SE453499B - /2-amino(substituerade cykloalifatiska)/-bensenacetamid och -bensamid-foreningar med analgetisk verkan - Google Patents
/2-amino(substituerade cykloalifatiska)/-bensenacetamid och -bensamid-foreningar med analgetisk verkanInfo
- Publication number
- SE453499B SE453499B SE8202196A SE8202196A SE453499B SE 453499 B SE453499 B SE 453499B SE 8202196 A SE8202196 A SE 8202196A SE 8202196 A SE8202196 A SE 8202196A SE 453499 B SE453499 B SE 453499B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- formula
- methyl
- trans
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 21
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 nitro, methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 63
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- QFURHMTYEPVRDR-QZTJIDSGSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-4-oxo-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CC(=O)CC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 QFURHMTYEPVRDR-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KNSLGPATJQAECH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KNSLGPATJQAECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 5
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQRAEOJYFFMJFD-UHFFFAOYSA-N decane-3,4-diamine Chemical compound CCCCCCC(N)C(N)CC GQRAEOJYFFMJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N allylamine Natural products NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=CC=C1 CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QXAMGWKESXGGNV-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 QXAMGWKESXGGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100190268 Caenorhabditis elegans pah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000012805 animal sample Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N dec-3-ene Chemical compound CCCCCCC=CCC GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
15 20 25 30 35 453 99 Amerikanska patentskriften U 212 878 visar vissa N- Ã'(1-amino- U-(mono- eller di-oxygen-grupp-substituerad)cyklohexyl)metyl J- bensen-acetamidderivater, t.ex. 2-(3,N-diklorofenyl)-N- ['[ 8- (1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiroj U,5_]dek-8-yl_]-metyl_]acet- amid, vilka också har analgetiska läkemedelsegenskaper med läg- re förmåga att skapa fysikaliskt beroende än morfin eller meta- don. Ovannämnda patent citerar även amerikanska patentskriften U 065 573 vilken visar U-amino-H-fenylcyklo-hexanon-ketal-före- ningar, t.ex. H-(m-hydroxifenyl)-U-(dimetylamino)-cyklohexanon- etylen-ketal och U-(m-hydroxifenyl)-H(n-butylmetyl-amino)-cyk- lohexanon-etylen-ketal, vilken användes för att lindra smärtor hos djur, av vilka vissa föreningar uppvisar narkotisk antago- nistaktivitet.
Belysande föreningar av vissa av ovanstående typer har varit eller befinner sig under utprovning vid avancerade djurprov.
Viss oro har uttryckts beträffande möjliga dysforiska bieffek- ter av sådana föreningar när de användes som analgetiska läkeme- del. För fackmannen är det således uppenbart att man måste söka för nya och mera fördelaktiga analgetiska föreningar.
Uppfinningens ändamål Ett ändamål med uppfinningen.är att tillhandahålla vissa nya N-[_(oxi- eller tio-grupp-substituerade)-2-aminocykloalifatisk.Y- bensacetamid och -bensamid-föreningar, vilka är användbara som analgetiska föreningar eller som kemiska mellanprodukter till analgetiska föreningar.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla vissa nya föreningar av ovanstående typ, vilka har värdefulla analgetiska egenskaper och endast små eller moderata egenskaper för att åstadkomma fysikaliskt beroende vid jämförelse med före- ningar med stor förmåga att åstadkomma fysikaliskt beroende, såsom morfin och metadon och förhoppningsvis mindre dysfori- framkallande egenskaper än tidigare kända analgetiska föreningar. % 10 15 20 25 30 35 453 499 \,~J Andra ändamål och synpunkter och fördelar enligt föreliggande uppfinning framgår av återstående beskrivning och krav.
Sammanfattning av uppfinningen.
Enligt föreliggande uppfinning erhålles vissa nya 2-aminocyklo- alifatiska-bensenacetamid och -bensamid-föreningar med oxi- eller tio-grupper substituerade på en cykloalifatisk ringkol- atom, som icke är närbelägen den kväveanslutna kolatomen i nämn- da cykloalifatiska ring, t.ex. trans-5,U-dikloro-N-metyl-N-C'7- (i-pyrrolidinyl)-1,H-dioxaspiro l¶,5_]dek-8-yl_]bensenacetamid och salter därav, vilka visat sig ha ett användbart analgetiskt egenskapsområde och låg benägenhet för fysikaliskt beroende och vilka alltså har minskade dysfori-framkallande egenskaper.
Föreliggande uppfinning innefattar också föreningar av ovanstå- ende allmänna typ, som uppvisar viss analgetisk affekt i sig själva, men vilka har större betydelse som kemiska mellanpro- dukter föš framställning av mera fördelaktiga analgetiska läke- medelsföreningar_inncfattade däri. Föreliggande uppfinning in- nefattar även farmaceutiska kompositioner innehållande dessa föreningar som en aktiv analgetisk komponent. De nya föreningar- na har förmågan att framkalla analgetisk aktivitet oavsett ur- sprunget, t.ei. traumatiska smärtor, bensmärtor, cancer-smärtor, post-operativa smärtor, homotopiska smärtor,menstruationssmär- tor, huvudvärk och liknande. KJ ' Detaljerad beskrivning av uppfinningen.
Speciellt avser föreliggande uppfinning vissa nya föreningar med en kemisk struktur enligt formel I nedan där p och n vardera oberoende av varandra betecknar 1,2 eller 5 och den resulteran- de cykloalifatiska ringen med formeln I har 5 till 7 ringkol- atomer och dën H3 och Ru uppbärande kolatomen är skild från de kväveuppbärande kolatomerna i den cykloalifatiska ringen med åtminstone en metylengrupp.
Mera detaljerad har föreningarna enligt föreliggande uppfinning formeln 10 15 20 25 30 35 453 499 4 (CH2) R E X I I - Y 2 N/'& R.. (CH2)n \R2 (I) där p och n är 1, 2 eller 3 och där den cykloalifatiska ringen har 5, 6 eller 7 kolatomer, där våglinjen (AJ) mellan kväve i 2-ställning och den cykloalifatiska ringen indikerar att bind- ningen kan vara endera cis- eller trans-konfiguration med av- seende på substituenterna på den cykloalifatiska ringen; där q betecknar 0 eller 1; där X och Y oberoende av varandra består av väte, fluor, klor el- ler brom, trifluormetyl, nitro, metoxi, hydroxi, azido, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl, metansulfonyl, cyano, amino, alkoxi- karbonyl med 1-3 kolatomer, alkanoyloxi med 1-3 kolatomer, karboxacylamino med 1-3 kolatomer ¿]NHC(O)R6L]; där R betecknar alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 var för sig är väte, alkyl med 1-3 kolatomer, allyl, eller där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är anslut- na, bildar en ring bestående av azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl; där R3 för sig själv betecknar väte, hydroxi, -OR5 eller OC(=O)R6; där R4 ensamt betecknar väte eller där R3 och R4 tillsammans betecknar en grupp som består av -OCH CH =N'*'OH 0": 2 2 10 15 20 25 30 35 och där R3 och R4 ej samtidigt kan vara väte; där R5 betecknar alkyl med 1-3 kolatomer, där R6 betecknar väte eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer samt syraadditionssalter därav, speciellt farmaceutiskt acceptabla salter därav, såvida när R betecknar metyl, R1 och R tillsam- mans med kväveatomen till vilken de är bundna bildarzpyrrolidi- nyl, där X och Y vardera betecknar klor i 3- och 4-ställning i fenylringen, där p betecknar 1, där n betecknar 2, där q beteck- nar 1, där R4 betecknar väte, kan R3 ej beteckna acetoxi med en 5-alfa-orientering (på samma sida om den cykloalifatiska ringen som amidkvävet).
Sålunda är R3, R4 substituentdelen i 4-ställning i cyklopentyl- ringföreningar, i 4- eller 5-ställning i cyklohexylringförening- ar (eller en blandning av föreningar där R3 och R4 substituenter- na befinner sig i 4- och 5-ställning) och i 4-, 5- eller 6-ställ- ning i cykloheptylringföreningar (eller en blandning av sådana R3, R4 - ställningsisomerer). Sålunda innefattar föreliggande uppfinning föreningar där R3 och R4 kblatomen inte är vicinal (närliggande) till nàgondera av de kväveuppbärande kolatomerna i samma cykloalifatiska ring.
Föreningarna med formeln (I) eller deras syraadditionssalter kan i kristallint tillstånd ibland isoleras från reaktionsbland- ningarna som solvater, dvs med en diskret mängd lösningsmedel, t.ex. vatten, etylacetat, metanol och liknande, förenade fysi- kaliskt, och sålunda icke påverkande den kemiska enheten i sig.
Det är uppenbart för fackmannen inom organisk kemi att kolatomer- na i ställning 1 och 2 i den cykloalifatiska ringen med struk- turen (I), till vilken kväveatomerna är bundna, är asymmetriskt substituerade. Vidare är det uppenbart att för vissa defini- tioner av R3?ch R4 den cykloalifatiska ringkolatomen till vil- ken R3 och R4 är bunden också kan vara asymmetriskt substituerad.
Var och en av dessa tre kolatomer kan oberoende besitta R- eller S-konfiguration och sålunda kan en förening med formeln (I) ha 10 15 20 25 30 35 453 499 så många som 23 eller 8 stereoisomerer vilka består av fyra par av enantiomerer; varje enantiomer-par kan utgöra ett racemat.
Se exempelvis J.B. Hendrickson, D.J. Cram och G.S. Hammond, Organic Chemistry, 3:e upplagan, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970, sid. 198-230, speciellt sid, 207, 208, 213 och 215. Av de fyra racematerna kommer två att ha de kväve- innehållande grupperna i ställningarna 1 och 2 i strukturen (I) i trans-orientering, dvs. grupperna befinner sig på motsatt sida om planet i den cykloalifatiska ringen; kommer allmänt att betecknas som transföreningar och avser att sådana föreningar innefatta båda möjliga konfigurationerna av den tredje substitue- rade ringkolatomen om denna är asymmetriskt substituerad. De två andra racematerna kommer att ha de kväve-innehållande grup- perna i ställning 1 och 2 i strukturen med formeln (I) i cis- orientering; dvs grupperna befinner sig på samma sida om den cykloalifatiska ringen; sådana föreningar kommer allmänt att betecknas som cis-föreningar i föreliggande ansökan och avser innefatta båda de möjliga konfigurationerna vid den tredje sub- stituerade ringkolatomen om denna är asymmetriskt substituerad.
De fyra racematerna med strukturen (I) kan var och en existera som en blandning med de två enantiomererna eller vardera enan- tiomeren i varje par kan separeras.
När det är önskvärt att specificera konfigurationen hos de and- ra asymmetriska centra i förhållande till ställning 1, kan det- ta ske i enlighet med i Chemical Abstracts Service publication: "Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Period (1972-1976) " Section IV i CHEMICAL ABSTRACTS volym 76 Index Guide. Följaktligen kan den relativa stereokemin från de tre asymmetriska kolatomerna i den cykloalifatiska ringen med formeln I anges genom (1) en för orienteringen av substituenten (2) beteckningen 200 godtycklig beteckning 1 på den asymmetriska kolatomen nummer ett; eller 2[3när substituenten på den(asymmetriska) kolatomen nr två är på samma eller motsatt sida av planet i den cykloali- fatiska ringen i förhållande till Cl-substituenten; och (3) beteckningen nu eller x/3 när substituenten på den (asymmetriska) 10 15 20 25 30 35 453 499 kolatomen nummer x är på samma eller motsatt sida av planet i den cykloalifatiska ringen, respektive i förhållande till nämnda C substituent. 1 Två isomerer kan skilja enbart beträffande stereokemin vid en av de asymmetriska kolatomerna i den cykloalifatiska ringen beteckna- de som epimerer.
I ovanstående formel I har halogenerna atomtal från 9 till 35, dvs fluor, klor och brom. Uttrycket alkyl med 1-3 kolatomer be- tecknar metyl, etyl, n-propyl och isopropyl.
En föredragen undergrupp av föreningarna med formeln I är så- dana där p betecknar 1 ,2 eller 3, där n betecknar 1, 2 eller 3 och där p och n är så valda att den cykloalifatiska ringen in- nefattar 5,6 eller 7 ringkolatomer, där q betecknar 0 eller 1 och åtminstone en av X och Y betecknar en halogenatom med ett atomnummer från 9 till 35 i 3- eller U-ställning eller att både X och Y betecknar sådana halogenatomer i 3- och U-ställning i fenylringen; där R betecknar alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna fullbordar en azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidínylring; där H3 och Ru tillsammans bildar en ringgrupp -ECH2CH2E- och varje E betecknar syre,samt farmakologiskt acceptabla salter där- av. Exempel på föreningar inom denna grupp innefattar cis- och trans-ísomerer av: 3,N-dik1oro-N-metyl-N-LÜ8-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro- C U,5_2-dek-7-yl J-bensenacetamid, 3,N-dikloro-N-mctyl-N-ÅÜ7-(1-pyrrolidinyl)-1,H-dioxaspiroZfU,5_7- dek-8-ylÅY-bensenacetamid, U-bromo-N-metyl-N-lf7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro 13,5 Jdek- 8-yl.7bensenacetamid, ï 10 15 20 25 30 35 453 499 B-fluoro-N-etyl-N-f 7-(I-uzetiGinyD-l,U-dioxapirof 14,5 Jdek-S- yl I-bensenucetarnid , BJI-díbr-omo-N-propyl-N-f 7-(1-piper-idíny1)-f1JJ-dioxaspirolf14,5 _7- dek-B-yl Übensenucetamid, 3, U-dikloro-N-metyl-N-Lf 7-(1-pyrrolidiny1)-1 , ll-díoxaspí- rof U , ll J-non-B-yl J-bensenacetamid , 3, U-díkloro-N-metyl-N-L' 7- ( l-pyr-rolidinyl ) -1 , U-díoxaspiro- [M6 _7-undek-8-yl .fZ-bensenacetamíd, LU-diklor-o-N-metyl-N- fiß-(l-pyrrolídinyD-l,ii-dioxaspir-o [U,6 J- undek-Y-yl Y-bensenacetamid, LU-dikloro-N-metyl-N-L' 9-(l-pyrrolidinyD-lJJ-dioxaspiro- L' 11,6 J-undek-B-yl j-bensenacetamid och motsvarande bensamider, t.ex.
U-br-omo-N-metyl-N-/f 7-(1-pyrro1idinyl)-1JJ-díoxaspirof14,5 _7- dek-B-yl JbenSamid, BJI-dikloro-N-metyl-N-C T-(I-azetidinyD-lJJ-dioxaspirof'14,5J- dek-S-yl .Y-bensamid, _ LU-dikloro-TJ-metyl-N-C 7-(1-pyrrolidinyD-1,H-dioxaspiro- [HJ J-non-S-yl Y-bensamid, BJJ-dikloro-N-metyl-N-L' 7-(l-pyrr-olidinyfl-l,U-dioxaspiro- ['14 , 6 j-undek-B-yl J-bensamíd, Lll-dikloro-N-metyl-N-Z' 8-(l-pyrrolidinyl)-1,¿l-dioxaspiro- [M6 J-undek-'ï-yl J-bensamid, LH-dikloro-N-metyl-N-Ä' 9-(l-pyrrolidinyh-l,U-dioxaspiro- 170,6 Y-undek-B-yl Z-bensamid och liknande och farmakologiskt acceptabla salter därav. \j7 10 15 20 25 30 35 453 499 En annan föredragen grupp föreningar med formeln I är sådana där p betecknar 1, 2 eller 3, n betecknar 1, 2 eller 3 så att den cykloalifatiska ringen har 5,6 eller 7 ringkolatomer; q betecknar O eller 1 och åtminstone en av X och Y betecknar en halogen med ett atomnummer på 9 till 35 i 3- eller U-ställning eller både X och Y är sådana halogener i 5- och H-ställning i fenylringen; där R betecknar alkyl med 1-3 kolatomer; där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna fullbordar en azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinylring; där en av R3 och Ru betecknar väte och den andra av RB och Ru betecknar metoxi och farmakologiskt acceptabla salter därav.
Exempel på sådana föreningar innefattar cis- och trans-isome- rerna av H-bromo-N-Ä'5-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexyl.]-N-metylbens- amid, 3,U-dikloro-N-[_U-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexyl_]-N-metyl- bensenacetamid, 3,H-difluoro-N-Ä'U-metoxi-2-(1-piperidinyl)cyklohexyl.Ü-N-etyl- bensamid, 3,U-dibromo-N-Ä'5-metoxi-2-(1-azetidinyl)cyklohexylÅ7-N-metyl- bensenacetamid, 5,H-dikloro-N-Ä'U-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyklopentyl.jïN- metylbensenacetamid, 5,U-dikloro-N-lfU-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheptyl.]-N- metylbensamid, },U-dikloro-N-lf5-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyk1oheptyl.7-N- metylbensenacetamid, 3,ä:dikloro-N-[_6-metoxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyk1oheptyl.7-N- metylbensamid och farmakologiskt acceptabla salter därav.
