CH652718A5 - Spirocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
so Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue spirocycli-sche Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in dem spiro-Auch in der USA Patentschrift Nr. 4 098 904 von cyclischen Ringsystem als Heteroatome ein Sauerstoff-, oder
Szmuszkovicz werden einige eis- und trans-N- (2-Aminocy- Schwefelatom aufweisen, und die als analgetische Verbindun-cloaliphatische) benzamid-Verbindungen beschrieben, wie gen oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von analgeti-beispielsweise N-Methyl-N- (2-aminocycloaliphatische) benz-55 sehen Verbindungen verwendbar sind.
amid-Verbindungen, beispielsweise das N-Methyl-N- (2-( 1 - Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue pyrrolidinyl)cyclohexyl)- 3,4-dichlorbenzamid. Diese dort be- Verbindungen des oben genannten Typs zur Verfügung zu schriebenen Verbindungen besitzen eine starke analgetische stellen, die stärker analgetische Wirkungen aufweisen, wenn Wirksamkeit und sie sind deshalb geeignet, um bei warmblü- sie entweder oral oder subkutan oder auf irgendeinem ande-tigen Tieren Schmerzen zu lindern. Auch in dieser USA Pa- 60 ren parenteralen Weg verabreicht werden, die jedoch nur eine tentschrift Nr. 4 098 904 sind im Zusammenhang mit dem geringe oder mässige Neigung besitzen eine physische Abhän-Stande der Technik Patente und Publikationen genannt, die gigkeit hervorzurufen, und die auch vielversprechend in der auch hier von Interesse sein können. Weise sind, dass sie geringere Unbehagen hervorrufende Ei-
In der USA Patentschrift Nr. 4 212 878 von Lednicer sind genschaften aufweisen als bisher bekannte analgetische Vereinige N-( (l-Amino-4-cyclohexyl) methyl)- benzol-acetamid- 65 bindungen.
Derivate beschrieben, die in dem Cyclohexylrest durch Sauerstoffgruppen mono-substituiert oder di-substituiert sind, und E.in Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher als Beispiel für derartige Verbindungen sei das 2-(3,4-Dichlor- Verbindungen der Formel I
5
652 718
r e
(CH2)pV^iN-C-A
/V Ri
(CHa)n
Ra cyclische Ringstrukturen bilden, und zwar einen Azetidinyl-ring, einen Pyrrolidinyl-ring, einen Piperidinyl-ring, einen 3-Pyrrolin-yl-ring der Formel
(I) 5
—N
in welcher p die ganze Zahl 0,1,2,3 oder 4 bedeutet,
n für die ganze Zahl 0,1,2,3 oder 4 steht, und zwar so, dass der entsprechende cycloaliphatische Ring, welcher Gruppen mit den Indices n und p enthält, 5,6 oder 7 Kohlenstoffatome aufweist,
m 3 oder 4 ist,
A eine Einfachbindung, eine Gruppe der Formel: -(CH2)q,
worin q eine ganze Zahl im Bereich von 1-4 ist, oder die Gruppe der Formel:
-CH(CH3)-
bedeutet,
X und Y unabhängig voneinander für eine der folgenden Gruppierungen stehen:
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, das eine Atomzahl im Bereich von 9 bis 35 aufweist, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Nitrogruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydr-oxygruppe, eine Azidogruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Methansulfon-ylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Alk-oxycarbonylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alk-oxygruppierung,eine Alkanoyloxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisende Acylamidogruppe der Formel: -NHC(=0)R(, in welcher
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest oder Äthylrest ist,
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R, und R2 getrennt betrachtet, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest bedeuten, oder
R[ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Ring zu einer der folgenden Ringstrukturen ergänzen: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolyl, 3-Pyrrolinyl, 3-Azabicyclo- (3,l,0)hexan-3-yl oder 3-Azabicyclo-(3,2,0) heptan-3-yl,
E ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist,
Z ein Sauerstoffatom, ein zweiwertiges Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet und die Wellenlinien anzeigen, dass die beiden Stickstoff enthaltenden Gruppierungen in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes zueinander in cis-Stellung oder in trans-Stellung stehen, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn p 2 ist, n 1 bedeutet, m 3 ist, A für die Gruppe -CH2- steht, R = Methyl ist, R! und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring darstellen, E ein Sauerstoffatom ist, Z ein Saurstoffatom bedeutet und die relative Stereochemie 5a,7a,8ß ist, X und Y gemeinsam an dem Phenylrest eine andere Bedeutung aufweisen müssen als Chloratome in den Stellungen 2 und 4 des Phenylrestes, oder Salze der Verbindungen der Formel I.
In den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können also die Reste R] und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bestimmte hetero-
einen 3-Azabicyclo(3,l,0)hexan-3-yl-ring der Formel
10
—N
15 oder einen 3-Azabicyclo(3,2,0)heptan-3-yl-ring der Formel r
20
Wie bereits weiter oben erläutert wurde, ist diejenigeVer-bindung aus dem Schutzbereich der Formel I ausgeschlossen, in welcher die Reste R! und R2 zusammen mit dem Stickstoff-atom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-ring 25 bilden, wenn ferner p = 2 ist, n = 1 bedeutet, m = 3 ist, A für die Gruppe -CH2- steht, R eine Methylgruppe ist, E ein Sauerstoffatom ist, Z ein Sauerstoffatom bedeutet und die relative Stereochemie 5a,7ct,8ß ist und X und Y gemeinsam an dem Phenylrest eine andere Bedeutung aufweisen als Chlor-30 atome in den Stellungen 2 und 4 des Phenylrestes.
Bei der aus dem Schutzbereich der Formel I ausgeschlossenen Verbindung handelt es sich also um das (5a,7a,8ß)-2,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-( 1 -pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro-(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid und seine Salze. Diese aus dem 35 Schutzbereich ausgeschlossene Verbindung weist also die folgende Struktur
H*C 0 5i 11
40 tq^\„N-C-CH2
45
auf. Wie man aus dieser Strukturformel sieht, ist an den sechsgliedrigen carbocyclischen Ring der Pyrrolidinylsubsti-tuent in der 7-Stellung mit dem Stickstoffatom so gebunden, so dass das Stickstoffatom oberhalb der Ringebene des sechsgliedrigen Ringes liegt, und dies wird in Namen durch die Bezeichnung 7a veranschaulicht. In der gleichen Weise bedeutet die Bezeichnung 5a, dass der in der 5-Stellung spirocyclisch gebundene, Sauerstoff enthaltende, fünfgliedrige heterocycli-55 sehe Ringe so gebunden ist, dass ebenfalls das Sauerstoffatom desselben oberhalb der Ringebene des sechsgliedrigen Ringes liegt. Dies wird in der Strukturformel durch das Symbol veranschaulicht. Des weiteren bedeutet in dem Namen der Verbindung die Bezeichnung 8ß, dass das Stickstoffatom der 60 an die 8-Stellung gebundenen Säureamidgruppierung unterhalb der Ringebene des sechsgliedrigen Ringes liegt, und dies wird in der Strukturformel durch die strichliert gezeichnete Bindung veranschaulicht.
Die aus dem Schutzbereich ausgeschlossene Verbindung 65 ist ebenfalls eine neue Verbindung. Die pharmakologischen Tests zeigten jedoch, dass diese Verbindung zu einer starken Sedierung der getesteten Mäuse führte, und deshalb war nicht klar ersichtlich, ob das Nichtansprechen der Mäuse auf die
652718
Schmerz verursachenden Tests aufgrund der sedierenden Wirkung oder aufgrund der analgetischen Wirkung hervorgerufen wurde. Ferner wies die fragliche Verbindung einen LD50-Wert von 25 mg pro kg Körpergewicht auf, und dieser Wert unterschied sich zu wenig von dem ED50-Wert für eine mögliche analgetische Wirkung um eine sichere Verabreichung der fraglichen Verbindung zu gewährleisten. Die Tests zeigten, dass dies die einzige Verbindung war, die unter die Formel I fiel, welche diese unerwünschten Eigenschaften aufwies.
Von den erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I sind diejenigen speziell bevorzugt, welche die folgende Formel Ia
10
R E
N-Ü-A
Ka
(Ia)
aufweisen, in welcher p' 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet,
n' die ganze Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und zwar so, dass der entsprechende cycloaliphatische Ring, welcher Gruppen mit den Indices n' und p' enthält, 6 Kohlenstoffatome aufweist, Ri' und R2' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Allyl-rest bedeuten oder
R] ' und R2' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Ring so ergänzen, dass sich ein Aze-tidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bildet,
m, A, E, R, X, Y und Z, sowie die beiden Wellenlinien, die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I, unter der Voraussetzung, dass dann,wenn p = 2 ist, n = 1 ist, m = 3 ist, A für die Gruppe der Formel-CH2- steht, R für eine Methylgruppe steht, R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, die Gruppe unter Bildung eines Pyrrolidinylringes ergänzen, E ein Sauerstoffatom ist, Z ein
Sauerstoffatom ist und die relative Stereochemie 5a,7a,8ß ist, dann X und Y gemeinsam mit dem Phenylring eine andere Bedeutung aufweisen müssen als Chloratome in den Stellungen 2 und 4 des Phenylringes.
5 Auch Salze der Verbindungen der Formel Ia, und insbesondere pharmakologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel Ia sind bevorzugt.
Von den bevorzugten Verbindungen der Formel Ia sind wiederum diejenigen speziell bevorzugt, in welchen p' 1 oder 2 ist,
n' 1 oder 2 bedeutet,
m 3 oder 4 ist,
A eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH2- bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein 15 Halogenatom mit einer Atomzahl im Bereich von 9 bis 35 darstellen,
R für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, Ri und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Ring so ergänzen, dass sich ein Azeti-20 dinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bildet,
E ein Sauerstoffatom ist, und
Z für Sauerstoff steht und die beiden Wellenlinien anzeigen, dass die beiden Stickstoff enthaltenden Gruppierungen in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes zu-25 einander in cis-Stellung oder in trans-Stellung stehen, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn p' 2 ist, n' 1 bedeutet, m 3 ist, A für die Gruppe -CH2- steht, R Methyl ist, R] und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring darstellen und die relative Stereo-30 chemie 5a,7a,8ß ist, X und Y gemeinsam mit dem Phenylrest eine andere Bedeutung aufweisen müssen, als Halogenatome in den Stellungen 2 und 4 des Phenylrestes. Ferner sind Salze der entsprechenden Verbindungen der Formel Ia speziell bevorzugt und insbesondere die pharmakologisch annehmbaren 35 Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I
(CH3)
R E
1
R2
(I)
in welcher p, n, m, A, X, Y, R, Rb R2, E, Z und die beiden 50 deutung aufweisen, wie in Formel I, mit einer Verbindung der Wellenlinien, die weiter vorne angegebene Bedeutung besit- Formel III zen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbin-
N-=
dung der Formel II -Zv. /( CH a
55
y.\.,
(Ii)
oder einer Verbindung der Formel IV
E
60 M- C — . A
inwelcherRi"undR2"diegleicheBedeutungaufweisen,wiedie odereiner Verbindungder Formel V Reste Ri und R2 in der Formel I, ausgenommen dass die Re- «s £ steRi"undR2"inderBedeutungvonWasserstoffatomennicht n in freier Form sondern in geschützter Form vorUegen müssen h - e — c —. a-und m, Z, p, n, R und die beiden Wellenlinien die gleiche Be-
(III)
(IV)
(V)
7 652 718
umsetzt, wobei in den Verbindungen der Formeln III, IV und Formel I sind 1-mono-oxa-, 1-mono-thia- oder 1-sulfinyl-spi-V E, A, X und Y die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den rocyclische Verbindungen, die als Substituenten eine Amino-Verbindungen der Formel I und in der Verbindung der For- gruppe und eine Säureamidgruppe tragen und die ein asym-mel IV M eine aktivierende Gruppe ist, nach der Umsetzung metrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die Säurekompo-allfällig vorhandene Aminoschutzgruppen R/', bzw. R2" ab- 5 nente dieser Säureamide stammt von einer gegebenenfalls spaltet um Reste R], resp. R2 in der Bedeutung von Wasser- substituierten Benzoesäure oder einer mit einem Phenylkern Stoffatomen zu bilden und die erhaltenen Verbindungen der substituierten niederen aliphatischen Säure, beispielsweise ei-Formel I in freier Form oder in Form von deren Salze, ner Phenylessigsäure, wobei der Phenylkern noch die weiter isoliert. vorne angeführten Substituenten tragen kann. Diese neuen Wenn man bei diesem Herstellungsverfahren die Aus- 10 Verbindungen sind analgetisch stärker wirksam, oder sie be-gangsmaterialien der Formel II mit Ausgangsmaterialien der sitzen eine stärkere analgetische Aktivität, wenn sie oral verFormel IV umsetzt, dann werden vorzugsweise solche Aus- abreicht werden, oder sie sind sonst in irgendeiner Weise vor-gangsmaterialien der Formel IV eingesetzt, in welchen die ak- teilhafter als bisher bekannte Verbindungen.
tivierende Gruppe M ein Halogenatom ist, beispielsweise in Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen der For-Chloratom oder Bromatom. is mei I der cycloaliphatische Ring, welcher Gruppen mit den Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharma- Indices n und p enthält, ein Ring mit 6 Kohlenstoffatomen zeutische Präparate mit analgetischer Wirkung, die dadurch ist, dann ist in diesem Cyclohexanring vorzugsweise an die gekennzeichnet sind, dass sie als Wirkstoff mindestens eine er- 4-Stellung oder an die 5-Stellung der mono-oxa-, mono-thia-findungsgemässe Verbindung der Formel 1 oder ein pharma- oder mono-sulfinyl-ring gebunden, und zwar in einer neuarti-zeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I 20 gen Weise an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der ententhalten. sprechenden 4-Stellung oder 5-Stellung.
Einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder
I besitzen eine stärkere analgetische Wirksamkeit als bisher Säureadditionssalze derselben können in ihrem kristallinen bekannte analgetisch wirksame Präparate und sie zeigen fer- Zustand manchmal aus der Reaktionsmischung in Form von ner eine geringere Neigung, eine physische Abhängigkeit her- 2s Solvaten isoliert werden, d.h. in einer solchen Form, bei der vorzurufen und ausserdem verminderte sedative Eigenschaf- eine bestimmte Menge eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel ten und/oder Unbehagen aufweisende Eigenschaften. Sie Wasser, Essigsäureäthylester, Methanol oder ähnliche, physi-
können entweder oral oder parenteral an warmblütige Tiere, kaiisch gebunden ist, und so die chemische Struktur an und einschliesslich menschliche Patienten, verabreicht werden, bei für sich nicht beeinflusst.
denen eine Behandlung zur Schmerzlinderung nötig ist. Als 30 Die Erfindung sei nun anhand der bevorzugten erfin-
Beispiel für eine Verbindung der Formel I, die gute analgeti- dungsgemässen Verbindungen der Formel I näher erläutert,
sehe Eigenschaften aufweist, sei das (±)-(5a,7a,8ß)- 3,4-Di- in welchen der entsprechende cycloaliphatische Ring, welcher chlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxy-spiro (4,5)dec- Gruppen mit den Indices n und p enthält, 6 Kohlenstoff-
8-yl) phenylacetamid und dessen Salze genannt. atome aufweist. Für einen Fachmann auf dem Gebiet der or-
Zu den Verbindungen der Formel I gehören auch solche 35 ganischen Chemie ist es klar, dass die Kohlenstoffatome in Verbindungen, die selbst eine gewisse analgetische Wirksam- den Stellungen 1 und 2 dieses Cyclohexylringes der genannten keit aufweisen können, die jedoch von gewisser Wichtigkeit bevorzugten Verbindungen der Formel I, an welche die Stickais chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von vor- Stoffatome gebunden sind, asymmetrisch substituierte Koh-teilhafteren analgetisch wirksamen erfindungsgemässen Ver- lenstoffatome sind. In gleicher Weise sind auch die Kohlenbindungen sind. 40 stoffatome des Cyclohexylringes, an welche der die Gruppe Z
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate mit aufweisende Ring gebunden ist, asymmetrisch substituiert, analgetischer Wirkung, welche als analgetisch wirksame Jedes dieser drei Cyclohexylkohlenstoffatome kann also unKomponente erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I abhängig voneinander eine R-Konfiguration oder eine S-oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, Konfiguration aufweisen, und dementsprechend können die können in Behandlungsverfahren eingesetzt werden, um bei 45 Verbindungen der Formel I in Form von 23, also 8 stereoiso-tierischen Patienten oder menschlichen Patienten durch Ver- meren Formen vorliegen, welche 4 Paar an Enantiomeren abreichung dieser neuen Präparate eine Schmerzbekämpfung umfassen. Jedes dieser Enantiomerenpaare wird als Racemat zu erreichen. In diesem Falle muss die Verabreichung so erfol- bezeichnet. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise gen, dass die wirksamen Verbindungen in einer ausreichenden auf das Buch «Organic Chemistry» von J.B. Henderickson, Menge gegeben werden, um eine analgetische Wirkung her- 50 DJ. Cram und G.S. Hammont, dritte Ausgabe, McGraw-vorzurufen, und zwar unabhängig von der Ursache des Hill Book Company, New York, N.Y., 1970, Seiten 198-230, Schmerzes. Die erfindungsgemässen Medikamente sind bei- und insbesondere auf Seiten 207,208,213 und 215 verwiesen, spielsweise zur Behandlung von rheumatischen Schmerzen, Von den vier Racematen werden zwei die Stickstoff ent-von Knochenschmerzen, von Krebsschmerzen, von Schmer- haltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Verbindunzen nach chirurgischen Eingriffen, von homotropen Schmer- 55 gen der Formel I in einer Konfiguration aufweisen, die eine zen, von Menstruationsschmerzen, von Kopfweh und ähnli- trans-Orientierung aufweist. Das heisst, diese Gruppen wer-chem geeignet. den an entgegengesetzten Seiten der Ebene des cycloaliphati-Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeuti- sehen Ringes stehen. Derartige Verbindungen werden in der sehe Präparate, die in Dosierungseinheiten formuliert wer- vorliegenden Beschreibung allgemein als trans-Verbindungen den, welche verwendet werden können, wobei man annimmt, 60 bezeichnet, und dieser Ausdruck soll beide möglichen Konfi-dass sie in vorteilhafterer Weise Schmerzen bei wertvollen gurationen des dritten substituierten Ring-kohlenstoffatomes Tieren und menschlichen Patienten, die an Schmerzen leiden, umfassen.
lindern wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden. Die anderen beiden Racemate werden die Stickstoff ent-
Mit Verbindungen, die eine stärkere analgetische Wirk- haltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Formel I in samkeit besitzen sollte es nämlich möglich sein bei Verabrei- 65 einer cis-Orientierung aufweisen. Das heisst, die Gruppen chung geringerer Menge des Wirkstoffes das erwünschte Aus- werden an ein und derselben Seite des cycloaliphatischen Rin-
mass der Schmerzlinderung beim Patienten zu erreichen. ges stehen. Derartige Verbindungen werden allgemein in der
Die neuen Verbindungen der weiter vorne angegebenen vorliegenden Beschreibung als cis-Verbindungen bezeichnet,
652 718
und diese sollen wiederum beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ringkohlenstoffatomes umfassen.
Die vier Racemate der Verbindungen der Formel I existieren jedes als eine Mischung der beiden Enantiomeren, oder jedes der Enantiomeren von jedem Paar kann nach üblichen Methoden getrennt werden. Die vorliegende Erfindung um-fasst die enantiomeren und die diastereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I, sowohl in ihrer reinen Form und auch als Mischung der enantiomeren oder diastereoisomeren Formen.
In den allgemeinen chemischen Strukturformeln, die in der vorliegenden Beschreibung angegeben sind, und die auch in den Reaktionsschemen I bis einschliesslich V angeführt sind, wird dann wenn ein spezielles Enantiomeres oder Dia-stereoisomeres, oder eine Gruppe an Enantiomeren oder Diastereoisomeren veranschaulicht wird, nur beabsichtigt die relative Stereochemie darzustellen. Wenn es jedoch erwünscht ist wird die Verbindung der Formel I die Konfiguration der anderen asymmetrischen Zentren im Bezug auf die Stellung 1 angegeben, und dies wird dann in Übereinstimmung mit der Veröffentlichung des Chemical Abstracts Service gemacht, die den Titel «Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Period (1972-1976)» trägt, und die eine Neuauflage der Section IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) aus dem CHEMICAL ABSTRACTS, Band 76, Index Guide.
Dementsprechend wird die relative Stereochemie der drei asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem cycloaliphatischen Ring der Verbindungen der Formel I durch die folgenden Angaben klargelegt:
(1) die willkürliche Bezeichnung mit la für die Orientierung des Substituenten an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom der Nummer 1,
(2) die Bezeichnung mit 2a oder 2ß, wenn der Substituent an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom mit der Nummer 2 entweder auf der gleichen Seite der Ebene oder auf der entgegengesetzten Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes steht, und zwar im Vergleich zu dem Substituenten am Kohlenstoffatom 1,
(3) die Bezeichnung xa oder xß, wenn der Substituent an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom mit der Nummer x auf der gleichen Seite oder der entgegengesetzten Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes steht, und zwar jeweils relativ zu der Stellung des Substituenten am Kohlenstoffatom 1.
Wenn die Stereochemie am Kohlenstoffatom mit der Nummer x unbekannt ist, dann wird die Bezeichnung xs (x Xi) verwendet, um entweder ein einzelnes Epimeres oder eine Mischung an Epimeren bezüglich des Kohlenstoffatomes x zu bezeichnen.
Zwei Isomere, die sich voneinander nur bezüglich der Stereochemie an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom des cycloaliphatischen Ringes unterscheiden, werden hier manchmal als Epimere bezeichnet.
Falls es erwünscht ist können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in das entsprechende d-optische Isomere und das entsprechende 1-optische Isomere nach Methoden aufgetrennt werden, die in der Fachwelt bekannt sind. In diesem Falle kann die Trennung der optischen Isomeren erreicht werden, indem man mindestens zwei unterschiedliche Wege einschlägt. Als Mittel zur Durchführung der Trennung nach irgendeinem der beiden Wege sind irgendwelche der bekannten zur Auftrennung von optischen Isomeren eingesetzten Mittel, wie zum Beispiel die optisch aktive Form von Kampfersulfonsäure, bis-o-Toluolweinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure, wobei diese Verbindungen im Handel erhältlich sind und üblicherweise zur Trennung von Aminen (Basen) eingesetzt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf Organic Synthesis, Coll., Band V, Seite 932
(1973), bezüglich der Trennung von R-(+) und S-(—)-a-Phenyläthylamin mit (—)-Weinsäure verwiesen.
Nach dem ersten Arbeitsverfahren zur Trennung der erfindungsgemässen Verbindungen kann man beispielsweise s eine der Aminoamidverbindungen in die optisch aktiven diastereoisomeren Salze umwandeln, indem man eine Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in einer solchen Weise durchführt, wie sie auf dem Gebiete der Isomerentrennung üblich ist. Beispiele für verwendbare optisch aktive Säuren 10 wurden bereits weiter vorne genannt. Diese diastereoisomeren Salze können dann nach üblichen Arbeitsverfahren getrennt werden, wie zum Beispiel durch differenzielle Kristallisation. Diastereoisomere Salze haben unterschiedliche Kristallisationseigenschaften, welche mit Vorteil eingesetzt werden um 15 diese Trennung zu erreichen. Bei der Neutralisation jedes der diastereoisomeren Salze mit einer wässrigen Base können die entsprechenden optisch aktiven Enantiomeren des die freie Aminogruppe aufweisenden Amides erhalten werden, und jedes der beiden optisch aktiven Isomeren kann dann anschlies-20 send und getrennt in die gewünschten Säureadditionssalze umgewandelt werden, wie dies in der Folge in den Beispielen näher erläutert wird.
Nach der zweiten Methode, die im Falle von einigen dieser Verbindungen die bevorzugte Methode ist, können die 25 Verbindungen der Formel I in Form ihrer jeweiligen d-Isome-ren, bzw. 1-Isomeren, hergestellt werden, indem man zuerst jeden eis- oder trans-1,2-cycloaliphatisch unsymmetrisch substituierten Aminoalkohol oder Diamin in das jeweilige d-oder 1-Isomere auftrennt, indem man eine Behandlung mit ei-3onem Trennungsmittel, eine Kristallisation, eine Trennung und eine Regenerierung des jeweiligen trans-d-Diamines, trans-1-Diamines oder des cis-d-Diamines und cis-l-Diami-nes durchführt, und dann das jeweilige aufgetrennte Diamin-Ausgangsmaterial mit dem gewünschten Aracyl-imidazol der 35 Formel III:
40
\ n Ïf-C—(CK^
y
III
oder dem Acyl-halogenid der Formel IV:
M- c-{o:2>
IV
umsetzt, wobei sich die jweilige eis- oder trans-d- oder 1-Verso bindung der Formel I bildet, die dann in irgendeines der erwünschten Säureadditionssalze, vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, nach Arbeitsverfahren umgesetzt werden kann, die hier anhand von Beispielen erläutert werden.
In den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind die Halogenatome, die Atomzahlen im Bereich von 9 bis 35 aufweisen, Fluor, Chlor oder Brom. Als Beispiele für Alk-ylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen seien Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl genannt.
Wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, sind von den Verbindungen der Formel I diejenigen speziell bevorzugt, welche die folgende Formel Ia
R E /—A ^-X
55
60
/-zn/CH'V
N-C-A-
,Ri
• k2
(Ia)
aufweisen. In dieser Formel Ia haben die Substituenten p', n', R/ und R2' die weiter vorne angegebene Bedeutung und m, A, E, R, X, Y, Z, sowie die beiden Wellenlinien, die gleiche Bedeutung wie in Formel I. Von den Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen p' einen Wert von 2 hat,
n' = 1 ist,
m = 3 ist,
A für die Gruppe -CH2- steht,
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen mit einer Atomzahl im Bereich von 9-35 steht, das sich in den Stellungen 3,4, oder 2 oder 3 und 4 befindet,
R ein Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist,
R[' und R2' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Ring so ergänzen, dass sich die Acetin-yl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bildet und E ein Sauerstoffatom ist.
Femer sind auch Salze dieser bevorzugten Verbindungen der Formel Ia und insbesondere pharmakologisch annehmbare Salze derselben bevorzugt.
Beispiele für derartige speziell bevorzugte Verbindungen, die der oben genannten Formel Ia entsprechen, sind die cis-Isomeren und die trans-Isomeren der folgenden Verbindungen:
3,4-Difluor-N-methyl-N- (7-1-azetidinyl)- 1-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid,
4-Brom-N-äthyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl) phenylacetamid,
3-Brom-N- (n-propyl)-N- (7-(l-piperidinyl)- 1-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid,
3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid, und ähnliche Verbindungen, sowie Salze derselben, insbesondere pharmakologisch annehmbare Salze.
