto humano. Por ejemplo, es posible preparar un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en el que uno o ambos de L y W incluyan grupos hidroxi preparando un éster del grupo hidroxi. Cuando sólo uno de L y W incluye grupos hidroxi, sólo es posible un monoéster. Cuando ambos L y W incluyen hidroxi, pueden prepararse mono-y diésteres (que pueden ser iguales o diferentes). Los ésteres típicos son ásteres alcanoato simples, tales como acetato, propionato, butirato, etc. Además, cuando L o W incluyen un grupo hidroxi, pueden prepararse bioprecursores convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado de aciloximetilo (por ejemplo un derivado de pivaloiloximetilo) mediante reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo). Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, dichos solvatos están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Procedimiento para evaluar actividades biológicas: Ensayo de unión de NR2B Se determina la actividad de los compuestos cicloalquilenamida de la presente invención como antagonistas de NR2B mediante su capacidad de inhibir la unión de la subunidad NR2B en sus sitios de receptor empleando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de NR2B de los compuestos cicloalquilenamida se evalúa utilizando el procedimiento de ensayo estándar descrito, por ejemplo, en J. Pharmacol. 331 , pág. 117-126, 1997. Este procedimiento implica esencialmente determinar la concentración del compuesto individual necesaria para reducir la cantidad de ligandos NR2B radiomarcados en un 50% en sus sitios de receptor, proporcionando así valores de CI5o característicos para cada compuesto ensayado. Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo como sigue. Se prepararon membranas mediante homogeneización del proencéfalo de ratas CD macho de entre 170-190 g de peso utilizando un homogeneizador de vidrio-teflón en sacarosa 0.32 M a 4°C. Se retiró el sedimento nuclear bruto mediante centrifugación a 1000xg durante 10 min, y se centrifugó el sobrenadante a 17000xg durante 25 min. Se resuspendió el sedimento resultante en Tris-acetato 5 mM a pH 7.4 a 4°C durante 10 min para lisar las partículas celulares, y se centrifugó de nuevo a 17000xg. Se lavó el sedimento resultante (membrana P2) dos veces con Tris-acetato, se resuspendió a 5.5 mg de proteína/ml y se almacenó a -20°C hasta su uso. Toda la manipulación se realizó en hielo, y la solución madre y el equipamiento se mantuvieron en hielo todo el tiempo. Para el ensayo de saturación, se determinó la saturación del receptor incubando [3H]-CP-98113 y 50 g de proteína de membrana P2 durante 60 minutos a temperatura ambiente en 100 µ? finales de tampón de incubación (Tris HCI 50 mM, pH 7.4). Se determinaron la unión total y no específica (en presencia de CP-98.113 10 µ? no marcado) en un intervalo de concentraciones de [3H]-CP-981 13 (0.625 nM a 60 nM). El [3H]-CP-98 13 es como sigue: (en la que T es tritio (3H)). Para el ensayo de competición, se incubaron los compuestos de ensayo por duplicado con [3H]-CP-98113 5 nM y 50 pg de proteína de membrana P2 durante 60 minutos a temperatura ambiente en 100 µ? finales de tampón Tris-HCI 50 mM (pH 7.4). Se determinó la unión no específica mediante CP-981 13 no marcado 10 µ? (25 µ?). La KD derivada de saturación obtenida en el ensayo de saturación se utilizó para todos los cálculos de Ki. Se terminaron todas las incubaciones mediante filtración a vacío rápida sobre papel de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B empapado en polietilenimina al 0.2% utilizando un recolector celular SKATRON, seguido por tres lavados con tampón de filtración enfriado con hielo (Tris-HCI 5 mM, pH 7.4). Se cuantificó la radiactividad unida al receptor mediante recuento de centelleo líquido utilizando un contador Packard LS. Se realizaron los ensayos de competición contando los filtros Wallac GF/B en contador de centelleo Betaplate (Wallac). Se ensayaron los compuestos preferidos en esta invención mediante este procedimiento, y mostraron valores de Ki de 2.7 nM a 8.9 nM con respecto a la inhibición de la unión en el receptor NR2B.
Ensayo funcional de células NR2B humanas Se utilizaron células HEK293 que expresan establemente el receptor NR1b/2B humano para el ensayo funcional celular. Se hicieron crecer las células en matraces de cultivo de 75 cm2 utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, rico en glucosa) complementado con suero bovino fetal al 10%, zeocina 52 pg/ml, geneticina 530 pg/ml, 100 unidades/ml de penicilina y estreptomicina 100 pg/ml. Se mantuvieron las células en atmósfera humidificada en 5% de CO2 a 37°C y se recogieron las células confluentes al 50-60% mediante tripsina al 0.05% que contiene EDTA 0.53 mM. El día antes del experimento, se indujo la expresión del receptor NR1b/2B mediante ponasteron A 5 µ? en DMEM (40 mi) en presencia de ketamina 400 µ? para prevenir la excitoxicidad. Se realizó la inducción durante 19-24 horas, utilizando células confluentes al 50-60%. Se lavaron las células con 10 mi de tampón Hepes Krebs-Ringer exento de Ca2+ (KRH) que contenía ketamina 400 µ?, y se realizó la carga de éster fura-2-acetoximetílico 5 pM durante 2 h a temperatura ambiente en presencia de ketamina 400 µ? en KRH exento de Ca2+ (10 mi). Posteriormente, se recogieron las células en un tubo de 50 mi mediante manipulación por pipeteo y se centrifugaron a 850 rpm durante 2 min. Se retiró el sobrenadante y se lavaron las células con 10 mi de tampón KRH exento de Ca2+, seguido de centrifugación de nuevo. Esta manipulación se repitió 4 veces para retirar ketamina, glutamato y glicina. Se resuspendieron las células en tampón KRH exento de Ca2+ y se añadieron 50 pl de suspensión celular a cada pocilio de las placas de 96 pocilios a una densidad de 100000 células/pocilio, seguido de la adición de compuestos de ensayo disueltos en 50 pl de KRH exento de Ca2+. Después de la preincubación durante 30 min, se añadieron agonistas (ácido glutámico 100 pM y glicina 10 µ? finales) disueltos en 25 µ? de KRH que contenía Ca 9 mM (1.8 mM final). Se controló la fluorescencia fura-2 (longitudes de onda de excitación: 340 nm y 380 nm; longitudes de onda de emisión 510-520 nm) con un sistema formador de imágenes de fluorescencia, FDSS6000. Se utilizó el ? de relación de fluorescencia F340/F380 (es decir, la relación de fluorescencia inmediatamente después del agonista - la relación de fluorescencia basal; calculada como AUC) para la evaluación de los efectos del fármaco sobre los cambios inducidos por agonistas en el Ca2+ intracelular. Se determinó la relación de fluorescencia basal en presencia de MK-801 0 µ?.
Ensayo de catalepsia inducida por haloperidol en ratas: Se utilizaron ratas macho CD en ayunas (7-8 semanas de edad). Se administró por vía subcutánea el compuesto de ensayo o vehículo y después haloperidol 0.5 mg/kg s.c. 60 minutos después de la inyección de haloperidol, se cuantificó la duración de la catalepsia disponiendo las patas delanteras del animal en una barra elevada y determinando la latencia de retirada de ambas patas delanteras de la barra. La latencia de corte fue de 60 segundos. El experimentador desconocía los tratamientos durante el ensayo.
Unión de dofetilida humana Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG humano y se hicieron crecer en laboratorio. Se suspendieron las células recogidas en Tris-HCI 50 mM (pH 7.4 a 4°C) y se homogeneizaron utilizando un disruptor manual Polytron PT 1200 fijado a potencia máxima durante 20 s en hielo. Se centrifugaron los homogeneizados a 48000xg a 4°C durante 20 min. Se resuspendieron después los sedimentos, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más de la misma manera. Se resuspendieron los sedimentos finales en un volumen apropiado de Tris-HCI 50 mM, KCI 10 mM, MgCI2 1 mM (pH 7.4 a 4°C), se homogeneizaron, se tomaron alícuotas y se almacenaron a -80°C hasta su uso. Se utilizó una alícuota de las fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína utilizando el kit de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y el lector de placa ARVOsx (Wallac). Se realizaron los ensayos de unión en un volumen total de 200 µ? en placas de 96 pocilios. Se incubaron 20 µ? de compuestos de ensayo con 20 µ? de [3H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160 µ? de homogeneizado de membrana (25 g de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica mediante dofetilida 10 µ? a la concentración final. Se terminó la incubación mediante una filtración a vacío rápida sobre un filtro GF/B Betaplate preempapado al 0.5% utilizando el recolector celular Skatron con Tris-HCI 50 mM, KCI 10 mM, MgCI2 1 mM, pH 7.4 a 4°C. Se secaron los filtros, se pusieron en bolsas de muestras y se rellenaron con líquido de centelleo Betaplate Scint. Se contó la radiactividad unida al filtro con un contador Wallac Betaplate.
