SE453501B - 1-oxa-, aza- och tia- spirocykliska foreningar samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

1-oxa-, aza- och tia- spirocykliska foreningar samt forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE453501B
SE453501B SE8206386A SE8206386A SE453501B SE 453501 B SE453501 B SE 453501B SE 8206386 A SE8206386 A SE 8206386A SE 8206386 A SE8206386 A SE 8206386A SE 453501 B SE453501 B SE 453501B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
pyrrolidinyl
carbon atoms
dec
oxaspiro
Prior art date
Application number
SE8206386A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8206386L (sv
SE8206386D0 (sv
Inventor
L J Kaplan
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SE8206386D0 publication Critical patent/SE8206386D0/sv
Publication of SE8206386L publication Critical patent/SE8206386L/sv
Publication of SE453501B publication Critical patent/SE453501B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C07C29/19—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds in six-membered aromatic rings
    • C07C29/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds in six-membered aromatic rings in a non-condensed rings substituted with hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 4sa»so1 2 -N[ZB-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro¿Ä,§7dek-8-y§lmetyl]acet- amid, vilka också har analgetiska läkemedelsegenskaper med läg- re fysikaliskt beroendeskapande egenskaper än morfin eller metadon. Amerikanska patentskriften 4 212 878 hänvisar också till amerikanska patentet 4 065 573, vilket visar 4-amino-4- -fenylcyklohexanonketal-föreningar, till exempel 4-(m-hydroxi- fenyl)-4-(dimetylamino)-cyklohexanon-etylen-ketal och 4-(m-hydr- oxifenyl)-4-(m-butylmetylamino)-cyklohexanon-etylen-ketal,' vilka är användbara för att lindra smärta hos djur, vilka för- eningar uppvisar narkotisk antagonistaktivitet.
Amerikanska patentskriften 4 360 531 visar vissa N-[É-amino-(oxi- grupp-substituerade cykloalifatiskaL]fenylacetamid- och -bens- amid-föreningar, till exempel trans-3,4-dikloro-N-metyl-[7-(1- pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiroíß,§7-dek-8-yl]bensamid och salter därav, som analgetiska föreningar, vilka visar låga egenskaper för åstadkommande av fysikaliskt beroende.
Vidare anger amerikanska patentskriften 4 359 476 vissa N-2-ami- no-adjacently-oxi-substituerade-cykloalifatiska-fenylacetamid- och -bensamid-föreningar, till exempel cis- och trans-4-bromo-N- -[É-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)-cyklohexyl]-N-metylbensamid, och cis- och trans-3,4-dikloro-N-metyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4- dioxaspiroál,Q]-dek-6-yl]-bensamid, och salter därav, som anal- getiska föreningar som uppvisar en liten benägenhet för fysika- liskt beroende.
Representativa föreningar av vissa ovanstående typer har stude- rats eller håller på att studeras vid omfattande djurprov. Vissa tvivel har uttryckts om möjliga dysforiska bieffekter av sådana föreningar, när de användes som analgetiska läkemedel. Fackmannen (fortsätter därför att leta efter nya och mera verksamma och på annat sätt fördelaktiga analgetiska föreningar. lAllmän beskrivning V . e VV» I ,Det'är“ett ändamål enligt föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla vissa nya spiro-mono-oxi-, tia- och asa-ring-2-aminocyklo- 10 15 -20 25 30 .i 35 3 453 501 ' hexylbensenacetamid- och -bensamid~föreningar, vilka är använd- bara som analgetiska föreningar eller som kemiska mellanproduk- ter till analgetiska föreningar.
Det är vidare ett ändamål med föreliggande uppfinning att till- handahålla nya föreningar av ovanstående typ, vilka har mera verksamma analgetiska egenskaper när de administreras antingen genom en dnflq en subkutan eller andra parenterala vägar, endast har liten eller genomsnittlig benägenhet för fysikaliskt bero- ende och förhoppningsvis även visar lägre dysforiframkallande egenskaper än tidigare kända analgetiska föreningar.A Andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning är uppen- bara vid studium av nedanstående särskilda beskrivning och pa- tentkrav.
Sammanfattning av uppfinningen Kort innefattar föreliggande uppfinning vissa nya mera verksamma spiro-mono-oxi-, tia- och -aza-ring-2-aminocyklohexyl-bensen- acetamid- och -bensamid-föreningar, till exempel (i)-Sa,Tfl,&6)- -3,4-dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek- -8-yl7bensenacetamid, och salter därav, vissa har bevisats ha användbara analgetiska egenskaper för användning pâ varmblodiga djur, innefattande människa, vilka också uppvisar en liten benägen- het för fysikaliskt beroende, minskad sedativ och/eller dysfori- framkallande egenskaper och bättre analgetisk effekt, när de administreras antingen på oral eller parenteral väg till varm- blodiga djur eller mänskliga patienter i behov av smärtstillande behandling.
'Föreliggande uppfinning innefattar också föreningar av den all- männa typ, som uppvisar viss analgetisk aktivitet i sig själv, men vilka har viss betydelse som kemiska mellanprodukter för framställning av mera fördelaktiva analgetiska läkemedelsföre- .ningar enligt uppfinningen. Föreliggande uppfinning innefattar fäven farmaceutiska kompositioner innehållande dessa föreningar som en aktiv analgetisk komponent och förfarande för att fram- 4 10 15 20 25 30 35 'wvf-w nvunfimv ~<~~ “ " “wv I-w .--.
“Hu a* -..,.., .-- -- .Ew m.. ,, www. www... ...WWW ..,,,.._.. _ 4153 501 kalla analgetisk aktivitet på djur och människor genom admini- stration av en av dessa föreningar i en mängd som är effektiv och tillräcklig för att framkalla analgetisk aktivitet, oavsett smärtans ursprung, till exempel traumatiska smärtor, bensmärtor, cancersmärtor, postkirurgiska smärtor, homotropiska smärtor, menstruationssmärtor, huvudvärk och liknande. Föreliggande upp- finning avser också användning av dessa nya föreningar i farma-. ceutiska enhetsdosformer, vilka förhoppningsvis med fördel kan användas för oral eller parenteral administration för lindrande av smärtor hos djur och människor lidande av smärta. Med mera verksamma analgetiska föreningar är det möjligt att administrera mindre mängd förening för erhållande av önskad smärtlindringsgrad hos patienten.
Speciell beskrivning Speciellt avser föreliggande uppfinning vissa nya N-(2-amino- substituerade cyklohexyl)bensenacetamid- och -bensamid-föreningar med en ny kemisk struktur I (se strukturformelblad efter beskriv- ningen), som visar en ny asymmetrisk kolatom och en (spiro-mono- oxa-, tia- eller aza-ringstruktur substitierad)-2-amino-cyklo- hexylbensenacetamid- eller -bensamid-struktur, vilken är mera analgetiskt verksam, mera aktiv vid administration på oral väg och för övrigt mera fördelaktig än tidigare kända föreningar.
Igföreningarna med formel I betecknar våglinjer ett cis- eller transförhållande mellan de två kvävehaltiga grupperna i ställning 1 och 2 i den cykloalifatiska ringen, p betecknar 0, 1 eller 2 och n betecknar 1, 2 eller 3, så att den resulterande cykloali- fatiska ringen i vilka de ingår innehåller sex (6) kolatomer; A betecknar en enkelbindning (-), -(CH2)q- där q betecknar 1, 2 eller 3 eller -CH(CH3)~; X och Y oberoende av varandra betecknar en grupp utvald bland väte, halogen med ett atomtal från 9 till 35, trifluorometyl, nitro, metoxi, hydroxi, azido, alkyl med 1-3 kol- auaner, fenyl, metansulfonyl, cyano, alkoikarbonyl med 1-3 kolauunar, alkancyl- oxi med 1-3 kolatomer, karboxiacylamino med 1-3 kolatomer (-NHC(šQ)R4, .där R4 betecknar väte eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer); där 10 15 20 25 30 35 5 453 501 R betecknar väte eller alkyl med alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 var för sig betecknar antingen väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller_allyl; där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna fullbordar en ring utvald ur den grupp som består av azetidinyl, pyrrolidinyl och piperidinyl; där E betecknar syra eller svavel; där Zlär vald ur en grupp bestående av syre (-O-), -NR3-, bivalent svavel (-S-), sulfinyl (-S(O)-) och sulfonyl (-S(O)2-); där R3 betecknar väte, alkyl med 1-3 kol- atomer, bensoyl, X- och Y-ring-substituerad bensoyl X (C(O)-<ššâä: ), -alkanoyl med 2-4 kolatomer (-C(O)-alkyl med Y _ 1-3 kolatomer); varvid när p betecknar 2, n betecknar 1, m be- tecknar 3, A betecknar (-CH2)q- där q betecknar 1, där R betecknar metyl, där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna bildar en pyrrolidinylring, där E betecknar syre, där Z betecknar syre, och den relativa stereokemiska strukturen är (5a, 7a, 8b),kan X och Y tillsammans på fenylringen icke beteck- nar klor i 2- øch 4-stä11ning i fenyiringen.
Farmakologiskt acceptabla salter, såsom föreningar med formeln I, innefattas också i föreliggande uppfinning.
Föreningarna uteslutna genom villkoren är (5a, 7a, 8b)-2,4- -dikloro-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek-8- 'Yl7~bensenacetamid och farmakologiskt accetabla salter därav.
Sålunda innehåller dessa nya föreningar en mono-oxi-, tia- eller aza-ring-struktur ansluten till 4- eller 5-ställningen i cyklo- hexylringen och en asymmetrisk kolatom i sådan 4- eller 5-ställ- qning, som icke ingår i tidigare kända föreningar enligt vår kän- nedom.
Föreningarna med formeln I eller deras syraadditionssalter kan i sitt kristallina tillstånd isoleras från deras reaktionsbland- ningar som solvater, dvs. med en bestämd mängd lösningsmedel, till exempel vatten, etylacetat, metanol eller liknande, förenade fysikaliskt och sålunda ej påverkande den kemiska enheten som sådan. - 10 15 20 25 30 35 453 501 6 Fackmannen inser att kolatomerna i ställning 1 och 2 i cyklo- hexylringen med strukturen (I), till vilka kväveatomerna är bundna, är asymmetriskt substituerade. Pâ samma sätt är cyklo- hexylringkolatomerna, till vilka Z-ringen är bunden, också asymmetriskt substituerade. Var och en av dessa tre cyklohexyl- kolatomer kan oberoende av varandra befinna sig i R- eller S- -konfiguration och sålunda kan en förening med formeln I ha så många som 23 eller 8 stereoisomerer, vilka består av fyra par av enantiomerer; varje enantiomert par kan betecknas som ett racemat. Se exempelvis J.B. Henderickson, D.J. Cram och G.S.
Hammond, Organic Chemistry, Tredje upplagan, McGraw-Hill Book company, New York, 1970, sid. 198-230, speciellt sidorna 207, 208, 213 och 215{ Av de fyra racematerna kommer tvâ att ha kvä- veinnehâllande grupper i 1- och 2-ställning i strukturen (I) i sin transorientering, dvs. grupperna befinner sig på motsatt sida av planet i den cykloalifatiska ringen; vilka föreningar allmänet hänvisas till i denna beskrivning som transföreningar och avses innefatta båda möjliga konfigurationerna av den tredje substituerade ringkolatomen. De andra tvâ racematerna kommer att ha kväveinnehâllande grupper i ställning 1 och 2 (I) i cis-ori- entering, dvs. grupperna befinner sig på samma sida av den cyklo- alifatiska ringen; vilka föreningar avses innefatta båda möjliga konfigurationerna av den tredje substituerade ringkolatomen. De fyra racematerna av föreningarna med strukturen (I) kan existera som en blandning av de två enantiomererna eller varje enantiomer i varje par kan separeras på konventionellt sätt. Föreliggande uppfinning innefattar inom ramen. sålunda alla enantiomera och diastereoisomera former av föreningarna med formeln I endera i ren form eller som blandningar av enatiomerer eller diastereo- isomerer. Idet.Allmänna kemiska strukturbladet A och schema I till IX nedan, när en speciell enantiomer eller diastereomer el- ler grupp av enantiomerer eller diastereoisomerer illustreras, är avsikten endast att belysa den relativa stereokemin. När det är önskvärt att specificera en förening med formeln (I) har kon-, figurationen vid de andra asymmetriska centra i förhållande till positionen 1 gjorts i enlighet med Chemical Abstracts Service publikation “Naming and Indexing of Chemical Substances for' Chemical_Abstracts during the Ninth Collective Period (ï972 - 10 15 20 25 30 35 " \l 453 501 1976)", ett särtryck av Sektion IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) ur Chemical Abstracts volym 76 Index Guide. Följaktligen anges den relativa stereokemin för tre asymmetriska kolatomer i den cykloalifatiska ringen i föreningar med formeln I genom: (1) en godtycklig beteckning av 1a för orientering av substituenten på den (asymmetriska) kolatomen nummer ett; (2) beteckningen Za eller 2ß när substituenten på den (asymmetriska) kolatomen nummer tvâ befinner sig på samma eller motsatt sida av planet hos den cykloalifatiska ringen i förhållande till nämnda C1-substituent; och (3) beteckningen xcx eller x¿3 när substituenten på den (asymmetriska) kolatomen nummer x befinner sig på samma eller motsatt sida av planet i den cykloalifatiska ringen i förhållande till nämnda C1-substi- tuent. _När stereokemin hos kolatom nummer x är okänd, användes beteck- ningen x § (x Xi) för att betecknar antingen en enda epimer eller en blandning av epimerer vid kolatom x- Två isomerer, vilka skiljer sig endast genom stereokemin vid en asymmetrisk kolatom i den cykloalifatiska ringen, betecknas ibland nedan som epimerer.
Om så önskas kan föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning upplösa sina respektive d- och 1-optiska isomerer' på i och för sig känt sätt. I detta fall kan optisk upplösning ske på åtminstone tvâ olika vägar. De resulterande medlen vid endera vägen är något av de kända upplösande medel, såsom op- tiskt aktiv kamfersulfonsyra, bis-o-toluylvinsyra, vinsyra och diacetylvinsyra, vilka är kommersiellt tillgängliga och vanli- gen används för upplösning av aminer (baser), som exempelvis enligt Organic Synthesis, Coll. Vol. V., sid. 932 (1973), upp- lösning av R-(+) och S-(-)-oyfenyletylamin med (-)-vinsyra.
Genom det första förfarandet för upplösning av föreningar med föreliggande uppfinning kan exempelvis en av aminoamidförening- arna omvandlas till sin optiskt aktiva diastereoisomersalt genom reaktion med en optiskt aktiv syra - exempelvis de ovan o _ _ -n-.w~.s--,--»--f.-s»y.i.m._-s.,- c i 10 15 20 25 30 35 wv-wr' vw' -vv~ 453 501 * nämnda - på ett sätt som är standard inom tekniken. De diastereo- isomera salterna kan därefter på konventionellt sätt separeras, såsom genom differentierad kristallisation. Diastereoisomera salter har olika kristallisationsegenskaper, vilka utnyttjas vid denna separation. Vid neutralisering av varje diastereo- isomert salt med en vattenlösning av en bas kan motsvarande optiskt aktiva enantiomer av den fria aminoamiden erhållas, 'vilka vardera därefter och separat kan omvandlas på det sätt, som beskrives i exemplen, till motsvarande syraadditionssalt.
Genom det andra förfarandet, vilket i vissa fall föredrages för dessa föreningar, kan föreningarna med formeln I framställas i respektive d- och l-isomerer genom att först upplösa varje cis- eller trans-1,2-cykloalifatiskt osymmetriskt substituerad ami- noalkohol eller diamin i sina respektive d- eller l-isomerer genom behandling med upplösningsmedel, kristallisation och se- paration och regenerering av respektive trans-d-diamin, trans-l- -diamin eller cis-d-diamin och cis-l-diamin och därefter låta respektive upplöst diaminutgångsmaterial reagera med den önskade aracylimidazolen (III) eller acylhalogeniden (IV) under bildning av respektive cis- eller trans-^ d- eller l-förening med formeln I, vilken därefter kan omvandlas till något önskat farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt med nedan exemplifierade förfaran- de.
I föreningarna med formeln I betecknar halogener med atomtal från 9 till 35 flour, klor och brom, och uttrycket Üàlkyl med 1-3 kol- atomer" betecknar metyl, etyl, n-propyl och fisopropyl.
En siginifikant subgrupp hos dessa föreningar med formeln I är sådana där med formeln Ia, där p betecknar 2, n betecknar 1,'m betecknar 3, A betecknar -1CH2)q- där q betecknar 1, där X och Y betecknar väte eller en halogen med ett atomtal från 9 till 35 i 3-, 4-, eller 2-,eller 3- och 4-ställningar, där R betecknar alkyl med 1-3 kolatomer, där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna bildar en ring vald ur gruppen bestående av azetidinyl, pyrrolidinyl och piperidinyl, där E betecknar syre' och farmakologiskt acceptabla salter därav. Exempel på föreningar 10 15 20 25 30 35 ,%. füwüq* hymg, n _ _ _* _!! ._ w Hig, ._ . ' _ _ , 9 453 501 inom denna grupp är cis- och trans-isomerer av: 3,4-d1f1uor0-Nèmety1-N-(7-<1-azetiainyir-1-oxaspif0¿"4,5_7aek- -8-yl_7bensenacetamid I » 1 _ 4-bromo-N-etyl-N-(7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek-8- -yl_7bensenacetamid A 3-bromo-N-(n-propyl)-N-[7-(1-piperidinyl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek- -8-yl_7bensenacetamid“ _ 3,4-dikloro-N-metyl-N-[7-(1-pyrrolidinylï-1-oxaspiro[_4,5_7dek- -8-yl_7bensenacetamid, och liknande, och farmakologiskt accep- tabla salter därav.
Vid preliminära standardlaboratoriedjurprov, använda för att bestämma olika egenskaper förenade med analgesi, har ett repre- sentativt antal av dessa nya föreningar visats ha bättre anal- getisk verkan än 2-(3,4-diklorofenyl)-N-metyl-N-[_2-(1-pyrroli-A dinyl)-cyklohexyl_7acetamid, beskriven i US,A,4 145 435. Huvud- _ föreningen i föreliggande uppfinning (z)-(5a,7a,8ß)-3,4-dikloro- -N-mety1-N~¿"v-(1-pyrroilalnyi)-1-Qxaspiro¿'4,5_7aek-a-y1_7ben- senacetamid, hänvisad till som föreningen enligt exempel 1 här har bättre oral verkan än föreningarna enligt US,A,4 145 435 vid standardiserade laboratoriedjursprov. Förhållandet mellan sedativ och analgetisk aktivitet hos föreningen enligt exempel 1 är ungefär densamma som hos föreningen enligt nämnda patent- skrift.
Föreningarna enligt exempel 1 är sålunda analgetiska läkemedels- föreningar av väsentlig betydelse. De är två till fyra gånger mera verksamma än morfin vid tillförsel på subkutan väg till standardlaboratoriedjur och har god aktivitet vid oral till- försel. Det är ett antal av denna nya grupp av 1,2-diamin-derivat med analgetisk verkan, vilka saknar de typiska fysikaliska bero- endeskapande av morfinliknande typ, somerhålles på mus, råtta -och apa. För exempelvis kronisk intravenös infusion med låga doser av föreningarna enligt exempel 1 erhålles högst en låg nivå av fysikaliskt beroende. Beroende på dessa egenskaper prövades föreningarna enligt exempel 1 på råttor med doser från åomkring 0,032 till 0,32 mg/kg injektion genom självadministrerade metoder för att bestämma huruvida föreningen orsakade någon för- o ._ Has»rvftwwggfrâe-frwüïfl 1 i z 10 15 20 25 30 35 453 501 stärkning av egenskaperna i jämförelse med kända analgetiska medel som butorfanol, morfin, pentazokin och propoxifen. I kontrast till dessa kända opiatföreningar, vilkas agonistegen- skaper (vilka aktiveras genom självadministration till råttor som provdjnr), visade föreningarna enligt exempel 1 ingen ak- tivitet och förstärkning av bieffekterna vid provade doser.
Exempel på andra föreningar inom ramen för föreliggande uppfin- ning innefattar a) sådana där Z är -S-, -S(O)-, eller -S(O)2, såsom: 3,4-dikloro-N-metyl-N-[ 7-(1-azetidinyl)-1-tiaspiro[ 4,5_/dek- -8-yl_7bensenacetamid, ~ 4-bromo-N-etyl~N-[-7-(1~pyrrolidinyl)-1-tiaspiro¿¿4,5_7dek~8~ -yl_7bensenacetami-1-oxid, ' 1 3-[-3,4-difluoro-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1-tiaspiro~[~5,§7- unaek-9-y1_7bensen_7propionam1a-1,1-aioxia och liknande, b) sådana där ~Z- är -NR3-, såsom: 4-trifluorometyl-1,N-dimetyl~N~[-7-(1~pyrrolidinyl)~1~ gzaspiro- ¿'4,5_7dek-s-y1_7bensamid, ' V W 4-kloro-3-metoxi-N-etyl-N-[*8-(1-azetidinyl)-1-azaspiro ¿-5,5_7- undek-9-yl_7bensenacetamid, 4-azido-N-metyl;N-[~1-acetyl~7-(1-piperidinylï-1-azaspiro¿_4,5_7- dek-8-yl_7bensenacetamid, och liknande farmakologiskt acceptabla salter av alla sådana föreningar.
Vissa ytterligare mera specifikt strukturellt identifierade föreningar av ovanstående typ, vilka innefattas inom förelig~ gande uppfinning är: A (1)-(5 ,7 ,8 )-3,4-dikloro-N-metyl-[-7-(1~pyrrolidinyl)-1-aza- spiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid, (1)-(5 ,7 ,a )-3,4-aikioro-1,N-aimety1-N-¿'7-(1-pyrr@1iainy1)- -1-azaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid, (x)-(5 ,7 ,8 )-4-bromo-N~metyl-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1-azaspiro- [*4,5_7dek~8-yl_7bensamid, _ (f)-(5 ,7_,8 )-3,4-dikloro-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)~1- -t1aspiro¿"4,s¿7aek-s+y1_7bensam1a, _ (:)F(5 ,7 ,8 )~3,4-dikloro4N>metyl-N-Z_7~(1-pyrrolidinyl)-1- -tiaspiro[~4,5_7dek-§fyl+7bensenacetamid-1-oxid, ii)-(5 ,7 ,8 )-3,4-dikloro-N-metyl-N-¿-7-(1*pyrrolidinyl)-1- 10 15 20 25 30 35 “ 455 501 -tiaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid-1,1-dioxid, och farmaceutiskt acceptabla salter därav.
Allmänt kan de nya föreningarna enligt formeln I framställas genom att en utvald 1,2-cykloalifatisk diamin med formeln II, där vâglinjerna betecknar bindningar, p, n, R, R1, R2, Z och~ m såsom de tidigare definierats ovan, får reagera med en lämplig aceylkälla, såsom: (1) Sen lämplig* aracylimidazol med formeln III, där q, E, X och Y tidigare definierats; (2) en acylhalogenid med formeln IV, där M betecknar klorid eller bromid och där q, E, X och Y tidigare definierats, i närvaro av ett syraupptagande medel som trietylamin1 eller (3) en karboxylsyra med formeln V, där q, E, X och Y tidigare definierats, i närvaro av ett kondensationsmedel i ett organiskt lösningsmedel för reaktanterna, företrädesvis i ett eterlösnings- medel såsom dietyleter eller eüzcyklisk eterlösningsmedel, såsom tetrahydrofuran (THF) eller dioxan, eller liknande, till dess föreningarna enligt uppfinningen bildas. Karbodiimider, såsom dicyklohexylkarbodiimider eller diisopropylkarbodiimider kan användas som kondensationsmedel.
Reaktanterna (II) och (III) eller (II) och (IV) eller (II) och (V) kan blandas i i huvudsak ekvimolära förhållanden för erhål lande av bildning av den önskade produkten (I), men om en av reaktanterna (II), (III), (IV) eller (V) är dyrbarare än de andra, föredrages ibland att andra stökiometriskt överskott av den billigare reaktanten för att försäkra att i huvudsak hela mängden av den dyrbarare reaktanten konsumeras vid reaktionen.
