DE3540093A1 - Enantiomere von phenoxyderivaten von benzylmorpholin und salze davon, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Enantiomere von phenoxyderivaten von benzylmorpholin und salze davon, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
— ß —
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND / ITALIEN
Enantiomere von Phenoxyderivaten von Benzylmorpholin
und Salze davon, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft RR- und SS-Enantiomere von Phenoxyderivaten von Benzylmorpholin und dessen Salzen,
ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
Aus US-PS 4 229 44 9 ist unter anderem ein 2-(oC-Phenoxy■
benzyl)-morpholinderivat der allgemeinen Formel (I)
R—!_ I! If
bekannt, worin R eine C ,-Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe
bedeutet, sowie auch dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze. Da an den Kohlenstoffatomen
2 und 3 der obigen Formel (I) zwei chirale Zentren vorhanden sind, bestehen für jede Verbindung der Formel
(I) zwei Enantiomerenpaare. Diese beiden Paare, die zueinander in dxastereoisomerer Beziehung stehen, werden
durch die Symbole (+_) RS,RS bzw. (+_) RS,SR gemäss
IUPAC, Nomenclature of Organic Chemistry, Ausgabe 1979, Teil E, 489, bezeichnet.
In der Formel (I) und in den anderen Formeln der vorliegenden Erfindung wurden die beiden chiralen Zentren
mit 2 und 3 bezeichnet, um in der Lage zu sein, eindeutig die absolute Konfiguration eines jeden Zentrums,
soweit dies möglich ist, anzugeben. Diese übliche Bezifferung ist unabhängig von der erforderlichen Bezifferung,
d.h. von der IUPAC-Nomenklatur, für eine korrekte
Bezeichnung der jeweiligen Verbindungen.
Ein Hinweis auf spezifische Diastereoisomere, d.h. Enantiomerenpaare der obigen Formel (I), wird in der
US-PS 4 229 44 9 gegeben, jedoch findet sich dort kein Hinweis auf einzelne Enantiomere, die sich davon ableiten.
Die vorliegende Erfindung stellt 2R,3R- oder 2S,3S-Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung. Ein Enantiomer gemäss der Erfindung wird deshalb
entweder als rechtsdrehendes (+) oder linksdrehendes ■(-) Enantiomer bezeichnet. Bevorzugte erfindungs-
gemässe Verbindungen sind solche, bei denen R Methoxy,
Ethoxy oder Trifluormethyl bedeutet.
Die vorliegende Erfindung schliesst auch die Metaboliten,
die Biovorläufer und - wie bereits gesagt - die pharmazeutisch annehmbaren Salze der 2R,3R- oder 2S,3S-Enantiomeren
der Formel (I) ein, sowie auch pharmazeutische ·Zusammensetzungen, welche die genannten Enantiomere
oder deren Salze enthalten,
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemässen
Enantiomeren sind sowohl die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, als auch die Salze mit organischen Säuren, insbesondere optisch aktiven Säuren,
z.B. Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Mandelsäure, Bevorzugte
Salze sind solche mit Salzsäure und Methansulfonsäure und ganz besonders bevorzugt sind solche mit Methansulfonsäure.
Beispiele für spezifische bevorzugte Verbindungen gemäss
der Erfindung sind die folgenden (+)- und (-)-Enantiomeren:
{ + )2-/5- -(2-Methoxy-phenoxy)-benzylj-morpholin,
(-) 2-/ÖL - (2-Methoxy-phenoxy) -benzylj-itiorpholin,
( + ) 2-/cC - (2-Ethoxy-phenoxy) -benzyl7-inorph.ol.in ,
(-) 2-[d. -(2-Ethoxy-phenoxy) -benzylV-morpholin,
( + )2-/5- -(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl7-morpholin,
(-) 2-/5». - (4-Trifluormethyl-phenoxy) -benzylZ-niorpholin,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und zwar insbesondere Salze mit Salzsäure oder Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen erhalt man nach
einem Verfahren, in dem man
(a) die (+_) RS ,RS-Racematf orm einer Verbindung
der Formel (I) als freie Base mit einer optisch aktiven Säure unter Erhalt einer Mischung der beiden Diastereoisomeren Salze umsetzt;
(b) die so erhaltenen Salze durch Kristallisation trennt;
(c) gewünschtenfalls die rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) enantiomere Base aus jeweils getrennten Salzen freisetzt; und
(d) gewünschtenfalls die erhaltene rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) enantiomere Base mit
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt.
Die Umsetzung der {+_) RS ,RS-Racematf orm der Verbindung
der Formel (I) als freie Base mit einer optisch aktiven Säure kann mit jeder geeigneten optisch aktiven
Säure durchgeführt werden, z.B. mit L(+)-Mandelsäure,
D(-)-Mandelsäure, 10(+)-Kampfersulfonsäure, L(+)-Dibenzoylweinsäure,
L(-)-Pyrrolidoncarbonsäure, L(+)-Weinsäure oder D(-)-Weinsäure. Diese Salzbildungsreaktion
wird vorzugsweise in einem organischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Methanol
, Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid.
