DE3212454A1 - Substituierte cycloalkane - Google Patents

Description

12454

The Upjohn Company Kalamazoo (Mich.,USA)

Substituierte Cycloalkane

Dr.MZ/dp ^{42 363}

16.3.1982

Substituierte Cycloalkane

Diese Erfindung bezieht sich auf N-[2-Amino-(oxy-Gruppe-substituierte-cycloaliphatische]phenylacetamid- und -benzamid-Verbindungen. Genauer gesagt, stellt diese Erfindung einige neue N-[(2-Amino(oxy-Gruppe-substituiertecycloaliphatische]phenylacetamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung, welche eine brauchbare analgetische Aktivität und eine geringe Eignung für einen Missbrauch haben, oder welche wertvoll sind als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen brauchbaren Verbindüngen. Verfahren zu deren Herstellung werden offenbart. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren für die Verwendung werden ebenfalls zur Verfügung gestellt.

Szmuszkovicz beschreibt im US-Patent Nr. 4 145 435 einige eis- und trans-N-(2-Aminocycloaliphatische)-2-arylacetamid-Verbindungen, z.B. N-[2-(N¹,N"-Dimethylamine)-cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-bromphenyl)-acetamid und trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid, welche eine potente analgetische Aktivität haben; die bevorzugten Verbindungen davon haben weiter nur eine geringe bis massige anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung, verglichen mit Morphin und Methadon. Szmuszkovicz erwähnt in der US-PS 4 145 435 ebenfalls einige zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen, welche hierin ebenfalls von Interesse sein können.

Szmuszkovicz offenbart im US-P Nr. 4 098 904 auch einige eis- und trans-N-(2-Aminocycloaliphatische)benzamid-Verbindungen, z.B. N-Methyl-N-[2-aminocycloaliphatische)-benzamid-Verbindungen, z.B. N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-

Dr.MZ/dp - 1 - 42 363

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cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid, welche eine potente analget ische Aktivität haben, was sie brauchbar macht für die Schmerζlinderung in Warmbluttieren. Im US-P Nr. 4 098 904 werden ebenfalls zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen erwähnt, welche hierin von Interesse sein können.

Lednicer beschreibt im US-P 4 212 878. einige N-[(1-Amino-4-(mono- oder di-Sauerstoff-Gruppe-substituierte)-cyclohexyl)methyl]benzol-acetamid-Derivate, z.B. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-[[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]- dec-8-yl]-methyl]acetamid, welche ebenfalls analgetische Ärzneimitteleigenschaften mit geringeren physikalischen Abhängigkeits-Eignungs-Charakteristiken als Morphin oder Methadon haben. Dieses Patent von Lednicer bezieht sich auch auf das US-P Nr. 4 065 573 von Lednicer, worin einige 4-Amino-4-phenylcyclo-hexanon-ketal-Verbindungen, z.B. 4-(m-Hydroxyphenyl)-4-(dimethylamino)-cyclohexanon-ethylenketal und 4-(m-Hydroxyphenyl)-4(n-butylmethy1-amino)cyclohexanon-ethylenketal, beschrieben sind, welche wertvoll sind für die Schmerzlinderung bei Tieren, und einige dieser Verbindungen zeigen eine narkotische antagonistische Aktivität.

Weitere Hinweise sind in den beigefügten Angaben zum Stand der Technik aufgeführt.

Repräsentative Verbindungen von einigen der obigen Typen sind in fortgeschrittenen Arzneimittelstudien mit Tieren studiert worden oder werden studiert. Einige Beachtung fanden auch die möglichen dysphorischen Nebeneffekte von solchen Verbindungen, wenn sie als analgetische Arzneimittel verwendet werden. In der Fachwelt wird die Suche nach neuen und vorteilhafteren analgetischen Verbindungen fortgeführt.

— 2 —

■AU.

Es ist ein Ziel dieser Erfindung, einige neue N-[(-Oxyoder Thio-Gruppe-substituierte)-2-aminocycloaliphatische]benzolacetamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche brauchbar sind als analgetische Verbindungen oder als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von analgetischen Verbindungen.

Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, einige neue Verbindungen des obigen Typus zur Verfügung zu stellen, welche brauchbare analgetische Eigenschaften haben und nur eine leichte bis massige physikalische Abhängigkeit s-Eignung aufweisen, verglichen mit der hohen physikalischen Abhängigkeits-Eignung von Morphin und Methadon, und hoffentlich auch mit geringeren Dysphorie verursachenden Eigenschaften, verglichen mit den im Stand der Technik bekannten analgetischen Verbindungen.

Weitere Ziele, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden durch das Lesen der Beschreibung und der Ansprüche offensichtlich.

Kurz gesagt stellt diese Erfindung einige neue 2-Aminocycloaliphatische-benzolacetamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung, welche Oxy- oder Thio-Gruppen-Substituenten an einem cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom tragen, das nicht an die Stickstoff tragenden Kohlenstoff atome dieses cycloaliphatischen Ringes angrenzt, z.B. trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-8-yl]benzolacetamid, und Salze davon. Von diesen Verbindungen ist gefunden worden, dass sie brauchbare Bereiche von analgetischen Eigenschaften haben und auch eine geringe anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung haben, und welche hoffentlich auch reduzierte Dysphorie verursachende Eigenschaften aufweisen. Diese Erfindung umfasst auch Verbindungen des obigen allge-

/5-

meinen Typus, welche selbst analgetische Aktivität aufweisen, aber welche wichtiger sind als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von vorteilhafteren analgetischen Arzneimittelverbindungen, welche hierin umfasst sind. Diese Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als eine aktive analgetische Komponente enthalten, und Verfahren zur Erzeugung von analgetischer Aktivität in einem tierischen Patienten, einschliesslich Menschen, durch Verabfolgung einer dieser neuen Verbindungen in einer Menge, die wirksam und genügend ist, um die analgetische Aktivität zu verursachen, ungeachtet des Ursprungs, z.B. traumatischer Schmerz, Schmerz in Knochen, durch Krebs ausgelöster Schmerz, nach chirurgischer Schmerz, homotoper Schmerz, menstrueller Schmerz, Kopfweh, und ähnliches. Diese Erfindung bezieht sich auch auf neue Verbindungen in zu verwendenden pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, welche hoffentlich vorteilhafter sind für die Schmerzbefreiung in wertvollen Tieren und bei menschlichen Patienten, welche unter Schmerz leiden.

Genauer gesagt stellt diese Erfindung einige neue Verbindungen zur Verfügung, welche die in der untenstehenden Formel I angegebene chemische Struktur haben, worin ρ und η ganze Zahlen sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus den Zahlen 1, 2 und 3, so dass der resultierende cycloaliphatische Ring in der Formel I von 5 bis einschliesslich 7 Ring-Kohlenstoffatome hat, und das Kohlenstoffatom, welches die Reste R- und R. trägt, ist von den Stickstoff-tragenden Kohlenstoffatomen dieses cycloaliphatischen Ringes durch wenigstens eine Ring-Methylengruppe getrennt.

Im Detail sind die erfindungsgemässen Verbindungen jene der Formel I

•//6

R E f—K^ χ

N-C-(CH₂^ ((φ ^(Ι)

worin

ρ und η je ganze Zahlen von 1-3 bedeuten, so dass der resultierende cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoffatome hat;

die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung (~) zwischen dem Stickstoffatom in der 2-Stellung und dem cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom gibt ab, dass die Bindung entweder eis- oder trans- sein kann, mit Bezug auf jeden Substituenten am cycloaliphatischen Ring; q bedeutet 0 oder 1;

X und Y sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, einem Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy, Hydroxy, Azido, C₁ bis C -Alkyl, Phenyl, Methansulfonyl, Cyano, Amino, C₁ bis C_-Alkoxycarbonyl, C, bis C_-Alkanoyloxy, C_n bis C -Carboxacylamino [(-NHC(O)R,)]; R bedeutet Wasserstoff oder C₁ bis C_-Alkyl; R₁ und R bedeuten separat je Wasserstoff, C bis C -Alkyl, Allyl, oder

R₁ und R„, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, vervollständigen einen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Pipe ridinyl;

R_ bedeutet separat Wasserstoff, Hydroxy, -0R_r oder OCi=O)R^

R. bedeutet separat Wasserstoff; oder R und R., zusammengenommen, sind ausgewählt aus der Gruppe,

' bestehend aus -ECH„CH E-, =E, =N<-vOH, und =Nr^OC (O)CH- , worin jeder Rest E bivalenter Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und R und R können nicht gleichzeitig beide Wasserstoff darstellen;
R₅ bedeutet C- bis C -Alkyl;
R_c bedeutet Wasserstoff oder C_n bis C„-Alkyl; und die Säureadditionssalze davon, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Massgabe, dass, wenn R Methyl ist, R und R zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein Pyrrolidinyl bilden, X und Y je Chlor in den 3- und 4-Stellungen des Phenylrings sind, ρ 1 ist, η 2 ist, q 1 ist, E Sauerstoff ist, R. Wasserstoff ist, R_ nicht Acetoxy mit einer 5-alpha-Orientierung sein kann (auf der gleichen Seite des cycloaliphatischen Ringes wie das Amid-Stickstoffatom). Demgemäss ist der Teil mit den Substituenten R und R in der 4-Stellung der Cyclopentyl-Ring-Verbindungcn, in der 4- oder 5-Stellung der Cyclohexyl-Ring-Vcrbindungen (oder ein Gemisch von Verbindungen, worin die Substituenten R und R in den 4- und 5-Stellungen sind), und in den A-, 5- oder 6-Stellungen der Cycloheptyl-Ring-Verbindungen (oder ein Gemisch von solchen R , R -Stellungsisomeren). Demgemäss beinhaltet diese Erfindung Verbindungen, worin das die Reste R und R tragende Kohlenstoffatom nicht vicinal

(angrenzend) zu einem der Stickstoff tragenden Kohlenstoffatome am gleichen cycloaliphatischen Ring ist.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand können manchmal aus ihren Reaktionsgemischen als Solvate isoliert werden,

d.h. mit einer diskreten Menge an Lösungsmittel, z.B. Wasser, Ethylacetat, Methanol, und ähnliches, welches physikalisch assoziiert ist und so nicht die chemische Wesenheit per se angreift.

Ein Fachmann der organischen Chemie erkennt, dass die Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes der Struktur I, an welche die Stickstoffatome gebunden sind, asymmetrisch substituiert sind. Ebenso kann für gewisse Definitionen der Reste R_ und R das cycloaliphatische Ring-Kohlenstoffatom, an welches die RooLo R^ und R. gebunden sind, asymmetrisch substituiert sein. Jedes dieser drei Kohlenstoffatome kann unabhängig eine R- oder S-Konfiguration besitzen, und demgemäss kann eine Verbindung der Formel I 2³- oder 8 Stereoisomere haben, welche vier Enantiomerenpaaren entsprechen; jedes Enantiomerenpaar wird als Racemat bezeichnet. Siehe z.B. J.B. Hendrickson, D.J. Cram, und G.S. Hammond, Organic Chemistry, dritte Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970,Seiten 198-230, speziell Seiten 207, 208, 213, 215. Von den vier Racematen haben zwei die Stickstof f-enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Struktur I in einer trans-Orientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphätischen Ringes; solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung allgemein als trans-Verbindungen bezeichnet, und diese Verbindungen umfassen beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ring-Kohlenstoff atomes, falls dieses asymmetrisch substituiert ist. Die anderen beiden Racemate haben die Stickstoff-enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Struktur I in einer cis-Orientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf der gleichen Seite des cycloaliphätischen Ringes;

-I-

• Λ.

solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung allgemein als cis-Verbindungen bezeichnet, und umfassen beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ring-Kohlenstoff atomes, falls dieses asymmetrisch substituiert ist. Die vier Racemate der Verbindungen der Struktur I können je als ein Gemisch der zwei Enantiomeren existieren, oder jedes Enantiomer von jedem Paar kann getrennt werden. Falls es gewünscht ist, für eine Verbindung der Struktur I die Konfiguration der anderen Asymmetriezentren bezüglich jener in Stellung 1 zu beschreiben, dann wird dies entsprechend der Chemical Abstracts Service Publikation, "Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Period (1972-1976)," ein Separatdruck von Kapitel IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) aus dem CHEMICAL ABSTRACTS Volume 76 Index Guide gemacht. Entsprechend wird die relative Stereochemie der drei asymmetrischen Kohlenstoffatome im cycloaliphatischen Ring der Verbindungen der Formel I angezeigt durch: (1) die willkürliche Bezeichnung von la für die Orientierung des Substituenten am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer eins; (2) die Bezeichnung 2a oder 2ß, wenn der Substituent am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer zwei auf der gleichen oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes ist, relativ zu genanntem C₁-Substituenten; und (3) die Bezeichnung χα oder xß, wenn der Substituent am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer χ auf der gleichen oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes ist, relativ zu genanntem C,-Substituenten.

Zwei Isomere, welche sich nur in der Stereochemie an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom des cycloaliphatischen Ringes unterscheiden, werden als Epimere bezeichnet.

In den Verbindungen der obigen Formel I sind die Halogenatome, welche Atomzahlen haben von 9-35, Fluor, Chlor und Brom, der Ausdruck "C₁ bis C_-Alkyl" bedeutet Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.

Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen der Formel I sind jene, worin ρ 1-3 bedeutet, η 1-3 bedeutet und ρ und η so ausgewählt sind, dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Ring-Kohlenstoffatome hat, q 0 oder 1 ist, und weniqstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist, oder beide Reste X und Y sind solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylringes; R C bis C -Alkyl ist;

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring bilden;

R und R. zusammengenommen die Ringgruppe -ECH_-5CH₉E- bilden, wobei jede Gruppe E Sauerstoff bedeutet, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von Verbindungen dieser Gruppe umfassen die eis- und trans-Isomeren von:

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl]-benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-8-yl]-benzolacetamid, 4-Brom-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid,

3-Fluor-N-ethyl-N-[7-(1-azetidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-8-yl]-benzolacetamid,

3,4-Dibrom-N-propyl-N-[7-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]non-8-yl]-benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-8-yl]-benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-7-yl]-benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[9-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-8-yl]-benzolacetamid,
und die entsprechenden Benzamide, z.B.

4-Brom-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-azetidinyl)-1,4-dioxaspiro [4,.5]dec-8-yl] -benzamid,

3., 4-Dichlor-N-methyl-N- [7- (1-pyrrolidinyl) -1, 4-dioxaspiro[4,4]non-8-yl]-benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-8-yl]-benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-7-yl]-benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[9-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-8-yl]-benzamid,

und ähnliches, und die pharmakologisch annehmbaren
Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind jene, worin ρ 1-3 bedeutet, η 1-3 bedeutet,
so dass der cycloaliphatische Ring von 5-7 Ring-Kohlenstoffatome hat; q 0 oder 1 bedeutet; wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in der 3- oder 4-Stellung bedeutet, oder beide Reste X und Y
solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylrings sind; R C bis CL-Alkyl bedeutet; R₁ und R zusammen mit
dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,einen

Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring vervollständigen; einer der Reste R., und R. Wasserstoff ist und

3 44

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der andere Rest von R_ und R Methoxy ist; und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen die eis- und trans-Isomeren von:

4-Brom-N-[5-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methylbenzamid,

3,4-Dichlor-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] -N-methylbenzolacetamid,

3,4-Difluor-N-[4-methoxy-2-(1-piperidinyl)cyclohexyl] -N-ethylbenzamid,

3,4-Dibrom-N-[5-methoxy-2-(1-azetidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-benzolacetaitiid,

3,4-Dichlor-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclopentyl]-N-methylbenzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-N-methylbenzamid,

3,4-Dichlor-N-[5-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-N-methylbenzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-[6-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-N-methylbenzamid,

und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von weiteren bevorzugten Verbindungen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung umfassen:

(a) Verbindungen der Formel I, worin ρ 1-3 ist, η 1-3 ist, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoffatome aufweist; q 0 oder 1 ist; wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist,oder beide Reste X und Y solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylringes sind; R Wasserstoff oder C₁ bis C -Alkyl ist; R₁ und R je unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁ bis C -Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-

- 11 -

«23.

oder Piperidinyl-Ring bilden; R und R. zusammengenommen den Rest =E bilden, wobei E Sauerstoff bedeutet, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon, und Beispiele davon sind die eis- und trans-Isomeren von:

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-benzolacetamid,

4-Brom-N-methyl-N-[4-oxo-2-(1-piperidinyl)cyclohexyl ]benzamid,

3,4-Difluor-N-ethyl-N-[2-(1-azetidinyl)-4-oxo-cyclohexyl]benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-propyl-N-[5-oxo-2-(1-piperidinyl)cyclohexyl] -benzamid,

4-Brom-N-methyl-N-[2-(N¹,N'-dimethylamino)-4-oxocyclohexyl]benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cyclopentyl]-benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-OXO-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-benzolacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[6-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-benzolacetamid,

und ähnliches, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon;

(b) Verbindungen der Formel I, worin ρ 1-3 bedeutet, η 1-3 bedeutet, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoff atome hat; q 0 oder 1 bedeutet; wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist,oder beide Reste X und Y solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylringes sind; R Wasserstoff oder C bis C -Alkyl ist; jeder der Reste R und R„ unabhängig Wasserstoff oder

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C₁ bis C--Alkyl ist, oder R₁ und R„ zusammen mit dem Stick-

J. ·3 Λ. 4L··

stoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring vervollständigen; einer der Reste R und R. Wasserstoff bedeutet und einer der Reste R und R. Acetoxy bedeutet; und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon, und Beispiele davon sind die eis- und trans-Isomeren von:

N-[4-Acetyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid,

N-[5-Acetyloxy-2-(dimethylamino)cyclohexyl]-4-brom-N-methylbenzamid,

N-[4-Acetyloxy-2-aminocyclohexyl]-3,4-difluor-N-ethylbenzol-acetamid,

N-[4-Acetyloxy-2-(methylamino)cyclohexyl]-3,4-dibrom-N-(n-propyl)benzamid,

N-[4-acetyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclopentyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid,

N-[4-Acetyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzamid,

N-[5-Acetyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid,

N-[6-Acetyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzamid,

und ähnliches, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Ausser den weiter unten angegebenen Ausnahmen können im allgemeinen die neuen Verbindungen dieser Erfindung (Verbindungen der weiter oben genannten Formel I) hergestellt werden durch Umsetzung des ausgewählten 1,2-cycloaliphatischen Diamins der Formel II

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R₃

(CH₂)_n

R N-H

(ID

worin ρ, η, R, R,, R_, R- und R. weiter oben definiert

sind,

mit

(1) einer geeignen Acyl-Quelle, wie etwa das geeignete Acylimidazol der Formel III

Il

N-C-(CH₂)

(III)

worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind; oder (2) mit einem Acy!-halogenid der Formel IV

H-C-(CH₂),

(IV)

worin M Chlorid oder Broraid bedeutet, und q, E, X und Y weiter oben definiert sind,

in der Gegenwart eines Saureakzeptors (acid scavenger), wie etwa Triethylamin; oder

(3) mit der Carbonsäure der Formel V

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■Jfc.