Reaktionen sker vid omgivningstemperatur för de flesta kombina- tioner av reaktanter, men för vissa kombinationer av reaktanter kan utgångsvillkor till slutliga reaktionsvillkor variera mellan -25°C och âterflödestemperatur och blandningen beroende pâ reak- tanternas reaktiviteter, den önskade reaktionstiden, använt lös- ningsmedel, molära förhållanden och liknande faktorer vid för- farandet. När de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning är någon med formeln (I) där en eller båda av R1 och R2 är väte, måste först aminoväteatomerna i R1 och/eller R2 skyddas på 1 och 10 15 20 25 30 '35 453 501 1” för sig känt sätt, varefter den N-skyddade diaminreaktanten (IIa) där våglinjebindhingar, R, Z, m, n och p definieras i samband med formeln II och där "-H-Q-" betecknar att om när- varande skyddas aminoväteatomer frân;reaktion med en utvald aracylimidazol (III) eller med acylhalogenid (IV) eller med karboxylsyra (V) i “närvaro av ett kondensationsmedel under bildning av N-[*2-(N-skyddad amino)_7oxa- eller tia- eller aza-grupp substituerad cykloalifatisk_7bensamid eller -fenyl- acetamid, vilken därefter behandlas för avlägsnande av den N-skyddande gruppen, varvid erhålles den önskade N-[-2-(amino) oxa- tia- eller aza-gruppe-substituerade cykloalifatiska_7- l bensamiden eller Äfenylacetamiden.
Förfannflen för framställning av aracylimidazoler (III) och af acylhalogenid (IV) reaktanter användbara för bildning av föreningar enligt föreliggande uppfinning är i och för sig kända. Se exempelvis R.B. Wagner och H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953, John Wiley and Sons, kapitel 17, sid. 546 och följande. Aracylimidazolen kan framställas in situ genom att karbonyldiimidazol får reagera med syran med formeln (V) i ett organiskt lösningsmedel. Karboxylsyror med formeln lv) är 1 och för sig känd eller framställes på känt sätt. A Syraadditionssalter kan framställas genom att den fria basen med formeln I får reagera med en stökiometrisk mängd av en syra, såsom saltsyra, bromväte, jodväte, svavelsyra, fosfor- syra, ättiksyra, mjölkšyra, citronsyra, bärnstensyra, bensoe- syra, salicylsyra, pamoinsyra, cyklohexansulfaminsyra, metan- sulfonsyra, naftalensylfonsyra, p-toluensulfonsyra, maleinsyra, fumarsyra, oxalsyra och liknande. Reaktionen kan ske i vatten- haltfip,eller organiska flytande lösningsmedel, icke-vattenhal- tiga media såsom dietyleter, etylacetat och liknande; Icke- vattenhaltiga media föredrages. Fastän oxalsyra och andra ekvi- valenta syror kan användas för ätt framställa aminoamidproduk- ter i en lätthanterlig fast form, till exempel genom fabriks- mässiga isoleringsförfaranden, kommer de företrädesvis inte att användas som en: farmaceutiskt acceptabelt saltform av 4 aminoamidprodukten. 10 15 20 25 30 35 13 453 501 Som ovan angivits bildas amidbindningarna i föreningarna medl formeln I genom kondensation av den utvalda diaminen (II) med en karboxylsyra eller syraderivat med utnyttjande av kända förfaranden. Föredragna förfaranden för_denna omvandling sum- meras i följande villkor: E 1. Diamin, Ar-A-E-Cl (där Ar betecknar ---<šš§:â: ), Y tertiär amin eller ekvivalent amin, tetrahydrofuran (THF) eller dietyleter (stzo) och o° till biananingens återflödestempgratur..
E 2. Diamin, Ar-A-C-OH-N,N'-karbonyldiimidazol, THF eller Et2O och OO till återflödestemperatur.
E 3. Diamin, Ar-A-C-OH-dicyklohexylkarbodiimid, THF eller Et2O och OO till âterflödestemperatur.
E / N . " o 4. Diamin, Ar-A-C-N\\ , THF eller Et2O och 0 flödestemperatur. ____ till åter- E 5. Diamin, (Ar-A-ë~O)2, tertiär amin, THF eller Et2O och Oo till återflödestemperatur.
Dessa förfaranden kräver alla sura väteatomer, vilka icke är bundna till kväveatomen som acyleras, dvs. fenoliska eller aminoväte» i utgângsdiaminen och syrareaktanterna skyddas med lämpliga skyddande grupper.
Under vissa omständigheter kan det vara nödvändigt att skydda två fàüer fler) olika kväveatomer med olika skyddande grupper så att sådana skyddande grupper kan selektivt avlägsnas medan den andra skyddande gruppen befinner sig på plats. Exempelvis kan trityl- och bensylskyddande grupper användas på detta sätt, varvid titylgruppen avlägsnas i närvaro av bensylgruppen under _sura villkor.
Kraven på skyddande grupper i reaktionsschema I till IX är allmänt kända av fackmannen vid organiska synteser. Det är o 10 15 20 -25' 30 35, V 159-190 (1963);~ ~ *' ; g V I Å J .E 463 so1 1” 1 1 ( uppenbart, att villkoren för införande och avlägsnande av É skyddande grupper inte på ett oönskvärt sätt skall förändra någon annan grupp i molekylen. I reaktionsschema I till IX är m 3 eller 4; P är en lämplig skyddande grupp; r är 1 eller 2; R11 är R, R1 eller en lämplig kvävešäßkhnàagrupp; R12 är R2 eller en lämplig skyddande grupp; R13 betecknar R, R1 eller en lämplig kväveskyddande grupPï där R14 är R2 eller en lämp- lig kväveskyddande gruPP; med det-undantaget av att när R11A betecknar R1 är R12 R2, R13 är icke R1 och R14 är icke R2; när R13 betecknar R1, så är R14 R2, R11 är icke R1, och R12 är icke R2; när R12 är R2, så är R11 R1; när R14 är R2, så är R13 R1; när en av R11 och R13 betecknar R är den andra av R11 eller R13 inte R. På detta sätt definieras R11, R12, R13 och R14 så att reaktionsschema I visar att antingen den slutgiltiga amidkväveatomen eller den slutgi1Liga NR1R2-kväveatomen kan införas först (reaktionsschema I, steg 10) följt av införande av den andra (reaktionsschema I, steg 11).
Exempel på lämpliga kväveskyddande grupper är: (1) bensyl (C6H5-CH2L); _ ' (2) trifenylmetyl (trityl,(C6H5)3C); (3) para-toluensulfonyl (p-CH3-CGH4-SO2); och (4) trialkylsilyl, exempelvis trinetylsilyl ((CH3)3Si-) tertiär butyldimetylsilyl ((CH3)3Si(CH3)2-) och liknande (5) tert-butoxikarbonyl (t-BOC); (6) bensyloxikarbonyl; (7) trifluoroalkanoyl, exempelvis trifluoroacetyl, trifluoro- eller propionyl; (8) difenyl(metyl)silyl; (9) metansulfonyl och liknande.
Införande och avlägsnande av sådana kväveskyddande grupper I är välkända inom den organiska kemin; se exempelvis (1) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, sid. 191-281 (1963); (2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, sid. (3) “Protective Groups in Organic Chemistry", J¿FLW. McOmie, ; :ansvara-mvæwfiwmwn;.fiwfztrïa-ïwçfænw:feimz-ewnzeee-seen-ï-p-eemw,_ee ma.. _ 4533501 Ed., Plenum Press, New York, 1973, sid¿ 74; och (4) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981. 5 Synteser av nödvändiga föreningar anges i reaktionsschema I till IX. ' 1 Reaktionsschema I l_r9aktiQnsschema I kan följande kommentarer göras beträffande 10 respektive kemiska reaktionssteg i de faII Z'betecknar^syre. 1. Reaktion mellan bromoalkanol och etylvinyleter sker i när~ varo av dikloroättiksyra vid 23 till SOOC för bildning av den visade bromoalkyletoxietyletern visad i början av steg 2; 2. Bromoalkyletoxietyletern får reagera i steg (a) med met_l- 15 liskt litium i dietyleter eller THF som lösningsmedel vid omkring -zo till o°c. Litium innehållande omkring 0,6 till 1 % natrium föredrages. I steg (b) tillsättes monoetylenketalen av cyklo- hexan-1,4-dion droppvis i dietyleter eller THF till den organo- litiumlösning, som bildas i steg (a) under bildning av ß-etoxi- 20 etoxialkyl-1,4-dioxaspiro[_4,5_7dekan-8-ol visad i början på steg 3. _ 3. En svagt :selektivsur hydrolys av acetaletern sker genom be- handling av ovannämnda cyklohexan-1-ol-derivat med (a) ett surt jonbytarharts (Dowex~50 W-X8) i metanol vid omkring_23°C under '25 en till sex timmar, (b) med etanol/vatten/saltsyra (57,6/38,6/3,8 räknat på volym) blandning vid omkring 23°C under 0,25 till 4 timmar för avlägsnande av etylacetalgruppen och bildning av di- hydroxiföreningen visad i början av steg 4. I 4. Dihydroxiföreningen från steg 3 cykliseras genom behandling 30 V med metansulfonylklorid och tvâ ekvivalenter trietylamin i me? tylenkleria vid omkring o till 41?c. ' 5. Den cykliserade mono~oxiketalen utsättes sedan för sur hydrolys (a) med 3 till 7 volymprocent vattenhaltig perklorsyra (nclo4) i THF vid 40 till ao°c eller (b) med §1flJJ.4N vatten- ss lösning ev eelteyre i eeeten vid omkring 23 till so°c för em- vandling av ketalringen till keto (FC(0);X_gruppföreningen visad i början av steg 6._ ___) ' fi' ~a - : j i6. Ketonprodukten från steg 5 behandlas med (a) litiumaluminium- l 10 15 20 25 30 35 ä' ~ ~~"~vrj_ .syr-vvå- www w- __n_-..>., .,., , '_ V .i ä, _ 16 453f501 nyaria 1 aietyieter eiler THF via omkring 23°c till återfiöaes- temperatur eller (b) med natriumborhydrid i metanol eller etanol vid omkrint 23 till 80°C under bildning av spiroalkaholen visad i början av steg 7; j - 7. Cyklohexanolderivatet från steg 6 behandlas med p-toluensul- fonylklorid i närvaro av pyridin vid omkring -20 till OOC under omkring 18 till 72 timmar för bildning av p-toluensulfonyl-(to- syl)-strukturen visad i början av steg 8. 8. Tosylgruppen på strukturen visad i början av steg 8 elimineras genom behandling med antingen (a) 1,8-diazabicyklo¿_5,4,0_7unde-' ken-stnßu) vid so till 12o°c eller (b) 1,s-ezabieyk1e¿'4,a,o_7ne- nen-s(nBN) vid so till 12o°c för bildning av den emättaae ring- föreningen (olefin) visad i början av steg 9. 9. Olefinen från steg 8-epoxideras företrädesvis genom behandling med m-kloroperoxibensoesyra i metylendiklorid vid omkring -20 till 23°C. Andra lösningsmedel som hexan, koltetraklorid, bensen, kloroform, etylacetat och dietyleter kan användas i stället för metylenklorid eller i blandning därmed, över deras fryspunkter.
Andra peroxisyror, till exempel peroxiättiksyra, peroxibensoe- syra, p-nitroperoxibensoesyra, monoperoxiftalsyra, peroxilaurin- syra, peroxitrifluoroättiksyra och peroximyrsyra kan användas i stället för m-kloroperoxibensoesyra i härför lämpliga lösnings- medel.
Alternativt kan olefinen epoxideras med vanadylacetylacetonat L_VO(AcAc)2_7, tertiär butylhydroperoxid i bensen vid omkring 23°C, eller med molybdenhexakarbonyl [ño(CO)617, tertiär butyl- hydroperoxid i bensen vid 23°C till återflödestemperatur för bildning av epoxid visad i början av steg 10. 4 10. Epoxiden från steg 9 öppnas sedan med en sekundär amin genom någon av de olika förfaranden för bildning av hydroxi- aminföreningen visad i början av steg 11. _ia) Epoxiden kan behandlas med den sekundära aminen, till exempel imedHHNR11R12-amin utan lösningsmedel vid omkring 23 till 150°C} b(b) Epoxiden kan behandlas med den sekundära aminen HNR11R12 i _vatten vid 23 till 1oo°c,. Ä I ' '~ _ ,(c)¿§poxiden kan behandlas med den sekundära'aminen_ HNRiäR12 i A.en blandning av N,N-dimetylformamidæ(DMF), dimetylsulfokid -ma--,e«-_=..~.-. »mqenlj -,-.,._, _~,.«_~;-. __-_-,,.e_.lfv.._.. .-,~; .ex le; -,_.--,-. kr, ,.,.,_-,, . mi., _ r w. . _ _ , M4 ,_ ß _ A _ 4 , , , 4. _- . . , - ._ _ ,. __., , - . ,,,l___.. . Vi, _¿,_ ._. _.~,__ www' _¿A_V___ __ .A _;,J__,, ,,__ ,4__M_,J_4__ :_ m _, ”R __ § ”__ n ”L ,v__ 10 15 20 25 30 351f _ »w _ _, (nwïfl och etanol vid 2300 till återflödestemperatur för blandningen eller (d) epoxiden kan öppnas me den sekundära aminen HNR11R12 på en aluminiumoxidbärare under bildning av hydroxiaminstrukturen 'visad 1 början på steg 11.
Beroende på reaktionsvillkoren och de utvalda reagenserna kan denna epoxidöppningsreaktion ge upp till 4 isomerer, vilka om så är lämpligt kan separeras i detta steg genom kromatografi , eller föras vidare i denna reaktionssekvens som en blandning genom nästa steg. Beroende på strukturen hos den slutliga mâlmolekylen kan det vara fördelaktigt att i detta steg utnyttja 'en sekundär amin, såsom metyl(bensyl)amin, etyl(bensyl)amin, propyl(bensyl)amin eller dibensylamin. Den N-bensylskyddande gruppen kan avlägsnas vid ett senare steg av förfarandet.
(Se steg 12 nedan). 11. (a) Hydroxiaminen från steg 10 kan behandlas med metanndfo-- nylklorid afl1trietylamin i-metylenklorid vid omkring OOC för bildning av mellanprodukten metansulfonat(mesylat)-bicyklisk amin, (b) det orena amin-mesylatet från steg 11(a) behandlas med ammoniak, en primär amin (HNR13R14) eller en sekundär amin (HNR13R14). Behandlingen kan genomföras (11b1) med användning av den utvalda kväveföreningen (ammoniak, primär eller sekundär amin), inget lösningsmedel vid från omkring 23°C till âterflö- destemperatur eller"i*en förseglad bomb upp till omkring 150°C eller (11b2) med användning av amin, som ovan, i vatten vid omkring 23OC till återflödestemperatur. I Om isomeriskt rena amino-alkoholer användes i steg 11 som ut- gângsmaterial är det möjligt att erhålla två regioisomera di- aminprodukter. Om en blandning av amino-alkoholer användes 'erhålles totalt fyra isomera diaminprodukter. Kromatografisk separation av diamineisomererna kan utföras vid detta stadium. 12, Skyddande av aminogrupp och avlägsnande av skyddande grupp. ' _ 10 15 20 25 30 35 453 501 18 En lämplig diaminföregångare (II och IIa) för den slutliga acyleringen måste ha endast en av de tvâ aminokväveatomerna från steg 11 uppbärande ett kväve-väteband. Beroende på den önskade strukturen hos den slutgiltigt önskade molekylen (Ia) kan åtskilliga möjligheter beaktas vid detta tillfälle. (a) En av aminosubstituenterna R11, R12, R13, R14 (steg 12) är en bensylgrupp medan återstående tre är icke-avlägsningsbara R1- obh'R2-definierade grupper. $ 1. Katalytisk hydrogenolys av diaminen med användning av 10 % palladium på kol som katalysator i etanol eller metanol som lösningsmedel med eller'utan en sur katalysator, till exempel perklorsyra eller saltsyra. 2. Utsättande av den bensyl-substituerade diaminen för upplö- sande metallreduktion med användning av litiummetall i flytande ammoniak. _ (b) Diamin-kväveatomen som skall acyleras kan uppbära en N-alkyl- och N-bensylgrupp eller två N-bensylgrupper och den andra amino- kväveatomen uppbär två väteatomer; 1. Den primära eller sekundära aminen måste först skyddas för acyleringen. Lämpliga skyddande grupper är (a)tertiär butoxi- karbonyl (BOC), (b) bensyloxikarbonyl eller (c) trifluoroacetyl. 2. N-bensylgruppen klyves som i steg 12a,ovan. (c) Diaminen (skyddad eller icke skyddadlberoende på behovet) acyleras på ovan beskrivet sätt, och (d) de.aminoskyddande grupperna avlägsnas på tkänt sätt, vilka. ej på ett icke önskvärt sätt ändrar de andra delarna av molekylen.
För framställning av föreningar enligt reaktionsschema II där Z betecknar :ïNR3-, och R3 betecknar en N-bensoylgrupp som ett exempel, kan det noteras att utgångsmaterialet cykliskt cyklo- hexanolderivat där r betecknar 1 är känt. Se R.A. Johnson och medarbetare, J. Org. Chem. 35, 622 (1970). För föreningarna där r betecknar 2 skall utgângsmaterialet framställas på det sätt som anges i reaktionsschema III.
Reaktionsschema II _ s _. 1. I reaktionsschema II, steg 1,'skyddas hydroxigruppen i ut- . gângsmateria1et_genom (a) behandling med dihydropyran (P) i n * "f""“ïiïfi"i"*m'"fi""""W""“'“fi*" f*m"*"*vflflw"“"“'*vv' WW' ~~~->~--~-~wf~~ .. 10 15 20 25 30 35 19 455 501 närvaro av en syra, till exempel p-toluensulfonsyra eller salt- syra, eller genom behandling med tertiär buty1(dimetyl)silyl- klorid eller difenyl(metyl)-silyl-klorid i närvaro av imidazol och DMF eller liknande. 2. Behandling av en skyddad alkoholförening. Åtskilliga möjlig- heter existerar: A. Om R3 icke är väte: 1. Den skyddade alkoholen kan utsättas för en metallhydridreduk- tion på N-bensoylgruppen för omvandling av denna till N-bensyl a) genom behandling med litium-aluminium-hydrid i dietyleter eller THF vid 0°C till återflödestemperatur,' b) genom behandling med diboran (B2H6) i dietyleter eller THF vid OOC till återflödestemperatur, eller c) genom behandling med natriumdihydrobis(metoxi-etoxi)aluminat i dietyleter eller THF vid omkring OOC till återflödestemperatur. 2. Den resulterande N-bensylgruppen kan utsättas för en reduktiv klyvning för bildning av en N-H-ringskyddad alkohol med kataly- tisk hydrogenolys med användning av 10 % palladium på kol som katalysator i etanol eller metanol med eller utan en sur kata- lysator, till exempel ättiksyra, perklorsyra eller liknande. 3. Om så önskas i form av en eller annan -NR3-ringförening, kan den N-H-skyddade alkoholen N-alkyleras eller N-acyleras: à)genom behandling med en metyl,_etyl eller propylklorid eller bromid för bildning av respektive N-alkyl med 1-3 kolatomer- ringskyddad alkohol, i närvaro av en sådan bas som natrium- hydrid, kaliumhydrid eller butyllitium i DMF, THF eller DMSO, b) genom reduktiv alkylering med användning av formaldehyd, acetaldehyd eller propionaldehyd i metanol i närvaro av över- skott av_natriumcyanoborhydrid, eller _ c) genom N-acyleringsförfarande med användning av de förfaran- I den som beskrevs ovan.
'B. Om R betecknar väte: 3 1. Efter reduktion och klyvning steg 1 och 2 i reaktionsschema II del 2A ovan. 2. Skyddande av den erhållna sekundära amino-kväveatomen med användning av exempelvis almetansulfonylklorid eller- 10 15 20 25 30 35 453 501 20 b)bensyloxikarbonylklorid. 3. Borttagande av den skyddande gruppen från ringhydroxyl- gruppen (avlägsnande av P-gruppen) med en syra, till exempel saltsyra eller p-toluensulfonsyra eller med tetra(n~butyl)ammø- ñiumklorid, och därefter 4. Fortsättande med tosylering, eliminering, epoxidering, epoxidöppning, mesylatbildning, diaminbildning och aminskyd- dande samt acyleringsstegen på de sätt som angavs i reaktions~ schema I, steg 7 till 12 ovan.
Reaktionsschema III Reaktionsschema III beskriver förfaranden för framställning av en 1-azaspiro[-5,S_7undekan-9-ol. 1. 1-azaspiro[_5,5_Yundekan-utgångsmaterialet kan framställas med det förfarande som beskrives av H. Hodjat och medarbetare i J. Heterocyclic Chem., 9, 1081 (1972). Detta utgângsmaterial behandlas med bensoylklorid i pyridin för bildning av N~bensoyl- ~1~azaspiro[_5,5_7undekan, visad i början av steg 2. 2. N-bensoylföreningen från steg 1 kan utsättas för hydroxi- lering med hjälp av mikroorganismen Sporotrichium sulfurescens V. Begga (ATCC 7159),genom ett mikrobiologiskt oxidationsför- farande genomfört på det sätt som beskrivas av R.A. Johnson och medarbetare i J. Org. Chem., 35, 622, (1970).
Rëaktionsschema IV Förfarandet enligt reaktionsschema IV kan användas för att framställa föreningar där Z betecknar bivalent svavel (~S-), sulfinyl (-S(0)-) eller sulfonyl (-S(O)2-). 1. Bromoalkyltiol-utgângsmaterialet skyddas (P) genom endera a) behandling med dihydropyran och syra, till exempel p-toluen- sulfonsyra eller saltsyra eller b) etylvinyleter och syra, till exempel diklorättiksyra, varvid erhålles skyddad bromoalkyltiol vid början av steg 2. 2. Den skyddade bromoaltyltiolen blir sedan o I " ' " ~ 'wvwwww V....~,.,.\.“.W,.U ,_ _ W Mmm" __, _ _ E I u ^ ~ u m' "' W "'**"I~Wvf'“'II'“ ' 'WII «--~-M-nnmnnrf“x~sr“=¿ 21 i 453 501 a) metallerad med endera: 1. Behandling med litiummetall i dietyleter eller THF vid nmkrlng -zo till o°c (lltlnntråa innehållande 0,6 till 1 % natrium föredrages), eller 5 2. behandling med magnesiummetall i dietyleter eller THF-lös~ ningsmedel vid omkring -20°Cßtill âterflödestemperatur och därefter) _. b) behandling av den organometalliskt skyddade tiolen med droppvis tillsats av monoetylenketal av oyklohexan-1,4-dion 10 i dietyleter eller THF vid omkring OOC till âterflödestempe- ratur under bildning av en ketal-additionsprodukt visad i bör- jan av steg 3. 3. Ketal-additionsprodukten från steg 2 behandlas, till exempel 15) med syra för erhållande av en syrakatalyserad klyvning av ketalen eller acetalen.och borttagande av den skyddande gruppen till svavlet, följt av dehydrativ spirocyklisering för bildning av tio-ring~cyklohexanonet, visat i början av steg 4, till exempel genom: 20 a) behandling med p-toluensulfonsyra i ett lösningsmedel som THF, aceton, metanol, etanol eller vatten vid 0 - 100°C, eller b) behandling med saltsyra i THF, aceton, metanol eller etanol eller vatten vid omkring 0 - 100°C, eller I c) genom användning av andra mineralsyror i stället för de som 25 angavs ovan. 4. Ketonprodukten från steg 3 reduceras till alkoholen genom antingen a) behandling med litium-aluminiumhydrid i dietyleter eller THF 30 vid omkring 239C till âterflödestemperatur eller b) genom behandling med natriumborohydrid i metanol eller etanol vid 23 - so°c. 5. Alkoholen från steg 4 tosyleras genom behandling med p-toluen- ss sulfonylxlørla 1 pyrlaln vid nmkrlng o - 2o°c. 6. Den-tosylerade produkten från steg 5 behandlas för elimine- ring av tosylgruppen, till exempel 10 15 20 25 30 A 35 45z 5o1 22 a) genom behandling med 1,8-diazabicyklo¿_5,4,0_7undeken-5(DBU) vid omkring 80 - 120OC eller b) genom behandling med 1,5-diazabicyklo¿"4,3,0_7nonen-5(DBN) vid omkring 80 - 120°C för bildning av den cykliska olefinen visad i början av steg 7. 7. i den cykliska olefinen från steg 6 oxideras ringsvavelatomen till motsvarande sulfoxid eller sulfon, om så önskas, och dubbel- bindningen epoxideras genom: a) behandling med cyklisk olefin med m-kloroperoxibensoesyra (eller annan persyra, som ovan angivits) i metylenklorid vid omkring -20 till 23°C. Andra lösningsmedel som hexan, klortetra- klorid, bensen, kloroform, etylacetat och dietyleter kan användas vid temperaturer över deras frystemperaturer. Andra peroxisyror,) till exempel peroxiättiksyra, peroxibensoesyra, p-nitroperoxi- bensoesyra, monoperoxiftalsyra, peroxilaurinsyra, peroxitri- fluorättiksyra iYlämpliga lösningsmedel kan därför också användas. b) Behandling med en vattenlösning av natriummetaperiodat följd av meta-kloroperoxibensoesyrabehandling som i del a) ovan. 8. Syntes av den önskade föreningen Ia där Z betecknar -S-, -S(O)- eller -S(O)2- kan fullständigas genom efterföljande epoxidöppning, mesylering, diaminbildning och aminskyddande samt acyleringsförfarandena enligt steg 10 till 12 i reaktions- schema I. Oxidationsstadiet för svavel (tioeter, sulfoxid eller sulfon) kan justeras på känt sätt just före den slutliga acyle- ringen. Se "Organic Chemistry of Sulfur" av S. Oae, Plenum Press, N.Y. och London (1977).