Erforderlichenfalls kann man die Ausfällung der erhaltenen
Salze aus dem Reaktionslösungsmittel durch Zugabe eines wasserfreien apolaren Lösungsmittels erleichtern,
z.B. von Diethylether, η-Hexan oder Cyclohexan.
Die Abtrennung der gewünschten Salze aus der diastereoisomeren Mischung wird vorzugsweise durch fraktionierte
Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. aus Methanol oder Ethanol, vorgenommen.
Vorzugsweise wird ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet .
Die gewünschtenfalls vorgenommene Freisetzung der entsprechenden
rechtsdrehenden (+) oder linksdrehenden (-) enantiomeren Base aus den abgetrennten Salzen kann man
durchführen, indem man mit einem geringen überschuss einer geeigneten Base behandelt. Eine anorganische Base
ist beispielsweise ein Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid oder -carbonat oder -bicarbonat. Natriumoder
Kaliumcarbonat oder -bicarbonat sind besonders bevorzugte Basen.
Die gewünschtenfalls durchgeführte Salzbildung der so
erhaltenen rechtsdrehenden (+) oder linksdrehenden (-) enantiomeren Base wird durchgeführt, indem man eine
stöchiometrische Menge oder einen geringen Überschuss
der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise kann man das Salz der Chlorwasserstoff
säure erhalten, indem man wasserfreien Chlorwasserstoff oder eine wasserfreie, alkoholische Lösung
von Chlorwasserstoff in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Toluol, Ethanol, für die Behandlung
verwendet und das Hydrochlorid durch Abfiltrieren oder Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Analog erhält
man das Salz der Methansulfonsäure beispielsweise, indem man eine ethanolische Lösung von Methansulfonsäure
zu der ethanolischen Mischung der enantiomere!! Base gibt.
Das Ausfällen des Methansulfonsäuresalzes kann erforderlichenfalls
durch Zugabe eines wasserfreien apolaren Lösungsmittels, z.B. von Diethylether, n—Hexan
oder Cyclohexan, erleichtert werden.
Alle die in den Stufen (a) bis (d) genannten Reaktionen können bei einer Temperatur im Bereich von etwa
0 bis etwa 5O0C durchgeführt werden, wobei in allen
Fällen Raumtemperatur bevorzugt wird.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als eine Mischung von Diastereoisomeren und die Abtrennung
der Diastereoisomeren werden in der US-PS 4 229 449 beschrieben.
Nach einer alternativen Verfahrensweise kann man die erfindungsgemässen Verbindungen herstellen, indem
man
10 15
(a) das ( + )-oder (-) -Enantiomer der Glycidylsäure
der Formel (II)
oder ein Derivat davon unter Erhalt des (+)- oder (-)-Enantiomers des Zimtalkohol-2,3-epoxids der Formel
(III)
0.
> OK
reduziert;
(b) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (III) mit einem Phenolderivat der Formel (IV)
25
30
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der
Formel (V)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt;
(c) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (V) mit einer Carbonsäure·oder einem reaktiven Derivat
davon unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (VI)
(VI)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und R-der
Rest einer Carbonsäure ist, verestert;
(d) ein (+■)- oder (-)-Enantiomer der Formel (VI) mit einer Sulfonsäure oder einem reaktiven Derivat
davon unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (VII)
(VII) 25
worin R und R- die vorher angegebenen Bedeutungen
haben und R2 der Rest einer Sulfonsäure ist, verestert
;
30
30
(e) ein Epoxid aus einem (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (VII) unter Erhalt eines (+)- oder
ORIGfWAL INSPECTED
(-)-Enantiomers der Formel (VIII)
(VIII)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, herstellt;
(f) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (VIII) mit Ammoniak unter Erhalt eines (+)- oder
(-)-Enantiomers der Formel (IX)
(-)-Enantiomers der Formel (IX)
(IX)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt
(g) ein ( + )- oder (-)-Enantiomer der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X)
Y-CH2-CO-Y
(X)
worin Y ein Halogen bedeutet, umsetzt, unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (XI)
(XI)
- 17 -
worin R und Y die vorher angegebenen Bedeutungen
haben;
(h) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel
(XI) cyclisiert unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (XII)
NH
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat; und
(i) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel
(XII) reduziert unter Erhalt eines ( + )- oder (-)-Enantiomers der Formel (I) und, gewünschten!alls,
das erhaltene 2R,3R- oder 2S,3S-Enantiomer der For
mel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
Ein Derivat der Glycidylsäure der Formel (II) kann z.B. ein Anhydrid, vorzugsweise ein Mischanhydrid,
sein. Die bei der obigen Veresterungsstufe (c) verwendete Carbonsäure kann entweder eine aliphatische, z.B.
eine C„_ß-aliphatische Carbonsäure sein, wie beispielsweise
Essigsäure oder Propionsäure, oder eine aromatische Carbonsäure, z.B. Benzoesäure oder p-Nitrobenzoesäure.
