FR2503701A1

FR2503701A1 - Cycloalcanes substitues et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2503701A1
Application number: FR8206141A
Authority: FR
Inventors: Moses William Mcmillan; Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1981-04-09
Filing date: 1982-04-08
Publication date: 1982-10-15
Also published as: BE892805A; IT8220633A0; SE453499B; FR2503701B1; NL8201508A; CH655096A5; IT1150796B; SE8202196L; DE3212454A1; US4360531A; JPS57179143A

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE DES MEDICAMENTS. ELLE CONCERNE DES CYCLOALCANES SUBSTITUES NOUVEAUX DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) PLUS PRECISEMENT DES 2-AMINO (NOYAU CYCLOALIPHATIQUE SUBSTITUE)BENZENEACETAMIDES ET -BENZAMIDES, PAR EXEMPLE LES TRANS-3,4-DICHLORO-N-METHYL-N-7-(1-PYRROLIDINYL)-1,4-DIOXASPIRO4.5DEC-8-YLBENZENEACETAMIDE, ET LEURS SELS PHARMACOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES; ELLE CONCERNE EGALEMENT DES PROCEDES PERMETTANT DE LES OBTENIR ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT. LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DOUES D'UNE ACTIVITE ANALGESIQUE UTILE PRESENTANT UN FAIBLE RISQUE D'USAGE ABUSIF OU DE DEPENDANCE PHYSIQUE OU SONT UTILES COMME COMPOSES CHIMIQUES INTERMEDIAIRES POUR LA PRODUCTION DE TELS ANALGESIQUES.

Description

La présente invention concerne des N-/-2-amino-

(cycloaliphatique à groupe oxy substituant)_lphénylacétami-

des et -benzamides. L'invention a plus particulièrement trait à certains N-/_ (2-amino-(cycloaliphatique à groupe oxy substituant) _/phénylacétamides et -benzamides qui sont

doués d'une activité analgésique intéressante et peu sus-

ceptibles d'un usage abusif, ou qui sont utiles comme inter-

médiaires chimiques pour l'obtention de tels composés. Des

procédés permettant leur préparation sont exposés. Des com-

positions pharmaceutiques et des méthodes d'utilisation

sont également offertes.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 145 435 fait connaître certains composés de dérivés de cis- et trans-N-(2-aminocycloaliphatique)-2arylacétamides, par

exemple le N-/-2-(N',N'-diméthylamino)cyclohexyl_7-N-méthyl-

2-(4-bromophényl)-acétamide et le trans-N-méthyl-N-/-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclohexyl 7-2-(3,4-dichlorophényl)acétamide, qui sont doués d'une puissante activité analgésique; les composés préférés de ces dérivés ne présentent en outre qu'un risque apparent de dépendance physique faible à modéré, comparativement à la morphine et la méthadone. Ce brevet mentionne également certaines publications et certains

brevets antérieurs qui peuvent également présenter un inté-

rêt dans la présente invention.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 098 904

révèle en outre certains composés cis- et trans-N-(2-amino-

cycloaliphatique)benzamidiques, par exemple des composés N-méthyl-N- (2aminocycloaliphatique)benzamidiques, tels

que le N-méthyl-N-_ 2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-3,4-

dichlorobenzamide, qui ont une puissante activité analgési-

que, ce qui les rend utiles pour atténuer la douleur chez

des animaux à sang chaud. Ce dernier brevet mentionne égale-

ment en arrière-plan des publications et des brevets qui

peuvent offrir un intérêt dans la présente invention.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 212 878 révèle certains N-/- (1amino-4-mono- ou di-substituant à groupe oxygéné)cyclohexyl) méthyl_7benzène-acétamides, par

exeMplele2-(3,4-dichlorophényl)-N-/-/-8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_/déc-8-yl /-méthyl_/7acétamide, qui ont

également des vertus analgésiques, avec des caractéristi-

ques de plus faible risque de dépendance physique que la

morphine ou la méthadone. Ce dernier brevet se réfère égale-

ment au brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 065 573 qui

fait connaître certains cétals de 4-amino-4-phénylcyclo-

hexanone, par exemple l'éthylène-cétal de 4-(m-hydroxy-

phényl)-4-(diméthylamino)-cyclohexanone et l'éthylène-

cétal de 4-(m-hydroxyphényvl)-4-(n-butylrnéthylamino)cyclo-

hexanone, qui sont utiles pour atténuer la douleur chez

des animaux, certains de ces composés étant doués d'acti-

vité antagoniste à l'égard des narcotiques.

D'autres références sont données dans les publi-

cations antérieures mentionnées.

Des composés représentatifs de certains des types ci-dessus ont été étudiées ou sont en cours d'étude dans des travaux pharmacologiques avancés portant sur des animaux. Un certain souci a été exprimé au sujet d'effets secondaires dysphoriques possibles de composés de ce genre

lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques. Les spécialis-

tes recherchent sans relâche des composés analgésiques nou-

veaux et plus avantageux.

L'un des buts de l'invention est d'offrir cer-

tains composés nouveaux de N-/_ (substituant à groupe oxy ou thio)-2aminocycloaliphatique_7benzène-acétamides et -benzamides qui sont utiles comme composés analgésiques ou comme composés chimiques intermédiaires pour l'obtention d'analgésiques.

Un autre but de l'invention est de trouver cer-

tains composés nouveaux du type ci-dessus qui possèdent des

propriétés analgésiques intéressantes, un risque de dépen-

dance physique faible à modéré seulement, comparé au grand

risque de dépendance physique de la morphine et de la métha-

done ainsi que, d'une manière souhaitable, moins susceptibles

d'induire une dysphorie que des composés analgésiques anté-

rieurs connus.

D'autres caractéristiques et avantages de la

présente invention ressortiront de la description détaillée

qui va suivre.

En bref, la présente invention propose certains composés nouveaux de 2aminocycloaliphato-benzène-acétamides et -benzamides portant comme substituants des groupes oxy ou thio sur un atome de carbone du noyau cycloaliphatique non adjacent aux atomes de-carbone portant de l'azote dudit

noyau cycloaliphatique, par exemple le trans-3,4-dichloro-

N-méthyl-N-/ 7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspirof 4.5 7déc-8-

yl_7benzène-acétamide, et leurs sels, qui se sont montrés doués de propriétés analgésiques dans des plages utiles tout en présentant un faible risque apparent de dépendance

physique et qui possèdent également, comme cela est souhai-

table, des propriétés réduites d'induction de dysphorie.

L'invention couvre également des composés du type général défini; cidessus qui peuvent être doués d'une certaine activité analgésique propre, mais qui présentent davantage d'importance comme composés intermédiaires chimiques pour la préparation d'analgésiques plus avantageux conformes à

l'invention. L'invention concerne également des composi-

tions pharmaceutiques contenant.ces composés comme ingré-

dient analgésique actif et qui peuvent être.utilisées pour induire une activité analgésique chez un animal, notamment

des êtres humains, par administration de l'un de ces com-

posés nouveaux en une quantité efficace et suffisante pour induire une activité analgésique, quelle que soit l'origine de la douleur, par exemple une douleur traumatique, une

douleur osseuse, une douleur cancéreuse, une douleur post-

chirurgicale, une douleur homotopique, une douleur mens-

truelle, des maux de tête, etc. L'invention concerne égale-

ment des composés nouveaux sous des formes pharmaceutiques posologiques unitaires devant être utilisés, avec l'espoir d'un plus grand avantage, pour atténuer la douleur chez des animaux utiles et chez des patients humains qui en sont affectés. L'invention a plus particulièrement trait à certains composés nouveaux dont la structure chimique répond à la formule I ci-dessous, dans laquelle p et n représentent chacun un nombre entier choisi, indépendamment, entre 1, 2 et 3 de manière que le noyau cycloaliphatique résultant de formule I possède 5 à 7 atomes cycliques de carbone, et l'atome de carbone portant R3 et R4 est séparé des atomes de carbone portant de l'azote dudit noyau cycloaliphatique par au moins un groupe méthylène du noyau. Les composés de la présente invention répondent plus spécialement à la formule:

(CH2)RE

) t so N-.C-(CH2,q R4 (2)n R2 (I) dans laquelle ú et n représentent chacun un nombre entier de 1 à 3, en sorte que le noyau cycloaliphatique résultant comporte 5 à 7 atomes de carbone; la liaison sinueuse (-) entre l'azote en position 2 et l'atome de carbone du noyau cycloaliphatique indique que cette liaison peut avoir la configuration cis ou trans par rapport à chaque substituant du noyau cycloaliphatique; _ est égal à 0 ou à 1;

X et Y sont choisis indépendamment entre l'hydro-

gène, un halogène dont le numéro atomique est situé entre 9 et 35, un groupe trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C1 à C3, phényle, méthanesulfonyle, cyano, amino, (alkoxy en C1 à C3)carbonyle, alcanoyloxy en C1 à C3, carboxacylamino en C1 à C3 / (-NHC(O)R6)7; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, considérés séparément, représentent l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe allyle, ou bien R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau choisi dans le groupe comprenant les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle; R3, considéré séparément, est l'hydrogène, le groupe hydroxy ou un groupe -OR5 ou OC(=O) R6; R4, considéré séparément, est l'hydrogène; R3 et R4, considérés ensemble, sont choisis dans le groupe formé de

-ECH2CH2E-,

=E, =N - OH, et

=N - OC(O)CH3,

o chaque variable E désigne du soufre ou de l'oxygène bivalent, et R3 et R4 ne peuvent pas être de l'hydrogène tous deux en même temps; R5 est un groupe alkyle en C1 à C3; R6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 ou C2; et leurs sels d'addition d'acides, notamment leurs

sels pharmaceutiquement acceptables, à condition que lors-

que R est le groupe méthyle, R1 et R2 pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau pyrrolidinyle, X et Y représentent chacun du chlore dans les positions 3 et 4 du noyau phényle, p est égal à 1, n

est égal à 2, q est égal à 1, E est l'oxygène, R4 est l'hydro-

gène, R3 ne puisse alors pas être un groupe acétoxy à orien-

tation 5-alpha (du même côté du noyau cycloaliphatique que l'atome d'azote d'amide). Ainsi, la portion formée par les substituants R3, R4 est en position 4 dans les composés à noyau cyclopentyle, en position 4 ou 5 dans les composés à noyau cyclohexyle (ou un mélange de composés dans lesquels les substituants R3 et R4 occupent les positions 4 et 5),

et dans les positions 4, 5 ou 6 des composés à noyau cyclo-

heptyle (ou un mélange de ces isomères de position de R3, R4). Ainsi, l'invention couvre des composés dans lesquels l'atome de carbone portant R3 et R4 n'est pas vicinal (adjacent) relativement à l'un ou l'autre des atomes de

carbone portant de l'azote du même noyau cycloaliphatique.

Les composés de formule (I) ou leurs sels d'addi-

tion d'acides, à l'état cristallin, peuvent parfois être

isolés de leurs mélanges de réaction sous la forme de pro-

duits de solvatation, c'est-à-dire avec une quantité discrète

de solvant, par exemple d'eau, d'acétate d'éthyle, de métha-

nol, etc., en association physique, c'est-à-dire que le

solvant n'affecte pas l'entité chimique proprement dite.

Il est évident pour l'homme de l'art spécialisé dans la chimie organique aue les atcmes de carbone en posi- tions 1 et 2 du noyau cycloaliphatique de la structure (I)

auxquels les atomes d'azote sont liés, portent une substi-

tution asymétrique. De même, pour certaines définitions de R3 et R4, l'atome de carbone du noyau cvcloaliphatique auquel

R3 et R sont liés, peut aussi être substitué asymétri-

quement. Chacun de ces trois atomes de carbone peut posséder indépendamment une configuration R ou S-et un composé de formule (I) peut donc avoir jusqu'à 23 ou 8 stéréo-isomères qui comprennent quatre paires d'énantiomères; chaque paire énantiomérique est appelée racémate (voir, par exemple, J. B. Hendrickson, D. J. Cram et G. S. Hammond, Organic Chemistry, troisième édition, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970, pages 198-230, notamment pages 207, 208, 213 et 215).Sur les quatre racémates, deux portent les groupes azotés en positions 1 et 2 de la structure (I) avec une orientation trans: cela veut dire que les groupes

se trouvent sur des c-ôtés opposés du plan du noyau cyclo-

aliphatique; ces composés sont appelés d'une manière géné-

rale composés trans dans le présent mémoire et couvrent les deux configurations possibles du troisième atome de carbone substitué du noyau, s'il présente une substitution asymétrique. Les deux autres racémates portent leurs groupes contenant de l'azote en positions 1 et 2 de la structure (I) avec une orientation cis: cela veut dire que les groupes se trouvent du même côté du noyau cycloaliphatique; ces composés seront appelés d'une manière générale composés cis dans le présent mémoire et ils comprennent les deux configurations possibles du troisième atome de carbone

substitué du noyau s'il présente une substitution asymétri-

que. Les quatre racémates des composés de structure (I) peuvent exister chacun sous la forme d'un mélange des deux énantiomères ou bien chaque énantiomère de chaque paire peut être séparé. Lorsqu'on désire préciser pour un composé

de formule (I) la configuration des autres centres d'asymé-

trie par rapport à celui de la position 1, on procède con-

formément aux indications données dans la publication du Chemical Abstracts Service intitule "'Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during the

Ninth Collective Period <1972-1976)", qui est une réimpres-

sion de -la Section IV (Selection of Index Names for Chemical

Substances) de l'Index Guide de CHEMICAL ABSTRACTS, volume-

76. En conséquence, la stéréochimie relative des trois atomes asymétriques de carbone du noyau cycloaliphatique

des composés de formule I est indiquée par (1) la désigna-

tion arbitraire la pour l'orientation du substituant porté sur l'atome de carbone (asymétrique) numéro un; (2) la désignation 2a ou 2e lorsque le substituant porté par l'atome de carbone (asymétrique) numéro deux se trouve, respectivement, du même côté ou sur les côtés opposés du plan du noyau cycloaliphatique par rapport audit substituant de l'atome C1; et (3) la désignation xa ou xe lorsque le substituant porté-par l'atome de carbone (asymétrique) numéro x se trouve, respectivement, du même côté ou sur les côtés opposés du plan du noyau cycloaliphatique, par

rapport audit substituant de l'atome de carbone numéro un.

Deux isomères qui ne diffèrent que par la stéréo-

chimie au niveau de l'atome de carbone asymétrique en posi-

tion 1 du noyau cycloaliphatique sont appelés épimères.

Dans les composés de la--formule I ci-dessus, les atomes d'halogènes dont les numéros atomiques vont de 9 à sont le fluor, le chlore et le brome, le terme "alkyle en C1 à C3" désignant les groupes méthyle, éthyle, npropyle

et isopropyle.

Un sous-groupe apprécié de ces composés de for-

mule I comprend les composés dans lesquels p a une valeur de 1 à 3, n a une valeur de 1 à 3 et p et n sont choisis de manière que le noyau cycloaliphatique comporte 5 à 7 atomes cycliques de carbone, _ est égal à 0 ou à 1, et l'un au moins de X et Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 dans les positions 3 ou 4, ou bien X et Y sont tous deux des halogènes de ce type dans les positions 3 et 4 du noyau phényle; R est un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment ensemble un noyau azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle; R3 et R4 forment ensemble le groupe cyclique -ECH2CH2E- et chaque variable E représente l'oxygène, et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Des exemples de composés de ce groupe comprennent les isomères cis et trans des composés suivants:

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro /-4.5_7déc-7-yl_7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide,

4-bromo-N-méthyl-N-/-7-(1 -pyrrolidinyl) -1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide,

3-fluoro-N-éthyl-N- /-7-(1 -azétidinyl) - 1,4-dioxa-

spiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide,

3,4-dibromo-N-propyl-N-F7- (l1 -pipdridinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N- /-7- (1 -pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.4_7non-8-yl_7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.6 7undéc-8-yl 7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-( 1 -pyrrolidinyl) -

1,4-dioxaspiro/-4.6 7undéc-7-yl 7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-f 9-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.6_-7undéc-8-yl-7benzèneacétamide, et les benzamides correspondants, par exemple,

4-bromo-N-méthyl-N-/7- (1 -pyrrolidinyl) -1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7- (l1 -azétidinyl)-1,4-

dioxaspiro f4.5-7déc-8-yl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.4_7non-8-yl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-( 1-pyrrolidinyl) -1,4-

dioxaspiro/-4.6_7undéc-8-yl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/--8-(1-pyrrolidinyl) -1,4-

dioxaspiro/ 4.6_7undéc-7-yl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/- 9-(1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/ 4.6_7undéc-8-yl_7benzamide, etc., et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Un autre groupe apprécié de composés de formule I comprend les composés dans lesquels p a une valeur de 1 à

3, n a une valeur de 1 à 3, en sorte que le noyau cyclo-

aliphatique comprend 5 à 7 atomes cycliques de carbone; q est égal à 0 ou à 1; l'un au moins de X et de Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, en position 3 ou 4, ou bien X et Y sont tous deux des halogènes de ce type en positions 3 et 4 du noyau phényle; R est un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment ensemble un noyau azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle; l'un de R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre est le groupe méthoxy; et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Des exemples de ces composés comprennent les isomères cis et trans des composés suivants:

4-bromo-N-/5-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclo-

hexyl_7-N-méthylbenzamide,

3,4-dichloro-N-/-4-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl 7-N-méthylbenzèneacétamide,

3,4-difluoro -N-/ 4-méthoxy-2-(1-pipéridinyl)-

cyclohexyl_7-N-éthylbenzamide,

3,4-dibromo-N-/-5-méthoxy-2-(1-azétidinyl)-

cyclohexyl 7-N-méthylbenzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-/-4-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclopentyl_7-N-méthylbenzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-/-4-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-

cycloheptyl_7-N-méthylbenzamide,

3,4-dichloro-N-/ 5-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-

cycloheptyl_7-N-méthylbenzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-/ 6-méthoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-

cycloheptyl_7-N-méthylbenzamide, et leurs sels pharmacolo-

giquement acceptables.