Reaktionsschema V _ Å 1. Förfarandet enligt reaktionsschema V föredrages för att fram- ställa mellanprodnkter till föreningar enligt föreliggande upp- finning, där Z betecknar NR3. I reaktionsschema V, steg 1, om- vandlas bensenringen i utgângsaminen till en icke-konjugerad dien genom reduktion med natrium eller litiüm i återflödesko- kande flytande ammoniak i närvaro av~etaqol och ett etermedlös- ningsmedel. 10 15 29 25 30 35 23 455 501 2, Dien-aminen omvandlas till sulfonamid genom behandling med metansulfonylklorid i närvaro av trietylamin vid 0 - 230C i metylenklorid. I 3. Sulfonamiden cykliseras genom behandling med en syra i ett lämpligt lösningsmedel, till exempel (a) behandling med trifluor- metansulfonsyra i bensen, dietyleter eller metylenklorid vid 0 - 23°c.
Det kan vara fördelaktigt att avlägsna metansulfonylgruppen vid detta steg av syntesen (se steg 4 omedelbart makm) eller det kan vara lämpligt att bibehålla_metansulfonylgruppen som en kväveskyddande grupp och fortsätta med epoxidering, epoxidöpp~ ning, mesylatbildning och diaminbildning enligt reaktionsschema I, steg 9-11. Vid denna punkt avlägsnas metansulfonylgruppen i sulfonamido-diaminen med varje diamin N-H-bindning lämpligt skyddad (se steg 4 omedelbart nedan) och om nödvändigt skyddas den bildade N-H-bindningen på lämpligt sätt, till exempel med en tertiär butyloxikarbonylgrupp.IIèazdiaminkväve, som skall acyleras, avlägsnas den skyddande gruppen, till exempel genom hydrering över ett palladium-på-kol-katalysator i etanol om bensylgruppens skyddande enheten utnyttjas, företages acylering på beskrivet sätt. Om R3 har annan betydelse än väte införes R3 på detta stadium genom N-alkylering eller N-acylering på ovan beskrivet sätt i samband med reaktionsschema II. Slutligen avlägsnas om så är nödvändigt alla kväveskyddande grupper för att ge en 1-azaspiro-amino~amid enligt följande uppfinning. 4. Avlägsnande av metansulfonylgruppen i endera fallet angivet i steg 3 ovan genomföras genom reaktion med natrium-dihydrobis- (2-metoxietoxi)aluminat i bensæry toluen-eller xylen-lösnings- medel vid 23°C till âterflödestemperatur.
Förfarandet enligt reaktionsschema VI är ett föredraget förfa~ rande för framställning av vissa 1-tiaspiro-olefin-mellanpro- dukter, och stegen beskrives i det följande. 10 15 20 25 30 35 453 501 M Reaktionsschema VI 1. Reduktion till den okonjugerade dienen med användning av litium~ eller natrium-metall i flytande ammoniak i närvaro av etanol med eller utan en eter (dietyleter eller THF) som med- lösningsmedel vid -78OC till återflödestemperatur. “ 2. Spirocyklisering genom upphettning med en sur katalysator, såsom saltsyra, p-toluensulfonsyra eller trifluormetansulfon- syra eller liknande, med eller utan lösningsmedel, såsom DMF, THF, N,N-dimetylsulfoxid (DMSO) eller bensen._ Reaktionsschema VII Förfarandet enligt reaktionsschema VII användes för framställning av 1-oxaspiro-olefin-mellanprodukter för framställning av före- ningar enligt föreliggande uppfinning, där Z = 0, p = 0 och n = 3, och stegen beskrives nedan. 1a. Den skyddade bromoalkanolen metalleras e) med litiumtråa vid -20 till 23°c 1 dieeyleter (ßtzo) eller THF, eller b) med tertiärç butyllitium vid -7s°c 1 Etzo eller THF. 1b. Till litiumreagenset framställt i steg 1a tillsättes 2-cyklohexen-1-ol i Et2O eller THF vid -78oC till återflödes- temperatur. 2. Den acetalskyddande gruppen avlägsnas genom milt sur hydrolys med: a) ett jonbytarharts (Dowex-50-WX8) i metanol vid omkring 23°C eller b) med etanol/vatten/saltsyra (57,6/38,6/3,8) räknat på volym) vid omkring 23°c. ' 3. Spirocyklisering genomföres med användning av en sur kata- lysator, såsom p-toluensulfonsyra, saltsyra eller trifluoro- metansulfonsyra, utan lösningsmedel vid 23 till 120°C eller med lösnhgsmedel,_sâsom DMF, THF, bensen eller DMSO vid 23°C tilllâterflödestemperatur¿ io 15 20 25 _30 35 .e) med l1r1umcräa v1a -20 r1ll 23°c 1 a1eryleter (arzoa eller 25' I 453 501 Reaktionsschema VIII Förfarandet enligt reaktionsschema VIII användes för framställ- ning av 1-azaspiro-olefin-mellanprodukter för framställning av föreningar enligt föreliggande uppfinning där Z betecknar NR3f p betecknar noll och n betecknar 3, och stegen angives nedan. 1a. Den skyddande bromoalkanolen metalleras e) med l1r1umrråa v1a -zo t1ll 23°c 1 a1erylerer (rrzoy eller THF, eller - bl med rert1ärt butyll1r1um v1a -7e°c 1 Erzo eller THF. 1b. Till litiumreagenset framställt enligt steg Ta tillsättes 2-cyklohexen-1-ol i Et2O eller THF vid -78OC till återflödes- temperatur. E 2. Syrakatalyserad azaspirocyklisering sker med användning av syror, såsom p-toluensulfonsyra, hydrobromsyra eller trifluoro- I metansulfonsyra med eller utan lösningsmedel, såsomnetanol, etanol, THF eller bensen. 3. Reduktiv klyvning av metansulfonyl vid önskat steg som i steg 3 och 4, reaktionsschema V.
Reaktionsschema IX Förfarandet enligt reaktionsschema IX användes för framställning av 1-tiaspiro-olefin-mellanprodukter för framställning av före- ningar enligt föreliggande uppfinning där Z betecknar S, S0 el- ler S02, p betecknar noll och n betecknar 3, och stegen beskrives i det följande. 1a. Den skyddade bromoalkanolen metalleras THF eller by med terclärt butyll1t1um vid -7s°c 1 Etzo eller THF. 1b. Till litiumreagenset framställt enligt steg 1a tillsättes 2-eyklehexen-1-el 1 Etzo eller THF vla -7s°c rlll årerflöaes- temperatur. 2. Den skyddande gruppen klyves genom: Å _ a) omröring i en metanollösning i närvaro av ett surt harts, såsom Dowex-50-WX8, eller andra sura katalysatorer som saltsyra, I 10 15 20 25 30 35 453 501 26 p-toluensulfonsyra eller bromvätesyra i ättiksyra, metanol eller etanol, eller b) behandling med bortrifluorideterat i ättiksyra. 3. Spirotiocyklisering sker med användning av syror, såsom. p-toluensulfonsyra, saltsyra, trifluorometansulfonsyra,med eller utan lösningsmedel, såsom metanol, etanol, THF eller DMF. i De cykliserade olefinerna framställda enligt förfarandena i reaktionsschema V till IX får ytterligare reagera genom epoxi- dering, epoxidöppning, mesylatbildning, diaminbildning och skyddande av amingrupper samt acyleringssteg som anges i reaktionsschema I, stegen 9-12, och reaktionsschema IV, stegen 7 och 8, ovan.
Föreningarna med kväveinnehàllande grupper i ställningar med 1 och 2 med strukturen (I) i en cis-orientering framställes med användning av (1) metoden ovan beskriven för att bygga en Z-innehållande ring, (2) metoden beskriven i ansökningarna 06/252 535 och 06/252 536 beskrivna ovan för att bygga cis-diamin-orienteringen och (3) metoden som beskrives här för acylering av cis-diaminerna.
Cis-föreningarna innefattas inom den allmänna formeln I, där m, n, p, A, E, R, R1, R2, X, Y och Z tidigare definierats.
Föreningarna med formeln I där E betecknar en bivalent svavel framställes på det sätt som beskrives i ansökningarna 06/252 535 och oe/zse 536, beskrivna- ovan. “ Uttrycket “enhetsdosform“ användes i beskrivningen och kraven för fysikaliskt avskilda enheter lämpliga som enhetsdoser till däggdjur, varje enhetsdos innehållande en väsentlig mängd aktiv ingrediens i en förutbestämd mängd av föreningen enligt förelig- gande uppfinning. med de nödvändiga farmaceutiska hjälpmedel som gör den lämpad för systemisk administration. Beskrivningen för de.nya doserna i'enhetsform enligt föreliggande uppfinning är direkt beroende av de fysikaliska egenskaperna hos den vä- o 10 15 20 w 35 27 455 501 sentligen aktiva ingrediensen och speciella effekter uppnås med hänsyn till begränsningar vid möjligheten att blanda så- dana essentiella aktiva material för välgörande effekter på människa och djur, som i detalj framgår av beskrivningen un- der föredragna utföringsformer, vilka utföringsformer är före- mål för föreliggande uppfinning. Exempel på lämpliga enhets- dosformer i enlighet med föreliggande uppfinning är tabletter, kapslar, oralt administrerade flytande preparat i lämpliga vätskebärare, sterila beredningar i lämpliga vätskebärare för intramuskulär och intravenös administration, suppositorier och sterilà torra preparat för framställning av sterila bered- ningar i en lämplig flytande bärare i samband med användningen.
Lämpliga fasta utspädningsmedel och bärare för fasta orala far- maceutiska enhetsdosformer utväljs ur den grupp som består av lipider, karbohydrater, proteiner och fasta mineraler, exempel- vis stärkelse, sackaros, laktos, kaolin, dikalciumfosfat, gela- tin, akacia, majsolja, majsstärkelse, talk och liknande. Kapslar, både hårda och mjuka, fylles med kompositionerna enligt dessa amino-amid-aktiva ingredienser i kombination med.lämpliga ut- spädningsmedel, exempelvis ätbara oljor, talk, kalciumkarbonat och liknande och även kalciumstearat. Flytande beredningar för oral administration framställes i vatten eller vattenhaltiga bärare, vilka lämpligen innehåller suspensionsmedel, exempel- vis metylcellulosa, akacia, polyvinylpyrrolidon, polyvinylal- kohol och liknande. I fallet injicerbara former, måste den injicerbara beredningen vara steril och flytande i en utsträck- ning som gör den lätt användbar i injektionssprutor. Sådana beredningar måste vara stabilà^ under tillverknings- och lag- ringsvillkor och innehåller vanligen förutom huvudlösningsmedel eller suspensionsvätska, konserveringsmedel av bakteriostatisk och fungistatisk natur, exempelvis paraben, klorbutanol, bensyl- alkohol, fenol, timerosal och liknande. I många fall föredrages att osmotiskt aktiva medel ingår, exempelvis socker eller natri- umklorid i isotoniska koncentrationer. Bärare innefattar vege- tabiliska oljor, etanol, polyoler, exempelvis glycerol, propy- lenglykol, flytande polyetylenglykol och liknande. Varje fast beredning för efterföljande beredning av sterila injicerbara,“ beredningar steriliseras, företrädesvis genom att utsättas för . ._ - 'iW-.vww "H n: i 10 '15 20- 25 30 35 453 501 en steriliserande gas, exempelvis etylenoxid. Ovannämnda bä- rare, utspädningsmedel, konserveringsmedel, isotoniska medel och liknande utgör de farmaceutiska hjälpmedel vilka gör beredningarna lämpliga för systemisk administration.
De farmaceutiska enhetsdosformerna av föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställes i enlighet med föregående allmänna beskrivning för att ge omkring 0,5 till omkring 350 mg av den väsentliga aktiva ingrediensen i en enhetsdosform, vilken som ovan nämnts kan vara i form av halvfasta eller fasta lokala, orala eller rektala preparat, flytande orala preparat, injicerbara preparat innefattande flytande bered- ningar och fasta torra preparat för rekonstitution till ett flytande injicerbart tillstånd i samband med användningen.
Mängden väsentligen aktiv ingrediens, som tillhandahållas i de farmaceutiska enhetsdosformerna, är sådan att mängden är tillräcklig för att ge analgetiska effekter inom ovan nämnda verksamma icke-toxiska område. På annat sätt uttryckt är mäng- . den huvudsakligen aktiv ingrediens när den användes systemiskt sådan att recipienten erhåller från omkring 0,01 mg/kg till omkring 5 mg/kg kroppsvikt hos recipienten.
Föredragna dosformer för de flesta tillämpningar är 0,05 till 2,0 mg/kg kroppsvikt. I lokala halvfasta linimentberedningar kan koncentrationen aktiv ingrediens variera från 0,2 till 10 %, företrädesvis 0,5 till 5 % i bäraren, såsom en farmaceutisk krämbas.
De användbara farmaceutiska dosformerna i dessa föreningar i- farmaceutiska beredningar är lämpligen anpassade för systemisk administration för erhållande av analgetiska effekter bestående av en effektiv, icke-toxisk mängd av föreningen enligt formel I eller dess farmakologiskt acceptabla salter. " Uppfinningen hänför sig vidare till förfaranden för erhållande av analgetiska effekter på däggdjur, exempelvis människor och varmblodiga djur, såsom hundar, katter, hästar och andra kommer- siellt värdefulla djur, genom systemisk administrering till I _ n 10 15 20 25 30 .och Saàlens, J.K. och medarbetare, 29 1 45zsso1 däggdjur av ovannämnda farmaceutiska enhetsdosformer för till- förande av en effektiv, icke-toxisk mängd för analgetisk verkan.
Dessa föredragna föreningar har en fördel i större utsträckning beroende pá den speciella förening som besitter lägre fysikaliskt beroendeskapande än kända analgetiska föreningar, såsom morfin och metadon, vilket visas genom utveckling av representativa föreningar och sådana standardanalgetiska läkemedelsföreningar i olika farmakologiska provförfaranden, vilka mäter den analge- tiska effekten och det fysikaliska beroendeskapandet av test- föreningarna på standardlaboratorietestdjur.
Representativa exempel på dessa föreningar med formeln I har ED50-värden lägre än omkring 75 mg/kg s.c. (subkutan administra- tion) vid standardiserade analgetiska prover på laboratoriedjur, såsom svansviftning, stressprov och saltsyra eller luftförvrid- ningsprov, och de mera verksamma av den har EDSO-värden på mindre än 10 mg/kg (s.c.) vid dessa prov, medan samtidigt er- hålles tämligen höga värden (större än 250 mg/kg s.c.) i naloxon- hopprovet, varigenom sålunda erhålles lågt.skenbar fysikaliskt beroendeskapande i jämförelse med de kommersiella analgetiska preparat vid standardprov. Förfarandena som användes för att bestämma dessa egenskaper av dessa nya föreningar var i huvud- sak desamma som anges av Way,E.L. och medarbetare,“Simultaneous Quantitative-Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence", J. Pharmacol;'Exp; Über., 167, šid. 1-8, (1969), "The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch; int; Pharmacodyn., 190, sid. 213-218 (1971). Statistiskt effektiva doser (EDSÖ-värden) med 95 %-ig konfidens beräknades enligt det förfarande som beskrivs_ av Spearman och Karber, “Statistical Methods in Biological Assay", Hafner Publ. (1952).
I Representativa föredragna föreningar med formeln I ger exempel- 35-. vis låga analgetiska ED50-värden (mindre än omkring 10 mg test- förening/kg av djurets kroppsvikt, subkutan administrationsväg) i standardiserade laboratoriedjurprov,'medan de samtidigt be- sitter tämligen höga ED50-värden_(större,än 290 mg/kg s.c.) vid p 10 15 20 25 30 35 453 501 3° naxolonhopprov, vilket visar i huvudsak frihet från uppstående fysikaliskt beroende. I kontrast härtill visar kända analgetiska läkemedel som morfin och metadon analgetiska ED50-värden, som är lägre än 2 mg/kg s.c. vid dessa standardiserade analgetiska svansviftningar, stress- och förvridningsprov, men är kända att ha *en hög fysikaliskt beroendeframkallande verkan, och detta bekräftas av deras (morfin och metadon) relativt låga naloxon~° hopp-EDSO-värden inom omrâdet från omkring 12 till 30 mg/kg s.c.
Andra representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning har analgetisk verkan något lägre än de föredragna föfeningar (analgetiska aktivitet ED50-värden upp till 75 mg/kg s.c. vid standardproven) och vissa av dessa föreningar kännetecknas av endast flågtifill moderat fysikaliskt beroendeskapande.
Föreliggande uppfinning exemplifieras av följande detaljerade exempel, vilka förfaranden kan användas för framställning av föreningar enligt föreliggande uppfinning, men vilka exempel inte är avsedda att begränsa uppfinningens ram. Alla temperaturer anges i grader C där icke annat påpekas. För korthets skull be- tecknar Hg kvicksilver, bp kokpunkt, CH2Cl2 metylenkloridlösnings- medel, K2CQ31 MgSO4 eller Na2SO4 betecknar torkmedel för de organiska faserna över vattenfria former av dessa salter, mp betecknar smältpunkt, NMR betecknar kärnspinnresonansspektrum och DÉN betecknar 1,5-diazobicyklol-4,3,0_7non-5-en; h betecknar timmar, N2 betecknar kväve, tlc betecknar tunnskiktskromatografi- förfarande, Na2SO3 betecknar natriumsulfit, NaHCO3 betecknar natriumvätekarbonat, DMSO dimetylsulfoxid, Skellysolve B (eller Skelly B) är ett varunamn för lösningsmedel i huvudsak bestående av n-hexan med en kokpunkt av 60 - 68°C. (Merck Index, 9:e upplagan (1976), sid. 1106), Et2O betecknar dietyleter, MeOH betecknar metanol, THF betecknar tetrahydrofuran, H20 betecknar vatten, CHCl3 betecknar kloroform, koksalt betecknar mättad -vattenlösning av natriumklorid, DMF betecknar N,N-dimetylformamid, Et3N betecknar trietylamin, HRMS betecknar högupplösande mass- 'fspektrum, Et0Ac betecknar etylacetat, GC eller g.c. betecknar ïgaskromatografi, GLPC betecknar gasfvätskefaskromatografi. 10 15 20 25 3 30 .-.-, , W-Iiniam, .W_ iii--rwflwh _ lwfiwnwfæmfifi, 31 - i V j W ~ 453 501 Exempel 1 (1)-(5oQ7a,8ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)- -1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid ' l steg A. _ l “ 8-[_3-(1-etoxietoxi)propyl_7-1,4-dioxaspiro[_4,5_7dekan-8-ol .Till en ugnstorkad tvåliters trehalsad rundbottnad kolv utrustad med en tillsatstratt, lågtemperaturtermometer, magnetisk omrörar- stav, inlopp för förhöjt kvävetryck och en serumbägare, placera- des 12,03 g (1,79 moi) iitiun (0,3 mm litlumtràa innehållande 0,6 % natrium- Lithhm1Corporation of America - skuren i ca 2,5 cm långa stycken i en kväveström) i en liter torr dietyl- eter. (Nya behållare vattenfri etyleter användes utan ytterligare torknihgl) När 161 g (0,76 mol) etyl-3-bromopropyl-acetaldehyd- -acetat (J. Org. Chem., 37, 1947 (1972), P.E. Eaton och medar- betare) tillsattes pâ följande sätt. Approximativt 25 ml av bromiden tillsattes och temperaturen i reaktionsblandningen följdes. När temperaturen nått 28°C nedsänktes reaktionskolven i ett torris-koltetraklorid-kylbad (ungefär -20°C) och tillsats- mängden per tidsenhet av återstående bromreaktant styrdes för bi- behållande av en reaktionstemperatur av ca -5 till OOC. Efter det att bromidtillsatsen slutförts omrördes reaktionsblandningen vid -20°C under en timme och överfördes därefter via en kanyl (spruta och nål) till en ugnstorkad trehalsad treliters rund- bottnad kolv utrustad med tillsatstratt, magnetisk omrörings- stav, inlopp för kväveövertryck och kyld utifrån på ett is-vatten- bad, för erhållande och bibehållande av etoxietoxipropyl-litium- -mellanprodukten. pTi1l ovanstående litierade mellanprodukt tillsattes droppvis - en lösning av 85,8 g (0,55 mol) 8-oxo-1,4-dioxaspiro¿_4,5_7dekan ' i en liter torr dietyleter (nyöppnade behållare; som ovan) under Ven tidsperiod av omkring 2,5 timmar. Den resulterande reaktions- , ;b1andningen tilläts under uppvärmning anta rumstemperatur och V 35; *slogs sedan i två liter iskall halvmättad ammoniumkloridlösning N_iÜyatten. Faserna separerades och vattenfasen eátraherades med _¶š§engliter:dietyleter. Eterfaserna sammanslogs'och'tvättades med Alegkoksaltlösning,ïtorkades över natriumsulfat och därefter avlägs- 0 10 15 20 25 30' 35 142,15 g mm Hg), under 16 timmar, 108,1 g (96 % utbyte) av en oren diøl- mellanprodukt, vilken var tillräckligt ren för användning i nästa omvandling. Kärnspinnresonansspektrum var i enlighet med den väntade mellanprodukten. “ 10 15 20 25 30 35 33 453 501 Steg C. 1-oxaspiro¿_4,5_7dekan-8-on Till en lösning av 75,5 g (0,38 mol) ketaltetradekan från A steg B ovan i 400 ml tetrahydrofuran (THF) tillsattes 300 ml av en 5 %-ig vattenlösning av perklorsyra och blandningen upp- hettades till 70°C under 18 timmar. Den resulterande bland- ningen kyldes till rumstemperatur och fördelades mellan 1,5 1 mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en liter di- etyleter. Den flytande fasen separerades och vattenfasen extra- herades en gång med etyleter. Eterfaserna sammanslogs, tvätta- des med koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls en återstod 53,9 g (92 % utbyte) av en färglös vätska, vilken vid gas- kromatografi visade sig innehålla 9 % av utgångsketalen. Kärn- spinnresonansspektrum var i enlighet med den namngivna dekan- -4-on-föreningen, men visade ketalföroreningsterasspunkt vid 3,93 ppm. Denna orena keton/ketal användes för ytterligare om- vandling utan ytterligare rening.
En provmängd av denna orena keton/ketal destillerade vid för- minskat tryck, kokpunkt 77 - 84°C/0,8 mm Hg.