Der R1-ReSt der Carbonsäure in den obigen Formeln (VI)
und (VII) kann beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl sein.
Die in der Veresterungsstufe (d) verwendete Sulfonsäure ist beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Der R„-Rest der Sulfonsäure in der obigen Formel (VII)
ist beispielsweise Methansulfonyl, Ethansulfonyl,
Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, vorzugsweise
Methansulfonyl. Das Halogen Y in den Verbindungen der
Formeln (X) und (XI) ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, wobei Chlor besonders bevorzugt wird.
Die Reduktionsstufe (a) kann entweder mit BH3 oder mit
einem Mischanhydrid verwendet werden, z.B. mit NaBH., und zwar nach bekannten Verfahren, vorzugsweise indem
man unter Kühlung arbeitet, d.h. bei etwa 00C, in einem geeigneten wasserfreien, inerten Lösungsmittel,
welches beispielsweise absolutes Ethanol, Diethylether oder Tetrahydrofuran sein kann.
Die Umsetzung eines Enantiomers der Formel (III) einer Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise
unter Erwärmen durchgeführt, z.B. auf eine Temperatur
zwischen etwa 600C und etwa 1200C und zwar in Gegenwart
einer Base, z.B. von wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Abwesenheit von irgendeinem
anderen Lösungsmittel.
Die Veresterung eines Enantiomers der Formel (V) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI) wird vorzugsweise
mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure durchgeführt, vorzugsweise mit einem Carbonsäurehalogenid
und insbesondere -chlorid, wobei man unter Kühlung arbeitet, d.h. bei etwa -10 bis 00C oder bei Raumtemperatur,
und in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, in Gegenwart
einer Base, die beispielsweise eine organische Base, wie Triethylamin oder Pyridin, sein kann.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man Pyridin als Lösungsmittel in Abwesenheit irgendeiner
anderen Base.
Die Veresterung eines Enantiomers der Formel (VI) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise
mit einem reaktiven Derivat einer SuIfonsäure, vorzugsweise einem SuIfonsäurehalogenid und insbesondere
dem Chlorid, durchgeführt, z.B. mit Methansulfonylchlorid
oder p-Toluolsulfonylchlorid, und zwar in
Gegenwart eines Säureakzeptors, der beispielsweise eine organische Base, wie Triethylamin oder Pyridin, sein
kann.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlung durchgeführt, z.B. bei -10 bis 5°C, und zwar in einem geeigneten
wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Methylenchlorid oder Pyridin. Verwendet
man Pyridin als Lösungsmittel, so wirkt es gleichzeitig als Base. Die überführung einer Verbindung der Formel
(VII) in eine Verbindung der Formel (VIII) wird durch Umsetzen einer geeigneten Base, vorzugsweise
einer anorganischen Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid und vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid,
durchgeführt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur in einem wässrigen organischen
Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, durch.
Die anschliessende Umsetzung des Epoxids der Formel (VIII) mit Ammoniak wird vorzugsweise bei Raumtemperatur
mit 30 bis 32 %-igem wässrigen Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, z.B. von Dimethylacetamid
oder einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol.
Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Enantiomer der
Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (X) kann beispielsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer
organischen Base, wie Triethylamin, durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise unter Kühlungarbeitet,
z.B. bei -10 bis 0°C, und in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid.
_ 21 —
Die anschliessende Cyclisierung eines Enantiomers der Formel (XI) kann beispielsweise durch Behandeln mit
einer Base durchgeführt werden, z.B. mit Kalium-tbutoxid, in t-Butylalkohol bei Raumtemperatur, wobei
man bekannte Verfahrensweise anwendet.
Die Reduktion des erhaltenen Enantiomers der Formel (XII) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem
man mit BH-, oder einem Mischhydrid, beispielsweise LiAlH. oder NaBH., in einem wasserfreien inerten Lö-4
4
sungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von 00C bis zur Rückflusstemperatur arbeitet. Eine besonders
geeignete Verfahrensweise besteht in der Verwendung von Red-Al (Vitride ) als Reduktionsmittel in wasserfreiem
Toluol bei Raumtemperatur.
Die gewünschtenfalls durchgeführte Salzbildung des erhaltenen
Enantiomers der Formel (I) kann man in üblicher Weise nach bekannten Salzbildungsverfahren durchführen.
Die Glycidylsäureenantiomeren der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien für das vorher beschriebene alternative
Verfahren verwendet werden können, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die nach
bekannten Methoden hergestellt werden können; siehe hierzu beispielsweise K. Harada, J. Org., Chem., 31,
1407, 1966.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine Aktivität
auf das zentrale Nervensystem auf und sind insbesondere als Antidepressiva geeignet, wie beispielsweise
durch ihre Fähigkeit zum Ausdruck kommt, die Konzentration von physiologisch aktiven Monomeren zu erhöhen,
d.h. indem sie deren Aufnahme blockieren und/ oder die ob -2-presynaptischen Rezeptoren desensibilisieren.