ο β ο · β ι» »en

(V)

worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie etwa Carbodiimid, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktanten, vorzugsweise in einem etherischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, oder einem cyclischen etherischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, oder ähnliches, bis die erfindungsgemässe Verbindung hergestellt ist. Carbodiimide, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, können verwendet werden.

Die Reaktanten der Formeln II und III oder II und IV oder II und V können im wesentlichen in equimolaren Anteilen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes der Formel I zu bewirken, doch . in Fällen, in denen die nicht beteiligten (non-pertinent) Artiino-Stickstoffatome gegenüber der Reaktion geschützt sind, falls einer der Reaktanten der Formeln II, III, IV und V teurer ist als der andere, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Ueberschuss des weniger teuren Reaktanten zu verwenden, um sicherzustellen, dass im wesentlichen alles des teureren Reaktanten in der Reaktion umgesetzt wird. Die Reaktion läuft für die meisten Kombinationen an Reaktanten bei Raumtemperatur ab, aber für einige Kombinationen an Reaktanten können Variationen von den anfänglichen bis zu den schlussendlichen Reaktionsbedingungen zwischen einer Temperatur von -25°C und Rückflusstemperatur des Gemisches variieren, in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanten, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lö-

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sungsmittel, den molaren Anteilen, und ähnlichen Faktoren _/ die dem Chemiker wichtig scheinen, welcher dieses Verfahren durchführt.

Ausnahmen -— Wenn die neue erfindungsgemässe Verbindung der Formel I eine solche ist, worin einer oder beide Reste R, und R„ Wasserstoff bedeuten, dann müssen die Amino-Wasserstoffatome in den R -und/oder R -Stellungen zuerst mittels bekannten Verfahren geschützt werden, wonach der N-geschützte Diamin-Reaktant der Formel Ha

(Ha)

10. worin R, R-, R., η und ρ weiter oben bei der Formel II definiert sind, und jeder Teil "-H-Q" eine geschützte Amino-Wasserstoff-Gruppe bedeutet,

mit dem ausgewählten Acyl-Imidazol der Formel III, oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV, oder mit der Carbonsäure der Formel V in der Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, um das N-[2-(N-geschützte-Amino)-Oxy- oder Thio-Gruppe-substituierte cycloaliphatische]-benzamid oder -phenylacetamid zu bilden, welches anschliessend behandelt wird, um die N-Schutzgruppe zu entfernen, unter Zurücklassung des gewünschten N-[2-(Amino)Oxy- oder Thio -Gruppe-substituierten-cycloaliphatischen]benzamides oder -phenylacetamides als Produkt.

Verfahren zur Herstellung der Aracyl-imidazole der Formel III und der Acylhalogenid-Reaktanten der Formel IV, welche zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen

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verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt. Siehe z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons., Kapitel 17, Seite 546 und folgende. Das Aracyl-imidazol kann in situ hergestellt werden durch Umsetzung von Carbonyldiimidazol mit der Säure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel. Die Carbonsäuren der Formel V sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels bekannten Verfahren hergestellt. Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Umsetzung einer freien Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamosäure, Cyclohexansulfamidsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, und ähnliches. Die Reaktion kann in einem wässrigen oder organischen flüssigen Lösungsmittel oder einem nicht-wässrigen Medium, wie etwa Diethylether, Ethylacetat, und ähnliches,durchgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt. Falls es gewünscht ist, optisch aufgetrennte Produkte in kristalliner Form zu erhalten, kann es bequemer sein, Salze, wie etwa Maleate, Zitrate oder Pamoate, zu bilden als die anorganischen Säureadditionssalze, wie etwa die Hydrochloride. Obwohl Oxalsäure und andere equivalente Säuren verwendet werden können zur Herstellung des Aminoamidproduktes in einer leichter handzuhabenden festen Form, z.B. bei Isolationsverfahren in einer Herstellungsanlage, ist es nicht bevorzugt, diese als pharmazeutisch annehmbare Salzform des Amino-amidproduktes zu verwenden. Verfahren zur Herstellung der Oxy-Gruppen substituierten Diamine der Formel II, welche brauchbar sind für

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die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, können in den folgenden Formelschemata über chemische Reaktionen zusammengefasst werden.

Die verwendeten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind in den Formelschemata A, B, C und D illustriert. In diesen Schemata sind die Reste R, R , R„, R_n, R,_, p, n, q, E, X und Y weiter oben definiert; B ist im Formelschema A definiert. Die Produkte dieser Reaktionen können mittels herkömmlichen Mitteln isoliert und gereinigt werden. In den Verbindungen der Formeln XVIII, XIX und XX kann die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung ('"v) zwischen einem Sauerstoffatom und einem Kohlenstoffatom im Cycloalkylring entweder eine Bindung mit einer festen Linie ( ) (auf oder oberhalb der

Ebene des Ringes) oder eine Bindung mit einer gestrichelten

Linie ( ) (ab oder unterhalb der Ebene des Ringes) sein,

und so kann jede dieser Formeln ein Gemisch der beiden Sauerstoffgruppen-Epimeren oder das eine oder andere einzelne Epimer mit unspezifizierter Stereochemie darstellen.

In den Formelschemata A, B, C und D bedeutet die Gruppe R¹ den Rest R oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; der Rest R¹ bedeutet den Rest R₁ oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; der Rest R' bedeutet den Rest R_? oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; R_ bedeutet Wasserstoff oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe. Beispiele von geeigneten Stickstoffschutzgruppen sind: (1) Benzyl (C H₅-CH -); (2) Triphenylmethyl (Trityl), ((C₆H₅J₃C); (3) para-Toluolsulfonyl (P-CH₃-C₆H₄-SO₂-); und (4) Trialkylsilyl, zum Beispiel Trimethylsilyl ((CH₃)-Si-) oder tertiär- Butyldimethylsilyl ((CH₃)₃CSi(CH )-); (5) tert-Butyloxycarbonyl und ähnliches. Die Einführung und die Entfernung von solchen Stickstoff-Schutzgruppen sind im

- 18 -

.30.

Stand der Technik der organischen Chemie gut bekannt: Siehe z.B. (1) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 191-281 (1963); (2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 159-190 (1963); (3) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed. Plenum Press, New York, 1973, Seite 74.

Die benötigten Hydroxycycloalkanone der Formel VI im Formelschema A sind im Stand der Technik bekannt und sind daher als Ausgangsmaterialien für die in Formelschema A aufgezeigten Verfahren geeignet. Weiter sind einige der Ketoketale der Formel VIII und einige der Hydroxyketale der Formel VII im Stand der Technik bekannt; jene Verbindungen, welche nicht bekannt sind, werden aus Verbindungen der Formel VI mittels bekannten Verfahren hergestellt. Die Amine der Formeln R¹NHR- und HNR¹ R' sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels bekannten Verfahren hergestellt.

Unter gewissen Umständen ist es notwendig, zwei verschiedene Stickstoffatome mit verschiedenen Schutzgruppen zu schützen, so dass eine solche Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, währenddem die zweite Schutzgruppe erhalten bleibt. Die Trityl- und Benzyl-Schutzgruppen können in dieser Art verwendet werden, wobei die Tritylgruppe in der Gegenwart der Benzylgruppe unter sauren Bedingungen entfernbar ist. Auf ähnliche Art können die tert-Butyloxycarbonyl- und Benzyl-Gruppen verwendet werden.

Der Bedarf an Schutzgruppen in den Formelschemata A, B, C und D wird allgemein von einem Fachmann der organischen chemischen Synthese verstanden, und die Verwendung, falls erforderlich, einer geeigneten Schutzgruppe oder von geeigneten Schutzgruppen wird in den Formelschemata A, B, C und D durch die Verwendung der Symbole R¹, R¹·,/ R'_? und

- 19 -

-2Λ

und R„ angegeben; die Entfernung einer Schutzgruppe wird angedeutet, wenn die Symbole R¹, R'w R'₂ oder R₇ in einer nachfolgenden Formel durch die Symbole R, R₁, R_ oder H ersetzt werden; wobei die N-geschützten Verbindungen, falls gewünscht, mittels bekannten Verfahren entschützt werden können.

- 20 -

• β » ·

•32

Formelschema A

(CH₂),

(CH₂)_n^OH

Απη CH₂-E

B ist definiert als

CH₂—E

(VI)

HOCH₂-CH_-2OH

Säure !toluol, Wärme

(CH₂) ÜA1H-*/(CHa) CH₃-^-SO₂Cl

^Ρ*· B J Pyridin ^B

^X(^CH=)_n OH

(VIII) <^VI1)

HNRSR'₂

)CH₃SO₃Cl,-8 to -4⁰C J C^u Cl

Et₃N, CH₂Ct₂
Z)HNR¹, R¹ ₂

^ssr· ^Na0H'

(CH₂)

(XIV)

HNR¹, R¹ ₂

R¹ E

Β_ν

(XIII)

Acyl-Quelle

(XVI)

Säure Ψ

organische Persäure oder ^₂O₂, C₆H₅CN NaHCO₃

(CH₂) NRSR's

(XV) I)CH₃SO₂Cl

Et₃N₁CH₂Cl-2)R'NH_a

- 21 -

. 33.

Formelschema A (Fortsetzung)

aus (XVI) R¹ E /(CH₂) J "ι

(XVII)

Reduktion

R' E

HO-—/

CH₂L ^N Y

(XVIII) R E I Il

(XX)

R E

CH₂)

(XIX)

- 22 -

Formelschema B

R' E

(XVII)

HSCH₂ — CH₂SH BF₃-OEt₂

HOCK₂-CH₂SH ZnCl₂

oder

HOCH₂-CH₂SH BF₃-Et₂O

H₂NOH .NaOH

R E (CH₂)Jl-C-(CH₂)-

(XXII)

R E
\ /(^pvJi-C -(CH₂)

(CH₂)

(XXI)

(CH₂)_p

R¹ E-

(CH₂) (XXIII)

O ,(CH₂). H₃CCON

(XXIV)

1) NaH

2) CH₃C(O)Cl

R E

NR_nR₂

- 23 -

•3s-

Die Einführung der Aminoschutzgruppen wird vorzugsweise durch die Verwendung von geeignet geschützten Amino-Ausgangsmaterialien bewerkstelligt. Die Wahl der Schutzgruppen sollte so gemacht werden, dass die Gruppen X und Y nicht unerwünscht unter den Bedingungen für die Einführung oder die Entfernung dieser Schutzgruppen verändert werden. Die Flüchtigkeit von einem oder von mehreren Reaktanten kann die Verwendung eines geschlossenen Reaktionsgefässes für einige der weiter unten beschriebenen Reaktionen erfordern.

Die Verbindungen dieser Erfindung der Formeln XVI, XVII, XVIII, XIX und XX werden unter Verwendung der Verfahrensschritte hergestellt, welche im Formelschema A illustriert sind. Ein geeigneter Ketoalkohol der Formel VI wird mit einem geeigneten Glycol und einer katalytischen Menge einer Säure, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, unter azeotroper Entfernung von Wasser umgesetzt, um ein Hydroxyketal der Formel VII zu ergeben. Alternativ hierzu ergibt die Reduktion einer geeigneten Verbindung der Formel VIII mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Tetrahydrofuran, ein Hydroxyketal der Formel VII. Die Umsetzung einer Hydroxyketalverbindung der Formel VII mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin ergibt einen SuIfonatester der Formel IX, dieser Sulfonatester wird mit einer geeigneten Base, wie etwa 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en (DBN), umgesetzt, um daraus ein Alken der Formel X herzustellen. Eine Alkenverbindung der Formel X wird mit einer organischen Persäure, wie etwa meta-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, oxidiert, um ein Epoxid der Formel XI zu erzeugen. Ein Epoxid der Formel XI wird mit einem

- 24 -

.36.

Ct β β « 4 © © β β

0 * O O Φ Φ

Amin der Formel R¹NH-R₇ zur Reaktion gebracht, wobei dieses Arain im Ueberschuss verwendet werden kann und so als Reaktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, wobei die Reaktion bei erhöhter.Temperatur während einer solchen Zeitspanne durchgeführt wird, die genügt, um einen Aminoalkohol der Formel XII zu bilden. In einigen Fällen verläuft die Oeffnung des Epoxides zur Herstellung einer Verbindung der Formel XII derart, dass eines der möglichen isomeren trans-Produkte der Formel XII überwiegt oder das ausschliessliche Reaktionsprodukt ist. Die Reaktion eines Aminoalkohols der Formel XII mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie etwa Triethylamin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, vorzugsweise unter externem Kühlen, gefolgt von der Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einem Amin der Formel HNR' R' , welches im Ueberschuss verwendet werden kann und so als Reaktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, bei erhöhter Temperatur während einer genügend langen Zeitspanne, ergibt ein Gemisch von zwei Diaminen der Formel XIII, wobei jedes dieser beiden Diamine untereinander austauschbare Werte von ρ und η relativ zum anderen hat. (Es sei festgestellt, dass, wenn ρ gleich η ist, nur eine Verbindung der Formel XIII erhalten wird.) Wenn andererseits einer der Reste R¹ und R₇ Wasserstoff ist, ergibt die Reaktion eines Aminoalkohols der Formel XII mit Methansulfonylchlorid, wie weiter oben beschrieben, und die anschliessende Umsetzung der resultierenden Verbindung mit wässrigem Natriumhydroxid bei erhöhter Temperatur ein Aziridin der Formel XIV, wonach dieses Aziridin mit einem Amin der Formel HNR¹ R¹ ,wie weiter oben boschrieben, umgesetzt wird, um ein Gemisch von zwei Diaminen der Formel XIII zu ergeben, wobei jedes dieser

- 25 -

beiden Diamine untereinander austauschbare Werte von ρ und η relativ zum anderen hat.

Die Reaktion eines Epoxides der Formel XI mit einem

Amin der Formel HNR¹ R' , wie weiter oben beschrieben, er-

1 ^

gibt einen Aminoalkohol der Formel XV. In einigen Fällen erfolgt das Oeffnen des Epoxides zur Herstellung einer Aminoalkoholverbindung der Formel XV derart, dass eines der möglichen isomeren trans-Produkte der Formel XV überwiegt oder das ausschliessliche Produkt der Reaktion ist.