Bei einleitenden Standardtests mit Laboratoriumstieren, die angewandt wurden um die verschiedenen Eigenschaften zu bestimmen, die mit der Schmerzstillung verbunden sind, zeigte es sich, dass ein typisches Beispiel dieser neuen Verbindungen eine stärkere analgetische Wirksamkeit aufweist als die Verbindung 2-(3,4-Dichlorphenyl)- N-methyl-N- (2-(l-pyrrolidinyl)- cyclohexyl)acetamid, die in der USA-Patentschrift Nr. 4 145 435 von Szmuskovicz beschrieben und beansprucht wird.
Die an der Spitze stehende erfindungsgemässe Verbindung, nämlich das (±)-(5a,7a,8ß)- 3,4-Dichlor-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro-(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid, das in Beispiel 1 beschrieben wird, hat bei Standardtests mit Laboratoriumstieren eine bessere Wirksamkeit bei oraler Verabreichung als die oben genannte in der USA Patentschrift 4 145 435 beschriebene Verbindung. Das Verhältnis von sedativer Aktivität zu analgetischer Aktivität der Verbindung des Beispiels 1 ist etwa das gleiche wie dasjenige der Verbindung die im oben genannten USA Patent 4 145 435 beschrieben ist.
Dementsprechend ist die Verbindung des Beispiels 1 eine analgetisch wirksame Verbindung, die zu einer wesentlichen Bedeutung geführt hat. Sie ist 2- bis 4-mal stärker wirksam als Morphin wenn man sie subkutan an Standard-Laboratoriumstiere verabreicht, und sie hat eine gute Aktivität bei Verabreichung auf dem oralen Weg. Sie ist ein Glied dieser neuen Gruppe an 1,2-Diamin-Derivaten der Serie von analgetisch wirksamen Verbindungen, die nicht die Neigung zur typischen physischen Abhängigkeit aufweisen, welche Eigenschaften von morphinartigen Verbindungen sind, und zwar wenn man die Versuche bei Mäusen, Ratten und Affen durchführt. Beispielsweise führte eine chronische intravenöse Infusion grosser Dosen der Verbindung gemäss Beispiel 1 höchstens zu einem geringen Ausmass einer physischen Abhängig-
9 652 718
keit. Aufgrund dieser Eigenschaften wurde die Verbindung des Beispiels 1 bei Ratten in Dosierungen getestet, die im Bereich von 0,032 bis 0,32 mg/kg Körpergewicht lagen, und zwar nach Methoden der Selbstverabreichung, um zu bestim-5 men ob diese Verbindung irgendwelche verstärkende Eigenschaften hervorrief, und zwar im Vergleich mit bekannten analgetischen Drogen, wie zum Beispiel Butorphanol, Morphin, Pentazocin und Propoxyphen. Im Gegensatz zu diesen bekannten Opiatverbindungenmit Antagonisteigenschaften,
10 die aktiv von den getesteten Rattentieren selbst verabreicht wurden, war die Verbindung des Beispiels 1 nicht aktiv bezüglich der Induzierung von verstärkenden Nebeneffekten bei den getesteten Dosierungen.
Beispiele für andere Verbindungen, die in den Bereich der i5 vorliegenden Erfindung fallen, sind die folgenden:
(a) diejenigen, in welchen Z für -S-, oder -S(0)- steht, wie zum Beispiel das 3,4-Dichlör-N-methyl-N- (7-(l-azetidinyl)-l-thiaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid,
20 das 4-Brom-N-äthyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-thiaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid-1 -oxid,
das 3-(3,4-Difluor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro (5,5)undec-9-yl) phenyl)propionamid, das 3-(3,4-Difluor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)-25 l-thiaspiro(5,5) undec-9-yl)phenyl) propionamid-l-oxid und ähnliche Verbindungen.
Einige weitere, bezüglich ihrer Struktur genauer identifizierten Verbindungen des oben genannten Typs sind die folgenden, die alle ebenfalls erfindungsgemässe Verbindungen 30 sind:
das (±)-5a,7a,8ß)- 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyr-rolidinyl)- 1-thiaspiro (4,5)-dec-8-yl) benzamid,
das (±)-5a,7a,8ß)- 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyr-rolidinyl)-!- thiaspiro (4,5)dec-8-yl)-phenylacetamid, 35 das ( ± )-5a,7a,8ß)- 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyr-rolidinyl)-l-thiaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid-1-oxid, und Salze der genannten Verbindungen, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.
Wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, können die erfin-40 dungsgemässen Verbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, indem ein entsprechendes 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel II
(II)
55
entweder mit einem Aracylimidazol der Formel III
N
Ve- A
(III)
60 oder mit einer Acylverbindung der Formel IV
X
M-C- A
65
(IV)
oder mit einer Carbonsäure der Formel V
652 718
H- E — C — A-
(V)
umgesetzt wird, wobei in Formel II die Reste R/' und R2" die gleiche Bedeutung aufweisen, wie die Reste Rj und R2 in Formel I, ausgenommen, dass die Reste Ri" und R2" in der Bedeutung von Wasserstoffatomen nicht in freier Form, sondern in geschützter Form, vorliegen müssen. In den Verbindungen der Formel IV ist M eine aktivierende Gruppe und vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom. Die übrigen Symbole haben in den Verbindungen der Formeln II, III, IV und V die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel I.
Bei den Ausgangsmaterialien der Formel II ist es nötig, dass Reste Ri" und R2" in der Bedeutung von Wasserstoffatomen in geschützter Form vorliegen, weil ansonsten im zweiten Aminostickstoff ebenfalls eine Acylierung mit dem Acylie-rungsmittel der Formel III, bzw. IV, bzw. V, erfolgen würde. Sobald die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel beendet ist, muss dann eine allfällig vorhandene Aminoschutzgruppe Ri", bzw. R2" abgespaltet werden, um entsprechende Reste Rj, bzw. R2 in der Bedeutung von Wasserstoffatomen zu bilden.
Wenn man das Ausgangsmaterial der Formel II mit einer Acylverbindung der Formel IV und insbesondere einem entsprechenden Acylchlorid oder Acylbromid umsetzt, dann ist es zweckmässig, die Umsetzung in Anwesenheit eines Säure abbindenden Mittels durchzuführen, beispielsweise in Anwesenheit von Triäthylamin.
Wenn man die Ausgangsmaterialien der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel V umsetzt, dann ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Anwesenheit eines Kondensationsmittels in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Als Lösungsmittel sind Ätherlösungsmittel bevorzugt, wie zum Beispiel Diäthyläther oder cyclische Ätherlösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ähnliche. Als Kondensationsmittel können zu diesem Zwecke Carbo-diimide verwendet werden, wie zum Beispiel Dicyclohexylcar-bodiimid oder Diisopropylcarbodiimid.
Die Reaktanten der Formel II und III oder II und IV,
oder II und V können miteinander in im wesentlichen äqui-molaren Anteilen vermischt werden, um die Bildung des erwünschten Produktes der Formel I zu erreichen. Wenn jedoch einer der Reaktanten der Formeln II, III, IV oder V teurer ist als der andere, dann ist es manchmal vorzuziehen einen stö-chiometrischen Überschuss an dem weniger teuren Reaktanten anzuwenden, um zu gewährleisten, dass im wesentlichen die gesamte Menge des teureren Reaktanten bei der Reaktion aufgebraucht wird.
Die Reaktion läuft im allgemeinen für die meisten Kombinationen an Reaktanten bei Zimmertemperatur ab, aber für manche Kombinationen von Reaktanten sind Variationen von den anfänglichen Reaktionsbedingungen zu den endgültigen Reaktionsbedingungen vorteilhaft, die im Bereich von — 25 °C bis zur Rückflusstemperatur der Mischung liegen können, und die von der Reaktivität der Reaktanten und der gewünschten Reaktionszeit, dem zugesetzten Lösungsmittel, den molaren Anteilen, oder ähnlichen Faktoren abhängen, die in den Entscheidungsbereich des Chemikers fallen, der das Verfahren durchführt.
Arbeitsverfahren zur Herstellung der Aracylimidazol-aus-gangsmaterialien der Formel III und der Acylausgangsmate-rialien der Formel IV, die angewandt werden um die erfindungsgemässen Verbindungen herzustellen, sind in der Fachwelt bekannt. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf R.B. Wagner und H.D. Zook, «SYNTHETIC ORGA-NIC CHEMISTRY», 1953, Verlag John Wiley und Söhne, Kapitel 17, Seite 546 und folgend verwiesen. Das Aracylimid-
10
azol kann in situ hergestellt werden, indem man ein Carbon-yldiimidazol mit der Säure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Die Carbonsäuren der Formel V sind in der Literatur beschrieben, oder sie können nach be-s kannten Arbeitsmethoden hergestellt werden.
Säureadditionssalze können erzeugt werden, indem man die freien Basen der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure umsetzt. Als Beispiele für verwendbare Säuren seien Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, io Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamoesäure, Cyclohexan-sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-ToIuoIsuIfon-säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und ähnliche ge-15 nannt. Die Reaktion kann in einem wässrigen oder organischen flüssigen Lösungsmittel, einem nicht-wässrigen Medium wie zum Beispiel Diäthyläther, Essigsäureäthylester oder ähnlichem durchgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt. Auch in denjenigen Fällen wo Oxalsäure und 2o andere äquivalente Säuren verwendet werden können, um das Aminoamidprodukt in einer leichter handhabbaren festen Form herzustellen, beispielsweise bei Isolationsverfahren in der Herstellungsanlage, soll diese Säure vorzugsweise nicht als pharmazeutisch annehmbares Salz zur Herstellung des 25 Aminoamid-produktes herangezogen werden.
Wie bereits oben allgemein erwähnt wurde wird die Amid-bindung der Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man eine Kondensation des ausgewählten Diamines der Formel II mit einer Carbonsäure oder einem Säurederivat unter 30 Anwendung bekannter Arbeitsverfahren durchführt.
In der Folge werden nun bevorzugte Arbeitsverfahren erläutert, gemäss denen ein Diamin der Formel II mit einer Verbindung der Formeln III, IV oder V acyliert wird.
1. Das Diamin der Formel II wird mit einer Verbindung 35 der Formel IV
E ir
M-C-
40
(IV)
acyliert, in welcher M ein Chloratom ist. In diesem Falle erfolgt die Acylierung zweckmässigerweise in Anwesenheit ei-45 nes Amines insbesondere eines tertiären Amines, sowie in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur, die im Bereich von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur liegt.
Gemäss weiteren bevorzugten Varianten des erfindungs-50 gemässen Verfahrens wird das Diamin der Formel II mit einer Säure der Formel V
55
H- E-C-.A-
(V)
umgesetzt, in welcher E ein Sauerstoffatom ist. In diesem «o Falle erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und eines Ätherlösungsmittels. Dabei wird vorzugsweise nach den folgenden Varianten 2 und 3 gearbeitet:
2. Als Kondensationsmittel wird N,N'-Carbonyldiimida-65 zol verwendet und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur, die im Bereich von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur der Mischung liegt.
652 718
12
dora W. Greene, Verlag John Wiley und Söhne, New York, Schema I
1981.
Die Synthese der benötigten Verbindungen und Materia- ist. lien wird in den Schemen I bis V erläutert.
Herstellung von Verbindungen in welchen Z = Sauerstoff
BrCH„(CH,) CH„0H 2 2 r ù
CH-,CH„OCH=CH, 3 c 1
BrCH2(CH2)rCH2OCH(CH3)OCH2CH3
2a
LO
°>cx0B
CH2(CH2)rCH2OC(CH3)OCH2CH3
2b
LO
rO
LO
OH
CH2(CH2)rCH20H
r 0N , v , 0—CH2
LO' — * ^
LD CH2
0=
o-Ç"z
S5H2>r CH2
HO
/
0— CHZ CH2
0— CH.,
I
(C^2 ) r
CH.
W
0—CH,
(<k)r
CH.
v /° ÇH?
XX
0^ CK2
11
3. Als Kondensationsmittel wird Dicyclohexylcarbodi-imid verwendet und als Lösungsmittel setzt man Tetrahydrofuran oder Diäthyläther ein. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur, die im Bereich von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur der Mischung liegt. 5
4. Das Diamin der Formel II wird mit einer Verbindung der Formel III
(III)
10
umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther und bei einer Temperatur, die im Bereich von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur der Mischung liegt.
5. Die Umsetzung des Diamins der Formel II erfolgt mit einer Verbindung der Formel IV
£
K
M-C- A
15
20
(IV)
in welcher die aktivierende Gruppe M ein Acylrest ist. Man führt die Umsetzung zweckmässigerweise mit einem symmetrisch aufgebauten Säureanhydrid der Formel
25
30
35
durch. In diesem Falle erfolgt die Umsetzung zweckmässiger- 40 weise in Anwesenheit eines tertiären Amines in dem Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen durchgeführt, die im Bereich von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur der Mischung liegen. 45
Bei allen diesen Herstellungsverfahren ist es nötig, dass die gesamte Menge an sauren Wasserstoffen, die nicht an das Stickstoffatom gebunden sind, das acyliert werden soll, d.h. phenolische Wasserstoffe oder Aminowasserstoffe, die in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Diamin und in den Säure- 50 derivat-Reaktanten vorhanden sind, geschützt werden, wobei man zu diesem Zweck eine geeignete Schutzgruppe verwendet.
Unter gewissen Umständen kann es nötig sein, zwei oder mehr unterschiedliche Stickstoffatome mit unterschiedlichen 55 Schutzgruppen zu schützen, und zwar so, dass eine derartige Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, während die zweite Schutzgruppe an ihrer Stelle verbleibt. Beispielsweise können eine Tritylschutzgruppe oder eine Benzylschutz-gruppe auf diese Weise verwendet werden, wobei die Tritylschutzgruppe in Anwesenheit der Benzylschutzgruppe unter sauren Bedingungen entfernbar ist.
Die Anforderungen, die für Schutzgruppen in den nachfolgenden Reaktionsschemen I bis V nötig sind, sind im allgemeinen für einen Fachmann auf dem Gebiete der organischen es Chemie gut bekannt. Es sei daraufhingewiesen, dass die Bedingungen, die zur Einführung und Entfernung von Schutzgruppen angewandt werden müssen, nicht in unerwünschter
652 718
Weise irgendwelche anderen Gruppen in dem Molekül verändern sollen.
In den nachfolgenden Reaktionsschemen I bis V bedeutet: m 3 oder 4,
p ist eine geeignete Schutzgruppe,
rist 1 oder 2,
Ru bedeutet R, R, oder eine geeignete Schutzgruppe für das Stickstoffatom,
R12 bedeutet R2 oder eine geeignete Schutzgruppe,
R13 ist R, Ri oder eine geeignete Schutzgruppe für das Stickstoffatom,
R14 ist R2 oder eine geeignete Schutzgruppe für das Stick-stoffatom unter der Voraussetzung, dass dann wenn Rj 1 die Bedeutung von R! aufweist, dann RJ2 für R2 steht, R13 nicht in Bedeutung von Rj hat und R14 nicht die Bedeutung von R2 hat,
und unter der weiteren Voraussetzung, dass dann wenn RI3 von Rj hat, dann R!4 die Bedeutung von R2 haben muss, Ri 1 nicht Rj sein darf und R]2 nicht R2 sein darf,
und unter der weiteren Voraussetzung, dass dann wenn R]2 die Bedeutung von R2 hat, dann Rn die Bedeutung von R, haben muss,
und unter der weiteren Voraussetzung, dass dann wenn Ri4 die Bedeutung von R2 hat, dann R13 die Bedeutung von Rj haben muss,
und unter der weiteren Voraussetzung, dass dann wenn einer der Reste R] 1 oder R] 3 die Bedeutung vonR besitzt, der andere der Reste R], und R]3 nicht die Bedeutung von R haben darf.
Auf diese Weise sind Rn, R]2, R13 und R]4 so definiert, dass das nachfolgende Reaktionsschema I zeigt, dass entweder das endgültige Aminstickstoffatom oder das endgültige Stickstoffatom der Formel NRjR2 zuerst eingeführt werden kann (s. den Schritt 10 des Reaktionsschemas 1), worauf dann die Einführung des anderen Stickstoffatomes erfolgt (s. den Schritt 11 des Reaktionsschemas I).
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für das Stickstoffatom sind die folgendenGruppierungen:
(1) Benzyl der Formel C6H5-CH2-;
(2) Triphenylmethyl, das auch Trityl genannt wird, und die Formel C6H5)3C) besitzt;
(3) p-Toluolsulfonyl der Formel:
(p CH3 -C6H4-S02-; und
(4) Trialkylsilyl, wie zum Beispiel Trimethylsilyl der Formel (CH3)3Si-, oder tert.-Butyldimethylsilyl der Formel (CH3)3Si(CH3)2- und ähnliche Gruppierungen;
(5) tert.-Butoxycarbonyl, abgekürzt als t-BOC;
(6) Benzyloxycarbonyl;
(7) Trifluoralkanoyl, wie zum Beispiel Trifhxoracetyl oder Trifluorpropionyl;
(8) Diphenyl(methyl)silyl; und
(9) Methansulfonyl und ähnliche Gruppen.
Die Einführung und die Entfernung von derartigen das Stickstoffatom schützenden Gruppen sind auf dem Gebiete der organischen Chemie gut bekannt. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die folgenden Publikationen ver-60 wiesen:
(1) J.F.W. McOmie, «Advances in Organic Chemistry» Band 3, Seiten 191-281 (1963);
(2) R.A. Boissonas, «Advances in Organic Chemistry», Band 3, Seiten 159-190 (1963);
(3) «Protective Groups in Organic Chemistry» von J.F.W. McOmie, Verlag Plenum Press, New York, 1973, Seite 74; und
(4) «Protective Groups in Organic Synthesis» von Theo-
Schema I ( Fortsetzung)
13
652 718
OCH.
(CH2)r
CH
IIa, IIb
R-i if té N •R11 I Ri 2
0- CH
CH,
2\.
(CH )r
12
Acyt If rvn<j
I
Anhand des Reaktionsschemas I werden die Reaktionen erläutert, die zur Herstellung von Verbindungen angewandt werden, in welchen Z = Sauerstoff ist.
In der Folge werden die Reaktionsstufe 1 bis 12 des Reaktionsschemas I näher erläutert.
Stufe 1:
Die Umsetzung zwischen dem Bromalkanol und dem Äthylvinyläther wird in Anwesenheit von Dichloressigsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 23 °C bis etwa 50 °C durchgeführt. Dabei bildet sich der Bromalkyläthoxy-äthyläther, dessen Formel am Anfang der Reaktionsstufe 2 angegeben ist.
Stufe 2:
Der Bromalkyläthoxyäthyläther wird in der Reaktionsstufe (a) mit metallischem Lithium in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich con - 20 °C bis 0 °C umgesetzt. Man verwendet zu diesem Zweck vorzugsweise Lithium das etwa 0,6 bis 1 % an Natrium enthält.
In der Stufe (b) wird das Monoäthylenketal des Cyclo-hexan -1,4-diones, gelöst in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, tropfenweise zu der Lösung der or-Organolithium-Verbindung zugesetzt, die in der Reaktionsstufe (a) hergestellt wurde. Es bildet sich dabei das ß-Äthoxyäthoxyalkyl -1,4-dioxaspiro(4,5)- decan-8-ol, dessen Formel am Beginn der Stufe 3 angeführt ist.
Stufe 3:
Eine milde, selektive, saure Hydrolyse des Acetal-äthers wird erreicht, indem man das oben genannte Cyclohexan -1-ol-Derivat in einer Reaktionsstufe (a) mit einem sauren Ionenaustauscherharz, nämlich dem Produkt Dowex-50 W-X8 in Methanol bei einer Temperatur von etwa 23 °C während 1-6 Stunden behandelt.
In einer Reaktionsstufe (b) erfolgt eine Behandlung mit einer Mischung aus 57,6 Volumina Äthanol plus 38,6 Volumina Wasser plus 3,8 Volumina Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 23 °C während >/4 Stunde bis 4 Stunden, um die Äthylacetalgruppen abzuspalten, wobei sich dabei die Dihydroxyverbindung bildet, deren Formel am Beginn der Stufe 4 angeführt ist.
Stufe 4:
Die Dihydroxyverbindung, die bei der Stufe 3 erhalten wurde, wird cyclisiert indem man eine Behandlung mit Me-thansulfonylchlorid und zwei Äquivalenten an Triäthylamin
20
in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 bis 41 °C durchführt. Man erhält dabei ein Mono-oxy-ketal, dessen Formel am Beginn der Stufe 5 angeführt ist.
25 Stufe 5:
Das cyclisierte Mono-oxy-ketal wird dann einer sauren Hydrolyse unterworfen, indem man es entweder:
(a) mit 3-7 Volumen-% pro Volumen an einer wässrigen Perchlorsäure der Formel HC104 in Tetrahydrofuran bei ei-
3o ner Temperatur von 40-80 °C behandelt, oder
(b) mit einer 1 bis 4-normalen wässrigen Chlorwasserstoffsäure in Aceton bei einer Temperatur von 23 bis 60 °C behandelt.
Bei dieser sauren Hydrolyse wird der Ketalring in die Ke-
35 togruppe der Formel >C=O umgewandelt, welche dieses Ketonprodukt aufweist, dessen Formel am Beginn der Stufe 6 angeführt ist.
Stufe 6:
40 Das Ketonprodukt, das bei der Stufe 5 erhalten wurde, wird dann entweder:
(a) mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 23 °C bis zur Rückflusstemperatur, oder
45 (b) mit Natriumborhydrid in Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von etwa 23 °C bis 28 °C behandelt.
Dabei bildet sich das Spiro-alkanol, dessen Formel am Beginn der Stufe 7 angeführt ist.
so Stufe 7:
Das Cyclohexanol-Derivat, das bei der Stufe 6 erhalten wurde, wird dann mit p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit von Pyridin bei einer Temperatur von etwa - 20 °C bis 0 °C während etwa 18 bis 72 Stunden behandelt, wobei sich
55 die p-Toluolsulfonyl-(tosyl)-Struktur bildet, deren Formel am Beginn der Stufe 8 angeführt ist.
Stufe 8:
60 Die Tosylgruppe, welche die Verbindung trägt, deren Formel am Beginn der Stufe 8 angeführt ist, wird abgespaltet, indem man die Tosylverbindung entweder:
(a) mit 1,8-Diazabicyclo(4,5,0)undecen-5(DBU) bei einer Temperatur von 80 bis 120 °C behandelt, oder 65 (b) mit 1,5-Diazabicyclo(4,3,0)nonen-5(DBN) bei einer Temperatur von 80 bis 120 °C behandelt. Dabei bildet sich der ungesättigte Ring der Olefinverbindung deren Formel am Beginn der Stufe 9 dargestellt ist.
652 718
Stufe 9:
Das Olefin, das bei der Stufe 8 erhalten wurde, wird dann epoxidiert, vorzugsweise indem man eine Behandlung mit m-Chlorperoxybenzoesäure in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa - 20 °C bis etwa + 23 °C durchführt. Andere Lösungsmittel, wie zum Beispiel Hexan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chloroform, Essigsäureäthylester und Diäthyläther können anstelle des Methylenchlorides oder gemischt mit diesem bei Temperaturen eingesetzt werden, die oberhalb der Gefrierpunkte des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches liegen. Andere Peroxysäuren können ebenfalls anstelle der m-Chlorperoxybenzoesäure in geeigneten Lösungsmitteln für diese Säuren verwendet werden, und als Beispiele für verwendbare Peroxysäuren seien die folgenden genannt: Peroxyessigsäure, Peroxybenzoesäure, p-Nitro-peroxybenzoesäure, Monoperoxyphthalsäure, Peroxylaurin-säure, Peroxytrifluoressigsäure und Peroxyameisensäure.
Nach einem alternativen Verfahren kann das Olefin epoxidiert werden, indem man es mit Vanadylacetylacetonat der Formel VO(AcAc)2, sowie tert.-Butylhydroperoxid in Benzol bei einer Temperatur von etwa 23 °C oder mit Molybdän-hexacarbonyl der Formel Mo(CO)6 und mit tert.-Butylhydro-peroxid in Benzol bei einer Temperatur von 23 °C bis zur Rückflusstemperatur behandelt.
Es bildet sich bei diesen Umsetzungen das Epoxid, dessen Formel am Beginn der Stufe 10 dargestellt ist.
Stufe 10:
Das Epoxid das bei der Stufe 9 erhalten wurde, wird dann an seinem Epoxidring geöffnet, indem man eine Behandlung mit einem sekundären Amin an irgendeinem der verschiedenen Arbeitsverfahren durchführt, die in der Folge noch erläutert werden. Es bildet sich bei dieser Öffnung des Epoxidrin-ges die Hydroxyaminverbindung, deren Formel am Beginn der Stufe 11 angeführt ist.
(a) Das Epoxid kann mit dem sekundären Amin behandelt werden, beispielsweise mit einem Amin der Formel HNRi 1R12, indem man lösungsmittelfrei bei einer Temperatur von etwa 23 °C bis etwa 150 °C arbeitet.
(b) Das Epoxid kann mit dem sekundären Amin der Formel HNRnR]2 in Wasser bei einer Temperatur von etwa
23 °Cbis 100 °C behandelt werden.
(c) Das Epoxid kann mit dem sekundären Amin der Formel HNRnRi2 in einer Mischung aus N,N-Dimethylform-amid und Dimethylsulfoxid in Äthanol bei einer Temperatur behandelt werden, die im Bereich von 23 °C bis zur Rückflusstemperatur der Mischung liegt.
(d) Das Epoxid kann mit dem sekundären Amin der Formel HNRnR12 auf einem Aluminiumoxidträger geöffnet werden.
In allen diesen Fällen bildet sich die Hydroxyamin-Struk-tur, deren Formel am Beginn der Stufe 11 angeführt ist.
In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und von den ausgewählten Reagenzien kann die Öffnung dieses Epoxidringes zur Bildung von bis zu vier Isomeren führen, welche, falls dies erwünscht ist, in dieser Stufe getrennt werden können. Die Trennung kann durch Chromatographie erfolgen. Es ist jedoch auch möglich die Isomeren-mischung als solche in die nächste Stufe einzuführen.
Je nach der Struktur des als Endprodukt herzustellenden Moleküles kann es vorteilhaft sein in dieser Stufe ein sekundäres Amin zu verwenden, wie z.B. Methyl(benzyl)amin, Äthyl(benzyl)amin, Propyl(benzyl)amin oder Dibenzylamin. Die N-Benzyl-Schutzgruppe kann dann in einer späteren Stufe des Herstellungsverfahrens abgespaltet werden, und es sei in diesem Zusammenhang auf die weiter unten beschriebene Reaktionsstufe 12 verwiesen.
14
Stufe 11:
(a) Das Hydroxyamin, das aus der Stufe 10 erhalten wurde, wird mit Methansulfonyl-chlorid und Triäthylamin in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 °C behan-
5 delt, wobei sich als Zwischenprodukt das Methansulfonat-bi-cyclische Amin, das auch als Mesylat-bicyclisches Amin bezeichnet wird, bildet.
(b) Das rohe Amin-mesylat, das aus der Stufe 1 l(a) erhalten wurde, wird mit Ammoniak oder einem primären Amin
10 der Formel HNR13R14 oder einem sekundären Amin der Formel HNR]3R14 behandelt.