Es ist bekannt, dass eine wichtige Eigenschaft von antidepressiven Mitteln darin besteht, die Neurotransmitter-Aufnahme
bei der cerebralen Synapse zu blockieren (Iversen L. L., J. Pharm. Pharmacol., ΛΊ_·Λ2, 1965)
und eine weitere wichtige Eigenschaft besteht in ihrer Fähigkeit, <*—2-Adrenorezeptoren zu blockieren oder
zu desensibilisieren (Chapleo C.B., J. Med. Chem. 26:823,
1983) .
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in der Lage,
die Konzentration von biogenen Aminen sowohl in vitro (wobei die Aktivität beispielsweise durch radioaktiv
markierte Verbindungen nach der Methode, wie sie von Snyder S.H. in J. Pharmacol. Exp. Ther. , 165:76, 1969,
beschrieben wird, bestimmt wird) durch eine Vielzahl von Methoden zu erhöhen.
Die physiologisch aktiven Monoamine, deren Konzentration durch die erfindungsgemässen Verbindungen erhöht
wird, schliessen Serotonin, Norepinephrin und Dopamin ein.
Die antidepressive Aktivität der erfindungsgemässen
Verbindungen wird auch durch die Tatsache bewiesen, dass sie aktiv sind bei der Verhinderung von Reserpininduzierten
Blepharospasmen und Hypthermien bei Mäusen.
5
5
Die erfindungsgemässen Verbindungen finden auch Anwendung
bei der Behandlung von Schlafstörungen und als Tranquilizers. Die Toxizität der erfindungsgemässen
Verbindungen ist vernachlässigbar und man kann sie deshalb sicher in einer Therapie anwenden. Die erfindungsgemässen
Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch kann man sie auch auf andere übliche
Arten verabreichen, z.B. durch Injektion oder rektal.
Geeignete Dosierungen bei einer oralen Verabreichung an Erwachsene liegen bei den erfindungsgemässen Verbindungen
vorzugsweise bei 0,5 bis 10 mg pro Dosis bei 2- bis 4-maliger täglicher Verabreichung.
Arzneimittel gemäss der Erfindung umfassen ein 2R,3R-
oder 2S,3-S-Enantiomer einer Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil und ein pharmazeutisch annehmbares
Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel.
Die Arzneimittel können nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher Bestandteile formuliert werden.
Für eine orale Verabreichung können die erfindungsgemässen
Verbindungen vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln formuliert werden, die die aktive
Substanz mit weiteren Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. mit Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit,
Cellulose, mit Schmiermitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat
und/oder Polyethylenglykolen oder sie können auch Bindemittel enthalten, z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellnlose,
Gummiarabikum, Tragacanth und Polyvinylpyrrolidon. Weiterhin können sie Zerfallsmittel enthalten, z.B.
Stärke, Alginsäuren, Alginate oder Sprudel verursachende Mischungen oder Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel,
z.B. Lecithin oder Polysorbate und Laurylsulfate, sowie ganz allgemein nicht-toxische
und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren,
Tablettieren, durch Beschichten mit Zucker oder durch Filmüberzugsverfahren. Auch andere pharmazeutisehe
Formulierungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen
enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden und sie können dann beispielsweise in Form
von Sirupen oder Tropfen für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen für Injektionen oder als Suppositorien
vorliegen.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Dabei wurden die /Öc/ -Werte für 1 %-ige Konzentrationen
in 95 %-igem Ethanol gemessen, wenn nicht anders angegeben.
Zu einer Lösung von 2-/d- -(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7~
morpholin (_+) RS,RS-Diastereoisomer (1,6 g) in wasserfreiem
Ethanol wurden 0,33 ml Methansulfonsäure gegeben. Beim Verdünnen mit 200 ml Diethylether fiel ein
Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, wobei man 2-/ÖC - (2-Ethoxy-phenoxy) -benzyiy-niorpholin-methansulfonat
mit einem F von 146 bis 1470C; UV (MeOH): λ.
λ s. max
275 nm; E ' ° = 50; als das (+_) RS ,RS-Racemat erhielt.
