DE2901032C2 - Substituierte Morpholin-Derivate und deren Verwendung - Google Patents

Substituierte Morpholin-Derivate und deren Verwendung

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Description

Die gegenwärtig zur Behandlung von Depressionen verwendeten Arzneimittel sind im wesentlichen MAO-Inhibitoren, tricyclische Verbindungen oder atypische Antidepressiva.
  • a. Die MAO-Inhibitoren umfassen eine chemisch heterologe Gruppe von Arzneimitteln, die gemeinsam die Fähigkeit aufweisen, die oxidative Deaminierung von natürlich auftretenden Monoaminen zu blockieren. MAO ist ein flavinhaltiges Enzym, welches bei der Regulierung des metabolischen Abbaus von Katecholaminen und 5-HT bei Neural- oder Zielgeweben wichtig ist. Eine medizinische Anwendung derartiger Verbindungen ist ziemlich schwierig und möglicherweise gefährlich, weil sie Hochdruckkrisen mit Todesfolge und einen Tyramineffekt verursachen können, wodurch auch der Abbau anderer Arzneimittel blockiert wird. Außerdem weisen die MAO-Inhibitoren eine nicht dosisabhängige Hepatotoxizität auf und haben daher ihre therapeutische Bedeutung verloren.
  • b. Der Ausdruck "tricyclische Antidepressiva" bezieht sich auf eine Verbindungsgruppe, die chemisch mit Imipramin verwandt ist. Als Verbindungen sind in der Zwischenzeit Desimipramin, Amitriptylin und Nortriptylin bekannt. Im unterschiedlichen Ausmaßen weisen diese Mittel auch die Fähigkeit auf, neuronale Aufnahme von Norepinephrin zu inhibieren. Alle gegenwärtig eingesetzten Antidepressiva potentieren die Wirkungen der biogenen Amine in dem Zentralnervensystem durch eine Blockade der Hauptwege der physiologischen Inaktivierung durch Wiederaufnahme an den Nervenenden. Die Stärke und die Selektivität der Inhibierung des neuronalen Transportes (Aufnahme) von Epinephrin, 5-HT und Dopamin variieren bei diesen Mitteln sehr stark. Die folgende Verallgemeinerung kann gemacht werden: Die Blockade des Dopamin-Transportes scheint eher mit der stimulierenden als mit der antidepressiven Wirksamkeit verbunden zu sein. Die Inhibition der 5-HT-Aufnahme kann sowohl sedative als auch antidepressive Konsequenzen aufweisen. Die Inhibitionswirkungen der Norepinephrin-Aufnahme scheint mit der antidepressiven Wirksamkeit zu korrespondieren.
  • c. Es gibt ebenfalls neuere antidepressive Mittel, wobei diese Verbindungen eine Vielzahl von chemischen Strukturen aufweisen; als Beispiele dafür seien genannt: Trazodon, Iprindol, Viloxazin und Indeloxazin. Alle diese sogenannten atypischen Antidepressiva haben unterschiedliche Fähigkeiten, mit der Aufnahme von Monoaminen bei Nervenenden zu interferieren, und sie haben, vergleichbar mit den tricyclischen Antidepressa, keine oder nur sehr schwache IMAO-Wirksamkeit.
Aus DE-PS 27 07 678 (1) und DE-PS 26 01 703 (2) sind 2-(7-Indenyloxymethyl)-morpholinderivate bekannt, und ebenso ist ein Verfahren zu deren Herstellung angegeben. Diese Substanzen können gemäß der Beschreibung dieser beiden Druckschriften als Antidepressivum verwendet werden.
Die Patentschrift DE-PS 16 95 295 (3) die die Priorität der britischen Voranmeldung, GB-PS 1 138 405 beansprucht, betrifft Morpholinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten.
DE-OS 24 46 046 (4) stellt eine Zusatzanmeldung zu der oben genannten DE-PS 16 95 295 dar. Dieses Patent betrifft ebenfalls, wie sein entsprechendes Hauptpatent, Morpholinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, wobei die hier angegebenen Morpholinderivate in einer optisch aktiven Form vorliegen.
DE-OS 24 36 398 (5) beschreibt Phenylthiomethylmorpholin-derivate, die bezüglich ihrer Struktur mit den Phenyloxymethylmorpholin-derivaten zu vergleichen sind, die durch das Patent DE-PS 16 95 295 beschrieben sind. Die hieraus bekannten Verbindungen weisen ebenfalls eine antidepressive Wirksamkeit auf.
DE-OS 20 56 589 (6) stellt ebenfalls ein Zusatzpatent zum deutschen Patent DE-PS 16 95 295 dar. Bei dieser Patentschrift werden solche Verbindungen ausgeschlossen, bei denen die Reste R₂, R₃ und R₄ sämtlich für Wasserstoff stehen.
Diese Druckschrift beschreibt jedoch keine Verbindung, bei der die Reste R₃ oder R₄ einen Phenylring bilden sollen.
Zusammenfassend für die oben genannten Druckschriften werden nachfolgend zur Veranschaulichung die aus dem genannten Stand der Technik bekannten Verbindungen mit ihren chemischen Strukturen angegeben:
Im Hinblick auf 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin ist aus "Biochemical Pharmacology, Band 28, Seiten 2645-2651", M. Harada et al. bekannt, daß diese Verbindung Inhibitionswirkungen bei der synaptosomalen Aufnahme von 5-HT und Norepinephrin aufweist, und daß sie eine ziemlich schwache Inhibitionswirksamkeit in bezug auf die oxidative Deaminierung aufweist. Dies bedeutet, daß diese Verbindung praktisch keine IMAO-Wirksamkeit aufweist. Auf Seite 2650 des oben genannten Literaturzitates wird angegeben, daß Indeloxazin insbesondere eine starke Inhibition sowohl der 5-HT- als auch der Norepinephrin-Aufnahme bei den Synaptosomen von Rattengehirn aufweist. Darüber hinaus inhibiert Indeloxazin die 5-HT-Aufnahme von Synaptosomen vom gesamten Gehirn wesentlich mehr als die Norepinephrin-Aufnahme.
Die Erfindung betrifft nun substituierte Morpholin-Derivate, und deren Verwendung zur Behandlung von Depressionen.
Im Vergleich zu den bekannten Verbindungen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgende chemische Struktur:
worin:
n und n₁ unabhängig voneinander jeweils die Zahl 1 oder 2 sind;
jeder der Reste R und R₁, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome, Methoxy-, Ethoxygruppen, Chloratome, Trifluormethylgruppen bedeuten oder worin zwei benachbarte R-Reste gemeinsam den -O-CH₂-O-Rest bilden; R₃ Wasserstoffatome, Methyl- oder Isopropylgruppen bedeuten.
Zwischen den aus den genannten Druckschriften bekannten Verbindungen und den beanspruchten Verbindungen bestehen deutliche Unterschiede. Die aus (1) und (2) bekannten Verbindungen weisen eine Indenyloxymethylgruppe auf, die an einen Morpholinring gebunden ist. Bei den Verbindungen der Entgegenhaltungen (3), (4) und (6) sind die Reste R₃ und R₄ lediglich mit Wasserstoff oder mit Alkylradikalen bezeichnet. Die wirksamste Verbindung, die durch diese drei Entgegenhaltungen beschrieben wird, stellt Vivalan dar, d. h. eine Verbindung, bei der R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeutet. Aus diesen Entgegenhaltungen läßt sich kein Hinweis entnehmen, eines dieser Wasserstoffatome durch einen Phenylring zu ersetzen, wie dies bei den erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen der Fall ist.