Ensayo de IHF R Se utilizaron células HEK293 que expresan establemente el canal de potasio HERG para el estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK puede encontrarse en otro lugar (Z. Zhou, eí al., 1998, Biophvsical Journal, 74. pág. 230-241 ). Antes del día del experimento, se recogieron las células de los matraces de cultivo y se sembraron en cubreobjetos de vidrio en un medio MEM estándar con FCS al 10%. Se almacenaron las células sembradas en un incubador a 37°C mantenido en atmósfera de 95% de 02/5% de C02. Se estudiaron las células entre 15 y 28 horas después de la recogida. Se estudiaron las corrientes de HERG utilizando técnicas de pinzamiento zonal estándar en modo de célula entera. Durante el experimento, se bañaron las células con una solución externa estándar de la siguiente composición (mM): NaCI, 130; KCI, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Se realizaron registros de célula entera utilizando un amplificador de pinzamiento zonal y pipetas zonales que tienen una resistencia de 1-3 ?O cuando se rellenan con la solución patrón interna de la siguiente composición (mM): KCI, 130; MgATP, 5; MgCI2, 1.0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7.2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias de acceso inferiores a 15 ?O y resistencias de cierre > 1 GO se aceptaron para experimentación adicional. Se aplicó la compensación de resistencia en serie hasta un máximo de un 80%. No se realizó resta por pérdida. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencia en serie que pueda utilizarse con seguridad. Después de conseguir la configuración de célula completa y suficiente para una diálisis celular con solución de pipeta (>5 min), se aplicó un protocolo de voltaje estándar a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. Se despolarizó la membrana desde un potencial de mantenimiento de -80 mV a +20 mV durante 1000 ms. Se siguió con una pendiente de voltaje descendente (velocidad 0.5 mV ms"1) de nuevo hasta el potencial de mantenimiento. Se aplicó el protocolo de voltaje a una célula continuamente durante el experimento cada 4 segundos (0.25 Hz). Se midió la amplitud del pico de corriente desencadenado aproximadamente a -40 mV durante la pendiente. Una vez se obtuvieron respuestas de corriente provocada estables en la solución externa, se aplicó vehículo (0.5% de DMSO en la solución externa patrón) durante 10-20 min mediante una bomba peristáltica. A condición de que hubiera cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente provocada en las condiciones de control de vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo a 0.3, 1 , 3, 10 µ? durante un periodo de 10 min. El periodo de 10 min incluía el tiempo en que la solución de suministro pasaba a través del tubo desde el depósito de solución hasta la cámara de registro a través de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto fue mayor de 5 min después de que la concentración de fármaco en la cámara alcanzara sobradamente la concentración deseada. Hubo reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5 µ?), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (23±1°C). Se registraron en línea las corrientes de membrana provocadas en un ordenador, se filtraron a 500-1 kHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2 kHz utilizando el amplificador de pinzamiento zonal y un software específico de análisis de datos. Se midió fuera de línea la amplitud de corriente pico, que aparecía aproximadamente a -40 mV, en el ordenador. Se calculó la media aritmética de los diez valores de amplitud en las condiciones de control y en presencia de fármaco. Se obtuvo la reducción porcentual de lN en cada experimento mediante el valor de corriente normalizado utilizando la siguiente fórmula: lN= (1-lD/lc)x100, en la que Ip es el valor medio de corriente en presencia de fármaco e lc es el valor medio de corriente en las condiciones de control. Se realizaron experimentos separados para cada concentración de fármaco o control de tiempo coincidente, y se define la media aritmética en cada experimento como el resultado del estudio.
Procedimiento de PSL en ratones Se realizó cirugía de ligamiento parcial del nervio ciático (PSL) según Seltzer eí al. (Pain. 43, 1990, 205-218). Se aplicó el ensayo de filamento Von Frey lentamente a la superficie plantar de la pata trasera operada hasta que el filamento se dobló. Se ensayó cada filamento 10 veces en orden ascendente de fuerza en diferentes lugares de la pata con intervalos de 1 a 2 segundos entre cada aplicación. Una vez se estableció una respuesta de retirada, se volvió a ensayar la pata con el mismo filamento. Se registró la cantidad mínima de fuerza requerida para desencadenar una respuesta como el umbral de retirada de pata, medida en gramos.
Modelo de lesión por constricción crónica (modelo LCO: Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho (270-300 g; B.W., Charles River, Tsukuba, Japón). Se realizó la operación de lesión por constricción crónica (LCC) según el procedimiento descrito por Bennet y Xie1). Brevemente, se anestesiaron los animales con pentobarbital de sodio (64.8 mg/kg i.p.) y se expuso el nervio ciático común izquierdo al nivel de la mitad del muslo mediante disección roma a través del bíceps femoral. Se liberó de tejido adherente la región próxima a la trifurcación ciática y se ataron suavemente 4 ligamientos (seda 4-0) a su alrededor con aproximadamente 1 mm de espacio. Se realizó una operación ficticia igual que la cirugía LCC, excepto por el ligamiento del nervio ciático. Dos semanas después de la cirugía, se evaluó la alodinia mecánica mediante la aplicación de filamentos von Frey (FVF) a la superficie plantar de la pata trasera. Se registró la cantidad mínima de fuerza de FVF requerida para desencadenar una respuesta como el umbral de retirada de pata (URP). Se realizó el ensayo FVF a 0.5, 1 y 2 h después de la dosificación. Se analizaron los datos experimentales utilizando el ensayo de Kruskal-Wallis seguido del ensayo de Dunn para comparaciones múltiples o el ensayo de U de Mann-Whitney para comparación pareada. 1) Bennett, G.J. y Xie, Y.K., Pain, 33: 87-107, 1988.
Unión de proteína de suero Se midieron la unión de proteína de suero de compuestos NR2B tópicos (1 µ ) en seres humanos y ratones ddY con el procedimiento de diálisis de equilibrio utilizando un equipo de tipo placa de 96 pocilios. Se empaparon membranas de celulosa regenerada Spectra-Por® (corte de peso molecular 12000-14000, 12 mm x 120 mm) durante una noche en agua destilada, después durante 20 minutos en etanol al 30%, y finalmente durante 15 minutos en tampón de diálisis (PBS 0.10 M: solución salina tamponada con fosfato, pH 7.4). Se prepararon sueros recientes humanos y de ratones ddY (20 mi cada uno). Se montó la diálisis teniendo cuidado de no pinchar ni rasgar las membranas y se añadieron 150 µ? de suero a un lado de cada pocilio y 150 µ? de tampón de diálisis al otro lado de cada pocilio. Después de 4 horas de incubación a 37°C a 60 rpm, se retiraron las muestras de suero y tampón y se mezclaron una alícuota de las muestras de suero y tampón recogidas para tampón y suero en las siguientes cantidades: 1) se mezclaron muestras de 40 pl de suero con 120 µ? de tampón, 2) se mezclaron muestras de 120 µ? de tampón con 40 µ? de suero. Después, se extrajeron las muestras mezcladas con 600 µ? de acetonitrilo que contenía CP-96344 a 25 ng/ml (como patrón interno de HPLC-EM-EM) y se midió por análisis de CL/EM/EM.
Cálculos Fracción del sustrato no unida, fu= 1-{([plasma]eq-[tampón]eq)/([plasma]eq)} en la que [plasma]eq y [tampón]eq son las concentraciones de sustrato en plasma y tampón, respectivamente.
Solubilidad acuosa Se determinó la solubilidad acuosa en los medios (a)-(c) mediante el procedimiento (1) ó (2). (1) Se agitaron viales que contenían aproximadamente 1 mg de compuesto y 1 mi de cada medio durante 24 horas a temperatura ambiente. Se retiraron los materiales insolubles mediante centrifugación a 10000 rpm durante 10 minutos dos veces. Se ensayaron los sobrenadantes mediante HPLC. (2) Se agitaron cámaras Whatman Mini-UniPrep (Clifton, NJ, EE.UU.) que contenían más de 0.5 mg de compuesto y 0.5 mi de cada medio durante una noche (más de 8 horas) a temperatura ambiente. Se filtraron todas las muestras a través de una membrana de PVDF de 0.45 pm en un émbolo Mini-UniPrep de Whatman antes del análisis. Se ensayaron ios filtrados mediante HPLC.
Medios (a) Fluido gástrico simulado sin enzimas (SGN) a pH 1.2: Se disuelven 2.0 g de NaCl en 7.0 mi de HCI 10 N y suficiente agua para dar 1000 mi. (b) Solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6.5: Se disuelven 6.35 g de KH2P0 , 2.84 g de Na2HP0 y 5.50 g de NaCl en agua suficiente para dar 1000 mi, ajusfando el pH de esta solución a 6.5. (c) Agua para inyección (WFI) Ensayo de unión a V1a humano Se suspendió una pasta celular de células CHO que expresan el receptor V1a humano en el triple de volumen de tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 5 mM, inhibidores de proteasa, ajustado a pH 7.4). Se homogeneizaron las células y se centrifugaron a 25000 g durante 30 minutos a 4°C. Se resuspendió el sedimento mediante homogeneización en tampón de congelamiento (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 5 mM, 20% de glicerol, ajustado a pH 7.4). Se almacenó el homogeneizado de membrana a -80°C hasta su uso. Se realizó toda la manipulación en hielo, y la solución madre y el equipo se mantuvieron en hielo todo el tiempo. Para el ensayo de saturación, se determinó la saturación del receptor incubando 8-Arg[3H-fenilalanil-3,4,5]-vasopresina (3H-AVP) y 20 pg de proteína de membrana celular durante 60 minutos a 25°C en 250 pl finales de tampón de incubación (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 5 mM, BSA al 0.05%, ajustado a pH 7.4). Se determinaron las uniones total y no específica (en presencia de d(CH2)5Tyr(Me)AVP 1 µ? | -mercapto-p,P-ciclopentametilenpropionil.O-Me-Tyr^Arg^-vasopresina (pMCPVP)) en un intervalo de concentraciones de 3H-AVP (0.05 nM a 100 nM). Para el ensayo de competición, se incubaron los compuestos de ensayo con 3H-AVP 0.5 nM y 20 g de proteína de membrana celular durante 60 minutos a 25°C en 250 µ? finales de tampón de incubación (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 5 mM, 0.05% de BSA, ajustado a pH 7.4). Se determinó la unión no específica mediante pMCPVP 1 µ?. Se utilizó la KD derivada de saturación obtenida en el ensayo de saturación para todos los cálculos de Ki. Se terminaron todas las incubaciones mediante filtración a través de placas Unfilter GF/C de Packard preempapadas con polietilenimina al 0.5%, seguido de tres lavados con tampón de filtración enfriado con hielo (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 5 mM, ajustado a pH 7.4). Se devolvieron después las placas al incubador a 50°C para secar. Se selló el fondo de las placas Unifilter utilizando sellos de placa Packard y se añadieron 50 µ? de Microscint 0 a cada pocilio. Se sellaron después las placas con Packard Topseal A, y se contó la radiactividad unida al receptor mediante un Packard Topcount NXT. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón, y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles con fines de formación de comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, emulsionantes y/o agentes de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a pH > 8) si es necesario, y hacerse primero ¡sotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es también posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar.
