FR2573425A1 - Enantiomeres de derives phenoxy de benzylmorpholine et leurs sels utiles notamment comme antidepresseurs et leur procede de fabrication - Google Patents

Abstract

L'INVENTION POUR OBJET DES ENANTIOMERES 2R,3R ET 2S,3S D'A-PHENOXYBENZYL-2-MORPHOLINES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R EST UN GROUPE ALCOXY EN C-C OU UN GROUPE TRIHALOGENOMETHYLE; ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES ACCEPTABLES EN PHARMACIE. APPLICATIONS: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES UTILES POUR LEUR ACTIVITE SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL, NOTAMMENT COMME ANTIDEPRESSEURS.

Description

La présente invention concerne des énantiomères RR et SS de dérivés

phénoxy de benzylmorpholine, un procédé pour

Leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.

Le brevet des EUA n 4 229 449 décrit entre autres des dérivés de 2-(aphénoxybenzyl)-morpholine de formule (I) sui- vante: O

R 2 2 (I)

LN H

dans laquelle R est un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe trihaLo-

génométhyle, et leurs sels acceptables en pharmacie. En raison de La présence de deux centres chiraux sur Les atomes de carbone 2 et 3 dans la formule (I) ci-dessus, il existe pour chaque composé de formule (I) deux couples d'énantiomères. Ces deux couples,qui sont des diastéréoisomères l'un de L'autresont identifiés par les symboles (+) RS, RS et (+) RS, SR, respectivement, conformément à IUPAC NOMENCLATURE OF ORGANIC CHEMISTRY, édition de 1979, section E,

p. 489.

Dans la formule (I) et dans les autres formules

de cette description, les deux centres chiraux ont été numérotés

de manière classique 2 et 3 pour pouvoir indiquer sans équivoque

la configuration absolue de chaque centre, lorsqu'elle est dis-

ponible. Cette numérotation classique, cependant, est indépendante de la numérotation exigée par exemple par la nomenclature de l'UICPA,

pour une dénomination correcte des composés en question.

Bien que l'on ait fait mention de diastéréoisomères spécifiques, c'est-àdire de couples d'énantiomères, de formule (I) ci-dessus dans le brevet des EUA 4 229 449, il n'y est pas fait

mention des énantiomères isolés qui en dérivent.

La présente invention concerne un énantiomère 2R, 3R ou 2S, 3S d'un composé de formule (I) et ses sels acceptables en pharmacie. Un énantiomère de l'invention sera donc soit un énantiomère dextro (+) soit un énantiomère levo (-). Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R est un groupe

méthoxy, éthoxy ou trifluorométhyle.

La présente invention englobe également les méta-

bolites, les bioprécurseurs et,comme on l'a déjà dit, les sels acceptables en pharmacie des énantiomères 2R, 3R ou 2S, 3S de formule (I), ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant lesdits énantiomères ou leurs sels. Des exemples de sels acceptables en pharmacie des énantiomères de l'invention sont aussi bien les sels d'acides organiques,par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique,que les sels d'acides organiques, y compris des acides optiquement actifs, par exemple acide citrique, acide tartrique, acide méthanesulfonique, acide fumarique, acide maléique et acide mandélique. Les sels préférés sont ceux formés

avec l'acide chlorhydrique et l'acide méthanesulfonique, plus par-

ticulièrement ceux avec l'acide méthanesulfonique.

Des exemples de composés préférés spécifiques de l'invention sont les énantiomères (+) et (-) suivants: (+)2-Ea-(2-méthoxy-phénoxy)-benzyl]morpholine; (-)2-[Ec-(2-méthoxy-phénoxy)-benzyl]-morpholine; (+)2-Ec[-(2éthoxy-phénoxy)-benzyl]-morpholine; (-)2-[E-(2-éthoxy-phénoxy)-benzyl]morpholine; (+)2-[c--(4-trifluorométhyl-phénoxy)-benzyl]-morpholine; (-)2Ect-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-benzyl]-morpholine et leurs sels acceptables en pharmacie,en particulier les sels

avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes:

(a) réaction de la forme racémique (+)RS, RS d'un composé de for-

mule (I), sous forme base libre, avec un acide optiquement actif, pour obtenir un mélange de deux sels diastéréoisomères; (b) séparation des sels obtenus par cristallisation; (c) libération facultative de la base énantiomère dextro (+) ou lévo (-) du sel séparé correspondant; et (d) salification facultative de la base énantiomère dextro (+) ou

Lévo (-) contenue avec un acide acceptable en pharmacie.

La réaction de la forme racémique (+)RS, RS d'un composé de formule (I) base Ribre avec un acide optiquement actif peut être effectuée avec n'importe quel acide optiquement actif convenable qui peut être,par exemple, l'acide L (+) mandélique, l'acide D (-) mandélique, l'acide 10 (+ ) camphosulfonique, l'acide L (+) dibenzoyltartrique, l'acide L-(-) pyrrolidone-carboxylique, l'acide L (+) tartrique ou l'acide D (-) tartrique. Cette réaction de salification est effectuée de préférence dans un solvant organique, de préférence inerte, qui peut être, par exemplele

méthanol, l'éthanol, le dioxanne ou le diméthylformamide.