Des exemples d'autres composés appréciés entrant dans le cadre de l'invention comprennent les suivants: (a) des composés de formule I dans laquelle 2 a une valeur de 1 à 3, n a une valeur de 1 à 3, en sorte que le noyau cycloaliphatique comporte 5 à 7 atomes de carbone; q est égal à 0 ou à 1; l'une au moins des variables X et Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 en positions 3 ou 4, ou bien les deux variables X et Y sont de tels halogènes en positions 3 et 4 du noyau phényle; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 àC3; R1 et R2 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau azétidinyle,

pyrrolidinyle ou pipéridinyle; R3 et R4 forment conjointe-

ment un groupe =E; E est l'oxygène, et leurs sels pharma-

ceutiquement acceptables, des exemples de ces composés étant des isomères cis et trans des composés suivants:

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl_7benzèneacétamide,

4-bromo-N-méthyl-N-/'- 4-oxo-2-(1-pipéridinyl)-

cyclohexyl_7benzamide,

3,4-difluoro-N-éthyl-N-/-2-(1-azétidinyl)-4-oxo-

cyclohexyl_7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-propyi-N-/-5-oxo-2-(1-pipéridinyl)-

cyclohexyl_7benzamide,

4-bromo-N-méthyl-N-/ 2-(N',N'-diméthylamino)-4-

oxo-cyclohexyl_7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclopentyl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-

cycloheptyl_7benzèneacétamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-

cycloheptyl_7benzamide,

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-6-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-

cycloheptyl_7benzèneacétamide, etc., et leurs sels pharma-

cologiquement acceptables.

(b) des composés de formule I dans laquelle p a une valeur de 1 à 3, n a une valeur de 1 à 3, en sorte que le noyau cycloaliphatique comporte 5 à 7 atomes de carbone; est égal à 0 ou à 1; l'une au moins des variables X et Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 dans les positions 3 ou 4, ou bien les deux variables X et Y sont de tels halogènes en positions 3 et 4 du noyau phényle; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; chacune des variables R1 et R2 représente indépendamment de l'hydro- gène, un groupe alkyle en C1 à C3, ou bien R1 et R2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle; l'une des variables R3 et R4 est de l'hydrogène et l'une d'elles est un groupe acétoxy; et leurs sels pharmacologiquement

acceptables, des exemples de ces composés étant les iso-

mères cis et trans des composés suivants:

N-/-4-acétyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-

3,4-dichloro-N-méthylbenzèneacétamide,

N-/5-acétyloxy-2-(diméthylamino)cyclohexyl_7-

4-bromo-N-méthylbenzamide,

N-/-4-acétyloxy-2-aminocyclohexyl 7-3,4-difluoro-

N-éthylbenzèneacétamide,

N-_-4-acétyloxy-2-(méthylamino)cyclohexyl 7-3,4-

dibromo-N-(n-propyl)benzamide,

N-/-4-acétyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclopentyl_7-

3,4-dichloro-N-méthylbenzèneacétamide,

N-/ 4-acétyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl_ 7-

3,4-dichloro-N-méthylben amide,

N-/- 5-acétyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl_ 7-

3,4-dichloro-N-méthylbenzèneacétamide,

N-/-6-acétyloxy-2-(1-pyrrolidinyl)cycloheptyl_7-

3,4-dichloro-N-méthylbenzamide,-etc., et leurs sels pharma-

cologiquement acceptables.

En général, et avec les exceptions indiquées ci-dessous, les nouveaux composés de l'invention (composés de formule I ci-dessus) peuvent être préparés par réaction de la diamine-1,2-cycloaliphatique choisie de formule II:

R

R4 / (C 2) N-H

/ II R3 j- N Ri II 2) n R2 250370i dans laquelle R, n, R, R1, R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus, avec: (1) une source d'acyle convenable telle que l'acylimidazole approprié de formule:

D N-XC2

III

dans laquelle q, E, X et Y ont les définitions données ci-

dessus; (2) ou avec un halogénure d'acyle de formule: E M-C-(CHz)q IV dans laquelle M est l'ion chlorure ou bromure et q, E, X et Y ont les définitions données ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine; ou

(3) avec l'acide carboxylique de formule -

E il

H- E- C - (CH42X

Y

en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide,

formule dans laquelle q, E, X et Y ont les définitions don-

nées ci-dessus, dans un solvant organique pour les corps réactionnels, de préférence dans un éther tel que l'éther

de diéthyle, ou dans un éther cyclique tel que le tétra-

hydrofuranne (THF) ou le dioxanne, etc., jusqu'à ce que les composés de 1 'invention aient été produits. On peut

utiliser des carbodiimides tels que le dicyclohexylcarbo-

diimide ou le diisopropylcarbodiimide.

Les corps réactionnels (II) et (III) ou (II) et (IV) ou (II) et (V) peuvent être mélangés en proportions sensiblement équimolaires pour provoquer la formation du produit (I) désiré, mais dans les cas o les atomes d'azote d'amines non concernés sont protégés contre la réaction, si -l'un des corps réactionnels (II), (III), (IV) et (V) est

plus coûteux que l'autre, il est parfois préconisé d'utili-

ser un excès stoechiométrique du corps réactionnel le moins

coûteux pour assurer que le corps réactionnel le plus coû-

teux soit consommé quasi totalement dans les réactions. La réaction est conduite à la température ambiante pour la plupart des combinaisons de corps réactionnels, mais pour certaines combinaisons de ces corps, les températures depuis les conditions réactionnelles initiales jusqu'aux

conditions finales peuvent varier entre -250C et la tempé-

rature de reflux du mélange selon la réactivité des corps réactionnels, la durée désirée de réaction, le solvant que l'on utilise, les proportions molaires et des facteurs similaires de la compétence du chimiste mettant en oeuvre

le procédé.

Exceptions -- Lorsque le nouveau composé de l'invention doit être un composé de formule (I) dans laquelle l'un des symboles R1 et R2 ou les deux doivent être de l'hydrogène, les atomes d'hydrogène d'amine des positions R1 et/ou R2 doivent tout d'abord être protégés par les

opérations connues dans la pratique, puis le corps réaction-

nel diaminé (IIa) protégé sur l'azote, de formule c'a (R3 Ci 2) n AH-Q lia dans laquelle R, R3, R4, n et p ont les définitions données pour la formule II et chaque groupe "H-Q" désigne un groupe dont l'hydrogène d'amine est protégé, est amené à réagir avec l'acylimidazole choisi (III) ou avec l'halogénure d'acyle (IV) ou avec l'acide carboxylique (V) en présence d'un agent de condensation pour former le N-/-2-(N-amino protégé) cycloaliphatique substitué par un groupe oxy ou thio_7benzamide ou phénylacétamide qui est ensuite traité pour éliminer le groupe protégeant l'azote de manière à laisser comme produit le N-/-2-(amino)cycloaliphatique à

groupe substituant oxy ou thio /benzamide ou -phénylacéta-

* mide. Des modes opératoires pour la préparation des aracylimidazoles (III) et des halogénures d'acyle (IV) réactionnels utilisés pour former des composés de l'inven- tion sont connus dans l'art antérieur. (Voir, par exemple, R. B. Wagner et H. D. Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY,

1953, John Wiley and Sons, Chapitre 17, pages 546 et sui-

vantes). L'aracylimidazole peut être préparé in situ par réaction de carbonyldiimidazole avec l'acide de formule (V) dans un solvant organique. Les acides carboxyliques (V) sont connus ou sont préparés par des procédés connus dans

l'art antérieur.

Des sels d'addition d'acides peuvent être pré-

parés par réaction de la base libre de formule (I) avec une quantité stoechiométrique d'un acide tel que le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoique, l'acide salicylique, l'acide pamoique, l'acide cyclohexanesulfamnique, l'acide méthanesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, etc. On peut conduire la réaction dans un solvant liquide aqueux ou organique ou dans des milieux non aqueux tels que l'éther de diéthyle, l'acétate d'éthyle, etc. Lorsqu'on désire

obtenir sous la forme cristalline des produits dont le dé-

doublement optique est effectué, il peut être plus commode de former des sels tels que des maléates, des citrates ou

des pamoates, plutôt que les sels d'addition d'acides inor-

ganiques tels que les chlorhydrates. De même, tandis que l'acide oxalique et d'autres acides équivalents peuvent être utilisés pour former le produit amino-amidé sous une forme

solide plus facile à manipuler, par exemple dans les opéra-

tions d'isolement dans une installation de production, il serait préférable de ne pas utiliser le produit amino-amidé sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

Des procédés de préparation des diamines (Il) substituées par un groupe oxy, utiles à la préparation des composés de la présente invention, peuvent être résumés

par les deux Schémas de réaction chimique suivants.

Les procédés utilisés pour préparer les composés de l'invention sont illustrés sur les Schémas A, B, C et D

ci-après: -

2503701 '

SCHEMA A

B représente HOCHi-- CH20H acidetoluène, chaleur I

(CH2I)P

N(CH2) lo

(YI II)

LiAlH,>/(CH=2)p B \ (CH2) n e"u (\'Il)

(C H.2''R-7 1 CV-2R &

B B

(CH2)'R /\(CH2)p 1 ( n ')0H lorsqtuER ou R-=H o (XII) 1)CH-S.O62C1,-8 to 4 C (XI) 1)CH-sDCCI 2)NaOH aq., chaleur EtN, CHC " (CH=) 2)P.NR'.iR"2 - B > R \C -n cH _----SO2C pyri ci ne (CH2)P base -CH.3 B/(c o)p-5 +C (IX) ::aH02, :a!,Co z

HNR', R '2

*-n r peracide

C6HSCN

!"(CN=,)p e'(H2) 1i (x) organique ou / (CH2)p:NR', R' 2 B \ (ci2)n -O0 (xV)

1)CH SO2CI

Et N, CHàC%

2)R 'NH2

(XIV)

I HNR', R'2

/ ( CH i) _ _.: R \(CH2) pi-,1 2 B n u (XlII) source d'acyle (XVI), acide

(CHV2)

(cvI (VI)

CH2-E\ /

C2-E \

C.H,-E' \

/(CB. B \fru_ R' E

R-- --(CHR

NR',R' 2

R7 (xix) u(ZH3) ZeuN (Z a 03 X3g( È 3' -N (ZF3)

3 ( A)

(III/iX) Zou tudzl u( ki b ---b{zHD)--_ D --N"< CHD/ Il I

x_.....(tHJ) -..- -

AÀ I b

XJ1-3) _ J-N-

il 1 3 eH uo!4InpD1

(IIAX)

i! XbfzH:) _ _,- (X 'H P x Il f 3 dl (I X) apP T (aeTns) v vTwHDS I o0ú0os - (xx)

(AIXX)

u X1 d l u'H

(Z3 -

J (7HD)-3-N ( n3) È iY

LD(O)32HJ (Z

He" ( L

(IIIXX)

VLd.M! U(ZnD) I - d -iw \b= NOH

À 0 >

A '%.-J 9 i 3 5 (Ixx) U HON \

HON; i-

ps30. J HSrHDO z-HDS}

(IIXX)

E,: x[. u( HD) s-

1x D) i P ( i 3 U -F0 C t"OS' N Z LOuD HSrHD-ZrHDOH

A,..J ( IH)- -I-

4% Cz- i, a VWHDS L OZúOSz i

(IIAX)

SCHEMA C

(CH2>

(cH2zO-

VII NalH CrlrCCm R / (CH2)pv COR9

(CH2) D

n XXXI

IHNR ' R 2

IHNR 'R' 2

( CH2)p \ (CH2.n NRs'1R'2

C1CO2R5

XXXIII

/ (CH2)XpCO2RB (CXX2) n R',R'2 XXXII bH2, Ptc2 /(CH2) a-N _ 2

\ (CH2)/ - -NR'1 R'2

n -

XXXV base 7.réaction de Curtius <E (CH2)._CO2Rs p.2 NR',R2

B\(CH2)/'-NR',R':

XXXIV alkylation - (éventuelle)

/ (CH2) - _ -HR

B (CH)n NR'R'2

(CH:),NR', R'2

source d'acyle -> R' E I Il v

(CH) p, r fru -."

q--

B\ 2) ' I

(CH2)n NR', R, nl XXXVI

XXXVII

SCHEMA D

C (ChH2)n" XIIlR XI

(H_23)

chaleur (CH2)n sOH XII Oxydation de-Jones ou Cr-O, pyridine B/'(CH2)p NR ' R7 Z(CH2)nR0

XXXVIII

H2NR'-

MgSO4 benzène (CH2)p X N'R (CH2)n OR'1 XXXIX

IIAXYX

u /

3,A -

IAXXX 2,SL---.,. u _ ardr- g D) UD4D@toJG@--, uo.t=l.o. d?-N J !'lX 2 -y .d (: P"HD) \ j; N-- d (h)/8

UoL k jjPlú: N-

-IX i u L e, __ld,,,,,X / l uo.L Dnpf-i t x x y (a;Tns) a ifwHDS LEZ

1 OZúOSZ

!, ozos Sur ces schémas, R, R1, R2, R5, R6, p. n, q, E,

X et Y ont les définitions données ci-dessus; B a la défini-

tion donnée sur le schéma A. Les produits de ces réactions

peuvent être isolés et purifiés par des moyens classiques.

Dans les formules (XVIII), (XIX) et (XX), la liaison sinueuse (-) entre un atome d'oxygène et un atome de carbone du noyau

cycloalkyle peut être une liaison en trait plein (-) (ascen-

dante ou au-dessus du plan du noyau) ou une liaison en tireté (---) (descendante ou au-dessous du plan du noyau), et chacune de ces formules peut donc représenter un mélange des deux épimères à groupe oxygéné ou l'un ou l'autre des

épimères individuels de stéréochimie non spécifiée.

Sur les schémas A, B, C et D, R' désigne R ou un groupe convenable protégeant l'azote; R'1 représente

R1 ou un groupe convenable protégeant l'azote; R'2 repré-

sente R2 ou un groupe convenable protégeant l'azote; R7

est l'hydrogène ou un groupe convenable protégeant l'azote.

Des exemples de groupes convenables protégeant l'azote sont

les groupes suivants: (1) benzyle (C6H5-CH2-); (2) tri-

phénylméthyle (trityle, (C6H5)3C); (3) para-toluènesulfo-

nyle (p-CH3-C6H4-S02-); et (4) trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle ((CH3)3Si-) ou butyldiméthylsilyle tertiaire ((CH3) 3CSi(CH3)2-); (5) tertio-butyloxycarbonyle, etc. L'introduction et l'élimination de ces groupes protégeant l'azote sont des opérations bien connues dans le domaine

de la chimie organique: voir, par exemple, (1) J.F.W.

McOmie, Advances in Organic Chemistry, volume 3, pages 191-

281 (1963); (2) R. A. Boissonas, "Advances in Organic Chemistry", volume 3, pages 159-190 (1963); (3) "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F.W. McOmie, ed., Plenum

Press, New York, 1973, page 74.

Les hydroxycycloalcanones désirées de formule (VI) sur le schéma A sont connues dans l'art antérieur et -constituent donc des matières de départ qui conviennent pour les procédés illustrés sur le schéma A. En outre, certains

des céto-cétals de formule (VIII) et certains des hydroxy-

cétals de formule (VII) sont connus dans la pratique; ceux qui ne sont pas connus s'obtiennent à partir de composés de 250tO71 formule (VI) par des procédés bien connus. Les amines de formule R'NHR7 et HNR'1R'2 sont ou bien connues dans la

pratique, ou bien préparées par des procédés classiques.

Dans certaines circonstances, il est nécessaire de protéger 2 atomes d'azote différents avec des groupes protecteurs différents de manière que l'un de ces groupes protecteurs puisse être éliminé sélectivement tout en laissant le second groupe protecteur en place. Les groupes protecteurs trityle et benzyle peuvent être utilisés de cette façon, le groupe trityle pouvant être éliminé en présence du groupe benzyle dans des conditions acides.De

même, les groupes tertio-butyloxycarbonyle et benzyle pro-

tëcteurs peuvent être utilisés de cette façon.

Les exigences liées aux groupes protecteurs sur les schémas A, B, C et D sont généralement bien connues de

l'homme de l'art en matière de synthèse organique, et l'uti-

lisation éventuelle du ou des groupes protecteurs appropriés est indiquée sur les schémas A, B, C et D par l'utilisation des symboles R', R'1, R'2 et R7; l'élimination d'un groupe protecteur est impliquée lorsque R', R'1, R'2 ou R7 est remplacé dans une formule subséquente par R, R.:, R2 ou H. respectivement; des composés protégés sur l'azote peuvent être débarrassés du groupe protecteur, lorsque cela est désiré, par des procédés connus. L'introduction des groupes protégeant la fonction amino est de préférence effectuée en utilisant des matières de départ convenables dont le groupe amino est protégé. Le choix de groupes protecteurs doit être effectué de telle manière que les groupes X et Y ne soient pas modifiés indésirablement par les conditions

d'introduction ou d'élimination de ces groupes protecteurs.