Steg D. 1-oxaspiroí-4,5_7dekan-8-ol-4-metylbensensulfonat -Till en suspension av 4,7 g (0,116 mol) litium-aluminiumhydrid i 600 ml torr dietyleter tillsattes droppvis medn en mängd per tidsenhet, som vidmakthöll en måttlig återflödeskokning, en lösning av 53,9 g (0,35 mol) 1-oxaspirol-4,5_7dekan-8-on, från steg C ovan, i 225 ml torr etyleter. Efter slutförandet av tillsatsen omrördes den resulterande reaktionsblandningen i rumstemperatur under 0,5 tim. och kyldes genom droppvis till- sats av 10 ml etylacetat, följt efter vartannat av 4,7 ml vat- _ten, 4,7 ml 15 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och 14,1” ml vatten._Den resulterande blandningen filtrerades, filterka- kan tvättades med dietyleter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 52,3 g av en ljust gul vätska (av redu- cerad ketonf oren alkohol) vilken användes utan ytterligare re- 10 15 20' gzs 30 35 34 453 501 ning. Kärnspinnresonansspektrum i enlighet med den reducerade ketonstrukturen.
Till en lösning av 51,3 g 10,32 mol) av den orena alkohol- reduktionsprodukten från ovan i 700 ml torr pyridin kyld till -17°C tillsattes en lösning av 69 g (0,36 mol) p-toluensulfo- nylklorid i 400 ml torr pyridin (lösningen kyld till OOC), och den resulterande blandningen lagrades vid -17°C under 110 tim- mar. Huvudmängden pyridin avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan etyleter och vatten. Vattenfasen extrahera- des två gånger med etyleter och de sammanslagna etyleter-vätske- faserna extraherades tvâ gånger med iskall 5 %-ig vattenlösning av saltsyra, en gång med mättad vattenlösning av natriumväte- karbonat, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum, varvid erhölls 79 g (80 % utbyte) av titel- föreningen 4-metylbensensulfonat som ett vitt fast material.
Ett litet prov av ovanstående fasta sulfonat omkristalliserades två gånger ur dietyleter; smältpunkt 82 - 84°C. Kärnspinnreso- nansspektrum av det fasta materialet var i enlighet med titel- föreningen 4-metylbensensulfonat-förening. c, 61,91; H, 7,14; s, 10,33.
Analys beräknat för C16H22O4S: * 61,64; H, 7,35; S, 10,24.
Erhållèt % : C, Steg E. 1-oxaspiro1_4,5¿7dek-7-en En blandning av 79,0 g (O,27 mol) 1-oxaspiro[-4,5_7dekan-8-ol 4-metyl-bensensulfonat (tosylat) från steg D ovan, och 50 g (b,33 mal) 1,a-aiazab1cyk1o¿'s,4,o_7unaeken-5 (Dan) upphettaaes till 100°C under 8 timmar. Den resulterande reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och fördelades mellan 600 ml vatten och 200 ml dietyleter. Vätskefaserna separeradesfoch vattenfasen extraherades två gånger med 200 ml portioner etyleterj varefter I eterfaserna sammanslogs, tvättades tvâ gånger med 10 %-ig salt- syra, én gång med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, en gång med koksaltlösning, torkades över natriumsulfat och n 10 15 20 25 30 3s_ 3* 455 501 lösningsmedlet indunstades på ett ångbad vid atmosfärstryck genom en 30 cm Vigreux-kolonn.
Den orena-produkten som därvid erhölls destillerades vid för- minskat tryck, varvid erhölls 23,8 g (64 % utbyte) av dek-7-en- -föreningen enligt undertiteln: kokpunkt 62 - 63°C (3,25 mm Hg).
Kärnspinnresonansen var i överensstämmelse med föreningen enligt underrubriken.
Analys beräknat för C9H14O: C, 78,21; H, 10,21.
Erhållet %: C, 77,80; H, 10,21.
Steg F. (i) - (1 ' (1,3 'ß , s 'of ) -aihyarospiroflfuran-z (an) , 3 = - [7_7-<>> -¿_4,1,0_7heptan-(isomer B, cis), och (e)-(1'a,3'u,6'm)-dihydrospiro[-furan-2(3H),3'-¿_7_7oxabicyklo- -[_4,1,0_7heptan-(isomer A, trans) ' \ Tin en lösning av 20,0 g (o,14s man 1-oxasp1ro[4,s_7aek-7- -en i 200 ml diklorometan sattes droppvis under en tidsperiod av 2,5 timmar en lösning av 32,3 g (omkring 0,16 mol) m-kloro- -peroxibensoesyra (80 - 90 %, Aldrich) i 600 ml diklorometan.
Den resulterande reaktionsblandningen omrördes vid omgivnings- temperatur under en timme och därefter tillsattes 100 ml 10 %-ig vattenlösning av natriumvätesulfat. Efter omröring gav den resulterande reaktionsblandningen under en timme negativt stärkelse-jod-prov. Reaktionsblandningen tvättades två gånger med enlitersatser halvmättad vattenlösning av natriumvätekar- bonat, torkas över natriumšulfat och natriumkarbonat och lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum vid omgivningens temperatur, varvid erhölls 21,0 g'av en ljust gul vätska. Analys av denna ' vâtskeblandning genom gas-vätskefas-kromatografi (GLPC) visade att den utgjordes av en 45:55 blandning, räknat på vikt, av isomer A och isomer B namngivna ovan. GLPC-analysen skedde med användning av en 3 %-ig SE-30 kolonn. Isomer A visade sig ha transepoxüi-och ísomer B cisepoxidkonfiguration på basis av kemisk omvandling till en produkt med känd stereokemi. 10 15 20 25 30 35 453 501 _ se En provmängd på 1,0 g av den flytande blandningen avlägsnades och återstoden användes för ytterligare kemiska reaktioner utan vidare rening.
En provmängd på 1,0 g från ovan kromatograferades på 170 g' 40 - 63/um kiselgel (Merck), eluerades med 20 %-ig etylacetat- -bensenblandning, varvid erhölls 170 mg av den rena isomeren A ovan och 220 mg av den rena isomeren B tillsammans med fort- farande blandade fraktioner.
För isomer A: Kärnspinnresonansen var överensstämmande med den namngivna isomeren A.
Analys beräknat för C9H14O2: Mol.vïkt 154.0994 Erhållèt~: 154.0985 För isomer B: Kärnspinnresonansen var i överensstämmelse med den namngivna isomeren B.
Mol.vikt 154.0994 Analys beräknat för C9H4O2: 1s4.o98ß Erhållet: Steg G. (i)f(5u,7Q,8ß)~1-[-8-[Ûnetyl(fenylmetyl)amino_7-1-oxaspiroí-4,5_7- dek-7-yl_7pyrrolidin (Isomer A) V (i)-(5og7m,&ß)-1-[-7-¿_metyl(fenylmetyl)amino_7-1~oxaspiro¿-4,5_7- ask-8-y1_7pyrro1iain (ïsomer c) - ~ En lösning bestående av 10,0 g (omkring 65 mmol) av en blandning É av cis- och trans-1-oxaspiro[_4,5_7dekan-7-en-oxider från steg F ovan, 17,42 g (0,14 mol) bensyl(metyl)amin och 6 ml vatten, ¿ upphettades till 90°C under 18 timmar. Den resulterande reakë » ï tionsblandningen tilläts kallna till rumstemperatur och förde- lades mellan 10 % vattenlösning av natriumhydroxid och dikloro- metan. Faserna separerades och.vattenfasen extraherades en gång med diklorometan och de organiska faserna sammanslogs, torkades över magnesiumsulfat, och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum§ Den orena produkten, en flytande återstod, erhållen på detta 10 15 20 25 30. 35 37 45s so1 sätt, destillerades vid förminskat tryck, varvid erhölls 9,5 g av en blandning av amino-alkoholer som en vattenvit viskös olja med en kokpunkt på 150 - 160°C (0,005 mm Hg).
Till en lösning av 9,0 g (34 mmoll av amino-alkoholblandningen från ovan och 4,1 9 (37,3 mmol) trietylamin i 125 ml dikloro- metan, kyld till OOC sattes droppvis en lösning av 4,3 g (37,3 mmol) metansulfonylklorid i 50 ml diklorometan..Efter det att tillsatsen slutförts, omrördes den resulterande blandningen vid OOC under en timme, varefter den överfördes till en sepa- rertratt. Den resulterande blandningen tvättades en gång med vatten, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum vid omgivningens temperatur, varvid erhölls 13,8 g orent metansulfon (mesylat)-mellanprodukt.
Den orena mesylatmellanprodukten från ovan behandlades med 31,5 g (0,44 mol) pyrrolidin och 13 ml vatten, och den resul- terande blandningen upphettades under en återflödeskondensor vid 65°C under 16 timmar. Huvudmängden av överskottspyrrrolidinet avlägsnades från den resulterande reaktionsblandningen på en rotationsindunstare och återstoden fördelades mellan 10 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och diklorometan. Vattenfasen extraherades en gång med diklorometan, de organiska faserna sammanslogs, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades i vakuum, varvid erhölls 9,8 g av en gul olja. Tunn- ,skiktskromatografi-analys av den orena produkten antydde en blandning av åtminstone tre diaminisomerer.
Den orena produkten kromatograferades på 1 kg kiselgel med en partikelstorlek av 40-63 Pm (Merck), eluerades med en ammoniak/ /metanol/etanol-blandning (0,8/7,2/92, räknat på volym). Frak- tioner innehållande ren isomer sammanslogs, varvid erhölls 2,1 g av isomer A, 2,5 g av isomer C och 1,5 g av en blandning av isomererna Ä, B och C.
Isomer A: Kärnspinnresonans i överensstämmelse med den namngivna isomer A.
Masspektralanalvs: (m/e) 328 1M+), 244 (M+CH2=@CH2CH2O) 10 15 20 C? 25 30 35 38 453'5Û1 166*(cnz(cH2)3N=cncn=c(cn¿)3o) 160 (cH2=cHcH=N(cH3)cH2c6u5) Isomer C: Kärnspinnresonans i överensstämmelse med den namn- givna isomer C.
Masspektralanalys:(m/e) 328 (M+ï 216 (c6H5cH2N(cH3)=cncH=c(CH2)3o) och !// 10 (cH2=cHcH=N(cH2)3cH2).
Steg H. V v (1)-(sa,7a,sß)-3,4-aik1oro~N-mefiy1-N-¿'7-<1-pyrroliainyi)-1- -oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Till en lösning av 2,0 g (6,1 mmol) av isomer A från steg G ovan i 100 ml absolut etanol sattes 2,0 g av en blandning av 10 % palladium-på-kol, och blandningen skakades på en Parr- apparat under ett övertryck av 2,4 kPa väte, för att avlägsna den skyddande gruppen på N-bensyl. När väteupptagningen avstan- nat, filtrerades reaktionsblandningen genom ett filterhjälpme- del (Celite), och filtreringsbädden tvättades med åtskilliga portioner etanol och filtratet indunstades i vakuum, varvid erhölls, efter högvakuumtorkning, 1,3 g de-bensylerad amin- mellanprodukt (x)-(5o,7v,8ß)-N-metyl-7-(1-pyrrolidin-ylï-1- -oxaspiro[-4,5_7dekan-8-amin, som en färglös olja.
Till en lösning av 0,75 g (362 mmol) 3,4-diklorofenylättiksyra i 25 mmol torr tetrahydrofuran sattes (i ett enda steg) 0,59 g (3,62 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol, och den resulterande bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under en timme. En lösning av 0,75 g (3,15 mmol) av den de-bensylerade aminen, er- hâllen enligt ovan, i'20 ml torr THF tillsattes dropnvis och den resulterande blandningen omrördes vid omgivningens tempera- _ tur under 18 timmar. Huvudmängden av THF avlägsnades på'en rota- tionsindunstare, och återstoden fördelades mellan etyleter och 4 10 15 lzo 25 30 35 39 453 501 vatten. Vätskefaserna separerades och den eterhaltiga vätske- fasen tvättades en gång med vatten, 'en gång med koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägs- nades i vakuum, varvid erhölls 1,25 g av ett vitt, vaxartat fasa nteriai- Detta orena amino-amid-fasta material kristalliserades två gånger ur acetonitri, varvid erhölls 0,8 g (54 % utbyte) av titelföreningen, med en smältpunkt på 105,5 - 106,5°C. Kärn- spinnresonans och infrarödspektrum var i överensstämmelse med den namngivna föreningen. Vid analys visade sig följande: Analys beräknat för C22H30Cl2N2O2: A C, 62,11; H, 7,11; Cl, 16,67; N, 6,59 %.
Erhâllet: C, 62,06; H, 7,19; Cl, 16,58; N, 6,39 %.
En röntgenkristallstrukturbestämning av titelföreningen bekräf- tade det regio- och stereokemiska antagandet.
Monhydrobromiden av titelföreningen framställdes genom tillsats av dietyleter-bromvätesyra till den fria basen i dietyleter.
Den resulterande fällningen uppsamlades och omkristalliserades ur en metanol/dietyleterblandning, varvid erhölls vita mikro- kristaller med en smältpunkt på 209 - 210°C, av monøhydrobro- miden av titelföreningen.
Analys beräknat för C22H31N2O2Cl2Br: C, 52,16; H, 6,17; N, 5,53; Cl, 14,0; Br, 15,78 Erhållet: C, 51,91; H, 6,20; N, 5,51; Cl, 13 ; BL 15,69.
Ett föredraget förfarande för framställning av titelför ningen .enligt exempel 1, del H, är följande. Epoxidering av 1-oxaspiro- [_4,5_7dek-7-en genomföras med användning av m-kloroperoxibensoe- syra i díetyleter-lösningsmedel, varvid erhålles en blandning av epoxiderna anrikade i (1'q,3fß,6%X)-isomeren. Denna blandning »av epoxiderna fick reagera med pyrrolidin enligt steg 10 i reak- tionsschema I för bildning av pyrrolidinyl-alkohol. Denna mellan- produkt omvandlades, enligt steg 11 i reaktionsschema I, till o 10 15 20 25 30 35 453 501 40 mesylatet, vilket sedan fick reagera med bensyl(metyl)amin.
Den resulterande diaminblandningen debensylerades enligt'steg1 12a eller 12b i reaktionssohema I och acylerades på ovan be- skrivet sätt, varvid produkten enligt exempel 1, del H, erhölls oàxremks qarmx omkristallisation ur acetonitril.
Exempel 2 (1)'(5a,7a,Qß)-4-bromo~N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensamid.
Till en lösning av 0,54 g (2,28 mmol) av den de-bensylerade diaminen från steg H i exempel 1 och 0,28 g trietylamin i 35 ml torr dietyleter tillsattes droppvis till en lösning av 0,55 g (2,5 mmol) 4-bromobensoylklorid i 25 ml torr dietyleter. Ef- ter det att tillsatsen var fullständig omrördes den erhållna reaktionsblandningen vid omgivningens temperatur under 3 timmar och fördelades sedan mellan vatten och etylacetat. Faserna sepa- rerades och den organiska vätskefasen tvättades en gång med vat- ten, en gång med koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades i vakuum, varvid erhölls 1,0 g av ett vitt pulver, vilket omkristalliserades två gånger ur acetonitril, varvid erhölls 0,7 g (74 % utbyte) av amino-amiden enligt titeln som vita kristaller, smältpunkt 181 - 185oC (sön- derdelning). Kärnspinnresonans, infraröd- och masspektralanaly- ser var i överensstämmelse med den namngivna produkten. Elemen- taranalysen var följande: Analys beräknat för C21H29BrN2O2: C, 59,85; H, 6,94; N, 6,65; Br, 18,96 % Erhållet: C, 59,77; H, 7,00; N, 6,69; Br, 19,10 %.
Exempel 3 (1)-(5a,7a,&ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-¿_8-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspiro¿_4,5_7dek-7-yl_7bensenacetamid, och dess monohydro- klorid-metanol-solvat.
Till en lösning av 2,4 g_(7,31 mmol) av diaminen, isomer C, steg G.i exempel 1, i 100 ml absolut etanol sattes 2,4 g 10 %-ig 4 10 15 20 25 30 35 41 453 501 palladium-på-kol och den resulterande blandningen skakades på en Parr-apparat under ett väteövertryck av 241 kPa för de-ben- _ sylering av aminen. Efter det att upptagningen av väte avstannat, filtrerades den resulterande reaktionsblandningen, varefter filterkakan tvättades noggrant med ett absolut etanol och filt- ratet indunstadeä i vakuum, varvid erhölls 1,6 g av den de-ben- sylerade isomer A-aminen som en färglös olja.
Till en lösning av 0,8 g (3,86 mmol) 3,4-diklorofenylättiksyra 1 :arr THF sattes 0,63 g (3,86 mmol) av 1',1--karb¿>ny1-a11miaaz01 ' och den resulterande blandningen omrördes vid omgivningstempera- tur under en timme. En lösning av 0,8 g (3,36 mmol) av den de- bensylerade isomer A-diaminen, från ovan, i.20 ml torr THF till- sattes droppvis, och den resulterande lösningen omrördes vid omgivningens temperatur under 18 timmar för att ursäkta full- ständig reaktion. Huvuddelen av THF avlägsnades på en rotations- indunstare och återstoden fördelades mellan etyleter och vatten.
De flytande faserna separerades och eterfaserna koncentrerades i vakuum, varvid erhölls 1,3 g oren titelprodukt som en olja.
En eterlösning av den orena produkten, erhâllen på detta sätt, behandlades med en terlösning av klorväte, och det resulterande hydrokloridsaltet av titel-amino-amid-fällningen uppsamlades och omkristalliserades två gånger ur metanol/etylacetat (50/50, räknat på volym)-blandning, varvid erhölls 0,6 g av amino-amid- -hydroklorid-salt-solvatet enligt titeln, med en smältpunkt på 203 - 210°C. Elementaranalysen var följande: Analys beräknat för C22H30Cl2N2O2.HCl.O,5CH3OH: Beräknat; C, 56,61; H, 6,86; N, 5,87; Cl, 22,28 % Erhålletz C, 56,42; H, 6,91; N, 5,96; Cl, 22,99 %. “ Exemgel 4 (1)-(5š,6a,7ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspirq["4,5_]dek-6-ylgzbensenacetamid. 1 1 A. Framställníng av ï-¿"3-(T-atoxïetoxíIpropyI_?èykIohex-2-en- v -1-010 10 15 20 25 30 350 453 501 ” I en ugn torkad 250 ml, trehalsad, rundbottnad kolv försedd med magnetisk omröringsstav, lågtemperaturtermometer, septum och tryckutjämningstillsatstratt ansluten till en kvävekälla infördes 2,0 g (0,3 mol) av en 3 mm diameter litiumtråd (inne- hållande 0,6 % natrium) skuren i 13 mm långa stycken i en 0 kväveström och 125 ml vattenfri dietyleter. Omkring 3 ml etyl~3-bromopropylacetaldehyd-acetal tillsattes droppvis under omröring i kvävestmosfär. När reaktionstemperaturen hos bland- ningen hade höjts till 3o°c och.11t1umtråaen började bli glän- sande kyldes reaktionsblandningen till -5°C på ett torris- -koltetrakloridblandningsbad. Temperaturen i blandningen hölls mellan 5 och OOC genom droppvis tillsats av återstoden av de 30,2 g (0,14)mol) etyl-3-bromopropylacetaldehyd-acetal. Efter fullständig tillsats omrördes den erhållna blandningen vid torris/koltetraklorid-kylningstemperatur (omkring -78°C) under tvâ timmar, under vilken tid ytan av återstående litiumtråd hade mörknat.
Organo-litium-mellanprodukt-föreningen bildades i ovanstående reaktionsblandning, överfördes via en kanylapparat till en 250 ml ugnstorkad, rundbottnad kolv försedd med magnetisk omrörings- stav, septum, tryckutjämningstillsatstratt, ansluten till en kvävekälla och kyld till OOC på ett is/vattenbad. Tillsatstratten hade laddats med 9,95 g (0,10 mol) 2-cyklohexenÉ1-on och 100 ml vattenfri etyleter. Cyklohexenonlösningen tillsattes droppvis till den kalla, omrörda organo~litium-mellanfiroduktföreningen under kväveatmosfär och en 1,5 tim. tidsperiod. Den resulterande blandningen omrördes vid OOC under en timme och tilläts sedan långsamt bli varmare till rumstemperatur genom omröring under 18 timmar utan ersättande av isen i badet. Reaktionsblandningens slogs därefter i 250 ml iskall, halvmättad ammoniumklorid-vatten- lösning. Vätskefasen separerades och vattenfasen extraherades två gånger med 200 ml satser dietyleter. De sammanslagna eter- ivätskefaserna tvättades med koksaltlösning, torkades över natrium- sulfat och koncentrerades i vakuum, varvid erhölls 21,4 g (93 % - utbyte) av ovannämnda_ cyklohex-2-en+1-ol-mellanprodukter som färglös olja; vilken användes.som sådan i nästa steg. Kärnspinn- resonans av denna mellanprodukt var i överensstämmelse med ovan-, stående namngivna mellanprodukt-förening. enW._IIIIlIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIInInII1_nlllnll!lllnnni§|||||||[ 10 15 20 25 30 835 “43' 4534501 B. Framställning av 1-oxaspiro[_4,S;7dek-6-en.
En blandning av 21 g (0,10 mol) av acetalen, framställd i del A ovan, 10 g av ett katjonbytarharts (DowexR 50W-X8) (200 till 400 mesh) och 200 ml metanol omrördes vid rumstemperatur under fyra timmar för att säkerställa en fullständig reaktion, var- efter lösningen filtrerades genom en' filterbädd (Celite R).
Filterbädden tvättades två gånger med 50 ml satser metanol.
Lösningsmedlet från de sammanslagna filtratet och tvättvätskorna avlägsnades från blandningen i vakuum och gav en återstod på 7,2 g (60 % utbyte) av -dek-6-enen enligt underrubriken efter destillation (kokpunkt 90 - 96°C vid 25 mm Hg). Kärnspinnresonans var i enlighet med -dek-6-enen enligt mellanrubriken. Masspektral- analys visade ett m/e på 138 (M+).
C. Framställning av _ V (1)-(1°a,2'ß,6'«)-a1hyar0sp1ro¿'furan-2(3n),2'-¿"7_7oxabicyk10- ¿_4,1,0_7heptan_7 och ~ _ (i)*(1'«,2'ay6'a)-dihydrospiro[_furan-2(5H),2'-[-7_7-oxabicyklo- ['4,1,0_7hepüæL7.(Isomeren Å rör sig snabbare och isomeren B långsammare som beskrivas nedan).
Till en omrörd sats på 36 g (0,094 mol) av 1-oxaspiro['4,5_7dek- -6-en, framställd som ovan beskrivits, i 150 ml etylenklorid sattes droppvis 23 g 80-90 % m-kloroperbensoesyra i 500 ml metylenklorid under en tidsperiod av två timmar; Reaktionsbland- ningen omrördes under 18 timmar vid rumstemperatur. Till den resulterande lösningen sattes 180 ml 10 % natriumvätesulfat- -vattenlösning, räknad som vikt till volym, och de resulterande tvâ flytande fassystemen omrördes snabbt under en time (till dess eüznegativt stärkelse/jodid-provresultat erhölls). Därefter tillsattes omkring 5 g natriumbikarbonat långsamt till bland-_ 7 ningen i åtskilliga satser under omröring. Den resulterande bland~ ningen tvättades två gånger med halvmättad natriumvätekarbonat-- lösning, en gång med_mättad natriumkloridlösning och torkades över natriumsulfat/kaliumkarbonat; Lösningen avlägsnades och " återstoden kromatograferades på kišelgel, eluerades.med 1;f gdlräknat på volym)_hexan:etylacetat-blandning, varvid erhölls I _ 10 15 20 25 30 35, 4ss,so1 44 9,5 g av den snabbare rörliga epoxiden, isomer A ovan, och 4,64 g av den långsammare rörliga epoxiden, isomer B ovan. kränspinnresonansspektra för vardera isomeren ~ A och É var i överensstämmelse med respektive ovanstående namngivna mellan- produkter-föreningar, men den relativa stereokemin bestämdes ej. Masspektra för vardera isomeren A och B visade ett m/e = = 154 (M*).
D.Framställning av (i)“(5š,6a,Zß)-1-[-6-[_metyl(fenyl~metyl)-amino_7-1-oxaspiro- ¿'4,s_7aex-7-y1_7pyær011ain.