EJEMPLOS La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un rotavapor a presión reducida con una temperatura de baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados no están corregidos (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguró al menos mediante una de las siguientes técnicas: TLC (placas TLC prerrecubiertas con gel de sílice Merck 60 F25 o placas HPTLC prerrecubiertas con F254S NH2 de Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojo (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400, ASTM) o Chromatorex® DU3050 de Fuji Silysia (de tipo amino, 30-50 pm). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IEP) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270 de JEOL) o a 300 MHz (JNM-LA300 de JEOL) utilizando cloroformo deuterado (99.8% D) o dimetilsulfóxido (99.9% D) como disolvente, a menos que se indique otra cosa, respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s= singlete, d= doblete, t= triplete, c= cuatriplete, m= multiplete, a= ancho, etc. Los espectros de IR se midieron mediante un espectrómetro de infrarrojo Shimazu (IR-470). Se midieron las rotaciones ópticas utilizando un polarímetro digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales: p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), mi (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (mmoles), eq (equivalente(s)).
EJEMPLO 1 Clorhidrato de A/-rcfS-4-h¡droxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexin-3- fenilpropanamida 1-A: /V-^rans-4-Hidrox¡ciclohex¡n-3-fenilpropanamida Se añadió una solución de ácido 3-fenilpropanoico (12 g, 81 mmol) en diclorometano (96 mi) a una solución de frans-4-aminociclohexanol (8.5 g, 74 mmol) en diclorometano (200 mi). Se añadieron a esta mezcla WSC (16 g, 81 mmol) y HOBt (1.0 g, 7.4 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante una noche. Se retiraron los materiales volátiles utilizando un rotavapor a presión reducida, proporcionando un residuo que se disolvió en cloroformo (700 mi). Se lavó la solución con NaHC03 ac. sat., se secó sobre MgS04 y se evaporó a vacío. Se lavó el residuo con diisopropiléter (400 mi), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (18 g, 97%). H-RMN (DMSO-de) d: 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.29-7.12 (m, 5H), 4.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.52-3.27 (m, 2H), 2.78 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.25-1.03 (m 4H) ppm. 1-B: N-(4-QxociclohexiQ-3-fenilpropanamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2.1 g, 16 mmol) a -60°C a una solución de DMSO (2.5 g, 32 mmol) en diclorometano (110 mi). Después de agitar durante 40 min, se añadió lentamente a la mezcla N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-fenilpropanamida (4.0 g, 16 mmol). Se calentó la mezcla a -40°C y se agitó a -40°C durante 30 min. Se añadió trietilamina (5.4 g, 54 mmol) a la mezcla a -40°C y, después de 5 min, se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 mi) a la mezcla y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 mi x 2). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se lavó el residuo con diisopropilétér, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (3.7 g, 94%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.86 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.38-7.11 (m, 5H), 4.11-3.96 (m, 1 H), 2.82 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.14 (m, 4H), 2.38 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 2H) ppm. 1-C: A- c/s-4-H¡drox¡-4-(5-h¡droxip¡rid¡n-2-il)ciclohex¡n-3-fenilpropanamida Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexano (42 mi, 65 mmol) a -78°C a una solución de 6-bromopiridin-3-ol (1 g, 65 mmol) en THF (300 mi), y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de sec-butil-litio 0.97 M en ciclohexano (100 mi, 97 mmol), y se agitó la mezcla a -78°C durante 1 hora. Se añadió gota a gota a la mezcla una solución de N-(4-oxociclohexil)-3-fenilpropanamida (5.3 g, 22 mmol) en THF (44 mi) a -78°C, y se agitó la mezcla a -78°C durante 2 horas. Se añadió lentamente NaH2P04 ac. sat. (150 mi) a la mezcla y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol 20:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2.1 g, 29%). H-RMN (DMSO-d6) d: 9.68 (s a, 1 H), 8.03 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J= 7.7 Hz, H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.31 -7.09 (m, 6H), 4.88 (s, 1 H), 3.64-3.48 (m, 1 H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3277, 2939, 2870, 1647, 1551 , 1261 cm"1. EM (IEP): 339.21 (M-H)-. Anal. cale, para C2oH24N203: C 70.56, H 7.11 , N 8.23. Encontrado: C 70.19, H 7.11 , N 7.99. 1-D: Clorhidrato de A/-íc/s-4-h¡droxi-4-(5-h¡droxip¡r¡din-2-inciclohexiíl-3-fenilpropanamida Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (2.9 mi, 11 mmol) a una solución de A -[c/'s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-¡l)ciclohexil]-3-fenilpropanamida (3.5 g, 10 mmol) en isopropanol (100 mi).
Se diluyó la mezcla con isopropanol (100 mi) y se calentó a 50°C para disolver todos los materiales. Se filtró la solución y se concentró el filtrado (-50 mi), proporcionando un polvo blanco. Se filtró el polvo resultante y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (3.1 g, 79%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 11.77 (s a, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.83 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.31-7.13 (m, 5H), 4.88 (s, 1 H), 3.82-3.62 (m, 1H), 2.81 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3238, 2945, 2864, 1657, 1533, 1325, 995 cm" . EM (IEP): 339.15 (M-H)\ EJEMPLO 2 3-(4-Clorofen¡l)-A/-íc/s-4-hidroxN4 5-hidroxip¡ridin-2-il)ciclohexin- propanamida 2-A: 3-(4-Clorofen¡l)-A/-(fraA7s-4-hidroxiciclohex¡l)propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 3-(4-clorofenil)propanoico de la misma manera que en el ejemplo 1-A. H-RMN (DMSO-de) d: 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 3.50-3.26 (m, 2H), 2.77 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.26-1.01 (m, 4H) ppm. 2-B: 3-(4-Clorofenin-A/-(4-oxociclohexil)propanamida Se preparó ei compuesto del título a partir de 3-(4-clorofenil)-A/- (frans-4-hidrox¡ciclohexil)propanam¡da de la misma manera que en el ejemplo 1-B. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.86 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4H), 4.10-3.92 (m, 1 H), 2.81 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.16 (m, 4H), 2.37 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm. 2-C: 3-(4-Clorofenil1-/V-rc/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-iQcicIohexin-propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(4-clorofenil)-/V-(4-oxociclohex¡l)propanamida de la misma manera que en el ejemplo 1-C. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.68 (s, 1 H), 8.02 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, H), 4.88 (s, 1 H), 3.64-3.48 (m, 1 H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3250, 2939, 2862, 1645, 1553, 1493 crn 1. EM (IEP): 375.38 (M+H)+, 373.38 (M-H)".