Die Behandlung kann in der Stufe 11 (b) entweder durchgeführt werden, indem man die ausgewählte Stickstoffverbindung, nämlich entweder Ammoniak oder primäres Amin
15 oder sekundäres Amin, verwendet und kein Lösungsmittel zugibt, und dabei bei einer Temperatur arbeitet die im Bereich von 23 °C bis zur Rückflusstemperatur liegt.
Die Umsetzung in der Stufe (b) kann jedoch auch in einem abgedichteten Autoklaven unter einem Bombenrohr durchge-
20 führt werden, indem man eine Temperatur bis etwa 150 °C anwendet.
Die Reaktionsstufe 1 l(b) kann ferner durchgeführt werden, indem man das Amin so wie dies oben erläutert wurde, verwendet und in Wasser bei einer Temperatur von etwa
25 23 °C bis zur Rückflusstemperatur arbeitet.
Wenn die reinen Isomeren der Aminoalkohole als Ausgangsmaterialien in der Stufe 11 verwendet werden, dann sind zwei regioisomere Diamin-Produkte möglich.
Wenn eine Mischung an Aminoalkoholen als Ausgangs-
30 material in der Stufe 11 verwendet wird, dann ist eine Gesamtzahl von vier isomeren Diamin-Produkten möglich.
Eine chromatographische Trennung der Diaminisomeren kann in dieser Stufe durchgeführt werden.
35 Stufe 12:
In dieser Stufe wird der Schutz der Aminogruppe und die Abspaltung der eingeführten Schutzgruppe erläutert.
Bei einem geeigneten Diaminvorläufer, der weiter vorne angeführten Formel II, der für die endgültige Acylierung vor-
40 gesehen ist, darf nur eines der beiden Aminostickstoffatome, welches die Produkte aus der Stufe 11 tragen, ein solches Stickstoffatom sein an welches Wasserstoff gebunden ist. In Abhängigkeit von der erwünschten Struktur des schliesslich herzustellenden Produktes der weiter vorne angegebenen For-
45 mei la können verschiedene Situationen an dieser Stelle in Betracht gezogen werden:
(a) Einer der Aminosubstituenten Rn, R12, R13 und R!4 des Produktes, dessen Formel am Beginn der Stufe 12 angeführt ist, ist eine Benzylgruppe, während die restlichen drei
50 Aminosubstituenten nicht entfernbare Gruppen sind, welche unter die Definition der Reste Ri und R2 fallen.
In diesem Falle wird wie folgt weiter gearbeitet:
1. Es wird eine katalytische Hydrierung des Diamins durchgeführt, indem man 10% Palladium auf Kohle als Ka-
55 talysator einsetzt und Äthanol oder Methanol als Lösungsmittel verwendet. Dabei wird entweder ohne sauren Katalysator oder mit einem sauren Katalysator wie beispielsweise Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsäure gearbeitet.
2. Man unterwirft das den Benzylsubstituierten aufwei-
60 sende Diamin einer metallischen Reduktion die unter Metallauflösung abläuft, indem man metallisches Lithium in flüssigem Ammoniak verwendet.
(b) Das Stickstoffatom des Diamines, welches acyliert werden soll, kann eine N-Alkylgruppe und eine N-Benzyl-
65 grappe oder zwei N-Benzylgruppen tragen, und das andere Aminostickstoffatom trägt ein oder zwei Wasserstoffatome. In diesem Falle wird wie folgt gearbeitet:
1. Das orimäre oder sekundäre Amin muss zuerst ge
15
652 718
schützt werden ehe man die Acylierung durchführt. Geeignete Aminoschutzgruppen sind dabei beispielsweise die folgenden:
(a) tert.-Butoxycarbonyl
(b) Benzyloxycarbonyl, oder
(c) Trifluoracetyl.
2. Die N-Benzylschutzgruppe wird abgespaltet wie dies im Zusammenhang mit dem Schritt 12(a) oben beschrieben wurde.
(c) Das Diamin, das entweder geschützt ist oder nicht geschützt ist, je nach dem wie es nötig ist, wird nach dem oben beschriebenen Verfahren acyliert, und
(d) die das Aminostickstoffatom schützenden Gruppen werden entfernt, indem man bekannte Arbeitsverfahren anwendet die zu keiner unerwünschten Änderung an anderen Stellen des Moleküls führen.
Die Arbeitsverfahren, die in dem nachfolgenden Reak-5 tionsschema II beschrieben sind, können angewandt werden um solche Verbindungen herzustellen, in welchen Z ein zweiwertiger Schwefel der Formel-S-, oder eine Sulfinylgruppe der Formel -S(O)- ist.
xo Reaktions-Schema II
Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Verbindungen, in welchen Z die Gruppe S oder SO ist
BrCH2(CH2)rCH2SH
1
BrCH-(CH-) CH„S-P 2 Z'r c
2a
2b
•oc
1- 0
OH
^CH2(CH2)rCH2S-P
(CH2)r
H
»0
J
(CHz)r
■ VTi
(CH2)r
(CH2)r
0 0
In der Folge werden die Stufen des Reaktionsschemas II erläutert.
Stufe 1:
Das Bromalkylthiol-Ausgangsmaterial, dessen Formel am Beginn der Stufe 1 angeführt ist, wird geschützt indem man die Schutzgruppe P einführt. Dies kann durchgeführt werden, indem man entweder:
65 (a) eine Behandlung mit Dihydropyran und Säure, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure, durchführt, oder indem man
(b) Äthyl-vinyl-äther und eine Säure verwendet, wie zum
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Beispiel Dichloressigsäure, wobei sich das geschützte Brom-alkylthiol bildet, dessen Formel am Beginn der Stufe 2 wiedergegeben wird.
Stufe 2:
Das geschützte Bromalkylthiol wird in einer Stufe (a) in eine entsprechende Metaliverbindung übergeführt.
(a) Herstellung der Organometallverbindung.
Diese Metallierung kann entweder durchgeführt werden,
indem man
1.) eine Behandlung mit Lithium-metall in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran durchführt, wobei man bei einer Temperatur von etwa — 20 °C bis 0 °C arbeitet, und wobei zu dieser Lithiumbehandlung ein Lithiumdraht bevorzugt eingesetzt wird, der 0,6 bis 1,0% Natrium enthält; oder
2.) die Behandlung wird mit metallischem Magnesium in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt, wobei man bei einer Temperatur von etwa - 20 °C bis zur Rückflusstemperatur arbeitet.
(b) Weiterbehandlung der Organometallverbindung.
Die organometallische geschützte Thiolverbindung wird dann weiter behandelt, indem man tropfenweise eine Lösung aus dem Monoäthylen-ketal des Cyclohexan-l,4-diones in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran zusetzt, wobei man bei etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur arbeitet. Dabei bildet sich das Ketal-Additionsprodukt, dessen Formel am Beginn der Stufe 3 des Reaktionsschemas II angeführt ist.
Stufe 3:
Das Ketal-Additionsprodukt, das aus der Stufe 2 erhalten wurde, wird dann beispielsweise mit einer Säure behandelt um eine säurekatalysierte Spaltung des Ketales oder Acetales zu erreichen, und eine Abspaltung der Schwefelschutzgruppe durchzuführen, wobei diese Reaktion mit einer dehydrierenden Spirocyclisierung verbunden ist und sich dabei das einen Schwefel enthaltenden Ring aufweisende Cyclohexanon bildet, dessen Formel am Beginn der Stufe 4 des Reaktionsschemas II angeführt wird. Diese Säurebehandlung kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
(a) man behandelt mit p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Aceton, Methanol, Äthanol oder Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 °C, oder
(b) es wird eine Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran, Aceton, Methanol, Äthanol oder Wasser bei einer Temperatur von 0 °C bis 100 °C durchgeführt, oder
(c) man verwendet andere Mineralsäuren anstelle der oben angeführten Mineralsäuren.
Stufe 4:
Das Ketonprodukt, das aus der Reaktionsstufe 3 erhalten wurde und dessen Formel am Beginn der Stufe 4 des Reaktionsschemas II angeführt wird, wird unter Bildung des entsprechenden Alkoholes reduziert. Diese Reduktion kann nach den folgenden Arbeitsweisen durchgeführt werden:
(a) eine Behandlung mit Aluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 23 °C bis zur Rückflusstemperatur, oder
(b) eine Behandlung mit Natriumhydrid in Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von 23 °C bis 80 °C.
Es bildet sich dabei der entsprechende Alkohol, dessen Formel am Beginn der Stufe 5 des Reaktionsschemas IV angeführt ist.
Stufe 5:
Der Alkohol, der aus der Stufe 4 erhalten wurde, wird einer Tosylierung unterworfen, indem man eine Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 20 °C durchführt.
Man erhält dabei das tosylierte Produkt, dessen Formel am Beginn der Stufe 6 des Reaktionsschemas IV angeführt 5 ist.
Stufe 6:
Das tosylierte Produkt, das aus der Stufe 5 erhalten wurde, wird dann einer Abspaltung der Tosylgruppe unter 10 Ausbildung einer Doppelbindung im Cyclohexanring unterworfen. Diese Abspaltung kann beispielsweise nach den folgenden Arbeitsverfahren durchgeführt werden:
(a) eine Behandlung mit l,8-Diazobicyclo(5,4,0)-unde-cen-5(DBU) bei einer Temperatur die im Bereich von 80 °C
i5 bis 120 °C hegt, oder
(b) eine Behandlung mit 1,5-Diazobicyclo(4,3,0)- nonen-5(DBN) bei einer Temperatur die im Bereich von etwa 80 °C bis 120 °C hegt.
Bei dieser Eliminierung der Tosylgruppe bildet sich das 20 cyclische Olefin, dessen Formel am Beginn der Stufe 7 des Reaktionsschemas II veranschaulicht ist.
Stufe 7:
In dem cyclischen Olefin, das aus der Stufe 6 erhalten 25 wurde, wird nun das Ringschwefelatom oxydiert, wobei sich das entsprechende Sulfoxid, oder falls erwünscht das Sulfon bildet, und ausserdem wird die Doppelbindung oxydiert. Diese Oxydationsreaktionen können wie folgt durchgeführt werden:
30 (a) eine Behandlung des cyclischen Olefines mit m-Chlor-peroxybenzoesäure oder einer anderen Persäure, wie dies bereits weiter vorne erläutert wurde, in Methylenchlorid bei einer Temperatur die im Bereich von etwa - 20 °C bis 23 °C liegt. Es können auch andere Lösungsmittel, wie Hexan, Te-35 trachlorkohlenstoff, Benzol, Chloroform, Essigsäureäthylester und Diäthyläther, bei solchen Temperaturen eingesetzt werden, die oberhalb des Gefrierpunktes dieser Lösungsmittel liegen. Ferner können auch andere Peroxysäuren verwendet werden, wie zum Beispiel Peroxyessigsäure, Peroxyben-40 zoesäure, p-Nitroperoxybenzoesäure, Monoperoxyphthal-säure, Peroxylaurinsäure oder Peroxytrifluoressigsäure. und man arbeitet dabei in geeigneten, für diese Säuren verwendbaren Lösungsmitteln.
(b) Es wird eine Behandlung mit wässrigem Natrium-me-45 taperiodat und anschliessend eine Behandlung mit m-Chlor-peroxybenzoesäure nach denjenigen Verfahren durchgeführt, die gerade oberhalb im Abschnitt (a) erwähnt sind.
Man erhält bei diesem Oxydationsverfahren das Peroxid, dessen Formel am Beginn der Stufe 8 des Reaktionsschemas so II angeführt ist.
Stufe 8:
Die Synthese der angestrebten Verbindungen der Formel 55 Ia, in welchen Z für -S- oder -S(O)- steht, kann beendet werden, indem man eine Öffnung des Epoxidringes, eine Mesylie-rung, eine Diaminbildung und einen Schutz der Amingruppe, sowie eine Acylierung durchführt, und zwar nach den Arbeitsverfahren die in den Stufen 10 bis einschliesslich 12 des 60 Reaktionsschemas I angeführt sind.
Der Oxydationsgrad des Schwfelatomes, also die Herstellung entweder eines Thioäthers oder eines Sulfoxides kann nach bekannten Arbeitsverfahren eingerichtet werden, und zwar gerade vor der endgültigen Acylierung. Es sei in diesem 65 Zusammenhang auf die Veröffentlichung mit dem Titel «Organic Chemistry of Sulfur» von S. Oae, Plenum Press, N.Y. und London (1977), verwiesen.
Anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas III wird
17
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ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 1-Thiaspiro-olefin-Zwischenprodukten erläutert.
Reaktions-Schema III
Herstellung von 1-Thiaspiro-olefin-Zwischenprodukten.
1
(CH2) I n SH
In der Folge werden die Stufen des Reaktionsschemas III erläutert.
Stufe 1:
Es wird eine Reduktion des Benzolringes des Ausgangs-materiales durchgeführt, dessen Formel am Beginn der Reaktionsstufe 1 angeführt ist, wobei sich das unkonjugierte Dien s bildet, dessen Formel am Beginn der Reaktionsstufe 2 angeführt ist. Diese Reduktion des Benzolringes kann unter Verwendung von Lithiummetall oder Natriummetall in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Äthanol und entweder ohne Verwendung eines weiteren Co-lösungsmittels oder unter io Verwendung eines Äthers als Co-lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von - 78 °C bis zur Rückflusstemperatur arbeitet.
15 Stufe 2:
Die Spirocyclisierung wird durchgeführt, indem man mit einem sauren Katalysator erhitzt, wie zum Beispiel mit Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethan-sulfonsäure oder einer ähnlichen Säure. Die Erhitzung erfolgt z» entweder ohne Lösungsmittel oder unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylsulfoxid oder Benzol. Bei dieser Spirocyclisierung bildet sich das Produkt, dessen Formel am Ende des Reaktionsschemas III angeführt ist.
25 Anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas IV wird ein Verfahren beschrieben, das anwendbar ist um die 1-Oxa-spiro-olefin-Zwischenprodukte herzustellen die benötigt werden um diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen herzustellen, in welchen Z ein Sauerstoff-atom ist, p für 0 steht 30 und n = 3 bedeutet.
Reaktions-Schema IV
Herstellung von Zwischenprodukten, in welchen 35 Z = Sauerstoff ist, p = 0 ist und n = 3 ist.
BrCH2{CH2)rCH20CH(CH3)0CH2CH,
la
1b
O
CH,(CH2)p0CH(CH3)0CH2CH3
,0H
CH2(CH2)rCH20H
->
,0-CH,
CH2-(CH2)r
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In der Folge werden die einzelnen Stufen des Reaktionsschemas IV näher erläutert.
Stufe 1:
In der Stufe la wird eine Metallierung des geschützten Bromalkanoles durchgeführt, dessen Formel an Anfang der Stufe la angegeben ist.
Diese Metallierung kann durchgeführt werden, indem man
(a) einen Lithiumdraht bei einer Temperatur von - 20 °C bis +23 °C in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran verwendet, oder indem man
(b) eine Umsetzung mit tert.-Butyllithium bei einer Temperatur von - 78 °C in Diäthläther oder in Tetrahydrofuran vornimmt.
In der Stufe lb des Reaktionsschemas VII wird zu dem Lithium-Reagens, das in der Stufe la hergestellt wurde, eine Lösung von 2-Cyclohexen-l-ol in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von - 78 °C bis zur Rückflusstemperatur zugesetzt.
Man erhält dabei das mit einer Acetalgruppe geschützte Produkt, dessen Formel am Beginn der Stufe 2 des Reaktionsschemas VII angeführt ist.
Stufe 2:
In dieser Stufe wird die Acetalschutzgruppe durch eine milde saure Hydrolyse entfernt, wobei man das Produkt erhält dessen Formel am Beginn der Stufe 3 angeführt ist. Diese milde saure Hydrolyse kann durchgeführt werden, indem man
(a) ein Ionenaustauscherharz, nämlich das Produkt Dow-
ex-60-WX8, in Methanol bei etwa 23 °C verwendet, oder indem man
(b) mit einer Mischung aus 57,6 Volumenteilen Äthanol plus 38,6 Volumenteilen Wasser plus 3,8 Volumenteilen 5 Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 23 °C behandelt.
Stufe 3:
Die Spirocyclisierung der Dihydroxyverbindung, deren io Formel am Beginn der dritten Stufe angegeben ist, wird mit einem sauren Katalysator durchgeführt, beispielsweise mit p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluormethan-sulfonsäure oder einer ähnlichen Säure, und zwar entweder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 15 23 °C bis 120 "C, oder unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von 23 °C bis zur Rückflusstemperatur.
Man erhält dabei das spirocyclische Produkt, dessen For-2omel am Ende des Reaktionsschemas IV angeführt ist.
Anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas V wird ein Verfahren beschrieben, das zur Herstellung der 1-Thiaspiro-olefm-Zwischenprodukte verwendet werden kann, die zur Herstellung derjenigen erfindungsgemässen Verbindungen 25 eingesetzt werden können, in welchen Z für = S oder SO steht, p = 0 ist und n = 3 ist.
Reaktions-Schema V
Herstellung von Zwischenprodukten für die Erzeugung 30 von erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen Z für = S oder SO steht, p = 0 ist und n = 3 bedeutet.
BrCH2(CH2)rCH2SCH(CH3)0CH2CH.
1a
1b
Of
\=/ CH2(CH2)rCH2SCH(CH3)OCH2CH3
Cx
\-===/ CH2(CH2)rCH2SH
/CH,
i-ch,
;(CH2)r
19
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In der Folge werden die einzelnen Verfahrensstufen des Reaktionsschemas V näher erläutert.
Stufe 1:
In einer Stufe la wird das geschützte Bromalkanol, dessen Formel am Beginn der erstenStufe des Reaktionsschemas V angeführt ist, metalliert indem man entweder
(a) eine Umsetzung mit Lithiumdraht bei einer Temperatur von - 20 °C bis + 23 °C in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran vornimmt, oder indem man
(b) mit tert.-Butyllithium bei einer Temperatur von - 78 °C in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran umsetzt.
In der Stufe 1 b wird dann zu dem Lithium-Reagens, das in der Stufe la hergestellt wurde, eine Lösung von 2-Cyclohe-xen-l-ol in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von - 78 °C bis zur Rückflusstemperatur zugesetzt. Man erhält dabei die geschützte Verbindung, deren Formel am Beginn der Stufe 2 des Reaktionsschemas V angeführt ist.
Stufe 2:
Es erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe, indem man entweder
(a) eine methanolische Lösung der geschützten Verbindung in Anwesenheit eines sauren Harzes, wie zum Beispiel dem Harz Dowex-50-WX8, rührt, oder indem man einen anderen sauren Katalysator, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bromwasserstoffsäure, in Essigsäure, Methanol oder Äthanol verwendet, oder indem man
(b) die geschützte Verbindung mit Bortrifluoridätherat in Essigsäure behandelt. Man erhält dabei das Thiol, dessen Formel am Beginn der Stufe 3 des Reaktionsschemas V angeführt wird.
Stufe 3:
Die Spirothiacyclisierung wird durchgeführt, indem man Säuren verwendet wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluormethansulfonsäure oder ähnliche, und indem man entweder ohne Lösungsmittel arbeitet oder ein Lösungsmittel verwendet, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
Man erhält dabei das spirocyclische Produkt, dessen Formel am Ende der Stufe 3 des Reaktionsschemas V angeführt ist.
Die cyclisierenden Olefine die nach den Verfahren gemäss den Reaktionsschemen III bis V hergestellt wurden, werden dann weiter umgesetzt, indem man sie epoxidiert, den Epo-xidring öffnet, das Mesylat herstellt, das Diamin herstellt und die Schützung der Aminogruppe vornimmt und die Acylie-rungsschritte so durchführt wie dies im Reaktionsschema I, Stufen 9 bis 12 und im Reaktionsschema II, Stufen 7 und 8, weiter vorne beschrieben wurde.
Diejenigen Verbindungen, welche die Stickstoff enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Formel I aufweisen, und welche eine cis-Orientierung besitzen werden hergestellt, indem man
(1) die hier beschriebene Methodik anwendet um den Z-enthaltenden Ring aufzubauen, und
(2) die Methodik anwendet, die in der USA Patentschrift Nr. 4 360 531 und in der USA Patentschrift Nr. 4 359 476 beschrieben ist, um die cis-Diamin-Orientierung zu erzeugen, und
(3) die Methodik anwendet die hier beschrieben ist um die Acylierung der cis-Diamine durchzuführen. Diese cis-Verbin-dungen fallen unter die allgemeine Formel I, wobei m, n, p, A, E, R, Ri, R2, X, Y und Z die weiter vorne angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen E ein zweiwertiges Schwefelatom ist, werden nach der Methodik hergestellt, die in der USA Patentschrift Nr. 4 360 531 und in der USA Patentschrift Nr. 4 359 476 beschrieben ist.
Unter dem Ausdruck «Dosierungseinheitsform», wie er in 5 den vorliegenden Unterlagen verwendet wird, versteht man physikalisch getrennte Einheiten die geeignet sind um als Einheitsdosierung an Säugetiere verabreicht zu werden. Jede dieser Einheiten enthält als wesentlichen aktiven Bestandteil eine vorher bestimmte Menge einer erfindungsgemässen Verbin-10 dung, zusammen mit den benötigten pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche es ermöglichen, dass der aktive Bestandteil systemisch verabreicht werden kann. Die Spezifizierungen für die neuen erfindungsgemässen Dosierungseinheitsformen sind festgesetzt und direkt abhängig von den physikalischen i5 Eigenschaften des wesentlichen aktiven Bestandteiles und den jeweiligen Effekten, die erreicht werden sollen, und zwar unter Berücksichtigung der Einschränkungen die auf dem Fachgebiet der Formulierung eines essentiellen aktiven Materiales zu berücksichtigen sind, damit nützliche Wirkungen bei Men-20 sehen und Tieren erreicht werden. Diese Erläuterungen werden im einzelnen in den vorliegenden Unterlagen anhand von bevorzugten Ausführungsarten erläutert.
Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind Tablet-25 ten, Kapseln, oral zu verabreichende flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Trägermaterialien, sterile Präparate in geeigneten flüssigen Trägermaterialien, die zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung verwendbar sind, Supposi-torien und sterile trockene Präparate, die für eine extempo-30 räre Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten in geeigneten flüssigen Trägermaterialien verwendbar sind.
Als Beispiele für geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung können aus der folgenden 35 Gruppe von Materialien ausgewählt werden: Feststoffe oder Lipide, Kohlehydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, und als spezielle Beispiele seien genannt: Stärke, Saccharose, Lactose, Caolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Mais-sirup, Mais-stärke, Talkum und ähnliche. 40 Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche, werden mit Zusammensetzungen dieser aktiven Aminoamid-substan-zen in Kombination mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Excipienten gefüllt. Als Beispiele hiefür seien genannt: essbare Öle, Talkum, Calciumcarbonat und ähnliches, und fer-45 ner auch Calciumstearat.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können hergestellt werden, indem man Wasser oder wässrige Trägermaterialien einsetzt, die vorteilhafterweise Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel Methylcellulose, Akaziengummi, so Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und ähnliches.
Im Falle der injizierbaren pharmazeutischen Präparate muss die injizierbare Formulierung steril sein, und sie muss in einem solchen Ausmass fliessfähig sein, dass sie leicht mit einer Injektionsnadel aufgesogen werden kann. Derartige Prä-55 parate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung beständig sein, und sie enthalten im allgemeinen zusätzlich zu dem Hauptlösungsmittel oder der Flüssigkeit zur Herstellung der Suspension noch Konservierungsmittel in der Art von bakteriostatischen Mitteln oder fungistati-«0 sehen Mitteln, wie zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und ähnliches. In vielen Fällen ist es vorteilhaft osmotisch aktive Bestandteile in isotonen Konzentrationen zuzugeben, wie zum Beispiel verschiedene Zucker oder Natriumchlorid. Zu den verwendbaren 65 Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln gehören pflanzliche Öle, Äthanol, Polyole wie zum Beispiel Glycerin, Prop-ylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol und ähnliche.
Beliebige feste Präparate, die dann später zum gewünsch-
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ten Zeitpunkt zur Herstellung eines sterilen injizierbaren Prä- gigkeit hervorzurufen bei den Testverbindungen bestimmt parates dienen, werden sterilisiert, vorzugsweise indem man wurde, und zwar unter Verwendung üblicher Laboratoriumssie mit einem sterilisierenden Gas behandelt, wie zum Beispiel Testtiere.
Äthylenoxid. Die vorhin genannten Trägermaterialien, Ver- Typische Beispiele von Verbindungen der Formel I besit-dünnungsmittel, Lösungsmittel, Excipienten, Konservie- 5 zen ED50-Werte von weniger als etwa 75 mg/kg Körpergerungsmittel, isoton machenden Mittel und ähnliches stellen wicht bei subkutaner Verabreichung an Laboratoriumstiere diejenigen pharmazeutischen Hilfsmittel dar, mit welchen die in standardisierten Analgesietests, wie zum Beispiel dem Präparate zur systemischen Verabreichung bereit gemacht Schwanz-Schlagtest, dem Kneiftest und dem Chlorwasserwerden können. stoffsäuretest oder dem Luft-Krümmtest. Die stärker wirksa-
Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen der er- 10 men erfindungsgemässen Verbindungen haben ED50-Werte findungsgemässen Verbindungen werden in Übereinstim- von weniger als 10 mg/kg Körpergewicht bei subkutaner Ver-
mung mit der vorangegangenen allgemeinen Beschreibung so abreichung in diesen Tests, während sie gleichzeitig ziemlich hergestellt, damit sie pro Dosierungseinheitsform etwa 0,5 bis hohe Werte, und zwar mehr als 250 mg/kg Körpergewicht bei etwa 350 mg des wesentlichen aktiven Bestandteils zur Verfü- subkutaner Verabreichung, bei dem Naloxon-Sprungtest auf-
gung stellen. Diese Präparate können, wie bereits weiter vorne 15 weisen. Dementsprechend besitzen sie eine geringe Neigung erwähnt wurde, in halbfester oder fester Form vorliegen und eine sichtbare physische Abhängigkeit hervorzurufen, und zur äusserlichen oder oralen oder rektalen Verabreichung ge- zwar im Vergleich zu im Handel befindlichen Analgetika, die eignet sein, oder sie können flüssige, zur oralen Verabrei- als Standard verwendet wurden.
chung geeignete Präparate sein, sowie ferner injizierbare Prä- Die Arbeitsverfahren die angewandt wurden um diese Ei-
parate, und zwar einschliesslich der flüssigen Präparate und 20 genschaften der neuen erfindungsgemässen Verbindungen zu der festen trockenen Präparate, die dann zum gewünschten bestimmen waren im wesentlichen dasjenige von Way et al.,
Zeitpunkt in ein flüssiges injizierbares Präparat umgewandelt (siehe Way, E.L. et al., «Simultaneous Quantitative Assess-
werden. ment of Morphine Tolerance and Physical Dependence», J.