En blandning av 3,65 g (0,024 mol) 5,6-epoxi-1-oxaspiro[_4,5_7- dekan, (isomer A ovan), 4,37 g (0,036 mol) bensyl(metyl)amin och 2 ml vatten upphettades till 90°C under 18 timmar till dess reaktionen visade sig fullständig vid tunnskiktskromatografi- analys. Reaktionsblandningen kyldes på ett isbad till OOC och därefter tillsattes 4 ml 25 %-ig natriumhydroxidlösning under omröring. Den resulterande basiska blandningen extraherades två gånger med 100 ml metylenklorid. De sammanslàgna organiska flytande faserna torkades över magnesiumsulfat och lösningsmed- let avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 4,9 g av en mellanpro-* dukt-amino-alkohol (se reaktíonsschema I, steg 10). (i)-(5¿,6u, Iß)-7-[_metyl(fenyl-metyl)amino_7~l-oxaspiro¿_4,5_7dekan-6-ol.
Kärnspinnresonans och masspektralanalyswæm i enlighet med an- tagandet.
Ovanstående amino-alkohol-mellanprodukt, bildad på detta sätt, -1,98 g (0,018 mol) trietylamin och 60 ml metylenklorid över- fördes till en ugnstorkad 250 ml rundbottnad kolv, utrustad med magnetisk omröringsstav öch tryckutjämningstillsatstratt hansluten till en kvävekälla. Additionstratten laddades med 2,02 ¿ ag (0,Dj8 mol) metylenklorid, Systemet renades med kväve och l¿ky1a¿s till o9c'§å ett isbaa,fnëtansfiifqnyikiofia tmesyiklariar- filösning§tillsattes droppvis under en tidsneriod av en timme till ', ,den omrörda aminoëalkohdl4reaktantfblandningen. Den resulterande šflêndblnyfih,QmrÖrdes,underlytterligare en timme vid 0°C, varefter g¿ axißpnaam anwa; se: unrafssxfea summa; Å O 10 15 20 25 “ 30 35 ß 1 4§3 5@1~ \\ 1 . V ' V . reaktion. Reaktionsblandningen tvättades en gång med 100 ml vatten. Den organiska flytande fasen separerades, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades i vakuum, varvid erhölls en återstod på 5,6 g av oren mesylat-mellan- produkt.
Till ovanstående orena mesylat, bildad på detta sätt, tillsattes 20 ml pyrrolidin och 6 ml vatten. Blandningen upphettades under omrörlng till 9o°c under 18 rimmar för arr rillförsäkra full- ständig reaktion. Överskottspyrrolidin avlägsnades i vakuum och den återstående rena återstoden fördelades mellan 100 ml metylenklorid och 100 ml 10 %-ig natriumhydroxidlösning i vat- ten. Vattenfasen extraherades en gång med 50 ml metylenklorid.
De sammanslagna organiska flytande faserna torkades över magne- siumsulfat och lösningsmedlet indunstades i vakuum, varvid er- hölls 5,6 g (95 % utbyte) av ovanstående pyrrolidin-diamin-deri- vat enligt mellanrubriken, efter pumpning vid högvakuum (0,1 mm Hg) under 20 timmar. Diamin-derivatet användes som sådant i nästa steg. Kärnspinnresonans och masspektralanalys var i över- ensstämmelse med diamin-derivatet enligt mellanrubriken.
E. Framställning av » (r)-(s¿,sa,zß)-1-¿'s-merylamlno-1-oxasp1ro¿'4,s_7dek-7-yl_7- lpyrrolidin.
En blandning av 5,3 g (0,016 mol) 6-bensyl(metyl)amino-7- -pyrrolidinyl-1-oxaspiro[_4,5_7dekan, från steg D ovan, 5 g palladium-på-kol och 150 ml absolut etanol hydrogenerades vid ungefär 241 kPa under 4 dagar på en Parr-apparat för att till- försäkra fullständig reaktion. ' Q Den hydrogenerade blandningen filtrerades genom en filterbädd (Celitei®) och filterkakan tvättades tvâ gånger med 50 ml nfsatser av absolut etanol. Avlägsnande av ïlösningsmedlet i vakunm gav 3,11 g)(82 % utbyte) av pyrrolidinyl-diamin-mellan- _produkten enligt mellanrubriken, som en.färglös olja, vilken användes som sådan i nästa steg. Kärnspinnresonans och mass- ,spektralanalyser av provena vid denna diamin-olja var i överens- 10 15 20 25 30 35 453 501 46 stånnekse ned föreningen enligt mellanrubriken.
F. (1)-(5$,6«,Za)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[*7-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspiro[_4,5_7dek-6-yl_7bensenacetamid.
I en 50 ml ugnstorkad rundbottnad kol utrustad med magnetisk omrörare och tryckutjämningstillsatstratt ansluten till en kvävekälla infördes 1,44 g (7,0 mmol) 3,4-diklorofenylättik- syra och 15 ml THF (torkad över 3A molekylsiktar). Till den omrörda blandningen sattes i 3 satser, som ett fast material,i 1,13 g (7,0 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol under en 15 minuters- period. Åpparaten spolades med kväve och den erhållna bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under en timme.
Till den sålunda aktiverade 3,4-diklorofenylättiksyralösningen sattes droppvis en lösning av 1,5 g (6,35 mmol) av 6-metyl- amino-7-(1-pyrrolidinylï-1-oxaspiro[_4,5_7dekan, framställd i del E ovan, i 10 ml torr THF under en period av 20 minuter.
Efter det att tillsatsen gjorts fullständig, omrördes reak- tionsblandningen under tre timmar under rumstemperatur för att tillförsäkra fullständig reaktion. THF avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan 100 ml dietyleter och 100 ml vatten. Eterfasen tvättades med 50 ml koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades i vakuum.
Kromatografi av återstoden på kiselgel, eluering med 2,5 % metanol (innehållande 10 % ammoniak/etyl-acetat) gav 2,1 g (78 % utbyte) av titelföreningen. En eterlösning av den fria basprodukten, som därvid erhölls, behandlades med dietyleter- lösning av väteklorid. Den resulterande -amin-hydrokloridsalt- -fållningen utkristalliserades ur 1:1 metanol:dietyl-eter- -blandning, räknat på volym, varvid erhölls ovanstående amin- produkt enligt titeln som ett hydrokloridsalt med en smältpunkt på 248 - 251°C. Kärnspinnresonans och masspektralanalyser »var i enlighet med den sålunda namngivna produkten. Elementaranalys gav följande: 10 15 20 25 som 35 47 d 453 sm Analys beräknat för C22H31N2O2.HCl.0,5dH2O: C, 56,12; Hr6,85; N, 5,95; Cl, 22,59 %.
Erhai1at= c,se,3o; *n, 6,e5;N, 6,15; cl, 22,20 t.
Titelföreningen, framställd med förfarandet enligt detta exempel är en enda epimer med okänd stereokemi vid C5. Den andra C5- -epimeren har en smältpunkt på 135 P 137°C och namnges nedan i exempel 14.
Exempel 5 Upplösning av dextro(+) och levo (-) enatiomerer av detaljerade föreningar från exempel 1.
Framställning av_ (1)-(5«,7fl,&ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N~[_7-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspiro[~4,5_7dek-8-yl_7bensen-acetamid och (-)-(sa,7a,sß>-3,4-a1k1ata-N-maty1-N-¿'7-<1-pyrraliainyl)-1- -oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Till en lösning av 10,0 g (23,5 mmol) av (:)-(5m,7a,8@)-3,4- -dikloro-N-metyl~N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[-4,5_7dek- -8-yl7bensenacetamid, framställd som beskrives i exempel 1 ovan, i 250.ml metanol, sattes 9,1 g (32,5 mmol) di-p-toluqflr -d-vinsyra och den resulterande blandningen indunstades till torrhet i vakuum. Det resulterande vita fasta materialet upp- löstes i en minimal mängd kokande metanol och tillräckligt mycket dietyleter tillsattes för att orsaka en lätt grumling av blandningen. Den lätt grumlade lösningen tilläts stå vid rumstemperatur under 18 timmar, och de erhållna fkristallerna uppsamlades, varvid erhölls 9,8 g av vit kristallin produkt.
A Den kristallina produkten erhållen på detta sätt omkristalli- serades tvâ gånger ur en 1:1 blandning av metanol och dietyl- .eter räknat på volym, varvid erhölls 5,0 g salt. Detta dektro- ftartratsalt-produkt framställdes mellan dietyleter och en vattenlösning av 10 % natriumhydroxid, varvid de erhållna fly- tande faserna separerades och eterfasen tvättades med koksalt, -tirjades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades, varvid erhölls 3,ø g av ett vitt fast material, vilket kristal- 10 15 20 25 30 35 1 48 453 501 liserade ur en dietyleter/hexan-blandning (1:1, räknat på volym) varvid erhölls 2,3 g av en i huvudsak ren levo(-)-isomer, smält- punkt 106 - 1o7,s°c, ¿"°¿7§5l=.=6,13, ¿7x_7236 = -14,38 (c = = 1,13, etylacetat). Kärnspinnresonansspektrum var i enlighet med antagandet.
Analys beräknat för C22H2OCl2N2O2: C, H' N, C, 61,92; H, 7,16; N, 6,42; c1, cl, 16,67 %.
Erhållet: 16,83 %.
Moderluten från ovanstående originalkristallisation indunstades till torrhet i vakuum, och återstoden fördelades mellan en vattenlösning av 10 % natriumhydroxid och dietyleter. De fly- tande faserna separerades och eterfasen tvättades med koksalt- lösning, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet in- dunstades i vakuum, varvid erhölls 4,1 g av ovanstående titel- förening (1)-fri bas som ett vitt fast material. Den sålunda erhållna vita fria bas-(1)-isomer-blandningen upplöstes 150 ml metanol till vilken sattes 3,9 g (9,6 mmol) di-p-tohxyl-l- -vinsyra och den resulterande lösningen indunstades till torr- het i vakuum. Den resulterande fasta återstoden omkristallise- rades tre gånger ur metanol/dietyleter-blandning (1:1, räknat på volym), varvid erhölls 3,2 g salt. Behandlingen av detta levo-tartratsalt beskrivas ovan för dektro-tartratsaltet, var- vid erhölls 2,0 g av den fria levo(-)-basen enligt titeln ovan, vilken omkristalliserades ur dietyleter/hexan (1:1, räknat på volym), varvid erhölls 1,55 g av titelföreningen levo(-)-isomer- -fri bas, smäitpunkt ;o6,s - 1o7,s°c; ¿7~¿7g5 = 546 = +14,51. Kärnspinnresonansspektrum var identiskt med det för dextro(+)-isomeren ovan.
Analys beräknat för C22H20Cl2N2O2: ' c, H, N' Cl' %0 Erhå11et= c, 62,02; H, 7,17; N, 6,64; cl, 16,60 %.
,Exem2el 6' . , Allmänt förfarande för acylering av (i)~(5a,7U,Qß)-N-metyl-7-' 7(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspirol-4,5_7dekan-Bëamin. o +6I18J '“ 10 15 25 30 35 49 _ 453 501 Framställning av (¿)+(5M,7w,&6)-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)- -1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7 bensenacetamid.
Detta exempel belyser det allmänna förfarandet för acylering av dekan-8-aminen enligt titeln för framställning av föreningar enligt föreliggande uppfinning och speciellt för framställning av (1)(5@,7a,Qó)-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4,§7- dek-8-ylfbensenacetamid.
I en torkad behållare innehållande omröringsapparat och tryck- utjämningstillsatstratt-utrustning, ansluten till avluftande V gaskälla såsom kväve, placerades omkring 0,48 g (3,5 mmol) K fenylättiksyra (eller en ekvivalent därav av utvald bland ring- substituerade fenylättiksyror eller bensoesyra eller fenylalkan- syrofi och 5 ml THF (torkad på en 3A molekylsikt). Till denna omrörda blandning,sattes, som ett fast material, 0,56 g (3,5 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i tvâ satser. Blandningen omrör- des i rumstemperatur under 45 minuter. Till den resulterande omrörda aktiverade syrablandningen sattes droppvis 0,75 g (3,15 mmol) av den utvalda aminen, till exempel (i)-(5 ,7 ,8 )- -N-metyl-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[m4,5_7dekan-8-amin (exempelQ1, steg H) i 10 ml torr THF under en 10 minuters-period.
Den resulterande blandningen omrördes i rumstemperatur under 18 timmar för att tillförsäkra fullständig reaktion. THF avlägsna- des i vakuum och återstoden fördelades mellan 30 ml etylacetat och 20 ml vatten. Den organiska flytande fasen separerades, tor- kades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls den acylerade produkten enligt förelig- -gande uppfinning, till exempel (1)-(5«,7w,8ß)-N-metyl-[_7-(1- -pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[f4,5_7dek-8-yl_7bernsenacetamid som å en pulvriserad produkt, vilken omkristalliserades,_till exempel urfacetonitril, varvid erhölls den önskade bensenacetamiden , eller benamidprodukten, till exempel 800 mg (71 % utbyte) av amino-amiaenr enligt titeln med en* smältpunkt på 123 - 12s°c.
Exempel 7 1-óxaspiro[_4,5_7dek-7-en. 10 15 20 25 so' 35 453 501 i 50 Föreliggande exempel belyser ett föredraget förfarande för framställningen av föreningen enligt steg E i exempel 1 ovan.
I en ugnstorkad 5-liters 3-halsad rundbottnad kolv utrustad I med två Dewar-kondensatorer, en glasbetäckt magnetisk omzörings- stav och ett kväveintag kondenserades 1,75 1 vattenfri ammoniak (kolven nedsänktes i ett torris/isopropanol-bad un&æ:ammoniak~ kondensationen). En lösning av 136,19 g (1 mol) 3-fenylpropanola (välkänd inom området) i 200 ml torr dietyleter (kyld till -28°C) tillsattes följt av en lösning av 107,3 g (2,33 mol) absolut etanol i 200 ml dietyleter (kylt till -78°C). Till denna lösning sattes i små stycken under två timmar 69,0 g (3 mol) natrium~ metall (fri från mineralolja genom tvättning med pentan). De första styckena orsakade en kraftig exoterm reaktion och till- satsmängden per tidsenhet måste noggrant följas. Sedan tillsat- sen slutförts omrördes reaktionsblandningen (djupblå) under 18 timmar utan ersättande av kylmedel i kondensorn.
Kolven innehållande ett vitt fast material kyldes på ett is/vatten- bad och 800 ml iskallt vatten tillsattes, följt av 800 ml dietyl- eter. Sedan allt fast material upplösts överfördes reaktionse blandningen till en separertratt, faserna separerades och eter- fasen tvättades tre gånger med 800 ml satser av vatten, en gång med koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och lösnings- medlet avlägsnades, varvid erhölls 143 g oren 3-(1,4-cyklohexa- dienyl)propan-1-ol.
Denna orena 3-(1,4-cyklohexadienyl)propan-1-ol delades i två satser. Varje sats behandlades separat med 2,5 g p-toluensulfon- syra. Trycket sänktes till 12 mm Hg och behållaren nedsänktes i ett oljebad upphettat till 115°C. Efter 0,3 timmars'destilla- tion genom en kort vakuummantlad vigreaux-kolonn vid förminskat' tryck påbörjades och fortsattes till fortfarighetstillstând när cykliseringen skedde. En total mängd av 105,4 g (76 % utbyte) 1-oxaspiro[-4,5_7dek-7-en som en vattenklartüätska erhölls med en smältpnnkt på 79 - 81°C (12 mm Hgl. Kärnspinnresonansspektrum" var identiskt med samma förening beskriven i exempel 1, steg E, ovan. . g . . ' ,. 10 15 20 25 30 _ as 51 453 501 Exemgel 8 (1)-(5a,7«,8A)~4-kloro-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro[-4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Med utnyttjande av det allmänna förfarandet enligt exempel 6 men med användning av i stället 4-klorofenylättiksyra erhölls med 89 % utbyte amino-amiden enligt titeln med en smältpunkt på 109 - 110°C och följande elementaranalys.
Beräknat för C22H31ClN2O2: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; Cl,9,07 %.
Erhållet: C, 67,48; H, 7,98; N, 7,05; Cl,9,11 %.
Exemgel 9 - (1)-(5a,7a,&B)-4-bromo-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades men ned användning av 4-bromofenylättiksyra 1 stället, varvid erhölls med 93 % utbyte amino-amiden enligt rubriken med en smältpunkt på 120 - 122°C och följande elementaranalys.
Beräknat för c H BrN oz; c, 80,69; H, 7,18; N, 8,43; Br, 18,35. 22 31 2 A Erhållet: C, 60,71; H, 7,16; N, 6,35; Br, 18,31.
Exemgel 10 (1)-(5°s7«,&6)-4-metoxi-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro¿-4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades men med användning av 5-metoxifenylättiksyra i stället, varvid med 73 % utbyte erhölls amino-amiden enligt rubriken med en smältpunkt på 110 - 111°C och följande elementaranalys.
Beräknat för c23H34N2o3= c, 71,47; H, 8,87; N, 7,25.
Erhå11et= c, 71,26; H, 8,97; N, 7,17.
Exemgèi 11' - "- in _ (¿)ë(5ng7n,q@)-N,4-dimetyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspirofi ¿f4,s:7aek-8-y1_7bensenaqetamia. *ß 10 15 20 25 30 35 52 453 501 Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades med med användning av 4-metylfenylättiksyra i stället, varvid med 74 % utbyte erhölls amino-amiden enligt rubriken med en smältpunkt på 95 - 97°C-och följande elementaranalys.
C, 74,55; H, 9,25; N, 7,56 - C, 74,66; H, 9,22; N, 7,68.
Beräknat för C23H34N2O2: Erhàllet: Exemgel 12 Å (#1-(5a,7«,8ß)-3-kloro-N-metyl-N-['7-(1-pyrrolidinyl)~1-oxa~ spiro¿_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades men med användning av 3-kloroättiksyra i stället, varvid erhölls med 70 % utbyte amino-amiden enligt rubriken med en smältpunkt på 91 ~ 92OC och följande elementaranalys.
Beräknat för C22H31N2O2Cl: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17; Cl, 9,07 Beräknat: C, 67,11; H, 7,98; N, 7,g7; Cl, 8,98.
Exemgel 13 (1)-(5a,7a,8ß)-N-metyl-4-nitro-N~[_7-(1~pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades men med användning av 4-nitrofenylättiksyra i stället, varvid erhölls med 71 % utbyte amino-amiden enligt rubriken som monohydrokloriden, hydrat, och en smältpunkt på 156-158°C och följande elementär- analys.
Beräknat för C22H31N3O4.HCl.H2O: C, 60,33; H, 7,36; N, 9,60; Cl, 8,06 Erhâllet: C, 59,86; B, 7,27; N, 9,61; Cl, 8,10.
Exgggel 14 _ _ (3)-(5;,6ø§7ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspíro[_4,5_7dek~6~yl_7bensenacetamid. 10 15 20 25 30 35 153 455 501 Om 6,7~epoxi-1-oxaspiro[-4,5_7dekan isomer B från exempel 4, del C, som beskrivits för isomer A i exempel 4, delarna D, E och F, erhålles föreningen enligt rubriken med en smältpunkt på 135 - 137°C, vilken är spiro-epimeren av den förening som erhölls vid förfarandet enligt exempel 4, del F.
C, 62,11; H, 7,11; N, 6,59; Cl, 16,67 C, 62,06; H, 7,16; N, 6,54; Cl, 16,60.
Beräknat för C22H30N2Cl2O2: Erhållet: Exemgel 15 \ (1)-5a,$s,8«)-3,4-dikloro-N~metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspiro[*4,5_7dek-7-yl_7bensenacetamid och dess monohydro- bromid, kloroform-solvat.
A. (1)-5u,7N,&e)-1-[7-(metylamino)-1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7PYrro- lidin (isomer A) och (1)-(50¶¶6,8G)~1¥[_7-(metylamino)-1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7- pyrrolidin (isomer B).
I en 25 ml rundkolv, försedd med återflödeskondensator och magnetisk omröringsstav, infördes 3,4 g (22,0 mmol) epoxid isomer A från exempel 1, del F, 1,72 g (24,0 mmol) pyrrolidin och 1 ml vatten. Blandningen upphettades under omröring i kväve-~ atmosfär vid 70°C under två timmar. Reaktionsblandningen kyldes 11111 o°c i ett is-vattenbaa, varefter 3,5 m1 125 æ-it naeH-lösning 'tillsattes och den basiska blandningen omrördes i kyla under 15 Aminuter. överskottspyrrolidin avlägsnades i vakuum. Den vatten- haltiga återstoden extraherades tvâ gånger med 50 ml metylen- klorid. De sammanslagna organiska faserna tvättades med 100 ml koksalt och torkades (MgSO4)Z Lösningsmedlet avlagsnades i va- kuum och återstoden destillerades med kort bana vid reducerat tryck, varvid erhölls 4,3 g (87 %, kokpunkt 100 - 102°C (0,05 mm)), fav amino-alkohol-mellanprodukten.
I en ugnstorkad 100 ml rundkolv, försedd med en tryckutjämnande tillsatstratt och magnetisk omrörare, infördes 4,3 g av ovan- stående amino-alkohol, 2,43 g (24,0 mmol)triety1amin och 25 ml O 11 10 15 20 25 30 35 453 501 S4 nxetylenklorid, och blandningen kylåes till OÖC på ett les/vatten» ma. 'm1 aan omraraa biananinqan sattes 2,7 q (24,o man ma- tansulfonyl-klorfd i 20 ml metylenklorid droppvis under 30 mi- nuter. Blandningen omrördes i_kyla ytterligare 30 minuter.
Reaktionsblandningen tvättades med 50 ml vatten. Den organiska fasen torkades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 6,0 g oren mesylatprodukt, vilken användes utan ytter- ligare rening.
Den orena mesylatprodukten från ovan överfördes till en 100 ml, rundkolv, försedd med återflödeskondensor, magnetisk omrörare och 40 ml 40 %-ig vattenlösning av metylamin tillsattes.
Blandningen upphettades till 70°C under två timmar. Överskotts- metylamin avlägsnades i vakuum, och återstoden fördelades mellan 150 ml 10 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och 150 ml mety- lenklorid. Vattenfasen extraherades med 150 ml metylenklorid.
De sammanslagna organiska faserna torkades 1MgSO4) och lösnings- medlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 4,3 g av en oren produkt. Gaskromatografi antydde en blandning 2:1 av isomeren A och B respektive enligt rubriken. Kromatografi av hälften av den orena produkten på R.P-2 kiselgel, eluering med 2 % NH4OH (50 % vattenlösning), 10 % vatten, 88 % CH3CN (räknat på volym) gav 1,6 g isomer A och 0,63 g isomer B (95 % utbyte, baserat på den orena utvunna produkten)., HNMR av isomer A var i överensstämmelse med den namngivna före- ningen.
HNMR av isomer B var i överensstämmelse med den ovan nämnda isomer B. Masspektrogram av isomer B: m/3 = 238 (M+ 24,7 %), 194 (?8,5 %), 126 (15,2 %), 110 (100 %), 97 (61,9 %).
B. . (:)-(5æQZ6,&K)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspiro[-4,5_7dek-7-yl_7bensenacetamid och dess monohydro- I bromid. - I en ugnstorkad 50 ml rundkolv, försedd med tryckutjämnings- tillsatstratt och magnetisk omröringsstav, infördes 0,59 g 10 20 25 30 35 :Sa 3 453 501 55 (2,9 mmol) 3,4-diklorofenylättiksyra och 10 ml THF (torkad över en molekylsikt på 3Å). Till den omrörda blandningen sättes 2 sat- ser 0,5 g (2,9 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme vid vilken tid 0,63 g (2,6 mmol) diamin~isomer B från del A ovan tillsattes i 5 ml THF droppvis under 15 minuter. Reaktionsblandningen omrördes under 18 timmar. THF avlägsnades i vakuum och återstoden'fördela- des mellan 30 ml etyleter och 30 ml vatten, varefter eterfasen tvät- tades 2 gånger med 30 ml vatten, 1 gång med 30 ml koksalt, torka- des (MgSO4) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Kromatografi på kiselgel, eluering med 3% metanol (innehållande 10% ammoniak)/ 97% etylacetat gav 0,8 g (75%) av amino-amiden enligt rubriken.
Produkten upplöstes i etyleter och behandlades med en eterlösning av vätebromid. Den resulterande fällningen omkristalliserades ur kloroform/hexan, varvid erhölls hydrobromidsaltet (smältpunkt 212-215°c).
Högupplösande masspektrografi: Beräknat: 424,1692; erhållet: 424,1es4. 5 Analys beräknat för C22H30N2O2Cl2.HBrf0,5 H2O.0,034 CHCl3: C 50,95; H 6,22; N 5,39; Cl 14,37; Br 15,40 Erh.: C 50,94; H 6,13; N 5,45; Cl 14,37; Br 16,20.