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 3-(4-fluorofenil)-A/-rc/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2- ¡Dciclohexinpropanamida 3-A: 6-(8-H¡droxi-1 ,4-díoxaesp¡rof4,51dec-8-i0p¡rid¡n-3-ol Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 1.4 M en hexano (33 mi, 46 mmol) a -78°C a una solución de 6-bromopiridin-3-ol (8.0 g, 46 mmol) en THF (150 mi), y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de sec-butil-litio 0.90 M en ciclohexano (77 mi, 69 mmol) y se agitó la mezcla a -78°C durante 1 hora. Se añadió gota a gota a esta mezcla una solución de 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona ( 1 g, 69 mmol) en THF (70 mi) a -78°C, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió lentamente NahbPC ac. sai (100 mi) a la mezcla y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 1 :2 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (9.1 g, 79%), 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.67 (s, 1 H), 8.02 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.5, 2.9 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 3.87 (s, 4H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 4H) ppm. 3-B: 8-r5-(Benciloxi)piridin-2-in-1 ,4-dioxaespirof4,5ldecan-8-ol Se añadió en porciones NaH (al 60% en aceite, 0.38 g, 9.5 mmol) a 0°C a una solución de 6-(8-hidroxi-1 ,4-dioxaesp¡ro[4,5]dec-8-il)pir¡din-3-ol (0.95 g, 3.8 mmol) en THF (4.0 mi). Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 min. Se añadió lentamente a la mezcla una solución de bromuro de bencilo (0.71 g, 4.2 mmol) en DMSO (4.0 mi) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se añadió lentamente H2O (30 mi) a la mezcla y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1.3 g, 99%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.13 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.50-7.17 (m, 7H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 1 H), 3.76 (s, 4H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H) ppm. 3-C: 4-[5-(Benciloxi)piridin-2-¡n-4-hidroxiciclohexanona Se añadió HCI ac. 2 (20 mi) a una solución de 8-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1.3 g, 1.4 mmol) en THF (40 mi). Se agitó la mezcla a 50°C durante 2 horas. Se retiró el THF a vacío y se alcalinizó el residuo con NaOH ac. 2 M (25 mi). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de eti!o= 3:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.95 g, 84%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.27 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.53-7.31 (m, 6H), 5.52 (s, 1 H), 5.18 (s, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.44-2.24 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H) ppm. 3-D: /V-fc/5-4-í5-(Benciloxi)piridin-2-ill-4-hidroxiciclohexil)-3-(4-fluorofeniP-propanamida Se añadió acetato de amonio (0.79 g, 10 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexanona (0.35 g, 1.0 mmol) en metanol (7.0 mi). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió a la mezcla NaBH3CN (0.16 g, 2.6 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se retiró el metanol a vacío, proporcionando un residuo que se diluyó con NaOH ac. 2 M (4.0 mi). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (10 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío, proporcionando un polvo blanco. Se añadieron a una solución del polvo en diclorometano (5.1 mi), ácido 3-(4-fluorofenil)propanoico (0.21 g, 1.2 mmol), WSC (0.22 g, 1.1 mmol) y HOBt (0.014 g, 0.10 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHCÜ3 ac. sat. (10 mi) a la mezcla y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (10 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 50: 1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.14 g, 30%). H-RMN (CDC ) d: 8.25 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7..49-7.12 (m, 9H), 7.04-6.91 (m, 2H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (a, 1 H), 3.98-3.80 (m, 1 H), 2.95 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.90-1.52 (m, 8H) ppm. 3-E: 3-(4-Fluorofenin-A/-rc/5-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2- ¡Dciclohexin-propanamida Se añadió Pd-C (al 10%, 0.033 g, 0.0031 atm-mg) a una solución de /V-{c/s-4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-hidroxiciciohexil}-3-(4-fluorofenil)propanamida (0.14 g, 0.31 mmol) en metanol (14 mi). Se cargó el reactor con H2 (101 kPa) y se agitó la mezcla a 40°C durante 6 horas. Se filtró la mezcla a través de una capa de celite y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 20:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.10 g, 89%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.68 (s a, 1 H), 8.02 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.28-7.18 (m ,2H), 7.15-7.03 (m, 3H), 4.88 (s, 1 H), 3.64-3.48 (m, 1 H), 2.79 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 6H) ppm. 3-F: Clorhidrato de 3-(4-fluorofeniQ-A/-re/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil1propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(4-fluorofenil)-A/- [c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]propanamida de la misma manera que en el ejemplo 1 D. 1H-RMN (DMSO-de) d: 11.61 (s a, 1 H), 8.22-8.17 (m, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 1 H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 3.77-3.63 (m, 1 H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 6H) ppm (no se observó -OH). IR (KBr) vmáx: 3275, 3082, 2947, 1647, 1541 , 1508 cm"1. EM (IEP): 359.22 (M+H)+.
EJEMPLO 4 A/-rc/s-4-Hidroxi-4-(5-h¡droxipiridin-2-il)c¡clohex¡n-A -metil-3-fenil- propanamida 4-A: c/s-1-f5-(Benciloxi)piridin-2-in-4-(metilamino)ciclohexanol Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexanona (5.0 g, 16.8 mmol) y metilamina (al 40% en metanol, 3.9 g, 50 mmol) en metanol (100 mi). Después de enfriar a -30°C, se añadió NaBH4 (0.64 g, 17 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente (hasta 0°C) durante 3 horas. Se añadieron aproximadamente 50 g y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante una columna corta de gel de sílice (gel NH, diclorometano:metanol= 20:1 como eluyente). Después de la concentración, se trituraron los precipitados con éter. Se separó el sólido por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (4.3 g, 81 %). H-RMN (CDCI3) d: 8.23 (s, 1H), 7.49-7.26 (m 7H), 5.12 (s, 2H), 4.61 (s a, 1 H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.00-1.56 (m, 8H) ppm (no se observó -OH). 4-B: A/-{c/s-4-í5-(Bencilox¡)piridin-2-ill-4-h¡drox¡ciclohexil)-A/-metil-3-fenilpropanamida Se añadieron cloruro de 3-fenilpropanoílo (0.45 g, 2.7 mmol) y trietilamina (0.41 g, 4.0 mmol) a 0°C a una solución de c/s-1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-(met¡lamino)ciclohexanol (0.44 g, 1.4 mmol) en diclorometano (7.0 mi). Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 min a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Se añadió NaHC03 ac. sat. a la mezcla y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (15 mi x 2). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 1 :1 a 1 :4 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.46 g, 76%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.29-8.21 (m, 1 H), 7.61-7.54 (m, 1 H), 7.49-7.12 (m, 11 H), 5.19-5.13 (m, 2H), 5.02 (s, 1 H), 4.48-4.31 y 3.79-3.64 (m, 1 H), 2.86-2.54 (m, 4H), 2.80 y 2.73 (s, 3H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H) ppm. 4-C: A/-rc/s-4-Hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-inciclohexil1- -metil-3-fenil-propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de A/-[c/s-4-[5-(benciloxi)p¡ndin-2-il]-4-hidroxiciclohexil]-N-metil-3-fenipropanam¡da de la misma manera que en el ejemplo 3-E. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.69 (s, 1 H), 8.07-7.99 (m, 1 H), 7.50-7.43 (m, 1 H), 7.32-7.10 (m, 6H), 4.95 (s, 1 H), 4.46-4.32 y 3.79-3.64 (m, 1 H), 2.86-2.54 (m, 7H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 2H), .45-1.26 (m, 2H) ppm. IR (KBr) VmaX: 3468, 3171 , 2920, 2862, 1605, 1583, 1265 cm"1. EM (IEP): 355.01 (M+H)+, 352.94 (M-H)~.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de A/-rfra/7s-4-(5-hidroxipiridin-2-il)c¡clohex¡n-3-fen¡l- propanamida -A: 5-(Benciloxi)-2-(1,4-dioxaespiror4,5ldec-7-en-8-il)piridina Se añadió sal interna de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (3.7 g, 15 mmol) a una solución de 6-(8-hidroxi-1 ,4-d¡oxaespiro[4,5]dec-8-il)piridin-3-ol (3.5 g, 10 mmol, 3-B) en benceno (100 mi). Se agitó la mezcla a 85°C durante 30 min. Se añadió NaHC03 ac. sat. (40 mi) a la mezcla y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo medíante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 4:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2.1 g, 64%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.31 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.47-7.15 (m, 7H), 6.46-6.38 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.02 (s, 4H). 2.78-2.69 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H) ppm.
-B: 4-r5-(Benc¡lox¡)p¡ridin-2-illciclohexanona Se añadió Pd-C (ai 10%, 0.69 g, 0.65 atm-mg) a una solución de 5-(benciloxi)-2-(1 ,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)piridina (2.1 g, 6.5 mmol) en metanoi (65 mi). Se cargó el reactor con hb (101 kPa) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la mezcla a través de una capa de celite y se evaporó el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en THF (7.0 mi) y se añadió en porciones NaH (al 60% en aceite, 0.39 g, 9.8 mmol) a la solución a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 min. Se añadió lentamente a la mezcla una solución de bromuro de bencilo (1.2 g, 7.2 mmol) en DIVISO (7.0 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió lentamente H20 (30 mi) a la mezcla y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en THF (65 mi) y se añadió HCI 2 M ac. (32 mi) a la solución. Se agitó la mezcla a 50°C durante 2 horas. Se retiró el THF a vacío y se alcalinizó el residuo con NaOH ac. 2M (40 mi). Se extrajo la mezcla con diclorometano (40 mi x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 2:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1.6 g, 89%). H-RMN (CDCI3) d: 8.32 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 1 H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 1 H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H) ppm.
-C: A/-(frans-4-r5-(Benciloxi)piridin-2-incicloriexil}-3-fenilpropanamida Se añadió acetato de amonio (1.4 g, 18 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]ciclohexanona (0.50 g, 1.8 mmol) en metanol (10 mi). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió a la mezcla NaBH3CN (0.16 g, 2.6 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla a 0°C durante 40 min y a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el metanol a vacío, proporcionando un residuo que se diluyó con NaOH ac. 2M (10 mi). Se extrajo la mezcla con diclorometano (30 mi x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío, proporcionando un polvo blanco. Se disolvió el polvo en diclorometano (5.7 mi) y se añadieron a esta solución ácido 3-fenilpropanoico (0.20 g, 1.4 mmol), WSC (0.24 g, 1.2 mmol) y HOBt (0.015 g, 0.11 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHC03 ac. sat. a la mezcla y se extrajo la mezcla con diclorometano (10 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre gS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 50:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.25 g, 53%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.28 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.48-7.16 (m, 11 H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 3.89-3.73 (m, 1 H), 2.97 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 1 H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 2H) ppm.
-D: A/-ffra ?s-4-(5-Hidroxip¡rid¡n-2-¡l)c¡clohex¡n-3-fenilpropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de N-{trans-4-[5-(benciloxi)pir¡din-2-il]ciclohexil}-3-fenilpropanamida de la misma manera que en el ejemplo 3-E. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.58 (s, 1 H), 8.04-8.00 (m, 1 H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.30-7.13 (m, 5H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1 H), 2.80 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.56-2.44 (m, 1 H), 2.34 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1 .88-1.75 (m, 4H), 1.60-1.41 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 2H) ppm. EM (IEP): 325.13 (M+H)+, 323.06 (M-H)".