Exempel på andra föredragna föreningar inom ramen för förelig- gande uppfinning innefattar: 10 15 20 25 50 35 453 499 10 (u) föreningar med formeln I där p betecknar 1,2 eller 3, n betecknar 1,2 eller 3 så att den cykloalifatíska ringen inne- håller 5,6 eller 7 kolatomer; där q betecknar O eller 1; där åtminstone en av X och Y betecknar en halogen med ett atomnum- mer från 9 till 55 i 5- eller H-ställning, eller både X och Y betecknar sådana halogener i 3- och U-ställning i fenylringen; där R betecknar väte eller alkyl med 1-3 kolatomer, där R1 och R2 år oberoende av varandra väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller tillsammans med kväveatomen fullbordar en azetidínyl, pyrrolidinyl eller piperidínyl-ring; där R3 och Ru tillsam- mans betecknar =E; där E betecknar syre och farmakologiskt acceptabla salter därav, exemplifierade av cis- och trans- isomerer av 3,U-dikloro-N-metyl-N-Å'U-oxo-2-(1-pyrrolídínyl)cyklohexyl.Y- bensenacetamid, H-bromo-N-metyl-N-L'U-oxo-2-(1-píperidinyl)cyklohexylÅ7bensamid, 3,N-dífluoro-N-etyl-N-Åf2-(1-azetídinyl)-H-oxo-cyklohexylQ7- bensenacetamid, 3,H-dikloro-N-propyl-N-Å:5-oxo-2-(1-piperidinyl)cyklohexyl;Y- bensamid, H-bromo-N-metyl-N-['2-(N',N'-dimetylamino)-U-oxo-cyklohexyl.Y- bensenacetamid, 3,ü-díkloro-N-metyl-N-lfN-oxo-2-(1-pyrrolídinyl)cyklopentyl J- bensamid, 3,H-díkloro-N-metyl-N-L'N-oxo-2-(1-pyrrolídinyl)cykloheptyl.I- bensenacetamíd, 3,H-dikloro-N-metyl-N-Ãf5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheptyl.I- bensamid, 3,N-díkloro-N-metyl-N-Z'6-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cyk1oheptyl4]- 10 15 20 25 30 35 11 bensenacetamid och liknande samt farmakologiskt acceptabla salter därav. med formeln I där p betecknar 1, 2 eller 5, 2 eller 3 så att den cykloalifatiska ringen eller 7 kolatomer; där q betecknar O eller 1; (b) Föreningar n betecknar 1, innehåller 5,6 där åtminstone nummer från 9 till 35 i 3- eller U-ställning eller både X och Y betecknar sådana halogener i 3- och U-ställning i fenylringen; där R betecknar väte eller alkyl med 1-5 kolatomer; där H1 och R2 oberoende av varandra betecknar väte, alkyl med 1-3 kolatomer eller där R1 och R2 tillsammans med kväve-atomen till vilken de är bundna, fullbordar en azetidinyl, pyrroli- dinyl eller piperidinylflringg där en av H3 och Ru betecknar väte och den andra av RB och Ru betecknar acetoxi och farma- kologiskt acceptabla salter därav, vilka exemplifieras av en av X och Y betecknar en halogen med ett atom- cis- och trans-isomererna av N-2'U-acetyloxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexy1uÜ-3,U-dikloro-N- metylbensenacetamid, N-LT5-acetyloxi-2-(dimetylamino)cyklohexyl.]-U-bromo-N-metylbens- amid, N-['H-acetyloxi-2-aminocyklohexyl.7-3,U-dif1U0P0'N'eïy1b@nSen' acetamid, N-LTH-acetyloxi-2-(mety1amino)cyklohexyl.Y-3,U-dibromo-N~(n- propy1)bensamid, N-L'ü-acetyloxi-2-(1-pyrrolidínyl)cyklopentyl_2-3,ü-dikloro- N-metylbensenacetamid, N-[ÛN-acetyloxi-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheptyl_]-3,U-dikloro- N-metylbensamid, N-[5-acetyloxi-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheptyl J*3,N-dikloro-N- metylbensenacetamid, 453 499 12 N-[-6-acetyloxi-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheptyl_Y-3,U-dikloro-N- metylbensamid och liknande samt farmakologiskt acceptabla salter därav. r Med nedan angivna undantag kan de nya föreningarna enligt före- liggande uppfinning (formel I föreningarna ovan) framställas genom att en utvald 1,2-cykloalifatisk diamin med den allmänna R flq><(cflz7p:í »LH R; ,R1 11 (cH,)n ~\R där p. n, R, Bl, H2, RB och Ru tidigare definierats får reagera formeln II, med : (1) en lämplig acyl-källa, såsom lämpliga acylimidazolen med formeln E X “i \ ll . Y III där q, E, X och Y tidigare definierats; (2) eller med en acyl- halogenid med formeln E n X M-C-(CH, q Y där M betecknar klor eller brom och där q, E, X och Y har samma IV 10 15 20 25 30 35 453 -499 15 betydelse som tidigare definierats i närvaro av en syratvättare, som tríetylamín eller (5) med en karboxylsyra med formeln E H X ' Y H- 5- c -(cn,; inärvaro av ett kondensationsmedel, såsom karbodiimid, där q, E, X och Y tidigare definierats, i ett organiskt lösningsme- del för reaktanterna företrädesvis ett eterlösningsmedel som dietyleter eller en cyklisk eterlösning som tetrahydrofuran eller dioxan eller liknande till dess föreningarna enligt före- liggande uppfinning erhålles. Karbodiimider, såsom dicyklohexyl- karbodíimid eller diísopropylkarbodiimid kan användas.
Reaktanterna (II) och (III) eller (II) och (IV) eller (II) och (V) kan blandas i i huvudsak ekvimolära förhållanden för erhål- lande av den önskade produkten (I) men i fall där den icke väsentliga aminokväveatomen är skyddad mot reaktion, om en av reaktanterna (II), (III), (IV) och (V) är mera dyrbar än den andra är det ibland föredraget att använda stökiometriskt överskott av mindre dyrbara reagenser för att försäkra att i huvudsak hela den mera dyrbara reaktanten förbrukas i reaktionen. Reaktionen sker vid omgivningens temperatur i de flesta fall av kombi- nationer av reaktanter, men vissa kombinationer av reagens varierande från den ursprungliga till slutreaktionsvillkoren kan variera mellan -25°C och återflödestemperatur för blandningen beroende på reaktiviteten hos reaktanterna och den önskade reak- tionstiden, det använda lösningsmedlet, de molära förhållandena, och liknande faktorer, som är aktuella med kemiska processer.
Undantag.--- När dennya föreningen enligt föreliggande upp- finning har en formel (I) i vilken både R1 och R2 är väte i H1 och/eller R2-posotopm måste först amino-vätet skyddas vid förfaranden enligt tidigare känd teknik , varefter den skyddade diaminen får reagera med N-skyddade diamin-reaktanten (IIa) 10 15 20 25 30 35 I R~ (EMP N- H ' R= (cHnn där R, R3, Ru, n och p tidigare definierats i samband med formel II och var och en av "-H-Q" anger en skyddad aminogrupp, som får reagera med en utvald acylimidazol (III) eller med acyl- halogenid (IV) eller med karboxylsyra (V) i närvaro av ett kon- densationsmedel för bildande av N-[Ü2-(N-skyddad~.nino)oxí- eller tio-grupp-substituerad cykloalifatisk_7bensamid eller -fenylacetamid, vilken behandlas för avlägsnande av N-skyddan- de grupper, varvid erhålles den önskade produkten N-['2-(amino)- oxi- eller tio-grupp~substituerad-cykloalifatisk.Ybensamid eller -fenylacetamid.
Förfarandet för framställning av aracylimidazol (III) och acyl- halogenid (IV) användes för att bilda föreningar enligt före- liggande uppfinning är i och för sig kända. Se exempelvis Wagner och Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons, kapitel 17, sid. SH6 och efterföljande. Aracylimida- zol kan framställas in situ genom att karbonyldiimídazol får reagera med syran med formeln (V) i ett organiskt lösningsmedel.
Karboxylsyran V är antingen känd eller kan framställas på känt sätt.
Syraadditíonssalter kan framställas genom att föreningar med formeln I i fri basform får reagera med en stökiometrisk mängd av en syra, såsom klorväte, vätebromid, vätejodid, svavelsyra, fosforsyra, ättiksyra, mjölksyra, citronsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, salicylsyra, pamoinsyra, cyklohexansulfamínsyra, metansulfonsyra, naftalensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, malein- syra, fumarsyra, oxalsyra och liknande. Reaktionen kan genom- 10 15 20 25 30 35 :4szn439 föras i ett vattenhaltigt eller organiskt flytande lösnings- medel eller ett icke vattenhaltigt media, såsom dietyleter, etylacetat och liknande. Icke vattenhaltiga media föredrages.
När det önskas att erhålla optiskt uppdelade produkter i kristal- lin form kan det vara mera lämpligt att bilda salter som malea- ter, citrater eller pamoater snarare än oorganiska syraadditions- salter, såsom hydrokloriderna. Också där oxalsyra och andra ekvivalenta syror användes för att framställa amino-amid- produkter i mera lätt hanterbar form, t.ex. vid fabriksmässi- ga isolationsförfaranden, kan det föredras att inte använda som farmaceutiskt acceptabelt salt i form av amino-amid-pro- dukten.
Förfaranden för framställning av oxi-grupp-substituerade di- aminer (II), användbara för framställning av föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning kan summeras med följande kemiska reaktionsschema.
Förfarandena använda för att framställa föreningar enligt före- liggande uppfinning belyses i reaktionsschemata A, B, C och D.
I dessa schemata har R, R1, R2, R5, R6, p, n, q, E, X och Y tidigare definierats; B definieras i reaktionsschema A.
Produkterna vid dessa reaktioner kan isoleras och renas på kon- ventionellt sätt. I formlerna (XVIII), (XIX) och (XX) beteck- nar våglinje 0~1) mellan syraatomen och kolatomen i cykloal- kylringen att den kan vara antingen en tjock linje-bindning (--=) (upp eller över ringens plan) eller en bruten linje (- - - ) (under eller ner från ringens plan) och sålunda var och en av dessa formler kan representera en blandning av de två syregruppepimererna eller en eller annan ensam epimer med icke angiven stereokemi.
I reaktionsschemata A, B, C och D där R' är R eller en lämplig kväveskyddande gnupp; Bi betecknar R1 eller en lämplig kväve- skyddande grupp, Rå betecknar H2 eller en lämplig kväveskyd- dande grupp. R7 betecknar väte eller en lämplig kväveskyd- dande grupp. Exempel på lämpliga kväveskyddande grupper är: 10 15 20 25 30 35 ,4sz 499 16 (1) bensyl (C6H5=cH2-); (2) trifenyimetyi (tricyi, (c6æ15)3c); (3) para-toluensulfonyl (p-CH3-C6Hu-S02-) och (H) trialky1_ silyl exempelvis trimetylsilyl ((CH3)3Si-) eller tertiär butyldimetylsilyl ((CH5)3CSí(CH3)2-); (5) tert-butyloxikarbo- nyl och liknande. Införande och avlägsnande av sådana kväve- skyddande grupper är välkända inom den organiska kemin: se exempelvis (1) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, volym 3, sid. 191-281 (1963), (2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry, vol. 3, sid. 159-190 (1963), (3) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Plenum Press, New York, 1973, sid.7H.
De nödvändiga hydroxicykloalkanonerna med formeln (V) i Reak- tionsschema A är i och för sig kända och sålunda lämpliga ut- gångsmaterial för förfaranden angivna i Reaktionsschema A.
Dessutom är vissa av keto-ketalerna med formeln (VIII) och vis- sa av hydroxiketalerna med formeln (VII) kända och de som icke är kända framställes ur föreningarna med formeln (VI) på i och för sig känt sätt. Aminerna med formlerna R'NHR7 och HNR'1R'2 är antingen kända eller kan framställas på känt sätt.
Under vissa omständigheter är det nödvändigt att skydda tvâ olika kväveatomer med olika skyddande grupper så att en sådan skyddande grupp kan selektivt avlägsnas under det att den andra skyddande gruppen kvarstannar på plats. Trityl och bensyl- skyddande grupper kan användas på detta sätt, varvid tritylgrup- pen avlägsnag i närvaro av bensylgruppen under sura villkor.
Pâ liknande sätt kan tert-butoxikarbonyl och bensylgrupper an- vändas på detta sätt.
Kraven på skyddande grupper i Reaktionsschemata A, B, C och D är väl kända för fackmannen inom organisk kemisk syntes och användes när det krävs för lämpliga skyddande grupper på det sätt som anges i reaktionsschemata A,B, C och D med användningen av symbolerna R',Rí, Rå och R7; avlägsnande av skyddande grupper antydes när R',Rí , Rå eller R7 ersatts i en efterföljande formel med R, Bl, R2 eller E; N-skyddade föreningar kan avlägsnas på sätt som önskas med kända förfaranden. 453 499 17 Reaktionsschema A ~ I I .cH2_E\ 0 < B uefmleras som | /C/ (CH=)n ou cHZ-E \ (V1) i HüCHf- CHQOH toluensyra , värna (Cmp (ma, /(cH,)p çH,@-so;c1 ,(cu,)p haga ,(CH=)p ' B faaan B *k D B \ CH ) Py (cH,)n Vem" 0 ( 2 ,, ou Vem), so,~@-cH, (x, (m1) (v11) (1x) organisk syra eller H;02, C6H5CN _ R? HÖHCO; ' ' (CH ) I (ca ) - - R-y I 2 p - HI|R| Ru 2 NR qR 2 / , @-- _]cp _l_J__¿5 / P g B 8 \(CH2)n \\OH när R' Or Rv: ~,ÛH H (XII) 1)cH_,so,c1,-a w -4°c (XI) (XV) CH=Ü= 1 H.so 1 ncnzsozcl, I Zhqrmoflyväxne )c _ =c Ehn, cflzc 2 [(042) _ Etymcflzm; 2)HNR',R', B P g--R- 2)R'NH, \(CH=),, (xlv) lnmzurr, /KHZJP _-Ih'I-IR' ___----9. E a \(cn,)n' Naga; (XIII) l/acylkälla R' E I . 8,(cu,)p _11- É-(CIIfiQ-(Cïf: Wang" NRuRu (XVI) l sym 453 499 18 Reaktionsschema A (forts.) I nu H X ,,N"~C""'(C 2)q ' Y °= L cH2)n NR.1R'2 (XVII) vl/reduktíon R , E R E . | n cH) :c lcl: (cM-(êíx C142) ,-N-c-(cH,)-@x *p -' *q Y Q y R5O~* 4 < H0 P cH lura' R' (CHÜÉWHR: 2 n 1 2 ____§ o (xvul) (XX) R E 4 | I X 5,12) fl- .c- (cHgq-@Y < , R§OM< P1 ° (cfmn "W (XIX) ' 453 499 19 Reaktionsschema B RI I ll .. ,N-»-c »_ CH G< (CHfifl “Hawa Hocuz-cwzsn R E ZÛCIZ __0 ) h ll x rnazsog L X IPI- °_f S (Cmn ~R'1R'= HOCH2-CH=SH ßF,-Et,o (m1) HSCH2--CHQSH ßF;'0Et2 R f T' E X _ I " X CH -;_ .__ \ :IQ q Y HON Å1\\\ S (CH:/n NR,R2 (CH2)n NR'1R^2 (XXIII) (XXI) 1) NaH 2) CH2C(0)C1 R E (CH) |!| 'cl (cH) 9 ”p f' *<1 Y Hzccow L ' (CH2)n NR1R2 (XXIV) 10 15 20 25 30 55 Införande av de aminoskyddade grupperna sker företrädesvis med användning av på lämpligt sätt skyddade aminoutgångsmaterial.
Valet av skyddande grupper kan ske så att gruppen X och Y inte på ett icke önskvärt sätt omändras genom villkor för införande eller avlägsnande av dessa skyddande grupper.
Flyktigheten hos en eller flera reaktanter kan kräva användning av ett slutet reaktionskärl för vissa av nedan beskrivna reak- tioner.
Föreningarna med formlerna (WVI), (XVII), (XVIII), (XIX) och (XX) enligt föreliggande uppfinning framställes med användning av förfarandesteg belysta i reaktionsschema A. En lämplig keto- alkohol med formeln (VI) får reagera med en lämplig glykol och en katalytisk mängd av en syra, såsom p-toluensulfonsyra med azeotropt avlägsnande av vatten för uppnående av en kydroxi- ketal med formeln (VII). Alternativt reduceras en lämplig före- ning med formeln (VIII) med ettlämpligt reduktionsmedel som litiumaluminiumhydrid i ett lämpligt lösningsmedel som dietyl- eter eller tetrahydrofuran, varvid erhålles hydroxiketal med formeln (VII). Reduktion av en hydroxiketalförening med for- meln (VII) med p-toluensulfonylklorid i pyridin ger en sulfonat- ester med formeln (IX), vilken sulfonatester får reagera med en lämplig bas, såsom 1,5-diazabicyklo/ r,},O /non-5-en (DBN) för bildning av en alken med formeln (X). Alkenföreningen med formeln (X) oxideras med en organisk persyra, såsom meta-kloro- perbensoesyra i ett lämpligt lösningsmedel som metylenklorid för bildning av en epoxid med formeln (XI). Epoxider med formeln XI reduceras med en amin med formeln R'NH-R7, användas i överskott och sålunda tjänar som reaktionsmedium, företrädesvis i närvaro av vatten, vid förhöjd temperatur un- der tillräcklig tid för bildning av en aminoalkohol med for- meln (XII). I vissa fall kommer öppningen av epoxiden att ge en förening med formeln (XII) och fortskrida så att en av de möjliga isomera trans-produkterna med formeln (XII) do- minerar eller är den exklusiva produkten av reaktionen. Reak- tionen med en aminoalkohol med formeln (XII) med metansulfonyl- vilken amin kan 10 15 20 25 30 35 453 i 499 21 klorid i närvaro av en lämplig syrarengörare, såsom trietyl- amin i ett lämpligt organiskt lösningsmedel som metylenklorid, företrädesvis med yttre kylning, följt av reaktion resulterar i en förening med en amin med formeln HNR'1R'2, vilken kan användas i överskott och sålunda tjäna som reaktionsmedel företrädesvis i närvaro av vatten vid förhöjd temperatur under tillräcklig tid för att ge en blandning av två diaminer med formeln (XIII), var och en med omkastade värden på p och n i förhållande till den andra. (Det erkännes att när p är lika med n erhålles endast en förening med irmeln (XIII).
Alternativt när en av R' och R' betecknar väte ger reaktion med en aminoalkohol med formeln (XII) och metansulfonylklorid, som beskrevs ovan, varefter reaktionen med den resulterande föreningen och en vattenlösning av natriumhydroxid vid för- höjd temperatur, en aziridin med formeln (XIV), vilken aziri- din får reagera med en amin med formeln HNR'1 R'2, som ovan beskrivits, varvid erhålles en blandning av två diaminer med formeln (XIII), var och en med omkastade värden på p och n i förhållande till varandra.
Reaktion mellan en epoxid med formeln (XI) och en amin med formeln HNR'1R'2 , som ovan beskrivits, ger en aminoalkohol med formeln (XV). I vissa fall kommer öppning av epoxiderna att ge en aminoalkoholförening med formeln (XV) och fortskrida så att en av de möjliga isomera transprodukterna med formeln (XV) dominerar eller är den enda produkten av reaktionen.