Si nécessaire, la précipitation du sel obtenu à partir du solvant de réaction peut être favorisée par addition d'un solvant apolaire anhydre qui peut êtrepar exemple, l'éther éthylique,

le n-hexane ou le cyclohexane.

La séparation du sel désiré du mélange diasté-

réoisomère est effectuée de préférence par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié qui peut être,par exemple,le méthanol ou

l'éthanol. On utilise de préférence un solvant anhydre.

La libération facultative de la base énantiomère dextro (+) ou lévo (-) correspondante du sel séparé peut être effectuée par traitement par un faible excès d'une base convenable quelconque. On utilise de préférence une base inorganique telle que par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreuxo Des bases particulièrement préférées

sont le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium.

La salification facultative d'une base énantiomère dextro (+) ou lévo (-) obtenue peut être effectuée par réaction avec une quantité stoechiométrique ou un faible excès de l'acide désiré dans un solvant approprié. Ainsi par exemple, le sel d'acide

chlorhydrique peut être obtenu par traitement par l'acide chlorhy-

drique gazeux anhydre ou par une solution alcoolique anhydre d'acide chlorhydrique,dans un solvant anhydre tel que par exemple éther éthylique, toluène, éthanol, et isolement du chlorhydrate par filtration ou évaporation du solvant. De manière analogue le sel d'acide méthanesulfonique peut être obtenu,par exemple,par addition d'une solution éthanolique d'acide méthanesuLfonique la solution éthanolique de la base énantiomère. La précipitation du sel méthanesulfonate peut être si nécessaire favorisée par l'addition d'un solvant apolaire anhydre

qui peut être,par exemplel'éther éthylique, le n-hexane ou Le cyclo-

hexane.

Toutes les étapes de réaction a) à d) décrites ci-

dessus peuvent être effectuées à une température variant d'environ 0 à environ 50 C, la température ambiante étant préférée dans chaque cas. La préparation des composés de formule (I) sous

forme de mélange de diastéréoisomères et sous forme de diastéréo-

isomères séparés est décrite dans le brevet des EUA n 4 229 449.

Dans une autre voie d'accès possible, les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes: (a) réduction de l'énantiomère (+) ou (-) d'un acide gLycidique de formule (II) o

N 3 COOH (II)

ou d'un de ses dérivés de manière à obtenir l'énantiomère (+) ou (-) du 2, 3-époxyde de l'alcool cinnamique de formule (III)

O

2 II)OH

(b) réaction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (III) avec un dérivé de phénol de formule (IV) OH

R < O(IV)

dans laquelle R est comme défini ci-dessus, de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (V)

R (V)

R-- HO OH V)

dans laquelle R est comme défini ci-dessus; (c) estérification d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (V) avec un acide carboxylique ou un de ses dérivés réactifs,de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (VI)

-R C > C(VI)

HR OR1

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R1 est le résidu d'un acide carboxylique; (d) estérification d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (VI) par un acide sulfonique ou un de ses dérivés réactifs, de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (VII) 2< R CzA(VII) R

R OR2

dans laquelle R et R1 sont comme définisci-dessus et R2 est le résidu d'un acide sulfonique; (e) production d'un époxyde à partir d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (VII) de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (VIII)

R (VIII)

dans laquelle R est comme défini ci-dessus; (f) réaction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (VIII) avec l'ammoniac,de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (X)

N

CHW(IX)

dans laquelle R est comme défini ci-dessus; (g) réaction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (IX) avec un composé de formule (X)

Y-CH2-CO-Y (X)

dans laquelle Y est un halogène de manière à obtenir un énan-

tiomère (+) ou (-) de formule (XI)

R (XI)

y rNH dans laquelle R et Y sont comme dfini ci-dessus;o dans laquelle R et Y sont comme défini ci-dessus; (h) cyclisation d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (XI) de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (XII) H o 0_ dans laquelle R est comme défini ci-dessus; et (i) réduction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (XII) de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (I) etsi on Le désire, conversion de l'énantiomère 2R, 3R ou 25, 3S de formule (I)

obtenu en son sel acceptable en pharmacie.

Un dérivé de l'acide glycidique de formule (II)

peut être par exemple un anhydride, de préférence un anhydride mixte.

L'acide carboxylique utilisé dans l'étape d'estérification (c) ci-

dessus peut être par exemple aliphatique, par exempleun acide carboxylique aliphatique en C2-C6 tel quepar exemple acide acétique

ou propionique; ou aromatique, par exemple acide benzoique ou p-nitro-

benzoique.