-E: Clorhidrato de A/-rifra/?s-4-(5-hidroxipiridin-2-inciclohexill-3-fenilpropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de N-[trans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-3-fenilpropanamida de la misma manera que en el ejemplo 1-D. 1H-RMN (DMSO-ds) d: 11.58 (s a, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1 H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.31-7.13 (m, 5H), 3.70-3.54 (m, 1H), 2.99- 2.84 (m, 1 H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 2H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3404, 2934, 2862, 1618, 1560, 1452, 1308 cm"1. EM (IEP): 325.18 (M+H)+, 323.14 (M-H)".
EJEMPLO 6 Clorhidrato de A/-rfrans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexin-A/-metil-3- fenilpropanamida 6-A: fraf?s-4-r5-(Benciloxi)piridin-2-ill-/V-metilciclohexanamina Se añadió una solución de metilamina (al 40% en metanol, 1.5 mi, 14 mmol) a 0°C a una suspensión de 4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexanona (0.40 g, 1.4 mmol, 3-C) en etanol (14 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió a la mezcla NaBH4 (0.11 g, 2.8 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora. Se añadió lentamente a la mezcla HCI ac. 2M (4.0 mi) a 0°C, y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se alcalinizó la mezcla con NaOH ac. 2M (5.0 mi). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (15 mi x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel NH (diclorometano:metanol= 100:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.34 g, 65%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.30 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H), 2.71-2.58 (m, 1 H), 2.50-2.35 (m, 1 H), 2.46 (s, 3H), 2.13-1.90 (m, 4H), 1.66-1.42 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H) ppm (no se observó -NH). 6-B: /V-(frans-4-[5-(Benciloxi)pirid¡n-2-¡nciclohex¡l)-A/-metil-3-fenil-propanamida Se añadieron ácido 3-fenilpropanoico (0.058 g, 0.39 mmol), WSC (0.068 g, 0.35 mmol) y HOBt (0.0043 g, 0.032 mmol) a una solución de trans-4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-/V-metilcicIohexanamina (0.097 g, 0.32 mmol) en diciorometano (3.0 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHC03 ac. sat. a la mezcla y se extrajo la mezcla con diciorometano (5.0 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 50:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.12 g, 87%). H-RMN (CDCI3) d: 8.34-8.28 (m, 1 H), 7.50-7.00 (m, 12H), 5.08 (s, 2H), 4.69-4.53 y 3.70-3.54 (m, 1 H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.85 y 2.78 (s, 3H), 2.74-2.52 (m, 3H), 2.1 1-1.91 (m, 2H), 1.81-1.44 (m, 6H) ppm. 6-C: /V-rfrans^- S-HidroxipiYidin^-inciclohexin-yV-metil-S-fenilpropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de /V-{frans-4-[5-(benc¡loxi)piridin-2-il]ciclohexil}-A/-metil-3-fenilpropanamida de la misma manera que en el ejemplo 3-E. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.59 (s, 1 H), 8.04-7.98 (m, 1 H), 7.32-7.13 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.42-4.28 y 3.72-3.60 (m, 1 H), 2.78 y 2.71 (s, 3H), 2.86-2.50 (m, 5H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 6H) ppm. EM (IEP): 339.19 (M+H)+, 337.14 (M-H)\ 6-D: Clorhidrato de A/-rfrans-4-(5-h¡drox¡p¡ridin-2-inciclohex¡n-A/-metil-3-fenilpropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de N-[írans-4-(5- hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-A/-metil-3-fenilpropanamida de la misma manera que en el ejempo 1-D. 1H-R N (DMSO-d6) d: 1 1.52 (s a, 1 H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, H), 7.82-7.68 (m. 1H). 7.32-7.14 (m, 5H), 4.48-4.34 y 3.78-3.64 (m, 1 H), 2.80 y 2.72 (s, 3H), 2.98-2.54 (m, 5H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3396, 2934, 2648, 2513, 1595, 1553, 1331 cm 1. ?? (???): 339.24 (M+H)+, 337.18 (M-H)".
EJEMPLO 7 3-(2,4 iclorofenin-A/ c/s-4-hidroxi-4-f5-hidroxip¡ridin-2-¡l)ciclohexH propanamida 7-A: c/s-4-(Bencilamino)-1-f5-(benciloxi)piridin-2-¡nciclohexanol Se agitó una mezcla de 4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexanona (5.0 g, 17 mmol) y bencilamina (5.7 mi, 51 mmol) en metanol (100 mi) a temperatura ambiente durante una noche. Después de enfriar a -30°C, se añadió NaBH (0.64 g, 17 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a 0°C durante 3 horas. Se añadió gel NH (aproximadamente 50 g) y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante una columna corta de gel NH, eluyendo con diclorometano-metanol (20:1). Después de la concentración, se trituraron los precipitados con diisopropiléter. Se filtró el sólido, proporcionando el compuesto del título (5.00 g, 77%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.28 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.21 (m, 12H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s a, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.02-1.50 (m, 8H) ppm. (No se observó -OH). 7-B: 6-(c/s-4-Amino-1-hidroxiciclohex¡l)pir¡din-3-ol Se añadió Pd(OH)2-C (al 20%, 0.9 g) a una solución de c/s-4-(bencilam¡no)-1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]ciclohexanol (1.8 g, 0.31 mmol) en metanol (100 mi). Se cargó el reactor con H2 (405 kPa) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió THF (150 mi) y se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura de reflujo. Se filtró la mezcla a través de una capa de celite y se evaporó el filtrado a vacío, proporcionando el compuesto del título (1.2 g, cuant). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.02-7.96 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 4.80 (s a, 1 H), 3.63-3.21 (m, 1 H), 2.59-2.22 (m 1H), 1.97-1.33 (m, 8H) ppm. (No se observaron ni -OH ni -NH2). 7-C: 3-(2.4-Diclorofen¡l)-/V-rc/s-4-hidroxi-4-(5-hidrox¡pir¡din-2-¡Ociclohexill-propanamida Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 6-(c/s-4-amino-1-hidroxic¡clohexil)p¡ridin-3-oI (0.48 g, 2.3 mmol), ácido 3-(2,4-diclorofenil)propanoico (1.0 g, 4.6 mmol), WSC (0.89 g, 4.6 mmol) y HOBt (0.03 g, 0.23 mmol) en DMF (4.0 mi). Se inactivo la mezcla con H2O y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). Se secaron los extractos combinados sobre MgSO4 y se concentraron a vacío, proporcionando el sólido amarillo. Se trató este sólido con NaOH 1 M (10 mi) en metanol (60 mi) a temperatura ambiente durante 30 min. Después de evaporar la mezcla a vacío, se neutralizó el residuo con HCI 2 M y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2).
Se lavaron los extractos combinados con NaHC03 ac. sat., se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se lavó el sólido obtenido con diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0.46 g, 51%). 1H-RMN (DMSO-de): d= 9.73 (s a, 1 H), 8.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 1H), 4.92 (s, 1 H), 3.65-3.25 (m, 1 H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.73-1.45 (m, 6H) ppm. (No se observaron OH ni NH). EM (IEP): 410.8 (M+H)+, 408.9 (M-H)\ IR (KBr) vmáx: 3630, 3290, 1645, 1553, 1474, 1431, 1261 , 1138, 1099, 1055, 982, 839, 826, 766 cm"1, P.f.: 198.1°C.
EJEMPLO 8 AHc/s^-Hidroxi-4-f5-hidroxipiridm^ propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(c/s-4-amino-1-hidroxiciclohexil)piridin-3-ol y ácido 3-(4-metilfenil)propiónico de la misma manera que en el ejemplo 7-C. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.69 (s a, 1 H), 8.01 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.7 Hz, H), 7.45-7.03 (m, 6H), 4.89 (s, 1 H), 3.63-3.48 (m, 1H), 2.75 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3273, 1645, 1547, 1286, 837 cm'1. EM (IEP): 355.0 (M+H)+, 353.0 (M-H)".