En aminoalkohol med formeln (XV) får reagera med metansulfo- nylklorid på ovan beskrivet sätt, följt av reaktion mellan dauresulterande produkten och en amin med formeln R'NH2, vilken kan tas i överskott och sålunda tjäna som reaktionsme- dium, lämpligen i närvaro av vatten vid förhöjd temperatur “under tillräcklig tid för att bilda en blandning av två dia- miner med formeln(XIII), var och en med omkastade värden på p och n i förhållande till den andra.
En diamin med formeln (XIII) får reagera med en lämplig acyl- 10 15 20 25 30 35 22 källa som beskrives ovan för bildning av aminoamid med formeln (XVI). En aminoamíd med formeln (XVI) får reagera med en vatten- lösning av mineralsyra, såsom saltsyra, varvid erhålles en ke- ton enligt uppfinningen med formeln (XVII). Reduktion av en ke- ton med formeln (XVII) med K-Selectride (kalium-tri-sek-butyl- borhydrid) i ett lämpligt organiskt lösningsmedel som tetrahyd- rofuran, företrädesvis vid låg temperatur (-75OC till OOC) ger en hydroxiförening eller två hydroxiföreningar enligt före- liggande uppfinning med formeln (XVIII), där en speciell epi- mer vid den hydroxyl-bärande cykloalkylring-kolatomen vanligen är mera riklig eller en exklusiv alkoholprodukt. Alternativt ger reduktion av en keton med formeln (XVII) med natriumbor- hydrid ett lämpligt lösningsmedel, såsom etanol vid omkring O till 2500, en förening eller två föreningar enligt uppfinning- en med formeln (XVIII), där den mera rikligt förekommande el- ler uteslutande alkoholprodukten vanligen är epimeren med mot- satt konfiguration som erhålles ur K-Selectride reduktion be- skriven ovan. Reaktion mellan en alkohol med formeln (XVIII) och den lämpliga syrakloriden, syraanhydriden eller blandade anhydriden i ett lämpligt medium, såsom pyridin, lämpligen vid förhöjd temperatur, företrädesvis vid omkring 600, ger en ester enligt föreliggande uppfinning med formeln (XIX).
Reaktion mellan en alkohol med formeln (XVIII) och en bas, så- som natriumhydrid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid följt av tillsats av en lägre alkylhalogenid med formeln B52 (där Z betecknar klor, brom eller jod) ger en eter enligt föreliggande uppfinning med formeln (XX).
Processtegen belysta i Reaktionsschema B användes för att framställa föreningar enligt föreliggande uppfinning med form- lerna (XXI), (XXII), (XXIII) och (XXIV). En keton med formeln (XXII) (från reaktionsschema A) får reagera med en lämplig glykol med formeln HSCH2-CH2SH i närvaro av bortrifluorid- eterat (BF3 OEt2) under bildning av en ditioketal enligt före- liggande uppfinning med formeln (XXI). En keton med formeln (XVII) får reagera med en glykol med formeln HOCH2-CH2SH i när- 10 15 20 25 30 35 i4s3 499 23 varo av ZnCl2 och natriumsulfat eller med nämnda glykol i närvaro av BF5.Et2O varvid erhålles en förening enligt uppfin- ningen med formeln (XXII). Alternativa föreningar med form- lerna (XXI) och (XXII) kan framställas genom reaktion mellan ketonen med formeln (XVII) och 1,2-etanditiol eller 2-mer- kaptoetanol i ett lämpligt lösningsmedel som bensen eller tolu- en i närvaro av en syrakatalysator såsom p-toluensulfonsyra med azeotropt avlägsnande av bildat vatten. Reaktionen mellan ketonen med formeln (XVII) och hydroxylaminen i närvaro av na- triumhydroxid ger en oxim med formeln (XXIII), vilken oxim får reagera med natriumhydrid i ett lämpligt lösningsmedel som dimetylformamid följt av tillsats av acetylklorid till blandningen för erhållande av en acetoxim-förening enligt före- liggande uppfinning med formeln (XXIV).
Det finns inga föreningar i beskrivningen med formlerna XXV och XXX.
En förening med formeln (I) där åtminstone en av X och Y är hydroxi, framställes på följande sätt. En lämplig keton med formeln (XVII), där X och/eller Y betecknar metoxi, får reagera med bor-tribromid i metylenklorid för bildning av en keton med formeln (XVII), i vilken motsvarande X och/eller Y be- tecknar hydroxi, vilken hydroxiförening kan ytterligare få rea- gera som i reaktionsschema A eller vilken förening omvandlas till en ketal med formeln (XVI) genom reaktion med en glykol med formeln HECH2-CHZEH, med användning av välkända standard- villkor.
Cis-föreningarna enligt föreliggande uppfinning med formeln I framställes som belyses i reaktionsschemata C och D. R8 betecknar alkyl med 1-3 kolatomer. Reaktion mel,an en keton med formeln (VIII) och en lämplig bas, såsom natriumhydrid i ett_lämpligt inert organiskt lösningsmedel som DMF, följt av tillsats till blandningen av en lägre alkylklorcformiat ger en keto-ester med formeln (XXXI), vilken får reagera med en amin med formeln HNR'1R'2, med azeotropiskt avlägsnande av 10 15 20 25 30 35 455 499 2D vatten för bildning av en enamin med formeln (XXXIII). Alterna- tivt omvandlas en keton med formeln (VIII) till en enamin med formeln (XXXIII), vilken enamin får reagera med ett lägre al- kylkloroformiat, varvid erhålles en amin med formeln (XXXII).
Hydrogenering av en enamin med formeln (XXXII) med väte och en lämplig katalysator såsom platina (från platinaoxid) i ett lämp- ligt organiskt lösningsmedel, såsom etylacetat eller en lägre alkanol ger en cis-aminoester med formeln (XXXIV). Reaktion mellan en aminoester med formeln (XXXIV) och en lämplig bas, såsom en alkalimetallhydroxid, exempelvis natrium- eller kali- umhydroxid, följt av en Curtius-reaktion ger en diamin med formeln ((XXXV). Curtius-reaktionen genomföres på det sätt som beskrives av Erhardt, J. Org. Chem., UU, 883 (1979) eller T. Snioiri och medarbetare i J. Amer. Chem. Soc. 9ü , 6205 (1972) eller liknande. Om R i föreningen med formeln (I) som skall framställas är alkyl med 1-3 kolatomer, kommer diamin- föreningen med formeln (XXXV) att alkyleras med en lägre alkyl- halogenid med formeln R-Z (där Z betecknar klor, brom eller jod) eller acyleras med en lämplig syraklorid, syraanhydrid eller blandade anhydrider i ett lämpligt medium, som pyridin företrädes- vis vid förhöjd temperatur, följt av diboranreduktion i enlig- het med Brown och Heim, J. Amer. Chem. Soc., 86, 3566 (196U) för bildning av en diamin med formeln (XXXVI). Reaktion mellan en diamin med formeln (XXXVI) och en lämplig acylkälla, som ovan beskrivits, ger en förening enligt föreliggande uppfinning med formeln (XXXVII). När en eller båda av R1 och R2 i en cis- förening med formeln I framställes med användning av en före- ning med formeln (XXXVII) får de reagera på analogt sätt: (1) som beskrives i Reaktionsschema A för omvandling av en före- ning med formeln (XVI) till en förening med formlerna (XVII), (XVIII) och XIX) och (XX), (2) som beskrives i reaktionsschema B för omvandling av en keton med formeln (XVII) till föreningar med formlerna (XXI), (XXII), (XXIII) och (XXIV) och (3) som beskrives på annat ställe i beskrivningen för en förening med formeln (XVII). ' 153 499 Reaktionsschema C NAH > . f -_CO:Rb (CH-fln 0 Ä (Cgfln V11] XXX! lHIqR.-|R'2 lHNR'1R'2 /(CH*)p c1co,RB / (C"=)p C°=R° B\ H ~'| I B\ I (C 2)" 'IR 1R 2 (cH2)n "Räævz xxxill XXX11 lfiz, 1. bas 2: Curtius ß P1 æ* R P \'(CH2)n “-nR',R', « (CH=)n f-NR',R', xxxy ' XXXIV -~a1kyleiing - (om så önskas) f' f [g __-,NHR' (CH ) _ ___"_ x BC 2)P acyï Källa; B/ 2 PI' N C (wàíššíï \ \ \ (cR2)n ~NRI1R|2 (cH2)n \NR|1R|2 xxxvl _ xxxvn q; (O Heaktíonsschemu D /(CH2)P q“(CH2)";1:D XI HNR'R7 (HZV / (CH: )p NR m, K T . (cH2)n \*OH XII Jones-oxidation eller _ Cr03, pyr1d1n NR|R7 XXXVIII H2NR'1 MgSÛu bensen (uznfipïwrvnv (CH2)n NRK] XXXIX l 27 453 499 Rceulfztjc¶¿::¿'ch<7l:.u 1» (f'c»ri.c._)_ XXXIX l] reduktion i 8/ (CH2)P ,- NR'R7 \(CH2)n “\NHR|1 XL lN-aïkyïering I / ((342) ,»NR'R7 B P \ (man *~NR'1R', XL] J avlägsnande av N-skyddande grupper ,nun' /(cfl,)p - E\(cH2)n”“~NR-'1R'2 XXXV] lafyï källa . R_ E I ' “ .r X /(CH2) _-N-C~(CH2) šy s P q \(CH2)n I \\NR'1R.: XXXVII 10 15 20 25 30 55 453 499 28 Vidare erhålles vissa av dessa cis-föreningar med formeln (I) med användning av ett alternativt förfarande för bildning av en diamin med formeln (XXXVI) som belyses i reaktionsschema D.
Som beskrevs i reaktionsschema A framställdes en epoxid med formeln (XI) och omvandlades till en aminalkohol med formeln (XII), vilken oxiderades med användning av standardiserade för- faranden, t.ex. kromtrioxid (CrO3)-svavelsyra i acetonlösnings- medel vid OOC (känd som Jones oxidation) eller kromtrioxid- pyridín för erhållande av en keton med formeln (XXXVIII). En keton med formeln (XXXVIII) får reagera med en amin med for- meln H2NR'1 i närvaro av magnesiumsulfat i ett lämpligt organiskt lösningsmedel som bensen för bildning av en imin med formeln (XXXIX). En imin med formeln (XXXIX) reduceras med ett lämpligt reducerande medel som litiumaluminiumhydrid (LiA1Hu) eller natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) , varvid erhålles en cis-diamin med formeln (XL), blandad med motsvarande trans-diamin. Reduk- tion av iminerna med dessa reagens beskrives i D.A. Evens och medarbetare i J. Amer. Chem. Soc., 100, 8170 (1978). Cis-diamín- en med strukturen (XL) separeras från trans-isomeren vid detta steg av syntesen eller separationen utföres vid ett senare steg exempelvis efter bildningen av en cis-bensenacetamid eller bensamidförening med formeln (XXXVII), blandad med motsvarande trans-isomer med formeln (XVI).
När H2 i en förening med formeln (I) framställes som inte be- tyder väte eller när R1 och R2 i en förening med formeln (I) som framställes tillsammans med kväveatomen med vilken de är bundna bildar en azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl- ring, införes sådana kvävesubstituenter vid detta steg av syn- tesen med användning av alkylering av en diamin med formeln (XL), aminalkyleringar är välkända inom detta område för att gen en alkylerad diaminförening med formeln (XLI). Från en alkylerad diamin med formeln (XLI) avlägsnas skyddande grupper varvid erhålles en diamin med formeln (XXXVI), vilken behandlas med en lämplig acylkälla pâ det sätt som beskrevs ovan för en förening enligt föreliggande uppfinning med formeln (XXXVII). » x v I | 10 15 20 25 30 35 4sz 499 29 Uttrycket"enhetsdosform" användes i denna beskrivning och i kraven och betecknar en fysikalisk avskild enhet lämplig som enhetsdos för däggdjurspatienter, var och en innehållande som huvudingrediens en förutbestärd mängd av en förening enligt föreliggande uppfinning, vilken kräver farmaceutiska organ för att tillämpa som ingrediens för systemisk administration.
Beskrivningen av de nya enhetsdosformerna enligt föreliggande uppfinning dikteras av och är direkt beroende av de fysikalis- ka egenskaperna hos den i huvudsak aktiva ingrediensen och den speciella effekten som uppnås beroende på de begränsningar som ligger inom ramen för en blandning av ett sådant essentiellt aktivt material med välgörande effekter på människor och djur som i detalj visas i beskrivningen under föredragna utförings- former. Exempel på lämpliga enhetsdosformer i enlighet med före- liggande uppfinning är tabletter, kapslar, oralt administrerade flytande preparat i lämpliga flytande bärare, sterila preparat i lämplig vätskebärare för intramuskulär och intravenös admini- stration, suppositorier och sterila torrpreparat för oförbered- da framställningar av sterila injicerbara preparat i en flytande vätskebärare. Lämpliga fasta utspädningsmedel eller bärare för en fast oral farmaceutisk enhetsdosform utväljes från den grupp som består av lipider, kolhydrater, proteiner och mineralkällor, exempelvis stärkelse, rörsocker, laktos, kaolin, dikalcium- fosfat, gelatin, akacia, majssirap, majsstärkelse, talk och liknande. Kapslar både hårda och mjuka fylles med kompositio- ner av dessa amino-amidaktiva ingredienser i kombination med lämpliga utspädníngsmedel, exempelvLs ätbara oljor, talk, kalciumkarbonat och liknande och kalciumstearat. Flytande preparat för oral administratioi framställes i vatten eller vat- tenlösning, vilken företrädesvis innehåller suspensionsmedel, exempelvis metylcellulosa, akacia, polyvinylpyrrolidon, pølyviqylalkohol och liknande. I fall av injicerbara former måste den injicerbara beredningen vara steril och flytande f den utsträckning att den lätt kan hanteras i injektionsspruta.
Sådana preparat måste vara stabila under framställning och lagring och innehåller vanligen i kombination med ett grund- lösningsmedel eller suspenderande vätska, konserveringsmedel 10 15 20 25 30 35 453 499 30 med bakteriostatisk och fungistatiska medel, exempelvis parabener, klorbutanol, bensylalkohol, fenol, timerosal och liknande. I många fall är det lämpligt att infatta osmotiskt aktiva medel exempelvis socker och natriumklorid i isotoniska koncentrationer.
Bärare innefattar vegetabiliska oljor, etanol, polyoler, exem- pelvis glycerol, propylenglykol, flytande polyetylenglykol och liknande. Varje fast preparat för efterföljande tillfällig be- redning av sterila injicerbara lösningar steriliseras företrä- desvis genom utsättande för en steriliserande gas, exempelvis etylenoxid. Ovannämnda bärare, utspädningsmedel, konserverings- medel, isotoniska medel och liknande utgör de farmaceutiska hjälpmedlen vilket gör beredningen lämplig för systemisk admi- nistration.
De farmaceutiska enhetsdosformerna vilka framställes i enlighet med den allmänna beskrivningen ovan innehållande från omkring 0,5 till omkring 350 mg av den huvudsakliga aktiva ingrediensen per enhetsdosform, vilken som tidigare nämnts kan vara i form av etthalvfast eller fast lokala oralteller rektalt preparat, en injicerbar framställning innefattande flytande beredningar och fasta, torra beredningar för tillfällig rekonstruktion till ett flytande injicerbart preparat. En mängd av den i huvudsak aktiva ingrediensen är den mängd som är tillräcklig för att er- hälla analgesisk effekt inom ovannämnda effektiva icke-toxiska område. Pâ annat sätt uttryckt kan när den användes systemiskt en mängd av den essentiella aktiva ingrediensen tillföras en, recipient inom ett område från omkring 0,01 mg per kg till om- kring 5 mg per kg kroppsvikt hos recipienten. Föredragna doser för de flesta tillämpningar är 0,05 till 2,0 mg per kg kropps- vikt.
Användbara farmaceutiska enhetsformer av dessa föreningar i farmaceutiska preparat apteras lämpligen för systemisk admini- stration för erhållande av analgetisk effekt bestående av en effektiv icke-toxisk mängd av en förening enligt formel I eller dess farmaceutiskt acceptabla salt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan utnyttjas vid förfaranden 10 15 20 25 30 35 1~äsz 499 31 för erhållande av analgetiska effekter på däggdjur, exempelvis människor och varmblodiga djur som hundar, katter, hästar och andra kommersiellt värdefulla djur, genom systemisk administre- ring till däggdjur av ovan nämnda farmaceutiska enhetsdosformer, varvid erhålles en effektiv icke-toxisk mängd för analgetisk verkan. Dessa föredragna föreningar har en fördel till en stör- re utsträckning, beroende på den speciella förening med en lägre fysikalisk beroendenivå än kända analgetiska föreningar som morfin och metadon, vilket visas genom utveckling av repre- sentativa föreningar av dessa standardiserade analgetiska läke- medelsföreningar och olika farmakologiska testförfaranden, vilka uppmäter analgesi och fysikaliskt beroendebenägenhet hos prov- föreningarna på standard-laboratoriedjur.
Representativa exempel på dessa föreningar med formeln I som har ettED5O-värde på lägre än omkring 75 mg/kg s.c. (subkutan admi- nistration) på standardlaboratorie-analgetiska prov såsom svans- snärtar, nypprov och de mera verksamma bland dem har EDSO-värden på mindre än 10 mg/kg (s.c.) i dessa prover, medan vid samma tid erhålles ganska höga värden (högre än 250 mg/kg s.c.) för naloxon- hopp-prov, sålunda har de låg uppstående fysikalisk beroende- benägenhet _ämfört med kommersiella analgetiska medel. De för- faranden som användes för att bestämma dessa egenskaper hos de nya föreningarna var i huvudsak de som anges i way och medar- betare, "Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence" , J. Pharmacol. Exp. Ther., 167, sid. 1-8 (1969) ) och Saalens och medarbetare, "The Mouse Jumping Test - A simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch. Int. Pharmacodyn., 190, eid. 213-218 (1971) ). statiskt effektiva doser (Enso- värde) och 95%-íga konfidensvärden beräknades med det förfaran- de som anges av Spearman och Karber (Finney, D.J., "Statistical Methods in Biological Assay", Hafner Publ., (1952) ).