HNMR (80 MHz, CDCl3, fri bas) var i överensstämmelse med amino- -amiden enligt rubriken. IR (Nujol): C 0 1640 cm_1. Masspekt- rometri: M+ m/e 424, 426 (7,5 5,1%); 314, 316 (14,2 9,3%) 207(30,7%)ï 110 (100%)| 97 (55,5%).
Exempel 16 (3)-(Sf,6ñ,¶ß)-3,4-dikloro~N-¿7-(dimetylamino)-1-oxaspiro[4,57- dek-6-yl]-N-metylbensenacetamid A. (i)-(5I,6fl,2ßQ-N6-(fenylmetyl-N6,N7,N7-trimetvl-1foxaspirolï,_7- dekan-6,7-diamin I en 100 ml rundkolv, utrustad med kondensor oc iagnetisk om: rörarstav, infördes 3,8 g (25 mmol) 5,6-epoxi-1-oxaspiroLÃ,57- dekan (isomer B från exempel 4, del C), 4,5 g (37,5 mmol) bensyl(metyl)amin och 3 ml vatten. Blandningen upphettades under ' 'wfwwïwwmf 44.-~...~- ~~ ~ -- w.- w 10 15 20 25 30 35 453 501 ys6 r omröring till 90°C under tre dagar. Reaktionsblandningen kyldes till 0°C på ett is/vattenbad. Till den kalla blandningen sattes 4 ml 25 %-ig natriumhydroxidlösning. Den basiska blandningen - extraherades två gånger med 75 ml metylenklorid. De sammanslagna organiska extrakten torkades (MgSO4) och lösningsmedlet avlägs- nades i vakuum. överskott bensyl(metylïamin avlägsnades genom upphettning till 40°C i högvakuum, varvid erhölls 6,32 g (92 %) oren amino-alkohol-produkt, vilken användes utan ytterligare rening. NMR-spektrum var i överensstämmelse med denna amino~ -alkohol-mellanprodukt.
I en 250 ml rundkolv, försedd med tryckutjämnande tillsatstratt, magnetisk omröringsstav och ett kväveinlopp, infördes 4,0 g (14,5 mmol) av amino-alkoholen från ovan, 1,76 g (16,0 mmol) trietylamin och 40 ml metylenklorid. Blandningen kyldes till OOC på ett is/vattenbad och 1,83 g (16,0 mol) metansulfonyl- _klorid i 30 ml metylenklorid tillsattes droppvis under 30 mi- nuter. Reaktionsblandningen omrördes i kyla ytterligare 30 minuter. Lösningen tvättades med 79 ml vatten, torkades (MgSO4) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 5,4 g orent mesylat~mellanprodukt.
Det orena mesylatet överfördes till en 100 ml rundkolv, försedd med magnetisk omrörarstav och kondensor, tillsammans med 40 ml 25 %-ig vattenlösning av dimetylamin. Blandningen upphettades till 90°C under omröring i två dagar. Blandningen kyldes sedan till o°c på ett ie/veeeenbed den behandlades med 2 m1 25 æ-ig natriumhydroxidlösning. Den basiska blandningen extraherades två gånger med 50 ml metylenklorid. De sammanslagna organiska faserna torkades (MgS04) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Kromatografi på kiselgel under eluering med 3 % metanol (innehållande 10 % NH3)/97 % etylacetat gav 2,4 g (55 %) av diaminen enligt underrubriken. HNMR (80 MHz, CDCI3) och mass- spektralanalys var i enlighet med diaminen enligt underrubriken.
B I ' - (É)-(5§,6w,Z6)-N6)N7,L »crimetyl-1-oxaspiro[_4,5_7-6,7-diamin- .4>._____,_,_¿,.,w.__..-w-_. ~- .. _. _ _ ... .r ._ ,, . 1,, -- -» - ,, Nhww “__ “_ .... 10 15 20 25 sot 35 5” 7010453501 En blandning av 2,4 g (7,95 mmol) av diaminen från del A ovan, E 2,4 g 20"% palladium-på-kol och 100 ml absolut etanol hydro- 1 generades i en Parr-apparat vid 241 kPa under 4 timmar. Reak- tionsblandningen filtrerades genom ett filterhjälpmedel, Celite . Filterkakan tvättades noggrant med etanol och det sammanslagna filtratet tvättades och koncentrerades i vakuum varvid erhölls 1,38 g (82 %) av diaminen enligt underrubriken, vilken användes utan vidare rening. c o _ . _ (s)-(5:.sa,zß)-3,4-aikioro-N-¿"7-aimetyiamino)-1-Qxasp1ro¿“4,§7- dek-6-yl_/-N-metylbensenacetamid.
I en ugnstorkad 100 ml rundkolv, försedd med tryckutjämnande tillsatstratt, magnetisk omrörarstav och kväveintag, infördes 800 mg (3,88 mmol) 3,4-diklorofenylättiksyra och 5 ml THF (torkad över 3A molëkylsikt). Till blandningen sattes i tvâ satser 630 mg (3,88 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol, och bland- ningen ómrördes i rumstemperatur under en timme. Systemet re- nades med kväve och 750 mg 13,53 mmol) diamin från del B ovan i 5 ml THF tillsattes droppvis under 15 minuter. Den resulte- rande blandningen omrördes i rumstemperatur i 18 timmar. THF avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan 30 ml etylacetat och 20 ml vatten. Den organiska fasen torkades (MgSO4¥ och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls ett fast material, vilket omkristalliserades ur etylacetat, varvid erhölls 1,15 g (82 %) av amino-amiden enligt rubriken, smältpunkt '131 - 133°c. HNMR (so Mnz, cnc13), 8 = 1,2 - 1,95 (m, 10H); 209 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,55 - 4,0 (m, 43), 4,75 (d, zu), 7,0 - 1,35 (m, sn). IR Masspektrometr1= m/e 39a,4oo (5,5, 3,6 %, M+);.1s1 (33 %); 169 (21 %). 93 (18 %): 84 (100 %); ~ Analys beräknat för C2OH28Cl2N2O2: C, 00,15; H, 7,07; N, 7,01; 1 _ _ cl, 17,7e.» Ernå11¿t¿ ”"'~c,¿59,92;,n,'7,qa; N, 6,93; V Vi 1 ' A c1,¿1jj77.gj I ]'f”» Ü ' , » " . ,_ 45z,so1 458 Amino-amiden enligt rubriken som framstår på detta sätt är då C5~epimer av föreningen framställd enligt exempel 17, del A-C, ° Exempel 17 g 5 (1)-(5¿,6«,7ß)-3,4-dikloro-N-[-7-(dimetylamino)-1~oxaspiro[u4,§7- dek-6-yl_7-N-metylbensenacetamid och dess monohydroklorid-hydrat.
A. (1)-(5s,6a,z@)~N6-(fenylmetyl-N6,N 10 ¿”4,s_7aekan-6,7-aiamin. 7,N7-trimetyl-1-oxaspiro~ I en 250 ml rundkolv, försedd med kondensor och magnetisk om- rörarstav, infördes 9,8 g (64 mmol) 5,6-epoxi-1-oxaspiro[_4,§7- dekan (isomer A från exempel 4, del C), 11,57 g (95 mmol) ben- 15 syl(metyl)amin och 6 ml vatten. Blandningen upphettades under omröring vid 7000 under 18 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till OOC på ett is/vatten-bad. Till den kalla, omrörda bland- ningen sattes omedelbart 6 ml 25 %-ig natriumhydroxidlösning.
Den basiska blandningen extraherades tvâ gånger med 100 ml 20 metylenklorid. De sammanslagna organiska faserna torkades (MgSO4) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Överskottet bensyl(metyl)amin avlägsnades genom upphettning vid 40°C med högvakuum. Produkten destillerades genom en kort bana med reducerat tryck, varvid erhölls 15,7¶(99,0 %) av amino-alkohol- 25 -mellanprodukten, kokpunkt 145 - 150°C (0,02 mm Hg) som en vätska, vilken kristalliserade vid rumstemperatur och hade en smältpunkt på 63 - ss°c. _ Analys beräknat för C17H25N2O2: C, 74,14; H, 9,15; N, 4,09 ao g ' A Erhå11et= c, 74,34; H, 9,03; N, s,o9. _,/ o_ ' ' 4» 0 '- oNMR och masspektralanalys var i enlighet med denna amino- t;jalkohol-mellanprodukt. 95if Igen l00 ml ugnstorkadgrundkolv, försedd med magnetisk omrörings- _ ÄgtaütochitryckutjämnandeVtillsatstratt,Ainfördes'3,0»gl(10,9 ï mmol)Üamino-alkohol från ovan, 1,32 g (12,0 mmol) trietylamin lfi'f ,§çh do ml meçy1enx1¿r;a} kalven kyiae; :iii QÉC 1 ett isbaa 1 "'* 10 15 20 25 30 H35; '0(1)-(5$,6a,Zß)-3,4-dikloro-N-[-7-ídimetylaminc)L1-oxaspiro[_4,§7_ gghydrat; 59” i i 41s1s 5 o1 kväveatmosfär. Till den kalla omrörda lösningen sattes droppvis under 15 minuter 1,38 g (12,0 mmol) metansulfonid-klorid i 20 ml metylenklorid. Reaktionsblandningen omrördes ytterligare i 30 minuter i kyla och tvättades med 50 ml vatten.GDen organiska fasen separerades, torkades (MgSO4) och lösningsmedlet avlägsna- des "i vakuum, varvid erhölls 4,2 g oren mesylat-mellanprodukt.
Till halva mängden av det orena mesylatet tillsattes 15 ml 25 %-ig dimetylamin-lösning i vatten, och blandningen upphettades och omrördes i en förseglad.bomb av rostfritt stål vid 110°C under 24 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och behandlades med 1,5 ml 25 %-ig natriumhydroxidlösning. Det basiska materialet extraherades tvâ gånger med 50 ml metylenklo- rid. De sammanslagna organiska faserna torkades (MgSO4) och lös- lningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstående mesylat behandla- des på liknande sätt, varvid erhölls 3,3 g av en oren produkt.
De sammanslagna materialen kromatograferades på kiselgel, elue- rades med 1,5 % metanol (innehållande 10 % NH3)/98,5 % etyl- 'cetat, varvid erhölls 1,35 g (41 %) av diaminen enligt mellan- rubriken. NMR-spektrum var i enlighet med denna bensylerade diamin-mellanprodukt.
B. (1)-(s§.s«,wß)-N6. N -diamin. 7,N74trimety1-1-oxasp1rø¿'4,5_7aekan-e,7- En blandning av 1,35 g (4,5 mmol) av diaminen från del A ovan,' 1,35 g 10 % palladium-på-kol och 100 ml absolut etanol hydro- generades vid ca 241 kPa under 18 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades genom ett filterhjälpmedel (Celite 1 och filter- 'kakan tvättades noggrant med etanol. De sammanslagna filtraten och tvättvätskorna koncentrerades i vakuum, varvid erhölls 1 g (100¿tfdebensyleradediaminprodukt, vilken användes utan vidare 5 rening)Q dek-6-y1_7-N-metylbensenacetamid och dess monohydroklorid- 4 10 15 20 25 30 ~ 35' 453 501 W I en 50 ml ugnstorkad kolv, utrustad med magnetisk omrörarstav och tryckutjämnande tillsatstratt, infördes 0,53 g (2,6 mmol) 3,4-diklorofenylättiksyra och 5 ml THF (torkad över 3A molekyl- sikt). Till den omrörda blandningen sattes i två satser som fast material 0,42 g (2,6 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Appa-“ raten spolades med kväve och omrördes vid rumstemperatur under 45 minuter, varefter 0,5 g (2,4 mmol) diamin från del B ovan i 5 ml THF tillsattes droppvis under 15 minuter. Reaktions- blandningen omrördes i rumstemperatur under 4 timmar. THF av- lägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan 30 ml etyl- acetat och 20 -ml vatten. Den organiska fasen torkades (MgS04) och indunstades i vakuum. Kiselgelkromatografi av materialet, eluering med 2 % metanol (innehållande 10 % NH3), 98 % etylacetat gav 0,6 g (63 %) av den fria basen enligt rubriken som en färg- lös olja. Produkten upplöstes i eter och behandlades med en eterlösning av HCl. Fällningen uppsamlades och omkristallisera- des ur metanol/eter, varvid erhölls HCl-saltet av föreningen enligt rubriken, med en smältpunkt på 190 - 194°C. HNMR (80, MHz, CDCl3, fri bas), = 1,2 - 1,90 (m, 10H), 2,18 (s, 6H), 2,98 (2, 3H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 4,5 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 3H).
Analys beräknat för C20 H28Cl2N2O2.HCl.O,5 H20: c, 54,00; H, 6,465 N, 6,29; cl, 23,91.
Erhållet: C, 54,16; H, 6,69; H, 6,39}_Cl, 24,00.
IR: C = O 1645 cm_1. Masspektr.: m/e - 398,400 (Mf, 24,16 %); 181 (81 %)ï 168 (42 %); 84 (100 %). ' Amino-amiden enligt rubriken framställd på detta sätt utgjordes av C5-epimeren av föreningen framställd i enlighet med exempel 16, del A - c.
,Exempel 18 _ 4 7(1)-(5q,7m,8ß)-4-bromo-3-metoxi-N-metyl-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)- -1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensamid.
'Den debensvlerade diaminen från exempel 1, steg H, acylerades -med 3-bromo-4-metoxi-bensoesyra enligt det allmänna acylerings- A 10 15 20 25 30 35 6* 4sz 501 förfarandet i exempel 6, varvid erhölls amino-amiden enligt rubriken i ett utbyte av 60 % och med en smältpunkt på 156 - - 158°C och följande elementaranalys. V Beräknat för c *H N o Br; c, 58,67; H, 6,71; N, 6,22; sr, 17,44. 22 31 2 3 Erhållet: C, 58,49; H, 6,71; N, 6,22; Br, 17,38.
Exempel 19. (1)-5fl,7m,&6)-3~bromo-N-metyl-N-['7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- [-4,5_7dek-8~yl_7bensenacetamid. V \ \ Förfarandet enligt exempel 6 följdes men i stället användes 3-bromofenylättiksyra, varvid erhölls amino-amiden enligt rubriken ned en snälrpunkr på 93,5 - 97°c nen följande ele- mentaranalys.
Beräknat för c22H31N o Br; c, 60,69; H, 7,18; N, 6,43; Br, 18,35. 2 3 Exempel 20 _ _ (i)-(5a,7a,8ß)-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[-4,57*» _ dek-8-yl_/-3-(trifluorometyl)bensen-acetamid. _Förfarandet enligt exempel 6 användes men i stället utnyttjades 3-(trifluorometyl)fenylättiksyra, varvid erhölls amino-amiden enligt rubriken, vilken isolerades som monohydrobromidenvhemo- hydratet, med en smältpunkt på 198 ~ 201°C och följande elemen- taranalys.
Beräknat för C23H31N2O3F3HBr.0,5 H20: 0 C, 53,70;H;6,47; N, 5,45; Br, 15,53 Erhållet: C, 53,703 H, 6,33; N, 5,28; Br, 15,77.
Exempel 21 _ (1)-(5u,%x,&6)-N~metyl-2fnitro-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1~oxaspiro- [-4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid.
,Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades men med användning av à 10 15 20 25 30 35 453 501 62 2-nitrofenylättiksyra, varvid erhölls amino-amiden enligt rubriken med 63 % utbyte och en smältpunkt på 124 - 127°C (ür etylacetat), med följande elementaranalys.
Analys beräknat för C22H31N3O4: C,65,81; H, 7,78; N, 10,47. l Erhållet: c, 65,52,- H, 7,82,- N, 10,40.
I Exemgel 22 (1)-(5w,%X,8ß)-N-metyl-3-nitro-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro[_4,5_7dek-8-yl7bensenacetamid.
Förfarandet enligt exempel 6 utnyttjades men i stället användes 3-nitrofenylättiksyra, varvid erhölls amino-amiden enligt rubriken, vilken isolerades som monohydroklorid-hemihydratet med en smältpunkt av 186 - 18900 och följande elementaranalys.
Beräknat för C22H31N3O4 HCl 0,5 H20: C, 59,12; H, 7,44; N, Erhållet: C, 59,17; H, 7,39; N, 9,40; Cl, 8,16. 9,23; Cl, 8,07.
Exemgel 23 (1)-(5a,7a,8ß)-N-metyl-4-nitro-N-[f7-(1~pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- 1-4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid och dess monohydroklorid.
Förfarandet enligt exempel 6 -utnyttjades men i stället användes 4-nitrofenylättiksyra, varvid erhölls amino-amiden enligt rubri- ken med en smältpunkt på 168 -171°C (ur dietyleter-metanol) med följande elementaranalys.
Beräknat för C22H31N3O4.HCl: C, 60,32; H, 7,36; N, 9,60; Cl, 8,10.
Erhållet: C, 59,86; H, 7,27; N, 9,61; Cl, 8,06. _ExemEel 24 »- 1-metansulfonyl-1-azaspiro[_4,5_7dek-7~en.
I en ugnstorkad 2 liters trehalsad rundkolv, försedd med en magnetisk pyrex-omrörarstav och en Dewar-kondensor, fylld med torris/aceton, kvävinlopp och kyld till -78°C i ett torris/ ø 10 15 20 25 30 35 63 453 501 /aceton" kondenserades 600 ml vattenfri ammoniak. En lösning av 100 ml torr etyleter, 56,26 g (1,22 mol) absolut etanol och 50 g (0,37 mol) 3-fenyl-1-propylamin (Aldrich Chemical Company) (kyld till -78°C) tillsattes och torris/aceton-badet avlägsna- des. Till denna lösning sattes i små stycken under 2 timmar 25,5 g (1,11 mol) natriummetall (befriad från mineralolja genom tvättning med pentan) i en hastighet som vidmakthöll en försik- tig återflödeskokning av ammoniaken. Efter fullständig tillsats omrördes den djupt blå reaktionsblandningen under 18 timmar utan ersättande av torrisen i kondensorn.
Reaktionskolven, innehållande ett vitt fast material, kyldes med ett is/vatten-bad och 500 ml iskallt vatten tillsattes, följt av 600 ml eter. Sedan allt fast material upplösts överfördes blandningen till en separertratt och 150 ml mättad vattenlöslig ammoniumklorid tillsattes. Faserna blandades och separerades.
Vattenfasen extraherades med 400 ml eter. De sammanslagna eter- extrakten tvättades med koksalt, torkades (MgSO4) och lösnings- medlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 51 g oren dien-mel- lanprodukt.
Den sålunda bildade orena produkten överfördes till en ugns- torkad 1 liters rundkolv, försedd med magnetisk omrörarstav, tryckutjämnande tillsatstratt och kväveinlopp, tillsammans med 41,2 g (0,41 mol) trietylamin och 250 ml metylenklorid. Kolven kyldes på ett is/vatten-bad och 64,6 g (0,41 mol) metansulfo- nylklorid i 150 ml metylenklorid tillsattes droppvis under en timme till den omrörda lösningen. Reaktionsblandningen omrördes i kyla under ytterligare 45 minuter. Blandningen tvättades med 300 ml vatten och torkades (MgSO4).
Den sålunda bildade blandningen utspäddes med 700 ml metylen- klorid och 6 ml trifluorometan-sulfonsyra tillsattes droppvis via en injektionsspruta under 10 minuter och omrördes sedan en timme vid rumstemperatur. Blandningen tvättades två gånger med halvmättad natriumvätekarbonatlösning, torkades med'MgSO4 och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 73 g oren produkt. Kiselgelkromatografi, eluering med 40 %-ig etylacetat/ 10 15 20 25 30 35 64 '453 501 /60 % hexan av 8 g av det orena erhållna materialet gav 6 g av produkten enligt rubriken som ett vitt kristallint fast materi- al. Återstående orent material destillerades genom en kort bana vid reducerat tryck, varvid erhölls 27,4 g (kokpunkt 126 - 130°C vid 0,01 mm Hg) av en färglös olja, vilken kristalliserades sedan den fått stå i rumstemperatur. De sammanslagna materialen omkristalliserades ur hexan/etylacetat, varvid erhölls 33,4 g (42 %) av azacyklo-olefinen enligt rubriken med en smältpunkt på 57 - 59,5°C. NMR-spektrum var i överensstämmelse med produk- ten enligt mellanrubriken.
Analys beräknat för C1OH17NO2S: C, 55,78; H, 7,96; N, 6,51; S, 14,89.
Erhâllet: C, 55,46; H, 7,94; N, 6,46; S, 14,69.
Masspektralanalys var i överensstämmelse med produkten enligt underrubriken.
Exemgel 25 1-t1aspiro¿“4,s_7aek-7-en.
I en ugnstorkad 2 liters trehalsad rundkolv, försedd med en mag- netisk pyrex-omrörarstav och Dewar-kondensor med torris/aceton, kväveinlopp och kyld till -78°C i ett torris/aceton-bad konden- serades 500 ml vattenfri ammoniak. En lösning av 100 ml torr etyleter, 27,5 g (86,0 mmol) absolut etanol och 40 g (26,0 mmol) 3~fenylpropylmerkaptan (Aldrick Chemical Company) (kyld till -78°C) tillsattes och kylbadet avlägsnades. Till den omrörda lösningen sattes i små stycken under tre timmar 23 g (1,05 mol) natrium- metall (befriad från mineralolja med pentan-tvätt) i en hastig- het som vidmakthöll eni måttlig: återflödeskokning av ammoniaken.
Sedan tillsatsen slutförts omrördes den djupblâ reaktionsbland- _ ningen 18 timmar utan ersättning av torrisen i kondensorn.
Reaktionskolven, innehållande ett vitt fast material, kyldes med- ' ett is/vatten-bad och 150 ml.iskallt vatten tillsattes, följt av 500 ml Et2O. Sedan allt fast material upplösts överfördes o 10 15 20 25 _30 35 -skrivna förfaranden och utgöres av cis- och trans-isomererna 65 453 501 blandningen till en separertratt, 200 ml mättad NH4Cl tillsattes och faserna blandades. Vattenfasen extraherades med 400 ml eter, de sammanslagna eterextrakten tvättades med koksalt, torkades (MgSO4) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 40 g av en vattenklar vätska. Gaskromatografisk analys visade att materialet var en blandning 4:1 av produktdien-mellanproduk- ten till utgångsmaterialet. Blandningen användes utan rening.
Det sålunda bildade orena materialet behandlades med 2,5 g p-toluensulfonsyra och trycket sänktes till 20 mm Hg och reaktionskolven upphettades på ett oljebad till 150°C. Efter en kort destillationsperiod fördes materielet genom en vakuum- mantlad vigreuxëkolonn och fortsatta med den fortskridande cykliseringsprocessen att ge 28 g material med en kokpunkt på 105 - 109°C (20 mm Hg), vilka vid G.C.-analys visade sig utgöra en 11:2:1-blandning av de cykliserade olefinerna enligt rubriken.
Denna fraktion omdestillerades genom en vakuummantlad vigreux- kolonn vid förminskat tryck för uppsamling av 15 g (38 %) 1-tiaspiro1~4,5_7dek-7~en som en färglös vätska med en kokpunkt på 118 - 125°C (32 mm Hg). NMR var i enlighet med antagandet.