EJEMPLO 9 3-(2-Fluorofenil)-/V c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexin- propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(c/s-4-amino-1-hidroxiciclohexil)pir¡d¡n-3-ol y ácido 3-(2-fluorofenil)propiónico de la misma manera que en el ejemplo 7-C. H-RMN (DMSO-de) d: 9.70 (s a, 1 H), 8.02 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.32-7.06 (m, 5H), 4.89 (s, 1 H), 3.63-3.48 (m, 1 H), 2.83 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3265, 1643, 1543, 1493, 1288, 833, 762 cm"1 EM (IEP): 359.0 (M+H)+, 357.0 (M-H)\ EJEMPLO 10 A/-rc/s-4-Hidroxi-4-(5-hidroxi Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(c/s-4-amino-1-hidrox¡ciclohexil)piridin-3-ol y ácido 2-(feniltio)acético de la misma manera que en el ejemplo 7-C. 1H- MN (DMSO-d6) d: 9.72 (s a, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.48-7.27 (m, 5H), 7.21-7.09 (m, 2H), 4.91 (s, 1 H), 3.63-3.48 (m, 3H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.72-1.47 (m, 6H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3271 , 1649, 1553, 1288, 1207, 741 crn . EM (IEP): 359.15 (M+H)+, 357.11 (M-H)\ EJEMPL0 11 3-(2-Fluorofenil)-A/ frans^-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexillpropanamida 11 -A: ^rans-A/-Bencil-4-r5-(benciloxi)piridin-2-il1ciclohexanamina Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 4-[5-(benciloxi)piridin-2-il]ciclohexanona (3.2 g, 11 mmol) y bencilamina (3.7 mi, 34 mmol, 5-B) en metanol (70 mi). Después de enfriar a -30°C, se añadió en porciones a la mezcla NaBH4 (400 mg, 11 mmol) y se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió gel NH (30 g) y se concentró la mezcla a vacío. Se purificó el residuo mediante una columna corta (gel NH, 150 g), eluyendo con diclorometano-metanol (20:1). Después de la evaporación, se cristalizó el residuo con diisopropiléter, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.8 g, 67%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.29 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.46-7.02 (m, 12H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.73-2.53 (m, 2H), 2.17-1.91 (m, 4H), 1.67-1.15 (m, 4H) ppm. (No se observó NH). 11-B: frans-6-(4-Aminociclohexil)piridin-3-ol Se agitó durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno (4 kg/cm2) (392.3 kPa) una mezcla de frar¡s-A/-bencil-4-[5-(bencilox¡)piridin-2-iljciclohexanamina (2.8 g, 7.5 mmol) y 20% de Pd(OH)2-C (0.28 g) en metanol (30 mi). Después de filtración a través de una capa de celite, se concentró el filtrado a vacío. Se suspendió el sólido en hexano y se filtró, proporcionando el compuesto del título (1.40 g, 97%). 1H-RMN (d-DMSO) d: 8.06-7.97 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 4H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 2H) ppm. (No se observaron -OH ni NH2). 1 -C: 3-(2-Fluorofen¡n-/V-rfrans-4-(5-h¡droxipiridin-2-il)ciclohex¡n-propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de trans-6-(4-aminociclohexil)p¡ridin-3-ol y ácido 3-(2-fluorofenil)propiónico de la misma manera que en el ejemplo 7-C. H-RMN (DMSO-d6) d: 9.61 (s a, 1 H), 8.03-7.97 (m, 1 H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.34-7.03 (m, 6H), 3.63-3.46 (m, 1 H), 2.83 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.43 (m, 1 H), 2.32 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 2H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3283, 2932, 1641 , 1553, 1493, 1283, 1229, 750 cm"1. EM (IEP): 343.0 (M+H)+, 341 (M-H)".
EJEMPLO 12 3-(4-Fluorofenil)-A -rfrans-4-(5-hidrox¡piridin-2-il)ciclohex¡npropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(trans-4-aminociclohexil)piridin-3-ol y ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico de la misma manera que en el ejemplo 7-C. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.62 (s a, 1 H), 8.05-7.98 (m, 1 H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 4H), 3.64-3.40 (m, 1 H), 2.79 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.40 (m, 1 H), 2.33 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.06-1.39 (m, 2H), 1.34-1.10 (m, 2H) ppm. EM (IEP): 343.17 (M+H)+, 341.14 (M-H)". IR (KBr) vmáx: 3483, 3300, 2934, 1638, 1601 , 1547, 1508, 1495, 1456, 1277, 1221 , 1155, 1097, 976, 897, 833 cnT1. P.f.: 195.4°C.
EJEMPLO 13 /^ fra/7s-4-(5-Hidroxipiridin-2-il)ciclohexin-2-(feniltio)acetamida Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(trans-4-aminociclohexil)pir¡din-3-ol y ácido 2-(feniltio)acético de la misma manera que en el ejemplo 7-C. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.60 (s a, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.06 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.59-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.40 (m, 1 H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 2H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3329, 2930, 1645, 1537, 1279, 837, 741 cm 1. EM (IEP): 343.17 (M+H)+, 341.12 (M-H)*.
Procedimiento sintético del ejemplo 14-ejemplo 20 Los compuestos dados a conocer en adelante en la presente memoria se prepararon según el siguiente procedimiento: Se añadieron tolueno (0.30 mi), 6-(trans-4-aminociclohexil)piridin-3-ol (0.050 mmol) en 3.8% de trietilamina/dimetllacetamida (0.2 mi), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-?,?,?',?'-tetramet onio (0.075 mmol) en dimetilacetamida (0.20 mi) al ácido (0.050 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó la mezcla. Se añadió al residuo NH3 1 M /MeOH (1 mi), y se agitó la mezcla resultante a 40°C durante 2 horas, seguido de evaporación de los productos volátiles. Se disolvió el residuo en MeOH (0.8 mi), que se cargó en un cartucho de SCX-SPE (1 g/6ml), preacondicionado con MeOH (8 mi). Se lavó la columna con MeOH (8 mi) y se eluyó después con NH3 1 M/MeOH (5 mi). Se concentró la mezcla hasta sequedad y se purificó el material bruto con CL/EM preparativa, proporcionando el producto deseado.
EJEMPLO 14 3-(4-EtilfeniQ-AWrans-4-(5-hid^^ EM (IEP) observada m/z 353.36 (M+H)+.
EJEMPLO 15 -(2-Clorofenin-A/-rfrans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexilTpropanamida EM (IEP) observada m/z 359.25 (M+H)+.
EJEMPLO 16 3-(2,4-D¡clorofen¡n-A/-rfrans-4-í5-hidrox¡p¡r¡d¡n-2- ¡Dciclohexillpropanamida EM (IEP) observada m/z 393.21 (M+H)+.
EJEMPLO 17 -(4-Clorofenil)-AHfrans-4-(5-hidro EM (IEP) observada m/z 359.25 (M+H)+.
EJEMPLO 18 -(4-Metilfenin-A/-Ff1ra/7s-4-f5-h¡drox¡p¡ridin-2-¡l)ciclohex¡npropanamida EM (IEP) observada m/z 339.34 (M+H)+.
EJEMPL0 19 2-Metilfenil)-N-rfrans-4-(5-hidroxipirid!n-2-il)ciclohex¡llpropanamida EM (IEP) observada m/z 339.34 (M+H)+.
EJEMPLO 20 3-(2-MetHfen!l)-A/-rfrans-4-(5-hidrox¡pirid¡n-2-il)ciclohex¡npropanamida EM (IEP) observada m/z 323.31 (M+H)+ EJEMPLO 21 A/-rc/s^-HidroxM-(5-hidroxipiridin-2-il)cte^ 21 -A: 6-rc/s-1-H¡droxi-4-(metilamino)ciclohex¡l]pir¡din-3-ol Se preparó el compuesto del título a partir de c/s-1-[5- (benc¡loxi)p¡ridin-2-¡l]-4-(metilamino)ciclohexanol (4-A) de la misma manera que en el ejemplo 7-B. H-RMN (DMSO-d6) d: 8.00 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J= 8.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.80 (s a, 1H), 2.62-2.16 (m, 5H), 1.97-1.33 (m, 8H) ppm. (No se observaron -OH ni -NH). 21 -B: A/-[c/s-4-Hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil1-A -metil-2-(feniltio)-acetamida Se preparó el compuesto del título a partir de 6-[c/s-1-hidroxi-4-(met¡Iamino)ciclohex¡I]piridin-3-ol y ácido 2-(feniltio)acético de la misma manera que en el ejemplo 7-C. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.70 (s a, 1H), 8.01 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 5H), 7.23-7.10 (m, 2H), 4.98 (s, 1 H), 4.38-4.25 (m, 0.5H), 4.06 (s, 1H), 3.99 (s, 1 H), 3.88-3.74 (m, 0.5H), 2.93 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H), 2.15-1.85 (m, 4H), 1.66- .28 (m, 4H) ppm. IR (KBr) vmáx: 2920, 1587, 1481 , 1265, 1089, 745 cm"1. EM (IEP): 373.0 (M+H)+, 370.9 (M-H)".
EJEMPLO 22 3-(2-Fluorofenin-A/-rc/s-4-hidroxi-4-(5-hídroxip¡rid¡n-2-il)ciclohexin-/V- metilpropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de 6-[c/s-1 -hidroxi-4-(metilamino)ciclohexil]plridin-3-ol y ácido 3-(2-fluorofenil)prop¡ónico de la misma manera que en el ejemplo 7-C. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.71 (s a, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.50-7.09 (m, 6H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.47-4.30 y 3.80-3.68 (m, 1H), 2.92-2.50 (m, 7H), 2.13-1.85 (m, 4H), 1.66-1.28 (m, 4H) ppm. IR (KBr) vmáx: 3163, 1585, 491 , 1265, 1227, 1105, 766 cm'1. EM (IEP): 373.0 (M+H)+, 371.0 (M-H)'.
Procedimiento sintético del ejemplo 23-ejemplo 24 Se prepararon ios compuestos dados a conocer en adelante en la presente memoria según el siguiente procedimiento: Se añadieron tolueno (0.30 mi), 6-(trans-4-metilaminociclohexil)piridin-3-ol (0.050 mmol) en 3.8% de trietilamina/dimetilacetamida (0.2 mi), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-A/,N,N',/V-tetrametiIuronio (0.075 mmol) en dimetilacetamida (0.20 mi) al ácido (0.050 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó la mezcla. Se añadió al residuo NH3 1 M/MeOH (1 mi) y se agitó la mezcla resultante a 40°C durante 2 horas, seguido de evaporación de los productos volátiles. Se disolvió el residuo en MeOH (0.8 mi), que se cargó en un cartucho SCX-SPE (1 g/6 mi) preacondicionado con MeOH (8 mi). Se lavó la columna con MeOH (8 mi) y se eluyó después con NH3 1 M /MeOH (5 mi). Se concentró la mezcla hasta sequedad y se purificó el material bruto con CL/EM preparativa, proporcionando el producto deseado.