Representativa föredragna föreningar med formeln I ger exempel- vis låga analgetiska EDSO värden (mindre än omkring 10 mg för 10 15 20 25 30 35 453 499 se testföreningen/kg kroppsvikt hos djuret, subkutan administrations- väg) i standardlaboratoriedjurprov medan vid samma tid »rhålles relativt höga ED50-värden (större än 250 mg/kg s.c.) vid naxolon- hopprovet, vilket visar i huvudsak frihet från märkbafizfysika- liskt beroendebenägenhet. I kontrast härtill visar kända anal- getiska medel som morfin och metadon analgetiska ED50-värden på mindre än 2 mg/kg s.c., vid dessa standardiserade analgetiska svansslag, nyp och vridprov men är kända för att ha hög fysika- lisk beroendebenägenhetseffekter och dessa bekräftas av deras (morfin och metadon) relativt låga naloxonhopp ED50-värden inom området från 12 - 30 mg/kg s.c.
Andra representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning har analgetiska effekter som är något lägre än de föredragna föreningarna (en analgetiswzaktivt ED5O-värde på upp till 75 mg/kg s.c., kan fortfarande betecknas ha en låg eller moderat uppenbart fy- sisk beroendebenägenhet. för standardprov) och vissa sådana föreningar Uppfinningen exemplifieras med följande detaljerade exempel, där förfaranden, vilka användes för att framställa föreningar enligt föreliggande uppfinning. Exemplen är inte avsedda att be- gränsa uppfinningens ram. Ålla temperaturer anges i OC såvida inte annat anges. För korthets skull betecknar Hg kvicksilver, kp kokpunkt, IR (eller ir) betecknar infrarödspektra, m/e massan av ett masspektralfragment dividerat med laddningen, M+ betecknar massan motsvarande föräldramolekyljonen, CH2Cl2 betecknar metylenkloridlösningsmedel, K2CO3 eller Na2SOu avser organiska skikt, som torkas över vattenfria former av dessa salter,sp betecknar smältpunkt, NMR betecknar kärnspinnresonans- spektrum och NMR (CdCl3) betecknar kärnspinnresonansspektrum med användning av deuteriokloroform som lösningsmedel och vär- den i milliondelar rapporterades som mörkfältsförskjutningar från en inre standard av tetrametylsilan ; DBN betecknar 1,5-diazabicyklof'U,3,0_Ynon-5-en; h betecknar timmar ; N2 tecknar kväve, tlc betecknar tunnskiktskromatografiförfaranden be- 10 15 20 25 30 35 453 499 33 Na2SO3 betecknar natriumsulfit, NaHCO3 betecknar natriumvätekar- bonat, DMSO betecknar dimetylsulfoxid, Skellysolve B (eller Skelly B) är ett varumärkesnamn för ett lösningsmedel beståen- de i huvudsak av n-hexan med en kokpunkt på 60-6800. (Se Merck Index, 9:e upplagan (1976), sid. 1106), Et2O betecknar dietyl- eter, MeOH betecknar metanol, THF betecknar tetrahydrofuran, H20 betecknar vatten, CHCl3 betecknar kloroform, koksalt beteck- nar en mättad vattenlösning av natriumklorid, DMF betecknar en N,N-dimetylformamid, Et3N betecknar trietylamín, HRMS betecknar hög - upplösande masspektrum, Et0Ac betecknar etylacetat; FCL betecknar klorväte.
Exemgel 1 Framställning av trans-3,H-dikloro-N-metyl-N- Å'8-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro ['U,5 Jdek-7-y1]. bensenacetamid och trans-3,U-dikloro-N-metyl- N-lf7-(1-Dyrrolídinyl)~1,U-dioxaspiro [fU,5_Z- dek-8-yl.jbensenacetamid A. 8-hydroxi-1,U-dioxaspiro/ 0,5 /dekan En blandning av U-hydroxicyklohexanon (228 g, 2,0 mol) etylen- glykol (12U g, 2,0 mol) och p-toluensulfonsyra-monohydrat (0,89 g) i 2,0 1 bensen omrördes vid âterflöde i en 3 liters, trehalsad , rundbottnad kolv-utrustad med en Dean-Stark-fälla.
Blandningen omrördes under återflöde tills den önskade mängden vatten hade avlägsnats. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil- lation och återstoden fraktionerades under destillation vid 85-88,500. (0,08 mm Hg) , varvid erhölls 2H7,8 g av mellanpro- dukten enligt mellanrubrik A ovan. (78%), Lit kokpunkt 90-95°C. (0,2 mm Hg.). (M. I. Batuev, och medarbetare, Ixvest. Akad.
Nauk S.S.S.R., Otde1,Khim Nauk, 1960, 538-5U9). IR, OH (3420) C-O (1105, 1035, 920); masspektrum, m/e 158 (M+).
H 8,92 H 9,23 C 60,7U; C 60,28; Analys: Beräknat för C8H1u03: Erhållet: 10 15 20 25 30 35 BU B. 8-Tosyloxi-1,U-dioxaspiro /H,5 /dekan En blandning av 8-hydroxi-1,U-dioxaspiro /U,5 /dekan (237 g, 1,5 mol) och 700 ml pyridin omrördes vid OOC under det att p-toluensulfonylklorid tillsattes satsvis. Efter tillsatsen gjorts fullständig omrördes blandningen under två dagar vid 700. Blandningen slogs i en U kg blandning med lika delar is och vatten under kraftig omröring. Efter 15 minuter separerade ett fast material, vilket frånfiltrerades och tvättades med vatten. Det fasta materialet upplöstes i CH2Cl2 och CH2Cl2- lösningen separerades från återstående vatten. Den organiska fasen torkades (K2C03-Na2S0u), filtrerades och koncentrerades i vakuum vid 3600. Den kvarvarande lösningen utspäddes med Skel- lysolve B och kyldes till -7500 under omröring. Det vita fasta materialet frånfiltrerades och torkades i vakuum varvid erhölls H35 g (92,9% ), smäitpunkt 65-67,5°c av produkten enligt mellan- rubrik B ovan. IR C=C (1600), -SO2O- (1550, 1180), C-O/S-O-C (1105, 9u5, 925), -so5- (675); nmr (cDc15) 1 enlighet med struk- turantagandet ; masspektrum m/e 512 (M+).
H S0 : 15 20 5 H 6,u5; s 10,27 H 6,30; S 10,17 c 57,67; c 57,06; Beräknat för C Erhållet: Analys: C. 1,U-dioxaspiro['H,5 Jdek-7-en Metod A. 8-Tosyloxi-1,H-dioxaspirof U,5.Ydekan (62,U g, 0,2 mol) tillsattes satsvis till díazabicyklo¿fN,3,0.jnon-5-en (DBN) (27,3 g, 0,22 mol) vid omgivningens temperatur. När till- satsen slutförts upphettades suspensionen till 8900 och värme- källan avlägsnades. Reaktionstemperaturen fortsatte att stiga och nådde 116°C innan den började falla. Blandningen omrördes vid 10000 under 1 timme och H5 minuter innan blandningen kyl- des, utspäddes med vatten och extraherades med hexan. Hexan- extrakten tvättades med 100 ml mättad saltlösning, torkades (Na2SOu) och koncentrerades till en ljust gul vätska. Den orena olefinen vägde 21 g (75%) . Destillation vid förminskat tryck gav 15,15 g (SU %) av produkten enligt mellanrubriken vid 10 15 20 25 30 35 i4s3"499 55 111,5-11}oC/25 mm. Hg. IR = CH (5020), C=C (1655), C-O (1110, 1060, 1030); nmr (CDCl3) var i enlighet med strukturantagandet; masspektrum m/e 1U0 (M+).
C 68,5U; C 68,62; H 8,63 H 8,91 Analys: Beräknat för C8H1202: Erhålletz Metod B. En blandning av 8-tosyloxi-1,N-dioxaspiro~ / U,5 /dekan (20,8 g, 0,067 mol) natriumvätekarbonat (6,5 g, 0,077 mol), och 100 ml DMSO omrördes vid 9500 under 20 h i N2 atmosfär. När blandningen kylts till rumstemperatur ut- späddes den med 100 ml vatten och extraherades med 5 x 200 ml Skellysolve B. Extrakten tvättades med 100 ml vatten, torkades (Na2S0u) och koncentrerades i vakuum till en blekt gul vätska, 6,9 g (7ü%). Materialet enligt mellanrubriken erhölls i nästan ren form vid tlc och nmr analys och var identisk med olefinen framställd enligt metod A.
D. Spirol 7-oxabicyklo['N,1,0.fheptan-3,2'-[ï,H_]-dioxolan.7 m-Kloroperoxibensoesyra (85%, 32,9 g, 0,163 mol) i N18 ml CH2Cl2 tillsattes droppvis till en omrörd och kyld (-5 till OOC) blandning av 1,H-dioxaspirofi H,5_]dek-7-en (21,2 g, 0,151 mol) i 150 ml CH2Cl2 En 10%-ig lösning av Na2SO3 (111 ml) tillsattes droppvis till den iskylda blandningen till dess negativt resultat erhölls med stärkelse-jod-papper, vilket antydde att ingen persyra var närvarande. Den olösliga bensoesyran avlägsnades genom filtre- ring och blandningen extraherades med 250 ml 6%-ig NaHC03 tvättades med koksalt och torkades (Na2S0u). Avlägsnande av lös- ningsmedlet i vakuum gav 2H,7 g nästan rent material (epoxiföre- ningen enligt mellanrubriken). Destillation av vätskan vid 5D-5600/0,1 mm Hg gav 17,6 g (7H,8%) av detta material som en klar vätska. Kärnspinnresonans (CDCl3) bekräftade strukturan- tagandet och masspektrum visade ett fragment vid m/e 155 (M+-1). c 61,52 C 61,U8; H 7,75 Analys: Beräknat för C8H1203: H 8,08 Erhållet : och omrördes 3 dagar vid omgivningens temperatur. 10 15 20 25 50 35 453 499 36 E. trans-8-hydroxí-7-(metylamino)-1,U-dioxaspiro[_U,5_] dekan En blandning av spiroÅf7-oxabicyklolfü,1,0_]heptan-3,2'- Äf1,U.7-dioxolanIY (101 g, 0,65 mol) och HO%-ig vattenlösning av metylamin (151 g, 1,9U mol) omrördes vid omgivningens tempe- ratur under H8 timmar och upphettades sedan på ett ångbad under 2 timmar. Blandningen kyldes med isvattenbad under det att den mättades genom tillsats av fast NaOH. Ett mörkt övre skikt sepa- rerades från blandningen och avlägsnades. Vattenfasen extrahe- rades med CHCl3 och CHCl3-extrakten sattes till ovannämnda mörka skikt. Blandningen torkades (Na2SOu) och koncentrerades i vakuum varvid erhölls en mörk vätska. Destiliatiøn vid 115-117°c/ 0,35 mm Hg gav 89 g (73,5%). Destillation av återstoden på en Kugelrohr apparat vid 10500/0,03 mm Hg. gav ytterligare 12,6 g (10,H%). Totalt utbyte av produkten enligt mellanrubriken var 83,9%. Masspektrum m/e 187 (M+) , kärnspinnresonans och ir var i överensstämmelse med antagen strukturform.
N 7,u8 N 7,51 N 9,15; N 9,08; C 57,755 C 57,51; Analys. Beräknat för C19H17NO3: Erhållet: F. 7-metylspirolf7-azabicyklol'U,1,0_7heptan-3,2'-['1,U Y- dioxolan_] En blandning av trans-8-hydroxi-7-(metylamino)-1,H-dioxa- spiro ['N,5 Jdekan (1U1,9 8, 0,76 mol) i 2,5 liter av CH2Cl2 omrördes i kväveatnosfär vid -8 till -Ho C. under det att klorsulfonsyra (H9,U ml, 88,N g, 0,76 mol) tillsattes dropp- vis. Kylbadet avlägsnades efter tillsatsen slutförts och bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under två dagar.
Kolven modifierades för destillation och CH2Cl2 avlägsnades på ett ångbad. En vattenlösning av natriumhydroxid (1,1 N, 1,5 1 ) tillsattes och blandningen omrördes och upphettades på ett ångbad under 27 timmar . Den kylda lösningen extraherades extensivt med CHCI3 och extrakten tvättades efter vartannat med litersatser av vatten och mättad NaCl-lösning. Lösningsmed- 10 15 20 25 30 35 453 499 37 let avlägsnades på en rotationsindunstare och destillerades vid förminskat tryck, varvid erhölls 61 g (U9,6%) av den flytande produkten i enlighet med mellanrubriken vid H6,5 - 5200/0,05 - 0,065 mm Hg. masspektrum m/e 169 (M+), nmr och ir i överens- stämmelse med antagen struktur.
Analys. Beräknat för C9H15NO2: C 65,86; H 8,9U; N 8,28 Erhållet: C 63,21; H 9,22; N 8,35 G. trans-7-(N-metylamino)-8*(1-pyrrolidinyl)-1,U-di- oxaspiro-C'H,5.Ydekan och trans-8-(N-metylamino)-7- (1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro-L'H,5_7dekan Förfarande A. En blandning av 7-metylspiroLI7-azabicyklo- [_H,1,0 I heptan-3,2'-['1,U_]dioxolan_] (28 g, 0,166 mol), pyrrolidin (56 ml, U7,6 g, 0,67 mol), ammoniumklorid (O,56 g) och vatten (55 ml) âterflödeskokades under totalt 59 timmar i N2 atmosfär. Blandningen kyldes på ett isvattenbad och mätta- des med NaOH tabletter. Extraktion av blandningen med CHCl3 och avlägsnande av CHCl3 i vakuum gav H5,M oren produkt föro- renad med restpyrrolidin. Destillation vid förminskat tryck gav 35,3 g (88%) av isomerblandningen enligt mellanrubriken vid 102-10U°C/0,02 mm Hg. Masspektrum visade ett jonfragment vid m/e 2U0 (M+). Nmr och in npektru i överensstämmelse med antagen struktur.
C 6U,96; C 63,6H; H 10,06; N 11,66 Analys. Beräknat för C13H2uN2O2: ' H 9,96; N 11,32 Ernåilet: Metod B. SpiroC'7-oxabicyklofi'H,1,0 Üheptan-3,2'[ï,ü jdioxo- lan_Y fick reagera med metyl(fenylmetyl)amin i närvaro av vat- ten via 9o°c, varvid erhölls 92% utbyte av trane-7-¿ñecy1- (fenylmetyl)amind7 1,U-dioxaspiro 13,5 Jdekan-8-ol, kokpunkt 158-16100. (0,005 mm Hg). Denna aminoalkohol fick reagera med metansulfonylklorid i närvaro av trietylamin i metylen- kloridlösning vid OOC och den resulterande sulfonatestern fick reagera med pyrrolidin i närvaro av vatten vid 90°C ,varvid 10 15 20 25 30 35 "ur Et 453 499 38 erhölls en blandning av diaminer, vilken debensylerades genom hydrogenering med användning av palladium på kol-katalysator, varvid erhölls en blandning (approximativt 1:1 genom nmr) av de i mellanrubriken angivna diaminerna. Utbytet var 7U% från utgångsprodukten amino-alkohol.
H. trans-3,U-dikloro-N-metyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)- 1,U-di-oxaspiroí'U,5_7dek-7-yl_Ibensenacetamid (isomer 1) och trans-5,H-dikloro-N-mety1-N- LT?-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiroLfU,5_]dek-8~ yl.1-bensenacetamid (Isomer 2) Metod A. En blandning av trans-7-(N-metylamino)-8-(1-pyrroli- dinyl)-1,H-dioxaspiro[IU,5.]dekan och trans-8-(N~metyl- amino)-7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspirolfU,5 Jdekan (6H g, 0,28 mol), trietylamin (39 ml, 28,3 g, 0,28 mol) och 280 ml eter tillsattes droppvis till en lösning av 3,U-di- klorofenylacetylklorid (65,7 g, 0,29 mol) i 280 ml eter. Bland- ningen omrördes under 6U timmar och släcktes genom droppvis tillsats av vatten. Blandningen neutraliserades genom tillsats av 60 ml 10%-ig NaOH-lösning och extraherades med CHCl5. De sam- manslagna organiska extrakten tvättades med vatten, torkades (Na2SOu) och koncentrerades i vakuum, varvid erhölls en olja (1H7 g). Oljan upplöstes i GHC13, utspäddes med Et2O och förvarades i kylskåp, varvid erhölls 37 g av en nästan ren isomer 1-förening, den mera polära amiden. Omkrístallisatíon av detta material ur CHCl3 - Et2O , gav 17,H g med en smältpunkt på 93-95°C. för isomer 1 föreningen och 19,1 g av en olja. Ol- jan sammanfördes med det ursprungliga filtratet och blandningen kromatograferades över 5 kg SiO2 med NHuOH:MeOH:CH2Cl2 (0,25:1, 1:98,65 %) varvid erhölls 12,7 g (10,6 %) med en smältpunkt på 91-9U°C av isomer 2 föreningen , vilken omkristalliserades 20 - Skellysolve B. Ytterligare 9,7 g av isomer 1 erhölls varvid den totala summan blev 27,1 g (22,5%). Orena fraktioner sattes åt sidan för senare rening. Isomer 2 hade ett masspektrum m/e H27/H29 (M+1, klorisotopa toppar). Nmr och ir spektra i överensstämmelse med antagen struktur. 10 15 20 25 30 35 ' Exempel 2 '0,029 mol) ur exempel 1 , 3 N HCl lösning (288 is: 499 39 Analys. Beräknat för C21H28Cl2N2O3: C 59,02; H 6,60; Cl 16,59; N 6,56 Erhållet: C 59,03; H 6,U8; Cl 17,07; N 5,59 Isomer 1 hade masspektrum m/e H26/H28 (M+,klorisotoptoppar).
Kärnspinnresonans och ir-spektra i överensstämmelse med antagen struktur.
Analys. Beräknat för C21H28Cl2N203: C 59,02; H 6,60; Cl 16,59; N 6,56 C 59,53; H 6,57; Cl 17,12 N 6,69 Erhâllet: Metod B. Som alternativ till metod A ovan framställdes en blandning av diaminer (2U,7 g) på det sätt som beskrevs i del G ovan och fick reagera med 5,U-diklorofenylacetyl-imidazolid (ur 3,U-diklorofenylättiksyra och N,N'-karbonyldiimidazol) i tetrahydrofuran vid 20-2500, varvid erhölls en blandning av aminoamider enligt mellanrubriken. Fraktionerad kristallisation av den orena produkten ur dietyleter-hexanblandning gav 10,2 g isomer 1, 9,0 g isomer 2 och 11,0 g av en blandning av isomer 1 och 2. Aminoamiderna framställda genom detta förfarande var _identiska med de som erhölls enligt metod A ovan.