Ein Aminoalkohol der Formel XV wird mit Methansulfonylchlorid, wie weiter oben beschrieben, umgesetzt, gefolgt von der Umsetzung des resultierenden Produktes mit einem Amin der Formel R'NH„, welches im üeberschuss verwendet werden kann und so als Reaktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, bei erhöhter Temperatur während einer Zeitspanne, welche genügt, um ein Gemisch der beiden Diamine der Formel XIII zu bilden, wobei jedes dieser Diamine untereinander austauschbare Werte von ρ und η relativ zum anderen hat.

Ein Diamin der Formel XIII wird mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie weiter oben beschrieben, umgesetzt, um ein erfxndungsgemasses Aminoamid der Formel XVI zu bilden. Ein Aminoamid der Formel XVI wird mit einer wässrigen Mineralsäure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, zur Reaktion gebracht, um ein erfindungsgemässes Keton der Formel XVII zu ergeben. Die Reduktion eines Ketons der Formel XVII mit K-Selectrid (Kalium-tri-sec-butylborhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedriger Temperatur (-75⁰C bis 0⁰C),ergibt eine erfindungsgemässe Hydroxyverbindung oder zwei erfindungsgemässe Hydroxyverbindungen der Formel XVIII, wobei ein spezielles Epimer am Hydroxyl-Gruppen tragenden Cyclo-

26 -

alkylring-Kohlenstoffatom gewöhnlich das überwiegendere oder das ausschliessliche Alkoholprodukt ist. Alternativ hierzu ergibt die Reduktion eines Ketons der Formel XVII mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis 25⁰C eine erfingungsgemässe Verbindung oder zwei erfindungsgemässe Verbindungen der Formel XVIII, wobei das überwiegendere oder ausschliessliche Alkoholprodukt gewöhnlich dasjenige Epimer mit der anderen Konfiguration ist, als jenes Produkt, welches aus der weiter oben beschriebenen Reduktion mit K-Selectrid erhalten worden ist. Die Reaktion eines Alkohols der Formel XVIII mit einem geeigneten Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid in einem geeigneten Medium, wie etwa Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 60⁰C, ergibt einen erfindungsgemässen Ester der Formel XIX.

Die Reaktion eines Alkohols der Formel XVIII mit einer Base, wie etwa Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, gefolgt von der Hinzugabe eines Niederalkylhalogenides der Formel R,-Z, worin Z Cl, Br oder I bedeutet, ergibt einen erfindungsgemässen Ether der Formel XX.

Die Verfahrensschritte, welche im Formelschema B illustriert werden, werden verwendet zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln XXI, XXII, XXIII und XXIV. Ein Keton der Formel XVII (aus Formelschema A) wird mit einem geeigneten Glycol der Formel HSCH -CH SH in der Gegenwart von Bortrifluoridetherat (BF 'OEt ) umgesetzt, um ein erfindungsgemässes Dithioketal der Formel XXI zu ergeben. Ein Keton der Formel XVII wird mit einem Glycol der Formel HOCH_?-CH„-SH in der Gegenwart von ZnCl- und Natriumsulfat oder mit genanntem Glycol in der Gegen-

- 27 -

. 39-

wart von BF -Et„0 umgesetzt, um eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel XXII zu ergeben. Alternativ hierzu können die Verbindungen der Formeln XXI und XXII hergestellt werden durch Umsetzung eines Ketons der Formel XVII mit 1,2-Ethandithiol oder 2-Mercaptoethanol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Benzol oder Toluol, in der Gegenwart eines sauren Katalysators, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers. Die Reaktion eines Ketons der Formel XVII mit Hydroxylamin in der Gegenwart von Natriumhydroxid ergibt ein Oxim der Formel XXIII, dieses Oxim wird mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht, gefolgt von der Hinzugabe von Acetylchlorid zum Gemisch, um eine erfindungsgemässe Acetoxim-Verbindung der Formel XXIV zu ergeben.

Ih dieser Beschreibung sind keine Strukturen enthalten, welchen die römischen Zahlen XXV bis XXX zugeschrieben sind.

Eine Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste X und Y Hydroxyl bedeutet, wird wie folgt hergestellt: Ein geeignetes Keton der Formel XVII, worin X und/ oder Υ Methoxy bedeutet, wird mit Bortribromid in Methylenchlorid umgesetzt, um ein Keton der Formel XVII zu bilden, worin die entsprechenden Substituenten X und/oder Y Hydroxyl bedeuten, wobei diese Hydroxylverbindung weiter umgesetzt werden kann, wie es im Formelschema A angegeben ist, oder diese Verbindung wird in ein Ketal der Formel XVI durch die Reaktion mit einem Glycol der Formel HECH-CH-EH übergeführt, wobei Standardbedingungen verwendet werden, welche im Stand der Technik gut bekannt sind.

Erfindungsgemässe cis-Verbindungen der Formel I werden hergestellt, wie es zum Teil in den Formelschemata

- 28 -

C und D illustriert ist. R_g bedeutet C₁ bis C_-Alkyl. Die Reaktion eines Ketons der Formel VIII mit einer geeigneten Base, wie etwa Natriumhydrid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa DMF, gefolgt von der Hinzugabe zum Gemisch eines Niederalkyl-Chlorformates ergibt einen Ketoester der Formel XXXI, welcher mit einem Amin der Formel HNR' R¹ unter azeotroper Entfernung von Wasser umgesetzt wird, um ein Enamin der Formel XXXII zu bilden. Alternativ hierzu wird ein Keton der Formel VIII in ein Enamin der Formel XXXIII übergeführt, dieses Enamin wird mit einem Niederalkyl-Chlorformat umgesetzt, um ein Enamin der Formel XXXII zu ergeben. Die Hydrierung eines Enamins der Formel XXXII mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie etwa Platin (aus Platinoxid), in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat oder ein Niederalkanol, ergibt einen cis-Aminoester der Formel XXXIV. Die Reaktion eines Aminoesters der Formel XXXIV mit einer geeigneten Base, wie etwa einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kalium-hydroxid, gefolgt von einer Curtius-Reaktion ergibt ein Diamin der Formel XXXV. Die Curtius-Reaktion wird so durchgeführt, wie es von P.W. Erhardt, J.Org.Chem., 44, 883 (1979) beschrieben ist, oder wie es von T. Shioiri, et al., J.Amer. Chem.Soc. 94, 6203 (1972) beschrieben ist, oder ähnlich.

Falls der Rest R in einer herzustellenden Verbindung der Formel I die Bedeutung hat von C₁ bis C -Alkyl, dann wird eine Diaminverbindung der Formel XXXV mit einem Niederalkylhalogenid der Formel R-Z, worin Z Cl, Br oder I bedeutet, alkyliert, oder mit einem geeigneten Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid in einem geeigneten Medium, wie etwa Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, acyliert, gefolgt von der Diboranre-

» « m m m J

duktion entsprechend H.C. Brown und P.Heim, J.Amer.Chern.Soc., 86, 3566 (1964), um ein Diamin der Formel XXXVI zu bilden. Die Reaktion eines Diamins der Formel XXXVI mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie es weiter oben beschrieben ist, ergibt eine erfxndungsgemässe Verbindung der Formel XXXVII. Wenn einer oder beide Reste R₁ und R„ einer gemäss Formelschema C herzustellenden cis-Verbindung der Formel I Allyl sind, werden geeignete N-Schutzgruppen verwendet, und die Allylgruppe oder die Allylgruppen müssen nach der Enaminhydrierungsstufe eingeführt werden. Zur Herstellung weiterer erfindungsgemässer cis-Verbindungen der Formel I wird eine Verbindung der Formel XXXVII analog umgesetzt: (1) wie in Formelschema A beschrieben erfolgt die Ueberführung einer Verbindung der Formel XVI in Verbindungen der Formeln XVII, XVIII, XIX und XX; (2) wie in Formelschema B beschrieben erfolgt die ueberführung eines Ketons der Formel XVII in Verbindungen der Formeln XXI, XXII, XXIII und XXIV; und (3) wie es irgendwo in dieser Beschreibung beschrieben ist für eine Verbindung der Formel XVII.

- 30 -

Forme!schema C

\CH₂)-S VIII

NaH
ClCO₂R₀

\ (CH₂) Λ

XXXI

ClCO₂R₈

B
V

XXXIII

XXXII

NH-

(CH₂) XXXV

1 - Base 2. Curtius

■ Reaktion

H₂₅ PtO₂

/(CH₂)

XXXIV

Alkylierung - (falls gewünscht)

R¹ E

/(CH₂) B '

,IUD¹

-^NHR

Acyl-Quelle

XXXVI

XXXVIl

- 31 -

• kl-

Forme!schema D

HNR¹R₇ (H₂O) V

Wärme

(CH₂)p

(CH₂)n

XI

jv^--·nt\ t\₇

XII

Jones Oxidation

oder CrO₃, Pyridin

XXXVIII

MgSO₄ Benzol

XXXIX

- 32 -

to.

Formelschema D (Fortsetzung) XXXIX

Reduktion

/(CH₂) --NR¹R₇ (CH₂) ^-NHR¹!

XL

N- Alkylierung

-NR¹R₇

XLI

f-Schutz gruppe entfernen

/(CH₂) -NHR¹

"-NR¹,R¹a

XXXVI

Acyl-Quelle

'(CH₂)

XXXVIl

- 33 -

•«β·

Weiter werden einige dieser cis-Verbindungen der Formel I auch hergestellt unter Verwendung eines alternativen Verfahrens zur Herstellung eines Diamins der Formel XXXVI, wie es in Formelschema D illustriert ist. Wie in Formelschema A beschrieben, wird ein Epoxid der Formel XI hergestellt und in einen Aminoalkohol der Formel XII übergeführt, welcher unter Verwendung von Standardvcrfahren, z.B. Chromtrioxid (CrO )-Schwefelsäure in Aceton als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0⁰C (bekannt als Jones-Oxidation) oder Chromtrioxid-Pyridin, oxidiert wird, um ein Keton der Formel XXXVIII zu ergeben. Ein Keton der Formel XXXVIII wird mit einem Amin der Formel H NR' in der Gegenwart von Magnesiumsulfat (MgSO.) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Benzol, umgesetzt, um ein Imin der Formel XXXIX zu bilden. Ein Imin der Formel XXXIX wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH.) oder Natrium-cyanoborhydrid (NaBH CN), reduziert, um ein cis-Diamin der Formel XL, vermischt mit dem entsprechenden trans-Diamin, zu ergeben.

Die Reduktion von Iminen mit diesen Reagenzien ist von D.A. Evans, et al., J.Amer.Chem.Soc., 100, 8170 (1978) beschrieben. Das cis-Diamin der Struktur XL wird vom transisomeren in diesem Stadium der Synthese abgetrennt, oder eine Trennung wird zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt, z.B. nach der Bildung einer cis-Benzolacetamid- oder -benzamid-Verbindung der Formel XXXVII, vermischt mit dem entsprechenden trans-Isomeren der Formel XVI.

Wenn der Rest R^ einer herzustellenden Verbindung der Formel I eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder wenn die Reste R und R„ einer herzustellenden Verbindung der Formel I zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-

- 34 -

ο & « % O ο * «ν ν * t»

O J» C* « O « «

46-

oder Piperidinyl-Ring vervollständigen, wird eine solche Stickstoffsubstitution in diesem Stadium der Synthese eingeführt, unter Verwendung einer Alkylierung eines Diamins der Formel XL, um eine alkylierte Diaminverbindung der Formel XLI herzustellen, denn Aminalkylierungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Ein alkyliertes Diamin der Formel XLI wird deprotoniert, um ein Diamin der Formel XXXVI zu ergeben, welches mit einer geeigneten Acyl-Quelle behandelt wird, wie es weiter oben beschrieben ist, um eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel XXXVII zu ergeben.

Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform", wie er in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit als wesentlichen aktiven Bestandteil eine vorausbestimmte Menge einer erfindungsgemässen Verbindung mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln enthält, welche genannten Bestandteil für die systemische Verabfolgung anpassen. Die Spezifikationen für die neuen Dosierungs-, einheitsformen dieser Erfindung werden von den physikalischen Charakteristiken des wesentlichen aktiven Bestandteils und dem zu erreichenden speziellen Effekt vorgeschrieben und sind direkt davon abhängig, in Anbetracht der Begrenzungen, welche der Art des Vermischens eines solchen wesentlichen aktiven Materials für die Erzielung vorteilhafter Effekte in Menschen und Tieren anhaften, wie es im Detail in dieser Beschreibung unter den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben wird, und dies sind Merkmale der vorliegenden Erfindung. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen, in üebereinstimmung mit dieser Erfindung, sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabfolgende flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Trägern, steri-

- 35 -

le Präparate in geeigneten flüssigen Trägern für die intramuskuläre und intravenöse Verabfolgung, Suppositorien, und sterile trockene Präparate für die spontane Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten in einem geeigneten flüssigen Träger. Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien für die festen oralen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lipoiden, Kohlenhydraten, Proteinen und mineralischen Festkörpern, z.B. Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatin, Acacia, Kornsirup (corn syrup), Kornstärke (corn starch), Talk.,und ähnliches. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit den Zusammensetzungen dieser Amino-Amid aktiven Bestandteilen in Kombination mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt, z.B. Speiseölen, Talk, Calciumcarbonat, und ähnliches, und ebenfalls Calciumstearat. Flüssige Präparate für die orale Verabfolgung werden in Wasser oder in wässrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z.B. Methylcellulose, Acacia, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, und ähnliches. Im Falle der injizierbaren Formen muss die injizierbare Formulierung steril sein und sie muss in einem solchen Ausmass flüssig sein, dass sie leicht in Injektionsspritzen aufgenommen werden kann. Solche Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung stabil sein, und enthalten gewöhnlich zusätzlich zum Grundlösungsmittel oder zur suspendierenden Flüssigkeit noch Konservierungsmittel in der Form von bakteriostatischen und fungistatischen Mitteln, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal, und ähnliches. In vielen Fällen ist es bevorzugt, osmotisch aktive Mittel einzubeziehen, z.B. verschiedene Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Kon-

■ is-

zentrationen. Träger und Vehikel umfassen pflanzliche OeIe, Ethanol, Polyole, z.B. Glycerol, Propylenglycol, flüssiges Polyethylenglycol, und ähnliches. Irgendwelche feste Präparate für die nachfolgende spontane Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten werden sterilisiert, vorzugsweise durch Aussetzen unter ein sterilisierendes Gas, ..■ z.B. Ethylenoxid. Die weiter oben genannten Trägermaterialien, Vehikel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Kanservierungsstoffe, isotonische Mittel, und ähnliches konstituieren die pharmazeutischen Mittel, welche die Präparate für die systemische Verabfolgung anpassen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden in Uebereinstimmung mit der vorausgegangenen allgemeinen Beschreibung hergestellt, um von etwa 0,5 bis etwa 350 mg des wesentlichen aktiven Bestandteiles pro Dosierungseinheitsform zu ergeben, welche, wie weiter oben ausgeführt, in der Form eines halbfesten oder festen, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen oralen Präparates, eines injizierbaren Präparates, einschliesslich flüssigen Präparaten und festen trockenen Präparaten für die spontane Wiederherstellung eines flüssigen injizierbaren Präparates, sein können. Die Menge an wesentlichem aktiven Bestandteil, welcher in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen zur Verfügung gestellt wird, ist jene Menge, welche genügt, um analgetische Effekte innerhalb des weiter oben genannten effektiven nichttoxischen Bereiches zu erlangen. Mit anderen Worten, wird bei einer systemischen Verwendung eine solche Menge an wesentlichem aktiven Bestandteil an einen Empfänger abgegeben, welche innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers liegt. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen sind 0,05 bis 2,0 mg

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■ 49-

pro kg Körpergewicht.

Die verwendbaren pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen mit diesen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen werden vorzugsweise für die systemische Verabfolgung angepasst, um analgetische Effekte zu erhalten, und in diesen Dosierungseinheitsformen ist eine wirksame nichttoxische Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten.

Ferner bezieht sich diese Erfindung auf Verfahren zur Erzielung von analgetischen Effekten in Säugern, z.B. Menschen und wertvolle Warmblutticre, wie etwa Hunde, Katzen, Pferde und andere wirtschaftlich wertvolle Tiere, durch systemische Verabfolgung an die Säuger der oben genannten pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, die eine wirksame nichttoxische Menge für analgetische Effekte gewähren. Diese bevorzugten Verbindungen haben in einem grösseren Ausmass den Vorteil, in Abhängigkeit von der speziellen Verbindung, dass sie eine niedrigere physikalische Abhängigkeits-Eignung haben, als die bekannten analgetischen Verbindungen, wie etwa Morphin und Methadon, wie dies gezeigt werden kann durch die Auswahl von repräsentativen Verbindungen und jenen Standard-analgetischen Arzneimittelverbindungen in verschiedenen pharmakologischen Prüfungsverfahren, bei denen die Analgesie und die physikalische Abhängigkeits-Eignung der zu prüfenden Verbindungen in Standard-Laboratoriums-Testtieren gemessen wird.