Le résidu R1 d'un acide carboxylique dans les for-

mules (VI) et (VII) ci-dessus est par exemple un reste acétyle,

propionyle, benzoyle ou p-nitrobenzoyle.

L'acide sulfonique utilisé dans l'étape d'estérifi-

cation (d) est, par exempleL'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-

sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique.

Le résidu R2 d'un acide sulfonique dans la formule (VII) ci-dessus

est,par exemple,un reste méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, benzène-

sulfonyle ou p-toluènesulfonyle, de.préférence méthanesulfonyle.

L'halogène Y dans Les composés de formule (X) et (XI) est de pré-

férence le chlore, le brome ou l'iode, mieux encore le chlore.

L'étape de réduction (a) peut être effectuée par BH3 ou par un hydrure mixte tel que par exemple NaBH4 selon des modes opératoires connus, de préférence en refroidissant par exemple aux environs de 0 C ou dans un solvant inerte anhydre convenable qui peut être par exemple l'éthanol absolu, l'éther éthylique ou

le tétrahydrofuranne.

La réaction d'un énantiomère de formule (III) avec

un composé de formule (IV) est effectuée de préférence par chauf-

fage,par exemple à une température comprise entre environ 60 et environ 120 C, en présence d'une base telle quepar exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux, de préférence en

l'absence de tout autre solvant.

L'estérification d'un énantiomère de formule (V) pour donner un composé de formule (VI) est de préférence effectuée avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique, de préférence un halogénure d'acide carboxylique,en particulier le chlorure, en refroidissant par exemple entre environ -10 et 0 C, ou à La température ambiante, dans un solvant organique anhydrepar exemple benzène ou toluène, en présence d'une base qui peut être par exemple une base organique telle que par exemple triéthylamine ou pyridine: selon un mode opératoire préféré, on utilise la pyridine comme

solvant en l'absence de toute autre base.

L'estérification d'un énantiomère de formule (VI) pour donner un composé de formule (VII) est effectuée de préférence avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique, de préférence un halogénure d'acide sulfonique, en particulier le chlorure,par

exemple chlorure de méthanesulfonyle ou chlorure de p-toluène-

sulfonyle,en présence d'un accepteur d'acide qui peut être par

exemple une base organique telle que triéthylamine ou pyridine.

La réaction est effectuée de préférence en refroi-

dissant par exemple entre -10 et 5 C dans un solvant anhydre convenable, comme par exemple benzène, toluène, chlorure de méthylène ou pyridine: lorsqu'on utilise la pyridine comme solvant,elle

agit également comme base.

La transformation d'un composé de formule (VII) en un composé de formule (VIII) est effectuée par réaction avec une base convenable, de préférence une base inorganique telle que par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium. De préférence, la réaction est effectuée à la température ambiante dans un solvant

organique aqueux tel que par exemple dioxanne ou diméthylformamide.

La réaction subséquente de l'époxyde de formule (VIII) avec l'ammoniac est effectuée de préférence à température ambiante avec l'ammoniaque aqueuse à 30-32 % dans un solvant convenable qui peut être,par exemple,le diméthylacétamide ou un alcool aliphatique,

par exemple méthanol ou éthanoL.

La réaction entre l'énantiomère de formule (IX) obtenu et un composé de formule (X) peut être effectuée par exemple en présence d'une base par exemple une base organique telle que par exemple triéthylamine, de préférence en refroidissant par exemple entre -10 et 0 C, dans un solvant inerte anhydre par exemple

un hydrocarbure halogéné tel que par exemple le chlorure de méthylène.

La cyclisation subséquente de l'énantiomère de formule (XI) peut être effectuée par exemple par traitement par une base, par exemple par le tert-butylate de potassium dans l'alcool tert-butylique à la température ambiante, selon des

techniques connues.

La réduction de l'énantiomère de formule (XII) obtenu peut être effectuée par exemple par traitement par BH3 ou par un hydrure mixte,par exemple LiAlH4 ou NaBH4,dans un solvant inerte anhydre tel que par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne ou toluène, à des températures variant entre 0 C et la température de reflux; une technique tout à fait appropriée utilise le "Vitride" (marque déposée) ou "Red-Al", bis(méthoxy2-éthoxy) alumino-hydrure de sodium, comme agent réducteur dans le toluène

anhydre à tempétature ambiante.

La s alification facultative de l'énantiomère de formule (I) obtenu peut être effectuée de manière classique selon

des techniques connues de salification.

Les énantiomèresd'acide glycidique de formule (II)

utilisés comme produit de départ dans l'autre procédé décrit ci-

dessus sont soit des composés connus soit des composés qui peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de composés connus:

voir par exemple, K. Harada, J. Org. Chem., 3_1 p 1407, 1966.

Les composés de l'invention sont doués d'activité

sur le système nerveux central, en particulier comme agents anti-

dépresseurs, comme le montre par exemple leur aptitude à élever la concentration de monoamines physiologiquement actives, par exemple par blocage de leur absorption et/ou par désensibilisation

des récepteurs présynaptiques a-2.