Diese Überlegung gilt ebenfalls für die aus der Entgegenhaltung (5) bekannten Verbindungen. Darüber hinaus stellen die aus (5) bekannten Verbindungen Thioderivate dar, während die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen Oxyderivate darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von ihrer chemischen Struktur her den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen Indeloxazin und Viloxazin, die Oxazin-Antidepressiva darstellen, ähnlich, in chemischer Hinsicht jedoch unterschiedlich von den trizyklischen Antidepressiva wie Imipramin und den tetrazyklischen Antidepressiva wie Mianserin. Sie können zu den atypischen Antidepressive gezählt werden.
Im Hinblick auf die unterschiedliche Stärke und Selektivität für die Inhibition des neuronalen Transportes (Aufnahme) von biogenen Aminen unterscheiden sich die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen, und insbesondere Reboxetin, in biochemischer Hinsicht von den bezüglich der chemischen Struktur verwandten, bekannten Oxazinantidepressiva.
Aus der Literatur ist bekannt, daß Indeloxazin eine Wirkung aufweist, sowohl die 5-HT- als auch die Norepinephrin- Aufnahme durch Synaptosomen von Rattengehirn zu inhibieren. Indeloxazin ist jedoch bei der Inhibition der 5-HT-Aufnahme fünfmal aktiver als bei der Norepinephrin-Aufnahme. Daher ist dessen biologisches Profil von dem von Reboxetin ziemlich verschieden, das eine sehr starke Wirkung bei der Inhibition der Norepinephrin-Aufnahme aufweist und keine beachtliche Wirkung bei der Inhibition der 5-HT-Aufnahme zeigt.
Viloxazin scheint ein biochemisches Profil aufzuweisen, das den erfindungsgemäßen Verbindungen eher vergleichbar ist, vermutlich aufgrund der größeren chemischen Strukturähnlichkeit. Ähnlich wie Reboxetin weist Viloxazin keine beachtliche Wirkung bei der Inhibition sowohl bei der Dopamin-Aufnahme als auch der 5-HT-Aufnahme auf, wie es durch die nachfolgenden Tabellen 2 und 3 gezeigt wird.
Jedoch weist Viloxazin eine schwächere Wirkung bei der Inhibition der Norepinephrin-Aufnahme auf als die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Wirkung ist um das ca. 50 bis 250fache geringer. Dies wird später deutlich durch Tabelle 3 dargelegt.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu den atypischen Antidepressiva und nicht zu den MAO-Hemmern und den trizyklischen Antidepressiva zu zählen. Sie weisen eine gewissermaßen ähnliche Wirksamkeit zu den bekannten Verbindungen Viloxazin und Indeloxazin auf, jedoch unterscheiden sie sich von diesen Verbindungen dennoch im Hinblick auf die spezifischen Wirkungen, beispielsweise bezüglich der Inhibition der 5-HT- und der Norepinephrin- Aufnahme.
Die Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie Isomere und ihre Mischungen.
Wenn zwei benachbarte R-Gruppen den -O-CH₂-O-Rest bilden, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen 3,4-Methylendioxy-Rest.
Aufgrund der Anwesenheit von mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen kann jede Verbindung der Formel (I) in mindestens zwei verschiedenen Diastereoisomeren vorliegen, aus denen mindestens vier verschiedene Enantiomere erhalten werden können: die beiden einzelnen Diastereoisomeren und ihre Mischung sowie die einzelnen Enantiomeren gehören ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) sind sowohl die Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, als auch die Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure und Mandelsäure. Erfindungsgemäß bevorzugte Salze der Verbindungen (I) sind diejenigen, in denen die
mit einer der oben genannten Säuren in ein Salz überführt worden ist, vorzugsweise mit der Chlorwasserstoffsäure.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
2-(α-Phenoxy-benzyl)-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(3-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(4-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(4-Chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-4-ethoxy-benzyl]-morpholin;
2-[α-(4-Chlor-phenoxy)-4-ethoxy-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-4-ethoxy-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
2-[α-(4-Ethoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
4-Methyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
4-Isopropyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutische verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise reduziert worin n, n₁, R, R₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben und ZCH₂ oder C=O bedeutet; oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise reduktiv cyclisiert werden worin n, n₁, R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, Ra C₁-C₆-Alkylgruppe, einer der Reste Rb und Rc Wasserstoffatom und der andere -C≡N-Gruppe bedeuten oder worin Rb und Rc gemeinsam den Rest =CH-NO₂ bilden, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, n₁, R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₃ Wasserstoffatom bedeutet; oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise cyclisiert werden worin n, n₁, R₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Hydroxygruppe oder Halogenatom oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin n, n₁, R, R₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
  • (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin n, n₁, R, R₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise umgesetzt werdenY-CH₂-CH₂-Y (X)worin jeder der Reste Y, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Halogenatome oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, n₁, R, R₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann im allgemeinen nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die Reduktion von Nitrilen und Amiden angewendet werden, z. B. durch Behandlung mit LiAlH₄ oder BH₃ in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen, die von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren, oder durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie NaBH₄, in Gegenwart von Alkalimetallen, wie beispielsweise in "Tetr. Lett." 1969. S. 4555, beschrieben.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das in "J. Med. Chem.", Band 19, S. 41 (1976), beschriebene Verfahren anwendet, insbesondere dann, wenn Z in der Verbindung (VI) die Gruppe C=O bedeutet.
Die reduktive Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel nach bekannten Verfahren, vorzugsweise mit BH₃ in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 40°C variieren, durchgeführt werden.
Wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) X Halogenatom bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Chlor- oder Bromatom, und wenn X den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsweise um -O-Mesyl- oder O-Tosylgruppen.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise dann, wenn X Hydroxygruppe bedeutet, durch Sieden in einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, wie z. B. Toluol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluol-sulfonsäure oder BF₃ und/oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z. B. wasserfreies CuSO₄; oder dann, wenn X Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, durch Behandlung mit einer Base, z. B. mit Kaliumtert.-butylat in tert.-Butylalkohol oder mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, oder mit Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Ether, wie Diethylether, oder mit NaNH₂ oder KNH₂ in Ammoniak unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren.
Wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) einer oder mehrere der Substituenten R und R₁ eine Hydroxygruppe bedeutet (bedeuten), wird vorzugsweise eine solche Menge an Base, die für die Überführung aller vorhandenen Hydroxygruppen in ein Salz ausreicht, verwendet, um zu vermeiden, daß diese Gruppe in die Cyclisierungsreaktion eingreift (stört); die Reaktionsfähigkeit der alkoholischen, in ein Salz überführten Hydroxygruppe ist höher als diejenige der in ein Salz überführten phenolischen Hydroxygruppe, die deshalb die Reaktion nicht stört.
In einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) bedeuten die Reste Y vorzugsweise beide Halogenatome und in diesem Falle bedeutet vorzugsweise einer davon Chlor- und der andere Jodatom oder sie bedeuten beide -O-Tosyl oder sie bedeuten vorzugsweise beide -O-Mesylgruppen.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X), worin die Reste Y beide Halogenatome bedeuten, insbesondere mit 1-Chlor-2-jodethan, kann beispielsweise unter Verwendung von äquimolaren Mengen der Reagentien in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge einer starken Base durchgeführt werden, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe der Alkalihydride, wie Natriumhydrid, oder in Gegenwart eines geringen Überschusses eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats, wie Na₂CO₃, K₂CO₃ oder NaHCO₃. Bei dem verwendeten Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein polares Lösungsmittel, z. B. um Dimethylformamid, und die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 50°C, variieren.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X), worin beide Reste Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, insbesondere -O-Mesylgruppen bedeuten, kann durchgeführt werden durch Behandlung der äquimolare Mengen der Reagentien enthaltenden Mischung unter Kühlen in einem apolaren Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder in einem aliphatischen Ether, wie Diethylether, mit mindestens zwei Moläquivalenten einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Lithiumisopropylamid oder Natriumamid, in Ammoniak.
Die Wechselwirkung (Störung) bei der Umsetzung zwischen den Verbindungen (IX) und den Verbindungen (X) in bezug auf die Hydroxygruppen, wenn diese durch die Substituenten R und R₁ repräsentiert werden, kann vermieden werden durch Verwendung eines Überschusses der Base analog zu dem, was oben in Verbindung mit der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) angegeben worden ist.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII), die oben angegeben sind, einer oder mehrere der Substituenten R, R₁ und R₃ reduzierbare Gruppen bedeuten und wenn diese Gruppen in den Endverbindungen (I) unverändert aufrechterhalten werden sollen, dann werden die oben unter (a) und (b) angegebenen Reduktionen vorzugsweise unter Anwendung von selektiven Bedingungen durchgeführt. So kann beispielsweise die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII), die Halogen- oder Nitrogruppen enthalten, selektiv für diese Gruppen durchgeführt werden, wobei man beispielsweise mit BH₃ in Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Ether, wie Diethylether, in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet, z. B. nach dem Verfahren, wie es in "J. Am. Che. Soc." Bd. 86 (1964), S. 3566, beschrieben ist, oder auch mit Zn in Ethanol, wie beispielsweise in "Experientia" Bd. 33 (1977) (I), S. 101-102, beschrieben.
Eine Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I), eine Überführung in ein Salz oder die Herstellung einer freien Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem Salz davon sowie eine mögliche Auftrennung eines Isomerengemisches können auf konventionelle Weise durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₃ Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₃ Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, unter Anwendung von üblichen Verfahren zur Alkylierung der Amine, beispielsweise durch reduktive Aminierung oder bloße Alkylierung, überführt werden.
Die reduktive Aminierung besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₃ Wasserstoffatom bedeutet, mit der geeigneten Carbonylverbindung, d. h. einem Aldehyd oder Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, bei dem es sich um Wasserstoff oder vorzugsweise um ein gemischtes Hydrid, wie NaBH₃CN oder NaBH₃, oder um Ameisensäure handeln kann, nach der Leuckart-Wallach-Reaktion, umsetzt.
Wenn es sich bei dem Reduktionsmittel um Wasserstoff handelt, wird die reduktive Aminierung vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol oder Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Raney-Nickel oder Pd/C, bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis etwa 50°C variiert, entsprechend dem beispielsweise in "Org. Reactions", 4, 174 (1948), beschriebenen Verfahren durchgeführt. Wenn es sich bei dem Reduktionsmittel um ein gemischtes Hydrid, z. B. NaBH₃CN oder NaBH₄ handelt, kann die reduktive Aminierung in Gegenwart eines Hydridüberschusses durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur arbeitet, entsprechend dem Verfahren, wie sie in "Tetr. Lett.", 3, 261 (1963), "J. Org. Chem." 37, 1673 (1972), "Synthesis", 3, 140 (1975), beschrieben sind. Wenn die reduktive Aminierung mit Ameisensäure nach der Leuckart- Wallach-Reaktion durchgeführt wird, kann die Ameisensäure im Überschuß vorhanden sein und die Reaktionsmischung kann vorzugsweise für eine Zeitspanne, die von 2 bis 12 Stunden variiert, erhitzt werden, wie beispielsweise in "Org. Reactions" Bd. 5 (1949), S. 301, beschrieben. Die Alkylierungsreaktion kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit dem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder mit einem reaktionsfähigen Ester, wie z. B. einem Tosylat oder Mesylat des geeigneten Alkohols. Die Alkylierung kann entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem aliphatischen Alkohol, wie Ethyl- oder Methylalkohol, in einem Glykol, wie Ethylen- oder Propylen-glykol, in Benzol oder Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin, eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats oder eines Überschusses des Amins bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 60°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels entsprechend den Verfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in "J. Org. Chem.", 2, 139 (1938), "Org. Synt. Coll.", Band II (1943), S. 183 und "J. Amer. Chem. Soc.", 54, (1932), S. 4457, beschrieben sind. Die Monoalkylierung kann alternativ unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in "J. Org. Chem.", Bd. 40 (1975), 23, S. 3453, "J. Chem. Soc.", c 2223 (1969), und "J. Med. Chem.", 17 (1974) (1), S. 654, beschrieben sind.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin der Rest R₃ Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin der Rest R₃ Methylgruppe bedeutet, kann insbesondere auch durch Umsetzung mit Ethylchlorformiat in Chloroform in Gegenwart von überschüssiger KOH bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 5°C und durch Reduktion des dabei erhaltenen Carbamidsäureesters mit überschüssigem LiAlH₄ oder BH₃ in wasserfreiem Diethylether bei der Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin der Rest R₃ Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, kann alternativ erhalten werden: a′) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin der Rest R₃ Wasserstoffatom bedeutet, mit Benzaldehyd in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei der Rückflußtemperatur; b′) durch Reduktion der erhaltenen Schiffschen Base, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Raney-Nickel oder Pd/C oder mit gemischten Hydriden, wie z. B. LiAlH₄ oder NaBH₄, wie beispielsweise in "Houben-Weyl", Band XI, Teil 1, S. 341 (1957), beschrieben; c′) durch Alkylierung des erhaltenen Benylamins mit dem geeigneten Alkylhalogenid nach dem weiter oben beschriebenen Alkylierungsverfahren und schließlich d′) durch Entfernung der Benzylgruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, nach dem Verfahren, wie es in "J. Amer. Chem. Soc.", Bd. 63 (1941), S. 1964, beschrieben ist, oder vorzugsweise durch Behandlung mit Ethylchlorformiat bei der Rückflußtemperatur nach dem Verfahren, wie es in "J. Med. Chem.", 18 (1975) (6), S. 576, beschrieben ist.
Wie oben angegeben, können auch die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz sowie die Herstellung einer freien Verbindung aus ihrem Salz und die Trennung der Isomeren in einem Isomerengemisch auf konventionelle Weise durchgeführt werden. So kann beispielsweise das Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Chlorwasserstoffsäure erhalten werden durch Behandlung mit wasserfreiem gasförmigen Chlorwasserstoff oder mit einer wasserfreien alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, Benzol, Ethylalkohol und Isolieren des Hydrochlorids durch Filtrieren oder Verdampfen des Lösungsmittels.
Die Abtrennung der Isomeren, beispielsweise der Diastereoisomeren, aus ihrem Gemisch, kann durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels oder durch Chromatographie durchgeführt werden. Die chromatographische Trennung kann sowohl durch präparative Dünnschichtchromatographie als auch durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel oder Magnesiumsilikat als Träger und beispielsweise von Benzol, Ethylacetat, Cylohexan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylether oder Mischungen davon als Eluierungslösungsmittel oder durch HPLC durchgeführt werden.