Die Menge des wesentlichen aktiven Bestandteiles, die in Pharmacol. Exp. Ther., 167, Seiten 1-8 (1969), und dasjenige den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen zur Verfü- 25 von Saalens et al., (Siehe Saelens, J.K. et al., «The Mouse gung gestellt wird ist diejenige Menge, die ausreichend ist um Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the analgetische Wirkungen innerhalb des oben genannten, nicht- Physical Dependence Capacity of Analgésies», Arch. Int. toxischen Wirkungsbereiches hervorzurufen. Anders ausge- Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971) ). Statistisch wirkdrückt, wird die Menge an essentiellem aktiven Bestandteil same Dosen ED50-Werte) und Vertrauensgrenzen von 95% bei einer systemischen Verwendung, die dem tierischen oder 30 wurden nach der Methode von Spearman und Karber berech-menschlichen Patienten verabreicht wird, im Bereich von net (s. Finney, D.J., «Statistical Methods in Biological As-0,01 mg/kg Körpergewicht bis 5 mg/kg Körpergewicht say», Hafner Pubi. (1952) ).
hegen. Beispielsweise geben typische bevorzugte Verbindungen
Bevorzugte Dosierungen hegen für die meisten Anwen- der Formel I niedrige analgetische ED50-Werte, und zwar wedungen im Bereich von 0,05 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht des 35 niger als etwa 10 mg der Testverbindung pro kg Körperge-aktiven Bestandteiles. In einer zur äusserlichen Anwendung wicht des Tieres bei dem subkutanen Verabreichungsweg bei bestimmten halbfesten Salbenformulierung kann die Konzen- den Standard-Laboratoriumstier-Tests, während die bevor-tration des aktiven Bestandteiles im Bereich von 0,2 bis 10%, zugten Verbindungen gleichzeitig ziemlich hohe ED50-Werte, vorzugsweise 0,5 bis 5%, in einem Trägermaterial betragen, und zwar mehr als 250 mg/kg bei subkutaner Verabreichung beispielsweise einem Trägermaterial auf Basis einer pharma- 40 bei dem Naxolon-Sprungtest aufweisen. Dies macht deutlich, zeutischen Creme. dass die fraglichen Verbindungen im wesentlichen frei von ei-Die nützlichen pharmazeutischen Dosierungsformen die- ner Neigung sind eine physische Abhängigkeit hervorzurufen, ser Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen sind Im Gegensatz dazu zeigen bekannte Drogen mit analgetischer vorzugsweise für die systemische Verabreichung so angepasst, Wirkung, wie Morphin und Methadon, analgetische ED50-dass man die analgetischen Wirkungen erreicht, und sie ent- 45 Werte von weniger als 2 mg/kg Körpergewicht bei subkuta-halten eine wirksame nicht-toxische Menge an mindestens ei- ner Verabreichung, und zwar bei den Standard-analgetischen ner Verbindung der Formel I oder einem Salz der Verbindung Test, nämlich dem Schwanzschlag-Test, dem Kneif-Test und der Formel I, vorzugsweise einem pharmakologisch annehm- dem Krümmungs-Test, jedoch ist bekannt, dass diese Verbin-baren Salz. düngen ein hohes offensichtliches Ausmass besitzen eine phy-Mit Hilfe der erfindungsgemässen pharmazeutischen Prä- 50 sische Abhängigkeit hervorzurufen. Dies wird durch die rela-parate kann man analgetische Effekte bei Säugetieren errei- tiv niederen ED50-Werte von Morphin und Methadon in dem chen, wie zum Beispiel beim Menschen, und bei wertvollen Naloxon-Sprungtest bestätigt, die im Bereich von 12 bis warmblütigen Tieren, wie zum Beispiel Hunden, Katzen, 30 mg/kg Körpergewicht bei subkutaner Verabreichung lie-Pferden und anderen wirtschaftlich wertvollen Tieren, indem gen. Ändere, typische Beispiele für erfindungsgemässe Ver-man die fraglichen Verbindungen systemisch an die Säuge- 55 bindungen besitzen eine analgetische Potenz die etwas gerin-tiere in den vorher erwähnten pharmazeutischen Dosierungs- ger ist als diejenige der bevorzugten Verbindungen, und zwar einheiten verabreicht, durch welche eine wirksame nicht-toxi- besitzen diese ED50-Werte für die analgetische Aktivität von sehe Menge für analgetische Effekte zur Verfügung gestellt bis zu etwa 75 mg/kg Körpergewicht bei subkutaner Verab-wird. Diese bevorzugten Verbindungen haben, je nach dem reichung in diesen Standard-Tests, und wenige dieser Verbin-weiche spezielle Verbindung in Betracht gezogen wird, zu ei- 60 düngen haben immer noch die Eigenschaft, dass sie eine nied-nem grossen Ausmass den Vorteil, dass sie eine geringere Nei- rige bis mässige Neigung besitzen eine offensichtliche physi-gung besitzen eine physische Abhängigkeit hervorzurufen als sehe Abhängigkeit hervorzurufen.
bisher bekannte analgetische Verbindungen, wie beispiels- Die vorliegende Erfindung sei nun anhand der folgenden weise Morphin und Methadon. Dies konnte durch die Aus- Beispiele im einzelnen erläutert. Die dort beschriebenen Ar-
wertung von repräsentativen erfindungsgemässen Verbindun- 65 bei tsverfahren können angewandt werden, um erfindungsge-
gen und üblichen analgetischen Drogenverbindungen bei ver- mässe Verbindungen herzustellen. Die fraglichen Beispiele schiedenen Testverfahren gezeigt werden, bei welchen die sollen jedoch den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
Schmerzmilderung und die Neigung eine physische Abhän- in keiner Weise einschränken.
Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angeführt, ausser es liegen ausdrücklich andere Angaben vor.
Es werden ferner die folgenden Abkürzungen verwendet: Hg bedeutet Quecksilber,
Sdp bedeutet Siedepunkt,
CH2C12 bedeutet Methylenchlorid-Lösungsmittel, K2C03, MgS04 oder Na2S04 bedeutet, dass die organische Schicht über wasserfreien Formen der angegebenen Salze getrocknet wurde,
Smp bedeutet Schmelzpunkt,
NMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum,
DBN bedeutet l,5-Diazabicyclo(4,3,0)non-5-en,
Std bedeutet Stunde, bzw. Stunden,
N2 bedeutet Stickstoff,
TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie-Verfahren, Na2S03 bedeutet Natriumsulfit,
NaHCÖ3 bedeutet Natriumbicarbonat,
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid,
Skellysolve B oder Skelly B ist ein Markenname für ein Lösungsmittel, das im wesentlichen aus n-Hexan besteht und das einen Siedepunkt von 60-68 °C aufweist (s. Merck Index, 9. Auflage (1976), Seite 1106).
Et20 bedeutet Diäthyläther,
MeOH bedeutet Methanol,
THF bedeutet Tetrahydrofuran,
H20 bedeutet Wasser,
CHC13 bedeutet Chloroform,
Kochsalzlösung bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung,
DMF bedeutet Dimethylformamid,
ET3N bedeutet Triäthylamin,
HRMS bedeutet Massenspektrum mit hoher Auflösung, Hochresolutions-Massenspektrum,
EtOAc bedeutet Essigsäureäthylester,
GC oder g.c. bedeutet Gas-chromatographie,
GLPC bedeutet Gas-Flüssigphasen-chromatographie,
Beispiel 1
Herstellung von ( ± )-(5a,7a,8ß) -3,4- Dichlor -N-methyl -N- (7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro(4,5)dec -8- yl)phenyl-acetamid.
Stufe A:
Herstellung von 8-(3-(l-Äthoxyäthoxy)-propyl) -1,4- di-oxaspiro(4,5)decan -8- ol.
Ein in einem Heizofen getrockneter 2 Liter fassender Dreihals-Rundkolben wurde mit einem Zugabetrichter, einem Tieftemperaturthermometer, einem magnetischen Rührstab und einem Einlass zur Einführung eines Stickstoffüberdruckes, sowie einem Serumbecher ausgestattet. In diesen Rundkolben gab man 12,03 g (1,79 Gramm-atome) an Lithium, und zwar in Form eines Lithiumdrahtes eines Durchmessers von 2,2 mm ('/s Inch) der 0,6% Natrium enthielt, der von der Lithium Corp. von Amerika erhältlich ist, und der unter einem Stickstoffatom in Stücke von etwa 2,54 cm (1 Inch) Länge zerschnitten worden war. Ferner gab man in den Kolben 1 Liter an trockenem Diäthyläther. Zu diesem Zwecke wurden frische Packungen von wasserfreiem Diäthyläther verwendet, ohne dass man sie weiteren Trockenvorgängen unterwarf. Dann wurden 161g (0,76 Mol) an Äthyl-3-brom-propyl-acetaldehyd-acetal, das von P.E. Eaton, et al. im J. Org.Chem., 37,1947 (1972) beschrieben ist wie folgt zugegeben. Eine Portion von etwa 25 ml dieses Bromides wurden ohne Verdünnungsmittel zugesetzt, und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde beobachtet. Sobald die Temperatur 28 "C erreicht hatte tauchte man den Kolben in ein Kühl-bad aus Trockeneis und Tetrachlorkohlenstoff, das eine Tem21 652 718
peratur von etwa - 20 °C aufwies, und die Zugabegeschwindigkeit der restlichen Menge an Bromid-Ausgangsmaterial wurde so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von - 5 °C bis 0 °C gehalten wurde. Sobald die Zugabe 5 des Bromides vollständig war, rührte man die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa — 20 °C während 1 Stunde, und dann überführte man sie über eine Kanüle, d.h. mit einer Injektionsspritze und Nadel, in einen 3 Liter Dreihals-Rundkolben, der vorher im Trockenofen getrocknet io worden war. Dieser Dreihalskolben war mit einem Zugabetrichter, einem Magnetstabrührer, einem Einlass für einen Stickstoffüberdruck ausgestattet, und er wurde von aussen mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades gekühlt, um das Äthoxy-äthoxypropyl-lithium-Zwischenprodukt zu erhalten und 15 darin aufzubewahren.
Zu dem oben beschriebenen Lithium enthaltenden Zwischenprodukt setzte man tropfenweise eine Lösung von 85,8 g (0,55 Mol) an 8-Oxo -1,4- dioxaspiro(4,5)-decan in einem Liter an trockenem Diäthyläther zu, wobei wieder frische Pak-2okungen an trockenem Diäthyläther wie oben beschrieben verwendet wurden, und die Zugabezeit betrug dabei etwa 2'/2 Stunden. Man liess dann die erhaltene Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen und goss sie in 2 Liter eiskalte, halbgesättigte Ammoniumchloridlösung in 25 Wasser ein. Die Phase wurde getrennt und die wässrige Phase wurde mit 1 Liter Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen wurden miteinander vereinigt und mit Kochsalzlösimg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Ätherlösungmittel unter vermindertem 30 Druck abgedampft und dann trocknete man bei einem Druck von 33,3 Pa und einer Temperatur von 45 °C während 14 Stunden. Nach diesem Trockenvorgang blieben 142,5 g eines hellgelben Öles zurück, welches das im Titel genannte Decan-8-ol-acetal-Zwischenprodukt war. Dieses Produkt besass eine 35 ausreichende Reinheit um im nächsten Schritt verwendet zu werden.
Eine kleine Probe des genannten Öles wurde bei einem verminderten Druck destilliert um ein reineres Material zu erhalten, welches bei einem Druck von 1,3 Pa einen Siedepunkt 4o von 135-140 °C besass. Das kernmagnetische Resonanzspektrum unter Verwendung von CDC13 als Lösungsmittel war in Übereinstimmung mit der im Titel genannten Decan-8-ol-acetal-Verbindung.
45 Stufe B:
Herstellung von l,4,9-Trioxadispiro(4,2,4,2)-tetradecan.
Zu einer Lösung von 142 g (0,52 Mol) des rohen Decan-8-ol-acetales welches in der Stufe A) erhalten wurde und in 1 Liter Methanol gelöst wurde, setzte man 50 g eines sauren Har-50 zes zu und rührte die Mischung bei Zimmertemperatur während 2!/2 Stunden. Als saures Harz wurde das Harz «Dowex 50W-X8» einer Korngrösse von 200-400 Mesh verwendet.
Die Reaktionsmischung wurde durch einen Bauschen des Filterhilfsmittels Celite filtriert, das Filtrat zur Trockene ein-55 gedampft und bei einer Temperatur von 55 °C und einem Druck von 33,3 Pa während 16 Stunden getrocknet. Man erhielt dabei 108,1 g des rohen Diol-Zwischenproduktes, was einer Ausbeute von 96% der Theorie entspricht. Dieses Produkt besass eine ausreichende Reinheit um für die nächste 60 Umwandlung verwendet zu werden. Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung mit dem für das Zwischenprodukt erwarteten.
Zu einer Lösung von 108 g (0,5 Mol) des oben beschriebenen rohen Dioles, welches mit 116,3 g (1,15 Mol) Triäthyl-65 amin in 2 Litern Methylendichlorid vermischt wurde, wobei die Lösung unter Verwendung eines Eisbades auf 0 °C gekühlt wurde, setzte man während zwei Stunden eine Lösung von 65,8 g (0,575 Mol) an Methansulfonylchlorid in 500 ml
652 718 22
Methylenchlorid zu. Sobald das gesamte Chlorid zugesetzt Zu einer Lösung von 51,3 g (0,32 Mol) des rohen Alkoho-
worden war rührte man die Reaktionsmischung während 16 les, der als Reduktionsprodukt aus dem oben beschriebenen
Stunden, wobei das Eis nicht nachgefüllt wurde, und dann Verfahren erhalten wurde, in 700 ml trockenem Pyridin, die wusch man einmal mit Wasser, trocknete über Magnesium- auf — 17 ° C gekühlt wurde, gab man eine Lösung von 69 g sulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. 5 (0,36 Mol) an p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml trockenem
Der rohe Rückstand des Produktes wurde unter vermin- Pyridin zu. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, und die er-
dertem Druck destilliert, wobei man 77,6 g einer wasserweis- haltene Mischung wurde bei —17 °C während 110 Stunden sen Flüssigkeit erhielt, die nach dem Stehenlassen bei Zim- aufbewahrt. Die grösste Menge des Pyridines wurde unter mertemperatur kristallisierte. Der Siedepunkt betrug bei Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äthyl-
93,3 Pa 84-85 °C, und der Schmelzpunkt betrug 48-50 °C. 10 äther und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal
Die Ausbeute entsprach 78% der Theorie. mit Äthyläther ausgeschüttelt und die vereinigten flüssigen
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Überein- Phasen des Äthylesters wurden zweimal mit eiskalter 5%iger
Stimmung mit der im Titel genannten Tetradecan-ketal-Ver- wässriger Chlorwasserstoffsäure, sowie einmal mit gesättigter bindung. wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und dann i5 über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das
Stufe C: Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei man 79 g des
Herstellung des l-Oxaspiro(4,5)decan-8-ones. im Titel genannten 4-Methylbenzolsulfonates als weissen
Zu einer Lösung von 75,5 g (0,38 Mol) des Ketaltetra- Feststoff erhielt. Die Ausbeute betrug 80% der Theorie,
decanes, das aus der oben beschriebenen Stufe B) erhalten Eine kleine Probe des so erhaltenen Sulfonatfeststoffes wurde, in 400 ml Tetrahydrofuran gab man 300 ml einer 2c wurde zweimal aus Diäthyläther umkristallisiert. Sie besass
5%igen wässrigen Perchlorsäure und erhitzte die Mischung dann einen Schmelzpunkt von 82-84 °C.
während 18 Stunden auf 70 °C. Die erhaltene Reaktionsmi- Das kernmagnetische Resonanzspektrum des Feststoffes schung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und sie wurde war in Übereinstimmung mit der im Titel genannten 4-Meth-
zwischen 1,5 Litern einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlö- ylbenzolsulfonat-Verbindung.
sung und 1 Liter Diäthyläther verteilt. Die flüssigen Phasen 25 Bei der Elementaranalyse ergaben sich die folgenden wurden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Äthyl- Werte:
äther ausgeschüttelt. Die Ätherphasen wurden vereinigt, mit Berechnet für: C16H2204S
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- C = 61,91%,H = 7,14%, S = 10,33%
net und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei gefunden: C = 61,64%, H = 7,35%, S = 10,24%
ein Rückstand von 53,9 g einer farblosen Flüssigkeit verblieb. 30
Dies entspricht einer Ausbeute von 92% der Theorie. Bei der Stufe E:
Gas-chromatgraphie zeigte es sich, dass die Flüssigkeit 9% Herstellung des l-Oxaspiro(4,5)dec -7- enes.
des als Ausgangsmaterial verwendeten Ketales enthielt. Das Eine Mischung aus 79,0 g (0,27 Mol des 1-Oxaspiro-kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstim- (4,5)decan -8- ol-4-methylbenzolsulfonates, das auch als Tönning mit der im Titel genannten Decan-8-on-Verbindung, es 35 sylat bezeichnet wird, und das aus der oben angeführten Verzeigte jedoch aufgrund der Verunreinigung mit dem Ketal fahrensstufe D) erhalten wurde, sowie aus 50 g (0,33 Mol) an eine Schulter bei 3,93 ppm. Dieses Produkt wurde als rohes l,8-Diazabicyclo(5,4,0)-undecen-5(DBU) wurde 8 Stunden Keton/Ketal bezeichnet, und es wurde ohne weitere Reini- lang auf 100 °C erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung gung für die nachfolgenden Reaktionen verwendet. Ein An- wurde dann auf Zimmertemperatur gekühlt und zwischen teil dieses rohen Keton/Ketales wurde bei vermindertem 40 600 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther verteilt. Die flüssigen Druck destilliert, wobei es bei einem Druck von 94,1 Pa einen Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Siedepunkt von 77-84 ° C aufwies. 200 ml Portionen an Äthyläther ausgeschüttelt und die ätherischen Phasen miteinander vereinigt. Diese vereinigten äthe-Stufe D: rischen Phasen wurden zweimal mit 10%iger Chlorwasser-
Herstellung des l-Oxaspiro(4,5)decan-8-ol -4- methylben- 45 stoffsäure, einmal mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung zolsulfonates. und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsul-Zu einer Suspension von 4,7 g (0,116 Mol) an Lithium- fat getrocknet und das Lösungsmittel wurde auf dem Dampfaluminiumhydrid in 600 ml trockenem Diäthyläther gab man bad bei Atmosphärendruck über eine Vigreux-Kolonne einer tropfenweise eine Lösung von 53,9 g (0,35 Mol) an dem Länge von 30,48 cm (12 Inch) entfernt. l-Oxaspiro(4,5)decan-8-on, das nach der oben beschriebenen so Das so erhaltene rohe Produkt wurde bei vermindertem Verfahrensstufe C) hergestellt wurde, in 225 ml an trockenem Druck destilliert, wobei man 23,8 g der im Untertitel genann-Diäthyläther zu. Dabei erfolgte die Zugabe der Lösung mit ei- ten Dec-7-en-Verbindung erhielt, die bei einem Druck von ner solchen Geschwindigkeit, dass ein leichtes Kochen der 433,2 Pa einen Siedepunkt von 62-63 ° C aufwies. Die Aus-Lösung unter Rückfluss aufrecht erhalten wurde. Sobald die beute betrug 64% der Theorie.
gesamte Lösung zugesetzt worden war wurde die so erhaltene 55 Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Überein-
Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während '/2 Stimmung mit der im Untertitel genannten Verbindung.
Stunde gerührt, und dann wurde die Reaktion unterbrochen Die Elementaranalys ergab die folgenden Werte:
indem man tropfenweise 10 ml Essigsäureäthylester und an- Berechnet für: C9H14O
schliessend nacheinander 4,7 ml Wasser, 4,7 ml einer C = 78,21%, H = 10,21%
15%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und schliesslich 60 gefunden: C = 77,80%, H = 10,21%
14,1 ml an Wasser zusetzte. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert, der Filterkuchen mit trockenem Diäthyläther gewa- Stufe F:
sehen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei Herstellung des ( ± )-(l'a,3'ß,6'a)-Dihydrospiro(furan
52,3 g einer hellgelben Flüssigkeit zurückblieben. Diese be- -2(3H)-3'- (7)-oxabicyclo -(4,1,0)- heptanes (Isomer B, eis),
stand aus dem reduzierten Keton, nämlich dem rohen Alko- « und des (±)-(ra,3'a,6'a)-Dihydrospiro(furna -2(3H-3'-
hol, und sie wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Das (7)-oxabicyclo(4,1,0)heptanes (Isomer A, trans),
kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstim- Zu einer Löaung von 20,0 g (0,145 Mol) des 1-Oxaspi-
mung mit der Struktur eines reduzierten Ketones. ro(4,5)-dec -7- enes in 200 ml Dichlormethan setzte man trop-
23
652718
fenweise während eines Zeitraumes von 2x/2 Std. eine Lösung von etwa 32,3 g (0,16 Mol) an m-Chlorperoxybenzolsäure (80-90%ig, von Aldrich) in 600 ml Dichlormethan zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt, und dann setzte man 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbisulfatlösung zu. Nachdem diese erhaltene Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt worden war ergab die Mischung einen negativen Stärke-Jod-Test. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit je 1 Liter Portionen einer halbgesättigten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat und Natriumcarbonat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt, wobei 21,0 g einer hellgelben Flüssigkeit zurückblieben.
Die Analyse dieser flüssigen Mischung nach der Gas-Flüssigphasen-chromatographie (GLPC) zeigte, dass sie eine Mischung aus 45 Gew.-Teilen des Isomeren A mit 55 Gew.-Teilen des Isomeren B war, die beide oben im Titel genannt wurden. Die GLPC Analyse wurde dabei durchgeführt, indem man eine 3% SE-30-Säule verwendete.
Das Isomere A wurde als trans-Epoxid bezeichnet und das Isomere B als cis-Epoxid, wobei diese Konfiguration auf Basis der chemischen Umwandlung ein Produkt mit bekannter Stereochemie bestimmt wurde.
Ein Anteil von 1,0 g der flüssigen Mischung wurde entfernt und der Rest für weitere chemische Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
Dieser Anteil von 1,0 g wurde auf 170 g Silicagel chroma-tographiert, und man eluierte mit einer Mischung aus 20% Essigsäureäthylester in Benzol. Das Slicagel war das Produkt von Merck mit einer Korngrösse von 40-63 Mikron. Man erhielt dabei 170 mg des reinen Isomeren A, das oben angegeben wurde, und 220 mg des reinen Isomeren B, zusammen mit Fraktionen die immer noch Mischungen der Isomeren enthielten.
Das Isomere A
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung für das genannte Isomere A. Berechnetes Molekulargewicht für die Verbindung der Formel: C9H1402 = 154,0994
Gefundenes Molekulargewicht = 154,0985.
Das Isomere B
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung mit dem genannten Isomeren B. Berechnetes Molekulargewicht für die Verbindung der Formel:
C9H4O2 = 154,0994.
Gefundenes Molekulargewicht = 154,0988.
Stufe G)
Herstellung von (±)-(5a,7a,8ß)-l- (8-(Methyl(phenyl-methyl)amino)- l-oxaspiro-(4,5)-dec-7-yl) Pyrrolidin (Isomer A) und von (±)-(5a,7a,8ß)-l-(7-(Methyl(phenylmethyl)-ami-no)l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) Pyrrolidin (Isomer C).
Es wurde eine Lösung hergestellt, die 10,0 g (etwa 65 mMol) einer Mischung des eis- und trans-l-Oxaspiro-(4,5)decan-7-en-oxides enthielt, das aus der oben beschriebenen Verfahrensstufe F) erhalten wurde, und die ausserdem 17,42 g (0,14 Mol) an dem Benzyl(methyl)amin und 6 ml Wasser enthielt, welche 18 Stunden lang auf 90 °C erhitzt wurde. Dann liess man die erhaltene Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abkühlen und verteilte sie zwischen einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und Dichlormethan. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die Schichten der organischen Flüssigkeiten wurden miteinander vereinigt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt so das rohe Produkt in Form eines flüssigen Rückstandes und dieser wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 9,5 g einer Mischung der Aminoalkohole in Form eines wasserklaren, viskosen 5 Öles erhielt. Der Siedepunkt betrug bei 0,7 Pa 150 bis 160 °C.
Zu einer Lösung aus 9,0 g (34 mMol) der Mischung der Aminoalkohole, die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wurde, und 4,1 g (37,3 mMol) an Triäthylamin in 125 ml Dichlormethan, welches auf 00 C gekühlt worden war, 10 gab man tropfenweise eine Lösung von 4,3 g (37,3 mMol) an Methansulfonylchlorid in 50 ml Dichlormethan zu. Sobald die gesamte Menge zugesetzt worden war rührte man die Mischung bei 0 °C während 1 Stunde und gab sie dann in einen Scheidetrichter. Die erhaltene Mischung wurde einmal mit 15 Wasser gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt, wobei 13,8 g des rohen Methan-sulfon-Zwschenproduktes, das auch als Mesylat-Zwischen-produkt bezeichnet wird, zurückblieben.
20
Das rohe Mesylat-Zwischenprodukt, das nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wurde mit 31,5g (0,44 Mol) an Pyrrolidin und 13 ml Wasser behandelt, und die erhaltene Mischung wurde unter Verwendung eines Rück-25 flusskühlers 16 Stunden lang auf 65 °C erhitzt. Die Hauptmenge des überschüssigen Pyrrolidines wurde aus der erhaltenen Reaktionsmischung unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und der Rückstand wurde zwischen einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und Di-30 chlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die organischen Schichten miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 9,8 g eines gelben Öles zurückblieben. Eine Ana-35 lyse des Rohproduktes mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (tic) zeigte, dass eine Mischung aus mindestens drei Diamin-Isomeren vorlag.
Das rohe Produkt wurde auf einem Kilogramm Silicagel der Firma Merck mit einer Korngrösse von 40 bis 63 Mikron 40 chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 0,8 Volumen-Teilen Ammoniak, 7,2 Volumen-Teilen Methanol und 92 Volumen-Teilen Äthanol verwendete. Diejenigen Fraktionen, die reine Isomere enthielten wurden miteinander vereinigt. Man erhielt so die folgenden 45 Produkte:
2,1 g des Isomeren A 2,5 g des Isomeren C, und 1,5 g einer Mischung aus den Isomeren A + B + C.
50
Das Isomere A:
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung mit demgenannten Isomeren A.
Die Analyse des Massenspektrum ergab die folgenden ss Werte:
(m/e) 328 (M+)
244 (M + CH2=CCH2CH2CH20)
166 (CH2(CH2)3N=CHCH = C(CH2)30), und
160 (CH2=CHCH=N(CH3)CH2C6H5).
60
Das Isomere C:
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung mit dem genannten Isomeren C.
Die Analyse des Massenspektrums ergab die folgenden 65 Werte:
(m/e 328 (M+),
216 (C6H5CH2N(CH3)=CHCH=C(CH2)30) und 10 (CH2=CHCH=N(CH2)3CH2.
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StufeH)
Herstellung von (± )-(5a,7a,8ß)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl) phenylacetamid.