Andra representativa exempel på föreningar inom ramen för före- liggande uppfinning kan framställas genom i beskrivningen be- av: al N-metyl-N-[_7-(1>pyrrolidinyl)-1-azaspiro¿_4,5_7dek-8-yl7- ~4*trifluorometylbensenacetamid b. N-mety1-N-¿'s-(1-pyrroiiainyi)-1-tiaspira¿"4,s_7aek-7-y;7- -3-trifluorometylbensenacetamid c. 4-kloro-N-metyl-N-¿_7~(1-pyrrolidinyl)-1-[_N-etylazaspiro~, ¿'4,s_7dek-a-y;7bensam1a- ' d. 4Ffluoro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-bensoylazaspiro- Ä-4,§7dek-8-yl7bensamid* A ' e. 4-bromo-N-metyl-N-[_7-(1-piperidinyl)-1-(3,4-diklorobensoyl)- -11azaspiro[-4,§7undek-8-yl7bensenacetamid f. N-¿“s-(1-azetiainyi)+1-acetyi-1fäïasp1;o¿”4,s_7aek-7-y1_7~N- -metyl-4-nitrobensamia _°" _ 9. N-["8-amino:]-(1-propionyl)Ä1-azaspiro[_4,5_7dek-7-yl_7-N- A -metyl-2-klorobensenacetamid 10 15 20 25 30 453 501 66 h. 3-amino-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1-butanoyl-1-azaspiro- [-4,5_7dek~7-yl_7bensenacetamid= i. N-¿_8-(etylamino)-1-tiaspiro[_4,5_7dek-7-yl_7-4-metoxi-N- ~metylbensamid-1,1-dioxid » j. 3~hydroxi-N-¿-7-(isopropylamino)-1~tiaspiro[-4,5_7dek-8-y;7- -N-metylbensenacetamid-1-oxid " k. N-¿"7~(aietylaminø)-1-tiaspirø¿"4,s_7aek~s-y1_7-N,zéaimetyl- -bensenacetamid 1. N-[-8-(1-azetidinyl)-1-oxaspiro¿_4,5_7dek-7-yl_7-N-metyl- -¿"1,1'-bifeny1_7-3-acetamia _ “ m. N-[F8-(dimetylamino)-1-azaspiro[~4,5_7dek-7-yl_7-3-metansu1- fonyl-N~metylbensamid n. 3-eto$ikarbonyl-N-metyl-N-[-7-(1-piperidinyl)-1-prcpyl~1- V -azaspiro[_4,5_7dèk-8-yl_7bensamid 6. 3,4~dik1Qr0-N-ety1~N-¿'e-(1-pyrroliainyl)-1-oxaspiro¿'4,s_7aek- ~7-yl_7bensenetantioamid _ p. 4-bromo-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1-[_N-(4-metylbensoyl)- -1-azaspiro[“4,4_7non-7-yl_7bensenkarbctioamid q. 3,4-dikloro-N-metyl~N-1_7-(1-pyrrolidinyl)-1-N-(4-metoxiben- soy1)azaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenetantioamidI ' r. 4~bromø-N~metyl-N~[-7-(1-pyrrolidinyl)-1-N-(4-hydroxibensoyl)- ~azaßpiro[-4,5_7dek-B-yl_7bensenk:rbotioamid _ s. 3,4-dikloro-N-metyl-N-Z_8-(1~pyrrolidinyl)-1-tiaspiro¿-4,5_7- dek-7-y;7bensenetantioamia-1;1-dioxia t. 4-etoxikarbonyI-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1-N-metyl- -azaspiro[_4,5_7dek-7-yl_7bensenkarbotioamid u. 4-metansulfonyl*N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- [-4,5_7dek-8-yl_7bensenetantioamid ' v. 4-azido-N-(1-n-propyl)-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿Ã,§7~ dek-8-yl_7bensenetanti0amid “ I -Å w. 4¿fenyl-N-metyl-[“8-(1-pyrrolidinyl)-1-fiaspiro¿-4,§7dek-7- -y;7bensenetantioamid . x. 4¿qyqQp-N-metyl-N-[_7-(1fpyr;ø1idinyl)-1-oxáspiro[_4,§7dek-8- -yl_7bensenkarbotioamid y. 4-amino+N-metylfN-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿-4,5_7dek- --8-yl_7bensenkarbotioamid' z. 4-acetoxi¥N-etyl-N-[_8-(1-pyrrólídínyl)-1-ofiàšpiro[_4,5_7dek- -7-yl_7bensenkarbotioamid ' V ' . n 10 15 20 25 30 35 67 ' 453 501 l aa. 4facetamido-N-etyl-N-[~7-(N,N-dimetylamino)-1-oxaspiro- ¿'4,5_7dek-a-y1_7bensam1a bb. 3,4-dikloro~N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[š,§7- undek~9-yl_7bensenacetamid ' I , ' cc. 3,4-aik10ro-N-mety1-N-¿'s-(1-pyrroiiainyi)-1-aza¿"s,s_7unaek- -9-yl_7bensenacetamid g _ aa. 3,4-a1k1Qro-N-mety1-N-¿"e-(1-pyrroiiainylx-1-t1a¿'s,5_7unaek¥ -9-yl7bensenacetamid och dess 1~cmider ee. 3,4-dikloro-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4}5_7dek-8- -yl7bensenacetamid ~ - ff. 4-bromo-N-1-7-(1-pyrrolidinyl)-1~oxaspiro[~4,5_7dek~8-yl_7- bensenacetamid A _ s gg. 3-kloro-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4,5_7dek-8-yl_7~ bensenacetamid.
Exempel 26 _ (5a,7H,@6)*(i)-3,4-dikloro-N-metyl-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1- -oxaspiro[_4)5_7dek~8-yl_7bensenacetamid-metansulfonat.
Beroende på olika kemiska och fysikaliska egenskaper, emedan de kan påverka beredningen av den farmaceutiska läkemedelsblandning- en, såsom lättheten att erhålla en läkemedelsprofil (dvs. god elementaranalys, lågt lösningsinnehåll, smältpunkt, vattenlös- lighet, hygroskopiska egenskaper, kemisk stabilitet och liknande), har metansulfonatsaltformen av föreningen definierad i exempel 1 ovan utvalts för mera noggrann prövning. Följande beskrivning anger två förfaranden för framställning av ovannämnda metansul- fonatsalt.
Metod A: Till en lösning av 5,0 g (11;7 millimol) (5 ,7 ,8 )- (1)-3,4-dikloro-N-metyl-N-¿-7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4,§7- dek-8~yl_7bensenacetamid i 100 ml torr metanol kyldes i ett is-vattenbad, varvid tillsattes droppvis 11,7 ml (11,7 millimol) 1,0 M lösning av metansulfonsyra i metanol. Efter tillsatsens slutförande avlägsnades lösningsmedlet i vakuum, varvid erhölls ett vitt skum. Den orena produkten omkristalliserades i metanol/ /dietyleter, varvid erhölls 5,1 9 (83 % utbyte ) av vita kristal- ler av saltet enligt rubriken med en smaltpunkt på 210 - 214°C. 10 15 20 25 30 35 68 453 501 Analys beräknat för C23H34Cl2N2O5S: V C, 52,97; H, 6,57; N, 5,37; Cl, C, 52,62; H, 6,62; N, 5,41; Cl, 13,60; S, 6,15 Erhållet: 13,64; S, 6,08.
Metod B: En sats på 1130 g (2,66 mol) av (5G,70,Qß)-(i)-3,4- -dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-Oxaspiro[-4,5_7dek- -8-yl_7bensenacetamid upplöstes i 5 l metylenklorid och filtre- rades till en ren, torr 12 liters reaktionskärl, utrustad med mekanisk omrörare, kväveinlopp, termometer och en 1 liters dropptratt. (fotnot 1).
Lösningen kyldes till omkring 15°C på ett is-vattenbad och en lösning av 256 g (173 ml, 2,66 M) metansulfonsyra i 500 ml me- tylenkloríd tillsattes under en timme och omrördes under om- kring 30 minuter (fotnot 2).
En tillsatstratt_utbyttes mot en vakuumdestillationsapparat och huvuddelen av metylenkloriden avlägsnades under vakuumtryck vid 40°C (fotnot 3).
Därefter tillsattes 600 ml metanol till återstoden och till- räcklig tid användes under omröring för att lösningen skulle bli fullständig. 7 I Den resulterande lösningen kyldes till 2000 och utspäddes genom långsam tillsats av 6 l dietyleter under 2 timmar.
Den resulterande blandningen omrördes över natten vid rumstem- peratur i kväveatmosfär (fotnot 4).
Den resulterande blandningen filtrerades och det fasta materi- alet tvättades med 2 l dietyleter. De filtrerade kristallerna av metansulfonatsaltet enligt rubriken lufttorkades under tre timmar och torkades sedan i vakuum vid 50°C under 20 timmar (fotnot 5). V " Fotnoter: U __' - IV' x à (1) Den (5q,7m,8ß)-(1)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)- o n-fevm,.-es-.---.~f~i~...i.. arv. . m.- . 10 15 20 25 30 _35 69 455 501 -1-oxaspiro¿_4,§7dek-8-yl_7bensenacetamid-friatemanwæu'fönnæmad med ett oorganiskt fast material. I verkligheten användes 1230 g material av vilket 1130 g var den önskade fria basen. Det oorganiska fasta materialet filtrerades bort och orsakade uppen- barligen inga svårigheter vid den efterföljande metansulfonat- saltbildningen. (2) pH är till hjälp vid bestämningen av om tillräcklig mängd metansulfonsyra tillsatts. När tillsatsen är slutförd, kan på lackmuspapper ett pH-värde på 5 till 7 observeras. Om ett stort överskott metansulfonsyra tillsatts, kan sönderdelningen i kon- centrationssteget utgöra ett problem. (3) En slutlig volym av omkring 2 l återstående material med någon.kristallisation erhölls. (4) Metansulfonatsaltet av amino-amiden enligt rubriken kris- talliserar långsamt och det bästa utbytet erhålles under omrö- ring över natten. (5) Om metylenklorid är närvarande i de slutliga materialen _(vilket baatämmea genom NMR-analys) kan en omkriatallisation ur metanol/díetyleter krävas. (a) Upplös det kristallina materialet i 3 till 4 ml/g metanol. (b) Utspäd den resulterande lösningen med 25 ml/g dietyleter. (c) Omrör blandningen under åtskilliga timmar, filtrera och torka den pâ ovan beskrivet sätt.
Föreningar med formeln (I), där cykloalkylringen (den ring som innehåller -(CH2)p- och -(CH2)n- delarna) innehåller 5 eller 7 ringkolatomer och innefattas även inom ramen för föreliggande uppfinning. Sådana 5- till 7-ring-kolatomcykloalkylringföreningar är sådana, där p+n+3 är lika med 5 eller 7. I reaktionsschema X till XII betecknar r 1 eller 2, och p+n+3 betecknar 5 eller 7 har j+k är lika med 2 elle;-4.
Med hänvisning till de kemiska formlerna_i reaktionsschema X till Xiï kan följande kommentarer göras: 10 15 20 gzs 30 35 ~.«çnc 453 501 70 Éeaktionsschema Xp Förfarandet i reaktionsschema X kan användas för att framställa 1-oxaspiro-olefin-mellanproduktföreningar, vilkas ringolefin- föreningar användes för att framställa föreningar enligt före- liggande uppfinning där Z (i den generiska föreningen i sig formel I) utgöres av syre och p+n+3 är lika med 5 eller 7, så ¿ att den cykloalifatiska ringen innehållande p och n är en feme i_ eller sju-ledad kolring. I reaktionsschema X är j+k lika med Å 2 eller 4, och de kemiska förfaringsstegen beskrives nedan: 1a. Den skyddade bromalkanolen (visad som en acetal) metalleras (1) med liriumrråa vid -20 till 23°c i aierylerer (rrzo) eller THF, eller (ii) med tertiärt butyllitium vid -78°C i Et20 eller THF. ' “ 1b.Det erhållna litiumreagenset från steg 1a tillsättes den 'ä utvalda CS- eller C7-cykloalkenonen i Et2O eller THF vid -78°C - till återflödestemperatur för bildning av.den cykliska föreningen visad i början av steg 2. 2. Den acetalskyddande gruppen avlägsnas genom mild sur hydrolys med a) ett jonbytarharts (t.ex. Dowex-50-WX8) i metanol vid omkring 23°C (rumstemperatur), eller ' _ bl med en etanol/vatten/saltsyra-blandning (57,§/38,6/3,8, räknat på volym) vid omkring 23oC lför bildning av di-hydroxi-föreningen visad i början av steg 3. 3. Di~hydroxiföreningen från steg 2 utsättes för spirocyklisering: (i) för alla värden på j och k genom behandling med metansulfo- A nylklorid och två ekvivalenter trietylamin i metylenklorid vid omkring o till 41°c, eller (ii) när en av j een k är nell med användning av sådana syror som p-toluensulfonsyra, saltsyra el~ ler trifluorometansulfonsyra med eller utan lösningsmedel som metanol, etanol, THF eller DMF.
.Reaktionsschema XI r - Det kemiska förfarandet i reaktionsschema XI användes för att framställa 1-oxaspiro-olefin-mellanproduktföreningar använda 10 15 20 25 30 453 501 för framställning av föreningar enligt föreliggande uppfinning, där Z (i den generiska föreningen i och för sig formel I) är NR3 och p+n+3 är lika med 5 eller 7, så att den cykloalifatiska ringen innehåller p och n och utgöres av en fem- eller sjuledad kolring. I reaktionsschema XI är j+k lika med 2 eller 4, och de kemiska förfaringsstegen beskrivs på följande sätt: 1a. Den sulfonylskyddade bromaminen metalleras (i) med litium- traavla -zo till 23°c l mtzo eller Tur, eller (ll) med tertlärt butyllitium vid -78QC i Et2O eller THF. 1b.¶ïlldetremflxenmdelitiumreagenset från steg 1a,sker tillsats av lämpliga C5- eller C7-alkenonen i Et2O eller THF vid -78°C till âterflödestemperatur för bildning av den cykliska föreningen visad i början av steg 2. 2. Den resulterande hydroxi-olefiniska föreningen från steg 1 utsättes (i) för syrakatalyserad azaspirocyklisering när en av j och k är noll med användning av syror såsom p-toluensulfon- syra, bromvätesyra eller trifluorometansulfonsyra eller liknande, med eller utan ett lösningsmedel såsom metanol, etanol, THF eller bensen, eller (ii) för alla värden på j och k för behandling med metansulfonylklorid och två ekvivalenter av trietylamin i mety- lenklorid vid omkring 0 till 41°C för bildning av sulfonylskyd- ' _ dad aza~spiro-bicyklisk olefin, visad i början av steg 3. 3. Den N-skyddade aza-spiro-bicykliska olefinen utsättes för reduktiv klyvning av den metansulfonylskyddande gruppen vid detönskade steget i syntesen, som beskrives i steg 3 och 4 i reaktionsschema V ovan.V Reaktionsschema XII _* _ V llFörfarandet enligt reaktionsschema XII kan användas för att frame ställa 1-tiaspiro-olefin~mellanproduktfföreningar, använda förd »latt framställa föreningar enligt föreliggande uppfinning med_ l 35 ' formeln I, där Z betecknar S, §Q eller §02, och där p+n+3 art lika med 5 eller 7, så att den resulterande cjkloalifatiska _ ringen innehållande p 0ch¿n_är en femÉïëlleäÜSfiPÉledàdzkolring.
Ißreaktionsschemat XII betecknar¿jfki2“eller°4, och de visade 10 15 20 25 30 35 453 501 72 stegen beskrives på följande sätt: 1a. Den skyddade bromotiolen metalleras (i) med litiumtråd vid -20 till 23°C i Et2O eller THF, eller (ii) med tertiärt butyl- litium vid ~7s°c 1 Etzø eller THF. “ ' 1b. Till det resulterande litiumreagenset, framställt enligt steg 1a, tillsättes den motsvarande C5- eller C7-cykloalkenonen i Et20 eller THF vid -78°C till återflödestemperatur för bild- ning av den cykliska föreningen visad i början av steg 2. 2. Den mono-tio-acetal-skyddande gruppen klyves genom (a) omrö- ring av den svavel-skyddande cykliska föreningen i metanollös- ning i närvaro av ett surt harts, såsom Dowex-50-WX8, eller and- ra sura katalysatorer såsom saltsyra, p-toluensulfonsyra eller bromvätesyra i ättiksyra, metanol eller etanol, eller (b) behand- ling av den svavelskyddade cykliska föreningen med bortrifluorid- -eterat i ättiksyra under bildning av den cykliska olefiniska hydroxi-tiol-föreningen visad i början av steg 3. 3. Den cykliska, olefiniska hydroxi-tiol-föreningen utsättes (i).för syrakatalyserad spiro-tiacyklisering när en av j och k betecknar noll med användning av syror såsom p-toluensulfonsyra, saltsyra eller trifluorometansyra, med eller utan lösningsmedel såsom metanol, etanol, THF eller DMF, eller (ii) för alla värden på j och k till behandling med metansulfonylklorid och två ekvi- valenter trietylamin i metylenklorid vid omkring 0 till 41°C. A De cykliserade olefinerna, framställda enligt förfarandena i reaktionsschema X till XII, får ytterligare reagera genom epoxi- dering, epoxidöppning, mesylatbildning, diaminbildning, amin- 'skyddande, amin-acylering och om så önskas svaveloxidationssteg som anges i reaktionsschema I, steg 9 till 12, och reaktions- ¿schema IV, steg 7 till 8, ovan.
'Cykloalkenon-föreningarna använda i de olika förfarande-reaktions- scheman som skisseras ovan, är kommersiellt tillgängliga eller d'åtminstone kända föreningar. Sålunda är 3-cyklopentenon, en fö- rening dar j betecknar 1 och k betecknar 1, beskriven i J.O g. cnem.)iâå} 3148 (19s7).' ”o^' T ~ 10 15 20 25 30 as _där R Aäär R jbundna,Üfullbordar en ring vald ur den grupp som består av. "azetidin§l,~pyrrolidinvl, piperidinyl, pyrrolyl,'3-pyrrolinl1-yl 73 did 453 501 2-cyklopentenon, en förening där j betecknar 0 och k betecknar 2, är kommersiellt tillgänglig. 2-cykloheptenon, där j betecknar 0 och k betecknar 4, är kommer- siellt tillgänglig. 3-cykloheptenon, där j betecknar 1 och k betecknar 3, visas i fretrahearon; suppl. s, dei 1, sia. ws (1966). ' 4-cykloheptenon, där j betecknar 2 och k betecknar 2, beskrives i J. Am. Chem; Soc., gg, (1972), sid. 6026.
Sålunda innefattar föreningar med formeln I med den utvecklade definition som variablerna getts ovan för föreningar med for- meln I, där våglinjebindningar mellan kväveatomer och den cyklo- alifatiska ringen indikerar cis- eller trans-förhållande mellan de två kväve~innehällande grupperna l ställningarna 1 och 2 i den cykloalifatiska ringen, p betecknar ett helt tal O, 1, 2, 3, 4 och n betecknar ett helt tal 0, 1, 2, 3 eller 4, så att den resulterande cykloalifatiska ringen innehållande p och n innehåller 5, 6 eller 7 kolatomer; att m betecknar 3 eller 4; . att A betecknar en enda kemisk: bindning (-), -(CH2)q-, där betecknar ett helt tal mellan 1 och 4 eller -CH(CH3)*; X och Y är oberoende av varandra utvalda ur den grupp som består av väte, halogen med ett atomnummer från 9 till 35, trifluoro- metyl, nitro, metoxi, hydroxi, azido, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl, metansulfonyl, cyano, amino, alkoxikarbonyl med 1-3 kol- atomer, alkanoyloxi med 1-3 kolatomer, karboxiacylamino med 1-3 kolatomer (-NHC(0)R4, där R4 betecknar väte eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer); ' 2 där R betecknar väte eller alkyl med 1~3 kolatomerf 1 och R2 var för sig kan betecknar väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller allyl; j ' A . 2 ¿ 2 lä och É ltillsammans med_kväveatomen, till vilken de är 1 2 _\_T 10 15 20 25 30 35 -alla cykloalifatiska ringföreningar med 5-7 kolatomer, 74_ 45z so1 3-azabicyklo[-3,1,0_7hexan-3-yl --N och 3-azabicyk10¿'3,2,o¿7heptan-3-yl _i«”7¶ \ (Y där Z betecknar en grupp bestående av (-O-), -NR3-, tvåvärt svavel (-S-), sulfinyl (-S(O)-) och sulfonyl (-S(O)2-); där R3 betecknar väte, alkyl med 1-Bskolatomer, bensoyl, X- och Y-ring-substituerad bensoyl, alkanoyl med 2-4 kolatomer (-C(O)- där E betecknar syre eller svavel, -alkyl med 1-3 kolatomer); A med det villkoret att när p betecknar 2, n betecknar 1, m be- tecknar 3, A betecknar (CH2)q, där q betecknar 1, där R1 beteck- nar metyl, där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen, till vil- ken de är bundna, bildar en pyrrolidinylring, där E betecknar syre, där Z betecknar syre och den relativa stereokemiska kon- figurationen är (5u,Wm,8ß), kan X och Y tillsammans på fenyl-_ ringen inte vara klor i-2- och 4-ställning i fenylringen. - Farmakologiskt acceptabla salter av sådana föreningar med formeln I utgör också en del av föreliggande uppfinning, Denna utvidgade definition av grupper av föreningar innefattar (p+n+3 = = 5 eller 7), och en utvidgad lista av -NR1R2 aminogrupper.
Alla föreningarna med formeln I kännetecknas av att de innehåller den nya mono-oxi-, tia- eller aza-ringstrukturen ansluten till den cykloalifatiska ringen med 5 - 7 kolatomer och en asymme- -trisk kolatom på den cykloalifatiska ringen, vilka föreningar icke är tidigare kända, såvitt sökanden känner till. 10 15 20 25 30 35 75 455 501 Föreningarna med formeln I eller deras syraadditionssalter i kristallint tillstånd kan i vissa fall isoleras från reaktions- blandningen som solvater, vilket antyddes ovan. Också cyklo- pentyl- och cykloTæçtylringföreningarna innehåller, i likhet med cyklohexylföreningarna beskrivna ovan, åtminstone tre asymme- triska kolatomer, vilka var och en besitter R- och S-konfigura- tion, och besitter samma möjliga cis- och trans-strukturmöjlig- heter som anges ovan för cyklohexylföreningarna.
Efter framställning av de nödvändiga ringhaltiga olefin-mellan- produkterna med 5 eller 7 kolatomer,-och respektive diamin därur, framställes de nya föreningarna med formeln Ia genom acylerings- förfarande beskrivna ovan. Om så önskas kan respektive d- och l- -optiska isomerer framställas eller separeras på ovan beskrivet sätt.