Repräsentative Beispiele dieser Verbindungen der Formel I haben ED -Werte von weniger als etwa 75 mg/kg s.c. (subeutane Verabfolgung) in Standard-Laboratoriums-analgetischen Tests von Tieren, wie etwa das Ausschlagen des Schwanzes (tail flick), der Kneiftest (pinch), und der Chlorwasserstoffsäure-Krümmungstest, und die potenteren

- 38 -

.50.

Verbindungen der Formel I haben ED^Q-Werte von weniger als 10 mg/kg (s.c.) in diesen Tests, währenddem diese Verbindungen gleichzeitig ganz hohe Werte (grosser als 250 mg/ kg s.c.) beim Naxolon-Springtest (naxolone jumping test) ergeben, und so eine geringe anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung besitzen, vergleichen mit im Handel erhältlichen Analgetika, welche als Standard verwendet wurden. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind im wesentlichen jene, welche von Way et al., (Way, E.L. et al., "Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence", J. Pharmacol.Exp.Ther., 167, Seiten 1-8 (1969)) und Saalens et al., (Saalens, J.K. et al., "The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch.Int.Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971)) beschrieben sind. Statistisch effektive Dosen (ED -Werte) und die 9 5 %igen Vertrauenslimiten wurden gemäss dem Verfahren von Spearman und Karber (Finney, D.J., "Statistical Methods in Biological Assay", Hafner Publ., (1952)) berechnet.

Zum Beispiel ergeben repräsentative bevorzugte Verbingungen der Formel I niedrige analgetische ED₁. -Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverbindung/kg Körpergewicht des Tieres, subcutaner Verabfolgungsweg) in Standard-Laboratoriumstests mit Tieren, währenddem gleichzeitig diese Verbindungen ganz hohe ED₁. -Werte (grosser als 250 mg/ kg s.c.) im Naxolon-Springtest besitzen, was die wesentliche Freiheit von der anscheinenden physikalischen Abhängigkeits-Eignung beweist. Im Gegensatz hierzu zeigen bekannte analgetische Arzneimittel, wie etwa Morphin und Methadon, analgetische EDj. .-Werte von weniger als 2 mg/kg s.c. in

— 39 —

diesen Standard-analgetischen Tests, wie etwa das Ausschlagen des Schwanzes, der Kneiftest und die Chlorwasserstoffsäure-Krümmungsprüfung, aber es ist bekannt, dass diese bekannten Verbindungen hohe anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignungs-Effekte haben, und dies wird bestätigt durch ihre (bei Morphin und Methadon) relativ hohen Naloxon-Spring-ED- -Werte, welche sich von 12-30 mg/kg s.c. erstrecken. Andere repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen haben etwas geringere analgetische Potenzen als die bevorzugten Verbindungen (analgetische Aktivitäts-ED^-Werte bis zu etwa 75 mg/kg s.c. in diesen Standard-Tests), und einige solcher Verbindungen sind immer noch dadurch charakterisiert, dass sie nur eine geringe bis massige anscheinende physikalische Abhängigkeits-Eignung haben.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden detaillierten Beispiele veranschaulicht, und zwar mit Verfahren, welche zur Herstellung von erfindungsgemassen Verbindungen verwendet werden können, aber diese Beispiele begrenzen den Bereich dieser Erfindung nicht. Alle Temperatüren werden in ⁰C angegeben, Ausnahmen sind speziell angegeben. Der Kürze wegen wurden folgende Abkürzungen verwendet: Hg bedeutet Quecksilber, Sdp bedeutet Siedepunkt, IR bedeutet Infrarotspektrum, wobei wichtige Banden angegeben werden, m/e bedeutet die Masse eines massenspektralen Fragmentes geteilt durch seine Ladung, M+ bedeutet die Masse entsprechend dem anscheinenden Molekularion, CELC1_ bedeutet das Lösungsmittel Methylenchlorid, K„CO_ oder Na„SO. bedeutet, dass die organische Schicht über den wasserfreien Formen dieser Salze getrocknet wurde, Smp bedeutet Schmelzpunkt, NMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum, und NMR (CDC1_) bedeutet, dass ein kernmagnetisches Resonanzspektrum gemacht wurde unter Verwendung

- 40 -

<* V O otto β « ν

■S3-

von Deuteriochloroform als Lösungsmittel,, und die Werte werden in Teilen pro Million (ppm) angegeben, und zwar bei tieferem Feld als eine interne Tetramethylsilan-Referenz; DBN bedeutet 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en; h bedeutet Stunde (n), N bedeutet Stickstoff, DC bedeutet Dünnschichtchromatographieverfahren, Na₃SO bedeutet Natriumsulfit, NaHCO- bedeutet Natriumbicarbonat, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, Skellysolve B (oder Skelly B) ist ein Handelsname für ein Lösungsmittel, welches im wesentlichen aus n-Hexan besteht, Sdp 60-68⁰C (Merck Index, Ninth Edition (1976), Seite 1106), Et 0 bedeutet Diethylether, MeOH bedeutet Methanol, THF bedeutet Tetrahydrofuran, H„0 bedeutet Wasser, CHCl- bedeutet Chloroform, "Kochsalzlösung" bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung, DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid, Et_N bedeutet Triethylamin, HRMS bedeutet Hochauflösungsmassenspektrum, EtOAc bedeutet Ethylacetat; und HCl bedeutet Chlorwasserstoffsäure. Beispiel 1

Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]benzolaceta- mid und trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid

A. 8-Hydroxy-l,4-dioxaspiro[4,5]decan Ein Gemisch von 4-Hydroxycyclohexanon (228 g, 2,0 Mol), Ethylenglycol (124 g, 2,0 Mol) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,89 g) in 2,0 1 wurde unter Rückfluss in einem 3-Liter, Dreihals-Rundkolben gerührt, welcher mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war. Das Gemisch wurde so lange rückflussiert, bis die erforderliche Menge an Wasser entfernt worden war. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt, und der Rückstand wurde fraktioniert bei einer Temperatur von 85-88,5⁰C (0,08 mm Hg.)

- 41 -

.53.

destilliert, um 247,8 g des im Untertitel erwähnten Zwischenproduktes zu ergeben. (78%), Lit Sdp 90-95⁰C. (0,2 mm Hg.)(M.I. Batuev, et al., Ixvest.Akad.Nauk S.S.S.R., Otdel, Khim Nauk, 1960, 539-549) IR, OH (3420), C-O (1105, 1035, 920) ; Massenspektrum, m/e 158 (M+).

Analyse: berechnet für CqH₁₄ ⁰O= ^c 60,74; H 8,92

gefunden: C 60,28; H 9,23.

B. 8-Tosyloxy-l,4-dipxaspiro[4,5]decan Ein Gemisch von 8-Hydroxy-l,4-dioxaspiro[4,5]decan (237 g, 1,5 Mol) und 700 ml Pyridin wurde bei einer Temperatur von O⁰C gerührt, währenddem p-Toluolsulfonylchlorid portionenweise hinzugegeben wurde. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Gemisch während zwei Tagen bei einer Temperatur von 7⁰C gerührt. Das Gemisch wurde in ein 4-kg-Gemisch aus gleichen Teilen von Eis und Wasser unter heftigem Rühren geleert. Nach etwa 15 Minuten fiel ein Festkörper aus; dieser wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Festkörper wurde in CH Cl gelöst, und die CH Cl„-Lösung wurde vom zurückbleibenden Wasser abgetrennt.

Die organische Schicht wurde getrocknet (K CO -Na„SOJ ,filtriert und im Vakuum bei einer Temperatur von 36°C eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Skellysolve B verdünnt und unter Rühren auf eine Temperatur von -75⁰C abgekühlt. Der weisse Festkörper wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 435 g (92,9%) des im Untertitel erwähnten Zwischenproduktes zu ergeben. Smp 65-67,5°C, IR C=C (1600), -SO₂O- (1350, 1180), C-O/S-O-C (1105, 945, 925), -SO₃- (675); NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung mit der Struktur Zuteilung; Massenspektrum m/e 312 (M+).

Analyse: berechnet für C, _H SO : C 57,67, H 6,45; S 10,27

gefunden C 57,06; H 6,30; S 10,17

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C. l_f4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en Verfahren A

8-Tosyloxy-l,4-dioxaspiro[4,5]decan (62,4 g, 0,2 MoI) wurde portionenweise zu Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) (27,3 g, 0,22 Mol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die. Hinzugäbe beendet war, wurde die Suspension auf eine Temperatur von 89⁰C erwärmt und die Heizquelle wurde entfernt. Die Reaktionstemperatur stieg weiter an und erreichte eine Temperatur von 116⁰C, bevor die Temperatur wieder abfiel. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 100⁰C während einer Stunde und 45 Minuten gerührt, bevor das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert wurde. Die Hexanextrakte wurden mit 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na SO.), und zu einer leicht gelben Flüssigkeit eingeengt. Das rohe Olefin wog 21 g (75 %), die Destillation unter reduziertem Druck ergab 15,15 g (54 %) des im Untertitel erwähnten Olefins; Sdp 111,5-113° C/25nun;IR, - CH (3020), C-C (1655), C-O (1110, 1060, 1030); NMR (CDCl ) war in üebereinstimmung mit der StrukturZuteilung; Massenspektrum m/e 140 (M+).

Analyse: berechnet für C₀H_n„O„: C 68,54; H 8,63 gefunden: C 68,62; H 8,91

Verfahren B

Ein Gemisch von 8-Tosyloxy-l,4-dioxaspiro[4,5]decan (20,8 g, 0,067 Mol), Natrxumbicarbonat (6,5 g, 0,077 Mol), und 100 ml DMSO wurde bei einer Temperatur von 95⁰C während 20 Stunden unter einer N„-Atmosphäre gerührt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 200 ml Skellysolve B extrahiert. Die Kxtraktc wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na„SO.), und im Vakuum zu einer schwach gelben Flüssigkeit eingeengt, 6,9 g (74 %). Das im Untertitel er-

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* m

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•55-

wähnte Material war nahezu rein, wie mittels DC und NMR-Analyse festgestellt wurde, und war identisch mit dem gemäss Verfahren A hergestellten Olefin.

D. Spiro[7-oxabicyclo[4,1,0]heptan-3,2'-[1,4]-dioxolan]

m-Chlorperoxybenzoesäure (85 %, 32,9 g, 0,163 Mol) in 418 ml CH_?C1„ wurde tropfenweise zu einem gerührten und gekühlten (-5⁰C bis 0⁰C) Gemisch von 1,4-Dioxaspiro[4,5]-dec-7-en (21,2 g, 0,151 Mol) in 150 ml CH Cl hinzugegeben und während drei Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Eine 10 %ige Lösung von Na SO (111 ml) wurde tropfenweise zum eisgekühlten Gemisch hinzugegeben, bis ein negativer Test mit Stärke-Jodpapier anzeigte, dass keine Persäure mehr vorhanden war. Die unlösliche Benzoesäure wurde mittels Filtration entfernt, und das Gemisch wurde mit 250 ml 6 % NaHCO extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, und getrocknet (Na„SO ). Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 24,7 g eines nahezu reinen Materials (die im Untertitel erwähnte Epoxyverbindung). Die Destillation der Flüssigkeit bei einer Temperatur von 54-56°C /0,1 mm Hg. ergab 17,6 g (74,8 %) dieses Materials als eine klare Flüssigkeit. NMR (CDCl ) war in Uebereinstimmung mit der StrukturZuteilung und das Massenspektrum zeigte ein Fragment bei m/e 155 (M+-1).

Analyse: berechnet für C₀II₁₀O₀: C 61,52; H 7,75

gefunden: C 61,48; H 8,08

E. trans-S-Hy'droxy-?- (methylamino) -1, 4-dioxaspiro-[4,5]decan

Ein Gemisch von Spiro[7-oxabicyclo[4,1,0]heptan-3,2'-[l,4]-dioxolan] (101 g, 0,65 Mol) und 40 % wässriges Methylamin (151 g, 1,94 Mol) wurde bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt und anschliessend auf einem Dampfbad wäh-

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.56-

rend zwei Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt, währenddem es durch die Hinzugabe von fester NaOH gesättigt wurde. Eine dunkle obere Schicht schied sich vom Gemisch ab, und diese wurde entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit CHCl extrahiert, und die CHCl-Extrakte wurden zur weiter oben erwähnten dunklen Schicht hinzugegeben. Das Gemisch wurde getrocknet (Na SO.) und im Vakuum zu einer dunklen Flüssigkeit eingeengt. Die Destillation bei einer Temperatur von 115-117⁰C /0,35 mm Hg. ergab 89 g (73,5 %). Die Destillation des Rückstandes in einer Kugelrohrapparatur bei einer Temperatur von 105° C / 0,03 mm Hg. ergab weitere 12,6 g (10,4 %) . Die Gesamtausbeute des im Untertitel erwähnten Amins betrug 83,9 %. Das Massenspektrum m/e 187 (M+), NMR und IR waren mit der Strukturzuteilung konsistent.

Analyse: berechnet für C₁₉H₁ NO : C 57,73; N 9,15; N 7,48 gefunden: C 57,51; N 9,08; N 7,51

F. 7-Methylspiro[7-azabicyclo[4,1,0]heptan-3, 2 ' - [ 4 ,1] -dioxolan

Ein Gemisch von trans-8-Hydroxy-7-(methylamino)-1,4-dioxaspiro-[4,5]decan (141,9 g, 0,76 Mol) in 2,5 1 CH₂Cl₂ wurde unter einer N_-Atmosphäre bei einer Temperatur von -8⁰C bis -4°C gerührt., währenddem Chlorsulfonsäure (49,4 ml, 88,4 g, 0,76 Mol) tropfenweise hinzugegeben wurde. Das Kühlbad wurde nach der beendeten Hinzugabe entfernt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während zwei Tagen gerührt. Der Kolben wurde für die Destillation modifiziert, und CH Cl wurde auf einem Dampfbad entfernt. Wässriges Natriumhydroxid (1,1 N, 1,5 Liter) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde gerührt und auf einem Dampfbad während 27 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde ausgiebig mit CHCl extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander

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• η *

•5?-

mit Literportionen an Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und man destillierte bei einem reduzierten Druck, und erhielt 61 g (49,6 %) des im Untertitel erwähnten flüssigen Produktes bei einer Temperatur von 46,5 - 52°C / 0,05-0,065 mm Hg., Massenspektrum m/e 169 (M+), NMR und IR waren mit der Strukturzuteilung konsistent. Analyse: berechnet für CqH₁ NO : C 63,86; H 8,94; N 8,28 gefunden: C 63,21; H 9,22; N 8,35

G. trans-7-(N-Methylamino)-8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-di-oxaspiro-[4,5]decan und trans-8-(N-Methylamino)-7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,5]decan Verfahren A
Ein Gemisch von 7-Methylspiro[7-azabicyclo[4,1,0]-heptan-3,2'-[l,4]dioxolan] (28 g, 0,166 Mol), Pyrrolidin (56 ml, 47,6 g, 0,67 Mol), Ammoniumchlorid (0,56 g) und Wasser (35 ml) wurde während einer Gesamtzeit von 59 Stunden unter einer N -Atmosphäre rückflussiert. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit NaOH-Plätzchen gesättigt. Die Extraktion des Gemisches mit CHCl_ und die Entfernung von CHC1_ im Vakuum ergab 45,4 g des rohen Produktes, welches mit zurückbleibendem Pyrrolidin verunreinigt war. Die Destillation bei reduziertem Druck ergab 35,3 g (88 %) des im Untertitel erwähnten isomeren Gemisches. Sdp 102-104⁰C /0,02 mm Hg. Das Massenspektrum zeigte ein Ionenfragment bei m/e 240 (M+). Die NMR- und IR-Spektron waren mit der Strukturzuteilung konsistent.

Analyse: berechnet für ^C ₁₃ ^II ₂4^N2^O2^{: C 64}'⁹⁶'* ^{n 10}'⁰⁶? ^N U/66 gefunden: C 63,64; H 9,96; N 11,32

Verfahren B

Spiro[7-oxabicyclo[4,1,0]heptan-3,2'-[1,4]dioxolan] wurde mit Methyl(pheny!methyl)amin in der Gegenwart von Was-

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ser bei einer Temperatur von 90⁰C umgesetzt, um in einer 92 %igen Ausbeute trans-7-[Methyl(phenylmethyl)amino[I,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol zu ergeben. Sdp 158-161°C (0,005 mm Hg). Dieser Aminoalkohol wurde mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart von Triethylamin in einer Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0⁰C umgesetzt, und der resultierende SuIfonatester wurde mit Pyrrolidin in der Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 9O⁰C umgesetzt, um ein Gemisch von Diaminen zu ergeben, welche durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium auf Kohle Katalysators debenzyliert wurden, um ein Gemisch (ungefähr 1:1 mittels NMR) der im Untertitel erwähnten Diamine zu ergeben. Die Ausbeute betrug 74 % vom Aminoalkohol-Ausgangsmaterial.