Framställning av trans-3,ü-dikloro-N-metyl-N-/H- oxo-2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexyl/bensenacetamid En blandning av trans-3,ü-dikloro-N-metyl-N-Z"7-(1-pyrroli- dinyl)-1,H-dioxaspiroÅ_U,5.Jdek-8-ylQYbensenacetamid (12,3 g, ml) och H32 ml en timme. och blandningen aceton omrördes vid 60°C i kväveatmosfär under Acetonet avlägsnades på en rotationsindunstare Kloroformextrakten torkades extraherades med kloroform.
(Na2S0u) , koncentrerades i vakuum och utspäddes med eter.
I kylskåp över natten erhölls 10,5 S (87%) av titelföreningen med en smältpunkt på 1U8-1U8,9°C. Masspektrum visade ett jon- 10 15 20 25 30 35 453 499 HO fragment vid m/e på 382/38U (M+ , klorisotopa toppar). Ir och nmr-spektra var i överensstämmelse med antagen struktur.
Analys. Beräknat för C19H2uCl2N202 H01: C 5U,56; H 5,76; Cl 25,3U; N 6,67 C Ernålletz 53,85; H 6,19; cl 25,39; N 7,02 Exempel 3 Framställning av (1u.,2ß ,H°C)-N-[W-(acetyloxi)-2- (1-pyrrolidinyl)cyklohexyl.Y-3,U-dikloro-N-metyl- bensen-acetamid-hydroklorid A. (1°<, 2/3,Mao)-3,M-dikloro-N-mecyi-N-LIu-hydroxi- 2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexyl.Jbensenacetamid- hydroklorid Trans-3,N-dikloro-N-metyl-N-[U-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-cyklo- hexyl Jbensen-acetamid-hydroklorid (8,U g, 0,0198 mol) från exempel 2 suspenderades i 160 ml torr tetrahydrofuran i en trehalsad rundbottnad kolv med kväveatmosfär och suspensionen kylaes tiil -78°c. En lösning av 160 mi 0,25 M ka1ium-tri-sek- butylborohydrid i tetrahydrofuran tillsattes droppvis till sus- pensionen vid -7800. När tillsatsen var fullständig avlägsna- des kylbadet och blandningen omrördes under 2,5 timmar. 02-fri Me0H (20 ml) tillsattes följt av 20 ml 02-fri H20. Blandningen surgjordes genom tillsats av 180 ml 2,5 N H01-lösning. Bland- ningen extraherades med dietyleter och eterextrakten tvättades med H2O..Vattenfasen kombinerades och extraherades med CHC13 ( 8 x 250 ml). CHC1 -extrakten tvättades med 250 ml koksalt och torkades (Na2SOu). šndunstning av lösningsmedlet i vakuum gav ett salt som en gråvit fast massa (8,1 g) i enlighet med mel- lanrubrik A ovan. Det fasta materialet kristalliserades ur CHCl3-MeOH, CHCl3-EtOH-Et20 och EtO0H-Et2O, varvid erhölls tre satser fast material, vardera vägande 2,5, 3,7 och 0,U g.
Sammanlagt utbyte av de tre skördarna var 78,5% av föreningen enligt mellanrubriken med en smältpunkt på 238,9-2HÄ,9°C.
Masspektrum m/e 38U/386 (M+, klorisotopa toppar). IR, OH (3320 cm_1), NH+ (26U0), C=O (amid, 16U5) och nmr spektra 10 15 20 35 Åsa 499 H1 var i överensstämmelse med den antagna strukturen för hydroxi- föreningen i mellanrubriken. Analys. Beräknat för C19H26Cl2N2O2 l H01: c 55,65; H 6,16; cl 25,85; N 6,59 Erhållet: C 55,61; H 6,UU; Cl 25,79; N 6,88 B. lm g?ß,Uu-)-N-/ U-acetyloxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyklo- hexyl /-3,U-dikloro-N-metyl-bensenacetamidhydroklorid En blandning av (ld ,2ß ,Uaí)-3,U-dikloro-N-metyl-N-/ U- hydroxi-2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexyl /bensenacetamid-hydroklorid (1,5 g, 0,056 mol), pyridin (90 ml), ättiksyraanhydrid (90 ml) och H5 ml kloroform omrördes vid 6000 under 1,5 timmar i kväve- atmosfär. Utspädning av blandningen med 800 ml dietyleter och förvaring i kylskåp gav 1,2 g (79%) efter torkning över natten vid 7700 i vakuum med en smältpunkt på 259,5 - 26U,1OC. Mass- spektrum m/o H26/N28 (M+ klor isotop-toppar). IR, NH+ (2560, 2520, 2H8O cm_1) och nmr var i överensstämmelse med den antagna strukturen för acetoxi-föreningen i rubriken. lhalys. Beräknat för C21H28Cl2N2O3 HCI: C 5U,38; H 6,30; cl 22,93; N 6,0U Erhållett C 5Ü,19; H 6,20; Cl 22,83; N 6,10 Eygppel U (1d.fl?ß,5/3)~N-/ 5-(acetyloxi)-2-(1-pyrrolidinyl /- cyklohexyl /-3,U-dikloro-N-metylbensenacetamid- monohydro-klorid A. trans-3,H-dikloro-N-metyl-N-/ 5-oxo-2-(1-pyrrolidin- yl)cyklohexyl /bensenacetamid-hydroklorid En blandning av trans-3,ü-dikloro-N-metyl-N-/ 8-(1-pyrrolidi- nyl)-1,H-dioxaspiro/ H,5 /dek-7-yl /bensenacetamid (U,5 g, 0,01 mmol) framställdes med ovan beskrivna förfarande och 100 ml 3 N H01 lösning omrördes i N2 atmosfär under det att 150 ml 10 15 20 25 30 35 453 499 H2 aceton tillsattes. Blandningen omrördes vid 58°C under en timme och kyldes till rumstemperatur. Acetonet avlägsnades i vakuum och blandningen neutraliserades genom tillsats av fast NaHC03 med intermittent kylning av blandningen på ett torr-is-aceton- bad. Vattenfasen extraherades med CHCl3, varefter CHCl5-ex- trakten torkades (Na2SOu) och koncentrerades i vakuum till en blekt gul olja (5 g). Oljan upplöstes i CHCl5 och behandlades med en eterlösning av klorväte. Lösningsmedlet frânseparerades ur ett blekt gult gummimaterial , vilket upplöstes i CHCl3.
Utspädd CHCl3-lösning och eter ställdes i kylskåp över natten.
Det vita fasta materialet som avsattes avfiltrerades och torka- des i vakuum vid UOOC, varvid erhölls totalt U,95 g av cyklo- hexanon i rubriken. Masspektrum m/e 382/BSN (M+, klorisotop- toppar). IR NH (2600, 2U80), C=O (keton) 1725, C=O (amid) 16U5 cm -1 och kärnspinnresonansspektra var konsistenta med den antagna strukturen.
Analys. Beräknat för C19H2uCl2N202 2,7 HCl: C H7,28; H 5,01; Cl 3U,53, N 5,81 Erhâllet: C U7,55; H 5,ü1; Cl 3H,31; N 5,77 B. (1oL,2/3 ,5[3 )-3,¿l-diklor:o-N-/ S-hydroxi-Z-(l-pyrroli- dínyl)-cyklohexyl /-N-metylbensenacetamid-monohydro- kloríd Trans-3,U-dikloro-N-metyl-N-/ 5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl) cyklohexyl /bensenacetamid-hydroklorid (8 g, 0,019 mol) sus- penderades i 160 ml torr tetrahydrofuran i en 500 ml tre- halsad, rundbottnad kolv, vilken genomspolades med N2. Till den- na suspension kyld till -7800 sattes droppvis en lösning av 76,5 ml 0,5 M kalium-tri-sek-butylborohydrid i THF utspädd till 153 ml med torr THF. När tillsatsen slutförts avlägsnades kyl- badet och blandningen omrördes under 1,5 timmar. TLC-analys visade att hela mängden keton hade reagerat, Blandningen kyl- des på ett is-vattenbad och utspäddes droppvis med 20 ml syre- fri metanol och 20 ml syrefritt vatten. Blandningen surgjordes 10 15 20 25 30 35 Vi i 7 62:53 499 U3 med 180 ml 2,5 N saltsyra och extraherades med 100 ml dietyleter.
Eterextrakten återtvättades med 60 ml vatten och de sammanslagna vattenextrakten extraherades fyra gånger med CHCl3 (250 ml portioner). CHCl5-extrakten torkades (Na2SO¿), koncentrerades i vacuum och förvarandes i kylskåp , varefter (efter torkning i vakuum vid 6700) erhölls 5,1 g (6U%) av en vit fast alkohol enligt mellanrubriken med en emäispunkt på 252,8 - 253,u°c.
Masspektrum m/e 38H/586 (M+ klorisotop-toppar). IR (0H(5320), NH (2620 , C=O (amid 1635 cm-1) och nmr-spektra bekräftade den antagna strukturen. Provet innehöll viss mängd kloroform och vatten.
Analys. Beräknat för C19H26Cl2N2O2 H01 1,10% CHCl3 0,12% H20 C 53,UU; H 6,57; Cl 25,H7; N 6,56 Erhållet: C 53,H6; H 6,56; Cl 25,78; N 6,M9 C. (1°L,2[3,5ß )-N-/ 5-(Acetyloxi)-2-(1-pyrrolidinyl)cyklo- hexyl /-3,U-dikloro-N-metylbensenacetamid-monohydro- klorid En blandning av (1°(,,2ß ,5ß )-3,14-dikloro-N-/ 5-(hydroxi-2- (1-pyrrolidinyl)cyklohexyl /-N-metylbensenacetamid-monohydro- klorid (5 g, 0,007 mol) från del B ovan, pyridin (90 ml), ättiksyraanhydrid (90 ml) och 90 ml kloroform omrördes vid 60°C under en timme i kväveatmosfär. Oljebadet avlägsnades och blandningen omrördes över natten. Viss mängd lösningsmedel av- lägsnades under förminskat tryck och den resterande lösningen utspäddes till 2 liter med dietyleter och det röda fasta HCl- saltet avfiltrerades. Det fasta materialet upplöstes i kloro- form, och lösningen behandlades med aktivt kol och utspäddes med eter. Förvaring i kylskåp och filtrering gav en något gul- aktig produkt av 1,5 g (8U%). Omkristallisation ur CHCl3 - Et2O gav 1,9 g (58%) och 0,2 g (6%) av föreningen enligt rubri- ken som ett vitt, fest salt med en smäitpunxt på 168,0-17o,o°c.
Masspektrum m/e H26/H28 (M+, klorísotop-toppar) ; HRMS , exakt massmätning: beräknat, erhållet 426,1H68 , IR, NH (25h0, 2680 cm_1) C=O (ester, 1730 cm-1) och nmr i enlighet med den antagna strukturen. Mikroanalyser visade att föreningen var 10 15 20 25 30 35 453 499 HU solvatiserad av H20 och HOAc.
Analys. Beräknat för C21H28Cl2N2O3 HCL: c 5H,38; H 6,30; cl 22,95; N 6,ou Mw H26, 1H77 Erhållet: C 53,19; H 6,17; Cl 22,8U; N 5,98 Exemgel 5 trans-(1)-U-bromo-N-¿f7-(dimetylamino)-1,U-dioxaspi- ro-[U,5 Jdek-8-yl_]-N-metylbensamid-monohydroklorid och trans(ï)-H-bromo-N-L-8-(dimetylamino)-1,ü-dioxa spiro-[_U,5.Jdek-7-yl.Ü-N-metylbensamid A. trans-7-(dimetylamino)-1,H-dioxaspirofi'N,5_]-dekan- 8-01 En blandning av 25,0 g (0,16 mol) spiroß'7-oxabicykloL:U,1,0 J? heptan-3,2'-LI1,3 7-dioxolanïï från exempel 1 , del D och 87,0 ml (0,05 mol) av en H01-ig vattenlösning av dimetylamin upphettades på ett oljebad till 900 under U timmar. Reaktions- blandningen kyldes till 00 och behandlades med NaOH - tabletter till dessstvå faser separerade. Metylenklorid (CH2Cl2) tillsat- tes och faserna separerades, varvid vattenfasen extraherades två gånger med CHZCI2 och de kombinerade organiska faserna tor- kades (NgSOu) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 31,0 g som en gul vätska. Den orena gula vätskeproduk- ten destillerades vid förminskat tryck genom en kort bana, var- vid erhölls 28,0 g (88%) av aminoalkoholen enligt mellanrubriken: kokpunkg 83-870 (0,2 mm); IR (nujol) 3U60 (OH) cm_1, 2780 (N-C-H), 113N, 1090, 1050, 10N0, 925 (C-0); masspektrum m/e 201 (M+). nmr (CDCl3); 5ü,7 (S, 1H, OH), 3,95 (S, UH, O(CH2CH2O), 3,1-3,5 (m, m, cH-oH), 82,3-2,7 (m, m, cH-N), 2,25 (s, 611, N(cH3)2)2, 1-2 (m, 6H, ring CH2). IR och nmr spektra bekräftade den antag- na strukturen.
Analys. Beräknat för C10H19NO3: C 59,67; H 9,52; N 6,96 Ernånet; c 59,87;H 9,93; N 6,92 if 10 15 20 25 30 35 "4253 4.99 U5 B. trans-N7N7,N8-trimetyl-1,U-dioxaspirofihU,5.Y-dekan- 7,8-diamin och trans-N7N8,N8-trimetyl-1,H-dioxo- spiro['U,5 I-dekan-7,8-diamin En lösning av 2N,0 g (0,12 ml) av aminoalkoholen från del A och 1U,5 g (0,13 mol) Et3N i 200 ml CH2Cl2 kyldes till 00 och en lösning av 15,1 g (O,13 mol) metansulfonylklorid i 50 ml CH2Cl2 tillsattes droppvis under 0,5 h period. Sedan tillsat- sen var slutförd omblandades reaktionsblandningen vid OO under 2 timmar och fördelades mellan iskall H20 och CH2Cl2. De samman- slagna organiska faserna torkades (MgSOu) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum vid omgivningens temperatur, varvid er- hölls 33 8 av ett ljus gult fast material.
Ca 31 g av det orena ljust gula fasta mesylatet överfördes till en bomb av rostfritt stål och 250 ml nykondenserad metylamin tillsattes. Bomben förseglades och upphettades på ett ångbad under 60 timmar, kyldes till 00 och öppnades och överskottet metylamin indunstades med en kvävgasström. Återstoden fördelades mellan CH2Cl2 och 5% natriumhydroxid (NaOH). Faserna separera- des och vattenfasen extraherades två gånger med CH2Cl2, varefter de kombinerade organiska faserna torkades (MgSOu) och lösnings- medlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 2U,ü g av en brun vätska. Den orena produkten destillerades vid förminskat tryck genom en kort bana, varvid erhölls 20,75 g (78%) av en bland- ning med diaminer enligt mellanrubriken (gaskromatografi antydde en 35:65 blandning): kokpunkt 88-8900 (0,1 mm Hg). Denna diamin- blandning hade lämplig renhet för att kunna användas utan ytter- ligare rening.
C. trans-(1)-H-bromo-N-Z:7-(dimetylamino)-1,ü-dioxa- spiroLÉU,5 Jdek-8-yl.7-N-metylbensamidmonohydroklorid (Isomer A) och trans-(É)-U-bromo-N-LI8-(dimety1amino)- 1,ü-dioxaspiro[N,5.Jdek-7-ylÅ?-N-metylbensamid (Isomer B) Till en lösning av 5,0 g (23,U mmol) av en diaminblandning från del B och 2,7 g (2N,5 mmol) av trietylamín (Et3N) i 100 ml 10 15 20 25 30 35 453 499 H6 torr etyl Et2O tillsattes droppvis under ca 1 timme en lösning av 5,38 g (2U,ü mmol) U-bromobensoylklorid i 50 ml Et2O. Efter slutförande av tillsatsen omrördes reaktionsblandningen vid omgivningens temperatur under tvâ timmar och filtrerades därefter.
Filtratet fördelades mellan etylacetat (EtOAc) och vatten (H20), faserna separerades och vattenfasen extraherades med EtOAc , de kombinerade organiska faserna tvättades med koksalt, torkades (MgSOu) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, var- vid erhölls 9,0 g oren produkt.
En provmängd på 2,5 g av den orena produkten kromatograferades på kiselsyragel (Merck Lobar kolonn) varvid erhölls 0,9 g av en ren isomer A enligt rubriken och 0,9 g av en ren Isomer B enligt rubriken och blandade slutfraktioner.
Isomer A behandlades med en eterlösning av klorväte (HCl) och den erhållna fällningen uppsamlades och omkristalliserades två gånger ur MeOH-Et2O, varvid erhölls Isomer A enligt rubriken som ett vitt hygroskopiskt salt: smältpunkt 185-187°C; IR (nujol) 3460, 3380 (OH, NH), 2680, 2M70 (NH), 16u0, 1600 (C=O, C=C), 1595, 1565 (C=C); masspektrum m/e 1U2 ( (CH3)2 + N=CHCH=C-OCH2CH2O). Spektralanalysen antydde likhet med den antagna strukturen.
Analys. Beräknat för C18H26ClBrN2O3 0,25 H20: c u9,32; H 6,09; c1 8,08; Br 18,23;' N'6,39 0 u9,38, H 6,37; 01 7,97; Br 18,ou; N 6,U0 Erhållet: Isomer B kristalliserades som den fria basen, varvid efter två omkristallisationer ur Et2O-hexan erhölls Isomer B enligt rubriken med en smältpunkt på 119-120°C; IR (nujol) 2780 (N-c-H) cm"1, 1630 (c=0); 1590, 1565 (c=c); masspek-, m/e 396, 398 (M+), 8u ((cH3)2N=cHcH=cH2), NMR (cDc13), Ä 1,0-2,0 (m, 6H, ca,-ring) 2,0, 2,3 (S, 6H, (CH3)2),<5U,8 (m, 1H, CH-NcH3co) 7,2-7,6 (m, MH, Arn). Spektrfllflnfllys 10 15 20 25 30 35 låsa 499 107 antydde att den antagna strukturen var korrekt.