La volatilité d'un ou plusieurs corps réaction-

nels peut nécessiter l'utilisation d'un réacteur clos pour

certaines des réactions décrites ci-dessous.

Des composés de l'invention de formules (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) et (XX) sont préparés en utilisant

les étapes du procédé illustré sur le schéma A. Un céto-

alcool convenable de formule (VI) est amené à réagir avec un glycol approprié et une quantité catalytique d'un acide

tel que l'acide p-toluènesulfonique avec élimination azéo-

trope de l'eau pour former un hydroxy-cétal de formula

(VII). A titre de variante, la réduction d'un composé con-

venable de formule (VIII) avec un agent réducteur convenable tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant

convenable tel que l'éther de diéthyle ou le têtrahydro-

furanne donne un hydroxy-cétal de formule {VII). La réac-

tion d'un hydroxy-cétal de formule (VII) avec le chlorure de ptoluènesulfonyle dans la pyridine donne un ester d'acide sulfonique de formule (IX), lequel sulfonate est

amené à réagir avec une base convenable telle que le 1.35-

diazabicyclo/-4.3.0 7non-5-ène (DBN) pour produire un alcène de formule (X). Un composé alcénique de formule {Xd est oxydé avec un peracide organique tel que tl'acide méta-chloroperbenzoique dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène pour engehdrer un époxyde de formule (XI). Un époxyde de formule (XI) est amené à réagir avec-une amine de formule R'NH-R7, cette dernière pouvant être utilisée en excès et servant également de milieu réactionnel, éventuellement en présence d'eau, à température élevée pendant une période suffisante pour former un amino-alcool de formule (XII). Dans quelques cas,

l'ouverture de l'époxyde pour produire un cuposé de for-

mule (XII) se développe de telle manière que l'un des produits transisomériques possibles de formule (XII)

constitue le produit prédominant ou exclusif de la réac-

tion. La réaction d'un amino-alcool de formule (XII) amec le chlorure de méthanesulfonyle en présence d'un accepteur

d'acide convenable tel que la triéthylamine dans un sol-

vant organique convenable tel que le chlorure de méthylène, de préférence avec refroidissement extérieur, suivie de la réaction du composé résultant avec une amine de fomdle HNR'1R'2, qui peut être prise en excès et qui constitue ainsi le mélange réactionnel, éventuellement en présnce d'eau, à température élevée pendant une période suffisante, donne un mélange de deux diamines de formule (XIII), chacune ayant par rapport à l'autre des valeurs interchangées de p et de n. (Il est reconnu que lorsque p est égal à n. oe obtient un seul composé de formule (XIII). A titre de

variante, lorsque l'une des variables R' et R7 est l'hydro-

gène, la réaction d'un amino-alcool de formule (XII) avec le chlorure de méthanesulfonyle comme décrit ci-dessus, puis la réaction du composé résultant avec de l'hydroxyde

de sodium aqueux à température élevée, donnent une aziri-

dine de formule (XIV) qui est amenée à réagir avec une

amine de formule HNR'1R'2 comme décrit ci-dessus pour for-

mer un mélange de deux diamines de formule (XIII), chacune ayant des valeurs interchangées de p et de n, l'une par

rapport à l'autre.

La réaction d'un époxyde de formule (XI) avec une amine de formule HNR'1R' 2 comme décrit ci-dessus donne

un amino-alcool de formule (XV). Dans quelques cas, l'ou-

verture de l'époxyde pour produire un amino-alcool de for-

mule (XV) se développe de telle manière que l'un des pro-

duits trans-isomériques possibles de formule (XV) est le

produit prédominant ou exclusif de la réaction.

Un amino-alcool de formule (XV) est amené à réagir avec le chlorure de méthanesulfonyle, comme décrit ci-dessus, et le produit résultant peut ensuite être amené à réagir avec une amine de formule R'NH2 qui peut être

prise en excès et qui joue ainsi le rôle du milieu réac-

tionnel, éventuellement en présence d'eau, à température élevée pendant une période suffisante pour former un mélange

de deux diamines de formule (XIII), ayant chacune par rap-

port à l'autre des valeurs interchangées de p et de n.

Une diamine de formule (XIII) est amenée à réagir avec une source d'acyle convenable comme décrit ci-dessus pour produire un amino-amide de l'invention, de formule (XVI). On fait réagir un amino-amide de formule (XVI) avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique pour obtenir une cétone de l'invention, de formule (XVII). La réduction d'une cétone de formule (XVII) avec le produit "K-Selectride" (tri-sec.butylborohydrure de potassium)

dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydro-

furanne, de préférence à basse température (-75 à 0 C) donne un composé hydroxylique ou deux composés hydroxyliques de l'invention, de formule (XIII), un épimère particulier de l'atome de carbone du noyau cycloalkyLe portant le groupe hydroxyle étant habituellement le produit alcoolique le

plus abondant ou exclusif. A titre de variante, la réduc-

tion d'une cétone de formule (XVII) avec le borohydrure de sodium dans un solvant convenable tel que l'éthanol à

environ 0-25 C donne un seul ou deux composés de l'inven-

tion de formule (XVIII), le produit alcoolique le plus abondant ou exclusif étant habituellement l'épimère de

configuration opposée à celle du produit obtenu par réduc-

tion au "K-Selectride" comme décrit ci-dessus. La réaction d'un alcool de formule (XVIII) avec un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte approprié dans un milieu convenable tel que la pyridine, éventuellement à température élevée, de préférence à environ 60 , donne

un ester de formule (XIX) de l'invention.

La réaction d'un alcool de formule (XVIII) avec une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant

convenable tel que le diméthylformamide, suivie de l'addi-

tion d'un halogénure d'alkyle inférieur de formule R 5Z

(o Z représente Cl, Br ou I),donne un éther de l'inven-

tion de formule (XX).

Les étapes du procédé illustrées sur le schéma B sont utilisées pour préparer des composés de l'invention de formules (XXI), (XXII), (XXIII) et (XXIV). Une cétone de formule (XVII) (venant du schéma A) est amenée à réagir avec un glycol approprié de formule HSCH2-CH2SH, en présence de complexe d'éther du trifluorure de bore (BF3 OEt2) pour former un dithiocétal de l'invention de formule (XXI). Une cétone de formule (XVII) est amenée à réagir avec un glycol de formule HOCH2-CH2SH, en présence de ZnCl2 et de sulfate de sodium ou avec ledit glycol en présence de BF3. Et2O,

pour former un composé de formule (XXII) de l'invention.

A titre de variante, des composés de formules (XXI) et (XXII) peuvent être préparés par réaction d'une cétone (XVII) avec

le 1,2-éthanedithiol ou, respectivement, le 2-mercapto-

éthanol dans un solvant convenable tel que le benzène ou le toluène en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, avec élimination azéotrope de l'eau formée. La réaction d'une cétone de formule (XVII) avec l'hydroxylamine en présence d'hydroxyde de sodium produit une oxime de formule (XXIII), laquelle oxime est amenée à réagir avec de l'hydrure de sodium dans un solvant convenable tel que le diméthylformamide, la réaction étant suivie d'une addition de chlorure d'acétyle au mélange pour offrir un composé de la présente invention qui est une acétoxime de

formule (XXIV).

Dans le présent mémoire, il n'existe pas de

structures affectées des chiffres romains XXV à XXX.

Un composé de formule (I), dans laquelle l'un au moins de X et Y est un groupe hydroxyle, est préparé comme indiqué ci-après. Une cétone convenable de formule (XVII) dans laquelle X et/ou Y représentent le groupe méthoxy, est amenée A réagir avec le tribromure de bore dans du chlorure de méthylène pour produire une cétone de formule (XVII) dans laquelle la variable X et/ou Y

correspondante est un groupe hydroxyle, ce composé hydroxy-

lique pouvant ensuite-être amené à réagir comme sur le schéma A, ou bien ce composé est converti en un cétal de formule (XVI) par réaction avec un glycol de formule HECH2-CH2EH, en utilisant des conditions classiques-ien

connues de l'homme de l'art.

Des composés cis de formule (I) de l'invention sont préparés de la manière illustrée en partie sur les schémas C et D. R8 est un groupe alkyle en C1 à C3. La réaction d'une cétone de formule (VIII) avec une base convenable telle que l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte convenable tel que le DMF, suivie de

l'addition au mélange d'un chloroformiate d'alkyle infé-

rieur donne un céto-ester de formule (XXXI), que l'on

fait réagir avec une amine de formule HNR'1R'2, avec élimi-

nation azéotrope d'eau, pour produire une énamine de for-

mule (XXXII). A titre de variante, une cétone de formule (VIII) est convertie en une énamine de formule (XXXIII),

que l'on fait réagir avec un chloroformiate d'alkyle infé-

rieur pour former une énamine de formule (XXXII). L'hydro-

250370 1

génation d'une énamine de formule (XXXII) avec l'hydrogène et un catalyseur convenable tel que le platine (venant de l'oxyde de platine) dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle ou un alcanol inférieur donne un cis-amino-ester de formule (XXXIV). La réaction d'un amino-ester de formule (XXXIV) avec une base convenable telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple

l'hydroxyde de sodium ou de potassium, suivie d'une réac-

tion de Curtius donne une diamine de formule (XXXV). La réaction de Curtius est conduite comme décrit par P. W. Erhardt dans J. Org. Chem., 44, 883 (1979) ou comme décrit par T. Shioiri et collaborateurs dans J. Amer. Chem. Soc. 94, 6203 (1972), ou de façon similaire. Si R d'un composé de formule (I) en cours de préparation est un groupe alkyle en C1 à C3, un composé diaminé de formule (XXXV) est alkylé avec un halogénure d'alkyle inférieur de formule R-Z (dans laquelle Z est le chlore, le brome ou l'iode) ou acylé avec un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride

mixte approprié dans un milieu convenable tel que la pyri-

dine, éventuellement à température élevée, l'opération étant suivie d'une réduction au diborane comme décrit par H. C. Brown et P. Heim, J. Amer. Chem. Soc. 86, 3566 (1964), pour engendrer une diamine de formule (XXXVI). La réaction d'une diamine de formule (XXXVI) avec une source d'acyle

convenable comme décrit ci-dessus donne un composé de for-

mule (XXXVII) de l'invention. Lorsque l'une des variables

R1 et R2 d'un composé cis de formule (I) en cours de pré-

paration selon le schéma C ou ces deux variables doivent être des groupes allyle, on utilise des groupes convenables de protection de l'azote et le ou les groupes allyle doivent

être introduits après l'opération d'hydrogénation de l'éna-

mine. Pour préparer d'autres composés cis de formule (I) de la présente invention, on fait réagir de façon analogue un composé de formule (XXXVII) : (1) comme décrit sur le schéma A pour la transformation d'un composé de formule (XVI) en composés de formules (XVII), (XVIII), (XIX) et

(XX); (2) comme représenté sur le schéma B pour la trans-

formation d'une cétone de formule (XVII) en composés de formules (XXI), (XXII), (XXIII) et (XXIV); et (3) comme décrit partout ailleurs dans le présent mémoire pour un

composé de formule (XVII).

En outre, certains de ces composés cis de for-

mule (I) sont également préparés par une variante du procédé

de production d'une diamine de formule (XXXVI) comme illus-

tré sur le schéma D. Comme le montre le schéma A, un époxyde de formule (XI) est préparé et converti en un amino-alcool de formule (XII) qui est oxydé par des procédés classiques, par exemple avec le trioxyde de chrome (CrO3) et l'acide sulfurique dans l'acétone utilisée comme solvant à 0 C (oxydation dite de Jones) ou par le trioxyde de chrome et

la pyridine, pour former une cétone de formule (XXXVIII).

Une cétone de formule (XXXVIII) est amenée à réagir avec une amine de formule H2NR'1, en présence de sulfate de magnésium (MgSO4) dans un solvant organique convenable

tel que le benzène pour former une imine de formule (XXXIX).

Une imine de formule (XXXIX) est réduite avec un agent réducteur convenable tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH4) ou le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) pour former une cis-diamine de formule (XL) en mélange avec la trans-diamine correspondante. La réduction d'imines avec ces réactifs est décrite par D. A. Evans et

collaborateurs dans J. Amer. Chem. Soc., 100, 8170 (1978).

La cis-diamine de structure (XL) est séparée de l'isomère trans à ce stade de la synthèse ou bien une séparation est

effectuée à un stade ultérieur, par exemple après la forma-

tion d'un composé de benzèneacétamide ou de benzamide à configuration cis de formule (XXXVII) en mélange avec

l'isomère trans correspondant de formule (XVI).

Lorsque R2 d'un composé de formule (I) en cours de préparation représente autre chose que l'hydrogène, ou bien lorsque R1 et R2 d'un composé de formule (I) en cours de préparation, conjointement avec l'atome d'azote auquel

ils sont liés, forment ensemble un noyau azétidinyle, pyr-

* rolidinyle ou pipéridinyle, cette substitution de l'azote est introduite à ce stade de la synthèse par une alkylation d'une diamine de formule (XL) , des alkylations d'amines étant des opérations bien connues dans la pratique, pour produire une diamine alkylée de formule (XLI> -Une diamine alkylée de formule (XLI) est débarrassée du groupe protecteur en formant une diamine de formule (XXXVI) qui est traitée avec une source d'acyle convenable comme décrit ci-dessus

pour former un composé de formule (XXXVII) de l'invention.

L'expression "forme posologique unitaire" utili-

sée dans le présent mémoire désigne des unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour des mammifères, chaque unité contenant comme ingrédient actif

essentiel une quantité prédéterminée d'un composé de l'in-

vention avec le moyen pharmaceutique désiré qui adapte ledit ingrédient à l'administration systémique. Les spécifications concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par, et en relation directe avec,

les caractéristiques physiques de l'ingrédient actif essen-

tiel et l'effet particulier recherché, compte tenu des limitations inhérentes à la pratique de la formulation d'une telle substance active essentielle en vue de l'obtention d'effets bénéfiques chez des êtres humains et des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire pour des

formes de réalisation préconisées qui constituent des par-

ticularités de la présente invention. Des exemples de formes

posologiques unitaires convenables, conformément à l'inven-

tion, sont des comprimés, des capsules, des préparations liquides administrées oralement dans des véhicules liquides convenables, des préparations stériles dans des véhicules liquides convenables pour l'administration intramusculaire et intraveineuse, des suppositoires et des préparations stériles anhydres destinées à la préparation extemporanée de formes injectables stériles dans un véhicule liquide convenable. Des diluants ou supports solides convenables pour les formes posologiques unitaires pharmaceutiques orales solides sont choisies dans le groupe comprenant des lipides, des glucides, des protéines et des substances minérales solides, par exemple l'amidon, le saccharose, le lactose, le kaolin, le phosphate dicalcique, la gélatine, la gomme arabique, une solution de glucose, l'amidon de mais, le talc, etc. Les capsules, dures et molles, sont garnies avec des compositions de ces ingrédients actifs amino-amidés en association avec des diluants et excipients convenables, par exemple des huiles comestibles, le talc, le carbonate de calcium, etc., ainsi que le stéarate de calcium. Des préparations liquides pour l'administration orale sont préparées dans l'eau ou dans des véhicules aqueux qui renferment avantageusement des agents de mise en suspension, par exemple la méthylcellulose, la gomme arabique, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc. Dans le cas de formes injectables, la formulation

injectable doit être stérile et elle doit être suffisam-

ment fluide pour faciliter son administration à l'aide d'une seringue. Ces préparations doivent être stables dans les conditions de production et d'entreposage et elles doivent ordinairement contenir en plus du solvant basique

ou du liquide de mise en suspension, des agents préserva-

teurs tels que des agents bactériostatiques et fongistati-

ques, par exemple des parabens, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phénol, le thimérosal, etc. Dans de nombreux cas, il est préférable d'inclure des agents modifiant la pression osmotique, par exemple des sucres ou le chlorure de sodium à des concentrations isotoniques. Des supports et véhicules comprennent des huiles végétales, l'éthanol, des polyols tels que le glycérol, le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol liquide, etc. Toutes préparations solides destinées à la préparation extemporanée subséquente

de formes injectables stériles sont stérilisées, de préfé-

rence par exposition à un gaz stérilisant, tel que l'oxyde d'éthylène. Les supports, véhicules, diluants, excipients,

agents préservateurs, agents isotoniques et autres substan-

ces mentionnés ci-dessus constituent les moyens pharmaceu-

tiques qui adaptent les préparations à l'administration systémique. Les formes pharmaceutiques posologiques unitaires

sont préparées conformément à la description générale pré-

cédente pour qu'il y ait environ 0,5 à environ 350 mg de l'ingrédient actif essentiel par forme posologique unitaire, qui peut, comme mentionné ci-dessus, se présenter comme une préparation semi-solide ou solide, topique, orale ou rectale, une préparation orale liquide, une préparation

injectable du type de préparations liquides et de prépa-

rations solides anhydres pour la reconstitution extempo-

ranée sous la forme d'une préparation liquide injectable.