Med användning av de beskrivna förfarandena kan följande före- ningarvframställasz hh. (i)~(5$,7fl,8ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-1-7-(1-pyrrolidinyl)- -1-azesp1re¿"4,s_7dek~8-y1_7beneeneeetemia, smp. 94 - 9s°c, ii. (1)-(5$,7e,8ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)- -1-azaspiro[-4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid, 5-epimeren av när- meet föregående förening, fumeret, smp. 125 - 131°c, jj. (i)-i5ø,7G,Qß)-N-metyl-N-¿*7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- [-4,5_7dek-8-yl_7bensenpropanamid, smp. 116 - 118°C, kk. (i)~(5š,7«,8ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)- -1-azaspiro[_4,5_7dek-7-yl_7bensenacetamid, smp. 97 - 99°C, 11. (1)-(s;,7«,&ß)-3,4-a1k1ere-N-mety1-N-¿"s-<1-pyrre11ainy1>- -1-azaspiro[_4,5_7dek-7-yl_Ybensenacetamid, 5 epimeren av när- mast föregående förening, smp. 83 - BSOC, ' mm. (1)-(5§,7«,8ß)-4-bromo-N-metyl-N-[-7-(1-pyrrolidinyl)-1- -azaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensamid, smp. 124 - 125,5°C, nn. (3)-(5a,7m,8ß)-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro- ¿'4,s_7dek-8-y1_7bensenbutanemid, smp. 74,5 - 77°c, oo. (1)-(52,7d,&ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)- ~ -1-tiaspiroj-4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid-1,1-dioxid, smp. 130 - 132°C: _ nu pp. (t)f(5;,7e,8ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[-8-(1-pyrrolidinyl)- -1-tiaspirol-4,§7dek-7-yl7bensenacetamid-1,1-dioxid, smp. 147 - - 14a°c, ' ~ 10 15 20 25 30 35 76 453 501 qq. (i)-(5š,Wx,Qß)-4-bromo-N-metyi-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1- -azaspirø¿'4,s_7dek-7-y1_7bensamid, smp. 118 - 121°c, rr- (I)~(5É,Ww,8ß)-3,4-diklorø-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)- -1-tiaspiro¿'4,5_7dek-8-y1_7bensenacetamid, smp. 118,5-12o°c, ss. (1)~(5§,7«,8ß)~4-bromo-N-metyl-N~[_7-(1-pyrrolidinyl)~1~ tiaspiro[_4,5_7dek-8-yl 7bensamid, smp. 136-13700, tt. (1)-(5ï,7w,8ß)-3,4-äik1oro-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)~ -1-tiaspiro[_4,5_7dek-7-yl_7bensenacetamid, smp. 104-106°C, uu. (1)-(sè;7«,sß)-4-br0mo-N-mety1-N-¿fa-(1-pyrro1iainy1)-1- -tiasp1ro¿'4,s_7dek-7-y1_7bensamid, smp. 136-14o°c, vv. 3,4-dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolyl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek- -8-yl_7bensenacetamid, ww. 4-bromo-N-metyl-N-[_7-(1-piperidinyl)-1-Oxaspiro[_4,5_7dek- ~8-yl_7bensamid, xx. 3-kloro-4-metoxi-N-metyl-N-[_7-(3-pyrrolin-1-yl)-1-oxaspiro- [-4,5_7dek-8~yl_7bensenacetamid, yy. 4-trifluorometyl-N-metyl-N-[-7-(3~azabicyklo-Å-3,1,0_7hexan- -3-yl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenpropanamid, zz. 3,4-aik1oro-N-mety1-N-¿"7-(3-bicyklo-¿"3,2,o_7heptan-3-y;7- -1-oxaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid, aaa. 3,4-a1k1orø¥N-mety1-N-¿*7-(1-pyrroliainyl)-1~oxasp1ro¿"4,s_7- undek-6-yl_7bensenacetamid, bbb. 3,4-aik10ro~N-metyl-N-¿'s~(1-pyrroliainyl)-1-oxasp1ro¿'4,§7- undek-7-yl_7bensenacetamid, _ ccc. 3,4-dikloro-N-metyl-N-[_9-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[-4,§7- undek-8-yl_7bensenacetamid, add. 3,4-dik10ro-N-mety1-N~¿"7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspirø¿"4,§7- undek-8~yl_7bensenacetamid, A eee. 3,4-dikloro-N-metyl-N-¿_6-(1-pyrrolidinyl)~1-Qxaspiro[_4,§7- undek-7-yl_7bensenacetamid, Å k fff. 3,4-aix1oro-N-mety1=N-¿'6-(1-pyrroliainyl)-1-oxas§irø¿"4,57- non-7-yl_7bensenacetamid, ggg. 3,4-a1k1orø-N-mety1-N~¿"7-<1-pyrrolidinyl)-1-oxasp1r0¿"4,g7- non-8fyl_7beñsenacetamid, _ A ' §hh. 3,4-dikloro-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[_4,g7- non-6-yl_7bensenacetamid, 111. (1)-(sg,7a,q@)-3,4-a1k1ór°+N-mety1èN-¿"7-(1-pyrroliainyl)- -1-tiaspiro[_4,S_Ydek-8-yl_7bensenacetamid, smp; 129-1320C, och liknande. iv - I _ - 77 453 501 Den utvidgade gruppen av föreningar med formeln I är använd- bara för samma ändamål som angavs ovan för de tidigare beskrivna föreningarna med formeln I. Föreningarna enligt exempel 1 och dess metansulfonatsalt har utvalts för omfattande analgetiska prover. «so 35 (11) 15 20 25 30 35 H...
III Q IV 10 15 20 25 30 tu uu 453 501 80 RÉÅKTIONSSCHEIVA I (Z=O) ~ _ 1 BrCH2(CH2)rCH2OH + CH3CH20CH-CH2 --------í> za i M' \r' BrCH2(CH2)rCH20CH(CH3)0CH2CH3 OH m2 (C142 )rcH2oc(_cH3)OcH2cH3 ____3____; 0 on -----e [ >O< 4 0 cnzmuzjrcxzou _ O , 2 r _ _______ä_______§ cHZ , _ ~ fl-va O: (jcflzdr . 6 j cnz _ _; n-cn H 2 » ' (ÉH ) V 7 x» / 2 f* ¶ -----e no CHZ ca I 2 i . 8 CHZM. . n 0- ( CH ÜÜÜ / 3 u ä ._ cflz 10 15 20 25 30 35 _ REAKTIONSSCHEMA I-, forts.
O-CH 2 QX Wf V CH 2 0- CH N/'ø I *i Q R1: /N CHZ ' R11 I R1 2 Ha,'|1b 12 \w , . -»_»_-__.,<.. . 453 501 _ REAKTIONSSCHEMA II (Z m % HOwCHJr Is ' 20 25 14- ” ”GJ 30 ' , (ca Jr 35 82 =N~R3) 10 15 20 25 ' 30 35 H0 I REAxTIoNsscHEMA III' Framställning av 1-aza-1f5,5 7undek-9-ol bènsoyl-klorid, pyridin spprotrichíum suïfurescens V. Beyma (ATCC 7159) 453 501V Rz-ïzAxwlorzsscflßøfiA IV (z=s, ________________ 5 ßrcnz(cuz;rcflzsu BrCH2(CH2)rCH2S-P w Za 21; J 0 °G 10 _ 0 0 UH í >O< ________=« ___ 0 1 cxzmnflrcxzs-P 15 mar _J 29 H f-(CHZL _ 5 _ EJ _ H0 _ , l H (C32 L. \.
. J _ 5 3 30 ' ~ S", _ (Cnzä 539 _35 .o 7 i JL 00 84 SO el ler SQZ) "WW wr” ut* U .N U 'I ß u v' ïfi, I w w w ~ K Q ° ' - _ .x i . O I k, _. , ) _ 85 " f , 453 soí REAKTIONSSCHEMA V 10 ”"= 15 (CH=) 5 3 . : UJ M fl-w-ww-/uw v 20 _25 4 30 (CHfiJm-ö 3 "~ . 3 _, 35 _ ' f ' A _ (CH:)3W . , '(1 .ä Hu: =ß=:.-'ïfl..._aë: 10 15 20 25 30 '35 453 501 86 REAKTIøNsscHEMA v: (gma SH I 2 --------:-» CH (I 2)3 SH S. (_CH2)3/ . . . . .,. _05 10 15 20 25 '30 35 87 Aâ453 so1 REAKT1oNsscHÉMA vx: BrCH2(CH2)rCH20CH(CH3)0CH “e CH2(CH2)rOCH(CH3)0 OH VcH¿qcH2)rcH¿oH cH;ï}cH2), 25": CHZCH 1a lb \/ 2 3 3 <::>=@ \_ I 10 29 25 30 35' 88 453 501 REAKTIoNsscnEMA VIII la.
BrCHZ (CHZ ) rCHZNHSOZCHB --------> H2(cH2)rcH2NHso §o¿cH3 CX" "m2 I :H2-( cH2)r å --cu 2 cH3 -~*-~*> ~-~ v ~-~w~ »wwwmß mqq-w ' -, Ww- .W- ...Nyh H _. . HWN, , V, _ v' 4 89 _4sz 501 REAKTIONSSCHEMA IX s * Ia ïb É ßrcflzænz)rcH2scH(cH3)ocH2cH3 ----_> ________.> E 10 ï” ou V ~ » ' v 2 š :C112(cH2)rcH2scH(cH3)ocH2cH3___-å* 15 oH 20 _ ' 3 . zs \ _ *H2 , - 30 ' i ss - _ få . . . -< r' “ , “W '" '* ' I _ _ ' ' _ v «I_* QNIWV) HW" e. .l w ~lwr w~ u w u ' I I n ' - _ ' . 1 453 501 W REAKTIoNsšÉHEnA x Siellanprodukter för föreningar där Z betecknar syre och p+n+3 är lika med 5 eller 7; (j+k=2 eller 4) s srcH,(cH2)rcH2ocH(cH3)ocH2cH3 A 16 :> A ïb :> ~ A ï cm=@ 10 V el _ A ífH,)¿ 1<^° 15 cH==cH A \ _ 2 (CHQJ- A_____> on (CHflk/k 20 cH2(cg2)¿ocH(cH3)ocH2cH3 cH=c 3 (CH=)J- ---> r H 25 (CHQ) X0 K cH,(cH2)rcH2oH 30 CH=CH ' Fx , (CH:š ca,-(cn,)r ss v, qI-fl h. ING-WH ___- rf.-_r__.f»wwf.»-w>-flnwfmvæmwmïïflífåßf *r "W : ' ' 10 15 20' 25 30 35 w IHVI WP' v 91 'ßl REAKTIONSSCHEMA XI 453 nn1 Afifi fifi* Mellanprcdukter för föreningar där Z betecknar NR3~och p+n+ß är lika med 5 eller 7; Ü“(j+k=2 eller 4) BfCH=(CH2)rCH2NHso2cH3 (C.H2)- J OH en: ;k ' CH2(CH;)rCH2NHSO2CH3 H=.r.H \\ (CH=)4 so2cH3 ' | í-*É:*'"“*' ";:°"= CH;-(CH2)r la *kl V Ibl CH=CH\_h (CH2)j M (cH,l¿'*é§0 Å ~ hwy, W- * ,,, I .hmifwvrw ~ Wvywv ,, Wvlw ~ n ~«-f».~«~~,,~,w.l II. «-~ ~~- 10 15 20 25 30 35 453 501 - l l 92 Rmxarïomsscnzsrm xïi Mellanprodukter för föreningar där Z betecknar S, SO, S02 och p+n+3 är lika med 5 eller 7; (j+k = 2 eller 4) ßrcnzmuyrcfizscfucfigocnzclfia __* “_""> cH=cH (cfmj (cflflk/ÅO cH=cH\ CH2)k cH2(cfiflrcnzscrucflyocflzcna H=cH “ M ' XH . 3 (CHZ k cH,(cH,)rcH,sH H=-cH\ q (CH2)- ' (C >fkaxw an; _ 2 - k / CH¿-(CH2)r .fqvee-.fçw-mml-»zav » J, a: 4. , m, I ,~«.-_«\«-.«»~ev-_vm < _ ...l-y _ .... .. _”.

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 93 I 453” 501 Patentkrav
1. En förening med formeln R1 f: E X , ll (CH2) N-C A p 1- Y 2. / (Ützln N\ R2 “ där p betecknar ett helt tal 0, 1 eller 2 tecknar ett helt tal O, 1, 2 eller 3, cykloalifatiska ringen kommer att innehålla 6 kolato- och där n be- sâ att den resulterande IHBI; där A betecknar en enkelbindning (-), ~(CH2)q där q betecknar ett helt tal 1, 2 eller 3 eller -CH(CH3)-; där X och Y oberoende av varandra är valda ur en grupp bestå- ende av väte, halogen med ett atomtal från 9 till 35, trifluoro- metyl, nitro, metoxiv hydroxi, azido, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl, metansulfonyl, cyano, amino, alkoxikarbonyl med 1-3 kol- atomer, alkanoyloxi med 1-3 kolatomer, karboxiacylamino med 1-3 kolatomer (-NHC(=O)R4, där R4 betecknar väte eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer); där R betecknar väte eller alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 var för sig betecknar väte, alkyl med 1-3 kolato- mer eller allyl; där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, fullbordar en ring vald ur en grupp bestående av azeti~ dinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, 3-pyrrolinyl, 3-aza- bicyklo[_3,1,0_7hexan*3~yl och 3-azabicyklo[_3,1,0_7heptan-3-yl; där E betecknar syre eller svavel; där Z är vald ur en grupp som består av syre, tvâvärt svavel och sulfinyl; _ med det villkoret, att när p betecknar 2, n betecknar 1, m beteck4 nar 3, A betecknar -(CH2)q där q betecknar 1, där R betecknar metyl, där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna betecknar en pyrrolidinyl-ring, där E betecknar syre, där Z betecknar syre och den relativa stereokemiska strukturen W . ä' ~ »w-.wi-»vwâw-w-gwe- .uvgf .r u, . A . . p: ._ 10 15 20 25 30 453 501 94 (5u,7u,8ß), skall X och Y tillsammans på fenylringen ej beteckna klor i 2- och 4-ställning på fenylringen; eller farmakologiskt acceptabelt salt därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln f? x CH) N- -A-- 3 /Rq (cflnn k R: där p betecknar ett helt tal 0,1 eller 2, där n betecknar ett helt tal 1, 2 eller 3, så att den resulterande cykloalifatiska ringen innehåller sex (6) där m betecknar 3 eller 4; kolatomer; där A betecknar en ensam kemisk bindning I-),A-(CH2) där q be- tecknar ett helt tal 0, 1,,2 eller 3 -CH(CH3)-; där X och Y oberoende av varandra är valda ur en grupp bestå- ende av väte, halogen med ett atomtal från 9 till 35, trifluoro- metyl, nitro, metoxi, hydroxi, azido, alkyl med 1-3 kolatomer, eller fenyl, metansulfonyl, cyaio, amino, alkoxikarbonyl med 1-3 kol- atomer, alkanoyloxi med 1-3 kolatomer, karboxiacylamino med 1-3 kolatomer (-NHC(=O)R4, där R4 betecknar väte eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer); där R betecknar väte eller alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 var för sig betecknar väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller allyl; där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, fullbordar en ring ur den grupp som består av azetidi- nyl, pyrrolidinyl och piperidinyl; där E betecknar syre eller svavel; där Z är vald ur den grupp som består av syre, tvåvärt Svavel och sulficyl; med undantaget att när p betecknar 2, n betecknar 1, m betecknar 3, A betecknar -(CH2)q där q betecknar 1, där R betecknar metyl, där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, bildar en pyrrolidinyl-ring, där E betecknar syre, där 10 15 20 25 30 35 -< .'..,_ ww~flwyw _ 453 501 95 Z betecknar syre, och den relativa stereokemiska konfigurationen är (5%,7«,8fifl, skall X och Y tillsammans på fenylringen ej be- teckna klor i 2- och 4-ställningar i fenylringen, eller farmakologiskt acceptabelt salt därav. av att
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d p betecknar 1 eller 2, att n betecknar 1 eller 2; att A betecknar -(CH2)q-, där q betecknar 0 eller 1; där X och Y oberoende av varandra betecknar väte eller en halogen med ett atomtal från 9 till 35; där R betecknar alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, fullbordar en ring utvald ur den grupp som består av azetidinyl, pyrrolidinyl och piperidinyl; I där E betecknar syre: där Z betecknar syre, eller farmakologiskt acceptabelt salt därav.
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3,4-dikloro~N~metyl-N-[7-(pyrrolidinyl)-1-oxa- spiro[Ä,5]dek-8-yl]bensenacetamid, eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav.
5. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av (5m,7m,&ß)-(+)-3,4-dikloro-N-metyl-¿Û-(1-pyrr0- lidinyl)-1-oxaspiro[Ã,âydek-8~yl]bensenacetamid-metansulfonat. av att
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d den är utvald ur en grupp som består av: 4-bromo-N-metyl-N-¿Ü-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿Ã,5]dek-8-yl]- bensamid, 3,4-dikloro-N-metyl-N«¿É-(1-pyrrolodinyl)-1-oxaspiro[Ã,§7dek-7-yl7- bensenacetamid, I (ï)~3,4-dikloro-N-metyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-okaspiro[Ã,§]-dek- 8-yljbensenacetamid, (-)-3,4-dikloro-N-metyl-N-ÅÜ-(1-pyrrolidinyl}-1-oxaspiro¿Ã,§]-dek- 8-yljbensenacetamid, 10 15 20 25 30 35 453 5Û1 % 3,4-dikloro-N~metyl~N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4,§7- dek-6-yl_7bensenacetamid, 4-k1oro-N-mety1-N-¿'7-<1-pyrrøliainyl)-1-oxasp1ro¿"4,s_7aek-8- -yl_7bensenacetamid, 4-bromo-N~metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[_4,5_7dek-8- -yl_7bensenacetamid, 4-metoxi-N-metyl-N-¿'7ï1-pyrrolidinyl)-1-0xaspiro¿'4,5_7aek-8- -yl_7bensenacetamid, 4-N-aimetyl-N-¿"7-(1-pyrroliainyl)-1-oxaspiro¿'4,5_7aek~e-y1_7- bensenacetamid, (1)-(5u,7G,8ß)-N-metyl-N-¿_7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4,§7~ dek-8-yl_7bensenpropanamid, (1)~(5u,7a}8ß)-N-metyl-N-[_7~(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro¿_4,§7- dek-8-yl_7bensenbutanamid, (1)-(s;,7«,sß)~3,4-diklorø-N-mncyl-N~¿'7~(1-pyrroliainyl)-1- -tiaspiro[_4,5_7dek-8-yl_7bensenacetamid, (1)-(5;,7u,8ß)~4~bromo-N-metyl-N-[_7-(1-pyrrolidinyl)-1-tiaspiro- [-4,5_7dek-8-yl_7bensamid, (1)-(5Z,7a,8ß)-3,4-dikloro-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1- -tiaspiro['4,5_7flck-7-yl_7bensenacetamíd, och (1)-(5E,7a,8ß)-4-bromo-N-metyl-N-["8-(1-pyrrvlidinyl)-1~tiaspiro- [-4,5_7dek-7-yl_7bensamid, _\ eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav.
7. Förfarande för framställning aveaxföreninq med formeln R E l H X N_C_A_@í 1 Y 2'\_\_\\N/R1 \ R2 (cwnp (CH2)n k ä n n e c k n a t av att en förening utvald ur en grupp som består av ' R I /»Z (CH;)p N-H (CH2)3 l å ä ä W r 453 501 och R I /////'Z (CH2)p N-H 5 (ÉH2% , ;:1:::štq/H_Q (CH2)n \\H_Q 10 sättes 1 kontakt och får reagera med en förening utvald ur en grupp som består av H X M-C-(CH: 20 q Y 25 5 X q _ Y 30 där i ovanstående formler våglinjer betecknar en cis- eller trans-relation mellan de två kväve-innehållande grupperna i ställning 1 och 2"i den cykloalifatiska ringen, där p betecknar 0, 1 eller 2, och där n betecknar 1, 2 eller så att den resulterande cykloalifatiska ringen innehåller 6 35 kolatomer; där A betecknar en enkel kemisk bindning (-), 4(C¿2)q, där q betecknar ett helt tal 0, 1, 2 eller 3, eller -CH(CH3)-; 10 15 20 25 453 501 98 där X och Y oberoende av varandra valts ur en grupp bestående av väte, halogen med ett atomtal från 9 till 35, triflourometyl, nitro, metoxi, hydroxi, azido, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl, metansulfonyl, cyano, amino, alkoxikarbonyl-med 1-3 kolatomer, alkanoyloxi med 1-3 kolatomer, karboxiacylamino med 1-3 kolatomer (-NHC(=0)R4, där R4 betecknar väte eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer): där R betecknar väte eller alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 ocl}R2 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, fullbordar en ring vald ur den grupp som består av azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, 3-pyrrolinyl, 3-azabicyklo[É,1,Q]hexan-3-yl och 3-azabicyklo¿š,1,Q7heptan- 3'Yl: där E betecknar syre eller svavel; där Z valts ur en grupp bestående av syre, tvåvärt svavel och sulfinyl; med det villkoret att när p betecknar 2, n betecknar 1, A be- tecknar -(CH2)q där q betecknar 1, R betecknar metyl, R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna fullbor- dar en pyrrolodinyl-ring, E betecknar syre, Z betecknar syre och där den relativa stereokemiska konfigurationen är (5«,7K,Qß), skall X och Y tillsammans på fenylring icke beteckna klor i 2- och 4-ställningar i fenylringen; där Q betecknar en amino-kväve-skyddande grupp och M beteck- nar klor eller brom under tillräcklig tid för bildning av en förening med formeln I.
SE8206386A 1981-11-12 1982-11-10 1-oxa-, aza- och tia- spirocykliska foreningar samt forfarande for framstellning derav SE453501B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32063581A 1981-11-12 1981-11-12
US06/390,462 US4438130A (en) 1981-11-12 1982-06-21 Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8206386D0 SE8206386D0 (sv) 1982-11-10
SE8206386L SE8206386L (sv) 1983-05-13
SE453501B true SE453501B (sv) 1988-02-08

Family

ID=26982582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8206386A SE453501B (sv) 1981-11-12 1982-11-10 1-oxa-, aza- och tia- spirocykliska foreningar samt forfarande for framstellning derav

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4438130A (sv)
KR (1) KR890000385B1 (sv)
AU (1) AU552467B2 (sv)
CA (1) CA1187082A (sv)
CH (1) CH652718A5 (sv)
DE (1) DE3241933A1 (sv)
ES (1) ES8404342A1 (sv)
FR (1) FR2518095B1 (sv)
GB (1) GB2111488B (sv)
GR (1) GR77790B (sv)
IT (1) IT1154574B (sv)
MX (1) MX157171A (sv)
NL (1) NL8204279A (sv)
NZ (1) NZ202086A (sv)
PH (1) PH17634A (sv)
SE (1) SE453501B (sv)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4598088A (en) * 1983-05-18 1986-07-01 The Upjohn Company 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4588591A (en) * 1984-05-25 1986-05-13 The Upjohn Company Analgesic 2-oxa-spirocyclic compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
US4618621A (en) * 1984-09-21 1986-10-21 The Upjohn Company Method for treating medical conditions involving cerebral ischemia
US4737493A (en) 1985-07-01 1988-04-12 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents
US5010085A (en) * 1986-09-10 1991-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
ZA876778B (en) * 1986-09-10 1989-05-30 Du Pont Benzo-fused cycloalkane and oxa-and thia-,cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
AU7650294A (en) * 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
USRE38133E1 (en) * 1996-03-08 2003-06-03 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6750216B2 (en) * 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1998049141A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Kappa opioid agonists
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
USD540702S1 (en) * 2004-12-13 2007-04-17 Euro-Celtique S.A. Analog scale for measuring pain
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
US20110237567A9 (en) * 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
EP2073806B1 (en) * 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
EP2020413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-04 Bayer CropScience AG Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) * 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) * 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
US10343991B2 (en) 2016-11-02 2019-07-09 Council Of Scientific & Industrial Research C5, C6 substituted and/or fused oxindoles as anti-cancer agents and process for preparation thereof
JP7473565B2 (ja) 2019-01-28 2024-04-23 ミトコンドリア エモーション， インク． マイトフュージン活性化物質及びその使用方法
JP2022523702A (ja) 2019-01-28 2022-04-26 ミトコンドリア エモーション， インク． トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
ES517166A0 (es) 1984-05-01
GR77790B (sv) 1984-09-25
MX157171A (es) 1988-10-31
FR2518095A1 (fr) 1983-06-17
IT1154574B (it) 1987-01-21
NZ202086A (en) 1986-01-24
ES8404342A1 (es) 1984-05-01
DE3241933A1 (de) 1983-05-26
CA1187082A (en) 1985-05-14
SE8206386L (sv) 1983-05-13
CH652718A5 (de) 1985-11-29
PH17634A (en) 1984-10-18
AU552467B2 (en) 1986-06-05
AU8879282A (en) 1983-05-19
IT8224200A0 (it) 1982-11-11
SE8206386D0 (sv) 1982-11-10
US4438130A (en) 1984-03-20
GB2111488B (en) 1985-11-06
GB2111488A (en) 1983-07-06
NL8204279A (nl) 1983-06-01
KR840002376A (ko) 1984-06-25
FR2518095B1 (fr) 1986-01-10
KR890000385B1 (ko) 1989-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453501B (sv) 1-oxa-, aza- och tia- spirocykliska foreningar samt forfarande for framstellning derav
US4359476A (en) Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
EP3762393B1 (en) Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere mcl-1 protein antagonists
US4360531A (en) Substituted cycloalkanes
WO1998030548A1 (fr) AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D&#39;AMINOALKYLINDAZOLE
Biggadike et al. Use of diethylaminosulphur trifluoride (DAST) in the preparation of synthons of carbocyclic nucleosides
EP0677042B1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
EP0167253B1 (en) Hydroxyalkylcycloalkylbenzeneacetamides and benzamides
US4460600A (en) Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics
GB2096607A (en) Aminocycloalkyl amides
US4017637A (en) Benzylamine analgesics
US4508911A (en) Amine intermediates for analgesic compounds
US4560767A (en) N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4155935A (en) Benzylamine analgesics
EP0126612A1 (en) 3,4-Dichloro-N-[2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)cyclohexyl]-N-methylbenzeneacetamide
EP0162690B1 (en) 2-oxa-spirocyclic-benzeneacetamides and benzamides
US4598088A (en) 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
JPS5890577A (ja) 鎮痛性１−オキサ，アザ，及びチア−スピロ環式化合物類
EP0061899A1 (en) Morpholines
US20050124658A1 (en) Decahydronaphtho[2,3-c]furan derivatives
JPS6330490A (ja) アミノベンゾキサジノリフアマイシン誘導体
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8206386-8

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8206386-8

Format of ref document f/p: F