]I. tranK-3,4-Dichlor-N-mothyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-di-oxaspiro[4,5]dec-7~yl]benzolacetamid (Isomer 1) und trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-benzolacetamid (Isomer 2) Verfahren A

Ein Gemisch von trans-7-(N-Methylamino)-8-(l-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan und trans-8-(N-Methylamino)-7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan (64, g, 0,28 Mol), Triethylamin (39 ml, 28,3 g, 0,28 Mol) und 280 ml Ether wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid (65,7 g, 0,29 Mol) in 280 ml Ether hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 64 Stunden gerührt und durch die tropfenweise Hinzugabe von Wasser gequencht. Das Gemisch wurde durch die Hinzugabe von 60 ml 10 %iger NaOH-Lösung neutralisiert, und es wurde mit CHCl extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na SO ), und im Vakuum eingeengt, um ein OeI (147 g) zu ergeben. Das OeI wurde in CHCl- gelöst, mit Et O verdünnt, und gekühlt, um 37 g der nahezu

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.59.

reinen Isomer 1-Verbindung zu ergeben, nämlich das polarere Amid. Die Umkristallisation dieses Materials aus CHC1_ -Et 0 ergab 17,4 g, Smp 93-95⁰C der Isomer 1-Verbindung, und 19,1 g eines Oeles. Das OeI wurde mit den ursprünglichen Filtraten vereint, und das Gemisch wurde an 5 kg SiO₀ mit NH OH:MeOH:CH Cl (0,25:1,1:98,65 %) chromatographiert, um 12,7 g (10,6 %) der Isomer 2-Verbindung zu ergeben; Smp 91-94°C. Isomer 2 wurde aus Et 0-Skellysolve B umkristallisiert. Weitere 9,7 g an Isomer 1 wurden erhalten, was eine Gesamtmenge von 27,1 g (22,5 %) ergab. Unreine Fraktionen wurden für eine spätere Reinigung auf die Seite gelegt. Isomer 2 hatte ein Massenspektrum von m/e 427/429 (M+l , Chlorisotopen-peaks). Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse: berechnet für C_0nH₀₀Cl₀N₀O,.: C 59,02; H 6,60; Cl 16,59;

ZX ZiS ZZO

N 6,56 gefunden: C 59,03; II 6,48; Cl 17,07;

N 6,59

Isomer 1 hatte ein Massenspektrum von m/e 426/428 (M+, Chlorisotopen-peaks). Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit der StrukturZuteilung überein.

Analyse: berechnet für C₀₁H₀₀Cl₀N₀O-: C 59,02; H 6,60; Cl 16,59;

ZX Zo ZZO

N 6,56

gefunden: C 59,33; H 6,57; Cl 17,12;

. N 6,69

Verfahren B

Als eine Alternative zum obigen Verfahren A wurde ein Gemisch der Diamine (24,7 g), hergestellt wie es im obigen Teil G beschrieben wurde, mit 3,4-Dichlorphenylacetyl-imidazolid (aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure und N,N¹-Carbonyldiimidazol) in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20-25⁰C umgesetzt, um ein Gemisch der im Titel erwähnten

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Aminoamide zu ergeben. Die fraktionierte Kristallisation des rohen Produktes aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan ergab 10,2 g an Isomer 1, 9,0 g an Isomer 2, und 11,0 g eines Gemisches der Isomeren 1 und 2. Die mittels diesem Verfahren hergestellten Aminoamide waren identisch mit jenen, welche mittels dem obigen Verfahren A hergestellt wurden.

Beispiel 2

Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-OXO-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid

Ein Gemisch von trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid (12,3 g, 0,029 Mol) aus Beispiel 1, 3 N HCl-Lösung (288 ml), und 4 32 ml Aceton wurde bei einer Temperatur von 60⁰C unter einer N -Atmosphäre während einer Stunde gerührt. Das Aceton wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden getrocknet (Na„SO ), im Vakuum eingeengt, und mit Ether verdünnt. Das Kaltstellen über Nacht ergab weisse Kristalle, welche bei einer Temperatur von 60°C im Vakuum während zwei Tagen getrocknet wurden, um 10,5 g (87 %) der im Titel genannten Verbindung zu ergeben; Smp 148,0-148,9°C. Das Massenspektrum zeigte Ionenfragmente bei m/e 382/384 (M+, Chlorisotopen-peaks). Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse: berechnet für C H Cl N O HCl:

C 54,36; H 5,76; Cl 25,34; N 6,67 gefunden: C 53,85; H 6,19; Cl 25,39; N 7,02 Beispiel 3

Herstellung von (la, 2ß, 4a)-N-[4-(Acetyloxy)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid-hydrochlorid

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.64

A. (Ια, 2ß, 4α)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid-hydrochlorid

trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-oxo-2- (1-pyrrolidinyl) -cyclohexyl]benzol-acetamid-hydrochlorid (8,4 g, 0,0198 Mol) aus Beispiel 2 wurde in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem Dreihals-Rundkolben unter einer Stickstof f atmosphäre suspendiert, und die Suspension wurde auf eine Temperatur von -78⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 160 ml 0,25 M. Kalium-tri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zur Suspension bei einer Temperatur von -78°C hinzugefügt. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde während 2,5 Stunden gerührt. 0 -freies MeOH (20 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von 20 ml O -freiem H„0.

Das Gemisch wurde durch die Hinzugabe von 180 ml einer 2,5 N HCl-Lösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte wurden mit HO zurückgewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereint, und mit CHCl (8 χ 250 ml) extrahiert. Die CHC1₃-Extraktc wurden

mit 250 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na SOJ.

Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das im Untertitel genannte Salz als einen nicht-weissen Festkörper (8,1 g). Der Festkörper wurde aus CHCl₃-MeOH, CHCl₃-EtOH-Et O und EtOH-Et 0 kristallisiert, um drei Portionen an

Festkörpern zu ergeben, welche 2,5; 3,7 und 0,4g wogen. Die kombinierte Ausbeute der drei Portionen betrug 78,5 % der im Untertitel genannten Verbindung, Smp 238,9-244,9°C, Massenspektrum m/e 384/386 (M+, Chlorisotopen-peaks). IR, OH (3320 cm"¹), NH+ (2640), C=O (Amid, 1645) und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung der im Titel genannten Hydroxyverbindung überein.

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Analyse: berechnet für C_1nH„_rCl„N„O„ IHCl:

19 26 2 2 2

C 53,63; H 6,16; Cl 25,83; N 6,59 gefunden: C 53,61; H 6,44; Cl 25,79; N 6,88 B. (la, 2ß, 4a,)-N-[4-acetyloxy-2-(l-pyrrolidinyl) -cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methyl-benzolacetamid-hydrochlorid

Ein Gemisch von (la, 2ß, 4a)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamidhydrochlorid (1,5 g, 0,036 Mol), Pyridin (90 ml), Essigsäureanhydrid (90 ml) und 45 ml Chloroform wurde bei einer ]0 Temperatur von 60⁰C während 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührL. Die Verdünnung dos Gemisches auf 800 ml mit Diethylether und das Abkühlen ergab 1,2 g (79 %) nach dem Trocknen über Nacht bei einer Temperatur von. 77°C im Vakuum; Smp 259,5-264,1°C. Massenspektrum m/e 426/428 (M+, Chlorisotopen-peaks). IR, NH+ (2560, 2520, 2480 cm"¹) und NMR stimmten mit der Strukturzuteilung für die im Titel genannte Acetoxyverbindung überein.

Analyse: berechnet für C₉₁H „Cl N O.HCl:

C 54,38; H 6,30; Cl 22,93; N 6,04 gefunden: C 54,19; H 6,20; Cl 22,83; N 6,10

Beispiel 4

(la, 2ß, 5ß)-N-[5-(Acetyloxy)-2-(1-pyrrolidinyl]cyclohexyl] -3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid-monohydro-chlorid A. trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid-hydrochlorid

Ein Gemisch von trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]benzolacetamid (4,5 g, 0,01 mMol)_N, hergestellt mittels den weiter oben beschriebenen Verfahren, und 100 ml einer 3 N HCl-Lösung wurde unter einer N -Atmosphäre gerührt, währenddem 150 ml Aceton hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 58⁰C während einer Stunde gerührt, und anschlies-

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. 63-

send auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und das Gemisch wurde durch die Hinzugabe von festem NaHCO neutralisiert, und zwar mit zeitweiligem Kühlen des Gemisches in einem Trockeneis-Aceton-Bad. Die wässrige Schicht wurde mit CHCl extrahiert; die CHCl-Extrakte wurden getrocknet (Na SO ) und im Vakuum eingeengt, wobei ein schwach gelbes OeI (5 g) erhalten wurde. Das OeI wurde in CHCl gelöst, und die Lösung wurde mit etherischer HCl behandelt. Das Lösungsmittel wurde vom schwach gelben Gummi abgetrennt, und der Gummi wurde in CHCl gelöst. Die CHC1₃-Lösung wurde mit Ether verdünnt, und das Gemisch wurde über Nacht gekühlt. Der weisse Festkörper, welcher sich abgelagert hatte, wurde abfiltriert und im Vakuum bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet, und man erhielt eine Gesamtmenge von 4,95 g des im Titel genannten Cyclohexanons. Massenspektrum m/e 382/384 (M+, Chlorisotopen-peaks). IRNH (2600, 2480), C=O (Keton) 1725, C=O (Amid) 1645 cm"¹ und df
Strukturzuteilung überein.

C=O (Amid) 1645 cm und das NMR-Spektrum stimmten mit der

Analyse: berechnet für C η^Η ₂4^Ο12^Ν2^Ο2 ²'^{7 HC1:}

C 47,28; H 5,01; Cl 34,53; N 5,81 gefunden: C 47,35; H 5,41; Cl 34,31; N 5,77 B. (la, 2ß, 5ß)-3,4-Dichlor-N-[5-hydroxy-2-(l-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-N-methylbenzolacetamid-monohydrochlorid Trans-3,4-dichlor-N-methyl-N-[5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid-hydrochlorid (8, 0,019 Mol) wurde in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem 500 ml Dreihals-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Zu dieser auf -78⁰C abgekühlten Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 76,5 ml 0,5 M Kalium-tri-secbutylborhydrid in THF,verdünnt auf 153 ml mit trockenem THF, hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde

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das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde während 1,5 Stunden gerührt. Die DC-Analyse zeigte, dass alles Keton umgesetzt war. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und nacheinander tropfenweise mit 20 ml Sauerstoff-freiem Methanol und 20 ml Sauerstoff-freiem Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit 180 ml 2,5 N wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 60 ml Wasser zurückextrahiert, und die vereinigten wässrigen Extrakte wurden viermal mit ^CHC13 (^{250 ml} Portionen) extrahiert. Die CHCl -Extrakte wurden getrocknet (Na_SO.), in Vakuum eingeengt, und gekühlt, um (nach dem Trocknen im Vakuum bei einer Temperatur von 67⁰C) 5,1 g (64 %) des im Untertitel erwähnten Alkohols als einen weissen Festkörper zu ergeben; Smp 252,8-253,4⁰C.

Massenspektrum m/e 384/386 (M+, Chlorisotopen-peaks). IR (OH (3320), NH (2620), C=O (Amid 1635 cm-1) und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Die Probe enthielt etwas Chloroform und Wasser.

Analyse: berechnet für C₁₀H₀^Cl₀N₀O₀ HCl 1,10% CHC1_Q

Xy ZO Z Z Z J

0,12 % H₂O:

C 53,44; H 6,37; Cl 25,47; N 6,56 gefunden: C 53,46; H 6,56; Cl 25,78; N 6,49 C. (Ια, 2ß, 5ß)-N-[5-(Acetyloxy)-2-(l-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid-monohydrochlorid

Ein Gemisch von (la,2ß,5ß)-3,4-Dichlor-N-[5-(hydroxy-2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methylbenzolacetamid-monohydrochlorid (3 g, 0,007 Mol) aus obigem Teil B, Pyridin (90 ml), Essigsäureanhydrid (90 ml), und 90 ml Chloroform wurde bei einer Temperatur von 60⁰C während einer Stunde unter N₀ gerührt. Das Oelbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Etwas des Lösungsmittels

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(öS

wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die zurückbleibende Lösung wurde auf eine Menge von 2 Liter mit Diethylether verdünnt, und davon wurde das rote feste HCl-SaIz abfiltriert. Der Festkörper wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle (charcoal) behandelt, und man verdünnte mit Ether. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren erhielt man ein leicht gelbes Produkt, 2,5 g (84 %). Die Umkristallisation aus CHC1_-Et 0 ergab 1,9 g (58 %) und 0,2 g (6 %) des im Titel genannten weissen festen Salzes, Smp 168,0-170,0⁰C. Massenspektrum m/e 426/428 (M+, Chlorisotopen-peaks; HRMS, exakte Massenmessung: be-, rechnet, gefunden 426,1468; IR, NH (2540, 2680 cm"¹) C=O (Ester, 1730 cm ) und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Die Mikroanalyse zeigte, dass die Verbindung mit HO und HOAc solvatisiert war. Analyse: berechnet für C„,H„_oCl„N„0_ HCl:

ZL Zo ZZi C 54,38; H 6,30; Cl 22,93; N 6,04; MG 426,1477

gefunden: C 53,19; H 6,17; Cl 22,84; N 5,98

Beispiel 5

trans- (+_) -4-Brom-N- [7- (dimethylamino) -1, 4-dioxaspiro-[4,5]dec-8-yl]-N-methylbenzamid-monohydrochlorid und trans{ + )-4-Brom-N-[8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro-[4,5]-dec-7-yl]-N-methylbenzamid

Λ. trcim;- 7- (Dime, thy] amino) -1, 4-d.i _<·>χηι·.ρ_ ir ο [ ^5J_docu 11 8-Ql

Ein Gemisch von 25,0 g (0,16 Mol) Spiro[7-oxabicyclo-[4,l,0]-heptan-3,2'-[l,3]-dioxolan] aus Beispiel 1, Teil D, und 87,0 ml (0,05 Mol) 40 % wässriges Dimethylamin wurde in einem Oelbad auf eine Temperatur von 90⁰C während vier Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von O⁰C abgekühlt und mit NaOH-Plätzchen behandelt, bis sich zwei Phasen abschieden. Methylenchlorid (CH„C1_)

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wurde hinzugegeben, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde zweimal mit CH Cl extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 31,0 g einer gelben Flüssigkeit zurückblieben. Das so erhaltene rohe,gelbe, flüssige Produkte wurde bei reduziertem Druck durch einen kurzen Weg destilliert, und man erhielt 28,0 g (88 %) des im Untertitel erwähnten Aminoalkohols: Sdp 83-87° (0,2 mm); IR (Nujol) 3460 (OH) cm"¹, 2780 (N-C-H), 1134, 1090, 1050, 1040, 925 (C-O); Massenspektrum m/e 201 (M+). NMR (CDCl ); 54,7 (s, IH, OH), 3,95 (s, 4H,

₂CH₂O), 3,1-3,5 (m, IH, CH-OH), S2,3-2,7 (m, IH, CH-N), 2,25 (s, 6H, N(CH )), 1-2 (m, 6H, Ring CH ). Die IR- und NMR-Spektren waren in Uebereinstimmung mit der Struktur-Zuteilung.

Analyse: berechnet für C Η_χ NO : C 59,67; H 9,52; N 6,96

gefunden: C 59,87; II 9,93; N 6,92

VVR

Li. trans-N ,N ,N -Trimethy1-1,4-dioxaspiro[4,5]-dc-

"7 Q Q

can-7,8-diamin und trans-N ,N ,N -Trimethyl-l^-dioxospiro- [4,5]-decan-7,8-diamin

Eine Lösung von 24,0 g (0,12 ml) des Aminoalkohols vom Teil A und 14,5 g (0,13 Mol) Et₃N in 200 ml CH₂Cl₃ wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 15,1 g (0,13 Mol) Methansulfonylchlorid in 50 ml CH Cl wurde tropfenweise während ca. 30 Minuten hinzugetropft. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0°C während zwei Stunden gerührt und zwischen eiskaltem H„O und CH„C1„ verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CH Cl extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, wobei 33 g eines

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leicht gelben Festkörpers zurückblieben.