EJEMPLO 23 3-(4-Clorofenil-M-rc/s^-hidrox¡-4-(5-^ EM (IEP) observada m/z 389.25 (M+H)+.
EJEMPLO 24 3-(4-MetilfenH)-AMc/s-4-h¡droxi-4-(5-h^ propanamida EM (IEP) observada m/z 369.35 (M+H)+.
EJEMPLO 25 frans-4-(5-Hidrox¡piridin-2-inciclohex¡lcarbamato de bencilo -A: frans-6-(4-{f(benciloxncarbonillamino)-ciclohex¡l)pir¡d¡n-3-ilcarbonato de bencilo Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0.040 mi, 0.28 mmol) a una solución de írans-6-(4-aminociclohexil)piridin-3-ol (41 mg, 0.2 mmol, 11-B) y carbonato de sodio (29 mg, 0.28 mmol) en MeOH-H20 (0.5 ml-2.0 mi) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó la mezcla a vacío y se extrajo el residuo con diclorometano (5.0 mi x 2). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04 y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (45 mg, 47%). EM (IEP): 461.29 (M+H)+.
-B: ifrans-4-(5-Hidroxipiridin-2-il)ciclohexilcarbamato de bencilo Se añadió NaOH ac. 1 M (0.5 mi) a una solución de írans-6-(4- {[(benciloxi)carbonil]amino}ciclohexil)piridin-3-ilcarbonato de bencilo (45 mg, 0.098 mmol) en metanol (3.0 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se evaporó la mezcla a vacío y se trató el residuo con ½0 (1.0 mi). Se extrajo todo con diclorometano (5.0 mi x 2). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante PTLC (diclorometano/metanol= 12/1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 mg, 42%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.06-7.97 (m, 1H), 7.45-7.19 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.01-1.73 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 2H) ppm. (No se observaron -OH ni -NH). IR (KBr) vmáx: 3367, 2939, 2517, 1699, 1570, 1306, 1283, 1265, 1132, 1047, 696 crrf1. EM (IEP): 327.17 (M+H)+, 325.11 (M-H)\ EJEMPLO 26 AH4-(5 4¡droxipiridin-2-¡0ciclohex-3-en-1 -??-3-fenilpropanamida Se añadió una suspensión de A/-[4-hidroxi-4-(5-h¡droxipiridin-2-¡l)cicIohexil]-3-feniipropanamida (150 mg, 0.44 mmol, 1-C) en diclorometano (4.0 mi) a -78°C a una solución agitada de trifluoruro de (dietilamino)azufre (0.19 mi, 1.4 mmol) en diclorometano (4.0 mi). Se agitó la mezcla a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 4 horas. Se inactivo la mezcla con K2CO3 ac. sat. Se extrajo todo con diclorometano (5.0 mi x 2). Se secaron los extractos combinados sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por PTLC (diclorometano/metanol= 20/1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5 mg, 4%). 1H-RMN (CD3OD) d: 8.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.96-7.84 (m, 1 H), 7.40-7.07 (m, 7H), 6.32-6.20 (m, 1 H), 4.04-3.83 (m, 1 H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.64-2.35 (m, 5H), 2.12-1.81 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 1H) ppm. (No se observó -OH). IR (KBr) vmáx: 3227, 2934, 1647, 1595, 1544, 1481, 1445, 1273, 1128, 743, 704 cm'1. EM (IEP): 323.13 (M+H)+, 321.03 (M-H)\ EJEMPLO 27 N'-(2-Fluorobenci)-W-íc/s-4-hidroxM-(5- ^ metilurea 27-A A-{c/s-4-r5-(Benc¡loxi)p¡ridin-2-¡n-4-hidroxic¡clohex¡l)-/V'-(2-fluorobenc¡l)-/V-metilurea Se añadió 2-fluorobencilisocianato (0.48 g, 3.2 mmol) a una solución de c/'s-1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-(metilamino)c¡clohexanol (0.99 g, 3.2 mmol, 6-A) y trietilamina (0.44 mi, 3.2 mmol) en diclorometano (12 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó la mezcla a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 40:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.4 g, 97%). H-RMN (DMSO-de) d: 8.25 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.16 (m, 9H), 7.16-6.95 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.85-4.70 (m, 1 H), 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.40-4.25 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 2.15-1.50 (m, 8H) ppm. (No se observó -OH). EM (IEP): 464.10 (M+H)+. 27-B: A/'-(2-Fluorobencil)- V-rc/s-4-h¡droxi-4-(5-hidroxipirid¡n-2-¡nciclohexil -A/-metilurea Se hidrogenó una mezcla de V-{c/s-4-[5-(benciloxi)piridin-2-iI]-4-hidroxiciclohexil}-/\/'-(2-fluorobencil)-/\/-metilurea (1.4 g, 3.1 mmol) en metanol (15 mi) utilizando Pd al 10%/C(0.36 g) en H2 (101 kPa) a temperatura ambiente durante 1 día. Se separó por filtración la mezcla a través de una capa de celite y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 20:1 como eluyente), proporcionando el sólido blanco. Se recristalizó este sólido con etanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.51 g, 45%). H-RMN (DMSO-de) d: 9.69 (s a, 1H), 8.09-7.92 (m, 1H), 7.51- 7.41 (m, 1H), 7.38-6.99 (m, 5H), 6.94-6.75 (m, H), 4.93 (s, H), 4.28 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.09-3.89 (m. 1H), 2.73 (s, 3H), 2.10-1.78 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 2H) ppm. ?? (???): 374.22 (M+H)+, 372.18 (M-H)". IR (KBr) vmáx: 3393, 31 7, 2934, 1599, 1572, 1529, 1489, 1458, 1327, 1271 , 1225, 1173, 1130, 1043, 756, 609 cm"1.
EJEMPLO 28 rc s-4-H¡droxi-4-(5-hidroxip¡ridin-2-il)c¡clohex¡nmetilcarbamato de 2- fluorobencilo Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 6-[c/s-1-hidroxi-4-(metilamino)ciclohex¡l]pir¡din-3-ol (0.20 g, 0.90 mmol, 21-A) y 1-({[(2-fluorobencil)oxi]carbonil}oxi)pirrolidin-2,5-diona (0.72 g, 2.7 mmol) en THF-NaHC03 ac. sat. (5.0 ml-12 mi). Se diluyó la mezcla con H20 y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 2). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04 y se concentraron a vacío, proporcionando el aceite incoloro. Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente una mezcla de este aceite, metanol (30 mi) y NaOH 1 M (5.0 mi). Después de evaporar a vacío, se neutralizó el residuo con HCI 2 M ac. Se extrajo todo con diclorometano (20 mi x 2). Se lavaron los extractos combinados con NaHC03 ac. sat., se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano :metanol= 20:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.23 g, 67%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.78 (s a, 1 H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.63-7.40 (m, 3H), 7.40-7.12 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.04 (s, 1 H), 4.14-3.84 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 2.17-1.88 (m, 4H), 1.77-1.38 (m, 4H) ppm. E (IEP): 375.0 ( +H)+, 373.0 ( -H)~. IR (KBr) vmáx: 3200, 2947, 1651 , 1497, 1433, 1416, 1329, 1269, 1234, 1 190, 1169, 1117, 1034, 1005, 945, 762 crrf1.
EJEMPLO 29 rc/s^-Hidroxi-4-(5-hidroxipirídin-2-il)ciclohexinmetilcarbamato de bencilo Se añadió cloroformiato de bencilo (0.085 mi, 0.59 mmol) a una mezcla de 6-[c/s-1-hidroxi-4-(metilamino)ciclohexil]piridin-3-ol (0.040 g, 0.18 mmol) y carbonato de sodio (0.063 g, 0.59 mmol) en metanol-H20 (1.0 ml-4.0 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluyó la mezcla con H2O y se evaporó a vacío. Se extrajo el residuo con diclorometano (10 mi x 2). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04 y se concentraron a vacío, proporcionando el aceite incoloro. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de este aceite, metanol (5 mi) y NaOH 1 M (0.8 mi). Después de evaporar la mezcla a vacío, se neutralizó el residuo con HCI ac. 2 M. Se extrajo todo con diclorometano (5.0 mi x 2). Se lavaron los extractos combinados con NaHC03 ac. sat, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante PTLC (diclorometano:metanol= 12:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.032 g, 56%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.24-8.13 (m, 1 H), 7.51-7.10 (m, 7H), 5.17 (s, 2H), 4.32-3.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.21-1.94 (m, 2H), 1.94-1.47 (m, 6H) ppm. (No se observó -OH). EM (IEP): 357.14 (M+H)+, 355.08 (M-H)\ IR (KBr) vmáx: 3460, 3219, 1670, 1491 , 1445, 1410, 1356, 1321 , 1263, 1217, 1157, 1113, 1040, 1007, 766 crn"1.
EJEMPLO 30 3-(2-Fluorofenil)-/V-f1 -(5- idroxípirídin-2-il)piperid¡n-4-¡npropanamida -A: 5-(Benc¡loxO-2-bromopiridina Se añadió 6-bromopiridin-3-ol (1.0 g, 5.8 mmol) a 0°C a una suspensión de NaH (al 60% en aceite, 0.28 g, 6.9 mmol) en THF (6.0 mi). Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Se añadió lentamente a esta mezcla una solución de bromuro de bencilo (1.1 g, 6.3 mmol) en DMSO (6.0 mi) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente NaH2P0 ac. sat. a la mezcla y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (10 mi x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 50:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1.2 g, 79%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.20 (d, J= 2.9 Hz, Hz), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.50-7.32 (m, 6H), 5.19 (s, 2H) ppm.