Comme on le sait, une propriété importante des

antidépresseurs est leur aptitude à bloquer l'adsorption du neuro-

transmetteur sur les synapses cérébrales (Iversen L. L., J. Pharm. Pharmacol., 17:42, 1965) et une autre propriété importante peut

également être l'aptitude à bloquer ou à désensibiliser les adré-

norecepteurs a-2 (Chapleo C.B., J. Med. Chem. 26:823, 1983).

On a trouvé que les composés de l'invention sont capables d'augmenter la concentration d'amines biogènes à la fois in vitro (l'activité a été déterminée par exemple avec des composés marqués radioactifs selon la méthode expérimentale décrite par Snyder S.H. dans J. Pharmacol. Exp. Ther., 165:76, 1969) et in vivo

par diverses techniques.

Les monoamines physiologiquement actives dont la

concentration est élevée par les composés de l'invention compren-

nent la sérotonine, la norépinéphrine et la dopamine.

- L'activité d'antidépresseurs des composés de l'inven-

tion est également prouvée par le fait qu'ils sont actifs pour éviter le blépharospasme et l'hypoiermie induits par la réserpine

chez la souris.

Les composés de l'invention peuvent aussi trouver une utilisation par exemple dans le traitement des troubles du sommeil et comme tranquilisants faibles. La toxicitécs composés de l'invention est négligeable, et ils peuvent donc être utilisés

en sécurité dans la thérapie.

Les composés de la présente invention sont admi-

nistrés de préférence par voie orale, bien qu'on puisse également les administrer par d'autres voies classiques, par exemple par

injection ou par voie rectale.

La dose convenable pour l'administration orale des composés de l'invention chez l'homme adulte est de préférence

de 0,5-10 mg par dose, deux à quatre fois par jour.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention

comprennent un énantiomère 2n, 3R ou 2S, 3S d'un composé de for-

mule (I) ou l'un de ses sels acceptables en pharmacie comme ingré-

dient actif et un support et/ou un diluant acceptable en pharmacie. Les compositions peuvent être préparées selon des

techniques classiques avec des ingrédients habituels.

Ainsi donc, pour l'administration orale, les com-

positions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention

sont de préférence des comprimés, pilules ou capsules qui contien-

nent la substance active avec des diluantstels que par exemple lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose; des lubrifiants,par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthyLèneglycols; ou bien elles peuvent aussi contenir des liants,teLs que par exemple amidons,

gélatine, méthylcellulose, gomme arabique, gomme adragante, poly-

vinylpyrrolidone; des agents désagrégeants tels que par exemple amidons, acide alginique, alginates; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants,tels que par exemple lécithine, oLéates de polyoxyéthyLènesorbitannes,

laurylsulfates; et en général des substances non toxiques et phar-

macologiquement inactives utilisées dans les formulations pharma-

ceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue,par exemple par des procédés de mélange,

granulation, pastillage ou laquage. Les autres formulations phar-

maceutiques contenant les composés de l'invention peuvent aussi être préparées par des techniques connues et peuvent être,par exempte des sirops ou gouttes pour l'administration orale, des solutions

stériles pour injection ou des suppositoires.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée. Les valeurs [c]D' à défaut d'indi-

cation, s'entendent pour des concentrations de 1 % dans l'éthanol

à 95 %.

Exemple 1

A une solution de 1,6 9 de diastéréoisomère (+) RS, RS 2-Ea-(2éthoxyphénoxy)-benzyl]-morphoLine dans L'éthanol anhydre, on ajoute 0,33 mL d'acide méthanesulfonique. Par dilution par 200 mL d'éther éthylique, il précipite un solide. On Le recueille par

filtration pour donner le méthanesulfonate de 2-ta-(2-éthoxy-

phénoxy)-benzy L]-morpholine: F. 146-147 C;

Spectre U.V. (MeOH): Amax 275 nm; E1% = 50, sous La forme racé-

Spectre U.V. (MeOH): Amax 275im;

mique (+) RS, RS.

Exemple 2

On extrait deux fois par L'acétate d'éthyLe une

solution aqueuse de 40 g de méthanesulfonate de (+) RS, RS 2-[E-

(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine (F. 146-147 C) alcalinisée par le carbonate de potassium. On lave la solution organique par L'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide. On dissout la base libre (31 g) dans l'éthanot anhydre (140 mL) et on ajoute à La solution de l'acide L(+)mandélique ,06 g)dissous dans l'éthanoL anhydre (140 ml). On filtre le précipité pour donner 15,85 g d'un solide F. 134151 C, C[iD = + 48,01 (solution à 1 % dans l'éthanol à 80 %). Après recristallisation dans ml d'éthanol anhydre, on obtient 16,86 g d'un produit (mandéLate sel) F. 151-153 C; [a]D0 = + 49,09 (solution à 1 % dans l'éthanol à 80 %. On dissout ce mandélate dans H20, on alcaLinise la solution par le carbonate de potassium et on extrait la base par l'acétate d'éthyle. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide. Le résidu huileux consiste en 12,15 g de (+) 2S, 3S-2-Ec-(2-éthoxyphénoxy)benzyl]-morpholine, on le reprend par l'éthanol et on ajoute une solution éthanolique de 3,72 g d'acide méthanesulfonique. Après dilution par l'éther éthylique, il se forme un précipité que l'on filtre pour donner