Ungefähr 31 g des rohen leicht gelben, festen Mesylates wurden in eine rostfreie Stahlbombe gegeben und 250 ml frisch kondensiertes Methylamin wurden hinzugegeben. Die Bombe wurde verschlossen und anschliessend auf einem Dampfbad während 60 Stunden erhitzt, auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt und geöffnet, und das überschüssige Methylamin wurde mit einem Stickstoff (N₉)-Strom verdampft. Der Rückstand wurde zwischen CH Cl und 5 % Natriumhydroxid (NaOH) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit CH„C1„ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 24,4 g einer braunen Flüssigkeit zurückblieben. Das rohe Produkt wurde unter" reduziertem Druck durch einen kurzen Weg destilliert, und man erhielt 20,75 g (78 %) eines Gemisches der im Untertitel genannten Diamine (die Gaschromatographie zeigte ein 35:65 Gemisch an): Sdp 88-89°C (0,1 mm). Dieses Diamin-Gemisch hatte eine genügende Reinheit, um ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können.

C. trans- (-*-) -4-Brom-N- [7- (dime thy !amino) -1, 4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-N-methylbenzamid-monohydrochlorid (Isomer A) und trans-(+)-4-Brom-N-[8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-N-methy!benzamid (Isomer'B) Zu einer Lösung von 5,0 g (23,4 mMol) des Diamingemisches aus Teil B und 2,7 g (24,5 mMol) Triethylamin (Et N) in 100 ml trockenem Diethylether (Et 0) wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung aus 5,38 g (24,5 mMol) 4-Brombenzoyl-chlorid in 50 ml Et 0 hinzugegeben. Nach der beendeten Hinzugabe wurde das Reaktxonsgemisch bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das FiI-

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trat wurde zwischen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser (H„0) verteilt, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 9,0 g rohes Produkt zurückblieben.

Eine Teilmenge von 2,5 g des rohen Produktes wurde an Silicagel (Merck Lobar Kolonne) chromatographiert, und man erhielt 0,9 g des im Titel genannten reinen Isomers A und 0,9 g des im Titel genannten reinen Isomers B und gemischte Endfraktionen.

Isomer A wurde mit etherischem Chlorwasserstoff (HCl) behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus MeOH-Et„O umkristallisiert, um das im Titel genannte Isomer A als ein weisses hygroskopisches Salz zu ergeben: Smp 185-187°C; IR (Nujol) 3460, 3380 (OH, NH), 2680, 2470 (NPI), 1640, 1600 (C=O, C=C), 1595, 1565 (C=C); Massenspektrum m/e 142 ((CH ) S=CHCH=C-OCH CH_O). Die spektralen Beweise stimmten mit der Struktur-Zuteilung überein.

Analyse: berechnet für C₁₀H₀^ClBrN₀O₀ 0,25 H₀O:

C 49.,32; H 6,09; Cl 8,08; Br 18,23; N 6,39 gefunden: C 49,38; H 6,37; Cl 7,97; Br 18,04; N 6,40 Isomer B wurde als freie Base kristallisiert und ergab nach zwei Umkristallisatxonen aus Et„O-Hexan das

im Titel genannte Isomer B: Smp 119-120°; IR. (Nujol) 2780 (N-C-H) cm"¹, 1630 (C=O); 1590, 1565 (C=C); Massenspektrum m/e 396,398 (M+), 84 ((CH₃J₂N=CHCH=CH₂), NMR (CDCl₃), S 1,0-2,0 (m, 6H, CI^-Ring) 2,0, 2,3 (s, 6H, (CH₃) ₂N), 2,74, 2,90 (CH₃NCO), S 3,5-4,1 (m, 5H, CH₃O, CH-N(CH₃J₂), cP4,8 (m, IH, CH-NCH CO) 7,2-7,6 (m, 4H, ArH). Die spektralen Beweise stimmten mit der StrukturZuteilung überein.

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■ &s.

• · « ι

Analyse: berechnet für C_1oH„_BrN„0_:

J-O δό 2. S

C 54,41; H 6,34; N 7,05; Br 20,11 gefunden: C 54,80; H 6,43; N 7,06; Br 19,87

Beispiel 6

trans-3 , 4-Dichlor-N- [ 7- (dimethylamine)) -1, 4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-N-methylbenzolacetamid, (Isomer A) Maleatsalz,und trans-3,4-Dichlor-N-[8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-N-methylbenzolacetamid, (Isomer B) Maleatsalz

Zu einer Lösung von 4,6 g (21,3 itiMol) des Diamingemisches aus Beispiel 5, Teil B, und 2,5 g (23,5 mMol) Et N in 150 ml trockenem Et„O wurde tropfenweise eine Lösung von 5,25 g 3,4-Dichlorphenylacetyl-chlorid in 50 ml trockenem Et„O hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt und anschliessond filtriert. Das Piltrat wurde zwischen EtOAc und H„O verteilt, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 7,5 g des rohen Produktes zurückblieben. Zwei Chromatographien einer 4,5 g Teilmenge dieses rohen Produktes an Silicagel (Merck lobar Kolonne), wobei mit NH :MeOH:EtOAc, 0,4:3,6:96 (v:v) extrahiert wurde, führten zur Isolation von 1,7 g des im Titel genannten reinen Isomers A und 1,6 g des im Titel genannten reinen Isomers B, zusammen mit einer gemischten Fraktion von 1,0 g.

Isomer A wurde mit Maleinsäure behandelt, und ergab nach zwei Umkristallisationen aus EtOAc das reine Maleat

des Isomers A, Smp 118-121°; IR (Nujol) 3460 (OH,NH) cm"¹, 2720, 2450 (HN, Säure OH), 1735, 1700, 1630, 1580, (C=O,

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".70.

CO-", C=C), 1480 (C=C); Massenspektrum m/e 142 ^ CHCH=C-OCH CH O). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse: berechnet für C H Cl NO :

C 53,39; II 5,84; N 5,41; Cl 13,70 gefunden: C 52,99; H 6,22; N 5,31; Cl 13,28

Isomer B wurde gleich mit Maleinsäure behandelt, und man erhielt nach zwei Umkristallisationen aus EtOAc-Et„O das reine Maleatsalz von Isomer B: Smp 143,5-145°. IR (Nujol); 2660, 2620, 2540, 2480 (^H, Säure OH) cm"¹, 1695, 1635, 1580, 1470 (C=O, CO₂"); Massenspektrum m/e (M+), 316, 318, 320, ([C,H_oCl_]CH-C0NCH_CH_oCH_C-0CH_CH_-0_f

Ό Δ Δ Δ 6 Δ λ Δ Δ

84 (CH=CHCH=N(CH)₉). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.
Analyse: berechnet für C₉-H Cl NO-:

C 53,39; H 5,84; N 5,41; Cl 13,70 gefunden: C 53,15; H 6,08; N 5,63; Cl 13,76 Beispiel 7

trans (+_)- 3 , 4-Dichlor-N- [7- (dimethylamino) -1, 4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid, (Isomer A), und trans-(+_)-3,4-Dichlor-N-[8-(dimethylamino) -1, 4-dioxaspiro- [4,5] dec-7-yl]benzolacetamid-monohydrochlorid (Isomer B) und

Q Q

trans-N ,N -Dimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7,8-diamin A. trans-N ,N -Dimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-

Q Q

7,8-diamin und trans-N ,N -Dimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5] -decan-7,8-diamin

Zu einer Lösung von 25,0 g (0,125 Mol) des Aminoalkohole aus Beispiel 5, Teil A, und 15,15 g (0,137 Mol) Et N in 250 ml CH₉Cl₉, abgekühlt auf eine Temperatur von 0⁰C, wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung von 15,7 g (0,137 Mol) Methansulfonyl-chlorid (Ms-Cl) in 75 ml CH CL hinzugegeben. Nachdem

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die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0⁰C während einer Stunde gerührt, und anschliessend wurde es zwischen CH„C1„ und Eiswasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 35,8 g eines leicht gelben Festkörpers zurückblieben.

Das leicht gelbe, feste, rohe Mesylat wurde in eine rostfreie Stahlbombe gegeben und 350 ml flüssiges Ammoniak wurden hinzugegeben, und die verschlossene Bombe wurde auf einem Dampfbad während 60 Stunden erhitzt. (Beim ersten Erwärmen baute sich im Reaktionsgemisch rasch ein Druck von 61,24 atm auf. Das Dampfbad wurde abgestellt und als der Druck auf 23,81 atm gefallen war wurde die Erwärmung weitergeführt.) Das überschüssige Ammoniak wurde mit einem N-Strom abgedampft und der Rückstand wurde zwischen CH_C1„ und H„0 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CELCl extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO ) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 25,4 g rohes Produkt zurückblieben.

Das rohe Produkt wurde bei reduziertem Druck durch einen kurzen Weg destilliert, und man erhielt 18,5 g (75 %) eines Gemisches der im Untertitel erwähnten Diamine:

Sdp 85-91°C (0,04 mm).

B. trans-3,4-Dichlor-N-[7-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro-[4,5]-dec-8-yl]benzolacetamid (Isomer A) und trans-3,4-Dichlor-N-[8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl3benzolacetamid-monohydrochlorid (Isomer B) Zu einer Lösung von 4,6 g (20,3 mMol) des Diamingemisches aus Teil A und 2,5 g (22,4 mMol) Et N in 150 ml trockenem Et 0 wurde tropfenweise während einer Zeitspanne

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von etwa 0,75 Stunden eine Lösung von 5,0 g (22,4 mMol) 3,4-Dichlorphenylacetyl-chlorid in 50 ml trockenem Et O hinzugefügt. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während vier Stunden gerührt, und anschliessend wurde zwischen EtOAc und HO verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 8,0 g des rohen Amides als ein gelbes OeI zurückblieben. Eine Teilmenge von 3,0 g des rohen Amidproduktes wurde an Silicagel (Merck Lobar Kolonne) chromatographiert, wobei mit NH :MeOH:EtOAc, 0,5:4,5:95 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 0,5 g des teinen im Titel erwähnten Isomers A, 0,9 g des reinen im Titel erwähnten Isomers B und eine gemischte Fraktion. Das chromatographisch reine Isomer A (ein Glas) wurde in einem minimalen Volumen von siedendem EtOAc gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von 0⁰C gelagert. Die Kristalle wurden gesammelt und aus EtOAc umkristallisiert, und man erhielt das reine im Titel genannte Isomer A: Smp 176-178⁰C; IR (Nujol) 3300, 3070 (NH)cirf¹, 2780 (N-C-H), 1635 (C=O), 1550 (Amid II); Massenspektrum m/e 386,388 (M+), 142 ( (CH ) N=CH CH=C-OCH CH.O). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse: berechnet für C. _RH .C1„N„O_:

C 55,81; H 6,24; N 7,23; Cl 18,31 gefunden: C 55,94; H 6,44; N 7,39; Cl 18,21

Eine etherische Lösung des Isomers B wurde mit ethericchein HCl behandelt, und der resultierende hygroskopisehe Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus EtOAc-Et 0 umkristallisiert, und man erhielt das Monohydrochlorid des Isomers B: Smp 204-208° (Zersetzung); IR (Nujol),

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3240, 3200, 3060 (NH) cm"¹, 2580, 2520, 2480, 2440, (NH), 1670 (C=O), 1560 (Amid II); Massenspektrum ΐα/e 386, 388, 390 (M+), 84 ((CH )„N=CHCH=CH ). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse: berechnet für C, II C] NO :

C 51,01; H 5,95; N 6,61; Cl 25,10 gefunden: C 50,74; H 6,23; N 6,68; Cl 25,28 Beispiel 8

trans(+J-4-Brom-N-[7-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro-[4, 5] dec-8-yl] benzamid (Isomer A) und trans (+_H-Brom-N-[8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl]benzamid (Isomer B)

Zu einer Lösung von 5,0 g (25 mMol) des Diamingemisches aus Beispiel 7, Teil A und 2,9 g (26 mMol) Et N in 150 ml trockenem Et_O wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung von 5,8 g (20,2 iuMo] ) 4-Hroinbonzoyl-clil or Ul in ^r>0 ml KL O hjir/.iujegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während drei Stunden gerührt und anschliessend zwischen EtOAc und H„O verteilt.

Die wässrige Phase wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 9,0 g des rohen Amides als einen gelben Festkörper erhielt.

Das rohe Amidprodukt wurde in einem minimalen Volumen von siedendem EtOAc gelöst, anschliessend abgekühlt, und die resultierenden Kristalle wurden gesammelt und zweimal aus EtOAc umkristallisiert, wobei man 1,8 g des reinen im Titel genannten Isomers B erhielt: Smp 178-180⁰C; IR (Nujol) 3340, 3320(NH) cm"¹, 2780 (N-C-H), 1630 (C=O), 1595, 1485 (C=C), 1550 (Amid II); Massenspektrum m/e 382,

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384 (M+), 84 ((CH₃I₂N=CHCII=CH₂). Die spektralen Beweise stimmten mit der StrukturZuteilung überein. Analyse: berechnet für C H₃₃BrN O :

C 53,27; H 6,05; N 7,31; Br 20,85 gefunden: C 53,34; H 6,24; N 7,27; Br 20,54

Eine Menge von 3 g der Mutterlauge wurde an SiIicagel (Merck Lobar Kolonne) chromatographiert, wobei mit NH :MeOH:EtOAc, 0,5:4,5:95 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 0,8 g des reinen im Titel erwähnten Isomers A (OeI) sowie gemischte Fraktionen. Das so erhaltene OeI wurde in EtOAc gelöst und bei einer Temperatur von 0⁰C aufbewahrt. Die Kristalle, welche ausfielen, wurden gesammelt und aus EtOAc-Et-O umkristallisiert, und man erhielt das reine im Titel genannte Isomer A: Smp 184-187° (Zersetzung);IR (Nujol), 3320 (NH) cm"¹, 2770 (N-C-H), 1635 (C=O), 1540 (Amid II); Massenspektrum m/e 382,384 (M+), 142 ((CH J₂NCH=CH=O-CH₂CH₂O).Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse: berechnet für C₁₇H₉-BrN₅O-:

C 53,27; H 6,05; N 7,31; Br 20,85

gefunden: C 53,06; H 5,97; N 7,26; Br 20,58 Beispiel 9

trans-4-Brom-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]doc-7-yl]benzamid, (Isomer B) und trans-4-Brom-N-mcthyl-N-[7-(Ί-pyrrolidiny1)-1,4-dioxaspiro[4,5]- dcic-8-yl.] benzamid, (Isomer Λ)

Ein Gemisch der isomeren Diamine (2,96 g, 0,013 Mol) aus Beispiel 1, Teil G, Triethylamin (1,59 g, 0,016 Mol), und 80 ml wasserfreier Ether wurde gerührt, währenddem eine Lösung von 4-Brombenzoyl-chlorid (3,45 g, 0,016 Mol) in 20 ml Et„O tropfenweise hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde während drei Stunden nach der beendeten Hinzugabe ge-

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rührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt und durch die Hinzugabe von 50 ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden . mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na SO.) und auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wog 7,3 g. Der Rückstand wurde an 300 g einer E.Merck Company Silicagelkolonne chromatographicrt, wobei mit 12 Liter Et N:EtOAc:Hexan (1:25:74, v/v) bei mittlerem Druck eluiert wurde. Ein Vorlauf von 2,0 Liter wurde verworfen, und die Fraktionen wurden in Mengen von 18 ml gesammelt. Das im Titel genannte Isomer A wurde in den Fraktionen Nrn. 209-246 eluiert, und kristallisierte aus Hexan in einer Menge von 1,3 g (23,4 %): Smp 142,8-157,7⁰C; Massenspektrum m/e 209 (M+-CH NH-COC₆-H₅Br; NMR- und IR-Spektren stimmten mit der StrukturZuteilung überein. Analyse: berechnet für C H₉₇BrN₉O,.:

C 56,74; H 6,43; Br 18,88; N 6,62 gefunden: C 56,78; H 6,70; Br 18,72; N 6,57

Das reine im Titel genannte Isomer B wurde in den Fraktionen 270-390 eluiert und kristallisierte aus EtOAc-Hexan in einer Menge von 1,5 g (27 %); Smp 112,2-113,5°C. MassenSpektrum m/e 422/425 (M+, Bromisotopen-peaks); NMR- und IR-Spektren waren mit der StrukturZuteilung vereinbar. Analyse: berechnet für C H BrN O₃:

C 56,74; H 6,43; Br 18,88; N 6,62 gefunden: C 56,83; H 6,80; Br 18,72; N 6,52

Beispiel 10

trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-[methyl(2-propenyl)-amino]-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid-4-methylbenzol-sulfonat-hemihydrat und trans-3,4-Dichlor-N-

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methyl-N-[8-[methyl(2-propenyl)amino]-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl]benzolacetamid