Die oben angegebenen, gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Abtrennung der Isomeren, beispielsweise der Diastereoisomeren, von einer Mischung können gewünschtenfalls auch bei den Ausgangsmaterialien oder bei den Zwischenverbindungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin ZCH₂ bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
worin R, R₁, n, n₁, R₃ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung etwa der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) angegeben worden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin ZC=O bedeutet, können erhalten werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, R₁, n, n₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben und jeder der Reste Ra, die gleich oder voneinander verschieden sein können, C₁-C₆-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen bedeutet, mit einem Amin der Formel R₃-NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen C₁-C₆-Alkohol, wie Ethylalkohol, bei Temperaturen, die von etwa 50°C bis etwa 150°C variieren, durchgeführt. Wenn die Reaktion unter Anwendung von kontrollierten Temperatur-, Zeit- und Stöchiometriebedingungen durchgeführt wird, dann erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII), worin eine der Gruppen -COORa durch eine Gruppe -CONHR₃ substituiert ist, aus der eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten werden kann durch Kochen beispielsweise in Essigsäure oder durch Behandeln mit einer starken Base, wie NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Auch Verbindungen (VI) können aus den den Amiden der allgemeinen Formel (XIV) entsprechenden Imiden
worin R, R₁, n, n₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen auf Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 120°C bis etwa 180°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethylenphosphortriamid, wie beispielsweise in "Can. J. Chem." Bd. 49 (1971), S. 914 beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) worin einer der Reste Rb und Rc Wasserstoffatom und der andere -C=N bedeutet, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R₂ Wasserstoffatom bedeutet mit einem C₁-C₆-Alkylhalogenacetat, z. B. Ethylbromacetat, in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats, wie K₂CO₃, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl., bei Temperaturen, die beispielsweise von Raumtemperatur bis etwa 80°C variieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin Rb und Rc gemeinsam den Rest =CH-NO₂ bilden, können auf analoge Weise erhalten werden, wobei man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
ausgeht, worin R₂ ein Kation, beispielsweise ein Alkalikation, z. B. Natrium, bedeutet, durch Umsetzung mit einem C₁-C₆-Alkylhalogenacetat, vorzugsweise Ethylbromacetat bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis etwa 50°C in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem der oben genannten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können beispielsweise hergestellt werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), wie beispielsweise in "Ind. J. Chem.", Bd. 13 (1975), S. 462, beschrieben, oder durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren, beispielsweise mit BH₃ unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 0°C in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Ether, wie Diethylether.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R₃ Wasserstoffatom bedeutet, können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R₂ Wasserstoffatom bedeutet, kann wie es oben für die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) angegeben ist, reduziert werden. Ebenso ist eine Reduktion einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV)
worin R₂ Wasserstoffatom ist, oder eines Salzes davon unter den oben für die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) angegebenen Bedingungen möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R₃ von Wasserstoffatom verschieden ist, können erhalten werden durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R₃ Wasserstoffatom bedeutet, nach bekannten Verfahren, z. B. solchen, wie sie oben für die Alkylierung der Amine angegeben worden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) stellen bekannte Verbindungen dar oder sie können jeweils nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH₂-C-Y′, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y′ Halogenatom, vorzugsweise Chloratom bedeutet, unter Anwendung von bekannten Verfahren, z. B. in einem organischen oder wäßrig- organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Methylenchlorid plus Wasser, in Gegenwart einer Base, wie NaOH.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII),
worin R₂ Wasserstoffatom bedeutet und die Carboxygruppe zu einem C₁-C₆-Alkylester verestert ist, hergestellt werden durch Behandlung mit einem C₁-C₆-Alkylhalogenacetat, vorzugsweise Ethylbromacetat, in Gegenwart einer Base, wie K₂CO₃ oder Na₂CO₃, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter Anwendung von bekannten Verfahren.
Wie schon eingangs dargelegt, wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere als antidepressive Mittel. Die antidepressive Wirksamkeit (Aktivität) wurde bei Mäusen untersucht auf der Basis der Verhinderung der durch Reserpin induzierten Blepharospasmen und Hypothermie. Die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen haben folgende pharmakologischen Eigenschaften:
  • a) Sie inhibieren die Norephinephrin (Noradrenalin)- Aufnahme bei Gehirnsynaptosomen- Fraktionen;
  • b) Sie zeigen eine geringe Serotoninaufnahme- Inhibition;
  • c) Sie haben keine Dopaminaufnahme-Inhibitionswirkung;
  • d) Sie haben keine in-vivo-MAO(Monoaminooxidase)-Inhibitionswirkung;
  • e) Sie zeigen keine Wechselwirkung mit Tryptamin oder 5-HT (5-Hydroxytryptamin).
Reserpin wurde endoperitoneal in einer Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht und die getesteten Verbindungen wurden 30 Minuten vor der Verabreichung von Resorpin oral verabreicht. Die Aufzeichnung der Blepharospasmen (bewertet mittels einer Skala nach dem von B. Rubin et al. in "J. Pharmakol.", Bd. 120 (1957), S. 125, beschriebenen Verfahren) und die Messung der Körpertemperatur (mittels eines Rektal-Thermoelements) erfolgten 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung von Reserpin.
Tabelle 1 Die aus Tabelle 1 ersichtlichen therapeutischen Indices LC′₅₀/ED′₅₀ zeigen die bessere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten antidepressiv wirkenden Wirkstoff Viloxazin. Tabelle 1 gibt die Ergebnisse in dem sogenannten von Reserpin ausgelösten Hypothermi-Test wie vorstehend in der Beschreibung erwähnt, wieder. Als Vergleichssubstanz wurde die bekannte Verbindung Viloxazin ausgewählt.
Die Verbindungen 1 bis 10 in der Tabelle 1 bzw. 2 sind:
1: 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
2: 2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
3: 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chloro-benzyl]-morpholin
8: 2-[α-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin
9: 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chloro-benzyl]-morpholin
10: 2-[α-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin
Viloxazine ist 2-[(2-Ethoxy-phenoxy)-methyl]-morpholin
In vitro-5-HT-Wiederaufnahme-Inhibition bei Ratten hypotalamischen, cerebralen Synaptosomen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Wirkung bei der Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT). Eine repräsentative Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der bekannten Verbindung Viloxazin in vitro mit radioaktivmarkierten Verbindungen getestet, um die Menge des wiederaufgenommenen Monoamins in Präparaten von zerebralen Synaptosomen von Ratten zu bestimmen. Die experimentelle Methode ist von S. H. Snyder, J. Pharmacol. Exp. Ther., 165 : 78, 1969 beschrieben. Tabelle 2 gibt die erhaltenen Ergebnisse wieder.
Tabelle 2
In-vitro-NA-Wiederaufnahme-Inhibition bei Ratten hypotalamischen, cerebralen Synaptosomen und DA-Wiederaufnahme-Inhibition bei Ratten striären Synaptosomen
In Tabelle 3 sind die Daten in bezug auf die in-vitro- Norepinephrin-(NR)-Wiederaufnahme-Inhibition bei Ratten- Hypotalamus-Synaptosomen sowie die Daten in bezug auf die Dopamin-DA-Wiederaufnahme-Inhibition angegeben.