13,05 g de méthanesulfonate de (+) 2S, 3S-2-Ec-(2-éthoxyphénoxy)-

benzyl]-morpholine; F. 100-102 C, []D20 = + 21,89 (solution à

1 % dans l'éthanol à 95 %).

Pureté molaire (calorimétrie par analyse différentielle) = 98 %.

Spectre de RMN (CDCL3)ô: 1,42 (t, 3H, C.3-CH2), 2,71 (s, 3H, CH_3S03-), 2, 84-3,50 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3,85-4,40 (m, 3H, CH2-0-CH), 4,05 (q, 2H, CH_2-O-Ar), ,14 (d, 1H, O-CH-Ar), 6,64-6,92 (m, 4H, Ar_), 7,33 (m, 5H, ArCH), +

9,20 (sl, 2H, NH2).

On utilise la même technique pour préparer en

partant de l'acide D(-) mandéLique, les isomères Lévo (-) 2R, 3R-

2-[a-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine et méthanesulfonate de

(-) 2R, 3R-2-Ea-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine; méthane-

2O sulfonate, F. 100-102 C, o]D= -21,89 (solution à 1 % dans D

l'éthanol à 95 %).

En procédant de manière analogue on prépare les énantiomères suivants en partant des formes racémiques (C) RS, RS correspondantes: (+) 2-[E-(2méthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine; (-) 2-[a-(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]morpholine; (+) 2-[a-(4-trifluorométhylphénoxy)-benzyl]-morpholine; (-) 2[a-(4-trifluorométhylphénoxy)-benzyl]-morpholine; méthanesulfonate de (+) 2-[c-(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine; méthanesulfonate de (-) 2-[a(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine;

méthanesulfonate de (+) 2-EC-(4-trifluorométhylphénoxy)-benzyl]-

morpholine;

méthanesulfonate de (-) 2-[c-(4-trifluorométhylphénoxy)-benzyl]-

morpholine.

La pureté optique des méthanesulfonates de (+) 2S,3S-

et (-) 2R, 3R-2-[a-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine obtenus à partir de la forme racémique (+) RS, RS est déterminée comme

indiqué ci-dessous.

A une solution de 1 g de (+) 2S, 3S-2-[a-(2-éthoxy-

phénoxy)-benzyl]-morpholine base obtenue à partir du diastéréo-

isomère (+) RS, RS correspondant et 0,90 ml Et3N dans 40 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte 0,80 ml de chlorure de L(-) menthoxyacétyle dans 10 ml de toluène anhydre en agitant

vigoureusement à 10 C. Après agitation pendant 1 heure à la tem-

pérature ambiante, la réaction est terminée et on lave le mélange de réaction par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore

à siccité sous vide. On applique le même mode opératoire à l'énantio-

mère (-) 2R, 3R obtenu à partir de la) RS, RS 2-Ect-(2-éthoxy-

phénoxy)-benzyl]-morpholine. On analyse chacun des deux amides diastéréoisomères ainsi obtenus par une technique de chromatographie liquide haute pression sur "Partisil" (marque déposée) PXS 10/25 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 93:7 avec 0,15 % d'isopropylamine) pour donner

un temps de rétention (T.R.) de 15,13 min et 17,23 min,respective-

ment. Le résultat est dans les deux cas une pureté relative 98,5 %, dont on peut déduire une pureté optique > 97 %

pour les deux énantiomères (+) et (-).

Exemple 3

On traite une solution de 3,8 g (13,3 mmol) de sel

de D(+)-a-méthyl-phénéthylamine de l'acide (+) 2S, 3R-phényl-

glycidique avec 6,65 ml (13,3 mmol) de HCl 2N. On extrait l'acide organique par l'éther éthylique et on élimine le solvant sous vide après séchage sur Na2SO4. On dissout le résidu dans 70 ml de CH2CL2 et on ajoute 2 ml (14,3 mmol) de chlorocarbonate d'éthyle goutte à goutte en agitant pendant 1 heure. Après 2 heureson ajoute lentement la solution en agitant à une suspension de 2,26 g (59,7 mmol) de borohydrure de sodium dans 17 ml d'éthanol absolu à 0 C. Après 0,5 hon laisse remonter la température jusqu'à la

température ambiante et on continue à agiter pendant une nuit.