A. trans-±-7-[Methyl(2-propenyl)amino]-1,4-dioxaspiro [4,5]decan-8-ol

Eine Lösung von 20,3 g (0,13 Mol) Spiro[7-oxabicyclo-[4,1,0]heptan-3,2'-[1,3]-dioxolan] aus Beispiel 1, Teil D,in 20 ml Allylmethylamxn und 8 ml HO wurde auf eine Temperatur von 85⁰C während 18 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 30 % NaOH verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 26,4 g, Sdp 99°C (0,02 mm) (89%) des im Untertitel genannten Aminoalkohols. NMR (CDCl,),'S 5,5-6,1 (m, IH, CH=CH₂), 6,5-5,3 (m, 2H, CH=CH₂), 4,63 (s, 4H,. CH₂O),

52,5-3,75 (m, 4H, CH-O, CH-N, CH-CH), 2,25 (s, 3H, N-CH ),

ζ -1

1-2 (m, 6H, Ring-CH ); IR (Nujol); 3460 (OH) cm , 3080

(=CH), 2800 (N-C-H), 1645 (C=C), 1145, 1080, 1035 (C=O, andere); Massenspektrum m/e 227 (M+), 200 (M+-CH=CH₂), 168 (CH₂=CH-CH₂N(CH=CH-C=^-CH₂Ch₂O). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse: berechnet für C₁-H₁NO,: C 63,41; H 9,31; N 6,16

gefunden: C 63,61; H 9,56; N 6,16

7 8 7

B. trans-±-N ,N -Dimethyl-N -(2-propenyl)-1,4-dioxo-

"7 Q Q

spiro[4,5]decan-7,8-diamin und trans-±-N ,N -Dimethyl-N -(2-propenyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7,8-diamin

Eine eiskalte Lösung von 15,0 g (0,066 Mol) transit )-N-[8-Hydroxy-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-N-methyl-N-(2-propenyl)amin aus Teil A und 8,01 g (0,0792 Mol) Et₃N in 250 ml CH₂Cl₃ wurde mit 9,07 g (0,0792 Mol) Methansulfonyl-chlorid während 10 Minuten behandelt. Nach einer

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Stunde wurde die Lösung zu 250 ml HO gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Das rohe Mesylat wurde mit 100 ml 40 %igem wässrigem Methylamin unter Eisbad-Kühlung vermischt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend während drei Stunden auf eine Temperatur von 70⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen HO und CH„C1„ verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit festem NaOH behandelt und mit CH₉Cl₇ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, und man erhielt 15,5 g (98 %) des rohen Diamins. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 13,7 g (86 %) eines Gemisches der im Titel genannten Diamine: Sdp 88-94°C (0,02 mm), NMR (CDCl ), <?5,5-6,0 (m, IH, CH=CH ), 4,9-5,3 (m, 2H, CH=CH₉) , <T 3,94, <5 3,92 (s, für jedes Isomer, 4M, (CH ) O) , 2,5-3,2 (m, 5H), 2,40, 2,37 (s, für jedes Isomer, 3H, N-CH ),- 2,16, 2,13 (s, für jedes Isomer, 3H, N-CH ); IR (Nujol), 3580, 3320 (NH), 2780 (N-C-H), 1645 (C=C). Die spektralen Beweise stimmten mit den Strukturzuteilungen überein.

C. trans-(±)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-[methyl(2-propenyl)-amino]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid-4-methylbenzolsulfonat-hemihydrat (Isomer A) und trans- (±)-3,4-Dichlor-N-Methyl-N-[8-[methyl(2-propenyl)amino]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-benzolacetamid

Eine Lösung von 6,0 g (0,025 Mol) eines Gemisches der Diamine aus Teil B und 3,0 g (0,0 3 Mol) Et N in 250 ml lit O wurde mit 6,7 g (0,03 Mol) 3,4-Dichlorphonylacetyl-chlorid in 250 ml Et O während 30 Minuten behandelt. Nach 1,5 Stunden wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde mit HO, 10 % NaOH, HO und Kochsalzlösung gewaschen,

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getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt, wobei man 10,5 g (100 %) eines Gemisches der Isomeren als ein OeI erhielt.

Die Chromatographie von 1 g des rohen Oeles an 150 g Silicagel, wobei mit MeOH-NH^-Et₉O, 1,95:0,05:98 (v/v) eluiert wurde, ergab 0,11 g des im Titel genannten Isomers A und 0,5 g an gemischten Fraktionen. Eine zweite Chromatographie mit 2 g des Oeles an 3 (E.Merck Company) Grosse B Silicagel Kolonnen, wobei mit MeOH-Hexan-EtOAc, 1,5:49,25: 49,25 (v/v) eluiert wurde, ergab 0,2 g des im Titel genannten Isomers A und 1,5 g an gemischten Fraktionen. Die vereinigten Fraktionen des reinen Isomers A wurden mit einem Equivalent p-Toluolsulfonsäurehydrat in MeOH/EtOAc behandelt, um ein Salz zu ergeben. Das Salz wurde zweimal aus MeOH-EtOAc umkristallisiert, und man erhielt 0,25 g des im Titel genannten Aminoamidsalzes: Smp 127-128⁰C.

Analyse: berechnet für C__oH_^Cl_oN„S0^ 0,5 H„O:

Zo JD Δ Δ D Δ

C 55,26; H 6,13; Cl 11,65; N 4,60; S 5,27 gefunden: C 55,64; H 5,94; Cl 11,29; N 4,39; S 5,23

Beispiel 11

trans-3,4-Dichlor-N-[5-(hydroxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-N-methylbenzolacetamid

Ein Gemisch des Ketons aus Beispiel 4, Teil A (2,1 g, 0,005 Mol), Hydroxylamin-hydrochlorid (0,54 g; 0,0078 Mol), 95 % Ethanol (10 ml), und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, währenddem gemahlenes Natriumhydroxid (1,0 g, 0,025 Mol) portionenweise hinzugefügt wurde. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Gemisch rasch auf Rückflusstemperatur erwärmt und während etwa 5 Minuten gerührt. Eine'Lösungs von Chlorwasserstoffsäure (IN) wurde tropfenweise hinzugegeben bis das Gemisch trübe war. Das Rühren wurde während etwa 5 weiteren Minuten fortgeführt, bis sich ein weisser Festkörper aus dem Gemisch abschied.

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Der Festkörper wurde abfiltriert, mit einem grossen Volumen an Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 1,3 g (65 %) des im Titel genannten Oxims. Analog erhielt man aus dem Filtrat eine zweite Menge an Oxim, 0,2 g (10 %), was einer Gesamtmenge von 1,5 g des im Titel genannten Oxims entsprach: Smp 115-117,5°C. MassennpekLrum m/e 397 (M+). NMR- und IR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse: berechnet für C_1nH₀₁-Cl₀N-O :

i.y Ad AoA

C 57,29; H 6,33; Cl 17,80; N 10,55

gefunden: C 57,04; H 6,39; Cl 18,11; N 10,42 Beispiel 12
Teil A

trans-7-[N-Methy1amino]-8-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan und trans-8-(N-Methylamino)-7-(1-piperidinyl) -1,4-dioxaspiro[4,5]-decan

Verfahren_A: Das Aziridin aus Beispiel 1, Teil F, wurde mit Piperidin umgesetzt, wie es im Beispiel 1, Teil G, Verfahren A beschrieben ist, um ein Gemisch der im Titel erwähnten Diamine zu ergeben.

Verfahren_B: Die Hydroxyverbindung aus Beispiel 1, Teil E, wurde mit Methansulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, gefolgt von der Umsetzung dieses SuIfonatesters mit Piperidin, wie es in Beispiel 1, Teil G, Verfahren B beschrieben ist, um ein Gemisch der im Titel erwähnten Diamine zu ergeben.
Teil B

trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid (Isomer A) und trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro- [4,5]dec-7-yl]benzolacetamid (Isomer B) Ein Gemisch der Diamine aus Teil A wurde zur Reaktion

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. go.

gebracht, wie es im Beispiel 1, Teil H, beschrieben ist, um die im Titel erwähnten Amide zu ergeben: Isomer A, Smp 174-177°C und Isomer B.

Beispiel 13
trans-4-Brom-N-methyl-N-[7-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-8-yl]benzamid (Isomer A) und trans-4-Brom-N-methyl-N-(8-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5] dec-7-yl]benzamid (Isomer B)

Ein Gemisch der Diamine aus Beispiel 12, Teil A, wurde zur Reaktion gebracht, wie es in Beispiel 9 beschrieben ist, um die im Titel genannten Amide zu ergeben: Isomer A, Smp 130-132⁰C und Isomer B, Smp 194-194,5⁰C. Beispiel 14

trans-jy-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-l-oxa-4-thiaspiro[4,5]dec-7-yl]benzolacetamid und sein Monohydrochlorid-hydrat

Genügend Keton-hydrochlorid aus obigem Beispiel 4A wurde mit 2N Natriumhydroxid umgesetzt, und das Keton in der Form der freien Base wurde in Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wonach man 5,0 g (0,013 Mol) der freien Base erhielt. Zu diesem Keton in der Form der freien Base, gelöst in Toluol (150 ml), wurde 2-Merceiptoethanol (5 ml, 5,5 g, 0,071 Mol) und 3,0 g (0,016 Mol) an p-Toluolsulfonsäure-monohydrat hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Entfernung des gebildeten Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung rückflussiert, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, dass im wesentlichen alles Ausgangsmaterial umgesetzt war. Das rohe Produkt wurde eingeengt und anschliessend an 260 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 1 % Aluminiumhydroxid in Methylenchlorid eluiert wurde. Drei der erhaltenen Fraktionen ergaben 0,95 g (nicht die Gesamtausbeute) der freien

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.SA-

Base, welche in Chloroform gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit entfärbender Kohle behandelt, und anschliessend wurde HCl in Diethylether hinzugegeben, um das Hydrochloridsalz zu ergeben. Die Umkristallisation dieses Salzes aus Chloroform-Diethylether ergab die im Titel erwähnte Verbindung als ein partielles Hydrat, Smp 220-226⁰C (wenn das Schmelzröhrchen in ein Bad von einer Temperatur von 200⁰C gegeben wurde, und die Temperatur mit einem Grad pro Minute erhöht wurde).

Beispiel 15

(la,2ß,4ß)-N-[(4-(acetyloxy)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] -3 ,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid und sein Monohydrochlorid

A. (la,2ß,4ß)-3,4-Dichlor-N-[4-hydroxy-2-(1-pyrro-

lidinyl)cyclohexyl]-N-methylbenzolacetamid und sein Monohydrochlorid-hydrat

Zu trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl) -cyclohexyl] benzolacetamid-hydrochlorid .(beschrieben in obigem Beispiel 2) (5,0 g, 0,012 Mol) in 100 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur (20-25⁰C) wurden portionenweise 1,2 g (0,032 Mol) Natriumborhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser (10 0 ml) verdünnt und dreimal mit Chloroform (150 ml Portionen) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na SO.) und zu einem OeI eingeengt, welches in Chloroform gelöst wurde, und mit HCl in Diethylether umgesetzt wurde. Der Festkörper wurde abfiltriert und aus Chloroform-Ethylacetat-Diethylether umkristallisiert, um 2,6 g (51 %) und 0,3 g (6 %) des im Untertitel erwähnten Alkohols zu ergeben:

Smp 125-239°C (Zersetzung); Massenspektrum (m/e 383,385, M+, Chlorisotopen-peaks), NMR- und UV-Spektralanalysen stimmten

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mit der StrukturZuteilung überein.

B. Ua,2ß,4ß)-N-[(4-Acctyloxy)-2-(l-pyrrolidlnyl)-cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid und sein Monohydrochlorid

Der (la,2ß,4ß)-Alkohol aus obigem Teil A wurde mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und Chloroform gemäss dem im obigen Beispiel 4C beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht, um das im Titel erwähnte Acetat als Monohydrochlorid zu ergeben; Smp 150-161,5°C. Die Beispiele 16, 17, 18 und 19 beschreiben die

Verwendung von zwei verschiedenen Stickstoffschutzgruppen, nämlich Benzyl und tert-Butyloxycarbonyl, wobei die Benzyl tjriippo on I fernt wird (durch Hydrieren) in dor Gegenwart dor I or L-Bul.y] oxyoarliony.1-Gruppe , welche anschlicssend in einer nachfolgenden Stufe entfernt wird. Beispiel 16

trans- (+_) -N- (7-Amino-l, 4-dioxaspiro [4 , 5] dec-8-yl) 3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid und sein Trifluoracetatsalz

A. trans (±) -8-Hydroxy-N-methyl-N-(pheny!methyl)-I,4-dioxaspiro[4,5]decan-7-amin

Spiro[7-oxabicyclo[4,1,0]heptan-3,2'-[1,3]-dioxolan] (hergestellt, wie es in obigem Beispiel ID beschrieben ist) wurde mit Methyl (phenylinethyl) amin umgesetzt, und zwar ge- >>^r> mär»h> einem analoycn Verfahren wie jenem, welches in obigem Beispiel IK erwähnt ist, um in einer 89 %igen Ausbeute den im Untertitel erwähnten Aminoalkohol zu ergeben; Sdp 174-176°C (0,02 mm Hg).

B. trans-(+)-N -Methyl-N -(pheny!methyl)-l,4-dioxa-

Q O

spiro [4,5]decan-7,8-diamin und trans-(±)-N -Methyl-N -(pheny!methyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7,8-diamin Der Aminoalkohol aus obigem Teil A wurde mit Methan-

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-to-

sulfonylchlorid umgesetzt, und zwar gemäss dem im obigen Beispiel 5B beschriebenen Verfahren, und der resultierende Methansulfonatester wurde mit wasserfreiem Ammoniak bei einer Temperatur von 60⁰C gemäss dem obigen im Beispiel 5B beschriebenen Verfahren umgesetzt, um ein annäherndes 1:1-Gemisch (mit NMR) der im Untertitel erwähnten Diamine zu ergeben.

C. trans-(±)-[8-[Methyl(pheny!methyl)amino]-1,4-dioxaspiro [-4,5] dec-7-yl j carbaminsäure-1,1-dimethylethyl- ester (Isomer A) und trans-(±)-[7-[Methyl(phenylmethyl)-amino]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (Isomer B)

Das Gemisch der Diamine aus obigem Teil B wurde mit 2- (tert-Butoxycarbonyloxyimino) -2-phenylacetonitril in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 65⁰C zur Reaktion gebracht, urn ein Gemisch der im Untertitel erwähnten zweifach am Stickstoff geschützten Diamine zu ergeben, welche durch eine Chromatographie an Silicagel getrennt wurden und das Isomer A als ein OeI und das Isomer B als einen Festkörper, Smp 106-108⁰C_xergaben.

D. trans-(+)-[8-[[(3,4-Dichlorphenyl)acetyl]methylamino] -1,4-dioxaspiro] 4,5] dec-7-yl] carbaminsäurc-1,1 -dir-_ methylethy!ester

Die 8-[Methyl(phenylmethyl)amino]-Verbindung (Isomer A) aus obigem Teil C wurde unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert, um die Benzylgruppe vom Stickstoffatom zu entfernen, welches an das Kohlenstoffatom Nr. 8 gebunden war, und dasselbe Stickstoffatom wurde anschliessend unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylacetyl-imidazolid (aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure und Ν,Ν¹-Carbonyldiimidazol) acyliert, um das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid zu ergeben; Smp 145-147⁰C.

72 -

E. trans-(+)-N-(7-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid und sein Trifluoracctat-salz

Die tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Verbindung aus obigem Teil D wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0⁰C während 15 Minuten zur Reaktion gebracht, um die tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe (aber nicht die Ketalgruppe) zu entfernen, und man erhielt das im Titel erwähnte Aminoamid, welches als das Trifluoracctatsalz isoliert wurde; Smp 188-191⁰C.

Analyse: berechnet für C H^Cl^O CF₃CO₂H:

C 46,83; H 4,76; N 5,75; Cl 14,55 gefunden: C 46,80; H 4,90; N 5,91; Cl 14,69

Beispiel 17

trans- (jf) -N- (8-Amino-1, 4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl) 3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid und sein Trifluoracetat-salz

A. trans-(+)-[7[[(3,4-Dichlorphenyl)acetyl!methylamine?] -1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]carbaminsäure-l,1-di- 0 methylethy!ester

Gemäss einem Verfahren, welches jenem in obigem Boisipiol 161) beschriebenen Verfahren analog ist, wurde die 7- [Methyl (phonylniethyl) amino] -Verbindung (Isomer B) aus obigem Beispiel 16C in das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid übergeführt; Smp 212,5-214°C.

B. trans-(±)-N-(8-Amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl)-3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid und sein Trifluoracetatsalz

Das tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Aminoamid aus obigem Teil A wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von ungefähr 0⁰C während einer Zeitspanne, welche genügt, um das im Titel er-

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wähnte Aminoamid herzustellen, umgesetzt, und das Aminoamid wurde als Trifluoracetatsalz isoliert.