-B: f1-r5-(Benciloxi)piridin-2-¡npiper¡din-4-illcarbamato de terc-butilo Se agitó a 150°C durante 24 horas una mezcla de 5-(benciloxi)-2-bromopiridina (2.1 g, 8.0 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo (6.4 g, 32 mmol) en DMSO (120 mi), y se vertió sobre agua (100 mi). Se extrajo todo con acetato de etilo (75 mi x 2). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 3:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título (1.0 g, 33%). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.97 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.45-7.28 (m. 5H), 6.62 (dd, J= 9.2 Hz, J= 3.1 Hz, 1 H), 6.64 (d, J= 9.2 Hz, H), 5.01 (s, 2H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 1 H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 11 H) ppm.
-C: -(1-[5-(Benciloxnpiridin-2-illpiperidin-4-il)-3-(2-fluorofenilV propanamida Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de {1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de íerc-butilo (0.31 g, 0.81 mmol) y HCI 4 M (sol. de acetato de etilo, 4 mi, 16 mmol) en acetato de etilo (8 mi), y se retiró el disolvente a vacío. Se diluyó el residuo con DMF (15 mi). Se añadieron a la mezcla ácido 3-(2-fluorofenil)propanoico (0.14 g, 0.81 mmol), WSC (0.19 g, 1.00 mmol), HOBt (0.15 g, 1.00 mmol) y trietilamina (0.23 mi, 1.6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y se inactivo con agua (20 mi). Se extrajo todo con acetato de etilo (20 mi x 2). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 30:1 como eluyente), proporcionando el compuesto del título (0.11 g, 32%). H-RMN (CDCI3) d: 7.96 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.45-6.95 (m, 10H), 6.62 (d, J= 9.2 Hz, H), 5.32 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 4.07-3.88 (m, 3H), 2.99 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.46 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H) ppm.
-D: 3-(2-Fluorofenin- -n-(5-hidroxipiridin-2-¡npiperidin-4-iRpropanamida Se agitó durante 7 horas en atmósfera de hidrógeno (4 kg/cm2) (392.3 kPa) una mezcla de A/-{1-[5-(benciloxi)piridin-2-¡l]p¡per¡d¡n-4-il}-3-(2- fluorofenil)-propanamida (0.11 g, 0.26 mmol) y Pd al 10%/C (20 mg). Después de filtración a través de una capa de celite, se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (11 mg, 12%). H-R N (DMSO-de) d: 8.94 (s a, 1H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.30-7.08 (m, 4H), 7.03 (dd, J= 9.0 Hz, J= 3.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 9.0 Hz, H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 1 H), 2.87-2.70 (m, 4H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 2H) ppm. E (IEP): 344.0 (M+H)+, 341.9 (M-H)".
EJEMPLO 31 A/-ri-(5-Hidroxipiridin-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-ill-3-(4-met¡lfen¡npropanamida 31-A: A/-{1-r5-(Benciloxnpiridin-2-illpiperidin-4-il)-3-(4-metilfenin-propanamida Se preparó el compuesto del título a partir de {1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de íerc-butilo de la misma manera que en el ejemplo 30-C. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.97 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.18 (dd, J= 9.2 Hz, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.62 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 5.18 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 3H), 2.99-2.85 (m, 4H), 2.43 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H) ppm. 31-B: /V-ri-(5-H¡drox¡p¡ridin-2-¡np¡per¡din-4-¡ll-3-(4-metilfeniDpropanamida Se preparó el compuesto del título a partir de A/-{1-[5- (bencnoxi)piridin-2-il]piperid¡n-4-il}-3-(4-metilfenil)propanamida de la misma manera que en el ejemplo 30-D. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.94 (s a, 1H), 7.75 (d, J- 7.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 5H), 6.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, H), 2.83-2.70 (m, 4H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 2H) ppm. IR (KBr) vmáx: crn"1. EM (IEP): 340.0 ( +H)+, 338.0 (M-H)'. Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reividicaciones.

Claims (15)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES
  3. Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa
  4. R5 representa un grupo hidroxi o un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o, cuando Z representa un átomo de carbono y R6 está en orto a Z, R6 y Z tomados conjuntamente pueden formar un grupo fenilo condensado o un anillo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; Z representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi o R2 forma un enlace covalente con el anillo A; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un grupo cicloalquileno que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 10 átomos; X representa un enlace covalente, un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos en el que uno de dichos átomos está reemplazado por un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, imino, imino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo sulfonilo, un grupo cicloalquileno que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 10 átomos; R4 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos; estando dichos grupos alquileno, grupos alquenileno, grupos heteroalquileno, grupos cicloalquileno y grupos heterocíclicos no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes a; estando dichos grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono y dichos grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por sustituyentes ß; estando seleccionados dichos sustituyentes a del grupo constituido por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciano, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, grupos oxo o grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono definidos anteriormente; estando seleccionados dichos sustituyentes ß de los átomos constituidos por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, definidos anteriormente o grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos, definidos anteriormente; con la condición de que dichos grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono y dichos grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos en dichos sustituyentes a y ß no estén sustituidos con un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o grupos heteroarilo que tienen de 5 a 10 átomos; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Z representa un átomo de carbono; R5 representa un grupo hidroxi; y R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi. 4. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
  5. 5. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A representa un grupo cicloalquileno sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos que consiste en al menos un átomo de carbono y de 1 a 2 átomos de nitrógeno, en el que el sustituyente es al menos un grupo seleccionado de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos oxo.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A representa un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo o un grupo piperidinilo.
  7. 7. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A representa un grupo ciclohexilo.
  8. 8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque X representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos, en el que uno de dichos átomos está reemplazado por un átomo de azufre o un átomo de oxígeno.
  9. 9. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque X representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo heteroalquileno que tiene de 2 a 3 átomos, estando uno de dichos átomos reemplazado por un átomo de azufre.
  10. 10.- Un compuesto de fórmula (la) en la que A' representa CH, C(OH) o N; X' representa etileno, oximetileno, metilenoxi o metilentio; y R8 representa uno o dos grupos independientemente seleccionados de átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y átomos de halógeno, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado además porque R4 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por átomos de halógeno o grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
  12. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de: clorhidrato de N-[cis-4- hidroxi-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-3-fenilpropanamida; 3-(4-cIorofeniI)-/V- [c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxipir¡din-2-il)ciclohexil]-propanamida; A/-[c/s-4-hidroxi-4- (5-h¡drox¡piridin-2-il)ciclohexil]-/ /-metil-3-fenil-propanamida; clorhidrato de ?/- [írans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-3-fenilpropanam¡da; clorhidrato de ?/- [írans-4-(5-hidroxipiridin-2-il)ciclohexil]-A/-metil-3-fenilpropanamida; 3-(2,4- diclorofeniI)-N-[c/s-4-hidroxi-4-(5-h¡drox¡p¡ridin-2-i1)c¡cIohex¡l]-propanamid N-[c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxip¡rid¡n-2-il)ciclohex¡l]-3-(4-metilfenil)-propan 3-(2-fluorofenil)-A/-[c/s-4-h¡droxi-4-(5-h¡droxipirid¡n-2-il)ciclohex¡l]-propanam¡ 3-(2-fuorofenil)-/V-[írans-4-(5-hidrox¡piridin-2-il)ciclohexil]propanamida; 3-(4-fluorofenil)-A/-[íra is-4-(5-hidroxipiridin-2-il)c¡clohexil]propanamida^ N-[trans-A-(5-h¡droxipiridin-2-il)ciclo exil]-2-(feniltio)acetam¡da; 3-(4-etilfenil)-/\/-[íraA7s-4-(5-h¡droxipirid¡n-2-il)ciclo exil]propanamida; 3-(2-clorofen¡I)-A/-[íra/7s-4-(5-h¡droxipiridin-2-il)ciclohex¡l]propanamida; 3-(4-clorofenil)-A/-[íra 7s-4-(5-hidroxip¡r¡d¡n-2-il)ciclohexil]propanamida; 3-(4-metilfen¡l)-A/-[frar?s-4-(5-hidroxipiridin-2-¡l)c¡clohexil]propanamida; 3-(2-fluorofenil)-A -[c/s-4-hidrox¡-4-(5-hidroxipiridin-2-¡l)ciclohexil]-/V-rnetilpropanam¡da; A/-[4-(5-hidroxipirid¡n-2-il)ciciohex-3-en-1-il]-3-fenilpropanam¡da; [c/s-4-h¡droxi-4-(5-h¡droxipirid¡n-2-il)ciclohexil]metiIcarbamato de 2-fluorobencilo; [c/s-4-hidroxi-4-(5-hidroxip¡rid¡n-2-il)ciclohexil]metilcarbamato de bencilo; 3-(2-fluorafenil)-/V-[1-(5-hidroxipiridin-2-il)p¡per¡din-4-¡l]propanam¡da; y A/-[1-(5-hidroxipir¡din-2-il)p¡peridin-4-¡l]-3-(4-metilfenil)propanam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  13. 13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
  14. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  15. 15.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones patológicas causadas por la sobreactivación del receptor NR2B de NMDA en un sujeto mamífero.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4437999A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N.N-disubstituierte Arylcycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
JP2003531187A (ja) * 2000-04-26 2003-10-21 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミン誘導体
CN1474810A (zh) * 2000-09-14 2004-02-11 ���鹫˾ 取代脲,神经肽yy5受体拮抗剂
DE60321548D1 (de) * 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase

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