Zu einer Lösung aus 2,0 g (6,1 mMol) des Isomeren A, das aus der oben beschriebenen Stufe G) erhalten wurde, in 100 ml absolutem Äthanol setzte man 2,0 g an 10% Palladium auf Kohle zu und schüttelte die Mischung auf einer Parr-Schüttelmaschine unter Anwendung eines Druckes von 3,505-105 Pa (2,46 Atü) Wasserstoffgas. Diese Hydrierung wurde durchgeführt um die N-Benzylschutzgruppe abzuspalten. Sobald die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte wurde die Reaktionsmischung über einen Bauschen der Filtrierhilfe Celite filtriert, und der Bauschen wurde mit mehreren Portionen Äthanol gewaschen und das Filtrat wurde unter Vakuum abgedampft, wobei nach einer Trocknung unter Hochvakuum 1,3 g an dem von den Benzylgruppen befreiten Amin-Zwischenprodukt in Form eines farblosen Öles zurückblieben. Dieses Zwischenprodukt war das ( ± )-(5a, 7a,8ß)-N-Methyl-7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-(4,5)decan-8-amin.
Zu einer Lösung aus 0,75 g (362 mMol) an 3,4-Dichlor-phenylessigsäure in 25 ml an trockenem Tetrahydrofuran gab man in einer einzigen Portion 0,59 g (3,62 mMol) an 1,1-Car-bonyldiimidazol zu, und die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von 0,75 g (3,15 mMol) des von den Benzylgruppen befreiten Di-amin-Zwischenproduktes, das nach dem vorhin beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, in 20 ml an trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu der genannten Mischung zugesetzt, und nach der Zugabe wurde die so erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt. Die Hauptmenge des Tetrahydrofuranes wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der erhaltene Rückstand zwischen Äthyläther und Wasser verteilt. Die flüssigen Phasen wurden getrennt und die ätherische flüssige Phase einmal mit Wasser gewaschen, einmal mit einer Kochsalzlösung, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 1,25 g eines weissen, wachsartigen Feststoffes zurückblieben.
Dieser rohe Amino-Amid-Feststoff wurde zweimal aus Essigsäurenitril umkristallisiert, und man erhielt dabei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 105,5 bis 106,5 °C aufwies. Dies entspricht einer Ausbeute von 54% der Theorie.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Infrarotspektrum des Produktes waren in Übereinstimmung mit der im Titel genannten Verbindung.
Bei der Elementaranalyse erhielt man die folgenden Ergebnisse:
Berechnet für C22H30CI2N2O2:
C = 62,11%, H = 7,11%, Cl = 16,67%, N = 6,59% Gefunden:
C = 62,06%, H = 7,19%, Cl = 16,58%, N = 6,39%.
Eine Röntgenstrahl-kristallstrukturbestimmung der im Titel genannten Verbindung bestätigt die Richtungszuordnung und die stereochemische Zuordnung.
Das Monohydrobromid der im Titel genannten Verbindung wurde hergestellt, indem man Diäthyläther-bromwas-serstoffsäure zu der freien Base in Diäthyläther zusetzte. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und aus einer Mischung von Methanol + Diäthyläther umkristallisiert, wobei man weisse Mikrokristalle erhielt, die einen Schmelzpunkt von 209-210 °C aufwiesen. Diese bestanden aus dem Monohydrobromid der im Titel genannten Verbindung. Die Elementaranalyse dieses Monohydrobromides der Formel C22H3iN202Cl2Br ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 52,18%, H = 6,17%, N = 5,53%, Cl = 14,00%
Br = 15,78%
Gefunden:
5C = 51,91%, H = 6,20%, N = 5,51%, Cl = 13,92% Br = 15,69%.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der im Titel der Stufe H) des Beispiels 1 genannten Verbindung ist das 10 folgende:
Die Expodierung des l-Oxaspiro(4,5)dec-7enes wird durchgeführt, indem man m-Chlorperbenzoesäure in Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet, und man erhält dabei eine MischungvonEpoxidendieandem(l'a,3'ß,6'a)-Iso-15 meren angereichert sind. Diese Mischung der Epoxide wird mit Pyrrolidin nach der Stufe 10 des Reaktionsschemas I umgesetzt, wobei man einen Pyrrolidinyl-alkohol erhält. Dieses Zwischenprodukt wird dann nach der Stufe 11 des Reaktionsschemas I in das Mesylat umgewandelt, und dieses Mesylat 20 wird dann mit dem Benzyl(methyl)amin umgesetzt. Die erhaltene Diaminmischung wird dann von den Benzylgruppen befreit, indem man nach der Stufe 12a oder der Stufe 12b des Reaktionsschemas I eine Debenzylierung durchführt. Anschliessend acyliert man dann nach dem oben beschriebenen 25 Verfahren. Man erhält das Produkt, das im Titel der Stufe H) des Beispiels 1 genannt ist, und dieses wird gereinigt indem man aus Essigsäurenitril umsetzt.
Beispiel 2
30 Herstellung von ( ± )-(5a,7a,8ß)-4-Brom-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl-benzamid.
Zu einer Lösung aus 0,54 g (2,28 mMol) des von den Benzylgruppen befreiten Diamines, das aus der Stufe H) des Beispiels 1 erhalten wurde, sowie aus 0,28 g Triäthylamin in 35 35 ml an trockenem Diäthyläther gab man tropfenweise eine Lösung von 0,55 g (2,5 mMol) an dem 4-Brombenzoylchlorid in 25 ml trockenem Diäthyläther zu.
Nachdem die Zugabe vollständig war wurde die erhaltene Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 3 Stun-40 den gerührt und dann verteilte man zwischen Wasser und Essigsäureäthylester. Die beiden Phasen wurden voneinander getrennt und die flüssige organische Phase einmal mit Wasser, sowie einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel un-45 ter Vakuum abgedampft, wobei 1,0 g eines weissen Pulvers zurückblieben, welches zweimal aus Essigsäurenitril umkristallisiert wurde. Man erhielt dabei 0,7 g des im Titel genannten Amino-Amides, in Form von weissen Kristallen, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 181-185 °C aufwiesen. 50 Die Ausbeute entsprach 74% der Theorie.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Analyse des Massenspektrums waren in Übereinstimmung mit dem im Titel genannten Produkt.
Die Elementaranalyse ergab für das Produkt der Sum-55 menformel C2iH29BrN202 die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 59,85%, H =6,94%, N = 6,65%, Br = 18,96% Gefunden:
C = 59,77%, H = 7,00%, N = 6,69%, Br = 19,10%.
60
Beispiel 3
Herstellung von ( ± )-(5a,7a,8ß)-3,4-Dichlor- N-methyl-65 N-(8-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-7-yl)phenylacet-amid, sowie des Monohydrochlorid-Methanol-Solvates dieser Verbindung.
Zu einer Lösung aus 2,4 g (7,31 mMol) des Diamines,
25
652 718
nämlich des Isomeren C, das in der Stufe G) des Beispiels 1 erhalten wurde, in 100 ml absolutem Äthanol setzte man 2,4 g an 10% Palladium auf Kohle zu, und die erhaltene Mischung wurde auf einer Parr-Schüttelmaschine unter Anwendung eines Wasserstoffdruckes von 3,506-105 Pa (2,46 Atü) geschüttelt, um die Benzylgruppen des Amines abzuspalten. Nachdem die Aufnahme an Wasserstoffgas aufgehört hatte wurde die erhaltene Reaktionsmischung filtriert und der Filterkuchen gründlich mit absolutem Äthanol gewaschen und das Filtrat unter Vakuum abgedampft, wobei 1,6 g des debenzy-lierten Isomeren-A-Amines in Form eines farblosen Öles zurückblieben.
Zu einer Lösung aus 0,8 g (3,86 mMol) an 3,4-Dichlor-phenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran setzte man 0,63 g (3,86 mMol) an r,l'-Carbonyldiimidazolzu, und die er-haltente Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung aus 0,8 g (3,36 mMol) des von den Benzylgruppen befreiten Isomer-A-Diamines, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, in 20 ml an trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt, um zu gewährleisten dass die Reaktion vollständig abläuft. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äthyläther und Wasser verteilt. Die flüssigen Phasen wurden voneinander getrennt und die Ätherphase wurde im Vakuum konzentriert, wobei man 1,3 g des rohen, im Titel genannten Produktes in Form eines Öles erhielt.
Eine ätherische Lösung des so erhaltenen Rohproduktes wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, und das so erhaltene Hydrochlorid des im Titel genannten Aminoamides wurde als Niederschlag erhalten, und dieser wurde gesammelt und zweimal aus einer Mischung von 50 Volumen-Teilen Methanol und 50 Volumen-Teilen Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt dabei 0,6 g des im Titel genannten Aminoamid-Hydrochloridsalz-Solvates. Dieses besass einen Schmelzpunkt von 203-210 °C.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C22H30CI2N2O2 HCI O, 5CH3OH ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 56,61%, H = 6,86%, N = 5,87%, Cl = 22,28% Gefunden:
C = 56,42%, H = 6,91%, N = 5,96%, Cl = 22,99%.
Beispiel 4
Herstellung des (±)-(5e,6a,7ß)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-(7-(l -pyrrolidinyl)-1 -oxaspiro(4,5)dec-6-yl) phenylacet-amides.
Stufe A)
Herstellung von l-(3-(l-Äthoxyäthoxy)-propyl) cyclohex-2-enl-ol.
Ein im Trockenofen getrockneter Dreihalsrundkolben eines Rauminhaltes von 250 ml wurde mit einem Magnetrüh-rerstab, einem Tieftemperaturthermometer, einer Scheidewand (Septum) und einem Druck ausgleichenden Zugabetrichter ausgestattet, wobei dieser mit einer Zuführung für Stickstoffgas versehen war. Man gab in diesen Kolben 2,0 g (0,3 Mol) eines Lithiumdrahtes eines Durchmessers von 3,2 mm (1/8 Inch), der in Stücke einer Länge von 1,27 cm unter einem Stickstoffstrom geschnitten war, und ferner 125 ml an wasserfreiem Diäthyläther. Der verwendete Lithiumdraht enthielt 0,6% in Natrium. Etwa 3 ml Äthyl-3-brompropyl-acetaldehyd-acetal wurden tropfenweise unter Rühren unter Anwendung der Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Sobald die Reaktionstemperatur der Mischung auf 30 °C angestiegen war und der Lithiumdraht glänzend zu werden begann wurde die Reaktionsmischung auf - 5 °C gekühlt, indem man ein Kühlbad aus einer Mischung aus Trockeneis und Tetrachlorkohlenstoff verwendete. Die Temperatur der Mischung wurde durch die tropfenweise Zugabe des Restes der 30,2 g 5 (0,14 Mol) des Äthyl-2-brompropylacetaldehyd-acetales auf einen Bereich von 5 °C bis 0 "C eingestellt. Sobald die gesamte Menge des Acetales zugesetzt worden war wurde die Mischung bei der Kühltemperatur des Bades aus Trockeneis und Tetrachlorkohlenstoff, nämlich bei einer Temperatur von 10 etwa — 780 C, während 2 Stunden gerührt, und zu diesem Zeitpunkt war die Oberfläche des restlichen Lithiumdrahtes matt geworden.
Die Organo-lithium-Verbindung, die als Zwischenprodukt in dieser oben genannten Reaktionsmischung gebildet 15 worden war, wurde über einer Cannulus-Apparatur in einem 250 ml fassenden Rundhalskolben übergeführt. Dieser Rundhalskolben war im Heizofen getrocknet worden, und er war mit einem Magnetrührstab, einem Septum und einem Zugabetrichter zum Druckausgleich verbunden, wobei dieser mit 20 einer Zuführung für Stickstoff versehen war. Dieser Kolben wurde unter Verwendung eines Eis-Wasser-Bades auf 0 °C gekühlt.
In den Zugabetrichter füllte man 9,95 g (0,10 Mol) an 2-Cyclohexen-l-on und 100 ml an wasserfreiem Äthyläther 25 ein. Die Cyclohexenonlösung wurde tropfenweise zu der kalten gerührten Organolithiumverbindung zugegeben, die als Zwischenprodukt erhalten wurde, wobei sich diese unter Stickstoff befand. Für die Zugabe benötigte man 1 l/i Stunden. Die erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 3o 0 °C 1 Stunde lang gerührt, und man Hess sie sich dann langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, indem man 18 Stunden lang weiter rührte, ohne dass man das Eis in dem Bad ersetzte. Die Reaktionsmischung wurde in 250 ml an eiskalter, halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung eingegos-35 sen. Die flüssigen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 2 ml Portionen an Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen flüssigen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentreirt, wobei 21,4 g des im 40 Titel genannten Cyclohex-2-en-l-ol-Zwischenproduktes als farbloses Öl zurückblieben, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 93% der Theorie. Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Zwischenproduktes war in Übereinstim-« mung mit der im Titel genannten Zwischenprodukt-ver-bindung.
Stufe B)
50 Herstellung des l-Oxaspiro(4,5)dec-6-enes.
Eine Mischung aus 21 g (0,10 Mol) des Acetales, das nach der vorhin beschriebenen Reaktionsstufe A) hergestellt wurde, sowie aus 10 g eines Kationenaustauscherharzes einer Korngrösse von 200-400 Mesh, das Produkt der Markenbe-55 Zeichnung «Dowex 50W-X8», und aus 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt um eine vollständige Reaktion zu gewährleisten. Dann wurde durch einen Filterbausch des Produktes mit der Markenbezeichnung «Celite» filtriert. Der Filterbausch wurde zweimal 60 mit je 50 ml Portionen an Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt, und aus dieser Mischung wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Dabei verblieben 7,2 g des im Titel genannten Dec-6-enes, entsprechend einer Ausbeute von 60% der Theorie. Nach der 65 Destillation besass dieses Produkt bei einem Druck von 3333,05 Pa einen Siedepunkt von 90 bis 96 °C.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes war in Übereinstimmung mit dem im Titel genannten Dec-
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6-en. Die Massenspektrum-Analyse zeigte ein m/e von 138 (M+).
Stufe C)
Herstellung von (±)-(ra,2'ß,6'ß) -Dihydrospiro (fu-ran-2(3H)- 2'- (7)oxabicyclo(4,l,0)-heptan) und (±)- (l'a,2'a, 6'a)-Dihydrospiro (furan-2(5H)-2'- (7)-oxabicyclo(4,l,0)-heptan).
Wie in der Folge gezeigt wird ist bei der Chromatographie das Isomere A das rascher wandernde und das Isomere B das langsamer wandernde.
Zu einem gerührten Anteil an 36 g (0,094 Mol) des nach dem oben beschriebenen Verfahrensschritt B) hergestellten l-Oxaspiro(4,5)-dec-6-enes in 150 ml an Äthylenchlorid setzte man tropfenweise 23 g einer 80-90%igen m-Chlorper-benzoesäure in 500 ml Methylenchlorid während eines Zeitraumes von 2 Stunden zu. Die Reaktionsmischung wurde dann anschliessend während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung setzte man 180 ml einer 10%igen (Gew.-% pro Volumeneinheit) wässrigen Bi-sulfitlösung zu, und das erhaltene, aus zwei flüssigen Phasen bestehende System wurde rasch 1 Stunde lang gerührt, bis bei dem Stärke/Jodid-Test ein negatives Ergebnis erhalten wurde. Dann wurden etwa 5 g an Natriumbicarbonat langsam zu der Mischung in mehreren Portionen unter Rühren zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dann zweimal mit einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und dann über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatogra-phiert, wobei als Elutionsmittel eine Mischung aus einem Volumenteil Hexan plus einem Volumenteil Essigsäureäthylester verwendet wurde. Man erhielt dabei 9,5 g des schneller durchlaufenden Epoxides, nämlich des oben genannten Isomeren A, und 4,64 g des langsamer durchlaufenden Epoxides, nämlich des oben genannten Isomeren B.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren jedes der Isomeren A und B waren in Übereinstimmung mit den im Titel genannten Zwischenproduktverbindungen. Die realtive Stereochemie wurde jedoch nicht bestimmt.
Das Massenspektrum sowohl des Isomeren A als auch des Isomeren B ergab den Wert: m/e =154 (M+).
Stufe D
Herstellung von (±)-(5e,6a,7ß)-l- (6-(Methyl(phenyl-methyl)-amino) l-oxaspiro(4,5-dec-7-yl) Pyrrolidin.
Eine Mischung aus 3,65 g (0,024 Mol) des 5,6-Epoxy-l-oxyspiro(4,5)-decanes, und zwar des oben beschriebenen Isomeren A, sowie aus 4,37 g (0,036 Mol) des Benzyl-methyl-amines und aus 2 ml Wasser wurde 18 Stunden lang auf 90 °C erhitzt bis die Reaktion vollständig war. Dies wurde mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie festgestellt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad auf 0 °C gekühlt und dann wurden 4 ml einer 25%igen Natriumhydroxidlösung unter Rühren zugesetzt. Die so erhaltene basische Mischung wurde zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen flüssigen Phasen wurden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum blieben 4,9 g des als Zwischenprodukt erhaltenen Aminoalkoholes zurück, und zwar des Produktes (±)-(5e,6a,7ß)-6- (Methyl(phenyl-methyl) amino)-1-oxaspiro (4,5)decan-6-ol. Es sei in diesem Zusammenhang auf das Reaktionsschema I, Stufe 10 verwiesen.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Mas-senspektrum-Analyse waren in Übereinstimmung mit der bezeichneten Struktur des Produktes.
Das so hergestellte Amino-alkohol-Zwischenprodukt, sowie 1,98 g (0,018 Mol) an Triäthylamin und 60 ml an Methyl26
enchlorid wurden in einem Rundkolben eines Fassungsvermögens von 250 ml eingebracht. Der Rundkolben war in einem Heizofen getrocknet worden, und er war mit einem Magnetrührstab und einem Druck ausgleichenden Zugabetrich-s ter ausgestattet, der mit einer Zuführung für Stickstoff versehen war. In den Zugabetrichter wurden 2,02 g (0,018 Mol) an Methansulfonylchlorid, gelöst in Methylenchlorid, eingebracht. Das System wurde mit Stickstoff durchgespült und unter Verwendung eines Eisbades auf 0 °C gekühlt. Die Lö-io sung des Methansulfonylchlorides (Mesylchlorides) wurde tropfenweise während eines Zeitraumes von 1 Stunde zu der gerührten Mischung gegeben, die den Aminoalkohol enthielt. Sobald alles zugesetzt worden war, wurde die Mischung eine weitere Stunde lang bei 0 °C gerührt, um zu gewährleisten, 15 dass die Umsetzung vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde einmal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Die flüssige organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 5,6 g eines Rückstandes verblieben der das 2o rohe Mesylat-Zwischenprodukt war.
Zu dem so hergestellten rohen Mesylat setzte man 20 ml an Pyrrolidin und 6 ml Wasser zu. Die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 90 ° C erhitzt um zu gewährleisten, dass die Reaktion vollständig ist. Der Überschuss an 25 Pyrrolidin wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene rohe Rückstand wurde zwischen 100 ml Methylenchlorid und 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen flüssigen 3o Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 5,6 g des im Titel genannten Pyrrolidin-diamin-Derivates zurückblieben, nachdem man unter Hochvakuum, und zwar etwa 13,33 Pa, während 20 Stunden gepumpt hatte. Dies entspricht einer 3s Ausbeute von 95% der Theorie.
Das Diamin-Derivat wurde ohne weitere Reinigung zur Durchführung der nächsten Reaktionsstufe verwendet. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Massenspek-tren-Analyse waren in Übereinstimmung mit dem Titel ge-4o nannten Diamin-Derivat.
Stufe E)
Herstellung von (±)-(5e,6a,7ß) -1- (6-Methylamino -1-oxaspiro(4,5)dec -7- yl)pyrrolidin.
« Eine Mischung aus 5,3 g (0,016 Mol) an dem 6-Benzyl-(methyl)amino -7- pyrrolodinyl -1- oxaspiro(4,5)-decan, das nach der vorher beschriebenen Verfahrensstufe D) erhalten wurde, sowie aus 5 g 10%igem Palladium auf Kohle und 150 ml an absolutem Äthanol wurde hydriert, indem man ei-50 nen Wasserstoffdruck von etwa 3,860.105 Pa (2,81 Atü) verwendete. Diese Hydrierung wurde während 4 Tagen unter Verwendung einer Parr-Apparatur durchgeführt, um eine vollständige Reaktion zu gewähren.
Die hydrierte Mischung wurde durch einen Filterbau-55 sehen des Produktes mit der Markenbezeichnung «Celite» filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit Portionen von je 50 ml an absolutem Äthanol gewaschen. Nachdem man das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt hatte blieben 3,11g des im Titel genannten Pyrrolidinyl-diamin-Zwischen-60 produktes in Form eines farblosen Öles zurück, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 82% der Theorie.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Massenspektrum-Analyse von Proben dieses Diamin-Öles waren 65 in Übereinstimmung mit der im Titel genannten Verbindung.
Stufe F)
Herstellung von (±)-(58,6a,7ß) -3,4- Dichlor-N-methyl
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-N-(7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro-(4,5)dec -6- yl)phenyl-acetamid.
Ein Rundkolben eines Rauminhaltes von 50 ml wurde im Ofen getrocknet, und er wurde mit einem Magnetrührstab und einem Druck ausgleichenden Zugabetrichter ausgestattet, welcher mit einer Zuführung für Stickstoff versehen war. Man gab in den Rundkolben 1,44 g (7,0 mMol) an 3,4-Di-chlorphenylessigsäure und 15 ml an Tetrahydrofuran, welches über 3 A Molekularsiebe getrocknet worden war. Zu der gerührten Mischung setzte man in drei Anteilen in Form eines Feststoffes insgesamt 1,13 g (7,0 mMol) an 1,1-Carbonyldi-imidazol während eines Zeitraumes von 15 Minuten zu. Die Apparatur wurde mit Stickstoff durchspült und die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde lang gerührt.
Zu der so aktivierten Lösung an der 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure setzte man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g (6,35 mMol) an 6-Methylamino -7- (l-pyrrolidinyl)-l-oxaspi-ro(4,5)-decan, das nach der vorher beschriebenen Reaktionsstufe E) hergestellt worden war, in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraumes von 20 Minuten zu. Nachdem die Zugabe vollständig war wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 100 ml Diäthyläther und 100 ml Wasser verteilt. Die Ätherphase wurde mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel 2,5%iges Methanol (dieses enthielt 10% Ammoniak in Essigsäureäthylester) verwendete. Man erhielt so 2,1 g der im Titel genannten Verbindung. Dies entspricht einer Ausbeute von 78% der Theorie.
Eine ätherische Lösung der freien Base des Produktes die so erhalten worden war wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Diäthyläther behandelt. Man erhielt so das Hydrochloridsalz des im Titel genannten Amines als Niederschlag. Dieses Salz wurde aus einer Mischung von 1 Volumenteil Methanol plus 1 Volumenteil Diäthyläther umkristallisiert, wobei man das im Titel genannte Amin-Produkt in Form des Hydrochloridsalzes, welches einen Schmelzpunkt von 248-251 °C aufwies, erhielt.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Mas-senspektrum-Analyse waren in Übereinstimmung mit der im Titel genannten Verbindung.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte für die Verbindung der Summenformel C22H31N202HC10,5H20
Berechnet:
C = 56,12%, H = 6,85%, N = 5,95%, Cl = 22,59% Gefunden:
C = 56,30%, H = 6,85%, N = 6,15%, Cl = 22,20%.
Die im Titel genannte Verbindung, die nach diesem Beispiel hergestellt wurde, besteht aus einem einzigen Epimeren dessen Stereochemie bezüglich des Kohlenstoffatomes 5 jedoch unbekannt ist. Das andere Epimere bezüglich des Kohlenstoffatomes 5 hat einen Schmelzpunkt von 135-137 °C und es wird in dem weiter hinten folgenden Beispiel 14 genannt.
Beispiel 5
Trennung des Dextro(+)-Enantiomeren und des Le-vo( - )-Enantiomeren der in Beispiel 1 im einzelnen beschriebenen Verbindungen.
Herstellung des (+)-(5a,7a,8ß) -3,4- Dichlor-N-methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro(4,5)dec-8-yljphenylacet-amides und des
(-)-(5a,7a,8ß) -3,4- Dichlor-N-methyl -N-[7-(l-pyrrolidi-nyl) -1- oxaspiro(4,5)dec -8- yljphenylacetamides.
Zu einer Lösung von 10,0 g (23,5 mMol) an dem ( ± )-(5ot,7a,8ß) -3,4- Dichlor-N-methyl -N- (7-(l-pyrrolidinyl) 5-1- oxaspiro(4,5)dec -8- yl)phenylacetamid, das nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, in 250 ml Methanol setzte man 9,1 g (23,5 mMol) an Di-p-to-luoyl-d-weinsäure zu, und die erhaltene Mischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene weisse io Feststoff wurde in einem nimimalen Volumen an siedendem Methanol aufgelöst und eine ausreichende Menge an Diäthyläther wurde zugesetzt um zu erreichen, dass die Mischung leicht wolkig wurde. Diese leicht wolkige Lösung liess man bei Zimmertemperatur während 18 Stunden stehen und die so i5 gewonnenen Kristalle wurden gesammelt, wobei man 9,8 g eines weissen kristallinen Produktes erhielt.
Das so erhaltene kristalline Produkt wurde zweimal aus einer Mischung von 1 Volumenteil Methanol + 1 Volumenteil Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 5,0 g des Salzes 20 erhielt. Dieses als Produkt erhaltene Dextro-tartrat-salz wurde zwischen Diäthyläther und einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Die erhaltenen flüssigen Phasen wurden voneinander getrennt, die Ätherphase zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt dabei 3,0 g eines weissen Feststoffes, der aus einer Mischung aus 1 Volumenteil Diäthyläther und 1 Volumenteil Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt so 2,3 g des im wesentlichen reinen Levo(-)-isomeren.
so Dieses besass einen Schmelzpunkt von 106-107,5 °C.
Die optische Drehung war:
(a) ^ -6,13;(ß) ^ -14,38(C = 1,13,Essigsäureäthylester).
35 Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.
Die Elementaranalyse ergab für das Produkt der Summenformel C22H20CI2N2O2 die folgenden Werte:
Berechnet:
40 C = 62,11%, H = 7,11%, N = 6,59%, Cl = 16,67% Gefunden:
C = 61,92%, H = 7,16%, N = 6,42%, Cl = 16,83%.
Die Mutterlaugen, die bei der obigen ursprünglichen Um-kristallisation erhalten wurden, wurden zur Trockene im Va-45 kuum eingedampft, und der so gewonnene Rückstand wurde zwischen einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und Diäthyläther verteilt. Die beiden flüssigen Phasen wurden voneinander getrennt und die Ätherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-50 net und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei man 4,1 g der im Titel genannten ( ± )-Verbindung in Form der freien Base als weissen Feststoff erhielt.