On verse le mélange dans l'eau et on extrait le produit par CH2Cl2.

Après séparation sur une colonne de chromatographie flash (CHCl3:

CH30H 100:2 comme éluent) on obtient 0,62 g (31 %) de (+) 2R, 3R-

2,3-époxyde de l'alcool cinnamylique sous forme d'une huile incolore

[(]20 = +45,9 (C = 1,5,éthanol absolu).

D Analyse élémentaire C (%) H (%) Trouvé 71,68 6,71 Calculé pour C9H102 71,97 6,71 Spectre de RMN de 1H (CDCl3) b: 3,24 (1H, ddd, -CH-CH20H), 3, 76 (1H, dd, ChAHB-OH), 3,94 (1H, d, Ph-CH, J=2,1 Hz), 4,05 (1H, dd, CHAHBOH), 7,35 (5H, s, Ph); Spectre IR (CHCl3): 3590-3450 cm-1 (OH), 1600, 1490 (C=C arom.), 1220, 1060 (Alk-O-Alk, Alk-OH);

On récupère 0,33 g (15,3 %) de l'acide (+)-(2S,3R) phénytqly-

cidique de départ avec 0,92 g (36,5 %) de on ester d'éthyle.

Exemple 4

A une solution de 1,77 g (44,3 mmol) de NaOH dans 100 ml d'eau, on ajoute 18,4 g (133 mmol) de 2-éthoxyphénol. On agite le mélange à 70 C sous azote jusqu'à ce que le solide soit complètement dissous et on ajoute ensuite 6,7 g (44,3 mmol) de (+) 2R,3R-2,3-époxyde d'alcool cinnamylique en 10 minutes. On agite la solution à 70 C pendant 2,5 h et ensuite on la verse dans 200 ml de NaOH 1N à 10-15 C. Après extraction par CH2Ci2, on lave

successivement la solution organique par NaOH 1N et par la saumure.

L'élimination du solvant donne 10,2 g de (+) 2R,3S-3-(2-éthoxyphénoxy) 1, 2-dihydroxy-3-phénylpropane,]20 = +7,8n; F. 87-89 C; Spectre IR (KBr) cm 1: 3440-3380 (OH), 1590, 1490 (C=C aromatique),

1240 (Ar-O-Alk).

Exemple 5

A une solution de 10 g (34,6 mmol) de (+) 2R,3S-

3-(2-éthoxyphénoxy)-1,2-dihydroxy-3-phénylpropane dans 100 ml de pyridine, on ajoute 6,44 g (34,0 mmol) de chlorure de 4-nitrobenzoyle dans 100 ml de pyridine à -10 C en 1,5 h. Après 0,5 h,on verse la solution dans un mélange de 2 l de HCl 2N et 1300 g de glace et on extrait le précipité huileux par l'acétate d'éthyle. Après le

traitement habituel, on obtient 8,2 g de (+) 2R,3S-3-(2-éthoxy-

phénoxy)-2-hydroxy-1 -(4-nitrobenzoyloxy)-3-phénylpropane sous

forme d'une huile [2]0= + 11,70.

ExempLe 6

A une solution de 80 g (18,2 mmol) de (+) 2R,3S-3-

(2-éthoxyphénoxy)-2-hydroxy-l-(4-nitro-benzoyLoxy)-3-phényl-

propane et 3,86 mL (27,4 mmol) de triéthylamine dans 90 ml de CH2CL2, on ajoute goutte à goutte 1,54 mL (20,0 mmol) de CH3S02CL à 0-5 C et on maintient La solution à cette température pendant 0,5 h. Après lavage par des solutions de HCl à 10 % et de NaHCO3 à 5 % et par l'eau,on sèche la solution sur Na2SO4 et on évapore

Le solvant à siccité. Après le traitement habituel on obtient 7,5 g de

(+) 2R,3S-3-(2-éthoxyphénoxy)-2-mésyloxy-l-(4-nitrobenzoyloxy)-3-

phénylpropane sous forme d'une huile,[il= +33,6 .

Exemple 7

On agite pendant 4 heures à la température ambiante

une solution de 3,95 g (7,7 mmol) de (+) 2R,3S-3-(2-éthoxyphénoxy)-

2-mésyloxy-1-(4-nitrobenzoyloxy)-3-phénylpropane dans 40 ml de dioxanne et 16 ml de NaOH 2N. Après dilution par 200 mi d'eau, on extrait la solution par l'acétate d'éthyle et on lave la phase

organique par une solution aqueuse de 5 % de NaHCO3 puis par l'eau.

* Après évaporation du solvant sous vide, le (-) 2S,3S-1,2-époxy-

3-(2-éth-oxyp hénoxy)-3-phénylpropane huileux résiduel pèse 2,05 g

(100 %) et on l'utilise tel quel pour l'étape suivante, [mlO20= -3,1 .