Eine wässrige Lösung von ■(+_) RS,RS-2-/ÖL - (2-Ethoxyphenoxy)
-benzylj-itiorpholin-methansulfonat (F: 146 bis
1470C; 40 g), die mit Kaliumcarbonat basisch gemacht
worden war, wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. 31 g der freien Base wurden in 140 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und dazu wurden 15,06 g
L(+)-Mandelsäure, gelöst in 140 ml wasserfreiem Ethanol,
gegeben. Beim Filtrieren erhielt man 18,85 g
— ~o ο eines Feststoffs. F: 134-1350C; /o^/q = (+) 48,01
(1 %-ige Lösung in 80 %-igem Ethanol). Nach dem Kristallisieren aus wasserfreiem Ethanol (200 ml) erhielt
man 16,86 g des mandelsauren Salzes mit einem F von
— — 9 Π
151 bis 1530C; IaC/^ = +49,09 (1 %-ige Lösung in
80 %-igem Ethanol). Dieses mandelsaure Salz wurde in
H„O gelöst und die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat basisch
gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand bestand aus ( + )2S,3S-2-/ÖC -(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl?-
morpholin (12,15 g) und wurde in Ethanol aufgenommen und dazu wurde eine ethanolische Lösung von 3,72 g Methansulf
onsäure gegeben. Nach dem Verdünnen mit Diethylether bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert
wurde und (+)2S,3S-2-/^C-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7-
itiorpholin-inethansulfonat (13,05 g) ergab. F: 100-1020C;
ö^7D = +21,89° (1 %-ige Lösung in 95 %-igem Ethanol).
molare Reinheit (D.S.C.) = 98 %
15
15
NMR (CDCl3)(J: 1,42 (t, 3H, CH3-CH2),
2,71 (s, 3H, CH3SO3),
2,84-2,50 (m, 4H, CH2-N-CH2),
3,85-4,40 (m, 3H, CH2-O-CH), 4,05 (q, 2H, CH3-O-Ar),
5,14 (d, 1H, O-CH-Ar), 6,64-6,92 (m, 4H, Ar<°) ,
7,33 (m, 5H, Ar-CH), 9,20 (bs, 2H, AH2) .
25
Das gleiche Verfahren wurde, ausgehend von D(-)-Mandelsäure,
zur Herstellung der linksdrehenden Isomeren von
(-)2R,3R-2-/ÖL-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7-morpholin und
(-)2R,3R-2-/öC -(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7-morpholinmethansulfonat
verwendet, wobei das letztere ein F von 100 bis 1020C; /Ö^7q° = -21,89° (1 %-ige Lösung in 95
%-igem Ethanol) hatte.
Indem man analog arbeitete, wurden die folgenden Enantiomeren erhalten, wobei man von den entsprechenden
(_+) RS , RS-Racematf ormen ausging:
( + )2-/<Z -(2-Methoxy-phenoxy)-
(-)2-/Oc -(2-Methoxy-phenoxy)-benzylV-niorpholin;
( + ) 2-/ÖC - (4-Trif luormethyl-phenoxy) -benzylV-niorpholin;
(-) 2-/ÖL - (4-Trif luormethyl-phenoxy) -benzylV-morpholin;
( + )2-/ö^ - (2-Methoxy-phenoxy)-benzyJJV-morpholin-methansulfonat;
(-) 2-/öL - (2-Methoxy-phenoxy) -benzylV-morpholin-methansulfonat;
( + )2—/ÖL -(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzylj-morpholinmethansulfonat;
(-)2-/ÖL -(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzylj-morpholinmethansulfonat.
Die optische Reinheit des (+)2S,3S- und (-)2R,3R-2-/öL - (2-Ethoxy-phenoxy) -benzy^-morpholin-methansulf onats,
die man aus der (+_) RS ,RS-Racematform erhielt,
. wurde in der nachfolgenden Weise erzielt:
Zu einer Lösung von ( + ) 2S ,3S-2-/Ö4. - (2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7-morpholin-Base
(1 g) (erhalten aus dem entsprechenden (+_) RS,RS-Diastereoisomere) und Et-N (0,90 ml)
in wasserfreiem Toluol (40 ml), wurden 0,80 ml L(-)-Methoxy-acetyl-chlorid
in wasserfreiem Toluol (10 ml) tropfenweise unter kräftigem Rühren bei 100C gegeben.
Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur war die Umsetzung beendet und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das gleiche Verfahren wurde mit dem (-)2R,3R-Enantiomer,
das aus [ + ) RS,RS-2-/öt - (2-Ethoxy-phenoxy) -benzyl?-
morpholin erhalten worden war, angewendet.
Jedes der beiden diastereoisomeren Amide wurde durch
HPLC analysiert (PartisilRPXS 10/25; Cyclohexan:Ethylacetat
93:7 mit 0,15 % Iso-propylamin) , wobei man eine Zurückhaltungszeit (RT) von 15,13 Minuten bzw. 17,23
Minuten erhielt.
10
10
In beiden Fällen erhielt man eine relative Reinheit von -98,5%, woraus sich die optische Reinheit mit -97 %
für sowohl das (+)-als auch das (-)-Enantiomer ergab.