Die weisse freie Base der Mischung aus dem (+)-Isome-ren und ( - )-Isomeren, die so erhalten worden war, wurde in 55 150 ml Methanol gelöst, zu dem man 3,9 g (9,6 mMol) an der Di-p-toluoyl-l-weinsäure zugesetzt hatte. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der gewonnene feste Rückstand wurde dreimal aus einer Mischung von 1 Volumenteil Methanol + 1 Volumenteil Di-60 äthyläther umkristallisiert, und man erhielt so 3,2 g des Salzes. Die Behandlung dieses Levotartrat-salzes erfolgte nach demjenigen Verfahren das oben für die entsprechende Behandlung des Dextrotartrat-salzes erläutert wurde. Man erhielt so 2,0 g der oben im Titel genannten freien Levo(—)-65 base. Diese wurde aus einer Mischung von 1 Volumenteil Diäthyläther + 1 Volumenteil Hexan umkristallisiert, und man erhielt so 1,55 gdes im Titel genannten Levo(-)-isomeren in Form der freien Base.
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Dieses besass einen Schmelzpunkt von 106,5 bis 107,5 °C.
Die optische Drehung war:
(a) ° + 6,18, (a) lf6 + 14,51.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war identisch mit demjenigen, das bei dem vorhin beschriebenen Dex-tro(+)-isomeren erhalten wurde.
Die Elementaranalyse ergab für das Produkt der Summenformel:
C22H20CI2N2O2 die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 62,11%, H = 7,11%, N = 6,59%, Cl = 16,67% Gefunden:
C = 62,02%, H =7,17%, N = 6,64%, Cl = 16,60%.
Beispiel 6
In diesem Beispiel wird das allgemeine Verfahren zur Acylierung des (+)-(5a,7a,8ß) -N- Methyl-7-( 1 -pyrrolidinyl) -1-oxaspiro(4,5-decan -8- amines beschrieben. Herstellung des (±)-(5a,7a,8ß) -N- Methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspi-ro(4,5)dec -8- yl)phenylacetamides.
Anhand dieses Beispiels wird ein allgemeines Verfahren zur Acylierung des im Titel genannten Decan-8-amines beschrieben, das angewandt wird um erfindungsgemässe Verbindungen herzustellen. Das spezielle Produkt das hier gemacht wird, ist das ( ± )-(5a,7a,8ß)-N-Methyl -N- (7-(l-pyrro-lidinyl) -1- oxasprio(4,5)dec -8- yl)phenylacetamid.
Es wurde ein getrocknetes Gefäss verwendet, welches mit einer Rührvorrichtung versehen war und mit einem Druck ausgleichenden Zugabetrichter ausgestattet war, der mit einer Zuführung für ein Gas versehen war, welches dazu diente die Luft aus dem Gefäss zu vertreiben, beispielsweise Stickstoffgas. In dieses Gefäss gab man etwa 0,48 g (3,5 mMol) an Phenylessigsäure in 5 ml an trockenem Tetrahydrofuran, welches unter Verwendung eines 3A Molekularsiebes getrocknet worden war. Anstelle der hier verwendeten Phenylessigsäure kann eine äquivalente Menge einer im Ring substituierten Phenylessigsäure oder Benzoesäure oder Phenylalkansäure eingesetzt werden.
Zu dieser gerührten Mischung gibt man in Form eines Feststoffes 0,56 g(3,5 mMol) an l,l'-Carbonyldiimidazolin zwei Ansätzen zu. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 45 Minuten gerührt. Zu der so erhaltenen gerührten aktivierten Mischung gibt man tropfenweise 0,75 g (3,15 mMol) des ausgewählten Diamines in 10 ml an trockenem Tetrahydrofuran während eines Zeitraumes von 10 Minuten zu. Als Diamin kann beispielsweise das gemäss Beispiel 1, Stufe A, erhaltene (±)-(5a, 7a, 8ß)-N-Methyl -7- (1-pyrroli-dinyl) -1- oxaspiro(4,5)decan -8- amin verwendet werden. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt um sicher zu gehen, dass eine vollständige Reaktion stattgefunden hat. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 30 ml Essigsäureäthylester und 20 ml Wasser verteilt. Die organische flüssige Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei das erfindungsgemässe acylierte Produkt zurückbleibt, beispielsweise das (±)-(5a,7a,8ß)-N-Methyl -(7-(l- pyrrolidinyl) -1- oxaspiro(4,5)dec -8- yl)-phenylacetamid. Man erhält dieses Produkt in Form eines Pulvers, welches umkristallisiert wird, beispielsweise aus Essigsäurenitril, wobei man dann das gewünschte Benzolacetamid-produkt oder Benz-amidprodukt erhält, wie zum Beispiel 800 mg des im Titel genannten Aminoamides, welches einen Schmelzpunkt von 123 bis 125 °C besitzt. Dies entspricht einer Ausbeute von 71 % der Theorie.
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Beispiel 7
A) Herstellung von l-Oxaspiro(45,)dec-7-en.
Dieses Beispiel erläutert ein bevorzugtes Arbeitsverfahren zur Herstellung der Verbindung der Stufe E) des vorhin ge-5 nannten Beispiels 1.
In einen im Ofen getrockneten 5 Liter Dreihalsrundkolben, der mit zwei Dewar-Kühlern ausgestattet war, sowie mit einem Magnetrührstab der im Glas eingeschmolzen war, und einem positiven Stickstoffeinlass kondensierte man 1,75 Liter ioan wasserfreiem Ammoniak. Zu diesem Zwecke wurde der Kolben in ein Bad aus Trockeneis + Isopropanol eingebracht, während man den Ammoniak kondensierte.
Eine Lösung aus 136,19 g (1 Mol) an dem in der Literatur gut bekannten 3-Phenylpropanol in 200 ml trockenem Di-lsäthyläther, die auf eine Temperatur von — 78 °C gekühlt worden war, wurde zugesetzt und dann eine Lösung von 107,3 g (2,33 Mol) an absolutem Äthanol in 200 ml Diäthyläther, die ebenfalls auf - 78 °C gekühlt worden war. Zu dieser Lösung setzte man dann während eines Zeitraumes von 2 Stunden 2okleine Stücke an Natriummetall zu, und zwar insgesamt 69,0 g (3 Gramm-atome). Dieses Natriummetall wurde von anhaftendem Mineralöl befreit, indem man es mit Pentan wusch. Das erste zugestzte Stück führe zu einer heftigen exothermen Reaktion. Die Zugabegeschwindigkeit musste sorg-25 sam eingestellt werden und die Reaktion genau beobachtet werden. Sobald die gesamte Menge an Natrium zugesetzt worden war wurde die erhaltene tiefblaue Reaktionsmischung 18 Stunden lang gerührt, ohne dass man das Kühlmittel in dem Kühler ersetzte.
30 Der Kolben, der dann einen weissen Feststoff enthielt, wurde in einem Eis + Wasser-Bad gekühlt, und es wurden 800 ml an eiskaltem Wasser zugesetzt und anschliessend 800 ml an Diäthyläther. Sobald sich die gesamte Menge des Feststoffes aufgelöst hatte wurde die Reaktionsmischung in 35 einen Scheidetrichter eingebracht und die beiden Phasen wurden voneinander getrennt. Die Ätherphase wurde dreimal mit Portionen von je 800 ml Wasser gewaschen und dann einmal mit einer Kochsalzlösung und anschliessend wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel 40 entfernt, wobei 143 g an rohem 3-(l,4-Cyclohexadienyl) propan-l-ol zurückblieben.
Dieses so erhaltene rohe 3-(l,4-Cyclohexadienyl) propan-l-ol wurde in zwei Ansätze aufgeteilt. Jeder dieser beiden Ansätze wurde getrennt mit 2,5 g an p-Toluolsulfonsäure behan-45 delt. Der Druck wurde auf 5 mm Hg vermindert und das Gefäss inein Ölbad eingetaucht, das eine Temperatur von 115 °C aufwies. Nach etwa 0,3 Stunden Destillation über eine kurze mit einem Vakuummantel versehene Vigreaux-Kolonne bei dem verminderdten Druck begann eine Destillisation, die mit 50 einer gleichmässigen Geschwindigkeit weiter ging. Man erhielt so eine Gesamtmenge von 105,4 g an dem 1-Oxaspiro-(4,5)dec-7-en in Form einer wasserweissen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 1599,84 Pa einen Siedepunkt von 79-81 °C besass. Die Ausbeute entsprach 76% der Theorie. 55 Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes war identisch mit demjenigen der gleichen Verbindung, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1, Stufe E, hergestellt wurde.
60 B) Herstellung von (± )-(5a,7a,8ß)-3,4-Dichlor-N-methyl, N-(7-(1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro (4,5 )dec-8-yl) phenylacetamid
Es wurden dann die Stufen F, G und H des Beispiels 1 durchgeführt um das im Titel genannte Produkt herzustellen.
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Beispiel 8
Herstellung von (±)-(5a,7a,8ß)-4-Chlor-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid.
29
652 718
Unter Anwendung des allgemeinen Arbeitsverfahrens des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von 4-Chlorphenyles-sigsäure anstelle der in Beispiel 6 eingesetzten Phenylessigsäure erhält man in einer Ausbeute von 89% der Theorie das im Titel genannte Aminoamid. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 109-110 °C.
Die Elementaranalyse dieser Verbindung der Summenformel:
C22H3IC1N202 ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 67,59%, H = 7,99%, N = 7,17%, Cl = 9,07% Gefunden:
C = 67,48%, H = 7,98%, N = 7,05%, Cl = 9,11%.
Beispiel 9
Herstellung von ( ± )-5a,7a,8a)-4- Brom-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid.
Es wurde das in Beispiel 6 beschriebene allgemeine Arbeitsverfahren angewandt, jedoch wurde jetzt anstelle der Phenylessigsäure eine äquivalente Menge an der 4-Brom-phenylessigsäure eingesetzt. Man erhielt das im Titel genannte Aminoamid in einer Ausbeute von 93% der Theorie. Dieses Produkt besass einen Schmelzpunkt von 120-122 °C.
Dieses Produkt der Summenformel C22H31BrN202 liefert bei der Elementaranalyse die folgenden Ergebnisse:
Rercchn st *
C = 60,69%, H = 7,18%, N = 6,43%, Br = 18,35% Gefunden:
C = 60,71%, H = 7,16%, N = 6,35%, Br = 18,31%.
Beispiel 10
Herstellung von (±-(5a, 7a, 8ß) -4-Methoxy-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl) -1-oxaspiro (4,5) dec-8-yl) phenyl acetamid.
Es wurde das in Beispiel 6 beschriebene allgemeine Verfahren angewandt, jedoch wurde jetzt anstelle der Phenylessigsäure eine äquivalente Menge an der 5-Methoxyphenyles-sigsäure verwendet. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 73%, bezogen auf die theoretische Ausbeute, erhalten und dieses im Titel genannte Aminoamid hatte einen Schmelzpunkt von 110-111 °C.
Bei der Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel: C23H34N203 erhielt man die folgenden Werte Berechnet: C = 71,47%, H = 8,87%, N = 7,25% Gefunden: C = 71,26%, H = 8,97%, N = 7,17%.
Beispiel 11
Herstellung von (± )-(5ct, 7a, 8ß) -N,4-Dimethyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl) phenylacetamid.
Es wurde nach dem in Beispiel 6 beschriebenen allgemeinen Verfahren gearbeitet, jedoch wurde jetzt anstelle der Phenylessigsäure eine äquivalente Menge an der 4-Methyl-phenylessigsäure eingesetzt. Man erhielt das im Titel genannte Produkt in einer Ausbeute von 74%, bezogen auf die theoretische Ausbeute. Dieses Aminoamid hatte einen Schmelzpunkt von 95-97 °C.
Bei der Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel: C23H34N202 wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Berechnet: C = 74,55%, H = 9,25%, N = 7,56% Gefunden: C = 74,66%, H = 9,22%, N = 7,68%.
Beispiel 12
Herstellung von (±)-(5a, 7a, 8ß) -3-Chlor-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)-l- ocaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid.
Es wurde das in Beispiel 6 beschriebene allgemeine Arbeitsverfahren angewandt, jedoch wurde jetzt anstelle der Phenylessigsäure eine äquivalente Menge an der Chlorphen-
ylessigsäure verwendet. Das im Titel genannte Aminoamid wurde in einer Ausbeute von 70%, bezogen auf die theoretische Ausbeute, erhalten. Es besass einen Schmelzpunkt von 91-92 °C.
s Bei der Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel: C22H3]N202C1 erhielt man die folgenden Werte: Berechnet:
C = 67,59%, H = 7,99%, N = 7,17%, Cl = 9,07% Gefunden:
io C = 67,11%, H = 7,98%, N = 7,07%, Cl = 8,98%.
Beispiel 13
Herstellung von (±)-(5a, 7a, 8ß)-N-methyl-4-nitro-N-15 (7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro(4,5) dec-8-yl)- phenylacetamid.
Es wurde das in Beispiel 6 beschriebene allgemeine Arbeitsverfahren angewandt, jedoch wurde jetzt anstelle der Phenylessigsäure eine äquivalente Menge an der 4-Nitrophen-20 ylessigsäure eingesetzt. Man erhielt das im Titel genannte Aminoamid in Form des Monohydrochlorid-hydrates, welches einen Schmelzpunkt von 156-158 °C besass. Die Ausbeute an diesem Produkt betrug 71 % der Theorie.
Die Elementaranalyse dieses Monohydrochloridhydrates 25 der Summenformel: C22H31N304-HC1H20 ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 60,33%, H = 7,36%, N = 9,60%, Cl = 8,06% Gefunden:
so C = 59,86%, H = 7,27%, N = 9,61%, Cl = 8,10%.
Beispiel 14
Herstellung von (±)-(5a, 6a, 7ß)-3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro (4,5) dec-6-yl) phenylacetamid.
35 Es wurde jetzt das 6,7-Epoxy-l-oxaspiro(4,5)decan, nämlich das Isomere B das in Beispiel 4, Stufe C, erhalten wurde, in der gleichen Weise umgesetzt wie dies in Beispiel 4, Stufen D, E und F für das Isomere A beschrieben ist.
Man erhielt dabei die im Titel genannte Verbindung, wel-40 che einen Schmelzpunkt von 135-137 °C besitzt. Diese Verbindung ist das Spiro-Epimere derjenigen Verbindung, die nach dem Verfahren von Beikspiel 4, Stufe F, erhalten wurde.
Die Elementaranalyse dieser im Titel genannten Verbindung der Summenformel: C22H3oN2Cl202 ergab die folgenden 45 Werte:
Berechnet:
C = 62,11%, H = 7,11%, N = 6,59%, Cl = 16,67% Gefunden:
C = 62,06%, H = 7,16%, N = 6,54%, Cl = 16,60%.
50
Beispiel 15
Herstellung von (±)-(5a, 7ß, 8a)-3,4-Dichlor-N-met-hyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro(4,5)dec-7-yl) phenylacetamid, und des Monohydrobromid-Chloroform-Solvates 55 dieser Verbindung.
Stufe A)
Herstellung des (±)-(5a, 7a, 8ß)-l- (7-(Methylamino) -1-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) Pyrrolidines (Isomeres A) und des (±)-(5a, 7ß, 8a) -1- (7-(Methylamino)-l- oxaspiro(4,5)dec-60 8-yl) Pyrrolidines (Isomeres B).
Ein Rundkolben eines Fassungsvermögens von 25 ml wurde mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührstab ausgestattet, und in diesen Kolben wurden 3,4 g (22,0 mMol) des Epoxid-Isomeren A aus Beispiel 1, Stufe F, gegeben, so-65 wie ferner 1,72 g (24,0 mMol) an Pyrrolidin und 1 ml Wasser. Diese Mischung wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden auf 70 "C erhitzt. Dann kühlte man die Reaktionsmischung in einem Eiswasserbas auf 0 °C
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ab, setzte 3,5 ml einer 25%igen Natronlauge zu und rührte (8-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro-(4,5)dec -7- yl)phenylacetami-
die basische Mischung in der Kälte während 15 Minuten. des und des Monohydrobromides dieser Verbindung.
Der Überschuss des Pyrrolidines wurde unter Vakuum In einem im Ofen getrockneten Rundkolben eines Raumentfernt. Der wässrige Rückstand wurde zweimal mit je 50 ml inhaltes von 50 ml, der mit einem Druck ausgleichenden Zu-Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Pha- 5 gabetrichter und einem Magnetrührstab ausgestattet war, gab sen wurden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über man 0,59 g (2,9 mMol) an 3,4-Dichlorphenylessigsäure und Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im 10 ml an Tetrahydrofuran, welches vorher über 3Â Moleku-Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde bei verminder- larsiebe getrocknet worden war. Zu der gerührten Mischung tem Druck einer Kurzwegdestillation unterworfen. Man er- setzte man in zwei Portionen 0,5 g (2,9 mMol) an 1,1 '-Carbo-hielt dabei 4,3 g des Amino-alkohol-Zwischenproduktes, wel- 10 nyldiimidazol zu. Die erhaltene Mischung wurde bei Zimmer-ches bei einem Druck von 6,666 Pa einen Siedepunkt von temperato 1 Stunde lang gerührt, und zu diesem Zeitpunkt 100-102 °C aufwies. Die Ausbeute betrug 87% der Theorie. wurden dann 0,63 g (2,6 mMol) des Diaminisomeren B, wel-In einen im Heizofen getrockneten Rundkolben eines ches aus der obigen Stufe A erhalten wurde, in 5 ml Tetrahy-Rauminhaltes von 100 ml, der mit einem Druck ausgleichen- drofuran tropfenweise während eines Zeitraumes von 15 Mi-den Zugabetrichter und einem Magnetrührstab ausgestattet 15 nuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden war, gab man 4,3 g des nach dem oben beschriebenen Verfah- lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum ent-ren erhaltenen Aminoalkoholes sowie 2,43 g (24 mMol) an fernt und der Rückstand zwischen 30 ml Diäthyläther und Triäthylamin und 25 ml Methylenchlorid. Die Mischung 30 ml Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wurde zweimal wurde unter Verwendung eines Eis/Wasser-Bades auf 0 °C mit 30 ml Wasser und einmal mit 30 ml Kochsalzlösung gegekühlt. Zu der gerührten Mischung setzte man 2,7 g (24,0 20 waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs-mMol) an Methansulfonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid mittel unter Vakuum entfernt.
tropfenweise während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu. Der verbleibende Rückstand wurde auf Silicagel chroma-Die Mischung wurde anschliessend in der Kälte während wei- tographiert, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus teren 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Volumina Methanol, welches 10% Ammoniak enthielt, und dann mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase 25 97 Volumina Essigsäureäthylester verwendete. Man erhielt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs- dabei 0,8 g des im Titel genannten Aminoamides. Die Ausmittel im Vakuum abgedampft. Es blieben 6,0 g des rohen beute entsprach 75% der Theorie.
Mesylat-Produktes zurück, und dieses wurde ohne weitere Dieses Produkt wurde alsdann in Äthyläther aufgelöst
Reinigung den nachfolgenden Umsetzungen unterworfen. und mit einer ätherischen Bromwasserstofflösung behandelt.
30 Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung
Das rohe Mesylat-Produkt, das nach dem oben beschrie- von Chloroform + Hexan umkristallisiert, wobei man das benen Verfahren erhalten wurde, wurde in einen Rundkolben Hydrobromidsalz erhielt, das einen Schmelzpunkt von eines Rauminhaltes von 100 ml gegeben, wobei der Kolben 212-215 °C aufwies.
mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührer verse- Im Massenspektrum mit hoher Auflösung erhielt man die hen war. Ferner goss man in den Kolben 40 ml an 40%igem 35 folgenden Werte: berechnet: 424,1692; gefunden: 424,1684.
wässrigem Methylamin. Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenfor-
Diese Mischung wurde 2 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. mei: Q^oN^C^-HBr-O^ H20 0,034 CHC13
Der Überschuss an dem Methylamin wurde im Vakuum ent- ergab die folgenden Werte:
fernt und der Rückstand zwischen 150 ml einer 10%igen Berechnet:
wässrigen Natriumhydroxidlösung und 150 ml Methylen- 40 c = 50,95%, H = 6,22%, N = 5,39%, Cl = 14,37%
chlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 150 ml Methyl- Br = 15,40%,
enchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen Gefunden:
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs- C = 50,94%, H = 6,13%, N = 5,45%, Cl = 14,37%,
mittel im Vakuum entfernt. Man erhielt dabei 4,3 g des rohen Br = 16,20%.
Produktes. 4s
Die Gas-chromatographie zeigte, dass dieses eine 2:1 Mi- Das kernmagnetische Resonanzspektrum der freien Base schung aus dem im Titel genannten Isomeren A und dem Iso- (HNMR; 80 MHz, CDC13) war in Übereinstimmung mit dem meren B war. im Titel genannten Aminoamid.
Die Hälfte des Rohproduktes wurde einer Chromatogra- Im Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, zeigte sich phie auf R.P.-2-Silicagel unterworfen, wobei man als Elu- so die Anwesenheit der Gruppe C = 0 bei 1640 cm"1.
tionsmittel eine Mischung aus 2 Volumina Ammoniak (in Im Massenspektrum erhielt man die folgenden Werte:
Form einer 50%igen wässrigen Ammoniaklösung), 10 Volu- M+ m/e 424,426 (7,5 5,1%); 314,316 (14,2 9,3%),
mina Wasser und 88 Volumina Essigsäurenitril verwendete. 207 (30,7%), 110 (100%), 97 (55,5%).
Man erhielt dabei 1,6 g des Isomeren A und 0,63 g des Isomeren B, entsprechend einer Produktgewinnung von 95 %, ba- 55 Beispiel 16,
sierend auf das eingesetzte Rohprodukt. Herstellung von ( ± )-(5e,6a,7ß) -3,4- Dichlor-N-(7-(di-
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (HNMR) des methylamino) -1- oxaspiro(4,5)dec -6- yl)-N-methylphenyl-
Isomeren A war in Übereinstimmung mit der im Titel ge- acetamid.
nannten Verbindung. Stufe A:
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (HNMR) des 60 Herstellung des ( ± -(5s,6a,7ß) -N6- (Phenylmethyl -N6,N7,N7-
Isomeren B war ebenfalls in Übereinstimmung mit dem ent- trimethyl-l-oxaspiro(4,5-decan -6,7- diamines.
sprechenden, im Titel genannten Isomeren B. In einem Rundkolben eines Rauminhaltes von 100 ml,
Das Massenspektrum des Isomeren B lieferte die folgen- der mit einem Kühler und einem Magnetrührstab ausgestattet den Werte: m/3 = 238 (M+ 24,7%), 194 (78,5%), 126 war, gab man 3,8 g (25 mMol) an dem 5,6-Epoxy-l-oxaspiro-
(15,2%), 100 (100%), 97 (61,9%). 65 (4,5)decan, nämlich dem Isomeren B, das aus Beispiel 4, Stufe
C, erhalten wurde, sowie 4,5 g (37 Mol) an Benzyl(methyl)-
Stufe B: amin und 3 ml Wasser. Die Mischung wurde unter Rühren
Herstellung des ( ± )-(5a,7ß,8a) -3,4- Dichlor-N-methyl -N- während 3 Tagen auf 90 °C erhitzt. Dann kühlte man die Re-
aktionsmischung in einem Bad aus Eis und Wasser auf 0 °C ab. Zu der kalten Mischung setzte man dann 4 ml einer 25%igen Natriumhydroxidlösung zu. Diese basische Mischung wurde zweimal mit je 75 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Überschuss an dem Benzyl(methyl)amin wurde entfernt, indem man unter Hochvakuum auf 40 °C erhitzte. Es blieben dabei 6,32 g eines rohen Amino-alkohol-Produktes zurück, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde. Die Ausbeute entsprach 92% der Theorie.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Amino-alkohol-Zwischenproduktes war in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.
Ein 250 ml fassender Rundkolben wurde mit einem Druck ausgleichenden Zugabetrichter, einem Magnetrührstab und einer positiven Stickstoff-einleitung versehen. In diesen Kolben gab man 4,0 g (14,5 mMol) des nach dem vorhin beschriebenen Verfahren hergestellten Aminoalkoholes, 1.76 g (16,0 mMol) an Triäthylamin und 40 ml Methylenchlorid. Die Mischung wurde in einem Bad aus Eis und Wasser auf 0 °C gekühlt und dann setzte man 1,83 g (16,0 mMol) an Methansulfonylchlorid in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu. Man rührte die Reaktionsmischung in der Kälte noch während weiteren 30 Minuten. Die Lösung wurde dann mit 70 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Dabei blieben 5,4 g des rohen Mesylat-Zwischenproduktes zurück.
Dieses rohe Mesylat-Zwischenprodukt wurde zusammen mit 40 ml an einer 25%igen wässrigen Dimethylaminlösung in einen 100 ml fassenden Rundkolben eingebracht, der mit einem Magnetrührer und einem Kühler ausgestattet war. Diese Mischung wurde während 2 Tagen unter Rühren auf 90 °C erhitzt. Anschliessend wurde dann die Mischung unter Verwendung eines Bades aus Eis und Wasser auf 0 °C gekühlt, und man behandelte sie mit 2 ml einer 25%igen Natriumhydroxidlösung. Die basische Mischung wurde zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 3 Volumenteilen Methanol (dieses enthielt 10% Ammoniak) und 97 Volumenteilen Essigsäureäthylester verwendete. Man erhielt dabei 2,4 g des im Titel genannten Diamines. Die Ausbeute Entsprach 55% der Theorie.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (HNMR 80 MHz, CDCI3) und die Massenspektrum-Analyse waren in Übereinstimmung mit dem im Titel genannten Diamin.
Stufe B:
Herstellung des ( ± )-(5e,6a,7ß)-N6,N7,N7-Trimethyl -1- oxa-spiro(4,5) -6,7- diamines.
Eine Mischung aus 2,4 g (7,95 mMol) des Diamines, das aus der oben beschriebenen Stufe A erhalten wurde, sowie aus 2,4 g an 20%igem Palladium auf Kohle und 100 ml absolutem Äthanol wurde hydriert, indem man eine Parr-Apparatur verwendete und mit einem Wasserstoffdruck von 2,847-105 Pa (2,81 Atmosphären) während 4 Stunden diese Hydrierung durchführte. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Filterhilfe der Markenbezeichnung Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Äthanol gewaschen und das Filtrat mit den Waschwässern vereinigt und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,38 g des im Titel genannten Diamines zurück blieben. Die Ausbeute entsprach 82% der Theorie. Dieses Diamin wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
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Stufe C:
Herstellung des ( ± )(5s,6a,7ß) -3,4- Dichlor-N-(7-dimethyl-amino) -1 - oxaspiro(4,5)dec -6- yl)-N-methylphenylacet-amides.
5 Ein im Heizofen getrockneter Rundkolben mit einem Rauminhalt von 100 ml wurde mit einem Druck ausgleichenden Zugabetrichter, einem Magnetrührstab und einer positiven Stickstoff-einführung versehen. In diesen Kolben gab man 800 mg (3,88 mMol) an 3,4-Dichlorphenylessigsäure 10 und 5 ml an Tetrahydrofuran, das über 3A Molekularsieben getrocknet worden war. Zu dieser Mischung setzte man in zwei Portionen insgesamt 630 mg (3,88 mMol) an l,l'-Carbo-nyldiimidazol zu, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt. Das System wurde mit 15 Stickstoffgas durchgespült und man setzte 750 mg (3,53 mMol) des aus der obigen Stufe B erhaltenen Diamines in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während eines Zeitraumes von 15 Minuten zu. Die so erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur während weiteren 18 Stunden gerührt. 20 Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand zwischen 30 ml Essigsäureäthylester und 20 ml Wasser verteilt.
Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wo-25 bei ein Feststoff zurückblieb, der aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wurde. Man erhielt dabei 115 g des im Titel genannten Aminoamides, welches einen Schmelzpunkt von 131-133 °C aufwies. Die Ausbeute entsprach 82% der Theorie.
30 Im kernmagnetischen Resonanzspektrum (HNMR 80 MHg, CDCI3) erhielt man die folgenden Werte: 8 = 1,2-1,95 (m, 10H); 209 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,55-4,0 (m, 4H), 4,75 (d, 2H), 7,0-7,35 (m, 3H).
Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol zeigte die 35 Absorption für die Gruppe C = 0 bei 1634 cm" '.
Das Massenspektrum ergab die folgenden Werte: m/e 398,400 (5,5,3,6%, M+); 181 (33%); 168 (21%); 98 (18%); 84(100%).
Die Elementaranalyse ergab für die Verbindung der Sum-40 menformel: C20H28CI2N2O2 die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 60,15%, H = 7,07%, Cl = 17,76%
Gefunden:
C = 59,92%, H = 7,08%, N = 6,93%, Cl = 17,77%.
45
Das so hergestellte, im Titel genannte Aminoamid ist dementsprechend das C5-Epimere derjenigen Verbindung, die gemäss dem nachfolgenden Beispiel 17, Stufen A bis C hergestellt wurde.
50 Beispiel 17
Herstellung des (±)-(5e,6a,7ß) -3,4- Dichlor-N-(7- (di-methylamino)-l-oxaspiro(4,5)dec-6-yl)-N-methylphenyl-acetamides und des Monohydrochlorid-hydrates dieser Verbindung.
55 Stufe A:
Herstellung des ( ± )-(5e,6a,7ß) -N6- (Phenylmethyl-N6,N7,N7-trimethyl -1- oxaspiro(4,5)-decan -6,7- diamines.
In einen 250 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Magnetrührstab ausgestattet war, gab man 60 9,8 g (64 mMol) an dem 5,6-Epoxy-l-oxaspiro-(4,5)decan, nämlich dem Isomeren A das aus Beispiel 4, Stufe C, erhalten wurde, sowie 11,57 g (95 mMol) an Benzyl(methyl)amin und ferner 6 ml Wasser. Diese Mischung wurde unter Rühren während 18 Stunden auf 70 °C erhitzt. Die Reaktionsmi-65 schung wurde anschliessend in einem Bad aus Eis und Wasser auf 0 °C gekühlt. Zu der kalten gerührten Mischung setzte man 6 ml an einer 25%igen Natriumhydroxidlösung in einem einzigen Guss zu.Die basische Mischung wurde zweimal mit
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je 100 ml an Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen der Markenbezeichnung «Celite» filtriert, und der Filterku-Phasen wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat chen gründlich mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. mit den Waschlösungen vereinigt und man konzentrierte im Der Überschuss an dem Benzyl(methyl)amin wurde entfernt, Vakuum, wobei man 1 g an dem debenzylierten Diamin-Pro-indem man unter Hochvakuum auf 40 °C erhitzte. Der ver- 5 dukt erhielt. Die Ausbeute entsprach 100% der Theorie. Diebleibende Rückstand des Produktes wurde einer Kurzweg-de- ses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet, stillation bei vermindertem Druck unterworfen. Man erhielt Stufe C:
dabei 15,7 g des Aminoalkohol-Zwischenproduktes. Dieses Herstellung des (±)-(5e,6a,7ß)-3,4-Dichlor-N-(7-(dimethyl-
besass bei einem Druck von 2,664 Pa einen Siedepunkt von amino) -1- oxaspiro (4,5) dec-6-yl)-N-methylphenylacetami-
145-150 °C. Das Produkt wurde als Flüssigkeit erhalten, die iodes und des Monohydrochlorid-hydrates dieses Produktes,
bei Zimmertemperatur auskristallisierte. Die Kristalle hatten Ein im Ofen getrockneter Rundkolben eines Rauminhal-
einen Schmelzpunkt von 63-65 °C. Die Ausbeute betrug 99% tes von 50 ml wurde mit einem Magnetrührstab und einem der Theorie. Druck ausgleichenden Zugabetrichter ausgestattet. In diesen
Bei der Elementaranalyse ergab dieses Produkt der Sum- Rundkolben gab man 0,53 g (2,6 mMol) an 3,4-Dichlorphen-
menformel: C17H25N2O2 die folgenden Werte: 15 ylessigsäure und 5 ml an Tetrahydrofuran, welches über 3 A
Berechnet: C = 74,14%, H = 9,15%, N = 4,09% Molekularsiebe getrocknet worden war. Zu der gerührten Mi-
Gefunden: C = 74,34%, H = 9,03%, N = 5,09%. schung setzte man in 2 Portionen in Form eines Feststoffes insgesamt 0,42 g (2,6 mMol) an l,l'-Carbonyldiimidazol zu. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Mas- Die Apparatur wurde mit Stickstoffgas durchgespült und bei senspektrum-Analyse dieses Aminoalkohol-Zwischenpro- 20 Zimmertemperatur während 45 Minuten gerührt. Zu diesem duktes waren in Übereinstimmung mit der angenommenen Zeitpunkt setzte man dann 0,5 g (2,4 mMol) an dem Diamin, Struktur. das aus der oben beschriebenen Stufe B erhalten wurde, in Ein im Ofen getrockneter Rundkolben eines Rauminhal- 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während eines Zeitrau-tes von 100 ml wurde mit einem Magnetrührstab und einem mes von 15 Minuten zu. Die Reaktionsmischung wurde bei Druck ausgleichenden Zugabetrichter versehen. In diesen 25 Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Tetra-Kolben gab man 3,0 g (10,9 mMol) des oben hergestellten hydrofuran wurde unter Vakuum entfernt und der verblei-Aminoalkoholes, 1,32 g (12,0 mMol) Triäthylamin und bende Rückstand zwischen 30 ml Essigsäureäthylester und 40 ml Methylenchlorid. Der Kolben wurde in einem Eisbad 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Ma-unter Stickstoff auf 0 °C gekühlt. Die kalte Lösung wurde ge- gnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Va-rührt, und man setzte ihr tropfenweise während eines Zeitrau- 30 kuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromâmes von 15 Minuten 1,38 g (12,0 mMol) an Methansulfo- tographiert, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus nylchlorid in 20 ml Methylenchlorid zu. Die Reaktionsmi- 2 Volumenteilen Methanol (dieses enthielt 10% Ammoniak) schung wurde während weiteren 30 Minuten in der Kälte ge- und 98 Volumenteilen Essigsäureäthylester verwendete. Man rührt und man wusch sie dann mit 50 ml Wasser. Die organi- erhielt dabei 0,6 g der im Titel genannten Verbindung in sehe Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrock- 35 Form der freien Base als farbloses Öl. Die Ausbeute betrug net und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 63 % der Theorie. Das so erhaltene Produkt wurde in Äther 4,2 g des rohen Mesylat-Zwischenproduktes zurückblieben. aufgelöst und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasser-Zu der halben Menge des so hergestellten Mesylat-Zwi- stoffsäure behandelt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde schenproduktes setzte man 15 ml an einer 25%igen wässrigen gesammelt, aus einer Mischung von Methanol und Äther um-Dimethylaminlösung zu und erhitzte und rührte die Mi- 40 kristallisiert, wobei man das im Titel genannte Monohydro-schung in einer verschlossenen Stahlbombe aus rostfreiem chlorid-hydrat-salz erhielt. Dieses Salz hatte einen Schmelz-Stahl während 24 Stunden auf 110 °C. Dann wurde die Reak- punkt von 190 bis 194 °C.
tionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Für die freie Base ergab das kernmagnetische Resonanz-
1,5 ml einer 25%igen Natriumhydroxidlösung behandelt. spektrum (HNMR 80 MHz, CDC13) die folgenden Werte:
Das basische Material wurde zweimal mit 50 ml Methylen- 45 o = 1,2-1,90 (m, 10H), 2,18 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,55-3,75
chlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden mit- (m, 4H), 4,5 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H).
einander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Bei der Elentaranalyse ergab das Hydrochloridhydratsalz
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. der Summenformel: C2oH28C12N202 HC10,5 H20
Die zweite Hälfte des Mesylat-Zwischenproduktes wurde Berechnet:
in der gleichen Weise behandelt, und man erhielt aus beiden so C = 54,00, H = 6,6 N = 6,29, Cl = 23,91%
Ansätzen gemeinsam insgesamt 3,3 g an dem rohen Produkt. Gefunden:
Dieses Rohprodukt wurde auf Silicagel chromatogra- C = 54,16, H = 6,39, N = 6,39, Cl = 24,00%. phiert, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 1,5
Volumenteilen Methanol (dieses enthielt 10% Ammoniak) Im Infrarotspektrum zeigte sich die Anwesenheit der und 98,5 Volumenteilen Essigsäureäthylester verwendete. ss Gruppe C = 0 bei 1645 cm"1.
Man erhielt dabei 1,35 g des im Titel genannten Diamines. Das Massenspektrum ergab die folgenden Werte:
Die Ausbeute entsprach 41% der Theorie. m/e — 398,400 (M + , 24,16%); 181 (81%); 168 (42%); 84
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Überein- (100%).
Stimmung mit dem benzylierten Diamin-Zwischenprodukt. Das so hergestellte Aminoamid ist das C5-Epimere derje-
Stufe B: 60 nigen Verbindung, die gemäss Beispiel 16, Reaktionsstufen A
Herstellung des ( ± )-(5s,6a,7ß)-N6,N7,N7-trimethyl -1 - oxa- bis C hergestellt wurde.
spiro(4,5)decan -6,7- diamines. Beispiel 18
Eine Mischung aus 1,35 g (4,5 mMol) des gemäss der obi- Herstellung des ( ± )-(5a,7a,8ß)-4-Brom -3- methoxy-N-
gen Stufe A hergestellten Diamines sowie aus 1,35 g eines methyl -N- (7-(l-pyrrolidinyl) -1- oxaspiro(4,5)dec -8- yl)-
10%igen Palladium auf Kohle und aus 100 ml absolutem 65 benzamides.
Äthanol wurde bei einem Wasserstoffdruck von etwa Das debenzylierte Diamin, das gemäss Beispiel 1, Stufe H
2,128-105 Pa (2,1 Atmosphären) während 18 Stunden hy- erhalten wurde, wird unter Verwendung von 3-Brom-4-meth-
driert. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Filterhilfe oxy-benuzolsäure nach demjenigen allgemeinen Acylierungs-
33
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verfahren acyliert, das in Beispiel 6 beschrieben ist. Man erhält dabei die im Titel genannte Aminoamidverbindung in einer Ausbeute von 60%, bezogen auf die Theorie. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 156-158 °C.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel: C22H31N203Br ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 58,67%, H = 6,71%, N = 6,22%, Br = 17,44% Gefunden:
C = 58,49%, H = 6,71%, N = 6,22%, Br = 17,38%.
Beispiel 19
Herstellung des (± )-(5ct, 7a,8ß)-3-Brom-N-methyl-N-(7-(l-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacet-amides
Unter Anwendung des allgemeinen Acylierungsverfah-rens, das in Beispiel 6 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an der 3-Bromphenyles-sigsäure anstelle der dort eingesetzten Phenylessigsäure, wird das im Titel genannte Aminoamid hergestellt. Dieses Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 93,5-97 °C.
Bei der Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel: C22H31BrN202 ergaben sich die folgenden Werte: Berechnet:
C = 60,69%, H = 7,18%, N = 6,43%, Br = 18,35% Gefunden:
C = 60,48%, H = 7,33%, N = 6,30%, Br = 18,10%.
Beispiel 20
Herstellung des (±)-(5a,7a,8ß)-N-Methyl-N- (7-(l-pyrro-lidinyl)-1 -oxaspiro(4,5)dec-8-yl) -3-(trifluormethyl)phenyl-acetamides.
Unter Anwendung des allgemeinen Acylierungsverfah-rens, welches in Beispiel 6 beschrieben ist, jedoch uner Verwendung einer äquivalenten Menge an der 3-(Trifluormeth-yl)phenylessigsäure anstelle der dort eingesetzten Phenylessigsäure wird das im Titel genannte Aminoamid hergestellt. Dieses wird in Form des Monobromid-hemihydrates isoliert, welches einen Schmelzpunkt von 198-201 °C aufweist.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel: C23H3,N202F3 HBr 0,5 H20 ergab die folgenden Werte: Berechnet:
C = 53,70%, H = 6,47%, N = 5,45%, Br = 15,53% Gefunden:
C = 53,70%, H = 6,33%, N = 5,28%, Br = 15,77%.
Beispiel 21
Herstellung des ( ± )-(5a,7a,8ß) -N-Methyl-2-nitro-N-(7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacet-amides.
Unter Anwendung des allgemeinen Arbeitsverfahrens, das in Beispiel 6 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an der 2-Nitrophenylessigsäure anstelle der dort eingesetzten Phenylessigsäure, wird das im Titel genannte Aminoamid hergestellt. Die Ausbeute beträgt 63% der Theorie. Dieses Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester einen Schmelzpunkt von 124-127 °C auf.
Bei der Elementaranalyse ergibt dieses Produkt der Summenformel: C22H31N3O4 die folgenden Werte:
Berechnet: C = 65,81%, H = 7,78%, N = 10,47% Gefunden: C = 65,52%, H = 7,82%, N = 10,40%.
Beispiel 22
Herstellung von( ± )-(5a,7a,8ß)-N-Methyl-3-nitro-N-(7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid.
Es wurde das in Beispiel 6 beschriebene allgemeine Arbeitsverfahren angewandt, jedoch verwendete man jetzt eine
äquivalente Menge an der 3-Nitrophenylessigsäure anstelle der in Beispiel 6 verwendeten Phenylessigsäure. Man erhielt so das im Titel genannte Aminoamid-Produkt. Dieses wird als Monohydrochlorid-hemihydrat isoliert, welches einen 5 Schmelzpunkt von 186-189 ° C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Salzes der Summenformel: C22H31N304 HCl 0,5 H20 ergab die folgenden Werte: Berechnet:
C = 59,12%, H = 7,44%, N = 9,40%, Cl = 8,16% 10 Gefunden:
C = 59,17%, H = 7,39%, N = 9,23%, Cl = 8,07%.
Beispiel 23
Herstellung des (± )-(5a,7a,8ß)-N-Methyl-4-nitro-N-x5 (7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl)phenylacetami-des und des Monohydroclüoridsalzes dieses Produktes.
Es wurde das in Beispiel 6 beschriebene allgemeine Arbeitsverfahren angewandt, jedoch verwendete man jetzt eine äquivalente Menge an der 4-Nitrophenylessigsäure, anstelle 20 der in Beispiel 6 verwendeten Phenylessigsäure. Man erhält so das im Titel genannte Aminoamid-Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Diäthyläther und Methanol besitzt dieses einen Schmelzpunkt von 168-171 °C.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenfor-25 mei: C22H31N304-HC1 ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 60,32%, H = 7,36%, N = 9,60%, Cl = 8,10% Gefunden:
C = 59,86%, H = 7,27%, N = 9,61%, Cl = 8,06%.
30
Beispiel 24
A) Herstellung des l-Thiaspiro(4,5)dec-7-enes.
Ein im Heizofen getrockneter Dreihalsrundkolben eines Fassungsvermögens von 2 Litern wurde mit einem in Pyrex-35 glas eingeschlossenen Magnetrührstab und einem Dewar-Kühler ausgestattet, der mit Trockeneis und Aceton beschickt war. Ferner war der Kolben mit einem Einlass für Stickstoff-gas versehen, und er wurde unter Verwendung eines Bades aus Trockeneis und Aceton auf - 78 °C gekühlt, und man 40 liess in den Kolben 500 ml an wasserfreiem Ammoniak einkondensieren.
Eine Lösung aus 100 ml trockenem Diäthyläther, sowie 27,5 g (86,0 mMol) an absolutem Äthanol und 40 g (26,0 mMol) an 3-Phenylpropylmercaptan (dieses Produkt 45 wurde von der Aldrich Chemical Co. bezogen) wurde auf - 78 °C gekühlt, und diese gekühlte Lösung wurde dem Dreihalskolben zugesetzt und anschliessend entfernte man das Kühlbad. Zu dieser gekühlten Lösung setzte man in Form von kleinen Stücken während eines Zeitraumes von 3 Stunden so 23 g (1,05 Mol) an Natriummetall in einer solchen Geschwindigkeit zu, dass ein leichtes unter Rückflusskochen des flüssigen Ammoniaks erreicht wurde. Das zugegebene Natriummetall wurde durch Waschen mit Pentan von anhaftendem Mineralöl befreit. Sobald die Zugabe des Natriummetalles been-55 det war wurde die tiefblaue Reaktionsmischung während 18 Stunden gerührt, ohne dass man in dem Kühler das Trockeneis ersetzte.
Nach dieser Zeit enthielt der Kolben einen weissen Fest-60 stoff. Er wurde dann unter Verwendung eines Bades aus Eis und Wasser gekühlt, und anschliessend setzte man 500 ml an eiskaltem Wasser und dann 500 ml an Diäthyläther zu. Sobald sich alle Feststoffe gelöst hatten wurde die Mischung in einen Scheidetrichter übergeführt, und man setzte 200 ml an 65 gesättigter Ammoniumchloridlösung zu und vermischte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit 400 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten ätherischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-
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net und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 40 g einer wasserweissen Flüssigkeit zurück blieben.
Die Analyse mit Hilfe der Gas-chromatographie zeigte, dass das Material eine 4:1 Mischung aus dem als Produkt erhaltenen Dien-Zwischenproduktes mit dem Ausgangsmaterial war. Diese Mischung wurde ohne Reinigung weiter verwendet.
Das so hergestellte rohe Material wurde mit 2,5 g an p-Toluolsulfonsäure behandelt, und der Druck wurde auf 2666,4 Pa erniedrigt und der Reaktionskolben in einem Ölbad auf 150 °C erhitzt. Nach einer kurzen Zeit begann die Destillation, wobei man über eine mit einem Vakuum-mantel versehene Vigreux-Kolonne destillierte. Die Destillation wurde fortgesetzt, während die Kristallisation fortschritt.
Man erhielt dabei 28 g eines Materiales, welches bei einem Druck von 2666,4 Pa einen Siedepunkt von 105 bis 109 °C aufwies. Die gas-chromatographische Analyse war in Übereinstimmung mit einer 11:2:1 Mischung des im Titel angegebenen cyclisierten Olefines. Diese Fraktion wurde unter Verwendung einer mit Vakuummantel versehenen Vigreux-Kolonne erneut bei vermindertem Druck destilliert, und dabei wurden 15 g des l-Thiaspiro(4,5)dec-7-enes in Form einer farblosen Flüssigkeit aufgefangen, die bei einem Druck von 4266,24 Pa einen Siedepunkt von 118—125 °C aufwies.
Die Ausbeute betrug 38% der Theorie. Das kernmagnetische Resonanzspektrum war in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.
B) Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Z ein zweiwertiges Schwefelatom oder eine Sulfmylver-bindungist.
Das nach dem Verfahrensschritt A hergestellte 1-Thiaspi-ro(4,5)dec-7-en wurde dann den Reaktionen unterworfen, die im Anschluss an die Stufe 3 des Reaktionsschemas V beschrieben sind, um entsprechende Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen Z entweder ein zweiwertiges Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe ist.
In der Folge werden weitere typische Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen angeführt in denen Z Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, die nach den hier beschriebenen Arbeitsverfahren hergestellt werden können. Diese Verbindungen sind das cis-Isomere und das trans-Isomere der in der Folge angeführten Verbindungen:
a) N-Methyl-N-(8-(l-pyrrolidinyl)- l-thiaspiro-(4,5)dec-7-yl)- 3-trifluormethylphenylacetamid,
b ) 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspi-ro(5,5)undec-9-yl) phenylacetamid,
c) 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)- 1-thia-(5,5)undec-9-yl)phenylacetamid, sowie die 1-Oxide dieser Verbindung,
d) 3-Hydroxy-N- (7-(isopropylamino)-l- thia-spiro-(4,5)dec-8-yl)- N-methylphenylacetamid-l-oxid,
e) N-(7-Diäthylamino)- l-thiaspiro(4,5)dec-8-yl) N-2-di-methylphenylacetamid,
f) N-(8-(l-Azetidinyl)-l-oxaspiro(4,5)dec-7-yl)- N-meth-yl-(l,l'-biphenyl)- 3-acetamid,
g) 3,4-Dichlor-N-äthyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro-(4,5)dec-7-yl)phenyläthanthioamid,
h) 4-Methansulfonyl-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxapisor(4,5)-dec-8-yl) phenyläthanthioamid,
i) 4-Azido-N- (1-n-propyl)- N-(7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxa-spiro(4,5)-dec-8-yl)-phenyläthanthioamid,
j) 4-Phenyl-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)-l- thiaspiro-(4,5)dec-7-yl) phenyläthanthioamid,
k) 4-Cyano-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylcarbothioamid,
1) 4-Amino-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylcarbothioamid,
34
m) 4-Acetoxy-N-äthyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro-(4,5)dec-7-yl) phenylcarbothioamid,
n) 4-Acetamido-N-äthyl-N- (7-(N,N-dimethylamino)-l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) benzamid, s o) 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)- 1-thiaspi-ro(4,5)dec-7-yl) phenyläthanthioamid und p) 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)-l-thia-spiro (4,5)-dec-7-yl) phenyläthanthioamid-l-oxid.
io Beispiel 25
Es wurde ferner das cis-Isomere und das trans-Isomere der folgenden Oxaspiroverbindungen hergestellt:
3,4-Dichlor-N-(7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid,
15 4-Brom-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl) phenylacetamid,
3-Chlor-N- (7-(l-pyrroUdinyl)- l-oxaspiro-(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid.
20 Beispiel 26
Herstellung von (5a,7a,8ß)-(± )- 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl)phenylacet-amid-methansulfonat.
Das Methansulfonatsalz der Verbindung, deren Herstel-25 lung in Beispiel 1, im einzelnen beschrieben wird, wird gemäss diesem Beispiel erzeugt. Dieses Methansulfonatsalz wurde eingehenderen Testverfahren unterworfen. Das Methansulfonatsalz wurde zu diesem Zweck aus verschiedenen Gründen ausgewählt, die im Zusammenhang mit den verschiedenen 30 chemischen und physikalischen Eigenschaften stehen, und zwar in so weit als sie die Formulierung einer pharmazeutischen Droge beeinflussen können. Zu diesen Eigenschaften gehören die Leichtigkeit eine genau bestimmbare Verbindung herzustellen, wie zum Beispiel gute Ergebnisse bei der Ele-
35 mentaranalyse, niedrige Gehalte an Lösungsmittel usw. Von Einfluss sind ferner der Schmelzpunkt, die Wasserlöslichkeit des Produktes, ihre hygroskopischen Eigenschaften, die chemische Beständigkeit und ähnliches.
In der Folge werden zwei Methoden zur Herstellung des 40 oben genannten Methansulfonatsalzes beschrieben.
Methode A:
Zu einer Lösung von 5,0 g (11,7 mMol) an dem (5a,7a,8ß) (±)- 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid in 100 ml an trockenem Meth-45 anol, die in einem Bad aus Eis und Wasser gekühlt worden war, setzte man tropfenweise 11,7 ml (11,7 mMol) einer 1,0 molaren Lösung an Methansulfonsäure in Methanol zu. Sobald die Zugabe vollständig war wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein weisser Schaum zurück blieb, so Das rohe Produkt wurde aus einer Mischung von Methanol + Diäthyläther umkristallisiert und man erhielt dabei 5,1 g an weissen Kristallen des im Titel genannten Salzes. Dieses besass einen Schmelzpunkt von 210 bis 214 °C. Die Ausbeute betrug 83% der Theorie.
ss Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summen- formel: C23H34CI2N2O5S ergab die folgenden Werte:
Berechnet:
C = 52,97%, H = 6,57%, N = 5,37%, C = 13,60%, S = 6,15%
60 Gefunden:
C = 52,62%, H = 6,62%, N = 5,41%, C = 13,64% S = 6,08%.
Methode B:
65 EinAnsatzaus 1130 g(2,66 Mol)andem(5a,7a,8ß-(±)-3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro-(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid wurde in 5 Litern Methylenchlorid gelöst, und dann filtrierte man ihn in ein reines trocke-
35
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nés 12 Liter fassendes Reaktionsgefass, das mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass, einem Thermometer und einem 1 Liter Tropftrichter versehen war.
Bermerkungl:
Die verwendete freie Base, nämlich das (5a,7a,8ß)-( ± )-3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l -pyrrolidinyl)-1 -oxaspiro (4,5)dec-8-yl) phenylacetamid, war mit einem anorganischen Feststoff verunreinigt. Tatsächlich wurden 1230 g dieses verunreinigten Materiales verendet, von denen 1130 g aus der erwünschten freien Base bestanden. Die anorganischen Feststoffe wurden abfiltriert, und sie führten offensichtlich zu keinen Schwierigkeiten bei der anschliessenden Herstellung des Methansulfonatsalzes.
Bei der Weiterführung des Herstellungsverfahrens wurde dann die Lösung in einem Bad aus Eis und Wasser auf etwa 150 C gekühlt und eine Lösung aus 256 g ( 173 ml, entsprechend 2,66 Mol) an Methansulfonsäure in 500 ml Methylenchlorid wurde während eines Zeitraumes von etwa 1 Stunde zugesetzt, und man rührte dann noch 30 Minuten weiter.
Bemerkung 2:
Eine Bestimmung des pH-Wertes ist hilfreich um festzustellen, ob eine ausreichende Menge an Methansulfonsäure zugesetzt worden war. Sobald die Zugabe an dieser Methansulfonsäure vollständig ist soll mit Hilfe von feuchtem Lackmuspapier ein pH-Wert im Bereich von 5 bis 7 zu beobachten sein. Falls ein grosser Überschuss an der Methansulfonsäure zugesetzt worden war, kann nämlich später beim Konzentrationsschritt ein Problem bezüglich der Zersetzung entstehen.
Bei der Weiterführung des Herstellungsverfahrens wurde der Zugabetrichter gegen eine Vakuumdestillationsapparatur ausgetauscht, und die grösste Menge des Methylenchlorides wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 °C entfernt.
Bemerkung 3:
Man erhielt dabei ein Endvolumen von etwa 2 Litern an Rückstandsmaterial, wobei ein gewisses Ausmass der Kristallisation erreicht wurde.
Bei der Weiterführung des Herstellungsverfahrens wurden 600 ml an Methanol zu dem Rückstand zugesetzt, und man rührte eine ausreichend lange Zeit, um eine vollständige Lösung zu erreichen.
Die so erhaltene Lösung wurde auf 20 °C gekühlt und man verdünnte, indem man langsam 6 Liter an Diäthyläther während eines Zeitraumes von 2 Stunden zusetzte.
Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt.