Exemple 8

On laisse reposer pendant 6 heures dans un ballon

bouché une solution de 2,05 g (7,6 mmol) de (-) 2S,3S-1,2-époxy-

3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane dans 50 ml de méthanol et 30 mL de NH40H à 32 %. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution 0,52 ml (8 mmol) de CH3SO3H dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Après 16 heures, on

recueiLLe 2,13 g de (+) 2S,3S-1-amino-3-(2-éthoxyphénoxy)2,hydroxy-

3-phénylpropane cristallisé, F. 97-99 C, ra]O= +34,4

Exemple 9

A une solution de 2,13 g (7,4 mmol) de l'aminoalcool (+) 2S,3S-1-amino-3(2-éthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-phénylpropane et 2,27 ml (16,2 mmol) de triéthylamine dans 70 mL de CH2CI2 maintenue à -5-10 C, on ajoute goutte à goutte 0,64 ml (8,0 mmol) de chlorure de chloroacétyle dissous dans 20 ml de CH2Cl2. Après 0,5 h,on lave la solution par l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité. Le traitement habituel donne un résidu de 2,6 g de (+) 2S,3S-1-chloroacétylamino-3-(2-éthoxyphénoxy)-

2-hydroxy-3-phénylpropane sous forme d'une huile,[EccD = +18,6 .

Exemple 10

A une solution de 2,0 g (18,0 mmol) de t-butylate de potassium dans 15 ml de tert-butanoLon ajoute en 2 heures à

la température ambiante 3,3 g (9,0 mmol) de (+) 2S,3S-1-chloro-

acétylamino-3-(2-éthoxyphénoxy)2-hydroxy-3-phénylpropane dans ml de tertbutanol. Après encore 1 h, on ajoute HCL à 8 % jusqu'à pH 4-5 et on évapore la solution à siccité sous vide. On reprend le résidu par l'eau, on neutralise la solution par NaHCO3 solide et on extrait par L'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à fond par l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on distille le solvant sous vide. On obtient 2,6 g d'un résidu huileux de (-) 2S,3S-6-[t-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine-3-one,

[E] 0=-21,2 .

D

Exemple 11

A une solution de 5,0 g (15,3 mmol) de (-) 2S,3S-

6-[Ec-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine-3-one dans 200 ml de toluène anhydre, on ajoute en 15 minutes à la température ambiante 12,7 ml (45,4 mmol) de solution toluénique à 70 % de RED-AL (Vitride) diluée par 40 ml de toluène anhydre. Après 4 heures, on décompose l'excès de RED-AL par 20 ml de NaOH 2N. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution 1,0 ml (15,4 mmol) de CH3SO3H. Après repos pendant une nuit à la température ambiante, on filtre et on obtient 4,9 g du méthanesulfonate de

(+) 2S,3S-2-[a-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine solide; F. 100-1020C.

Spectre IR (KBr)cm-1: 3000-2400 (tH2), 1590-1495 (C=C aromatique), 1250 (Ar-O-Alk), 1205 (Alk-O-Alk), 1190, 1040

(S03H);

[a] 20= +21,810.

D

Exemple 12

On dissout 3,2 g de (+) 2S,3S-2-[a-(2-éthoxy-

phénoxy)-benzyl]-morpholine dans 50 ml d'éthanol anhydre, puis

on ajoute un léger excès d'une solution éthanolique d'acide chlorhy-

drique. On évapore le solvant à siccité sous vide et on ajoute de l'éther éthylique au résidu huileux. Après broyageon filtre le

solide obtenu pour donner 3,3 g de chlorhydrate de (+) 2S,3S-2-

Ea-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine; F. 138-140 C.

En procédant de manière analogue, on obtient les chlorhydrates d'énantiomères (+) et (-) suivants: chlorhydrate de (-) 2R,3R-2-[a-(2éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine

F. 138-140 C;

chlorhydrate de (+) 2-[a-(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine; chlorhydrate de (-) 2-Eo[-(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine

chlorhydrate de (+) 2-[a-(4-trifluorométhylphénoxy)-benzyl]-mor-

pholine; et

chlorhydrate de (-) 2-[x-(4-trifluorométhylphénoxy)-benzyl]-morpholine.

Exemple 13

On prépare des comprimés de 200 mg chacun contenant chacun 5 mg d'ingrédient actif, comme décrit ci-dessous Composition (pour 10 000 comprimés)

méthanesulfonate de (+) 2S,3S-2-[C-(2-éthoxyphénoxy)-

benzyl]-morpholine, l'énantiomère dextro (+) dérivé de la forme racémique (+) RS,RS 50 g Lactose 1 430 g Amidon de mais 450 g Talc (pulvérisé) 50 g Stéarate de magnésium 20 g

On mélange le méthanesulfonate de (+) 2S,3S-2-

[a-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine, le lactose et la moitié de l'amidon de mais, on tamise au tamis de 0,55 mm d'ouverture de

mailles.On disperse 30 g d'amidon de mais dans 300 ml d'eau chaude.