Eine Lösung aus 3,8 g (13,3 mmol) von (+)2S,3R-Phenylglycidylsäure-D(+)-cL-methyl-phenethylaminsalz
wurde mit 6,65 ml (13,3 mmol) 2 N HCl behandelt. Die organische Säure wurde mit Diethylether extrahiert und das
Lösungsmittel wurde nach den Trocknen über Na„SO. im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 70 ml CH2Cl2
gelöst und dazu wurden 2 ml (14,3 mmol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 00C gekühlt und dazu
wurden tropfenweise unter Rühren während 1 Stunde 1,36 ml (14,3 mmol) Ethyl-chlorocarbonat gegeben. Nach 2 Stunden
wurde die Lösung langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,26 g (59,7 mmol) Natriumborhydrid in 17 ml
absolutem Ethanol bei 00C gegeben. Nach 0,5 Stunden liess
man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen und rührte dabei weiter über Nacht.
Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt
wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Nach dem Abtrennen mit
einer Flash-Chromatografierkolonne (CHCl3ICH3OH 100:2
als Eluiermittel) wurden 0,62 g (31 %) des ( + )2R,3R-
- -20 Zimtalkohol-2,3-dpoxids als farbloses öl, /«<-/,-, = +45,9°
— — L)
(C 1,5, absolutes Ethanol) erhalten.
(gefunden: C 71,68; H 6,71: für C 71 ,97; H 6,71 %)
berechnet sich
1H-NMR (CDCl3)6 :
3,24 (1H, ddd, -CH-CH2OH),
3,76 (1H, dd, CHAHB-OH),
3,94 (1H, d, Ph-CH, J=2,1 Hz),
4,05 (1H, dd, CHAHB-0H) ,
7,35 (5H, s, Ph);
IR(CHCl3)Cm
-1
3950-3450 (OH), 1600, 1490 (arom. C=C), 1220, 1060 (alk-O-Alk,
AIk-OH);
0,33 g (15,3 %) der Ausgangs(+)-(2S,3R)-Phenylglycidylsäure
wurden zusammen mit 0,92 g (36,5 %) des Ethylesters dieser Säure wiedergewonnen.
Zu einer Lösung aus 1,77 g (44,3 mmol) NaOH in 100 ml
Wasser wurden 80,4 g (133 mmol) 2-Ethoxy-phenol gegeben.
Die Mischung wurde unter Stickstoff bei 7O0C gerührt, bis sich der Feststoff vollständig löste und
dann wurde 6,7 g (44,3 mmol) (+)2R,3R-Zimtsäurealkohol-2,3-epoxid in 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde
2,5 Stunden bei 700C gerührt und dann zu 200 ml 1 N NaOH bei 10 bis 150C gegossen. Nach dem Extrahieren
mit CHpCl- wurde die organische Lösung nacheinander mit
1 N NaOH und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt
man 10,2 g (+)2R,3S-3-(2-Ethoxy-phenoxy)-1,2-dihydroxy-3-phenylpropan,
/öC_7q0 = +7,8°; F: 87 bis 890C;
IR(KBr)cm~1: 3440-3380 (OH), 1590, 1490
(arom. C=C), 1240 (Ar-O-AIk).
Zu einer Lösung von 10 g (34,6 mmol) (+)2R,3S-3-(2-Ethoxy-phenoxy)-1,2-dihydroxy-3-phenylpropan
in 100 ml Pyridin wurden 6,44 g (34,0 mmol) 4-Nitro-benzoylchlorid
in 100 ml Pyridin bei -100C im Laufe von 1,5 Stunden gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Lösung
zu einer Mischung aus 2 Litern 2 N HCl in 1.300 g Eis gegossen und der ölige Niederschlag wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhielt man die Verbindung (+)2R,3S-3-(2-Ethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-(4-nitro-benzoyloxy)-3-phenylpropan
(8,2 g) als Öl /ÖC7q° = +11,7
Zu einer Lösung von 80 g (18,2 mitiol) ( + ) 2R,3S-3- (2-Ethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-(4-nitro-benzoyloxy)-3-phenylpropan
und 3,86 ml (27,4 mmol) Triethylamin in 90 ml CH2Cl2 wurden 1,54 ml (20,0 mmol) CH3SO2Cl tropfenweise
bei 0 bis 5°C gegeben und die Lösung wurde 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem
Waschen mit einer 10 %-igen HCl- und 5 %-igen NaHCO3-Lösung
und mit Wasser wurde die Lösung über Na-SO,
getrocknet und das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man die
Verbindung (+)2R,3S-3-(2-Ethoxy-phenoxy)-2-mesyloxy-1-(4-nitrobenzoyloxy)-3-pheny!propan
(7,5 g) als öl
fdÜ £° = +33,6°.
Eine Lösung aus 3,95 g (7,7 mmol) (+)2R,3S-3-(2-Ethoxyphenoxy)
-2-mesyloxy)-1-(4-nitrobenzoyloxy)-3-phenylpropan
in 40 ml Dioxan und 16 ml 2 N NaOH wurde 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert
und die organische Phase wurde mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von NaHCO., und dann mit Wasser gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das zurückbleibende ölige Epoxid (-)2S,3S-3-(2-Ethoxy-phenoxy)-3-phenylpropan-1,2-epoxid
in einer Menge von 2,05 g (100 %) gewonnen und als solches in
— —20 der nachfolgenden Stufe verwendet. /oC / = -3,1°.