Die Behandlung dieses Trifluoracetatsalzes mit einer Base, wie etwa Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat, ergab die im Titel erwähnte freie Base, welche mit einer gewünschten Säure umgesetzt wird, um das entsprechende Säureadditionssalz der im Titel erwähnten freien Base zu ergeben.

Beispiel 18

trans- ( + ) -3 , 4-Dichlor-N-methyl-NH!7- (methylamino) 1,4-dioxaspiro[4,5]dcc-8-yJ]benzolacelamid und· sein Monohydrochlorid

7 8 7

Ä. trans-(±)-N ,N -Dimethyl-N -(pheny!methyl)-1,4-

ν R dioxospiro[4,5]decan-7,8-diamin und trans-(+)-N ,N -Dime-

thyl-N -(pheny!methyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7,8-diamin Der Aminoalkohol aus obigem Beispiel 16A wurde mit Methansulfonylchlorid gemäss dem im obigen Beispiel 5B beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht, und der resultierende Methansulfonatester wurde mit wässrigem Methylamin bei einer Temperatur von 90⁰C umgesetzt, um in einer Ausbeute von 75% ein Gemisch der im Untertitel erwähnten Diamine zu ergeben; Sdp 152-1Π8°Γ (0,o^ri mm).

B. trans-(±)-N-Methyl-[8-[methyl(pheny!methyl)amino] -1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (Isomer A) und trans- (±) -N-Methyl-[7- [methyl- (pheny!methyl)amino]-1,4-dioxaspiro[4,5jdec-8-yl]carbaminsäure-1/l-dimethylethylester (Isomer B)

Das Gemisch der Diamine aus obigem Teil A wurde mit 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)^-phenylacetonitril in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 65⁰C umgesetzt, um ein Gemisch der im Untertitel erwähnten zweifach am Stickstoff geschützten Diamine zu ergeben, welche durch eine Chromatographie an Silicagel getrennt wurden, und das reine Iso-

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Sb

mer A und das reine Isomer B ergaben.

C. trans(+)-[8-[[(3,4-Dichlorphenyl)acetyl]methylamine»] -1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-N-methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Die 8-[Methyl(phenylmethyl)amino]-Verbindung (Isomer A) aus obigem Teil B wurde unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert, um die Benzylgruppe am Stickstoffatom, welches an das Kohlenstoffatom Nr. 8 gebunden ist, zu entfernen, und das gleiche Stickstoffatom wurde anschliessend unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylacetyl-imidazolid (aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure und N,N¹-Carbonyldiimidazol) acyliert, um das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid zu ergeben; Smp 121-123⁰C. D. trans- ( + ) -3 , 4-Dichlor-N-methyl-N-~[7- (methylamino) -1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]benzolacetamid und sein Mono- hydrochlorid

Die tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Verbindung aus obigem Teil C wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0⁰C während 15 Minuten UiTKjOSOtZL, um die tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe (aber nicht die Ketalgruppe) zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht, und die im Titel erwähnte freie Base wurde mit Et 0/HCl umgesetzt, um das im Titel erwähnte Aminoamidsalz zu ergeben; Smp 238-240⁰C. Analyse: berechnet für C H Cl N₃O₃ HCl:

C 51,02; H 5,95; N 6,61; Cl 25,10 gefunden: C 50,50; H 5,88; N 6,42; Cl 24,93 Beispiel 19

trans- (_+) -3 ,4-Dichlor-N~methyl-N- [8- (methylamino) 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]benzolacetamid und sein Monohydrochlorid

A. trans-( + )-[7[[(3,4-Dichlorphenyl)acetyl]methyI-

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amino]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-N-methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Gemäss einem Verfahren, welches jenem in obigem Beispiel 18C beschriebenen Verfahren analog ist, wurde die 7-[Methyl(phenylmethyl)amino]-Verbindung (Isomer B) aus obigem Beispiel 18B in das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid übergeführt, Smp 160-161⁰C.

B. trans(+)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(methylamino)-1,4-dioxaspiro]4,5]dec-7-yl]benzolacetamid und sein Monohydrochlorid

Das tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Aminoamid aus obigem Teil A wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0⁰C während 15 Minuten umgesetzt, um die tert-Butyloxycarbonylgruppe (aber nicht die Ketalgruppe) zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, und die im Titel erwähnte freie Base wurde mit Et„O/HCl umgesetzt, um das im Titel erwähnte Aminoamidsalz zu ergeben; Smp 206-207⁰C.

Analyse: berechnet für C_1OH„.Cl₀N₀O- HCl: C 51,02; H 5,95; N 6,61; Cl 25,10 gefunden:.C 51,12; H 5,94; N 6,72; Cl 24,44

Weitere repräsentative Beispiele von Verbindungen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung, welche mittels den in dieser Beschreibung beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind die eis- und trans-Isomeren von:

a. N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro[4,5] dec-8-yl]-4-trifluor-methyibenzolacetamid

b. N-Methyl-N[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,4]non-7-yl]-3-trifluor-methylbenzolacetamid

c. 4-Chlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro [4, 5] -dec-8-yl] -benzamid

d. 4-Fluor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxa-

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spiro[4,6]-undec-8-yl]-benzolacetamid

e. 4-Brora-N-methyl-N-[9-(l-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6-]-undec-8-yl]-benzolacetamid

f. N-[8-(1-Azetidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl]-N-methyl-4-nitrobenzamid

g. N-(8-Amino-1,4-dioxaspiro[4,6]-undec-7-yl)-N-methyl-2-chlor-benzolacetamid

h. 3-Amino-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl]-benzolacetamid

i. N-[8-(Ethylamino)-1,4-dioxaspiro[4,4]non-7-yl)-4-methoxy-N-methylbenzamid

j. 3-Hydroxy-N-[7-(isopropylamino)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-8-yl]-N-methylbenzolacetamid

k. (4R)- oder (4S)-N-[2-(Allylmethylamino)-4-(propionyloxy)cyclohexyl]-4-azido-N-methylbenzamid

1. N-[7-(Diethylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-N,2-dimethyl-benzolacetamid

m. N-[8-(1-Azetidinyl)-1,4-dithiaspiro[4,5]dec-7-yl]-N-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-acetamid

η. N-[S-(Dimethy!amino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-yl]-3-methansulfonyl-N-methylbenzamid

o. N-[4~(Acetyloxyimino)-2-(di-n-propylamino)cyclopentyl]-2-cyano-N-ethylbenzamid

p. 3-Ethoxycarbonyl-N-methyl-N-[9-(1-piperidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]-undec-8-yl]benzamid

q. 4-Acetyloxy-N-[2-(1-azetidynyl)-6-thioxocycloheptyl]-N-methylbenzamid

r. (4R)- oder (4S)-4-Brom-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl) cyclopcntyl]-N-methylbenzamid

s. (5R)- oder (5S)-N-[9-(1-Azetidinyl)-5-ethoxycycloheptyl]-3,4-dichlor-N-ethylbenzolacetamid .

t. 3,4-Dibrom-[2-(dimethylamino)-4-oxocycloheptyl]-N-methylbenzolacetamid

u. 4-Chlor-N-methyl-[4-oxo-2-(1-piperidinyl)cyclo-

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penty1]-benzamid. ■ j

v. 3,4~Dichlor-N-ethyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4- j

dioxaspiro[4,4]non-7-yl]-benzolethanthioamid j

w. 4-Brom-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxa- j

spiro[4,4]-non-7-yl]-benzolcarbothioamid

x. 3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4- '.

dioxaspiro-[4,5]-dec-8-yl]-benzolethanthioamid

y. 4-Brom-N-methyl-N~[7-(l-pyrrolidinyl)-1,4-dioxa- ι

spiro[4,5]-dec-8-yl]-benzolcarbothiamid

z. 3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro-[4,5]dec-7-yl]-benzolethanthioamid

aa. 4-Brom-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7-yl]-benzolcarbothioamid

bb. 3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(l-pyrrolidinyl)-l,4- j

dioxaspiro[4,6]-undec-8-yl]benzolethanthioamid

cc. 3,4-Dichlor-N-(1-n-propyl)-N-[9-(1-pyrrolidinyl) -

1,4-dioxaspiro-[4,6-]undec-8-yl]bcnzolethanthioamid dd. 3,4-Dichlor-N-methyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxyspiro-[4,6]-undec-7-yl]benzolethanthioamid

ee. 4-Brom-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro [4,6]undec-8-yl]-benzolcarbothioamid

ff. 4-Brom-N-methyl-N-[9-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro [4,6]undec-8-yl]-benzolcarbothioamid

gg. 4-Brom-N-ethyl-N-[8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,6]undec-7-yl]-benzolcarbothioamid

hh. N-[5-(Acetyloxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] 3,4-dichlor-N-methylbenzolacetamid

ii. 3,4-Dichlor-N-[4-(hydroxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]-N-methylbenzolacetamid

j j. N-[4-(Acetyloxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] benzolacetamid.

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Claims (1)

1. Pa tentansprüche

   worin bedeuten:

   ρ und η jeweils 1, 2 oder 3 (so daß'der cycloaliphatische Ring 5 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist);

   ^~n/">«*^· zwischen dem Stickstoffatom in 2-Stellung

   und dem cycloaliphatischen Ringkohlenstoffatom, daß „,- die Bindung entweder in eis- oder trans-Konfiguration zum jeweiligen Substituenten am cycloaliphatischen Ring vorliegt;

   q=0 oder 1;

   X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethyl-, Nitro-, Methoxy-, Hydroxy-, Azido-, C₁ bis C-.-Alkyl-, Phenyl-, Methansulfonyl-, Cyano-, Amino-, C₁ bis Cc-Alkoxycarbonyl-, C₁ bis C^Alkanoyloxy- oder C₁ bis C₃~Carboxyazylaminorest [(-NHC(O)R-T] ;

   R ein Wasserstoffatom odor einen C₁ biy C₃-Alkylrest;

   R₁ und R_ alleine jeweils ein Wasserstoffatom, einen C bis C,-Alkylrest oder einen Aüfylrest;

   ° R₁ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie

   hängen, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-

   oder Piperidinylring;

   R alleine ein Wasser stoff atom, einen Hydroxyrest oder einen

   ^1U Rest der Formel -0R_c oder OCi=O)R,;

   R alleine ein Wasserstoffatom;

   R- und R. zusammen einen Rest der Formel -ECH₀CH₀E-, 5 4 λ λ

   =E, -ISU-OH oder -1SU-OC(0)CH_, worin E jeweils für ein zweiwertiges Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom steht,

   wobei gilt, daß die Reste R_ und R. nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen dürfen;

   R_ einen C₁ bis C,-Alkylrest und
   R_fi ein Wasserstoffatom oder einaiC. bis C_-Alkylrest,

   ■oder deren Säureadditionssalze, wobei gilt, daß im Falle, daß R einen Methylrest darstellt, R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidinylrest darstellen, X und Y jeweils für ein Chloratom in 3- und 4-Stellungen des Phenylrings stehen, p= 1, n= 2, q= 1, E einem Sauerstoffatom entspricht und R. ein Wasserstoffatom bedeutet, R_ nicht für einen Acetoxyrest mit 5-»c£>rientierung (auf derselben Seite des cycloaliphatischen Rings wie das Amid-Stickstoffatom) stehen kann.

   2. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel

   entsprechen, worin bedeuten:
   5

   ρ = 1 bis 3;

   η = 1 bis 3;

   q = 0 oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenylrings;

   R einen C. bis C -Alkylrest;

   R und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem 2Q sie hängen, einen Azetidinyl-; Pyrrolidinyl-

   oder Piperidinylring und

   R_ und R. zusammen einen Rest der Formel -₂₂ worin E jeweils für ein Sauerstoffatom steht,

   oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.

   3. trans-3_f4-Dichlor-N-methyl-N-j[8-(1-pyrrolidinyi)-1 ,A-dioxaspiroC4,53dec-7-ylJbenzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   . trans-3 ,4-DiChIOr-N-IUe^yI-N-C?- (1 -pyrrolidinyl) -1 ,4-dioxaspiro[4,53dec-8-yl]|benzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben. 35

   5. vie.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel

   entsprechen, worin bedeuten: 5

   ρ = 1 bis 3;

   η = 1 bis 3;

   q = 0 oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenylrings;

   R einen C. bis C-.-Alkylrest;

   R und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring und

   R- und R zusammen einen Rest der Formel =E, oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.

   6. trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-£4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyljbenzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   7. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   12454

   ρ = 1 bis 3 η = 1 bis 3; q = O oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenyl-

   rings;

   einen C₁ bis C-.-Alkylrest;

   R und R₀ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem 1 ^

   sie hängen, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-

   oder Piperidinylring '

   R_ ein Wasserstoffatom;

   R. einen Acetoxyrest und E ein Sauerstoffatom, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

   8. (1/3, 2f>, 4ot)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-£4-(acetyloxy)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyljbenzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   9. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   P = 1 bis 3; η = 1 bis 3;

   q = 0 oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenylrings;

   R einen C. bis C_.-Alkylrest;

   R und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom,' an dem sie hängen, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring,

   R-, ein Wasserstoffatom; R. ein Hydroxyrest und E ein Sauerstoffatom, oder deren Säureadditionssalze.

   10. (lot, 2/h, 5fi>) -N-([5-Acetyloxy) -2 (1 -pyrrolidinyl) cyclohexylj-OK benzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   11. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   ρ = 1 bis 3;

   η = 1 bis 3; " . ■

   q = 0 oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenylrings;

   R einen C₁ bis C_-Alkylrest;

   R und R„ jeweils einen C₁ bis C,-Alkylrest;

   R- und R₁ zusammen einen Rest der Formel -ECH₀CH₀E-,

   ο 4 ί 2.

   R- ur

   worinEjeweils für ein Sauerstoffatom steht,

   oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

   2. 4-Brom-N-£,7- (dimethylamino) -1,4-dioxaspiro £4 , j S-ylJ-N-methylbenzamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   13. trans-3 , 4-Dichlor-N- [7 -dime thy lamino) -1 ,4-dioxaspiro- £4,5]dec-8-yl]]-N-methylbenzolacetamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   14. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   ρ = 1 bis 3;
   30. η = 1 bis 3;
   q = 0 oder 1?

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenyl-

   rings;

   O * * V

   R einen C bis C-.-Alkylrest; p- R. und R₀ jeweils einen C₁ bis C_-Alkylrest;

   O ι £. IJ

   R-, oder R. ein Wasserstoffatom und der dann jeweils andere Rest R oder R einen Methoxyrest und

   jQ E ein Sauerstoffatom,

   oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

   15. 3 , 4-Dichlor-N-(^4-methoxv-2- (1 -pyrrolidinyl) cyclohexylj-

   j 5 N-methylbenzolacetarrud oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben.

   16. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   ρ = 1 bis 3;

   η =1 bis 3;

   q =0 oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von bis 35 in 3- und 4-Stellung(en) des Phenylrings;

   R ein Wasserstoffatom;

   R₁ und R„ jeweils einen C₁ bis C,-Alkylrest und

   R_ und R. zusammen einen Rest der Formel -

   worin E jeweils für ein Sauerstoffatom steht, oder deren pharmakologj.sch akzeptabfen Salze.

   17. trans-3,4-DiChIOr-N-^?-(dimethylamine)-1,4-dioxaspiro-

   £4 , 5jdec-8-yl~|benzolacetamid oder ein pharmakologisch 2Q akzeptables Salz desselben.

   18. vic.-Diaminocycloalkane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

   ρ = 1 bis 3;

   η = 1 bis 3; q = 0 oder 1;

   X und/oder Y ein Halogenatom einer Atomzahl von bis 35 in 3- und 4-Stellung (en) des Phenylrings; 25

   R einen C₁ bis C -Alkylrest;

   R₁ einen Allylrest; R einen C₁ bis C,-Alkylrest und

   R_ und R. zusammen einen Rest der Formel -ECH₂CH„E-, worin E jeweils für ein Sauerstoffatom steht,

   oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

   19. trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-[methyl(2-propenyl)-amino] -1,4-dioxaspiro-£4 , sldec-e-yllbenzolacetamid

   oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben. 5

   20. Arzneimittel zur Schmerzlinderung bei warmblütigen Säugetieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem phanna.kologischen akzeptablen Träger eine wirksame Dosis mindestens eines vic.-Diaminocycloalkans nach Ansprüchen 1 bis 19 enthält.

   21. Arzneimittel nach Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet,

   _1C daß es mindestens ein vic.-Diaminocvcloalkan nach Ib

   Anspruch 2 enthält.

   22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein vic.-Diaminocycloalkan nach

   2Q Anspruch 4 enthält.