Tabelle 3
Die Verbindungen 1, 2, 3, 8 und 9 stellen die gleichen Verbindungen dar, die bei Tabelle 1 angegeben sind.
Ein Vergleich der Aufnahme-Inhibitions-Daten, die in den Tabellen 2 und 3 angegeben sind, macht deutlich, daß sämtliche untersuchten Verbindungen gemäß Tabelle 3, mit Ausnahme von Verbindung 8, erheblich aktiver bei der Inhibierung der Norepinephrin-Aufnahme sind (ungefähr 100mal aktiver) als bei der Serotonin-Aufnahme. Daher ist das biochemische Profil deutlich unterschiedlich von dem, das für Indeloxazin gezeigt ist, welches nach M. Harada (vgl. eingangs genannte Druckschrift) ungefähr 5mal aktiver bei der Inhibierung der Serotonin-Aufnahme als bei der Norepinephrin-Aufnahme ist. Die Verbindung 8 der Erfindung ist etwas aktiver bei der Inhibierung der Serotonin-Aufnahme als bei der Inhibierung der Norepinephrin-Aufnahme und weist somit ein biochemisches Profil auf, das mit dem von Indeloxazin vergleichbar ist. Aber dennoch wird festgestellt, daß auch die erfindungsgemäße Verbindung 8 eine bessere Wirksamkeit als Indeloxazin in dieser Beziehung aufweist.
Die Vergleichssubstanz Viloxazin hat ein biochemisches Profil, das dem der anderen Verbindungen der Erfindung als der Verbindung 8 entspricht; jedoch hat diese Substanz eine schwächere Wirksamkeit (etwa 50 bis etwa 250mal) bei der Inhibition der Norepinephrin-Aufnahme als die Wirksamkeit, die für die verbleibenden Verbindungen von Tabelle 3 gezeigt ist.
Die Wirksamkeit der Verbindung 2 bei der 5-HT-Aufnahme ist höher als die des Viloxazins, aber sie ist dennoch schwach. Eine starke Wirksamkeit bei der NA-Aufnahme, verbunden mit einer schwachen 5-HT-Aufnahme bedeutet eine Hauptwirkung bei der Norepinephrin-Aufnahme an den Nervenenden und damit eine reine antidepressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, obgleich sie auch auf andere konventionelle Weise, beispielsweise durch Injektion oder rektal, verabreicht werden können. Die bei der oralen Verabreichung an erwachsene Menschen geeignete Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt vorzugsweise 5 bis 30 mg pro Dosis 2 bis 4mal am Tage.
Die pharmazeutischen Mittel, welche eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, werden nach konventionellen Verfahren unter Verwendung von üblichen Zusätzen hergestellt.
Für die orale Verabreichung liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln vor, welche den Wirkstoff (die aktive Substanz) zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole enthalten, oder sie können auch Bindemitteln, wie z. B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabikum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßmacher; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; sowie allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren. Auch die anderen pharmazeutischen Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden und dabei kann es sich beispielsweise um Sirupe oder Tropfen für die orale Verabreichung, um sterile Lösungen für die Injektion oder um Suppositorien handeln.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Die darin abgegebenen Abkürzungen THF, DMF, DMA, MCPBA und Diglyme beziehen sich auf Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, m-Chlorperbenzoesäure bzw. Diethylenglykoldimethylether. Sehr breite Schmelzpunktsbereiche gelten im allgemeinen für Diastereoisomerengemische.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 11,6 g 2-[α-(2-Methoxyphenoxy)- 4-chlorbenzyl]morpholin und 3,5 g Triethylamin in 100 ml Benzol wurde eine Lösung von 5,5 g CH₃] in 20 ml Benzol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 20 Stunden lang fortgesetzt, die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das an einer Kieselgel-Kolonne getrennt wurde unter Bildung von 7 g (Ausbeute 57%) 4-Methyl- 2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlorbenzyl]morpholin.
Auf analoge Weise wurden die folgenden 4-Methyl- morpholin-Derivate hergestellt:
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-HCl, F. 67 bis 90°C;
4-Methyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)benzyl]morpholin;
I. R. (CHCl₃) ν N-CH₃ 2805 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν aromatische Ether 1255 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν 1,2-substituiertes Phenyl 750 cm-1;
4-Methyl-2-[α-(2-chlor-phenoxy)benzyl]morpholin;
I. R. (CHCl₃) ν N-CH₃ 2805 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν aromatische Ether 1250 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν monosubstituiertes Phenyl 695 cm-1;
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]morpholin;
I. R. (CHCl₃) ν O-CH₃ 2840 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν N-CH₃ 2805 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν aromatische Ether 1245 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν 1,2 substituiertes Phenyl 750 cm-1
4-Methyl-2-[α-(2-ethoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]morpholin;
I. R. (CHCl₃) ν N-CH₃ 2810 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν aromatische Ether 1255 cm-1
I. R. (CHCl₃) ν 1,2 substituiertes Phenyl 745 cm-1
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 7.35 g 2-[α-(2-Methoxy- phenoxy)-4-chlorbenzyl]morpholin in 50 ml CHCl₃ wurden 18,2 ml 2 n NaOH zugegeben; die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten 3,5 ml Ethylchlorformiat zugetropft. Es wurde 1 Stunde lang gerührt und auf 0°C gekühlt; die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem CaCl₂ getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhielt man ein farbloses Öl, das in 100 ml Diethylether gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 2,5 g LiAlH₄ in 200 ml wasserfreiem Diethylether zugegeben wurde. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, es wurden 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 15%ige NaOH und 7,5 ml Wasser zugegeben. Nach dem Filtrieren wurde die etherische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhielt man 6.25 g (Ausbeute 82%) 4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-4- chlor-benzyl]morpholin in Form eines Öls.
Beispiel 3
Zu einer gut gerührten Mischung von 2 g 2-[α-(2- Methoxy-phenoxy)-2-chlorbenzyl]morpholin in 5,2 ml Eisessig, 12 ml Aceton und 8 ml Wasser wurden 6,024 g NaBH₄ über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur in der Nähe von 0°C gehalten wurde. Dann wurden weitere 12 ml Aceton und 3 g NaBH₄ zugegeben; die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und nach 30 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von NaHCO₃ in Wasser gegossen, dann mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,85 g (Ausbeute 82,3%) 4-Isopropyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlorbenzyl]- morpholin HCl erhielt, F. 200 bis 240°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden 4-Isopropylmorpholin- Derivate hergestellt:
4-Isopropyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin HCl, F. 196 bis 203°C;
Beispiel 4
Zu 33 g 2-[α-(2-Nitro-phenoxy)benzyl]morpholin-3-on, gelöst in 60 ml wasserfreiem THF, wurden unter Rühren 16,7 ml einer 0,9 M Lösung von BH₃ in THF zugetropft. Das Ganze wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann wurden 3 ml Methanol und danach 3 ml 23%iger HCl unter Kühlen (auf 0 bis 5°C) zugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit H₂O verdünnt, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 28,6 g (Ausbeute 94%) 2-[α-(2-Nitro-phenoxy)benzyl]morpholin erhielt.
IR νmax (CHCl₃) 3320 cm-1 (N-H)
1525 cm-1 (NO₂)
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(α-Phenoxy-benzyl)morpholin·HCl, F. 199 bis 202°C;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin·HCl, F. 140 bis 170°C;
2-[α-(3-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin, nD 1,5762; F. 58-64°C (Hydrochlorid)
2-[α-(4-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin; HCl, F. 50-57°C;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)benzyl]morpholin, ein Diastereoisomeres, Hydrochlorid F. 170 bis 171°C (Hydrochlorid);
2-[α-(2-Chlor-phenoxy)benzyl]morpholin, HCl, F. 75-97°C;
2-[α-(4-Chlor-phenoxy)benzyl]morpholin, HCl, F. 188-195°C;
2-[α-(4-Trifluormethyl-phenoxy)benzyl]morpholin, F. 73-78°C;
2-[α-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)benzyl]morpholin·HCl, F. 82 bis 130°C;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-2-methoxybenzyl]morpholin, nD 1,5672;
*) (Diastereoisomerengemisch; das reine (RS, RS)-Diastereoisomere hat einen Schmelzpunkt von 89 bis 91°C und das reine (RS,SR)- Diastereoisomeren hat einen Schmelzpunkt von 78 bis 80°C).
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlorbenzyl]morpholin, F. 80 bis 102°C;
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlorbenzyl]morpholin·HCl, F. 155-160°C;
2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-3-chlorbenzyl]morpholin·HCl, F. 147-158°C.
Beispiel 5
a) Eine Lösung von 3,85 g Ethyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2- methoxy-phenoxy)-propionat in 35 ml DMF wurde unter 60stündigem Rühren zusammen mit 5,34 ml Ethylbromacetat und 3,32 g wasserfreiem Kaliumcarbonat auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (Phase: Ethylacetat/Cyclohexan - 1/1), wobei man 3,35 g (Ausbeute 67%) Ethyl-2-(ethoxycarbonyl-methyloxy)-3- phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionat erhielt.
IR νmax (Film) 1815 cm-1 (OCH)
b) 4 g Ethyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy- phenoxy)-propionat, gelöst in 30 ml Ethanol, wurden zusammen mit 20 ml einer 10%igen ethanolischen Lösung von Methylamin 20 Stunden lang in einem Autoklaven auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol kristallisiert, wobei man 2,26 g (Ausbeute 64%) 2-[α-(2-Methoxy- phenoxy)benzyl]-4-methyl-morpholin-3,5-dion erhielt.
IR νmax (CHCl₃) 1680 cm-1 (CONCO)
1625 cm-1 (CONCO)
c) Eine Lösung von 6,8 g 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]-4- methyl-morpholin-3,5-dion in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml THF zugetropft. Die Mischung wurde 9 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 4,1 ml 23%ige HCl bei 0 bis 5°C zugetropft und das Ganze wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether aufgenommen und es wurden 4 ml 18%ige methanolische HCl zugegeben. Es fiel das amorphe Hydrochlorid aus, das mehrmals mit frischem Ethylether gewaschen wurde. Nach dem Filtrieren erhielt man 5,8 g (Ausbeute 84%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]-4-methyl-morpholin-hydrochlorid, F. 67 bis 90°C.
IR νmax (KBr) 2700 cm-1 (NH⁺)
2815 cm-1 (OCH₃)
Beispiel 6
a) 2,69 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril in 25 ml wasserfreiem DMA wurden in Gegenwart von 2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zusammen mit 6,68 g Ethylbromacetat gerührt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 50°C erhitzt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei man 3,55 g (Ausbeute 100%) 2-Ethoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy- phenoxy)-propionitril in Form eines Öls erhielt, das als solches für die nachfolgend beschriebene Reaktion verwendet wurde.
b) Zu 3,55 g 2-Ethoxycarbonyl-methyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy- phenoxy)-propionitril, gelöst in 40 ml wasserfreiem THF und abgekühlt auf 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden langsam unter Rühren 15 ml einer molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und vorsichtig mit 3%iger HCl zersetzt. Das THF wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Auflösen desselben in 3%iger HCl, Alkalischmachen mit Natriumbicarbonat und Extrahieren mit Äthyläther gereinigt. Das Ganze wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 2,8 g eines Öls erhielt, das in 30 ml wasserfreiem THF gelöst wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurden 11,7 ml einer molaren Lösung von Diboran in THF zugetropft. Das Ganze wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit 3%iger HCl zersetzt, das THF wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur entfernt und die saure wäßrige Lösung wurde einmal mit Ethylether gewaschen, mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit Ethylether rückextrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und der in das Hydrochlorid überführte Rückstand wurde in Isopropanol und einer geringen Menge Ethylether kristallisiert. Dabei erhielt man 2,2 g (Ausbeute 84,3%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)- benzyl]-morpholin-hydrochlorid, F. 140 bis 170°C, in Form eines Gemisches von Diastereoisomeren in einem ungefähren Verhältnis von 1 : 1. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel aufgetrennt (Phase: CHCl₃/CH₃OH/HCOOH - 160/30/20), wobei man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214°C (Diastereoisomeres mit Rf<) bzw. 175 bis 178°C (Diastereoisomeres mit Rf<), erhielt.
Beispiel 7
a) Zu 3,23 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-1-nitro- propen-natriumsalz, gelöst in 50 ml wasserfreiem THF, wurden bei 0°C 16,7 g Ethylbromacetat zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde die Mischung 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel aufgetrennt (mobile Phase: Ethylacetat/Cyclohexan - 1/1), wobei man 2,70 g (Ausbeute 70%) 2-Ethoxy- carbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-1-nitro-propen in Form eines Öls erhielt.
b) Zu 3,87 g 2-Ethoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)- 1-nitro-propen in 40 ml wasserfreiem THF wurden bei etwa 30°C langsam eine Lösung von 1,7 g LiAlH₄ in 35 ml wasserfreiem THF unter Rühren über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Wasser, danach mit 15%iger Soda und dann erneut mit Wasser behandelt. Nach dem Filtrieren wurde der Feststoff mit THF gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Dann wurde eine Reinigung mit 3%iger HCl und 20%iger NaOH unter Verwendung von Ethylether als Lösungsmittel durchgeführt. Das beim Einengen zurückbleibende Öl wurde in das Hydrochlorid überführt, das dreimal in Isopropanol und einer geringen Menge Ethylether kristallisiert wurde, wobei man 1,6 g (Ausbeute 47,8%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin- hydrochlorid erhielt, F. 140 bis 170°C, bei dem es sich um ein Diastereoisomerengemisch in einem ungefähren Verhältnis von 1 : 1 handelte. Durch Chromatographie, die wie in Beispiel 23 beschrieben durchgeführt wurde, erhielt man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214°C bzw. 175 bis 178°C.
Beispiel 8
a) Eine Mischung von 2,73 g 3-Phenyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy- phenoxy)-propylamin in 50 ml Methylenchlorid und 0,56 g NaOH in 15 ml Wasser wurde bei 0°C gerührt. Unter starkem Rühren wurden zu der Mischung über einen Zeitraum von 30 Minuten, wiederum bei 0°C, 1,58 g Chloracetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Rühren 30 Minuten lang bei 0°C fortgesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 3,49 g (Ausbeute 100%) N-Chloracetyl-2- hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin in Form eines Öls.
b) Zu einer Lösung von 3,49 g N-Chlor-acetyl-3-phenyl-2-hydroxy- 3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin in 35 ml wasserfreiem THF wurde eine molare Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -5°C unter Rühren langsam zugetropft. Die Mischung wurde erneut unter Kühlen 2 Stunden lang und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig mit einer geringen Menge thanol von 99° zersetzt, bei einer Temperatur unterhalb 20°C zur Trockne eingeengt, wobei man 3,35 g (100%) N-(2-Chloräthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2- methoxy-phenoxy)-propylamin in Form eines Öls erhielt. Dieses wurde als solches für die nachfolgend beschriebene Umwandlung sofort verwendet.
c) 3,35 g N-(2-Chloroethyl)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy- phenoxy)-propylamin wurden in 40 ml wasserfreiem THF bei -10°C gelöst. Bei dieser Temperatur wurden zu der Mischung langsam 6,07 ml 15%iges Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach etwa 2 Stunden bei -10°C wurde die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Ganze wurde weitere 20 Stunden lang unter diesen Bedingungen gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethyläther gelöst, filtriert und das Filtrat wurde erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid überführt durch Behandlung mit gasförmiger HCl in Ethylether. Nach drei Kristallisationen in einem Gemisch aus Isopropanol und einer sehr geringen Menge Ethylether erhielt man 1,2 g Ausbeute 35,7%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]- morpholin-hydrochlorid, F. 112 bis 170°C, in Form eines Diastereoisomerengemisches. Durch chromatographische Trennung, wie sie in den Beispielen 23 und 25 beschrieben ist, erhielt man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214°C bzw. 175 bis 178°C.
Beispiel 9
0,82 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-phenoxy-propylamin wurden zusammen mit 0,654 g Ethylenglykoldimethansulfonat in 20 ml wasserfreiem Benzol bei 0°C gerührt. Diese Bedingungen wurden 20 Stunden lang aufrechterhalten. Wiederum bei 0°C wurden unter Kühlen und unter starkem Rühren zu der Suspension 3,65 ml 15%iges Butyllithium in Hexan zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C und dann 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Einige Tropfen Wasser wurden vorsichtig zu der Mischung zugegeben, die dann zur Trockne eingedampft wurde. Es wurde eine geringe Menge Wasser zu dem Rückstand zugegeben und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst, dann in das Hydrochlorid überführt durch Behandlung mit alkoholischer HCl und anschließend wurden zwei Kristallisationen in einem Gemisch aus Isopropanol und einer geringen Menge Ethylether durchgeführt, wobei man 0,50 g (Ausbeute 49,4%) 2-(α-Phenoxybenzyl) morpholinhydrochlorid, F. 140 bis 170°C, erhielt.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 10 g 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3- phenyl-propylamin in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 1,75 g 55%iges NaH zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde eine Lösung von 7 g 2-Chlor-1-jodäthan in 50 ml Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde lang bei 50°C gehalten, dann wurden 5,82 g Na₂CO₃ zugegeben und das Ganze wurde weitere 3 Stunden lang bei 50°C gehalten. Das Ganze wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Durchführung eines üblichen Aufarbeitungsverfahrens erhielt man 6,24 g (57%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin in Form eines transparenten Öls, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 140 bis 170°C hatte.
Beispiel 11
a) Zu einer Lösung von 15 g 2-[α-(2-Amino-phenoxy)benzyl]-4- methylmorpholin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 18,5 ml 23%ige HCl zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und zu ihr wurde dann langsam unter Rühren eine Lösung von 3,45 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Ganze wurde in einem Wasserbad auf 50°C erwärmt, bis kein Stickstoff mehr entwickelt wurde. Nach der Einstellung des pH-Wertes auf 9 wurde die Extraktion mit Chloroform durchgeführt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurden in 5 ml absolutem Ethanol gelöst. Dann wurden 9 ml 20%ige thanolische HCl zugegeben. Nach dem Verdünnen mit einer geringen Menge Ethylether fielen 4,65 g (Ausbeute 31%) 2-[α-(2-Hydroxy- phenoxy)benzyl]-4-methylmorpholin-hydrochlorid aus.
IR νmax (KBr) 3500 cm-1 (OH)
2700 cm-1 (NH⁺)
b) Zu einer Lösung von 4,5 g 2-[α-(2-Hydroxy-phenoxy)benzyl]- 4-methylmorpholin in 70 ml wasserfreiem DMF wurden 2,2 g K₂CO₃ zugegeben und bei Raumtemperatur wurden langsam 1 ml CH₃J zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Rühren 5 Stunden lang bei 55°C durchgeführt. Die Mischung wurde in 700 ml kaltes Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Nach dem Waschen mit mit NaCl gesättigtem Wasser und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die Etherextrakte auf ein geringes Volumen eingeengt. Zu dem Rückstand wurde 18%ige alkoholische HCl zugegeben, wobei man 4 g (Ausbeute 76%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]-4-methylmorpholin-hydrochlorid erhielt, F. 67 bis 90°C (Zersetzung).
IR νmax (KBr) 2820 cm-1 (OCH₃)
2700 cm-1 (NH)
Beispiel 12
Eine Lösung von 5 g 4-Benzyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)- benzyl]morpholin in 150 ml 99%igem EtOH und 6 ml HCl wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur reduziert (mit einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator). Die Mischung wurde dann filtriert, unter Vakuum getrocknet und an einer Silicagelsäule aufgetrennt (mobile Phase: CHCl₃:MeOH:NH₄OH = 170:30:2), wobei man 2,1 g (Ausbeute 54,7%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)- benzyl]morpholin in Form eines transparenten Öls erhielt, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 140 bis 170°C hatte.
Beispiel 13
Eine Lösung von 5 g 4-Benzyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)- benzyl]morpholin in 70 ml Benzol wurde zusammen mit 1,23 ml Äthylchlorformiat 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zusammen mit 70 ml 10%iger KOH in einer MeOH-Lösung 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylether und Wasser verteilt. Das Wasser wurde mit frischem Ether extrahiert. Unter Verwendung von Äther als Extraktionslösungsmittel wurde eine Säure-Base-Reinigung durchgeführt. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄, dem Filtrieren und Eindampfen unter Vakuum erhielt man 2,4 g (Ausbeute 60%) 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy) benzyl]morpholin in Form eines Diastereoisomerengemischs, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 140 bis 170°C aufwies.
Beispiel 14
a) Zu einer Lösung von 3,5 g N-Benzylamino-2-hydroxy-3-(2- methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin in 60 ml CH₂Cl₂ wurden 0,6 g NaOH und 16 ml Wasser bei 0°C zugegeben. Das Ganze wurde auf -50°C abgekühlt und es wurden 1,1 ml Chloracetylchlorid, verdünnt in 10 ml CH₂Cl₂, zugetropft. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt und mit einer gesättigten HCl-Lösung gewaschen über Na₂SO₄ getrocknet und die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft, wobei man 4,0 g (Ausbeute 93%) N-Benzyl-N-chloracetyl-2-hydroxy-3-(2- methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin in Form eines Öls erhielt, das chromatographisch rein war und so wie es vorlag verwendet wurde.
2,5 g dieses Produktes wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst und dann wurden 0,275 g 55%iges NaH zugegeben; nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Ganze in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,2 g (Ausbeute 94%) 4-Benzyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-5-on erhielt.
b) Zu einer Lösung von 1,23 g LiAlE₄ in 50 ml Et₂O wurden 6,8 g 4-Benzyl-[α-(2-methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-5-on, gelöst in 100 ml wasserfreiem Et₂O und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit E₂O/NaOH/H₂O abgeschreckt und filtriert, der Feststoff wurde mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wurde über Na₂SO₄ getrocknet und dann unter Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft, wobei man auf diese Weise 4,9 g (Ausbeute 78%) 4-Benzyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin in Form eines transparenten Öls erhielt, F. 188-197°C als Hydrochlorid.
Beispiel 15
Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils ein Gewicht von 200 mg hatten und jeweils 25 mg Wirkstoff (aktiven Bestandteil) enthielten, wie nachfolgend beschrieben:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin|250 g
Lactose 1,230 g
Maisstärke 450 g
Talk (Pulver) 50 g
Magnesiumstearat 20 g
Das 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,55 mm gesiebt. 30 g Maisstärke wurden in 300 ml heißem Wasser dispergiert. Die Pulvermischung wurde mit der erhaltenen Stärkemucilage granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm passiert. Der Rest der Stärke wurde zugegeben, ebenso der Talk und das Magnesiumstearat. Es wurde sorgfältig gemischt und die Masse wurde mit Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 1,6 g 2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl]- morpholin eines der Diastereoisomeren in wasserfreiem Ethanol werden 0,33 ml Methansulfonsäure zugegeben. Durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit 200 ml Diethylether wird das entstandene Produkt ausgefällt. Der Feststoff wird abfiltriert. Es wird so 2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-methan- sulfonat vom Schmelzpunkt 144 bis 146°C erhalten. U. V. (MeOH):
λmax = 275 nm; E = 50.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 5,38 g (15,3 mMol) von 2-[α-(4-Trifluor- methyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin-5-on als 50 : 50-Gemisch der Diastereoisomeren in 200 ml wasserfreiem Toluol werden 12,7 ml (45,4 mMol) von 70%igem RED-AL (Natrium-bis(2- methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid; siehe Seite 17, Zeile 9) in Toluol, verdünnt mit 40 ml wasserfreiem Toluol, portionsweise unter Rühren während 15 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur war die Reaktion beendet. Es wurden 20 ml 2N-Natronlauge unter Kühlen zu dem Rohprodukt zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und sodann im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat und es wurde 1 ml Methansulfonsäure zugegeben. Nach 20 Stunden war ein Produkt auskristallisiert, das abfiltriert wurde. Es wurde so 2-[α-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin-Methansulfonat gewonnen (3,94 g; Ausbeute: 76,3% d. Th.; Schmelzpunkt: 73-92°C). MS (70 eV: m/z 337 (M+·), 251, 176, 86; TLC (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 190/10/1); Rf = 0,59.
Auf analoge Weise wurde aus dem 4-Methyl-2-[α-(4-trifluor- methylphenoxy)-benzyl]morpholin-5-on, dem reinen (RS,RS)- Diastereoisomeren, 4-Methyl-2-[α-(4-trifluormethyl-phenoxy)- benzyl]morpholin-methansulfonat als reines (RS,RS)-Diastereoisomeres erhalten; TLC (CHCl₃ : CH₃OH : 32% NH₄OH = 175 : 25 : 1); Rf = 0,70, Massenspektrum m/Z 351 M⁺, 100
Beispiel 18
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,5 g 2-[a-(2- Ethoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-3-on in 60 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Dann wurden 3,83 ml LiAlH₄-(OCH₂CH₂OCH₃)₂ (70% in Toluol), das vorher mit 10 ml wasserfreiem Toluol verdünnt worden war, in die erhaltene Lösung eingetropft. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und dann mit einer 8%igen wäßrigen NaOH-Lösung behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 0,29 ml Methansulfonsäure in einigen ml Ethylacetat behandelt. Der beim Verdünnen mit Diethylether erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und in Isopropylalkohol kristallisiert, wobei man 1,55 g 2-[α-(2-Ethoxy- phenoxy)benzyl]morpholin-methansulfonat (Ausbeute 83%) erhielt, F. 144-146°C.
Beispiel 19
Die in dem obigen Beispiel beschriebene Reduktion von 2-[α-(2-Ethoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-3-on zum 2-[α- (2-Ethoxy-phenoxy)benzyl]morpholin wurde durchgeführt unter Verwendung von C₂H₅COOBH₃Na als Reduktionsmittel nach dem in "Tetr. Letters" 1976, S. 763, beschriebenen Verfahren sowie mit NaBH₄ in Gegenwart von Übergangsmetallen nach dem in "Tetr. Letters" 1969, S. 4555, beschriebenen experimentellen Verfahren. Das dabei erhaltene Morpholin wurde mit Methansulfonsäure nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschrieben in sein Salz überführt.
Beispiel 20
In eine gerührte Suspension von 1,4 g LiAlH₄ in wasserfreiem Diethylether wurde eine Lösung von 5,64 g 2-[α- (2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-3-on in 60 ml Diethylether und 30 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur eingetropft. Das Rühren wurde 20 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser zersetzt, dann mit wäßrigem NaOH verdünnt und erneut mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]- morpholin in Form eines Öls erhielt. Dieses wurde mit einer alkoholischen HCl-Lösung und mit Diethylether behandelt, wobei man nach der Kristallisation in Isopropylalkohol 4,4 g 2-[α-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholinhydrochlorid, F. 140-170°C, in Form eines Diastereoisomerengemisches erhielt.
Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel aufgetrennt (Phase: CHCl₃/CH₃OH/HCOOH - 160/30/20), wobei man zwei verschiedene Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211-214°C bzw. 175-178°C erhielt.
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 5 g (15,3 mMol) 2-[α-(2-Ethoxy- phenoxy)benzyl]morpholin-5-on (als reines Diastereoisomeres, charakterisiert durch einen F. von 97-101°C) in 200 ml wasserfreiem Toluol wurden 12,7 ml (45,4 mMol) 70% RED-AL (Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid) in Toluol, verdünnt mit 40 ml wasserfreiem Toluol, unter Rühren innerhalb von 15 min portionsweise bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 4 h bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Unter Kühlen wurden zu dem Rohprodukt 20 ml 2 n NaOH zugegeben. Die Phasen wurden voneinander getrennt.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und es wurde 1 ml Methansulfonsäure zugegeben. Nach 20 h kristallisierte ein Produkt, das abfiltriert wurde, wobei man 4,5 g (Ausbeute 71,9%) 2-[α- (2-Ethoxy-phenoxy)benzyl]morpholin-methansulfonat, F. 137-142°C, erhielt. Das Produkt wurde an der geringst möglichen Menge 99,9%igem Ethylalkohol gelöst und aus Diethylether umkristallisiert, wobei man ein reines Produkt erhielt, F. 144-146°C.

Claims (4)

1. Substituierte Morpholinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin
n und n₁ unabhängig voneinander die Zahl 1 oder 2 bedeuten
jeder der Reste R und R₁, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome, Methoxy-, Äthoxygruppen, Chloratome, Trifluormethylgruppen bedeuten oder worin zwei benachbarte R-Reste gemeinsam den -O-CH₂-O-Rest bilden;
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, oder Isopropylgruppe bedeutet;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Die Verbindungen 2-[α-(2-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin;
2-[α-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung als RS/RS- Diastereomer vorliegt.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Depressionen.
DE2901032A 1978-01-20 1979-01-12 Substituierte Morpholin-Derivate und deren Verwendung Expired - Lifetime DE2901032C2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

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