Eine Lösung aus 2,05 g (7,6 mmol) (-)2S,3S-3-(2-Ethoxyphenoxy)-3-phenylpropan-i,2-epoxid
in 50 ml Methanol und 30 ml 32 %-igem NH.OH wurde in einem versiegelten
Kolben während 6 Stunden stehen gelassen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rest in Ethylacetat
gelöst und zu der Lösung wurden 0,52 ml (8 mmol) CH3SO3H in 10 ml Ethylacetat gegeben. Nach 16 Stunden
wurden 2,13 g des kristallinen Produktes ( + )2S,3S-1-Amino-3-(2-ethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-phenylpropan
— — on
gesammelt. F: 97 bis 990C; /dL/t~ = +34,4°.
gesammelt. F: 97 bis 990C; /dL/t~ = +34,4°.
Zu einer Lösung von 2,13 g (7,4 mmol) des Aminoalkohols
(+)2S,3S-1-Amino-3-(2-ethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-phenylpropan
und 2,27 ml (16,2 mmol) Triethylamin in 70 ml CH2Cl2, gehalten bei -5 bis -100C, wurden 0,64 ml (8,0
mmol) Chloracetylchlorid, gelöst in 20 ml CH-Cl-, tropfenweise
zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man als Rest (+)2S,3S-1-Chloracetyl-amino-3-(2-ethoxy-
— —20 phenoxy)-2-hydroxy-3-phenylpropan (2,6 g) als Öl; /o^/n
+18,6°.
BEISPIEL 10
Zu einer Lösung von 2,0 g (18,0 mmol) Kalium-t-butoxid
in 15 ml t-Butanol wurden bei Raumtemperatur im Laufe von 2 Stunden 3,3 g (9,0 mmol) (+)2S,3S-1-Chloracetylamino-3-(2-ethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-phenylpropan
in 40 ml t-Butanol gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde 8 %-ige HCl zugegeben, bis der pH-Wert 4,5 erreichte
und die Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen
und die Lösung wurde mit festen NaHCO- neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über Na^SO, getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der zurückbleibende ölige Rückstand war (-)2S,3S-6-
/S- - (2-Ethoxy-phenoxy) -benzylV-morpholin-S-on (2,6 g) ;
7d° = -21,2°.
Zu einer Lösung von 5,0 g (15,3 mmol) (-) 2S,3S-6-/öL-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7-morpholin-3-on
in 200 ml wasserfreiem Toluol wurden bei Raumtemperatur im Laufe von 15 Minuten 12,7 ml (45,4 mmol·) einer 70 %-igen
Toluollösung von RED-AL (VitrideR), verdünnt mit 40 ml
wasserfreiem Toluol, gegeben. Nach 4 Stunden wurde das überschüssige RED-AL mit 20 ml 2 N NaOH zersetzt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der
10
Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zu der Lösung wurden 1,0 ml (15,4 mmol) CH-SO-H gegeben. Nach
dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der feste Niederschlag aus ( + )2S,3S-2-/c(. -(2-Ethoxy-phenoxy)
benzyl7-morpholin-methansulfonat durch Filtrieren gesammelt,
wobei man 4,9 g, F: 100 bis 1020C, erhielt.
IR(KBr)Cm
"1
/-. -720
= +21 ,81
3000-2400 (NH2), 1590-1495 (arom. C=C), 1250 (Ar-O-Alk),
1205 (Alk-O-Alk), 1190, 1040 (SO3H);
15
3,2 g (+)2S,3S-2-/öL-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzylZ-morpholin
wurden in 50 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und dazu wurde ein geringer Überschuss einer ethanolischen
Lösung von Salzsäure gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und dann wurde zu
dem öligen Rückstand Diethylether gegeben. Nach dem Zerreiben wurde der dabei erhaltene feste Rückstand
filtriert, wobei man (+)2S,3S-2-/^L-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzylJ-morpholin-Hydrochlorid
(3,3 g), F: 138 bis 1400C, erhielt.
Auf analoge Arbeitsweise wurden die folgenden (+) und (-) enantiomeren Hydrochloride erhalten:
(-)2R,3R-2-/öC ~(2-Ethoxy-phenoxy)-benzylZ-morpholin-Hydrochlorid,
F: 138 bis 1400C;
( + ) 2-l_<k - (2-Methoxy-phenoxy) -benzyiy-morpholin-Hydrochlorid;
(-) 2-/ÖL-(2-Methoxy-phenoxy) -benzylZ-morpholin-Hydrochlorid;
( + ) 2-/oC-(4-Trif luormethyl-phenoxy) -benzyiy-niorpholin-Hydrochlorid;
und
(-)2-/ÖC -(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzylZ-morpholin-Hydrochlorid.