La quantité de l'ingrédient actif essentiel contenue dans les formes posologiques pharmaceutiques unitaires est la quantité suffisante pour obtenir des effets analgésiques

dans la plage efficace non toxique mentionnée ci-dessus.

Autrement dit, lors d'une administration systémique, une quantité de l'ingrédient actif essentiel est introduite dans l'organisme receveur dans une plage d'environ 0,01 à environ 5 mg par kg de poids corporel du receveur. Des doses appréciées pour la plupart des applications vont de

0,05 à 2,0 mg par kg de poids corporel,.

Les formes posologiques unitaires utiles de ces composés dans des formulations pharmaceutiques sont de préférence adaptées à l'administration systémique pour

produire des effets analgésiques, et comprennent une quan-

tité efficace non toxique d'un composé de formule I ou

un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé.

L'invention concerne en outre des procédés

permettant d'obtenir des effets analgésiques chez des mammi-

fères, par exemple des êtres humains et des animaux utiles à sang chaud, tels que des chiens, des chats, des chevaux et d'autres animaux présentant un intérêt commercial, par

administration systémique aux mammifères des formes pharma-

ceutiques posologiques unitaires ci-dessus apportant une quantité efficace non toxique en vue de l'obtention d'effets analgésiques. Ces composés préférés offrent l'avantage, dans une assez large mesure selon le composé particulier, de comporter un plus faible risque de dépendance physique que des composés analgésiques connus tels que la morphine et la méthadone, comme mis en évidence par l'évaluation de composés représentatifs et de ces médicaments analgésiques classiques dans divers tests pharmacologiques qui mesurent - l'analgésie et le risque de dépendance physique des composés d'essai chez des animaux classiques de laboratoire.

Des exemples représentatifs de ces composés de formule I ont des valeurs DE50 de moins d'environ 75 mg/kg

par voie sous-cutanée dans des tests analgésiques classi-

ques portant sur des animaux de laboratoire, tels que les

tests de tremblement de la queue, de pincement et de cris-

pation sous l'effet de l'acide chlorhydrique, et les plus puissants d'entre eux ont des valeurs DE50 de moins de

mg/kg (voie sous-cutanée) dans ces tests, tout en don-

nant en même temps des valeurs élevées (de plus de 250 mg/kg par voie sous-cutanée) dans le test du saut induit par la naloxone, ce qui montre donc qu'ils-possèdent un faible risque de dépendance physique apparente, comparativement à des analgésiques du commerce utilisés comme témoin. Les modes opératoires utilisés pour déterminer ces propriétés chez les nouveaux composés ont été essentiellement ceux qui sont décrits par Way et collaborateurs (E.L. Way et collaborateurs, "Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence", J. Pharmacol.

Exp. Ther., 167, pages 1-8 (1969)) et par Saalens et colla-

borateurs (J. K. Saalens et collaborateurs, "The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch. Int.

Pharmacodyn., 190, pages 213-218 (1971)). Des doses effi-

caces statistiques (valeurs de DE50) et des limites de con-

fiance à 95 % ont été calculées par la méthode de Searman ez Karber (D. J. Finney, "Statistical Methods in Biological

Assay", Hafner Publ., (1952)).

Par exemple, des composés représentatifs appré-

ciés de formule I donnent de faibles valeurs analgésiques de DE50 (moins d'environ 10 mg de composé d'essai/kg de

poids corporel de l'animal, administration par voie sous-

cutanée) dans des tests classiques portant sur des animaux de laboratoire, tout en possédant de très hautes valeurs de DE50 (plus de 250 mg/kg par voie sous-cutanée) dans le test du saut induit par la naxolone, ce qui met en évidence l'absence essentielle de risque de dépendance physique apparente. En revanche, des médicaments analgésiques connus tels que la morphine et la méthadone présentent des valeurs

analgésiques de DE50 de moins de 2 mg/kg par voie sous-

cutanée, respectivement, dans ces tests analgésiques clas-

siques de tremblement de la queue, de pincement et de crispation, mais on sait qu'ils présentent de grands risques de dépendance physique apparente, ce qui est confirmé, pour la morphine et la méthadone, par leurs valeurs relativement faibles de DE50 dans le test du saut induit par la naxolone,

allant de 12 à 30 mg/kg par voie sous-cutanée. D'autres com-

posés représentatifs de la présente invention ont des pou-

voirs analgésiques un peu plus faibles que les composés préférés (valeurs DE50 d'activité analgésique s'élevant à

environ 75 mg/kg par voie sous-cutanée dans ces tests clas-

siques) et certains de ces composés sont encore caractérisés par le fait qu'ils ne présentent qu'un risque faible à

modéré de dépendance physique apparente.

L'invention est en outre illustrée par les

exemples détaillés suivants dont les modes opératoires peu-

vent être utilisés pour préparer des composés de l'inven-

tion, mais ces exemples ne limitent nullement le cadre et la portée de l'invention. Toutes les températures sont

exprimées en degrés Celsius, sauf spécification contraire.

Les abréviations utilisées sont les suivantes: Pa est l'unité de pression désignant le pascal (N/m2), Eb désigne le point d'ébullition, IR (ou ir) désigne des points de référence du spectre infrarouge, m/e est la masse d'un fragment du spectre de masse divisée par sa charge, M+

désigne la masse correspondant à l'ion moléculaire d'ori-

gine, CH2Cl2 désigne le chlorure de méthylène utilisé comme solvant, K2CO3 ou Na2SO4 signifie que la phase organique

a été déshydratée sur les formes anhydres de ces sels, P.F.

est le point de fusion, RMN (ou rmn) désigne le spectre de résonance magnétique nucléaire et RMN (CDCl3) désigne un spectre de résonance magnétique nucléaire établi en utilisant le deutériochloroforme comme solvant et les valeurs exprimées en parties par million sont les dérives établies par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme

étalon interne; DBN désigne le 1,5-diazabicyclo/-4.3.0_7-

non-5-ène; h est le symbole de l'heure, N2 désigne l'azote, CCM désigne des méthodes de chromatographie sur couche mince, Na2SO3 est le sulfite de sodium, NaHCO3 est le bicarbonate de sodium, DMSO est le diméthylsulfoxyde, Skellysolve B (ou Skelly B) est le nom commercial d'un solvant essentiel-

lement formé de n-hexane, de point d'ébullition égal à 60-

68 C (Merck Index, neuvième édition (1976) page 1106), Et2O désigne l'éther de diéthyle, MeOH est le méthanol, THF désigne le tétrahydrofuranne, H20 désigne l'eau, CHCl3 désigne le chloroforme, le terme "saumure" désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, DMF est le

N,N-diméthylformamideEt3N est le triéthylamine, SMFR dési-

gne le spectre de masse à forte,résolution, EtOAc est

l'acétate d'éthyle et HCl est le chlorure d'hydrogène.

Exemple 1

Préparation du trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-(1-pyrro-

lidinyl)-1,4-dioxaspiro/-4.5_ 7déc-7-yl_7benzèneacétamide

et du trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide A. 8-hydroxy-1,4dioxaspiro/ -4,5 _7décane Un mélange de 4-hydroxycyclohexanone (228 g, 2, 0 moles), d'éthylène-glycol (124 g, 2,0 moles) et d'acide ptoluènesulfonique monohydraté (0,89 g) dans 2,0 litres de benzène est agité au reflux dans un ballon à fond rond

à trois cols de 3 litres équipé d'un séparateur de Dean-

Stark. On fait refluer le mélange jusqu'à ce que la quantité désirée d'eau ait été éliminée. On chasse le solvant par

distillation et on soumet le résidu à une distillation frac-

tionnée à 85-88,5 C (10,7 Pa) pour obtenir 247,8 g du com-

posé intermédiaire indiqué en sous-titre (78 %); Eb.

(littérature) 90-95 C (26,7 Pa). (M. I. Batuev et collabo-

rateurs, Ixvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otdel, Khim Nauk,

1960, 538-549). IR, OH (3420), C-O (1105, 1035, 920);

spectre de masse, m/e 158 (M+).

Analyse: C % H % Calculé pour C8H1403:60,74 8,92 Trouvé: 60,28 9,23 B. 8tosyloxy-1,4-dioxaspiro/ -4.5_7décane

Un mélange de 237 g (1,5 mole) de 8-hydroxy-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7décane et de 700 ml de pyridine est agité à 0 C, en même temps que du chlorure de p-toluènesulforyle est ajouté par portions. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 2 jours à 7 C. Il est versé dans 4 kg d'un mélange de parties égales de glace et d'eau sous agitation énergique. Au bout d'environ 15 minutes, une matière solide se sépare; cette matière est filtrée et lavée à l'eau. La matière solide est dissoute dans CH2Cl2

et la solution chloroformique est séparée de l'eau rési-

duelle. La phase organique est déshydratée (K2CO3-Na2SO4), filtrée et concentrée sous vide à 36 C. La solution restante

est diluée au Skellysolve B et refroidie à -75 C sous agita-

tion. La substance solide blanche est filtrée et séchée sous

vide en donnant 435 g (92,9 %) de substance fondant à 65-

67,5 C, qui est le composé intermédiaire indiqué en sous-

titre. IR C=C (1600), -SO20- (1350, 1180), C-O/S-O-C (1105, 945, 925), SO3- (675); le spectre RMN (CDC13) est conforme

à la structure attribuée; spectre de masse m/e 312 (M+).

Analyse: C % H % S % Calculé pour C15H20S05: 57,67 6,45 10,27 Trouvé: 57, 06 6,30 10,17 C. 1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-ène Procédé A.

62,4 g (0,2 mole) de 8-tosyloxy-1,4-dioxaspiro-

/-4.5_7décane sont ajoutés par portions à 27,3 g (0,22 mole) de diazabicyclo/-4.3.O_7non-5-ène (DBN) à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, la suspension

est chauffée à 89 C et la source de chaleur est retirée.

La température de réaction continue de monter et atteint 116 C avant de commencer à décroître. Le mélange est agité à 100 C pendant 1 heure et 45 minutes avant d'être refroidi, dilué avec de l'eau et extrait à l'hexane. Les phases

d'extraction à l'hexane sont lavées avec 100 ml de solu-

tion saturée de sel, déshydratées (Na2SO4) et concentrées en donnant un liquide jaune clair. L'oléfine brute pèse 21 g (75 %). Par distillation sous pression réduite, on obtient 15,15 g (54 %) de l'oléfine indiquée en sous-titre, bouillant à 111,5-113 C/3,33 kPa. IR = CH (3020), C=C (1655),

C-O (1110, 1060, 1030); RMN (CDC13) = conforme à la struc-

ture attribuée; spectre de masse m/e 140 (M+).

Analyse: C % H % Calculé pour C8H1202 68,54 8,63 Trouvé: 68,62 8,91 Procédé B.

Un mélange de 20,8 g (0,067 mole) de 8-tosyloxy-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7décane, 6,5 g (0,077 mole) de bicar-

bonate de sodium et 100 ml de DMSO est agité à 95 C pendant heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement du mélange à la température ambiante, il est dilué avec

ml d'eau et extrait avec trois fois 200 ml de Skelly-

solve B. Les extraits sont lavés avec 100 ml d'eau, déshy-

dratés (Na2SO4) et concentrés sous vide en donnant un liquide jaune pâle pesant 6,9 g (74 %). La matière (oléfine indiquée en sous-titre) est pratiquement pure d'après les

analyses CCM et RMN et elle est identique à l'oléfine pré-

parée par le procédé A.

D. Spiro/-7-oxabicyclo/-4.1.O_7heptane-3,2'-

/-1,4_7dioxolane_7

On ajoute goutte à goutte de l'acide m-chloro-

peroxybenzoique (85 %, 32,9 g, 0,163 mole) dans 418 ml de CH2Cl2 à un mélange sous agitation et refroidi (-5 à 0:C) de 21,2 g (0,151 mole) de 1, 4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-ène et de 150 ml

de CH2Cl2 et le mélange est agité pendant 3 jours à la tem-

pérature ambiante. On ajoute goutte à goutte une solution à 10 % de Na2SO3 (111 ml) au mélange refroidi à la glace jusqu'à ce qu'un essai négatif au papier, à l'amidon et à

l'iodure indique qu'il n'y a pas de peracide. L'acide ben-

zoique insoluble est séparé par filtration et le mélange est extrait avec 250 ml de NaHCO3 à 6 %, lavé à la saumure et déshydraté (Na2SO4). L'élimination du solvant sous vide donne 24,7 g de matière pratiquement pure (le composé époxy

indiqué en sous-titre). Par distillation du liquide à 54-

56 C/13,3 Pa, on obtient 17,6 g (74,8 %) de cette matière sous la forme d'un liquide limpide. Le spectre RMN (CDCl3) 25037o01 est conforme à la structure attribuée et le spectre de

masse indique un fragment à m/e 155 (M*-1).

Analyse: C % H % Calculé pour C8H1203: 61,52 7,75 Trouvé: 61,48 8,08

E. Trans-8-hydroxy-7-(méthylamino)-1,4-dioxa-

spiro/-4.5_7décane

Un mélange de 101 g (0,65 mole) de spiro/-7-

oxabicyclo/- 4.1.0_7heptane-3,2'-/-1,4_7dioxolane_7 et de 151 g (1,94 mole) de méthylamine aqueuse à 40 % est agité à la température ambiante pendant 48 heures, puis chauffé pendant 2 heures au bain-marie bouillant. Le mélange est refroidi à l'aide d'un bain de glace et d'eau en même temps qu'il est saturé par addition de NaOH solide. Une phase supérieure foncée se sépare du mélange et cette phase est enlevée. La phase aqueuse est extraite avec CHC13 et les extraits chloroformiques sont ajoutés à la phase foncée mentionnée ci-dessus. Le mélange est déshydraté (Na2SO4) et concentré sous vide en donnant un liquide foncé. On

obtient 89 g (73,5 %) de substance par distillation à 115-

117 C/46,7 Pa. Par distillation du résidu sur un appareil Kugelrohr à 105 C/4,0 Pa, on obtient encore 12,6 g (10,4 %) de substance. Le rendement total en l'amine indiquée en sous-titre est de 83,9 %. Spectre de masse m/e 187 (M+)

le spectre RMN et le spectre IR sont conformes à la struc-

ture attribuée.

Analyse: C % H % N % Calculé pour C19H17N03: 57,73 9,15 7,48 Trouvé: 57, 51 9,08 7,51

F. 7-méthylspiro/-7-azabicyclo/-4.1.0_7heptane-

3,2'-/-1,4_7dioxolane_7

Un mélange de 141,9 g (0,76 mole) de trans-8-

hydroxy-7-(méthylamino)-1,4-dioxaspiro/ 4.5_7décane et de 2,5 litres de CH2Cl2 est agité sous atmosphère d'azote entre -8 et -4 C, en même temps que de l'acide chlorosulfonique

(49,4 ml, 88,4 g, 0,76 mole) est ajouté goutte à goutte.

Le bain de refroidissement est retiré lorsque l'addition

est terminée et le mélange est agité à la température am-

biante pendant 2 jours. Le ballon est modifié en vue de la distillation et le chlorure de méthylène est éliminé au bain-marie bouillant. On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux (1,1 N, 1,5 litre) et on agite le mélange en le chauffant au bain-marie bouillant pendant 27 heures. La solution refroidie est extraite abondamment au chloroforme et les extraits sont lavés successivement avec des portions

de 1 litre d'eau et de solution saturée de NaCl. En élimi-

nant le solvant à l'évaporateur rotatif et en conduisant la distillation sous pression réduite, on obtient 61 g

(49,6 %) du produit liquide indiqué en sous-titre, à 46,5-

52 C/6,7-8,7 Pa. Spectre de masse m/e 169 (M+), le spec-

tre RMN et le spectre IR sont conformes à la structure attribuée. Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H15NO2:63,86 8,94 8,28 Trouvé: 63,21 9,22 8,35

G. Trans-7-(N-méthylamino)-8-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.5 7décane et trans-8-(N-

méthylamino)-7-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-dioxa-

spiro/-4.5_7décane Procédé A. On fait refluer un mélange de 28 g (0,166 mole)

de 7-méthylspiro/-7-azabicyclo/-4.1.0_7heptane-3,2 '-/- 1,4_7-

dioxolane_7, 56 ml (47,6 g, 0,67 mole) de pyrrolidine, 0,56 g de chlorure d'ammonium et 35-ml d'eau pendant une durée totale de 59 heures sous atmosphère d'azote. Le mélange est refroidi avec un bain de glace et d'eau et saturé de pastilles de NaOH. L'extraction du mélange au chloroforme et l'élimination du chloroforme sous vide donnent 45,4 g

de produit brut contaminé par de la pyrrolidine résiduelle.

Par distillation sous pression réduite, on obtient 35,3 g

(88 %) du mélange d'isomères indiqué en sous-titre, à 102-

104 C/2,7 Pa. Le spectre de masse indique un fragment d'ions pour m/e 240 (M+). Les spectres RMN et IR sont conformes à

la structure attribuée.

Analyse: C % H % N % Calculé pour C13H24N202 64,96 10,06 11,66 Trouvé: 63, 64 9,96 11,32

503? 1

Procédé B.

On fait réagir du spiro/-7-oxabicyclo/-4.1.0_7-

heptane-3,2'-/-1,4_7dioxolane_7 avec de la méthyl(phényl-

méthyl)amine en présence d'eau à 90 C pour obtenir en un rendement de 92 % le trans-7-/-méthyl(phénylméthyl)amino_7-

1,4-dioxaspiro/-4.5_ 7décane-8-ol, bouillant à 158-

161 C (0,7 Pa). On fait réagir cet amino-alcool avec du chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine en solution dans le chlorure de méthylène à 0 C et on fait réagir l'ester sulfonique résultant avec de la pyrrolidine en présence d'eau à 90 C pour obtenir un mélange de diamines

qu'on débenzyle par hydrogénation en utilisant comme cata-

lyseur du palladium fixé sur du carbone, pour obtenir un mélange (à environ 1:1 d'après l'analyse M4N) des diamines indiquées en sous-titre. Le rendement est de 74 % à partir

de l'amino-alcool de départ.

H. Trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-(1-pyrro-

lidinyl)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7-

benzèneacétamide (isomère 1) et trans-3,4-

dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl) -

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzène-

acétamide (isomère 2) Procédé A.

Un mélange de trans-7-(N-méthylamino)-8-(1-

pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7décane et de trans-8-

(N-méthylamino)-7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

décane (64 g, 0,28 mole), de triéthylamine (39 ml, 28,3 g 0,28 mole) et de 280 ml d'éther est ajouté goutte à goutte à une solution de chlorure de 3,4-dichlorophénylacétyle (65,7 g, 0,29 mole) dans 280 ml d'éther. Le mélange est agité pendant 64 heures et désactivé par l'addition d'eau goutte à goutte. Le mélange est neutralisé par addition de

ml de solution à 10 % de NaOH et extrait au chloroforme.

Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés (Na2SO4) et concentrés sous vide en donnant une huile (147 g). L'huile est dissoute dans du chloroforme, la solution est diluée avec Et2O et elle est réfrigérée en donnant 37 g de l'isomère 1 pratiquement pur, qui est l'amide le plus polaire. Par recristallisation de cette matière dans

un mélange de CHC13 et de Et2O, on obtient 17,4 g (P.F.

93-95 C) de l'isomère 1 et 19,1 g d'une huile. L'huile et les filtrats d'origine sont rassemblés et le mélange est chromatographié sur 5 kg de SiO2 avec un mélange NH40H:MeOH: CH2Cl2 (0,25:1,1:98,65 %) en donnant 12, 7 g (10,6 %) de l'isomère 2 fondant à 91-94 C, qu'on fait recristalliser dans un mélange Et2O - Skellysolve B. On obtient encore 9,7 g de l'isomère 1, ce qui donne un total de 27,1 g (22,5 %). Les fractions impures sont mises de côté en vue d'une purification ultérieure. L'isomère 2 a un spectre de masse m/e de 427/429 (M+1, pics isotopiques du chlore). Les

spectres RMN et IR sont conformes à la structure attribuée.

Analyse: C %H % Cl % N % Calculé pour C21H28cl2N203: 59,02 6,60 16,59 6, 56 Trouvé: 59,03 6,48 17,07 6,59 L'isomère 1 a un spectre de masse m/e de 426/ 428 (M+; pics isotopiques du chlore). Les spectres RMN et

IR sont conformes à la structure attribuée.

Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour

C21H28C12N203: 59,02 6,60 16,59 6,56

Trouvé: 59,33 6,57 17,12 6,69 Procédé B. A titre de variante relativement au procédé A ci-dessus, on a fait réagir un mélange des diamines (24,7 g) préparées comme décrit dans la partie G ci-dessus avec le 3,4dichlorophénylacétylimidazolide (préparé à partir

d'acide 3,4-dichlorophénylacétique et de N,N'-carbonyl-

diimidazole) dans le tétrahydrofuranne à 20-25 C pour obtenir un mélange des amino-amides indiqués dans le titre. Une cristallisation fractionnée du produit brut dans un mélange d'éther de diéthyle et d'hexane a donné 10,2 g de l'isomère %;9,0 g de l'isomère 2 et 11,0 g d'un mélange des isomères 1 et 2. Les amino-amides produits par ce procédé étaient

identiques à ceux qui ont été obtenus dans le procédé A ci-

dessus.

Exemple 2

Préparation du trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-4-oxo-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclohexyl_7benzèneacétamide On agite à 60 C pendant 1 heure sous atmosphère d'azote un mélange de 12,3 g (0,029 mole) du trans-3,4-

dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro-

/-4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide de l'exemple 1, de 288 ml de solution de HCl 3 N et de 432 ml d'acétone. L'acétone

est chassée à l'évaporateur rotatif et le mélange est ex-

trait au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont déshydratés (Na2SO4), concentrés sous vide et dilués à l'éther. Par réfrigération pendant environ 16 heures, on

obtient des cristaux qui sont séchés à 60 C sous vide pen-

dant 2 jours en donnant 10,5g (87 %) du composé indiqué dans le titre, P. F. 148,0-148,9 C. Le spectre de masse

indique des fragments d'ions à m/e 382/384 (M+, pics iso-

topiques du chlore). Les spectres IR et RMN sont conformes

à la structure attribuée.

Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C19H24C12N202.HCl: 54,36 5,76 25, 34 6,67 Trouvé: 53,85 6,19 25,39 7,02

Exemple 3

Préparation du chlorhydrate de (la, 23, 4a)-N-/-4-(acétyl-

oxy)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-3,4-dichloro-N-méthyl-

benzèneacétamide

A. Chlorhydrate de (la, 23, 4a)-3,4-dichloro-N-

méthyl-N-/-4-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl_7benzèneacétamide On met en suspension 8,4 g (0,0198 mole) de

chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/ 4-oxo-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclohexyl_7benzèneacétamide de l'exemple 2 dans 160 ml de tétrahydrofuranne anhydre dans un ballon à fond rond à trois cols dont l'atmosphère est rendue inerte avec de l'azote et la suspension est refroidie à -78 C. On

ajoute goutte à goutte à la suspension, à -78 C, une solu-

tion de 160 ml de tri-sec.-butylborohydrure de potassium 0,25 M dans le tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée, le bain de refroidissement est retiré et le mélange

est agité pendant 2,5 heures. On ajoute 20 ml de MeOH dépour-

vu d'oxygène, puis 20 ml de H20 dépourvu d'oxygène. Le mélange est acidifié par addition de 180 ml d'une solution de HC1 2,5 N. Le mélange est extrait à l'éther de diéthyle

et les phases d'extraction à l'éther sont rincées à l'eau.

Les phases aqueuses sont rassemblées et extraites au chloro-

forme (8 x 250 ml). Les extraits chloroformiques sont lavés

avec 250 ml de saumure et déshydratés (Na2SO4). Par évapo-

ration du solvant sous vide, on obtient le sel indiqué en sous-titre sous la forme d'une substance solide d'un blanc sale (8,1 g). La substance solide est cristallisée dans des

mélanges CHCl3-MeOH, CHCl3-EtOH-Et2O et EtOH-Et2O en don-

nant trois récoltes d'une matière solide pesant, respecti-

vement, 2,5 g, 3,7 g et 0,4 g. Le rendement cumulé de ces trois récoltes représente 78,5 % du composé indiqué en sous-titre, P.F. 238,9-244,9 C. Spectre de masse m/e 384/ 386 (M+, pics isotopiques du chlore). Le spectre IR, OH (3320 cm-1), NH+ (2640), C=O (amide,1645) et le spectre RMN sont conformes à la structure attribuée au composé

hydroxy indiqué dans le titre.

Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C19H26Cl2N202.1,1lCl 53,63 6,16 25, 83 6,59 Trouvé: 53,61 6,44 25,79 6,88

B. Chlorhydrate de (1a, 2_, 4a)-N-/-4-acétyloxy-

2-(1 -pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-3,4-dichloro-

N-méthylbenzèneacétamide On agite à 60 C pendant 1,5 heure sous atmosphère d'azote un mélange de 1,5 g (0,036 mole) de chlorhydrate

* de (1X, 26, 4")-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/- 4-hydroxy-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclohexyl_7benzèneacétamide, 90 ml de pyri-

dine, 90 ml d'anhydride acétique et 45 ml de chloroforme.

Par dilution du mélange à un volume de 800 ml avec de l'éther de diéthyle et réfrigération, on obtient 1,2 g (79 %),

après déshydratation à 77 C sous vide pendant environ 16 heu-

res, de produit fondant à 259,5-264,1 C. Spectre de masse m/e 426/428 (M+, pics isotopiques du chlore). Le spectre IR, NH+ (2560, 2520, 2480 cm 1) et le spectre RMN sont conformes à la structure attribuée au composé acétoxy indiqué dans

le titre.

Analyse: C % H % C1% N % Calculé pour C21H28C12N203.HCl: 54,38 6,30 22,93 6,04 Trouvé: 54,19 6,20 22,83 6,10 ExemDle 4

Monochlorhydrate de (1 a, 2 5, 5.) -N-/-5-(acétyloxy)-2- (1-

pyrrolidinyl)cyclohexyl _7-3,4-dichloro-N-méthylbenzène-

acétamide

A. Chlorhydrate de trans-3,4-dichloro-N-méthyl-

N-/-5-oxo-2-( 1 -pyrrolidinyl)cyclohexyl_ 7-

benz èneacétamide On agite sous atmosphère d'azote un mélange de

4,5 g (0,01 nmmole) de trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-(1-

pyrrolidinyl) -1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7benzène-

acétamide préparé par les procédés décrits ci-dessus et de ml de solution de HCi 3 N, tout en ajoutant 150 ml d'acétone. On agite le mélange à 58 C pendant 1 heure et on le laisse refroidir à la température ambiante. On élimine

l'acétone sous vide et on neutralise le mélange par addi-

tion de NaHCO3 solide en refroidissant le mélange par inter-

mittence dans un bain de neige carbonique et d'acétone. On extrait la phase aqueuse au chloroforme; on déshydrate les extraits chloroformiques (Na2SO4) et on les concentre sous

vide pour obtenir une huile de couleur jaune pâle (5 g).

On dissout l'huile dans du chloroforme et on traite la solution avec une solution de HCl dans l'éther. On sépare le solvant d'une gomme de couleur jaune pale et on dissout

la gomme dans du chloroforme. On dilue la solution chloro-

formique avec de l'éther et on la maintient au réfrigéra-

teur pendant 16 heures. On filtre la substance solide blanche qui se dépose et on la sèche sous vide à 40 C pour obtenir un total de 4,95 g de la cyclohexanone indiquée dans le titre. Spectre de masse m/e 382/384 (M+, pics isotopiques du chlore). Le spectre IR, NH (2600, 2480), C=O (cétone) 1725, C=O (amide) 1645 cm 1 et le spectre RMN sont conformes

à la structure attribuée.

Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C19H24C12N202 2,7 HCi: 47,28 5,01 34,53 5,81 Trouvé: 47,35 5,41 34,31 5,77 B. Monochlorhydrate de (la, 2, 53)-3,4-dichloro-

N-/-5-hydroxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-

N-méthylbenzèneacétamide

On met en suspension 8 a (0,019 mole) de chlor-

hydrate de trans-3,4-dichloro-N-méthvl-N-/ 5-oxo-2-(1-pyr-

rolidinyl)cyclohexyl_7benzèneacétamide dans 160 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre dans un ballon à fond rond à trois cols de 500 ml dont l'atmosphère est rendue inerte avec N2. On ajoute goutte à goutte à cette suspension refroidie à -78 C une solution de 76,5 ml de tri-sec.butylborohydrure de potassium 0,5 M dans du THF, diluée à 153 ml avec du TEF

anhydre. Lorsque l'addition est achevée, le bain de refroi-

dissement est retiré et le mélange est agité pendant 1,5 heure. L'analyse par chromatographie sur couche mince révèle

que la totalité de la cétone a réagi. Le mélange est refroi-

di au bain de glace et d'eau et dilué successivement par l'addition goutte à goutte de 20 ml de méthanol dépourvu d'oxygène et de 20 ml d'eau d-ouréie d'oxygène. Le mélange est acidifié avec 180 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2,5 N et extrait avec 100 ml d'éther de diéthyle. Les phases d'extraction à l'éther sont réextraites avec 60 ml d'eau et les extraits aqueux rassemblés sont extraits quatre fois

avec CHCl3 (portions de 250 ml). Les extraits chloroformi-

ques sont déshydratés (Na2SO4), concentrés sous vide et réfrigérés en donnant {après déshydratation sous vide à 67 C) 5,1 g (64 %) de l'alcool solide blanc indiqué en sous-titre, P.F. 252,8-253,4 C. Spectre de masse m/e 384/ 386 (M+, pics isotopiques du chlore). Le spectre IR, OH (3320), NH (2620), C=O (amide 1lff çm 1) et le spectre RMN sont conformes à le structure ttribuée. L'échantillon

retient un peu de chloroq et d'eau.

Analyse: C% H % C1% N % Calculé pour C19H26C12N202 HCl à 1,10 % de CHCl3 et 0,12 % de H20: 53,44 6,37 25,47 6,56 Trouvé: 53,46 6,56 25,78 6,49

C. Monochlorhydrate de (1ca, 2X, 5S)-N-/ -5-(acétyl-

oxy)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-3,4-

dichloro-N-méthylbenzèneacétamide On agite à 60 C pendant 1 heure sous atmosphère d'azote un mélange de 3 g (0,007 mole) de monochlorhydrate

de (1a, 2B, 5B)-3,4-dichloro-N-/-5-(hydroxy-2-(1-pyrrolidi-

nyl)cyclohexyl_7-N-méthylbenzèneacétamide venant de la partie B ci-dessus, 90 ml de pyridine, 90 ml d'anhydride acétique et 90 ml de chloroforme. On retire le bain d'huile et on agite le mélange pendant environ 16 heures. On chasse un

peu de solvants sous pression réduite et on dilue la solu-

tion restante à 2 litres avec de l'éther de diéthyle et on sépare par filtration le chlorhydrate solide de couleur rouge. On dissout la matièresolide dans du chloroforme, on traite la solution avec du charbon de bois et on la dilue à l'éther. Par réfrigération et filtration, on obtient un

produit légèrement jaune, pesant 2,5 g (84 %). Par recris-

tallisation dans un mélange CHC13 - Et2O, on obtient 1,9 g (58 %) et 0,2 g (6 %) du sel solide blanc indiqué dans le titre, fondant à 168,0-170, 0 C. Spectre de masse m/e 426/ 428 (M+, pics isotopiques du chlore); SMFR, mesure exacte de la masse: calculé, trouvé, 426,1468. Le spectre IR,

1 1

NH (2540, 2680 cm-1), C=O (ester, 1730 cm) et le spectre

RMN sont conformes à la structure attribuée. La micro-

analyse indique que le produit est solvaté par H2O et HOAc.

Analyse: C % H % Cl % N % PM Calculé pour C21H28Cl2N203 HCl 54,38 6,30 22, 93 6,04 426, Trouvé: 53,19 6,17 22,84 5,98

Exemple 5

Monochlorhydrate de trans-(+)-4-bromo-N-/- 7-(diméthylamino)-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7-N-méthylbenzamide et trans-

(+)-4-bromo-N-/-8-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

déc-7-yl_7-N-méthylbenzamide

A. Trans-7-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

décane-8-ol

Un mélange de 25,0 g (0,16 mole) de spiro/-7-oxa-

bicyclo/-4.1.0_7heptane-3,2'-/-1,3_7dioxolane_7 venant de la partie D de l'exemple 1 et de 87,0 ml (0,05 mole) de diméthylamine aqueuse à 40 % est chauffé au bain d'huile à 90 pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 et traité avec des pastilles de NaOH jusqu'à ce que deux phases se séparent. On ajoute du chlorure de méthylène (CH2Cl2), on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse deux fois au chlorure de méthylène, on déshydrate les phases organiques rassemblées (MgSO4) et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 31,0 g d'un liquide jaune. Le produit liquide jaune brut ainsi obtenu est distillé sous pression réduite à l'aide d'une colonne courte en donnant 28,0 g (88 %) de l'amino- alcool indiqué en sous-titre: Eb. 83-87 (26,7 Pa); spectre IR (nujol) 3460 (OH) cm-1, 2780 (N-C-H), 1134, 1090, 1050, 1040, 925 (C-O); spectre de masse m/e 201 (M+). Spectre RMN (CDCl3) 54,7 (S, 1H, OH), 3,95 (S, 4H, O(CH2CH2O), 3,1-3,5 (m, 1H, CH-OH), 62,3-2,7 (m, 1H,

CH-N), 2,25 (S, 6H, N(CH3)2)2, 1-2 (m, 6H, CH2 du noyau).

Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure attri-

buée. Analyse: C % H % N % Calculé pour C10H19NO3: 59,67 9,52 6,96 Trouvé: 59,87 9,93 6,92

B. Trans-N7,N7,N8-triméthyl-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

décane-7,8-diamine et trans-N7,N8,N8-triméthyl-

1,4-dioxospiro/-4.5 7décane-7,8-diamine

Une solution de 24,0 g (0,12 ml) de l'amino-

alcool de la partie A et de 14,5 g (0,13 mole) de Et3N dans ml de CH2Cl2 est refroidie à 0 et une solution de ,1 g (0,13 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans 50 ml de CH2Cl2 est ajoutée goutte à goutte en une période de 0,5 heure environ. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité à 0 pendant 2 heures et réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène refroidis à la glace. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène, les phases organiques rassemblées sont déshydratées (MgSO4) et le solvant est chassé sous vide à la température ambiante en laissant 33 g

d'une substance solide de couleur jaune clair.

On transfère environ 31 g du mésylate solide

brut de couleur jaune clair dans une bombe en acier inoxy-

dable et on ajoute 250 ml de méthylamine fraîchement con-

densée. On ferme la bombe, puis on la chauffe au bain-marie bouillant pendant 60 heures, on la refroidit à 0 et on

l'ouvre en évaporant la méthylamine en excès avec un cou-

rant d'azote (N2). On répartit le résidu entre CH2C12 et de l'hydroxyde de sodium (NaOH) à 5 %. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse deux -fois au chlorure de méthylène, on déshydrate (MgSO4) les phases organiques rassemblées et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 24,4 g d'un liquide de couleur brune. Le produit brut est distillé sous pression réduite au moyen d'une colonne courte en donnant 20,75 g (78 %) d'un mélange des diamines indiquées en sous-titre (la chromatographie en phase gazeuse suggère qu'il s'agit d'un mélange à 35:65):

Eb. 88-89 C (0,1 mm). Ce mélange de diamines est suffisam-

ment pur pour qu'on puisse l'utiliser sans autre purifi-

cation.

C. Monochlorhydrate de trans-(+)-4-bromo-N-/ 7-

(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-

yl_7-N-méthylbenzamide (isomère A) et trans-

_ (+)-4-bromo-N-/-8-(diméthylamino)-1,4-dioxa-

spiro/-4.5_7déc-7-yl_7-N-méthylbenzamide (isomère B)

On ajoute goutte à goutte en une période d'en-

viron 1 heure une solution de 5,38 g (24,5 mmoles) de

chlorure de 4-bromobenzoyle dans 50 ml de Et2O à une solu-

tion de 5,0 g (23,4 mmoles) de mélange de diamines venant de la partie B et de 2,7 g (24,5 mmoles) de triéthylamine (Et3N) dans 100 ml d'éther éthylique Et2O anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on agite lé mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le filtre. On répartit le filtrat entre de l'acétate d'éthyle (EtOAc) et de l'eau (H2O), on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on lave à la saumure les phases organiques rassemblées, on les déshydrate sur MgSO4 et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 9,0 g

de produit brut.

Une portion aliquote de 2,5 g du produit brut est chromatographiée sur du gel de silice (colonne Lobar Merck) en donnant 0,9 g de l'isomère A pur indiqué dans le titre et 0,9 g de l'isomère B pur indiqué dans le titre,

et des fractions finales mixtes.

L'isomère A est traité au chlorure d'hydrogène (HC1) en solution dans l'éther et le précipité résultant est recueilli et recristallisé deux fois dans un mélange MeOH-Et2O en donnant l'isomère A indiqué dans le titre,

sous la forme d'un sel hygroscopique blanc: P.F. 185-

187 ; spectre IR (nujol) 3460, 3380 (OH,NH), 2680, 2470 (NH), 1640, 1600 (C=O, C=C), 1595, 1565 (C=C); spectre de masse m/e 142 ((CH3)2 N=CHCH=COCH2CHO). Les spectres

sont compatibles avec la structure attribuée.

Analyse: C % H % C 1% Br % N % Calculé pour C18H26ClBrN203

0,25 H20: 49,32 6,09 8,08 18,23 6,39

Trouvé: 49,38 6,37 7,97 18,04 6,40 L'isomère 3 cristallisé sous la forme de la base libre donne après deux recristallisazions dans un mélange

Et2O-hexane l'isomère B indiqué dans le titre: Eb. 119-

; spectre IR (nujol) 2780 (N-C-H) cm -, 1630 (C=O); 1590, 1565 (C=C); spectre de masse, m/e 396,398 (M+), 84 ((CH3)2N=CHCH=CH2), spectre RMN (CDCl3), 61,0-2,0 (m, 6H, CH2 du noyau) 2,0, 2,3 (S, 6H, (CH3)2N), 2,74, 2,90 (CH3NCO), 63,5-4,1 (m, 5H, CH2O, CH-N(CH3)2), 64,8 (m, 1H, CH-NCH3CO) , 7,2-7,6 (m, 4H, ArH). Les données spectrales

sont compatibles avec la structure attribuée.

Analyse: C % H % N % Br % Calculé pour C18H25BrN203 54,41 6,34 7,05 20,11 Trouvé: 54,80 6,43 7,06 19,87

Exemple 6

Sel d'acide maléique du trans-3,4-dichloro-N-/-7-(diméthyl-

amino)-1,4-dioxaspiro/4.5_7déc-8-yl_7-N-méthylbenzène-

acétamide (isomère A), et sel d'acide maléique du trans-3,4-

dichloro-N-/-8-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro/4.5_7déc- 7-yl_7-Nméthylbenzèneacétamide (isomère B) On ajoute goutte à goutte une solution de 5,25 g de chlorure de 3,4-dichlorophénvlacétyle dans 50 ml de Et2O anhydre à une solution de 4,6 a (21,3 mmoles) de mélange de diamines de la partie B de l'exemple 5 et de 2,5 g (23,5 mmoles) de Et3N dans 150 ml de Et2O anhydre. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel à

la température ambiante pendant 2 heures, puis on le filtre.

On répartit le filtrat entre EtOAc et H20, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on lave à la saumure les phases organiques rassemblées, on les déshydrate (MgSO4) et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 7,5 g de produit brut. Deux chromatographies d'une portion aliquote de 4,5 g de ce produit brut sur du gel de silice (colonne Lobar Merck) avec élution au moyen d'un mélange NH3:MeOH:EtOAc à 0,4:3,6:96 (volume:volume) permettent d'isoler 1,7 g de l'isomère A pur indiqué dans le titre et 1,6 g de l'isomère B pur indiqué dans le titre

en même temps qu'une fraction mixte de 1,0 g.

L'isomère A est traité à l'acide maléique, ce qui donne après deux recristallisations dans EtOAc le maléate pur de l'isomère A fondant à 118121 ; spectre IR (nujol) 3460 (OH,NH) cm 1, 2720, 2450 (He, OH acide), 1735, 1700, 1630, 1580 (C=O, CO2, C=C), 1480 (C=C); spectre de masse m/e 142 ((CH3)2e=CHCH=C-OCH2CH2O). Les données spectrales

sont conformes à la structure attribuée.

Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour

C23H30C12N207: 53,39 5,84 5,41 13,70

Trouvé: 52,99 6,22 5,31 13,28 L'isomère B a été traité de la même façon avec de l'acide maléique en donnant après deux recristallisations

dans EtOAc-Et2O le maléate pur de l'isomère B: P.F. 143,5-

. Spectre IR (nujol) 2660, 2620, 2540, 2480 (NH, OH acide) cm 1, 1695, 1635, 1580, 1470 (C=O, CO2); spectre de masse m/e 400 (M+), 316, 318, 320

(/-C6H2Cl27CH2cONCH3CH2CH2c-OCH2CH2-O, 84 (CH2=CHCH=N(CH3)2).

Les données spectrales sont conformes à la structure attri- buée. Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C23H30C12N207 53,39 5,84 5,41 13, 70 Trouvé: 53,15 6,08 5,63 13,76

Exemple 7

Trans-(+)-3,4-dichloro-N-/-7-(diméthylamino)-1,4-dioxa-

spiro/ 4.5_7déc-8-yl_7benzèneacétamide (isomère A), et mono-

chlorhydrate de trans-(+)-3,4-dichloro-N-/-8-(diméthyl-

amino)-1,4-dioxaspiroR/-4.5 7déc-7-yl 7benzèneacétamide

(isomère B) et trans-N8,N 8-diméthyl-1,4-dioxaspiro/-4.5 7-

décane-7,8-diamine

A. Trans-N7,N7-diméthyl-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

décane-7,8-diamine et trans-N8,N8-diméthyl-

1,4-dioxaspiro/-4.5 7décane-7,8-diamine

On ajoute goutte à goutte en une période d'envi-

ron 1 heure une solution de 15,7 g (0,137 mole) de chlorure de méthanesulfonyle (Ms-Cl) dans 75 ml de CH2C12 à une solution de 25,0 g (0, 125 mole) de l'amino-alcool de la partie A de l'exemple 5, et de 15,15 g (0,137 mole) de Et3N dans 250 ml de CH2Cl2 refroidi à 0 . Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à 0 pendant

1 heure, puis on le répartit entre CH2C12 et de l'eau glacée.

La phase organique est séparée, déshydratée (MgSO4) et le solvant est chassé sous vide en laissant 35,8 g d'une substance

solide jaune clair.

Le mésylate brut solide de couleur jaune clair est placé dans une bombe en acier inoxydable et 350 ml d'ammoniac liquide sont ajoutés et la bombe fermée est chauffée au bain-marie bouillant pendant 60 heures. (Au début du chauffage du mélange réactionnel, la pression croit rapidement (4,9 MPa). Le bain-marie bouillant est arrêté

et lorsque la pression s'est abaissée à 2,45 MPa, le chauf-

fage est remis en route). L'ammoniac en excès est chassé par évaporation dans un courant de N2 et le résidu est réparti entre CH2Cl2 et H20. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène, les phases organiques rassemblées sont déshydratées (MgSO4) et le solvant est chassé sous vide en laissant 25,4 g de produit brut.

Le produit brut est distillé sous.pression ré-

duite au moyen d'une colonne courte en donnant 18,5 g (75 %)

d'un mélange des diamines indiquées en sous-titre: Eb.

-91 C (5,3 Pa).

B. Trans-3,4-dichloro-N-/-f7-(diméthylamino)-

1,4-dioxaspiro/-4.5_ 7déc-8-yl_7benzène-

acétamide (isomère A) et monochlorhydrate

de trans-3,4-dichloro-N-/-8-(diméthylamino)-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7benzèneacétamide (isomère B)

On ajoute goutte à goutte en une période d'envi-

ron 0,75 heure une solution de 5,0 g (22,4 mmoles) de chlorure de 3,4dichlorophénylacétyle dans 50 ml de Et20 anhydre a une solution de 4,6 g (20,3 mmoles) du mélange de diamines de la partie A et de 2,5 g (22,4 mmoles) de Et3N dans 150 ml de Et20 anhydre. Lorsque l'addition est achevée, le mélange réactionnel est agité à la température

ambiante pendant 4 heures, puis réparti entre EtOAc et H20.

La phase aqueuse est extraite avec EtOAc et les phases

organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydra-

tées (MgSO4) et le solvant est chassé sous vide en laissant

8,0 g de l'amide brut sous la forme d'une huile jaune.

Une portion aliquote de 3,0 g de l'amide brut obtenu comme produit est chromatographiée sur du gel de silice (colonne Lobar Merck), l'élution étant effectuée avec un mélange NH3:MeOH:EtOAc à 0,5:4,5:95 (volume:volume) en donnant 0,5 g de l'isomère A pur indiqué dans le titre,

0,9 g de l'isomère B pur indiqué dans le titre et une frac-

tion mixte. L'isomère A chromatographiquement pur (substance

vitreuse) est dissous dans un volume minimal de EtOAc bouil-

lant et la solution résultante est conservée à 0 C. Les cristaux sont recueillis et recristallisés dans EtOAc en

donnant l'isomère A pur indiqué dans le titre: P.F. 176-

178 C; spectre infrarouge (nujol) 3300, 3070 (NH) cm 1, 2780 (N-C-H), 1635 (C=O), 1550 (amide II); spectre de

masse m/e 386, 388 (M+) 142 ((CH3)2N=CH2CH=C-OCH2-CH2O).

Les données spectrales sont conformes à la structure attribuée. Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour

C18H24C12N203 55,81 6,24 7,23 18,31

Trouvé: 55,94 6,44 7,39 18,21 Une solution de l'isomère B dans l'éther est

traitée avec une solution de HCl dans l'éther et le préci-

pité hygroscopique résultant est recueilli et recristallisé

deux fois dans un mélange EtOAc-Et2O en donnant le mono-

chlorhydrate de l'isomère B: P.F. 204-208 (décomposition); -1 spectre infrarouge (nujol),3240, 3200, 3060 (NH) cm1, 2580, 2520, 2480, 2440, (NH) , 1670 (C=O), 1560 (amide II); spectre de masse, m/e 386, 388, 390 (M+), 84 ((CH3)2N=CHCH=CH2). Les données spectrales sont conformes

à la structure attribuée.

Analyse: C H % N % Cl % Calculé pour

C18H25C13N203 51,01 5,95 6,61 25,10

Trouvé: 50,74 6,23 6,68 25,28

Exemple 8

Trans-(+)-4-bromo-N-/- 7-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro-

/-4.5_7déc-8-yl_7benzamide (isomère A) et trans-(+)-4-bromo-

N-/- 8-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7-

benzamide (isomère B)

On ajoute goutte à goutte en une période d'en-

viron 1 heure une solution de 5,8 g (26,2 mmoles) de chlo-

rure de 4-bromobenzoyle dans 50 ml de Et2O à une solution de 5,0 g (25 mmoles) du mélange de diamines de la partie A de l'exemple 7 et de 2,9 g (26 mmoles) de Et3N dans 150 ml de Et2O anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le répartit entre EtOAc et H20. On extrait la phase aqueuse deux fois avec EtOAc. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées (MgSO4) et le solvant est chassé sous vide en laissant 9,0 g de

l'amide brut sous la forme d'une substance solide jaune.

L'amide brut obtenu comme produit est dissous dans un volume minimal de EtOAc bouillant et la solution est refroidie, puis les cristaux résultants sont recueillis et recristallisés deux fois dans EtOAc en donnant 1,8 g de l'isomère B pur indiqué dans le titre: P.F. 178-180 C; spectre infrarouge (nujol) 3340, 3320 (NH) cm1, 2780 (N-C-H), 1630 (C=O), 1595, 1485 (C=C), 1550 (amide II);

spectre de masse, m/e 382, 384 (M-+), 34 ((CH3)2 =CHCH=CH2).

Les données spectrales sont conformes à la structure attribuée. Analyse: C % H % N % Br % Calculé pour C17H23BrN203 53,27 6,05 7,31 20,85 Trouvé: 53,34 6,24 7,27 20,54 Une portion de 3 g des liqueurs-mères a été chromatographiée sur du gel de silice (colonne Lobar Merck) en effectuant l'élution avec un mélange NH3:MeOH:EtOAc, à 0,5:4,5:95 (volume:volume) en donnant 0,8 g de l'isomère pur A (huile) indiqué dans le titre ainsi que des fractions mixtes. L'huile ainsi obtenue a été dissoute dans EtOAc et la solution a été conservée à 0OC. Les cristaux qui se sont séparés ont été recueillis et recristallisés dans un mélange EtOAc-Et2O en donnant l'isomère A purindiqué dans

le titre: P.F. 184-187 (décomposition); spectre infra-

rouge (nujol) 3320 (NH) cm 1, 2770 (N-C-H), 1635 (C=O) 1540 (amide II); spectre de masse m/e 382, 384 (M+), 142 ((CH3)2NCH=CHC=O-CH2CH2O). Les données spectrales sont

conformes à la structure attribuée.

Analyse: C % H % N % Br % Calculé pour C17H23BrN203: 53,27 6,05 7,31 20, 85 Trouvé: 53,06 5,97 7,26 20,58

Exemple 9

Trans-4-bromo-N-méthyl-N-/8- (1 -pyrrolidinyl) - 1,4-dioxa-

spiro/-4.5_/déc-7-yl _7benzamide (isomère B) et trans-4-

bromo-N-méthyl-N-/-7-(1 -pyrrolidinyl) -1, 4-dioxaspiro/-4.5 7-

déc-8-yl_7benzamide (isomère A) Un mélange de diamines isomériques (2,96 g,

0,013 mole) venant de la partie G de l'exemple 1, de tri-

éthylamine (1,59 g, 0,016 mole) et de 80 ml de Et2O anhydre est agité en même temps qu'une solution de 3,45 g (0,016 mole) de chlorure de 4bromobenzoyle dans 20 ml de Et2O est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 3 heures lorsque l'addition est terminée. Il est dilué au chloroforme et rendu basique par l'addition de 50 ml de solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est de nouveau extraite au chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées (Na2SO4) et concentrées à sec à l'évaporateur rotatif. Le résidu pèse 7,3 g. Il est chromatographié sur 300 g de gel de silice de la E. Merck Company avec 12 1 de mélange Et3N:EtOAc:hexane (1:25:74, volume/volume) sous pression moyenne. Une première fraction de 2,0 litres est jetée et des fractions de 18 ml sont ensuite recueillies. L'isomère A indiqué dans le titre est

élué dans les fractions 209-246, il donne par cristallisa-

tion dans l'hexane 1,3 g de cristaux (23,4 %) fondant à 142,8-157,7 C. Spectre de masse, m/e 209 (M+, -CH3NH-COC6H5Br);

le spectre RMN et le spectre IR sont conformes à la struc-

ture attribuée.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C20H27BrN2O03: 56,74 6,43 18,88 6, 62 Trouvé: 56,78 6,70 18,72 6,57 L'isomère B pur indiqué dans le titre élué dans les fractions 270-390 donne par recristallisation dans le mélange EtOAc-hexane, 1,5 g (27 %) de cristaux fondant à

112,2-113,5 C. Spectre de masse m/e 422:425 (M+, pics iso-

topiques du brome); le spectre RMN et le spectre IR sont

conformes à la structure attribuée.

Analyse: C % H % Br % N % Calculé pour C20H27BrN203: 56,74 6,43 18,88 6, 62 Trouvé: 56,83 6,80 18,72 6,52

Exemple 10

4-méthylbenzènesulfonate hémihydraté de trans-3,4-dichloro-

N-méthyl-N-/-7-/-méthyl-(2-propényl)amino_7-1,4-dioxaspiro-

/-4.5_/déc-8-yl_7benzèneacétamide et trans-3,4-dichloro-N-

méthyl-N-/ 8-/-méthyl-(2-propényl) amino_7-1,4-dioxaspiro- /-4.5_7déc-7yl_7benzèneacétamide

A. Trans-(+)-7-/--méthyl-(2-propényl)amino_7-1,4-

dioxaspiro/-4.5 7décane-8-ol

Une solution de 20,3 ? (0,13 mole) de spiro/ 7-

oxabicyclo/-4.1.0_7heptane-3,2'-_-1,3_7dioxolane_7 de la partie D de l'exemple 1, dans 20 ml d'allylméthylamine et 8 ml d'eau est chauffée à 850C pendant 18 heures. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est réparti entre EtOAc et NaOH à 30 %. La phase organique est séparée, déshydratée (MgSO4) et concentrée sous vide. Le résidu est distillé

sous vide en donnant 26,4 g (89 %) de l'amino-alcool indi-

qué en sous-titre, Eb. 99 (2,7 Pa). Spectre RMN (CDCl3) ,5-6,1 (m, 1H, CH=CH2), 6,5-5,3 (m, 2H, CH=CH2), 4,63 (s, 4H, CH2O), 62,5-3,75 (m, 4H, CH-O, CH-N, CH2-CH), 2,25

(s, 3H, N-CH3), 1-2 (m, 6H, CH2 du noyau); spectre infra-

rouge (nujol), 3460 (OH) cm- 1, 3080 (=CH), 2800 (N-C-H), 1645 (C=C), 1145, 1080, 1035 (C=O, autre); spectre de masse m/e 227 (M+), 200 (M+ CH=CH2), 168 (CH2=CH-CH2N(CH3)CH=CH-C=Y-CH2CH20)O. Les données spectrales

sont conformes à la structure attribuée.

Analyse: C % H % N % Calculé pour C12H21NO3: 63,41 9,31 6,16 Trouvé: 63, 61 9,56 6,16

B. Trans-(+)-N,N8-diméthyl-N7-(2-propényl)-

1,4-dioxospiro/-4.5_7décane-7,8-diamine et

7 8 8

trans-±N,N -diméthyl-N8-(2-propényl)-1,4-

dioxaspiro /-4.5_7décane-7,8-diamine Une solution, refroidie à la glace, de 15,0 g

(0,066 mole) de trans-(+3)-N-/-8-hydroxy-1,4-dioxaspiro-

/-4.5_7déc-7-yl_7-N-méthyl-N-(2-propényl)amine de la partie A et de 8,01 g (0,0792 mole) de Et3N dans 250 ml de CH2Cl2

est traitée avec 9,07 g (0,0792 mole) de chlorure de méthane-

sulfonyle, en une période de 10 minutes. Au bout de 1 heure,

la solution est ajoutée à 250 ml d'eau et la phase organi-

que est séparée, déshydratée (MgSO4) et concentrée sous vide à la température ambiante. Le mésylate brut est mélangé

avec 100 ml de méthylamine aqueuse à 40 %, avec refroidis-

sement au bain de glace. Au bout de 15 minutes, on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante, puis on la chauffe à 70 pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on le répartit entre H2O0 et CH2Cl2. On sépare la phase organique et on traite la phase aqueuse avec NaOH solide et on l'extrait au chlorure de méthvlène. Les phases

organiques rassemblées sont déshydratées (igSO4) et concen-

trées sous vide en donnant 15,5 g (98 %) de diamine brute.

Le produit est distillé sous vide en donnant 13,7 g (86 %)

d'un mélange des diamines indiquées dans le titre: Eb.

88-94 (2,7 Pa), RMN (CDCl3) 65,5-6,0 (m, 1H, CH=CH2), 4,9-

,3 (M, 2H, CH=CH2), 6 3,94, 53,92 (S pour chaque isomère, 4H, (CH2)20), 2, 5-3,2 (M, 5H), 2,40, 2,37 (S pour chaque isomère, 3H, N-CH3), 2,16, 2,13 (S pour chaque isomère, 3H, N-CH3); spectre IR (nujol), 3580, 3320 (NH), 2780 (N-C-H), 1645 (C=C). Les données spectrales sont conformes aux

structures attribuées.

C. 4-méthylbenzènesulfonate hémihydraté de trans-

(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-/- méthyl-(2-

* propényl)amino_7-1, 4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-

yl_7benzèneacétamide (isomère A) et trans-

(+) -3,4-dichloro -N-nréthyl-N- 8- /-méthyl- (2-

propényl)amino_7-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-

yl_7benzèneacétamide Une solution de 6,0 g (0,025 mole) d'un mélange de diamines de la partie B et de 3,0 g (0,03 mole) de Et3N dans 250 ml de Et2O est traitée avec 6,7 g (0,03 mole) de chlorure de 3,4dichlorophénylacétayle dans 250 ml de Et2O, en une période de 30 minutes. Au bout d'une heure et demie, le mélange est filtré et le filtrat est lavé avec H20, NaOH

à 10 %, H20, de la saumure, déshydraté sur MgSO4 et concen-

tré sous vide en laissant 10,5 g (100 %) d'un mélange d'iso-

mères sous la forme d'une huile.

La chromatographie de 1 g de l'huile brute sur g de gel de silice, en effectuant-l'élution avec un mélange MeOH-NH3-Et2O à 1,95:0,05:98 (volume/volume), donne 0,11 g de l'isomère A indiqué dans le titre et 0,5 g de fractions mixtes. Une seconde chromatographie portant sur 2 g de l'huile sur trois colonnes de gel de silice (E Merck Company) de type B, en effectuant l'élution avec un mélange MeOH-hexane-EtOAc à 1,5:49,25:49, 25 (volume/volume), donne

0,2 g de l'isomère A indiqué dans le titre et 1,5 g de frac-

tions mixtes. Les fractions d'isomère A pur rassemblées

sont traitées avec un équivalent d'acide p-toluènesulfoni-

que hydraté dans MeOH/EtOAc en donnant un sel. Le sel est recristallisé deux fois dans un mélange MeOH-EtOAc en donnant 0,25 g du sel d'aminoamide indiqué dans le titre:

P.F. 127-128 C.

Analyse: C % H % C % N % S % Calculé pour

C28H36C12N2SO6 0,5 H20: 55,26 6,13 11,65 4,60 5,27

Trouvé: 55,64 5,94 11,29 4,39 5,23

Exemple 11

Trans-3,4-dichloro-N-/-5-(hydroxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl_7-N-méthylbenzèneacétamide Un mélange de la cétone de la partie A de

l'exemple 4 (2,1 g, 0,005 mole), de chlorhydrate d'hydroxyl-

amine (0,54 g; 0,0078 mole), d'éthanol à 95 % (10 ml) et d'eau (5 ml) est agité à la température ambiante, cependant que de l'hydroxyde de sodium broyé (1,0 g, 0,025 mole) est ajouté par portions. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé rapidement à la température de reflux et agité pendant environ 5 minutes. Une solution d'acide chlorhydrique (1N) est ajoutée goutte à goutte jusqu'à ce

que le mélange devienne trouble. On continue d'agiter pen-

dant encore environ 5 minutes avant qu'une matière solide blanche ne se sépare du mélange. La matière solide est

filtrée, lavée avec un grand volume d'eau et séchée en don-

nant 1,3 g (65 %) de l'oxime indiquée dans le titre. Le filtrat donne de la même façon une seconde récolte pesant 0,2 g (10 %), soit un total de 1, 5 g de l'oxime indiquée dans le titre, fondant à 115-117,5 C. Spectre de masse m/e

397 (M+). Les spectres RMN et IR sont conformes à la struc-

ture attribuée.

Analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour

C19H25C12N302: 57,29 6,33 17,80 10,55

Trouvé: 57,04 6,39 18,11 10,42

Exemple 12

Partie A

Trans-7-(N-méthylamino)-8-(1-pipéridirn;l)-1,4-dioxaspiro-

/-4.5_7décane et trans-8-(N-méthylamino)-7-(1-pipéridinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7décane Procédé A: L'aziridine de la partie F de l'exemple 1 est amenée à réagir avec la piDéridire comme décrit dans la partie G de l'exemple 1 (procédé A) en dormnnant un mélange

des diamines indiquées dans le titre.

Procédé B: Le composé hydroxylique de la partie E de

l'exemple 1 est amené à réagir avec du chlorure de méthane-

sulfonyle et l'ester seLforicue obtenu est amené à réagir ensuite avec de la pipéridine cormme décrit dans la partie G de l'exemple 1 (procédé B) en donnant un mélange des

diamines indiquées dans le titre.

Partie B

Trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pipéridinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl 7benzèneacétamide (isomère A)

et trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-(1-pipéridinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7benzèneacétamide (isomère B) On fait réagir un mélange des diamines de la partie A comme décrit dans la partie H de l'exemple 1 pour

obtenir les amides indiqués dans le titre, à savoir l'iso-

mère A fondant à 174-177 C et l'isomère B.

Exemple 13

Trans-4-bromo-N-méthyl-N-/-7-(1-pipéridinyl)-1,4-dioxa-

spiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzamide (isomère A) et trans-4-

bromo-N-méthyl-N-(8-(1-pipéridinyl)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

déc-7-yl_7benzamide (isomère B) On fait réagir un mélange des diamines de la partie A de l'exemple 12 comme décrit dans l'exemple 9, pour

250O3701

obtenir les amides indiqués dans le titre: l'isomère A

fondant à 130-132 C et l'isomère B fondant à 194-194,5 C.

Exemple 14

Transf+_3,4-dichloro-N-méthyl-N-/---(1-pyrrolidinyl)-1-

oxa-4-thiaspiro/-4,5_7déc-7-yl_/benzèneacétamide et son monochlorhydrate hydraté

On fait réagir une quantité suffisante du chlorhy-

drate de cétone de l'exe.m.le 4A ci-dessus avec de l'hydroxyde de sodium 2N, et on extrait ia base libre cétonique dans du chloroforme, que l'on évapore pour obtenir 5,0 g (0,013 mole) de base libre. On ajoute à cette base libre cétonique dissoute dans 150 ml de toluène, 5 ml (5,5 g, 0,071 mole)

de 2-mercapto-éthanol et 3,0 g (0,016 mole) d'acide p- toluènesulfonique monohydraté, et on fait refluer le mélange en éliminant

l'eau formée au moyen d'un séparateur de Dean Stark jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince

indique la disparition quasi totale de la matière de départ.

Le produit-brut est concentré, puis chromatographié sur 260 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec de

l'hydroxyde d'ammonium à 1 % dans le chlorure de méthylène.

Trois des fractions obtenues donnent 0,95 g (ce n'est pas le rendement total) de base libre qui est dissoute dans du chloroforme. Cette solution est traitée avec du charbon

décolorant, puis une solution de HCl dans l'éther di-

éthylique est ajoutée pour produire le chlorhydrate. Par recristallisation de ce sel dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique, on obtient le composé indiqué dans

le titre sous la forme d'un hydrate partiel fondant à 220-

226 (lorsque le tube d'échantillon est placé dans un bain

à 200 et que la température est élevée de 1 /min).

Exemple 15

(1a,2B,4B)-N-_/--(4-(acétyloxy)-2-(1-pyrrolidinyl)cyclo-

hexyl_7-3,4-dichloro-N-méthylbenzèneacétamide et son mono-

chlorhydrate

A. (1a,2S,4)-3,4-dichloro-N-/-4-hydroxy-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-N-méthylbenzène-

acétamide et son monochlorhydrate hydraté On ajoute par portions 1,2 g (0, 032 mole) de

borohydure de sodium à du chlorhyldrate de trans-3,4-di-hlorc-

N-méthyl-N-/- 4-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl_7benzène-

acétamide (décrit dans l'exemple 2 ci-dessus) (5,0 g, 0,012 mole) dans 100 ml d'éthanol absolu, à la température ambiante (20-25 C). On agite le mélange pendant environ 16 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec

de l'eau (100 ml) et on l'extrait trois fois au chloro-

forme (portions de 150 ml). Les phases organiques rassem-

blées sont déshydratées (_ta2Sse) et concentrées en donnant une huile qui est dissoute dans du chloroforme et dont on

fait réagir la solution avec HCI dans de l'éther de di-

éthyle. La substance solide est filtrée et recristallisée dans un mélange de chloroforme, d'acétate d'éthyle et d'éther de diéthyle en donnant 2,6 g (51 %) et 0,3 g (6 %) de l'alcool indiqué en sous-titre, -ondant à 125239 C (décomposition). Spectre de masse (m/e 383, 385, M+, pics isotopiques du chlore); les analyses spectrales RMN et

UV sont conformes à la structure attribuée.

B. (1a,2,48)-N-/-(4-acétyloxy)-2-(1-pyrroli-

dinyl)cyclohexyl_7-3,4-dichloro-N-méthyl-

benzèneacétamide et son monochlorhydrate

L'alcool (1a, 23,48) venant de la partie A ci-

dessus est amené à réagir avec l'anhydride acétique dans la pyridine et le chloroforme d'après le procédé décrit dans l'exemple 4C ci-dessus en donnant l'acétate indiqué dans le titre sous la forme du monochlorhydrate fondant

à 150-161,5 C.

Les exemples 16, 17, 18 et 19 décrivent l'uti-

lisation de deux groupes protecteurs différents pour

l'azote, à savoir le groupe benzyle et le groupe tertio-

butyloxycarbonyle, le groupe benzyle étant éliminé (par

hydrogénolyse) en présence du groupe tertio-butyloxycar-

bonyle qui est ensuite éliminé dans une étape subséquente.

250370 'i ExemDle 16

Transr-(+)-N-(7-amino-1,4-dioxaspiro/-4.5_ 7déc-8-yl)-3,4-

dichloro-N-méthylbenzèneacétamide et son trifluoracétate

A. ?rans-(t---.ydroxy--...ét -N-(phénylméthyl)-

1,4-dioxaspiro/F4.5_7décane-7-amine

On fait réagir du spiro/-7-oxabicyclo/-4.1.0_7-

heptane-3,2'-/-1,3_7dioxclane_/ (préparé comme décrit dans

l'exemple 1D ci-dessus) avec de la méthvl(phényiméthvl)-

amine par un procédé analogue à celui de l'exe'mle 1E ci-

dessus pour obtenir en un rendement de 89 % 1l'amino-alcool

indiqué en sous-titre, fondant à 174-176 C (2,7 Pa).

B. Trans-(+)-N7-méthvl-N7-(phénylméthyl)-1,4-

dioxaspiro/ 4,5_7décane-7,8-diamine et trans-

(+)-N-mréthvl-Xi-(phénvlmé thyl)-1,4-dioxa-

spiro/ -4,5_7décane-7,8-diamine L'amino-alcool de la partie A ci-dessus est amené à réagir avec le chlorure de méthanesulfonyle par

le procédé de l'exemple 5B ci-dessus et l'ester méthane-

sulfonique résultant est amené à réagir avec de l'ammoniac anhydre à 60 par le procédé de l'exemple 5B ci-dessus en donnant un mélange à environ 1:1 (d'après l'analyse RM)

des diamines indiquées en sous-titre.

C. Ester 1,1-diméthyléthylique d'acide trans-

(+)-/-8-/--méthyl(phényiméthyl)amino_7-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7carbamique (iso-

mère A)et ester 1,1-diméthyléthviquce d'acide

trans-(+)-/ 7-/-méthyl(phénylméthyl)amino_7-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_/carbamique (isomère B) Le mélange de diamines de la partie B ci-dessus

est amené à réagir avec le 2-(tertio-butoxycarbonyloxyimino)-

2-phénylacétonitrile dans le tétrahydrofuranne à 65 pour former un mélange des diamines doublement protégées sur

l'azote indiquées en sous-titre, que l'on sépare par chro-

matographie sur gel de silice pour obtenir l'isomère A sous la forme d'une huile et l'isomère B sous la forme d'une

matière solide fondant à 106-108 C.

D. Ester 1,1-diméthyléthylique d'acide trans-(+)2-

/-8-/--(3,4-dichlorophényl)acétyl_7méthyl-

amino_7-1,4-dioxaspiroP-4.5 7déc-7-yl 7carba-

mique Ls composé 8-/-méthyl(phénylméthyl)aminé _7

(isomère A) de la partie C ci-dessus est hydrogéné en pré-

sence d'un catalyseur consistant en palladium fixé sur du carbone pour éliminer le groupe benzvle de l'atome d'azote lié à l'atome de carbone n:8 et ce même atome d'azote est ensuite acylé au moyen de 3,4dichlorophénylacétylimidazolide (obtenu à partir d'acide 3,4dichlorophénylacétique et de N,N'-carbonyldiimidazole) en donnant l'aminoamide protégé

indiqué en sous-titre, fondant à 145-147 C.

E. Trans-(+)-N-(7-amino-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

déc-8-yl)-3,4-dichloro-N-méthylbenzèneacéta-

mide et son trifluoracétate

Le composé protégé par groupe tertio-butyloxy-

carbonyle de la partie D ci-dessus est amené à réagir avec l'acide trifluoracétique en solution chlorométhylénique à

0 C pendant 15 minutes de façon à éliminer le groupe tertio-

butyloxycarbonyle (mais non le groupe cétal) pour donner l'amino-amide indiqué dans le titre, qui est isolé sous la

forme du trifluoracétate fondant à 188-191 C.

Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour

C17H22C12N203.CF3CO2H: 46,83 4,-76 5,75 14,55

Trouvé: 46,80 4,90 5,91 14,69

Exemple 17

Trans-(+)-N-(8-amino-1,4-dioxaspiro/-4.5_ 7déc-7-yl)-3,4-

dichloro-N-méthylbenzèneacétamide et son trifluoracétate

A. Ester 1,1-diméthyléthylique d'acide trans-(+)-

/-7-/-/-(3,4-dichlorophényl)acétyl_7méthyl-

amino_7-1,4-dioxaspiro/-4.5S7déc-8-yl 7-

carbamique En suivant des modes opératoires analogues à

ceux qui sont décrits dans l'exemple 16D ci-dessus, on con-

vertit le composé 7-r/-méthyl(phénylméthyl)aminé_7 (isomère

B) de l'exemple 16C ci-dessus en l'amino-amide protégé in-

diqué en sous-titre, fondant à 212,5-214 C.

B. Trans-(+)-N-(8-amino-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

déc-7-yl)-3,4-dichloro-N-méthylbenzène-

acétamide et son trifluoracétate L'amino-amide protégé par un groupe tertio- butyloxycarbonyle de la partie A ci-dessus est amené à

réagir avec de l'acide trifluoracéticue en solution chloro-

méthylénique à environ 0 C pendant une période suffisante pour produire l'amino-amide in.diqu dans le titre, qui est

isolé sous la forme du trifluoracétate.

Par traitement de ce trifluoracétate avec une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le bicarbonate de sodium, on obtient la base libre indiquée dans le titre que l'on fait réagir avec l'acide désiré pour obtenir le

sel d'addition d'acide correspondant de la base libre indi-

quée dans le titre.

Exemple 18

Trans-(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(méthylamino)-1,4-

dioxaspiro_-4.5_7déc-8-yl 7benzèneacétamide et son mono-

chlorhydrate

A. Trans-(+)-N7, -diméthvl-N7-(phénylméthyl)-

1,4-dioxospiro/-4.5 7décane-7,8-diamine et

trans-(+)-N7,N8-diméthyl-N8- (phénylméthyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.5 7décane-7,8-diamine L'amino-alcool de l'exemple 16A ci-dessus est amené à réagir avec le chlorure de méthanesulfonyle par

le procédé de l'exemple 5B ci-dessus, et l'ester méthane-

sulfonique résultant est amené à réagir avec la méthyl-

amine aqueuse à 90 C pour produire en un rendement de 75 % un mélange des diamines indiquées en sous-titre, bouillant

à 152-158 C (6,7 Pa).

B. Ester 1,1-diméthyléthylique d'acide trans-(+)-

N-méthyl-/-8-/ -méthyl(phénylméthyl)amino_7-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7carbamique (isomère A) et ester 1,1diméthyléthylique

d'acide trans-(+)-N-méthyl-/-7-/_ méthyl(phényl-

méthyl)amino 7-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_/-

carbamique (isomère B) On fait réagir le mélange des diamines de la

partie A ci-dessus avec le 2-(tertio-butoxycarbonyloxy-

imino)-2-phénylacétonitrile dans le tétrahydrofuranne à

pour former un mélange des diamines doublement proté-

gées sur l'azote indiquées en sous-titre, que l'on sépare

par chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'iso-

mère A pur et l'isomère B pur.

C. Ester 1,1-iéthvléthvlaue d'acide trans-

(+)-/ 8-/- ( 3,4-dichiorophényl)acétyl_7-

méthylmrino_7-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7-

N-méthylcarbamique Le composé 8-/-méthyl(phénylméthyl)aminé_7 (isomère A) de la partie B ci-dessus est hydrogéné en présence d'un catalyseur consistant en palladium fixé sur du carbone pour éliminer le groupe benzyle de l'atome d'azote lié à l'atome de carbone n 8 et ce même atome

d'azote est ensuite acylé au moyen de 3,4-dichlorophényl-

acétylimidazolide (obtenu à partir d'acide 3,4-dichloro-

ph6nylac&tique et de N,N'-carbonyldiimidazole) pour former l'amino-amide protégé indiqué en sous-titre, fondant à

121-123 C.

D. Trans-(+)-3,4-dichloro-N-méthyi-N-/ '-7-(méthyl-

amino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_ 7déc-8-yl_7-

benzèneacétamide et son monochlorhydrate

Le composé protégé par un groupe tertio-butyl-

oxycarbonyle de la partie C ci-dessus est amené à réagir

avec l'acide trifluoracétique en solution chlorométhvléni-

que à 0 C pendant 15 minutes de manière à éliminer le groupe tertiobutyloxycarbonyle (mais non le cétal). Le mélange est rendu basique à l'hydroxyde de sodium et la base libre indiquée dans le titre est amenée à réagir avec un mélange Et2O/HCl pour former l'amino-amide indiqué dans

le titre, fondant à 238-240 C.

Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C18H24C12N203HCl 51,02 5,95 6,61 25,10 Trouvé: 50,50 5,88 6,42 24,93

Exemple 19

Trans-(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/ 8--(méthylamino)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7benzèneacétamide et son mono-

chlorhydrate A. Ester 1,1-diméthyléthylique d'acide trans-

(+)-/-7-/ -/-(3,4-dichlorophényl)acétyl_7-

méthylamino_7 -1,4-dioxasuiro/-4.5_7déc-8-

yl_/carbamique En suivant des modes opératoires analogues à ceux qui sont décrits dans l'exemple 18C ci-dessus, on convertit le composé 7-/ méthyl(phénylméthyl)aminé_7 (isomère B) de l'exemple 18B ci-dessus en l'amino-amide

protégé indiqué en sous-titre, fondant à 160-161 C.

B. Trans-(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/- 8-(méthyl-

amino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7-

benzèneacétamide et son monochlorhydrate

L'amino-amide protégé par un groupe tertio-

butyloxycarbonyle de la partie A ci-dessus est amené à

réagir avec l'acide trifluoracétique en solution chloro-

méthylénique à 0 C pendant 15 minutes de manière à élimi-

ner le groupe tertio-butyloxycarbonyle (mais non le groupe cétal). Le mélange est rendu basique au bicarbonate de sodium et la base libre indiquée dans le titre est amenée

à réagir avec le mélange Et2O/HCl pour former le sel d'amino-

amide indiqué dans le titre, fondant à 206-2070C.

Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C18H24C12N203.HCl 51,02 5,95 6,61 25,10 Trouvé: 51,12 5,94 6,72 24,44 D'autres exemples représentatifs de composés entrant dans le cadre de l'invention, que l'on peut préparer par des procédés décrits dans le présent mémoire, sont les isomères cis et trans des composés suivants:

a. N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxa-

spiro/-4._5 7déc-8-yl_7-4-trifluoro-méthylbenzèneacétamide

b. N-méthyl-N-/-8-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxa-

spiro/-4.4_7non-7-yl_7-3-trifluoro-méthylbenzèneacétamide

c. 4-chloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-8-yl_7benzamide

d. 4-fluoro-Ni-méthyl-N-r/-7-( 1 -pyrrolidinyl)-1, 4-

dioxaspiro/- 4.6 7undéc-8-yl_7benzamide

e. 4-bromo-N-méthyl-/-9-(1 -pipéridinyl)-1,4-

dioxaspiro/- 4.6 7undéc-8-yl_ 7benzèneacétamide f. N-/-8-(1-azétidinyl)-1, 4-dioxaspiro/-4.5_7- déc-7-yl 7-N-méthyl-4-nitrobenzamide

g. N-(8-amino-1,4-dioxaspiro/-4.6_7undéc-7-yl)-

N-méthyl-2-chlorobenzèneacétamide

h. 3-amino-N-méthyl-N- /8-(1-pyrrolidinyt)-1,4-

dioxaspiro/- 4.5_7déc-7-vl_'benzèneacétamide

i. N-/-8-(éthylamino)-1,4-dioxaspiroF/-4.4_7-

non-7-yl 7-4-méthoxy-N-méthylbenzamide

j. 3-hydroxv-N-/-7-(isopropylamino)-1,4-dioxa-

spiro/-4.5 7déc-8-yl_7-N-éthvlbenzèneacétamide

k. (4R)- ou (4S)-N-/-2-(allylméthylamino)-4-

* (propionyloxy)cyclohexyl_7-4-azido-N-méthylbenzamide

1. N-/-7-(diéthylamino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

déc-8-yl_7-N,2-diméthylbenzèneacétamide

m. N-/-8-(1-azétidinyl)-1,4-dithiaspiro/-4.5 7-

déc-7-yl_7-N-méthyl-/- 1,1 '-biphényl_7-3-acétamide

n. N-/-8-(diméthylamino)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7-

déc-7-yl_7-3-méthanesulfonyl-N-mnéthylbenzamide

o. N-/-4-(acétyloxyimino)-2-(di-n-propylamino)-

cyclopentyl7-2-cyano-N-éthylbenzamide

p. 3-éthoxycarbonyl-N-méthyl-N-/-9-(1 -pipéridinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.6_7undéc-8-yl_7benzamide

q. 4-acétyloxy-N-/-2-(1-azétidinyl)-6-thioxo-

cycloheptyl_7-N-méthylbenzamide

r. (4R)- ou (4S)-4-bromo-N-/-4-méthoxy-2-(1-

pyrrolidinyl)cyclopentyl_7-N-méthylbenzamide

s. (5R)- ou (5S)-N-/-9-(1-azétidinyl)-5-éthoxy-

cycloheptyl_7-3,4-dichloro-N-éthylbenzèneacétamide

t. 3,4-dibromo-/-2-(diméthylamino)-4-oxocyclo-

heptyl_7-N-méthylbenzèneacétamide

u. 4-chloro-N-méthyl-/- 4-oxo-2-(1-pipéridinyl)-

cyclopentyl 7benzamide

v. 3,4-dichloro-N-éthyl-N-/-8-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.4_7non-7-yl_7benzène-éthanethioamide

w. 4-bromo-N-méthyl-N-/-8-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.4 7non-7-yl_7benzènecarbothioamide

x. 3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.5 /déc-8-yl 7benzène-éthanethioamide y. 4-bromo-Nméthyl-N-/-7-(1-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro/-4.5 7déc-8yl_7benzènecarbothioamide

z. 3,4-dichloro-N-méthyl-N-/ 8-(1 -pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl 7benzène-éthanethioamide

aa. 4-bromo-N-méthyl-N-/-8-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_1/enzènecarbothioamide

bb. 3,4-dichloro-N-méthyl-N-F7- (1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/ -4.6_7undéc-8-yl_7benzène-éthanethioamide

cc. 3,4-dichloro-N-(1-n-propyl)-N-/-9-(1-pyrro-

lidinyl) -1,4-dioxaspiro/- 4.6_7undéc-8-yl_7benzène-éthane-

thioamide

dd. 3,4-dichloro-N-méthyl-N/- 8- (l1 -pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro/-4.6_7undéc-7-yl 7benzène-éthanethioamide

ee. 4-bromo-N-méthyl-N-/-7-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro /-4.6 7undéc-8-yl 7benzènecarbothioamide

ff. 4-bromo-N-méthyl-N-/ 9-(1-pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro/-4.6_7undéc-8-yl_7benzènecarbothioamide

gg. 4-bromo-N-éthyl-N-/-8-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-

dioxaspiro /-4.6_7undéc-7-yl_7benzènecarbothioamide

hh. N-/-5-(acétyloxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl)-

cyclohexyl_/-3,4-dichloro-N-méthylbenzèneacétamide

ii. 3,4-dichloro-N-/-4- (hydroxyimino)-2-(1 -

pyrrolidinyl)cyclohexyl_7-N-méthylbenzèneacétamide

j.À N- /4-(acétyloxyimino)-2-(1-pyrrolidinyl) -

cyclohexyl_7benzèneacétamide.

Claims

REVENDICATIONS

1. Un composé de formule: À _- r o-, *,, û

R5 R "":

R1 dans laquelle p et n représentent chacun un nombre entier de 1 à 3, en sorte que le noyau cycloaliphatique résultant comporte 5 à 7 atomes de carbone; la liaison sinueuse (-) entre l'azote en position 2 et l'atome de carbone du noyau cycloaliphatiaue indique cue cette liaison peut avoir la configuration cis ou trans par rapport à chaque substituant du noyau cycloaliphatiaue; q est égal à 0 ou à 1;

X et Y sont choisis-indépendamment entre l'hydro-

gène, un halogène dont le numéro atomique est situé entre 9 et 35, un groupe trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C1 à C3, phényle, méthanesulfonyle, cyano, amino, (alkoxy en C1 à C)carbonyle, alcanoyloxy en C1à C3, carboxacylamino en C1 à C3 / (-NHC(O)R6)_7; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à

C3;

R1 et R2, considérés séparément, représentent l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe allyle, ou bien R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau choisi dans le groupe comprenant les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle; R3, considéré séparément, est l'hydrogène, le groupe hydroxy ou un groupe -OR5 ou OC(=O)R6; 35.R4, considéré séparément, est l'hydrogène; R3 et R4, considérés ensemble, sont choisis dans le groupe formé de

-ECH2CH2E-,

=E, -N - OH, et -N OC(Co)CH3, o chaque variable E désigne du soufre ou de l'oxygène bivalent, et R3 et R4 ne peuvent pas être de l'hydrogène tous deux en même temps; R5 est un croupe aliyle en C à C3; R6 est l'hyvdrogne ou un groupe alkyle en C1 ou C2; ou un sel d'addition d'acide de ce composé, à condition que lorsque R est le groupe méthyle, R1 et R2 pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau pyrrolidinvie, X et Y représentent chacun du chlore dans les positions 3 et 4 du noyau phényle, R est égal à 1, n est égal à 2, a est Égal à 1, E est l'oxygène, R4 est l'hydrogène, R3 ne puisse alors pas être un groupe

acétoxy à orientation 5-alpha (du même côté du noyau cyclo-

aliphatique que l'atome d'azote d'amide).

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que p a une valeur de 1 à 3, n a une valeur de 1 à 3, a est égal à O ou à 1; l'une au moins des variables X et Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 en position 3

ou en position 4 du noyau phényle ou bien X et Y représen-

tent tous deux un tel halogène dans les positions 3 et 4 du noyau phényle; R est un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment ensemble un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle;

R3 et R4 forment, conjointement, le groupe cvcli-

que -ECH2CH2E- et chaque E représente l'oxygène;

ou un sel acceptable du point de vue pharmacolo-

gique de ce composé.

3. Le trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/-8-(1-

pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/-4.5_7déc-7-yl_7benzène-

acétamide ou le trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/ 7-(1-pyrro-

lidinyl)-1,4-dioxaspiro/- 4.5_7déc-8-yl 7benzèneacétamide ou un sel pharmacologiquement acceptable de ces-composés si

vant la revendication 2.

4. Composé suivant la revendication 1, dans lequel p a une valeur de 1 à 3; n a une valeur de 1 à 3; est égal à 0 ou à 1; l'une au moins des variables X et Y est un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35 en position 3

ou en position 4 ou bien X et Y sont tous deux un tel halo-

gène en positions 3 et 4 du noyau phényle; R est un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2 forment, conjointement avec l'atome

d'azote auquel ils sont liés, un noyau azétidinyle, pyrro-

lidinyle ou pipéridinyle; R3 et R4 forment ensemble un substituant =E; E est l'oxygène; ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce ui- composé.

5. Le trans-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/ 4-oxo-2-

(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl 7benzèneacétamide ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé suivant la

revendication 4.

6. Composé suivant la revendication 1, carac-

térisé en ce que p a une valeur de 1 à 3; n a une valeur de 1 à 3; est égal à 0 ou à 1;

l'une au moins des variables X et Y est un halo-

gène ayant un numéro atomique de 9 à 35 en position 3 ou en position 4 ou bien X et Y représentent tous deux un tel halogène dans les positions 3 et 4 du noyau phényle; R est un groupe alkyle en C1 à C3; R1 et R2 forment, conjointement avec l'atome

d'azote auquel ils sont liés, un noyau azétidinyle, pyrro-

lidinyle ou pipéridinyle; R3 est l'hydrogène et R4 est le groupe acétoxy; E est l'oxygène; ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé. _

7. Composition utile sous la forme posologique

unitaire pharmaceutiquement efficace pour atténuer la dou-

leur chez des mammifères à sang chaud, caractérisée en ce

qu'elle comprend un composé de formule I suivant la reven-

dication 1, en association avec un support ou véhicule

pharmaceutiquement acceptable.

8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le composé de formule I est un

composé suivant la revendication 2.

9. Composition suivant la revendication 8,

caractérisée en ce que le composé de formule I est le trans-

3,4-dichloro-N-méthyl-N-/- 7-(1 -pyrrolidinyl)-1,4-dioxa-

spiror4.5_ 7déc-8-yl_7benzèneacétamide ou un sel pharmaco-

logiquement acceptable de ce composé.