H 6,3uš N 7,053 Br 20,11 C 5U,80; H 6,U3; N 7,06; Br 19,87 Analys. Beräknat för C18H25BrN2O3: C 5U,U1; Erhållet: trans-3,U-Dikloro-N-Z'7-(dimety1amino)-1,H-di- oxaspiro['H,5 Jdek-8-yl.Y-N-metylbensenacetamid, (Isomer A) maleatsalt och trans-5,U-dikloro- N-Å'8-(dimetylamino)-1,U-dioxaspirolfH,5.Üdek- 7-yl.]-N-metyl-bensenacetamid (Isomer B) maleat- salt Exemgel 6 Till en lösning av U,6 g (21,3 mmol) diaminblandning från exempel 5, del B och 2,5 g (23,5 mmol) Et5N i 150 ml torr Et2O sattes droppvis en lösning av 5,25 g 5,U-diklorofenylacetyl- klorid i 50 ml torr Et2O. Efter att tillsatsen slutförts omrördes reaktíonsblandningen vid omgivningens temperatur under två timmar och filtrerades därefter. Filtratet fördelades mel- lan Et0Ac och H20, varefter faserna separerades och vattenfasen extraherades med EtOAc och de kombinerade organiska faserna tvättades med koksalt, torkades med MgSOu och lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum, varvid erhölls 7,5 3 oren produkt.
Två kromatografier av en H,5 g provmängd av denna orena produkt på kiselsyragel (Merck lobar kolonn) eluerad med NH3:MeOH: Et0Ac, 0,U:3,6:96 (räknat på volym) ledde till isolering av 1,7 g ren Isomer A enligt rubriken och 1,6 g ren Isomer B enligt rubriken tillsammans med en blandad fraktion av 1,0 g.
Isomer A behandlades med maleinsyra varvid efter två omkristal- lisationer ur EtOAc erhölls det rena maleatet av Isomer A med en smältpunkt på 118-12100, IR (nujol) 3U60 (OH,NH) cm_1, 272o, 2u5o (Hñ ,syra on), 1735, 1700, 1650, 1580, (c=o, co2“ , cšc), 1u8o (c=c); masspek. m/e 1u2 ((on3)2ñ=cHcH=c-ocngcnzo).
Spektralanalys bevisade att den antagna strukturen förelåg. 10 15 20 25 50 35 H8 C 53,59; H 5,8U; N 5,U1; cl 13,70 C 52,99; H 6,22; N 5,31; cl 13,28 Analys. Beräknat för C25H3OCl2N2O7: Erhållet: Isomer B behandlades på liknande sätt med maleinsyra, varvid erhölls efter tvâ omkristallisationer ur EtOAc-Et2O det rena maleatsaltet av Isomer B med en smältpunkt på 1H5,5 - 1U5°C.
IR (nuj6l); 2660, 2620, 2500, 2u80 (Én, syra OH) cm'1, 1695, 1635, 1580, 1u70 (c=0, co2' ); masspek. m/e H00 (M+), 316, 318, 320 ( ['c6H2cl2 1cH2c0NcH3cH2c-ocH2cH2-0, (cH2=cHcfl=N(cH3)2).
Spektralprovet bevisade den antagna strukturen.
C 53,39; H 5,8"; N 5,N1 cl 13,70 C 53,15; H 6,08; N 5,65; cl 13,76 Analys. Beräknat för C25H30Cl2N2O7: Erhållet: trans-(1)-3,H-aikloro-N-1'7-(dimetylamin6)-1,u- dioxaspiroß'U,5_]dek-8,yl Jbensenacetamid, (Isomer A), och trans-(i)-3,U-dikloro-N-[ 8-(dimetyl- amino)-1,U-dioxaspirofi'H,5.Jdek-7,yl Ibensenacet- amid-monohydroklorid (Isomer B) och Trans-N8,N8-dimetyl-1,N-dioxaspiro[U,5.7dekan-7,8- Exemgel 7 diamin A. trans-N7,N7-dimetyl-1,ü-dioxaspirofi'U,5 J- dekan-7,8-diamin och trans-N ,N8-dimetyl-1,H- dioxaspiro['U,57 dekan-7,8-diamin Till en lösning av 25,0 g (O,125 mol) av amino-alkoholen från Exempel 5, del A och 15,15 g (O,137 mol) Et3N i 250 ml CH2Cl2 , kylt till OOC, tillsattes droppvis under ca en timme en lös- ning av 15,7 g (0,137 mol) metansulfonylklorid (Ms-Cl) i 75 ml CH2Cl2. Efter det att tillsatsen slutförts omrördes reak- tionsblandningen vid 0°C under 1 timme, varefter den fördela- des mellan CH2Cl2 och is/H20. Den organiska fasen separerades, torkades (MgSOu) och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum,varvid 10 15 20 25 30 55 453 499 U9 erhölls 35,8 g av ett ljus gult, fast material.
De ljusa gula, fasta orena mesylatet placerades i en bomb av rostfritt stål och 350 ml flytande ammoniak tillsattes och bomben förseglades samt upphettades på ett ångbad under 60 tim- mar. (Reaktionsblandningen byggde snabbt upp ett tryck på 6,2 MPa vid upphettning. . Ångbadet avstängdes och trycket föll omedelbart till 2,U MPa och upphettningen återupptogs.) Över- skottsammoniaken indunstades i en kvävgasström och återstoden fördelades mellan CH2Cl2 och H20. Faserna separerades och vat- tenfasen extraherades med CH2Cl2 och de sammanslagna organiska faserna torkades, varefter lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och 25,U g oren produkt erhölls.
Den orena produkten destillerades vid förminskat tryck genom en kort bana, varvid erhölls 18,5 E (75%) av en blandning med den i rubriken angivna diamínen med en kokpunkt på 85-91°c (o,ou mm Hg).
B. trans-3,U-dikloro-N- /7-(dimetylamino)-1,N-dioxaspiro- / U,5 /-dek-8 -yl /bensenacetamid (Isomer A) och trans- 3,H-di-kloro-N-/ 8-(dimetylamino)-1,U-dioxaspiro /U,5 /- dek-7-yl /bensenacetamid-monohydroklorid (Isomer B) Till en lösning av U,6 g (20,3 mmol) av diaminblandningen från del A och 2,5 g (22,U mmol) Et5N i 150 ml torr Et20 sattes droppvis en lösning av 5,0 g (22,U mmol) 3,U-díklorofenyl- 'acetylklorid i 50 ml torr Et2O under en tid av 0,75 timmar.
Efter slutblandningen av tillsatsen omrördes vid omgivningens temperatur under U timmar, varefter blandningen fördelades mellan Et0Ac och H20. Vattenfasen extraherades med Et0Ac och de sammanslagna organiska extrakten tvättades med koksalt, torkades (MgS0u) och lösningsmedlet avdunstades i vakuum, varvid erhölls 8,0 g av oren amid som en gul olja.
En provmängd på 3,0 g av den orena produkten kromatograferades ..¿¿innuanhaJ*¥:-Hiss ~ r~-~~ 2 fe ~~«~~ 2 -. l.gi illa _" 0 5 10 15 20 25 30 35 1'ExemEel 8 453 499 50 på kiselgel (Merck Lobar kolonn) och eluerades med NH3:MeOH:Et0Ac, 0,5:H,5:95 (räknat på volym), varvid erhölls 0,5 g ren Isomer A enligt rubriken, 0,9 g ren Isomer B enligt rubriken och en blan- dad fraktion. Kromatografiskt ren Isomer A (ett glas) löstes i en minimal volym av kokande Et0Ac och den resulterande lösning- en lagrades vid OOC. Kristallerna uppsamlades och omkristalli- serades ur EtOAc , varvid erhölls den rena isomer A enligt rubriken med en smäitpunkt på 176-178°c.; IR (nujei) 5300, 3070 (NH) cm_1, 2780 (N-C-H), 1635 (C=0), 1550 (amid II); masspek. m/e 386,388 (M+), 1U2 ((CH3)2ñ=CH2CH=C-OCH22CH20). Spektral- analysen bekräftade antagen struktur.
Analys. Beräknad för C18H2uCl2N2O3: C 55,81; H 6,2U; N 7,25 01 18,31 c 55,9H; H 6,HH; N 7,39; 01 18,21 Erhållet: En eterlösning av Isomer B behandlades med eterlösning av klor- väte och den resulterande hygroskopiska fällningen uppsamlades och omkristalliserades två gånger ur Et0Ac-Et2O, varvid erhölls monohydrokloriden av Isomer B; smältpunkt 2ON-20800 (sönder- delning), IR (nujoi), 3200, 3200, 5060 (NH) em'1, 2580, 2520, 2N80, 2HUO, (NH), 1670 (C=O), 1560 (amid II), masspek. m/e 386, 388, 390 (M+), 8H ((GH5)2N=CHCH=CH2). Spektralanalys be- kräftade antagen struktur.
C 51,01; H 5,95; N 6,61; Cl 25,10 C 50,7U; H 6,23; N 6,68 Cl 25,28 Analys. Beräknat för C18H25Cl3N2O3: Erhållet: trans-(i)-H-bromo-N-Ä'7-(dimetylamino)-1,U-dioxa- spiroÅf4,5.Idek-8,yl.7bensamid (Isomer A) och trans-(1)-H-bromo-N-L'8-(dimetylamino)-1,M- dioxaspiro (3,5 I-dek-7-yI7 bensamid (Isomer B) Till en lösning av 5,0 g (25 mmol) av diaminblandníngen från 10 15 20 25 30 35 4s3 499 51 exempel 7, del A och 2,9 g (26 mmol) Et5N i 150 ml torr Et2O sattes droppvis under en period av ca 1 timme en lösning av 5,8 g (26,2 mmol) H-bromobensoylklorid i 50 ml Et20. Efter till- satsen hade slutförts omrördes reaktionsblandningen vid omgiv- ningens temperatur under 3 timmar och fördelades sedan mellan Et0Ac och H20. Vattenfasen extraherades två gånger med EtOAc.
De sammanslagna organiska faserna tvättades med koksalt, torka- des med magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, varvid erhölls 9,0 orent amid som ett gult, fast material.
Den orena amidprodukten upplöstes i en minimal volym kokande Et0Ac och kyldes och de resulterande kristallerna uppsamlades och omkristalliserades tvâ gånger ur EtOAc, varvid erhölls 1,8 g av den rena isomer B med en smältpunkt på 178-18000.
IR (nujol) 33Ho, 332o(NH)cm"1, 2780 (N-c-H), 1630 (c=o), 1595, 1U85 (CïC), 1550 (amid II), masspek. m/e 582, 58U (M+) 8H ((CH3)2N=CHCH=CH2). Spektralanalysen bekräftade antagen struk- tur.
Analys. Beräknat för C17H23BrN2O3: C 53,27; H 6,05; N 7,31; Br 20,85 Erhället: C 5},3U; H 6,2 ; N 7,27; Br 20,SU En sats på 3 g av moderluten_kromatograferades på kiselgel (Merck Lobar kolonn) och eluerades med NH5:Me0H:EtOAc, O,5U:U,5: 95 (räknat på volym), varvid erhölls 0,8 g av ren Isomer A enligt titeln som en olja , liksom blandade fraktioner. Denna på så sätt erhållna olja upplöstes i EtOAc och lagrades vid 0°C. Kristallerna separerades och uppsamlades och omkristalli- serades ur Et0Ac-Et20, varvid erhölls den rena Isomer A enligt rubriken med en smältpunkt på 18N-187°C (sönderdelníng) In (nujoi), 3320 (NH) cm'1, 2770 (N-c-H), 1635 (c=o), 15Ho (amid 11); masspek. m/e 382, 58u (M+) 1u2 ((cH3)2NcH=cHc=o-caz CH20). Spektralanalys bekräftade antagen struktur.
C 53,27; H 6,05; N 7,313 Br 20,85 C 53,06; H 5,97; N 7,26; Br 20,58 Analys. Beräknat för C17H25BrN2O3: Erhållet: 10 15 20 25 30 35 453 499 52 trans-U-bromo-N-metyl-N-L"8-(1-pyrro1idinyl)- 1,U-dioxaspiro['U,5_]dek-7-yl] bensamid, (Isomer B) och trans-H-bromo-N-metyl-N-Ä 7-(1-DYPP01íÖí' nyl)-1,U-dioxaspiroZfü,5_]dek-8-yl.Ybensamid, (Isomer A) Exempel 9 En blandning av isomera diaminer (2,96 g, 0,013 mol) från exempel 1, del G, trietylamin (1,59 g, 0,016 mol) och 80 ml vattenfritt Et2O omrördes under det att en lösning av H-bromo- bensoylklorid (3,U5 g, 0,016 mol) i 20 ml Et20 tillsattes dropp- vis. Blandningen omrördes 5 timmar sedan tillsatsen slutförts.
Blandningen utspäddes med kloroform och gjordes basisk med tillsats av 50 ml 10%-ig natríumhydroxidlösning. Den organiska fasen separerades och vattenfasen extraherades åter med kloro- form. De sammanslagna organiska faserna tvättades med koksalt, torkades (Na2S0u) och koncentrerades på en rotationsindunstare till torrhet. Återstoden vägde 7,3 g . ferades över 300 g kiselsyragel från E. Merck Company med 12 1. Et3N:EtOAc:hexan (1:25:7H, räknat på volym) vid medel- tryck. En 2,0 liters förkörning kastades och fraktioner upp- samlades i en mängd om 18 ml . Isomer A enligt rubriken eluera- des i fraktioner 209-2H6, kristaller ur hexanon uppvisade 1,3 g (23,U %) med en smältpunkt på 1U2,8 - 157,7°C. Masspektrum m/e 209 (M+-CHBNH-COC6-H5-Br; nmr och ir bekräftade antagen Återstoden kromatogra- struktur.
C 56,7N; H 6,03; Br 18,88; N 6,62 C 56,78; H 6,70; Br 18,72; N 6,57 Analys. Beräknat för C2OH27BrN2O3: Erhållet: Den rena Isomer B enligt rubriken eluerades_ur fraktioner- na 270-390, kristaller erhölls ur Et0Ac-hexan, 1,5 g (27%) med en Smältpunkt på 112,2-113,5°C. Masspektrum , m/e »N22/525 (M+, bromisotop-toppar), Kärnspinnresonans och IR var i överensstämmelse med den antagna strukturen. 10 15 20 25 30 35 453 499 55 Analys. Beräknat för C2OH27BrN2O5: C 56,7U; H 6,U3; Br 18,88; N 6,62 Ernå11et= 0 56,83; H 6,80; Br 18,72 N 6,52 Exemgel 10 trans-5,U-dikloro-N-metvl¥N-C'7-Lfmetyl(2-propenyl)- amínqf -1,U-dioxaspiro[Ü,5 ]dek-8-yl Ibensen- acetamid-U-metylbensensulfonat-hemihydrat och trans-3,U-dikloro-N-metyl-N-[_8-L'metyl(2-pro- penyl)aminQ7 -1,H-dioxaspiro[fl,5 ]dek-7-ylI7ben- senacetamid A. trans-1-7-Ähetyl(2-propenyl)aminoY-1,U-dioxa- spiro[U,5 Ydekan-8-ol En lösning av 20,3 g (O,13 mol) spiro/ 7-oxabicyklo-/H,1,0 /- heptan-3,2'-/1,5 /dioxolan / från exempel 1 , del D, i 20 ml allylmetylamin och 8 ml H20 upphettades till 8500 under 18 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum ock återstoden fördelades mellan Et0Ac och 50% NaOH. Den organiska fasen se- parerades, torkades (MgSOu) och koncentrerades i vakuum. Åter- stoden vakuumdestillerades, varvid erhölls 26,N g , kokpunkt 99°C (0,02 mm Hg) (89%) av aminoalkoholen enligt mellanrubriken.
' Nmr (cDc13), u,63 (5, MH, cH20), 82,5-3,75 (m, MH, CH-0, CH-N, CH2-CH), 2,25 (s, BH, N-CH3), 1-2 (m, 6H, ring CH2); IR (nujol); 3H60 (on) cm'1, 3080 (=cH), 2800 (N-0-H), 1685 (c=c), 1145, 1080, 1035 (C=O, andra); masspek. m/e 227 (M+), 200 (M+ - CH=CH2), 168 (CH2=CH-CH2N(CH3)CH=CH-C=Q-CH2CH20). Spektralanalys be- kräftade antagen struktur.
C 63,U1; H 9,31; N 6¿16 Analys. Beräknat för C12H21NO3: C 63,61; H 9,56; N 6,16 Erhâlletz 10 15 20 25 30 35 453 499 5U B. trans-1 -N7,N8-dimetyl-N7-(2-propenyl)-1,H-dioxo- spiro['U,5 Jdekan-7,8-diamin och trans- 1 -N7,N8-di- metyl-N8-(2-propenyl)-1,H-dioxaspiro['N,5 Jdekan- 7,8-diamin En iskall lösning av 15,0 g (0,066 mol) trans-(ï5)-N-[É8- hydroxi-1,U-dioxaspiro ¿¶,5_]dek-7-yl_]-N-metyl-N-(2-prope- nyl)amin ur del A och 8,01 g (0,0792 mol) Et5N i 250 ml CH2Cl2 behandlades med 9,07 g (0,0792 mol) metansulfonyl- klorid under 10 minuter. Efter 1 timme sattes lösningen till 250 ml vatten och den organiska fasen separerades, torkades (MgS0u) och koncentrerades i vakuum vid omgivningens tempera- tur. Det orena mesylatet blandades med 100 ml H0%-ig vatten- lösning av metylamin med ett isbadskylning. Efter 15 minuter tilläts lösningen bli varmare till omgivningens temperatur och därefter upphettades den till 7000 under tre timmar. Blandning- en kyldes och fördelades mellan H20 och CH2Cl2. Den organiska fasen separerades och vattenfasen behandlades med fast Na0H och extraherades med CH2Cl2. De sammanslagna organiska faserna torkades (MgS0u) och koncentrerades i vakuum, varvid erhölls 15,5 g (98%) av en oren diamin. Produkten vakuumdestillerades varvid erhölls 15,7 g (86%) av en blandning av diaminerna i rubriken. Dessa hade en kokpunkt på 88-9U°C (0,02 mm Hg), nmr (CDCl3),&'5,5-6,0 (m, 1H, CH=CH2), U,9-5,5 (M, 2H, CH=CH2), J3,9I4, (M, 5H), 2,U0, 2,37 (S för varje ísomcr, EH, N-CH3), 2,16, 9,43 (R für vnfije isnmev, WH, N=UH¿): IR (nujol); 3580; 3320 (NH), 2780 (N-C-H) , 16H5 (0=C). Spektralanalys bekräftade antagen struktur.