Bemerkung 4:
Das Methansulfonatsalz des im Titel genannten Aminoamides kristallisiert langsam, und die besten Ausbeuten werden erhalten, indem man über Nacht rührt.
Bei der Weiterführung des Herstellungsverfahrens wurde die Mischung filtriert und die Feststoffe wurden mit 2 Litern Diäthyläther gewaschen. Die abfiltrierten Kristalle des im Titel genannten Methansulfonatsalzes wurden an der Luft während 3 Stunden getrocknet und dann trocknete man sie im Vakuum bei einer Temperatur von 50 °C während 20 Stunden.
Bemerkung 5:
s Wenn in den als Endprodukt erhaltenen Feststoffen noch Methylenchlorid anwesend ist, wie dies durch ein kernmagnetisches Resonanzspektrum festgestellt werden kann, dann kann es nötig sein dass eine Umkristallisation aus Methanol + Diäthyläther vorgenommen werden muss. Diese Umkri-îostallisation wird wie folgt durchgeführt:
(a) das kristalline Material wird in 3 bis 4 ml Methanol pro Gramm des kristallinen Materials aufgelöst;
(b) die erhaltene Lösung wird mit 25 ml pro Gramm des kristallinen Materiales an Diäthyläther verdünnt;
15 (c) diese Mischung wird mehrere Stunden lang gerührt. Dann wird filtriert und nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren getrocknet.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen der Cycloalkylring, d.h. derjenige Ring der die Gruppierungen 2o der Formeln: -(CH2)P- und -(CH2)n- enthält, insgesamt 5 oder 7 Ringkohlenstoffatome aufweist, gehören auch zu den erfindungsgemässen Verbindungen. Derartige Cycloalkyl-ring-verbindungen mit 5 Ringkohlenstoffatomen, bzw. 7 Ringkohlenstoffatomen, sind diejenigen, in welchen der Wert 25 von p+n+3 entweder 5 oder 7 ist.
In den nachfolgenden Reaktionsschemen VI und VII steht:
r für 1 oder 2, und p + n + 3 stellt die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem 30 Cycloalkylring dar, und dieser Wert ist dann 5 oder 7 wenn j + k entweder 2 oder 4 ist.
Bezugnehmend auf die nachfolgenden Reaktionsschemen VI, und VII seien noch die folgenden Bemerkungen gemacht. 35 Das Verfahren des Reaktionsschemas VI kann angewandt werden, um solche 1-Oxaspiro-olefin-Zwischenprodukte herzustellen, welche verwendbar sind um erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen, in welchen:
40 Z ein Sauerstoffatom ist, und p+n+3 für 5 oder 7 steht, sodass derjenige cycloaliphatische Ring, der die Gruppierungen mit den Indices p und n enthält, entweder ein 5 Kohlenstoffatome aufweisender Ring oder ein 7 Kohlenstoffatome aufweisender Ring ist. 45 Im nachfolgenden Reaktionsschema VI sind die Indices j+k entweder 2 oder 4.
Reaktions-Schema VI 50 Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Erzeugung solcher Verbindungen der Formel I dienen, in welchen Z = Sauerstoff ist, p+n+3 entweder den Wert 5 oder den Wert 7 hat und dementsprechend in den unten angeführten Formeln j+k entweder den Wert 2 oder 4 hat.
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36
BrCH2(ch3)rch2och(CH3)OCH2ch3
la
->
1b
• ch=ch
\
'(ch2),
(ch^
oh ch2(ch2)roch(ch3)och2ch3
ch=c;
\
(ch2),
>(ch2)
k c,h2(ch2.)rch2oh ch=ch
(ch2)l
\
(ch-2),
J
0—ch2
ch2-{ch2)
In der Folge werden die Verfahrensstufen des vorangegangenen Reaktionsschemas VI erläutert.
Stufe 1:
In einer Reaktionsstufe la wird das geschützte Bromalk-anol, das im vorliegenden Fall als Schutzgruppe eine Acetal-gruppe aufweist, und dessen Formel am Beginn der Stufe là des Reaktionsschemas VI angeführt ist, in eine metallorganische Verbindung umgewandelt.
Diese Metallierung des geschützten Bromalkanoles kann entweder durchgeführt werden,
(i) indem man es bei einer Temperatur von - 20 °C bis +23 "C in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran mit Lithiumdraht umsetzt, oder
(ii) indem man das geschützte Bromalkanol mit tert.-But-yllithium bei einer Temperatur von — 78 ° C in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran umsetzt.
In der nachfolgenden Reaktionsstufe lb wird zu der Lithi-um-organischen Verbindung, die nach der Reaktionsstufe la hergestellt wurde, ein ausgewähltes Cycloalkenon mit entweder 5 Kohlenstoffatomen oder 7 Kohlenstoffatomen in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zugesetzt, die im Bereich von — 78 °C bis zur Rückflusstemperatur hegt. Es bildet sich dabei die entsprechende cyclische Verbindung, der Formel am Beginn der Stufe 2 des Reaktionsschemas VI angeführt wird.
Stufe 2:
In dieser Stufe wird die Acetal-schutzgruppe durch eine
40 mild-sauere Hydrolyse abgespaltet. Dies kann durchgeführt werden, indem man entweder
(a) ein saures Ionenaustauscherharz, wie zum Beispiel das Produkt mit der Markenbezeichnung Dowex-50-WX8 in Methanol bei etwa Zimmertemperatur, also einer Temperatur
45 von etwa 23 °C verwendet, oder indem man andererseits
(b) mit einer Mischung aus 57,6 Volumenteilen Äthanol + 38,6 Volumenteilen Wasser + 3,8 Volumenteilen Chlorwasserstoffsäure bei etwa 23 °C umsetzt.
Bei dieser Abspaltung der Schutzgruppen bildet sich als so Produkt die Dihydroxyverbindung, deren Formel am Beginn der Reaktionsstufe 3 des Reaktionsschemas X angeführt wird.
Stufe 3:
55 Die Dihydroxyverbindung, die aus der Stufe 2 erhalten wurde, wurde der Spirocyclisierung unterworfen.
Diese Spirocyclisierung kann durchgeführt werden, indem man entweder:
(i) zur Herstellung von Verbindungen mit sämtlichen
60 möglichen Werten von j und k eine Behandlung mit Methan-sulfonylchlorid und zwei Äquivalenten an Triäthylamin in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 41 °C durchführt, oder indem man
(ii) bei der Herstellung von denjenigen Verbindungen, in 65 welchen einer der beiden Werte j und k = 0 ist zur Durchführung der Spirocyclisierung solche Säuren verwendet wie p-To-luolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Trifluormethan-sulfonsäure, und zwar entweder ohne Lösungsmittel oder un-
ter Verwendung eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dimethyl-formamid.
Das nachfolgende Reaktionsschema VII kann verwendet werden um diejenigen 1-Thiaspiro-olefin-Zwischenprodukte herzustellen, die verwendet werden können um solche erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I herzustellen, in welchen Z für S, oder SO steht, und p+n+3 entweder den Wert 5 oder den Wert 7 besitzt. In diesem Falle ist also der erhaltene cycloaliphatische Ring, welcher die Gruppierungen
37 652 718
mit den Indices p und n enthält, ein 5-gliedriger oder ein 7-gliedriger carbocyclischer Ring. In dem Reaktionsschema VII ist dementsprechend der Wert j + k entweder 2 oder 4.
Reaktions-Schema VII Es werden Zwischenprodukte zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I erzeugt, in welchen Z für S oder SO steht, und p + n + 3 entweder 5 oder 7 ist. Dementsprechend ist j + k entweder 2 oder 4.
BrCH2(CH2)r CH2SCH(CH3)0CH2CH3
la
1b
■ CH=CH
(CHa)j
^CH=CH ^
\ch2)
(CHa)j h
CH2(CH2)rch2SCH,(ch3)OCH2CH:
:h=ch
CH2(CH2)rCH2SH
ch2-(ch2)
In der Folge werden die einzelnen Stufen des Reaktionsschemas VII beschrieben.
Stufe 1:
In einer Reaktionsstufe la wird das geschützte Bromthiol, dessen Formel am Beginn der Stufe la des Reaktionsschemas VII angeführt ist, in eine matallorganische Verbindung übergeführt. Dies kann durchgeführt werden, indem man entweder:
(i) das geschützte Bromthiol mit Lithiumdraht bei einer Temperatur von - 20 °C bis + 23 °C in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran umsetzt, oder indem man es
(ii) mit tert.-Butyllithium bei — 78 °C in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran umsetzt.
In der Reaktionsstufe lb wird zu der lithiumorganischen
Verbindung, die gemäss der Stufe la hergestellt wurde, ein 55 entsprechendes Cycloalkenon mit entweder 5 oder 7 Kohlenstoffatomen zugesetzt. Die Zugabe des Cycloalkenones erfolgt in Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur die im Bereich von — 78 °C bis zur Rückflusstemperatur liegt. Dabei bildet sich die cyclische Verbindung, deren 6o Formel am Beginn der Stufe 2 des Reaktionsschemas VII angeführt wird.
Stufe 2:
In dieser Stufe wird aus der cyclischen Verbindung die 65 Monothio-acetal-schutzgruppe abgespaltet. Dies kann erreicht werden, indem man entweder
(a) die am Schwefelatom geschützte cyclische Verbindung in methanolischer Lösung in Anwesenheit eines sauren Har
652 718 38
zes, wie zum Beispiel dem Produkt mit der Markenbezeichnung «Dowex-50-WX8» behandelt, oder indem man zur Durchführung dieser Behandlung einen anderen sauren Katalysator verwendet, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder Methanol oder Äthanol, oder indem man
(b) die am Schwefelatom geschützte cyclische Verbindung mit Bortrifluorid-ätherat in Essigsäure behandelt.
Bei dieser Abspaltung der Schutzgruppe bildet sich die cyclo-olefinische Hydrocythiolverbindung, deren Formel am Beginn der Reaktionsstufe 3 des Reaktionsschemas VII angeführt ist.
R E
(cha) .^ji-c-a
(CHa),
(I)
Stufe 3:
In dieser Stufe wird die cyclische olefinische Hydroxy-thiolverbindung, welche wie oben erwähnt erhalten wurde, der Spirothiacyclisierung unterworfen. Diese kann wie folgt durchgeführt werden:
(i) wenn man solche Verbindungen herstellt, in welchen j und k = 0 ist, dann verwendet man zur Durchführung der Spirothiacyclisierung solche Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Trifluormethansulfonsäure, wobei man entweder ohne Lösungsmittel arbeitet oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid;
(ii) bei der Herstellung von solchen Verbindungen, in welchen j und k alle möglichen Werte aufweisen können, erfolgt die Spirothiacyclisierung unter Verwendung von Methansul-fonylchlorid und zwei Äquivalenten an Triäthylamin in Methylenchlorid bei einer Temperatur die im Bereich von etwa 0 °C bis 41 °C liegt.
Man erhält bei dieser Spirothiacyclisierung das olefinische Produkt, dessen Formel am Ende des Reaktionsschemas XII angeführt ist.
Die cyclisierten Olefine, die nach den Verfahren der Reaktionsschemen VI und VII hergestellt wurden, werden weiter umgesetzt indem man sie einer Epoxidierung, einer Öffnung des Epoxidringes, der Bildung des Mesylates, der Bildung des Diamines, der Schützung der Amingruppe und der Amino-acylierung, und gegebenenfalls ausserdem einer Oxidation am Schwefelatom unterwirft, und zwar nach denjenigen Verfahren die im vorangegangenen Reaktionsschema I in den Stufen 9 bis einschliesslich 12 und im vorangegangenen Reaktionsschema II in den Stufen 7 und 8 beschrieben sind.
Die Cycloalkenonverbindungen, die in den verschiedenen Reaktionsschemen die hierin erläutert wurden eingesetzt werden, sind käuflich erhältliche Verbindungen, oder zuminde-stens solche Verbindungen die in der Literatur beschrieben sind.
Das 3-Cyclopentenon, nämlich diejenige Verbindung, in welcher j = 1 ist und k = 1 ist, ist im J. Org. Chem. 32,3148 (1967) beschrieben.
Das 2-Cyclopentenon, nämlich diejenige Verbindung, in welcher k = 2undj = 0 ist, ist käuflich erhältlich. Das 2-Cy-cloheptenon, nämlich diejenige Verbindung, in welcher j = 0 ist und k für 4 steht, ist käuflich erhältlich.
Das 3-Cycloheptenon, nämlich diejenige Verbindung, in welcher j = 1 ist und k für 3 steht, ist in Tetrahedron, Suppl. 8, Teil 1, Seite 105 (1966) beschrieben.
Das 4-Cycloheptenon, nämlich diejenige Verbindung, in welcher j = 2 ist und k = 2 ist, ist im J. Am. Chem. Soc. 94, (1972), Seite 6026 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I:
io in welcher die einzelnen Substituenten verschiedene Definitionen aufweisen können, wie sie bereits weiter vorne angeführt wurden.
Die Wellenlinien, die sich in den Verbindungen der Formel I zwischen den Stickstoffatomen und den Kohlenstoff-15 atomen des cycloaliphatischen Ringes befinden, zeigen an dass die beiden Stickstoff enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes zueinander in cis-Stellung oder in trans-Stellung stehen können.
p ist eine ganze Zahl, die 0,1,2,3 oder 4 bedeutet, und 2o n ist eine ganze Zahl, die 0,1,2,3 oder 4 sein kann,
sodass der so gebildete cycloaliphatische Ring, der die Gruppierungen mit den Indices p und n umfasst, insgesamt 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome aufweist.
m ist 3 oder 4;
25 A stellt eine einzelne chemische Bindung dar, also eine Bindungslinie (—), oder es steht für eine Gruppe der Formel
-CH(CH3)- oder -(CH2)q-
wobei in der zuletzt genannten Gruppierung q eine ganze 30 Zahl im Bereich von 1 bis einschliesslich 4 ist.
X und Y bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom das eine Atomzahl von 9 bis 35 aufweist, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Azidogruppe, 35 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-gruppe, eine Methansulfonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, eine Alkanoyloxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyacylaminogruppe mit 1-3 40 Kohlenstoffatomen welche die folgende Struktur: -NHC(0)R( besitzt, in welcher R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht;
R ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
45 Rj und R2 bedeuten unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest, oder
Ri und R2 bedeuten gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, diejenigen Gruppierungen die 50 benötigt werden um einen der folgenden Ringe zu bilden: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl
55
3-Azabicyclo(3, l,0)hexan-3-yl
60
und3-Azabicyclo(3,2,0)heptan-3-yl
65
E ist ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom;
Z steht für eine der folgenden Gruppierungen: ein Sauerstoffatom der Formel: -O-,
ein zweiwertiges Schwefelatom der Formel: -S- oder eine Sulfinylgruppe der Formel: - S(O)-.
Für die Verbindungen der Formel I gilt ferner die Forderung, dass dann wenn p = 2 ist, n = 1 bedeutet, m einen Wert von 3 aufweist, A eine Gruppierung der Formel (CH2)q ist, worin q = 1 bedeutet, Ri eine Methylgruppe ist oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, diejenigen Gruppierungen darstellen die zur Vervollständigung eines Pyrrolidinylringes benötigt werden, und ferner E ein Sauerstoffatom, und Z ebenfalls ein Sauerstoffatom ist, und ferner die relative Stereochemie 5a,7a,8ß ist, dann X und Y gemeinsam an dem Phenylring nicht die Bedeutung von Chlor in den Stellungen 1 und 4 des Phenylrestes aufweisen dürfen.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Salze der Verbindungen der Formel I, insbesondere pharmakologisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
Zu den Verbindungen der Formel I gehören dementsprechend alle cycloaliphatischen Ringverbindungen mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, also Verbindungen in welchen der Wert p + n + 3 = 5,6 oder 7 ist, und ferner eine grosse Anzahl von Verbindungen, die alle eine Aminogruppe aufweisen, die unter die Definition der Gruppierung-NRjR2 fallen.
Alle Verbindungen der Formel I besitzen die charakteristische Eigenschaft, dass sie die neue Mono-oxy-Ringstruktur oder Mono-thia-Ringstruktur oder Monosulfinyl-Ringstruktur enthalten, die an einem cycloaliphatischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen gebunden ist, und dass sie ferner ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im cycloaliphatischen Ring aufweisen. Diese charakteristischen Merkmale sind in den zum Stande der Technik gehörenden Verbindungen nicht zu finden.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze können in ihrem kristallinen Zustand manchmal in Form deren Reaktionsmischungen oder als Solvate isoliert werden, wie dies weiter oben bereits erläutert wurde. Ferner enthalten sowohl die oben beschriebenen Cyclohexylverbin-dungen als auch die entsprechenden Verbindungen mit einem Cyclopentylring oder einem Cycloheptylring mindestens drei asymmetrische Kohlenstoffatome, von denen jedes in Form einer R-Konfiguration und in Form einer S-Konfiguration vorliegen kann, und sie besitzten die gleichen Möglichkeiten bezüglich einer cis-Orientierung und bezüglich einer transOrientierung, wie dies oben für die entsprechenden Cyclohe-xylverbindungen bereits erläutert wurde.
Nachdem man die benötigten Olefin-Zwischenprodukte hergestellt hat, die einen cycloaliphatischen Ring mit 5 Ring-kohlenstoffatomen oder 7 Ringkohlenstoffatomen aufweisen, und nachdem man aus diesen Zwischenprodukten die entsprechenden Diaminverbindungen erzeugt hat, können die neuen Verbindungen der Formel Ia nach den weiter vorne beschriebenen Acylierungsverfahren erzeugt werden.
Falls dies erwünscht ist können auch die entsprechenden optischen Isomeren, nämlich die entsprechenden d-Formen
39 652 718
und 1-Formen hergestellt werden, oder nach den oben beschriebenen Verfahren voneinander getrennt werden.
Unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsverfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
s das (±)-(5a,7a,8ß)-N-Methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylpropanamid mit einem Schmelzpunkt von 116^118 °C,
das ( ± )-(5a,7a,8ß)-N-Methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylbutanamid mit einem io Schmelzpunkt von 74,5-77 °C,
das (±)-(5s,7a,8ß)-3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrro-lidinyl)-1 - thiaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid mit einem Schmelzpunkt von 118,5-120 °C,
das ( ± )-(5e,7a,8ß)-4-Brom-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidi-i5 nyl)- l-thiaspiro(4,5)dec-8-yl) benzamid mit einem Schmelzpunkt von 136-137 °C,
das (±)- (5e,7a,8ß)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-(8-(l-pyrro-lidinyl)- l-thiaspiro(4,5)dec-7-yl) phenylacetamid mit einem Schmelzpunkt von 104-106 °C,
20 das ( ± )-(5e,7a,8ß)-4-Brom-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)- l-thiaspiro(4,5)dec-7-yl) benzamid mit einem Schmelzpunkt von 136-140 °C,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolyl)- 1-oxaspi-ro(4,5)-dec-8-yl) phenylacetamid, 25 das 4-Brom-N-methyl-N- (7-(l -piperidinyl)- 1-oxaspiro-(4,5)dec-8-yl) benzamid,
das 3-Chlor-4-methoxy-N-methyl-N- (7-(3-pyrrolin-l-yl) -1 -oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(3-azabicyclo-30 (3,2,0)heptan-3-yl)- l-oxaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid, das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxa-spiro(4,6)undec-6-yl) phenylacetamid,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (8-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxa-spiro(4,6)undec-7-yl) phenylacetamid, 35 das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (9-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxa-spiro(4,6)undec-8-yl) phenylacetamid,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxa-spiro(4,6)undec-8-yl) phenylacetamid,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (6-(l-pyrrolidinyl)-l- oxa-to spiro(4,6)undec-7-yl) phenylacetamid,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (6-(l-pyrrolidinyl) 1-oxaspi-ro(4,6)non-7-yl) phenylacetamid,
das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxa-spiro(4,4)non-8-yl) phenylacetamid, 45 das 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrrolidinyl) 1 -oxaspi-ro(4,4)non-6-yl) phenylacetamid,
das ( ± )-(5e,7a,8ß)- 3,4-Dichlor-N-methyl-N- (7-(l-pyrro-lidinyl)- l-thiaspiro(4,5)dec-8-yl) phenylacetamid mit einem Schmelzpunkt von 129-132 °C, und ähnliche Verbindungen.
50
Die grosse Gruppe an Verbindungen der Formel I ist zu denjenigen Zwecken geeignet, die bereits weiter vorne für die Verbindungen der Formel I erläutert wurden. Wie bereits erwähnt wurde, wurde die nach dem Verfahren gemäss Beispiel ss 1 hergestellte Verbindung und auch deren Methansulfonatsalz ausgewählt, um fortgeschrittene analgetische Tests durchzuführen.
C
Claims (2)
1-Thia und 1-Sulfinyl-spirocyclischen Säureamidverbindun- Nr. 4 359 476 werden einige N-2-Amino-cycloaliphatische-
gen eine nützliche analgetische Wirksamkeit und nur geringe phenylacetamid- und benzamid-Verbindungen beschrieben,
Neigung aufweisen eine physische Abhängigkeit und einen die im cycloaliphatischen Teil in Nachbarstellung zu der Ami-
Missbrauch hervorzurufen. Ferner besitzen die Verbindungen nogruppe oxy-substituiert sind, wie zum Beispiel eis- und nur geringfügige, falls überhaupt irgendwelche, Eigenschaf- 30 trans-4-Brom-N- (3-methoxy-2- (1-pyrrolidinyl)- cyclohexyl)-
ten bezüglich der Hervorrufung irgendeiner Dysphorie, also N-methylbenzamid und eis- und trans-3,4-Dichlor-N-meth-
einer schlechten Laune oder Misstimmung, oder diese Verbin- yl-N- (7-(l-pyrrolidinyl)- l,4-dioxaspiro(4,5)-dec-6-yl) benz-
dungen sind als chemische Zwischenprodukte für die Herstel- amid und Salze dieser Verbindungen. Die fraglichen Verbin-
lung entsprechender nützlicher Verbindungen geeignet. düngen besitzen analgetische Eigenschaften, und sie haben
In der USA Patentschrift Nr. 4 145 435 von Szmuszko- 35 eine geringe Neigung eine physische Abhängigkeit hervorzu-
viez sind einige eis- und trans-N-
(2-Aminocycloaliphati- rufen.
sche)-2- arylacetamid-Derivate beschrieben, wie z.B. das N-
( (N',N'-Dimethylamino) cyclohexyl)-N-methyl-2- (4-brom- Typische Beispiele für einige der oben genannten Typen phenyl) acetamid und trans-N-(2-l(-pyrrolidinyl) cyclohex- an Verbindungen wurden oder werden gegenwärtig fortge-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl) acetamid. Diese Verbindungen be- 40 schrittenen Medikamentenuntersuchungen an Tieren untersitzen eine starke analgetische Wirksamkeit. Die bevorzugten worfen. In diesem Zusammenhang sind einige Bedenken be-dort beschriebenen Verbindungen haben ferner nur eine ge- züglich möglicher, ein Unbehagen hervorrufender Nebenef-ringe bis mässige zutage tretende Neigung eine physische Ab- fekte derartiger Verbindungen aufgetreten, wenn diese als hängigkeit hervor zu rufen, und zwar im Vergleich mit Mor- Medikamente mit analgetischer Wirksamkeit eingesetzt wer-phin und Methadon. In der genannten USA Patentschrift Nr. 45 den. Aus diesem Grunde werden von den Fachleuten immer 4145 435 sind auch einige zum Stande der Technik gehörende noch weitere Forschungsarbeiten durchgeführt, um neue und Patente und Veröffentlichungen erwähnt, die ebenfalls von stärkere, oder in sonstiger Weise vorteilhafte Verbindungen gewissem Interesse sein können. mit analgetischer Wirksamkeit zu finden.
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Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4598088A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-01 | The Upjohn Company | 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics |
US4560767A (en) * | 1983-06-17 | 1985-12-24 | The Upjohn Company | N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom |
US4588591A (en) * | 1984-05-25 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Analgesic 2-oxa-spirocyclic compounds |
US4632935A (en) * | 1984-05-30 | 1986-12-30 | The Upjohn Company | Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics |
US4618621A (en) * | 1984-09-21 | 1986-10-21 | The Upjohn Company | Method for treating medical conditions involving cerebral ischemia |
US4737493A (en) | 1985-07-01 | 1988-04-12 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents |
US5010085A (en) * | 1986-09-10 | 1991-04-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
MY101368A (en) * | 1986-09-10 | 1991-09-05 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Benzo-fused cyclaolkane and oxa-and thai,cycloalkane trans-1, 2-daimine derivatives |
FR2608598B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
US4906655A (en) * | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
AU7650294A (en) * | 1993-09-24 | 1995-04-10 | University Of British Columbia, The | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
US6750216B2 (en) * | 1996-03-08 | 2004-06-15 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5763445A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5688955A (en) * | 1996-03-08 | 1997-11-18 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6057323A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
USRE38133E1 (en) * | 1996-03-08 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6303611B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6133307A (en) * | 1997-04-30 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Certain benzofuranyl-N-[pyrrolidin-1-YL]-N-methyl-acetamide derivatives useful as opioid agonists |
WO1999003459A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
US6852713B2 (en) * | 2003-04-16 | 2005-02-08 | Adolor Corporation | Lactam derivatives and methods of their use |
US6992193B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
USD540702S1 (en) * | 2004-12-13 | 2007-04-17 | Euro-Celtique S.A. | Analog scale for measuring pain |
MY144968A (en) * | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
MY145694A (en) * | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
AR053713A1 (es) * | 2005-04-20 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
EP2076514A1 (de) * | 2006-10-12 | 2009-07-08 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | SPIRO(FURO[3,2-C]PYRIDIN-3,3ý-INDOL)-2ý(1ýH)-ONDERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ZUR BEHANDLUNG VON DURCH NATRIUMKANÄLE VERMITTELTEN KRANKHEITEN WIE SCHMERZEN |
WO2008046046A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents |
US8466188B2 (en) * | 2006-10-12 | 2013-06-18 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents |
EP2020413A1 (de) | 2007-08-02 | 2009-02-04 | Bayer CropScience AG | Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate |
EP2942350A1 (de) | 2008-10-17 | 2015-11-11 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spirooxindol-verbindungen und deren verwendungen als therapeutika |
US8101647B2 (en) * | 2008-10-17 | 2012-01-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
RU2015103694A (ru) | 2009-10-14 | 2015-06-27 | Ксенон Фармасьютикалз Инк. | Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений |
US20110086899A1 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for oral administration |
PE20121699A1 (es) | 2010-02-26 | 2012-12-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica |
WO2012042539A2 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Panacea Biotec Ltd | Novel bicyclic compounds |
AR103636A1 (es) | 2015-02-05 | 2017-05-24 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol |
US10343991B2 (en) | 2016-11-02 | 2019-07-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | C5, C6 substituted and/or fused oxindoles as anti-cancer agents and process for preparation thereof |
CA3127453A1 (en) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Mitochondria Emotion, Inc. | Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof |
WO2020159576A1 (en) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Mitochondria Emotion, Inc. | Mitofusin activators and methods of use thereof |
Family Cites Families (2)
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