On granule le mélange de poudres par le mucilage d'amidon obtenu.

On sèche le granulé et on le passe au tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles.On ajoute le reste de l'amidon et également le talc et Le stéarate de magnésium. On méLange soigneusement et on presse La

masse en comprimés avec des poinçons de 8 mm de diamètre.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée

aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus-

tration et que L'homme de l'art peut y apporter diverses modifica-

tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de

l'esprit de l'invention.

2S73425

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Enantiomère 2R, 3R ou 2S, 3S d'une phénoxybenzyl-

morphoLine,caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I)

R 2 (I)

()H

dans laquelle R est un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe trihalogénométhyle; et

ses sets d'addition d'acides acceptables en pharmacie.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce que R est un groupe méthoxy, éthoxy ou trifluorométhyle.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé

en ce que l'énantiomère est un énantiomère dextro (+).

4. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé

en ce que l'énantiomère est un énantiomère lévo (-).

5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: la (+)2-[a-(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]-morphoLine; la (+)2-Ect-(2éthoxyphénoxy)-benzyl]-morphoLine; la (+)2-E[-(4-trifluorométhylphénoxy)benzyL]-morpholine,

et leurs sels acceptables en pharmacie.

6. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: la (-)2-Ea-(2-méthoxyphénoxy)-benzyl]-morphotine; la (-)2-EC-(2éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine; la (-)2-[E-(4-trifluorométhylphénoxy)benzyl]-morpholine,

et leurs sels acceptables en pharmacie.

7. Composé selon l'une quelconque des revendications

précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste en un chlorhydrate.

8. Composé selon l'une quelconque des revendications

1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste en un méthanesulfonate.

9. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en (+)2-[Ea-(2-éthoxyphénoxy)-benzyl]-morpholine ou

un de ses sels acceptables en pharmacie.

10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en le chlorhydrate.

11. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce

qu'il consiste en le méthanesulfonate.

12. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une

quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il

comprend les étapes suivantes: (a) réaction de la forme racémique (+)RS, RS d'un composé de formule (I), sous forme de base libre, avec un acide optiquement actif de manière à obtenir un mélange de deux sels diastéréoisomères; (b) séparation des sels obtenus par cristallisation; (c) libération facultative de la base énantiomère dextro (+) ou lévo (-) du sel séparé correspondant; et (d) salification facultative de la base énantiomère dextro (+) ou

lévo (-) obtenue par un acide acceptable en pharmacie.

13. Procédé pour la fabrication d'un composé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend

les étapes suivantes: a) réduction de l'énantiomère (+) ou (-) d'un acide glycidique de formule (II)

éCOH (II)

oud'un de ses dérivés,de manière à obtenir l'énantiomère (+) ou (-) du 2, 3-époxyde d'alcool cinnamylique de formule (III)

OH

C (III)

(b) réaction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (III) avec un dérivé de phénol de formule (IV)

R (IV)

dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (V)

R (V)

HO O

dans lquelle R est comme défini ci-dessus; (c) estérification d'un énantiomère-(+) ou (-) de formule (V) par un acide carboxylique ou un de ses dérivés réactifs de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (VI)

R C H0R (VI)

dans laquelle R est comme défini-ci-dessus et R1 est le résidu d'un acide carboxylique; (d) estérification d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (VI) par un acide sulfonique ou un de ses dérivés réactifs,de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (VII) vRRI2( (VII) R2 ORi dans laquelle R et R1 sont comme défini ci-dessus et R2 est le résidu d'un acide sulfonique;

(e) préparation d'un époxyde d'un énantiomère (+) ou (-) de for-

mule (VII),de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (VIII) R 0 d (VIII) dans laquelle R est comme défini ci-dessus; (f) réaction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (VIII) avec l'ammoniac,de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (IX)

R 0<- (IX)

R 2 NHH

dans Laquelle R est comme défini ci-dessus; (g) réaction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (IX) avec un composé de formule (X)

Y-CH2-CO-Y (X)

dans laquelle Y est un halogène, de manière à obtenir un énan-

tiomère (+) ou (-) de formule (XI)

R (XI)

y NH o0 dans laquelle R et Y sont comme définis ci-dessus; (h) cycLisation d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (XI) de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (XII) R CXII) dans laquelle R est comme défini ci-dessus; et (i) réduction d'un énantiomère (+) ou (-) de formule (XII) de manière à obtenir un énantiomère (+) ou (-) de formule (I) etsi on le désire,conversion de l'énantiomère 2R, 3R ou 2S, 3S de formule (I)

obtenu en son sel acceptable en pharmacie.

14. Composition pharmaceutique utile notamment comme agent antidépresseur, caractérisée en ce qu'elle comprend

un composé selon l'une quelconque des revendications I à -11 comme

ingrédient actif et un support ou un diluant acceptable en phar-

macie ou leurs mélanges