C. trans-(É)-3,U-dikloro-N-metyl-N-[T7- [mety1(2-propenyl)- amino.7-1,N-dioxaspirofi'U,5_Idek-8-yl_Ybensenacetamid- H-metylbensensulfonat-hemihydrat (Isomer A) och trans-(1)-3,Ä-dikloro-N-metyl-N-Ä'8- ¿fnætyl(2-propenyl)amino.I-1,H-dioxaspiroZfU,5-7dek-7- yl Ü-bensenacetamid 10 15 20 25 30 35 (453 499 55 En lösning av 6,0 g (0,025 mol) av en blandning av diaminer från del B och 3,0 g (0,03 mol) Et5N i 250 ml Et20 behandla- des med 6,7 g (0,03 mol) 3,U-diklorofenylacetylklorid i 250 ml Et2O under 30 minuter. Efter 1; timme filtrerades bland- ningen och filtratet tvättades med H20, 10% Na0H, H20, kok- salt och torkades med (MgS0u) , varefter den koncentrerades i vakuum , varvid erhölls 10,5 g (100%) av en blandning av ísomerer som en olja.
Kromatografi av 1 g av den orena oljan på 150 g kiselgel eluerades med Me0H-NH3-Et2O, 1,95:0,05:98 (räknat på volym) gav 0,11 g av isomeren i rubriken och 0,5 g blandade fraktioner.
En andra kromatografi med 2 g av oljan på kiselgelkolonn med storleken BB (E merck Company) eluerad med Me0H-hexan-Et0Ac, 1,5:U9,25:H9,25 (räknat på volym) , gav 0,2 g av isomeren A enligt rubriken och 1,5 g av blandade fraktioner. De samman- slagna fraktionerna oren Isomer A behandlades med en ekvivalent till p toluensulfonsyrahydrat i Me0H/EtOAc för erhållande av ett salt. Saltet omkristalliserades två gånger ur Me0H-Et0Ac, varvid erhölls 0,25 g av amíno-amídsaltet enligt rubriken med en smältpunkt på 127-12800.
Analys. Beräknat för C28H36Cl2N2S06 0,5 H20: c 55,26; H 6,13; cl 11,65; N u,60; S 5,27 Ernålietzc 55,6u; H 5,9H; cl 11,29; N H,39; s 5,23 trans-3,U-dikloro-N-if5-(hydroxiimino)-2 (1-pyr- rolidinyl)-cyklohexyl_]-N-metylbensenacetamid Exempel 11 En blandning av ketonen från exempel U, del A (2,1 g, 0,005 mol), hydroxylaminhydrokloríd (0,5N g, 0,0078 mol), 95% etanol (10 ml) och vatten (5 ml) omrördes vid rumstempe- ratur medan krossad natriumhydroxid (1,0 g, 0,025 mol) tillsattes portionsvis. När tillsatsen slutförts upphettades blandningen snabbt till återflödestemperatur och omrördes under ungefär 5 minuter. klorvätelösning (1N) tillsattes dropp- 10 15 20 25 30 35 453 499 56 vis till dess blandningen blev grumlig. Omrörningen fortsattes ungefär fem minuter längre innan vitt fast material separerade ur blandningen. Det fasta materialet filtrerades, tvättades med en stor volym vatten och torkades, varvid erhölls 1,3 g (65%) av oximen enligt rubriken. På liknande sätt erhölls ur filtratet en andra skörd, 0,2 g (10%) eller 1,5 g totalt av oximen-enligt rubriken med en smältpunkt på 115-117,5OC. Mass- spektrum m/e 397 (M+). Nmr och ir spektra bekräftade antagen struktur.
Analys. Beräknat för C19H25Cl2N3O2: C 57,29; H 6,33; Cl 17,80; N 10,55 Erhâllet: C 57,0U; H 6,39; Cl 18,11; N 1o,u2 Exempel 12 Del A. trans-7-Ã-N-mety1amino)-8-(1-piperídinyl)- 1,U-dioxaspiro['U,5 Idekan och trans-8- (N-metylamino)-7-(1-piperidinyl)-1,U-dioxa- spiro['H,5.]dekan Metod A: Aziridinen från exempel 1, del F, fick reagera med piperidin på det sätt som beskrevs i exempel 1, del G, metod A, varvid erhölls en blandning av diaminerna enligt rub- riken.
Metod B: Hydroxiföreningen enligt exempel 1, del E fick reagera med metansulfonylklorid följd av en reaktion mellan denna sulfonatester och piperidin som beskrevs i exempel 1, del G, metod B, varvid erhölls en blandning av diaminerna en- iigt rubriken.
Qgl_§. trans-3,U-dikloro-N-metyl-N-[I7-(1- piperidinyl)-1,ü-dioxaspirofi'U,5.7dek-8-yl.Ybensenacetamid (Isomer A) och trans-3,U-dikloro-N-metyl-N-L'8-(1-piperidi- nyl)-1,N-dioxaspiroÄ'U,5_]dek-7-yl jbensenacetamid 1 (Isomer B) En blandning av diaminerna från del A fick reage. på det 10 15 20 25 30 35 4%: 499 57 sätt som beskrevs i exempel 1, del H, varvid amiderna enligt rubriken erhölls: Isomer A, med en smältpunkt på 17N-17700 och Isomer B. trans-ü-bromo-N-metyl-N-/ 7-(1-piperidinyl)-1,U- dioxaspiro-/H,5 /dek-8-yl /bensamid (Isomer A) och trans-U-bromo-N-metyl-N-(8-(1-piperidinyl)-1,U- dioxaspiro/U,5 /dek-7-yl /bensamid (Isomer B) Exempel 13 En blandning av diaminer från exempel 12, del A, fick reagera på det sätt som beskrevs i exempel 9 , varvid erhölls amider enligt rubriken, varvid Isomer A hade en smältpunkt på 130- 132°c och Isomer B en smäitpunkt på 19u-19u,5°c.
Exempel 1U trans- 1 -},U-dikloro-N-metyl-N-/ 8-(1-pyrroli- dinyl)~1-oxa-H-tiaspiro/ H,5 /dek-7,yl /bensen- acetamid och dess monohydrokloridhydrat Tillräcklig mängd ketonhydroklorid från exempel HA ovan fick reagera med 2N natriumhydroxid och den ketonfria basen extra- herades i kloroform, vilken indunstades, varvid erhölls 5,0 g (0,013 mol) fri bas. Till denna ketonfria bas upplöst i toluen (150 ml) tillsattes 2-merkaptoetanol (5 ml, 5,5 g, 0,071 mol) och 3,0 g (0,016 mol) p-toluensulfonsyramonohydrat och blandningen àterflödeskokade för avlägsnande av vatten bildat med användning av en Dean Stark-fälla till dess tunn- skiktskromatografi visade att väsentliga mängder av utgångs- materialet ej förelåg. Den orena produkten koncentrerades och kromatograferades på 260 g kiselsyragel och eluerades med 1% ammoniumhydroxid i metylenklorid. Tre av fraktionerna gav 0,95 g (inte hela utbytet) av den fria basen, vilken upplös- tes i kloroform. Denna lösning behandlades med avfärgande kol, och därefter tillsattes HCl i dietyleter för att ge hydrokloridsaltet. Omkristallisation av detta salt ur kloro- formdietyleter gav titelföreningen som ett partiellt hydrat, med en smältpunkt pâ 220-226 (när provröret placerades i ett vid 2000 och temperaturen höjdes en grad per minut). 10 15 20 25 30 35 453 499 58 Exempel 15 (IDC ,2p,¿| [3 )-N-L" (ll-(acetyloxU-â-(l-pyrro- lidinyl)cyklohexyl Z-3,U-dik1oro-N-metyl- bensenacetamid och dess monohydroklorid A. (1°L2I3J4B)-3,U-dikloro-N-Z'U-hydroxi-2-(1- pyrrolidinyl)cyklohexyl.I-N-metylbensenacetamid och dess monohydrokloridhydrat Till trans-5,H-dikloro-N-metyl-N-L"U-oxo-2-(1-pyrrolidi~ nyl)-cyklohexyl_]bensenacetamid-hydroklorid (beskriven i exempel 2 ovan) (5,0 g, 0,012 mol) i 100 ml absolut etanol vid omgivningens temperatur (20-25°C) tillsattes 1,2 g (0,032 mol) natriumborhydrid. Blandningen omrördes över nat- ten vid omgivningens temperatur och utspäddes med vatten (100 ml) och extraherades tre gånger med kloroform (150 ml satser). De sammanslagna organiska faserna torkades (Na2SOu) och koncentrerades till en olja, vilken upplöstes i kloroform och fick reagera med HCl i dietyleter. Det fasta materialet filtrerades och omkristalliserades ur kloroform-etylacetat- dietyleter, varvid erhölls 2,6 g (51%) och 0,3 g (6%) av alkoholen i enlighet med mellanrubriken, smältpunkt 125- 23900 (sönderdelning ). Masspektrum (m/e 383, 585, M+ , klor- isotoptoppar), nmr och UV spektralanalys bekräftade antagen struktur.
B. (1 o(,2 ,14 fÜ-N-C (U-acetyloxi)-2-1-pyrrolidinyl)- cyklohexyl.Ü-3,U-dikloro-N-metylbensenacetamid och dess monohydroklorid Q (1 ,2 ,H )-alkoholen från del A ovan fick reagera med ättiksyraanhydrid i pyridin och kloroform med det förfarande som beskrevs i exempel UC, varvid erhölls acetatet enligt rubriken som monohydroklorid , med en smältpunkt på 150-161,5°c.
Exemplen 16, 17, 18 och 19 beskriver användningen av två 10 15 20 25 30 35 4šåf4§§' 59 skilda kväveskyddade grupper, bensyl och tert-butyloxi- karbonyl , varvid bensylgruppen avlägsnades genom hydrogenolys i närvaro av tert-butyloxikarbonylgruppen, vilken avlägsnas i ett senare steg.
Exempel 16 trans-(i)-N-(7-amino-1,U-dioxaspiro[fU,5.]dek- 8~yl)-5,N-díkloro-N-metylbensenacetamid och dess trifluoroacetatsalt A. trans-(1)-8-hydroxi-N-metyl-N-(fenylmetyl)-1,U- dioxaspirof H,5_Ydekan-7-amin Spiro [7-oxabicyklo[U,1,0.Iheptan-3,2'-L 1,3_? dioxo1an/- (framställt som i exempel 1D ovan) fick reagera med metyl- (fenylmetyl)amin genom ett förfarande analogt med det i exempel 1E, varvid erhölls 89% utbyte av aminoalkoholen enligt mellanrubriken med en kokpunkt på 17U-17600 (0,02 mm Hg).
B. trans-(I)-N7(fenylmetyl)-1,H-dioxaspiro- Lfl,5_]dekan-7,8-diamin och trans-(i)-N8- metyl-N8-(fenylmetyl)-1,U-dioxaspiro[ U,5 I- dekan-7,8-diamin Aminoalkobolen från del A ovan fick reagera med metansulfonyl- klorid enligt det förfarande som beskrevs i exempel 5B ovan och den resulterande metansulfonatestern fick reagera med vattenfri ammoniak vid 6000 genom det förfarande som beskrevs i exempel 5B ovan, varvid erhölls ca 1:1 blandning (genom nmr) av diaminerna enligt mellanrubriken.
C. trans-(i)-C'8- [metyl(fenylmetyl)amino_]-1,ü- dioxaapiroLfU,5 Ydek-7-yl:7karbaminsyra-1,1- dimetyletylester (Isomer A) och trans- (3)-['71] metyl(fenyl- mety1)aminó [¥1,U-dioxaspiro[fl,5 Zdek-8-ylfï karbaminsyra-1,1-dimetyletylester (Isomer B) 10 15 20 25 30 35 453 499 60 Blandningen av diaminer från del B ovan fick reagera med 2- (tert-butoxikarbonyloxiimino)-2-fenylacetonitril i tetra- hydrofuran vid 650 för bildning av en blandning av mellanrub- rikens diaminer med dubbelt skyddade kväveatomer, vilka separe- rade genom kiselgelkromatografi , varvid erhölls Isomer A som en olfia och Isomer B som ett fast material med en smält- punkt på fiO6-108OC.
Da trans-(i)-Ä 8-['[ (5-,U-diklorofenyl)acetyl_]me- tylamino.Y-1,U-dioxaspirol'U,5_]dek-7-ylÅYkarba- minsyra, 1,1-dimetyletylester. 8-LImetyl(fenylmetyl)amino_]-föreningen (Isomer A) från del C ovan hydrogenerades med användning av palladium på kol som katalysator för avlägsnande av bensylgruppen från kväve- atomen ansluten till kolatomen nr åtta och denna samma kväve- atom acylerades sedan med användning av 3,H-diklorofenylacetyl- imidazolid (frân 3,U-diklorofenylättiksyra och N,N'-karbonyl- diimidazoü) varvid erhölls den skyddade aminoamiden enligt mel- lanrubriken med en smältpunkt på 1U5-1H7°C.
I É. trans-(:)-N-(7-amino-1,H-dioxaspirofi'U,5_]dek-8- yl)-3,H-dikloro-N-metylbensenacetamid och dess trifluoracetatsalt Den tert-butyloxikarbonyl-skyddade föreningen från del D ovan fick reagera med trifluorättiksyra i metylenkloridlösning vid 0°C«under 15 minuter för avlägsnande av tertiär butyloxi- karbony (men inte ketal) gruppen och gav aminoamiden enligt rubrike , vilken isolerades som trifluoracetatsaltet med en smältpu kt på 188-191°C.
Analys. peräknat för c17H22c12N2o3 cF3co2H= \ \ c u6,83; H u,76; N 5,75; C1 1u,55 %rhållet: C U6,80; H U,90; N 5,91; Cl 1H,69 | i r 10 15 20 25 50k 35 4sz"Å99 61 Exempel 17 trans-(1)-N-(8-amino-1,U-dioxaspiro¿fU,5.7dek- 7-yl)-3,U-dikloro-N-metylbensenacetamid och dess trifluoroacetatsalt A. trans-(1)-[_7[ [(3,N-diklorofenyl)acetylÅ7metyl- aminolï-1,U-dioxaspiro[_N,5_7dek-8-ylÅjkarbaminsyra- 1,1-dimetyletylester Med ett analogt förfarande till det som beskrevs i exempel 16D ovan omvandlades 7-Lïmetyl(fenylmetyl)aminof?-föreningen (Isomer B) från exempel 16C ovan till den skyddade amino- amiden enligt mellanrubriken med en smältpunkt på 212,5- 21u°c.
B. trans-(1)-N-(8-amino-1,U-dioxaspirofi'U,5-7dek- 7-yl)-5,N-dikloro-N-metylbensenacetamíd och dess trifluoroacetatsalt Den tert-butyloxikarbonyl-skyddade-aminoamiden från del A ovan fick reagera med trifluorättiksyra i metylenkloridlös- ning vid ca OOC under tillräcklig tid för att ge aminoamiden enligt rubriken , vilken isolerades som trifluoracetatsaltet.
Behandling av detta trifluoracetatsalt med en bas, såsom na- triumhydroxid eller natriumvätekarbonat skapade den fria basen enligt rubriken, vilken reagerade med den önskade syran dunder bildning av motsvarande syraadditionssalt ur den fria basen enligt rubriken.
'Ekempellíß trans-(1)-3,U-dikloro-N-metyl-N-Cf7-(metylamino)- 1,U-dioxaspiro[fU,5.ïdek-8-yI7 bensenacetamid och dess monohydroklorid A. trans-(-)-N7,N8-dimetyl-N7-(fenylmetyl)-1,H- dioxospiro[fl,5_]dekan-7,8-diamin och trans- ¿ (3)-N7,N8-dimetyi-NB-(feny1mety1)-1,M-diøxa- spiro[ U,5Idekan-7,8-diamin 10 15 20 25 30 35 Aminoalkoholen från exempel 16A ovan fick reagera med metansul- fonylklorid genom det förfarande som beskrevs i exempel SB ovan och den resulterande metansulfonatestern fick reagera med en vattenlöslig metylaminvid 9000 för bildning av ät 75-% utbyte av en blandning av diaminerna enligt mellanrubriken med en kokpunkt på 152-158°c (o,o5 mm Hg).
B. trans-(ï)-N-metyl-Ã'8- Lmetyl(fenylmetyl)amino Y- 1,H-dioxaspirol'U,5_]dek.-7-ylizkarbaminsyra, 1,1-dimetyletyl-ester (Isomer A) och trans-(:)- N-metyl-C'7-Äfmetyl(fenylmetyl)aminoÅY-1,U-dioxa- spiroÃIU,5.Y-dek-8-yl.Ykarbaminsyra-1,1-dimetyl- ester (Isomer B) Blandningen av diaminer från del A ovan fick reagera med 2- (tert-butoxíkarbonyloxiimino)-2-fenylacetonitril i tetra- hydrofuran vid 650 för bildning av en blandning av de dubbelt kväveskyddade diaminerna enligt mellanrubriken, vilka separerade genom kiselsyragelkromatografi för erhållande av ren Isomer A och ren Isomer B.
C. trans-(ï)-['8- Ã'C'(5,Ä-diklorofenyl)acetyl7metyl- aminoÅY-1,H-dioxaspiroi'U,5.Ydek-7-ylÅY-N-metyl- karbaminsyra-1,1fdimetylety1-ester 8-['metyl(fenylmety1)amino.Y-föreningen (Isomer A) från del B ovan hydrogenerades med användning av palladium på kol som katalysator för avlägsnande av bensylgruppen från kväveatomen ansluten till kolatom nummer åtta och dessa samma kväyen acy- lerades sedan med användning av 3,N-diklorofenylacetyl- imidazolid (ur 3,U-diklorofenylättiksyra och N,N'-karbonyl- diimidazol) ,varvid erhölls den skyddade aminoamiden enligt mellanrubriken med en smältpunkt på 121-12500.
D. trans-(I)-3,U-dikloro-N-metyl-N-L'7-(metylamino)- 1,H-dioxaspiro[U,5.7dek-8-yl7bensenacetamid och dess monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 453 499' 63 Den tertiär-butyloxikarbony1-skyddade föreningen från del C ovan fick reagera med trifluorättiksyra i metylenkloridlös- ning vid OOC under 15 minuter så att tert-butyloxikarbonyl- gruppen kunde avlägsnas (men icke ketalgruppen). Blandningen gjordes basisk med natriumhydroxid och den fria basen enligt rubriken fick reagera med Et2O/HCl, varvid erhölls aminoamid- saltet enligt rubriken med en smältpunkt på 238-2U0°C.
Analys Beräknat för C18H2uCl2N2O3 HCl: C 51,02; H 5,95; N 6,61; Cl 25,10 Erhållet: C 50,50; H 5,88; N 6,U2; Cl 2N,95 Exempel 19 trans-(I)-3,H-dikloro-N-metyl-N-C'8-(metylamino)- 1,ü-dioxaspiro[¶,5.Jdek-7-yl:Ybensenacetamid och dess monohydroklorid A. trans-(I)-[7 ÃÛÃ'(3,U-dik1orofenyl)acetyl jmetyl- aminoÅ7-1,U-dioxaspirolfN,5.Ûdek-8-yl.Ü-N-metyl- karbaminsyra-1,1-dimetylester Med analoga förfaranden till de som beskrevs i exempel 18C ovan omvandlades 7-Zfmetyl(fenylmetyl)amino:Y-föreningen (íšomer B) från exempel 18B ovan till den skyddade aminoamiden enligt mellanrubriken med en smältpunkt på 160-161°C.
B. trans-(1)-3,H-dikloro-N-metyl-N-L'8-(metyl- amino)-1,H-díoxaspiroflfÄ,5Idek-7-ylYbensenacet- amid och dess monohydroklorid Den tertiellt-butyloxikarbonyl-skyddade-aminoamiden från del A ovan fick reagera med trifluorättiksyra i metylenklorid- lösning vid OOC under 15 minuter för avlägsnande av den terti- ära-butyloxikarbonylgruppen (men inte ketalgruppen). Bland- ningen gjordes basisk med natriumvätekarbonat och den fria basen enligt rubriken fick reagera med Et2O/HCl , varvid er- hölls amínoamídsaltet enligt rubriken med en smältpunkt på 206-2o7°c. 10 15 20 25 30 35 453 499 6ü Analys. Beräknat för C18H2uCl2N205 HC1: c 51,02; H 5,95; N 6,61;c1 25,10 Erhållett C 51,12;'H 5,9U; N 6,72; Cl 2U,UU Andra representativa exempel på föreningar inom ramen för före- liggande uppfinning, vilka kan framställas med förfaranden be- skrivna i föreliggande beskrivning är cis- och trans-isomererna QVZ N-metyl-N-Z'7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro['H,5.7dek- 8-yl.Y-U-trifluoro-metylbensenacetamid N-metyl-NZ-8-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro[W,ü-Inon- 7-yli?-5-trífluoro-metylbensenacetamíd H-kloro-N-metyl-N-[Ü7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiroC'U,5_7- dek-8-yli]-bensamid U-fluøro-N-metyl-N-Ä?7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro- [__ U , 6 J-undek-B-yl Z-bensamid H-bromo-N-metyl-N-CT9-(1-piperidinyl)-1,U-dioxaspiro- ( U,6 [ïundek-8-ylwj-bensenacetamid N-I'8-(1-azetidinyl)-1,H-dioxaspiro['H,5_]-dek-7-yl:T-N- metyl-H-nitrobensamid N-(8-amino-1,U-dioxaspírofi'U,6.I-undek-7-yl)-N-mety1-2- klorobensenacetamid 3-amino-N-metyl-N-[T8-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiroL“H,5 I- dek-7-ylnj-bensenacetamid N-L'8-(etylamino(-1,U-dioxaspiro L¶,U.]non-7-ylI7-H- metoxi-N-metylbensamid i 3-hydroxi-N-LT7-(isopropylamino)-1,H-dioxaspiroi'U,5.7dek- 8-yl17-Nfmetylbensenacetamid (UR)- eller (US)-N-Å'2-(allylmetylamino)-U-(propionyloxi)- cyklohexylÅ?-U-azído-N-metylbensamid N-L'7-(dietylamino)-1,U-dioxaspiro[U,5_]dek-8-yl:7-N,2-di- metyl-bensenacetamid N-C'8-(1-azetidinyl)-1,H-ditiaspiro¿ÉU,5.7dek-7-yl§7- metyl-Iï,1'-bifenylQY-3-acetamid 10 15 20 25 30 35 nal bb.
CC. dd. 66. ff. 65 N-I'8-(dimetylamino)-1,U-dioxaspíroflfU,5_Ydek-7-ylÅ7-3- metansulfonyl-N-metylbensamíd N-[U-íacetyloxiimíno)-P-(di-n-propylamino)cyklopenty117-2- cyano-N-ctylbensumíd 5-etoxíkarbonyl-N-metyl-N-L'9-(1-piperídínyl)-1,U-díoxa- spirofi'H,6_]undek-8-ylÅYbensamid U-acetyloxí-N-Ä:2-(1-azetidinyl)-6-tioxocykløheptyl.Ü-N- metylbensamid (UR)- eller (US)-U-bromo-N-Å:U-metoxi-2-(1-pyrrolidínyl)- cyklopentylwj-N-metylbensamid (5R)- eller (SS)-N-Ä 9-(1-azetidinyl)-5-etoxícykloheptyl_7- 3,H-díkloro-N-etylbensenacetamid 3,H-díbromo-C'2-(dimetylamino)-U-oxocykloheptylI7-N-metyl- bensen-acetumíd H-kloro-N-metyl-C'U-oxo-2-(1-piperidínyl)-cyklopentyl Û- bensamid 3,U-dikloro-N-etyl-N-[_8-(1-pyrrolidinyl)-1,ü-dioxaspiro- [ H,M_7non-7-yl (-bensenetantioamid U-bromo-N-mety1-N- Å'8-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro- [HJ Ünon-7-yl Z-bensenkar-botioamid 3,U-dikloro-N-metyl-N-Ä:7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-díoxaspiro- ['U,5.7 dek-8-yl Ü-bensenetantioamid H-bromo-N-metyl-N-C'7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspíro- L' il, 5 jdek-ß-yl J-bensenkarbotioamid 3,H-dikloro-N-metyl-N-C'8-(1-pyrrolidinyl)-1,N-dioxaspiro- [N,5.7dek-7-yI7 -bensenetantioamid U-bromo-N-metyl-N-lf8-(1-pyrrolidinyl)-1,H-dioxaspiro- C'H,5á]dek-7-yï7-bensenkarbotioamid 3,H-dikloro-N-metyl-N~CT7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro- [H,6.Zundek-8-yl_]bensenetan-tioamíd 3,U-dikloro-N-(1-n-propyl)-N-Å'9-(1-pyrrolidinyl)-1,H-dioxa- spiro-[ U,6 Yundek-8-ylïbensenetantioamid 3,U-dikloro-N-metyl-N-Lf8-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxa- špiro Ŷ,6] undek-7-ylY bensenetantioamid H-bromo-N-metyl-N-Ä'7-(1-pyrrolidinyl)-1,U-dioxaspiro- 1¶,6_]undek-8-yluj-bensenkarbotioamid U-bromo-N-metyl-N=Y 9-(1-pyrrolidinyl)-1,U-di0XflSDíP°' ['b,6.]undek-8-yI7 -bensenkarbotioamíd 453 499 66 J-bromo-N-etyl-N-Ä'8-(1-pyrrolídinyl)-1,U-díoxaspiro- ['U,6.Yundek-7-yl.J-bensenkarbotioamid hh. N-[_5-(acetyloxiimino)-2-(1-pyrrolidínyl)cyklohexyl7 - | 3,U-dikloro-N-metylbensenacetamíd 5 ff. },U-dikloro-N-['U-(hydroxiimíno)-2-(1-pyrro1idinyl)- cyklohexyly -N-metylbensenacetamíd N-L'H-(acetyloxíímino)-2-(1-pyrrolidinyl)cyklohexy1_1- bensenacetamid.
Claims (7)
1. Förening med formeln 5 5 * Ra (CHJP D: -c- (cnzlq Y R1 >< N/ Ru \\R2 munn där p och n betecknar l, 2 eller 3 och där den resulterande cykloalifatlska ringen har 5, 6 eller 7 kolatomer. där våg- llnjen (~) mellan kväveatomen i 2-ställning och cykloali- fatlska ringkolatomen antyder att bindnlngen kan vara endera i cis- eller trans-ställning med avseende på varje substitu- ent på den cykloalifatiska ringen; där q betecknar 0 eller 1; där X och Y var för sig betecknar väte, fluor. klor eller brom, trlfluormetyl. nltro, metoxi. hydroxi, azido, alkyl med 1 - 3 kolatomer. fenyl, metansulfonyl, cyano, amino. alkoxikarbonyl med 1 - 5 kolatomer. alkanoyloxi med 1 - 3 kolatomer. karboxiacylamino [(-NHC(0)R6]; där R betecknar väte eller alkyl med 1 - 3 kolatomer. där Rl och R2 var för sig kan beteckna väte, alkyl med 1 - 3 kolatomer. allyl eller där V R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna kan beteckna azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidi- nyl; där R3 separat kan beteckna väte. hydroxi, -ORS eller 0p(=0)R6; där R4 ensamt kan beteckna väte, där R3 och R4 tillsammans kan beteckna gruppen -OCH CH O-, =0. =S eller 2 2 -N-OH, 10 15 20 25 30 35 453 499 68 och där R3 och R4 inte samtidigt kan vara väte; där RS betecknar alkyl med 1 - 3 kolatomer; där R6 betecknar väte eller alkyl med 1 - 2 kolatomer eller ett syraaddltionssalt därav, såvida R betecknar metyl, där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna kan bilda en pyrrolidinyl, X och Y vardera klor i 3- och 4-ställning i fenylringen, p betecknar 1, n betecknar 2, q betecknar l, O betecknar syre, R vid R3 (pâ samma sida av den cykloalifatiska ringen som amidkväve). 4 betecknar väte, var- ej kan beteckna acetoxi med en 5-alfa-orientering 2, Yörønlnq enligt krav 1, k ä n n o t u c k n n d av att åtminstone en av X och Y betecknar fluor. klor eller brom i 3- och 4-ställning i fenylringen eller att både X och Y be- tecknar sädan halogenförening i 3- och 4-ställning i fenyl- ringen; där R betecknar alkyl med 1 - 3 kolatomer, där Rl och R2 tillsammans med kväveatomen betecknar azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, där R och R tillsammans 3 4 bildar gruppen -OCH CH,O- eller ett farmakologiskt salt
2. Därav.
3. Förening enligt krav 2. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av trans-3,4-dikloro-N-metyl-N[8-(l-pyrrolidinyl)- -1,4-dioxaspiro [4,5]dek-7-yl]bensenacetamid eller ett farma- kologiskt acceptabelt salt därav.
4. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av trans-3,4-dikloro-N-metyl-N-[7-(l- -pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dek-8-yl]bensenacetamid eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav.
5. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att åtminstone en av X och Y betecknar fluor, klor eller brom i 3- eller 4-ställning eller att både X och Y betecknar sådan halogen 1 3- och 4-ställning i fenylringen; där R betecknar alkyl med 1 - 3 kolatomer, där Rl och R2 tillsammans med kväveatonen betecknar azetidinyl, pyrrolidinyl eller 10 15 453 499 69 piperidinyl; där R3 och R4 tillsammans betecknar syre, -O-, eller ett farmakologiskt acceptabelt salt därav.
6. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av trans-3,4-dikloro-N-metyl-N-[4-oxo-2-(l- -pyrrolidinyl)cyklohexyl]bensenacetamid eller ett farmako- logiskt acceptabelt salt därav. av att brom 1
7. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d åtminstone en av X och Y betecknar en fluor, klor, 3- eller 4-ställning eller att både X och Y betecknar sådan halogen i 3- och 4-ställning i fenylringen; att där R be- tecknar alkyl med l - 3 kolatomer. där Rl och R2 tillsam- mans med kväveatomen betecknar en azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinylring; där R3 betecknar väte och där R4 betecknar acetoxi eller ett farmakologiskt accegtšbelt salt därav. / 3 LJ
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/252,535 US4360531A (en) | 1981-04-09 | 1981-04-09 | Substituted cycloalkanes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8202196L SE8202196L (sv) | 1982-10-10 |
SE453499B true SE453499B (sv) | 1988-02-08 |
Family
ID=22956424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8202196A SE453499B (sv) | 1981-04-09 | 1982-04-06 | /2-amino(substituerade cykloalifatiska)/-bensenacetamid och -bensamid-foreningar med analgetisk verkan |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4360531A (sv) |
JP (1) | JPS57179143A (sv) |
BE (1) | BE892805A (sv) |
CH (1) | CH655096A5 (sv) |
DE (1) | DE3212454A1 (sv) |
FR (1) | FR2503701A1 (sv) |
IT (1) | IT1150796B (sv) |
NL (1) | NL8201508A (sv) |
SE (1) | SE453499B (sv) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4466977A (en) * | 1981-04-09 | 1984-08-21 | The Upjohn Company | N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics |
US4463013A (en) * | 1982-04-09 | 1984-07-31 | The Upjohn Company | Oxygen substituted amino-cyclohexyl-benzeneacetamides and -benzamides as water diuretic drugs |
US4508911A (en) * | 1982-06-21 | 1985-04-02 | The Upjohn Company | Amine intermediates for analgesic compounds |
ZA842753B (en) * | 1983-05-18 | 1984-11-28 | Upjohn Co | 2-dihydropyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics |
US4598088A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-01 | The Upjohn Company | 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics |
US4588591A (en) * | 1984-05-25 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Analgesic 2-oxa-spirocyclic compounds |
US4632935A (en) * | 1984-05-30 | 1986-12-30 | The Upjohn Company | Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics |
US4618621A (en) * | 1984-09-21 | 1986-10-21 | The Upjohn Company | Method for treating medical conditions involving cerebral ischemia |
US4737493A (en) * | 1985-07-01 | 1988-04-12 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
DE3781627T2 (de) * | 1986-08-21 | 1993-05-06 | Roussel Uclaf | Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte. |
US5010085A (en) * | 1986-09-10 | 1991-04-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
ZA876778B (en) * | 1986-09-10 | 1989-05-30 | Du Pont | Benzo-fused cycloalkane and oxa-and thia-,cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
GB2209031A (en) * | 1987-08-24 | 1989-04-26 | Merck & Co Inc | Processes for preparing 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists |
DK626889A (da) * | 1988-12-16 | 1990-06-17 | Roussel Uclaf | Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf |
KR0175638B1 (ko) * | 1991-03-01 | 1999-02-18 | 카렌 에이.홀브루크 | 신경계 퇴행성 질환 치료용 니코틴 아날로그의 개량된 제조방법 |
US5223539A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives |
US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
BR9810706A (pt) * | 1997-07-14 | 2000-08-08 | Adolor Corp | Processo para a prevenção ou tratamento do prurido em um mamìfero em necessidade de tal prevenção ou tratamento |
AR081039A1 (es) | 2010-05-14 | 2012-05-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa |
US20130072495A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-21 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Fused bicyclic kinase inhibitors |
US20140088114A1 (en) | 2011-05-16 | 2014-03-27 | OSI Pharmaceuticals ,LLC | Fused bicyclic kinase inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3510492A (en) * | 1968-05-13 | 1970-05-05 | Upjohn Co | 2-anilino and 2-anilinomethyl cycloalkylamines |
US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
US4098904A (en) * | 1976-11-12 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides |
BE861351A (fr) * | 1976-11-30 | 1978-05-30 | Upjohn Co | Composes alcanoylanilides et leur preparation |
US4212878A (en) * | 1978-01-26 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | Phenylacetamide derivative analgesics |
-
1981
- 1981-04-09 US US06/252,535 patent/US4360531A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-31 CH CH1994/82A patent/CH655096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 DE DE19823212454 patent/DE3212454A1/de not_active Withdrawn
- 1982-04-06 SE SE8202196A patent/SE453499B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 IT IT20633/82A patent/IT1150796B/it active
- 1982-04-08 FR FR8206141A patent/FR2503701A1/fr active Granted
- 1982-04-08 NL NL8201508A patent/NL8201508A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-08 BE BE0/207791A patent/BE892805A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 JP JP57059475A patent/JPS57179143A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1150796B (it) | 1986-12-17 |
DE3212454A1 (de) | 1982-11-18 |
IT8220633A0 (it) | 1982-04-07 |
NL8201508A (nl) | 1982-11-01 |
FR2503701B1 (sv) | 1984-06-29 |
BE892805A (fr) | 1982-10-08 |
CH655096A5 (de) | 1986-03-27 |
SE8202196L (sv) | 1982-10-10 |
US4360531A (en) | 1982-11-23 |
FR2503701A1 (fr) | 1982-10-15 |
JPS57179143A (en) | 1982-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE453499B (sv) | /2-amino(substituerade cykloalifatiska)/-bensenacetamid och -bensamid-foreningar med analgetisk verkan | |
US4359476A (en) | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics | |
US4438130A (en) | Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds | |
US4466977A (en) | N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics | |
EP0147085B1 (en) | Substituted trans-1.2-diaminocyclohexyl amide compounds | |
CA1072958A (en) | Amide compounds | |
EP0260555B1 (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
GB2096607A (en) | Aminocycloalkyl amides | |
Atkinson et al. | Parasympatholytic (anticholinergic) esters of the isomeric 2-tropanols. 1. Glycolates | |
EP0167253B1 (en) | Hydroxyalkylcycloalkylbenzeneacetamides and benzamides | |
US4460600A (en) | Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics | |
US4560767A (en) | N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom | |
GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0126612B1 (en) | 3,4-Dichloro-N-[2-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)cyclohexyl]-N-methylbenzeneacetamide | |
EP0162690B1 (en) | 2-oxa-spirocyclic-benzeneacetamides and benzamides | |
Pettit et al. | Antineoplastic agents. XIX. N-Bis (2-haloethyl) glycine amides | |
US4598088A (en) | 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics | |
JPH04506210A (ja) | 新規なスピロフラン誘導体 | |
US4508911A (en) | Amine intermediates for analgesic compounds | |
US4738981A (en) | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds | |
US5043350A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8202196-5 Effective date: 19900703 Format of ref document f/p: F |