15
15
Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg, von denen jede 5 mg des aktiven Bestandteils enthielt, wurden wie folgt
hergestellt:
Zusammensetzung für 10.000 Tabletten 25
( + )2S,3S-2-/öC -(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl?-
morpholin-methansulfonat, das rechtsdrehende
( + )-Enantiomer, erhalten aus der (+J RS,RS-
Racematform 50 g
Lactose 1 .430 g
Maisstärke 450 g
- 36 -
Talkum (pulverisiert) 50 g
Magnesiumstearat 20 g
Das ( + ) 2S ,3S-2-/Ö*-- (2-Ethoxy-phenoxy) methansulfonat,
die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt, durch ein 0,55 mm Maschensieb
gesiebt. 30 g Maisstärke wurden in 300 ml heissem Wasser dispergiert. Das Pulvergemisch wurde mit dem Stärkeschleim
granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und durch ein 1,4 mm Maschensieb gesiebt. Die restliche
Stärke wurde zugegeben, ebenso das Talkum und Magnesiumstearat. Dann wurde sorgfältig gemischt und die Masse
wurde zu Tabletten mit 8 mm Durchmesser in einer Tablettenpresse verpresst.
Claims (14)
1. 2R,3R- oder 2S,3S-Enantiomer einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I)
(D
worin R eine C, _g-Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethy!gruppe
bedeutet; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
»I CO[TE? Ω1 OO
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl bedeutet.
3. Verbindung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, worin das
Enantiomer ein rechtsdrehendes (+) Enantiomer ist.
4. Verbindung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, worin das Enantiomer ein linksdrehendes (-) Enantiomer ist.
5. Verbindung gemäss Anspruch 3,ausgewählt aus der Gruppe:
( + )2-/5. -(2-Methoxy-phenoxy)-benzyiy-morpholin,
(+)2-/Ö6-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl7-morpholin,
(+)2-/ÖL-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyiy-morpholin
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
6. Verbindung gemäss Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe:
(-)2-/ÖC -(2-Methoxy-phenoxy)-(-)
2-/oC- (2-Ethoxy-phenoxy) -benzylV-morpholin,
(-)2-/ÖC-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl7-morpholin,
25
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
7. Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines Hydrochloridsalzes.
8. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form eines Methansulfonatsalzes.
9. Verbindung gemäss Anspruch 5, nämlich ( + )2-/öC-(2-Ethoxy-phenoxy)~benzyl7-morpholin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Verbindung gemäss Anspruch 9 in Form des Hydrochloridsalzes.
11. Verbindung gemäss Anspruch 9 in Form des Methansulfonatsalzes.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass man
(a) die (+_) RS ,RS-Racematf orm einer Verbindung
der Formel (I) als freie Base mit einer optisch aktiven Säure unter Erhalt einer Mischung der beiden
Diastereoisomeren Salze umsetzt;
(b) die erhaltenen Salze durch Kristallisation trennt;
(c) gewünschtenfalls die rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) enantiomere Base von den
jeweils getrennten Salzen freisetzt; und
(d) gewünschtenfalls die erhaltene rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) enantiomere
Base mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss
einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) das ( + )-oder (-)-Enantiomer der Glycidylsäure der Formel (II)
oder ein Derivat davon unter Erhalt des (+)- oder (-)-Enantiomers des Zimtalkohol-2,3-epoxids der Formel
(III)
(in)
reduziert;
(b) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (III) mit einem Phenolderivat der Formel (IV)
/WQH R—fr" T
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der
Formel (V)
(V)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt;
(c) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (V) mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat
davon unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (VI)
(VI)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und R-der Rest einer Carbonsäure ist, verestert;
(d) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (VI) mit einer Sulfonsäure oder einem reaktiver Derivat
davon unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (VII)
(VII) 25
worin R und R- die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R2 der Rest einer Sulfonsäure ist, verestert;
30
30
(e) ein Epoxid aus einem ( + )■- oder (-)-Enantiomer
der Formel (VII) unter Erhalt eines (+)- oder
(-)-Enantiomers der Formel (VIII)
(VIII)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, herstellt;
(f) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (VIII) mit Ammoniak unter Erhalt eines (+)- oder
(-)-Enantiomers der Formel (IX)
(-)-Enantiomers der Formel (IX)
(IX)
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt;
(g) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X)
Y-CH2-CO-Y
(X)
worin Y ein Halogen bedeutet, umsetzt, unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers der Formel (XI)
(XI)
worin R und Y die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(h) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel (XI) cyclisiert unter Erhalt eines (+)- oder (-)-Enantiomers
der Formel (XII)
(XII)
NH
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat; und
15
(i) ein (+)- oder (-)-Enantiomer der Formel
(XII) reduziert unter Erhalt eines ( + )- oder (-)-Enantiomers der Formel (I) und, gewünschtenfalls,
das erhaltene 2R,3R- oder 2S,3S-Enantiomer der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
überführt.
25
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 als aktiven Bestandteil
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
30
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
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8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR. |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |