DK156565B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede morpholinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede morpholinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156565B
DK156565B DK022679AA DK22679A DK156565B DK 156565 B DK156565 B DK 156565B DK 022679A A DK022679A A DK 022679AA DK 22679 A DK22679 A DK 22679A DK 156565 B DK156565 B DK 156565B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
phenoxy
benzyl
morpholine
Prior art date
Application number
DK022679AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK22679A (da
DK156565C (da
Inventor
Piero Melloni
Arturo Della Torre
Giovani Claudio Carniel
Alessandro Rossi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1944978A external-priority patent/IT1093255B/it
Priority claimed from IT1945078A external-priority patent/IT1111676B/it
Priority claimed from IT30535/78A external-priority patent/IT1101724B/it
Priority claimed from IT3053378A external-priority patent/IT1160301B/it
Priority claimed from IT3053478A external-priority patent/IT1160302B/it
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of DK22679A publication Critical patent/DK22679A/da
Publication of DK156565B publication Critical patent/DK156565B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156565C publication Critical patent/DK156565C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

DK 156565 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af substituerede morpholinderivater med den almene formel (I) 5 IÎ+-R, R,^ A (I) k^N‘R3 10 hvori R' er hydrogen, R er hydrogen, halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj-C^alkoxy, -N02, -NHg eller di(Cj-C^) alkylamino, eller nabostillede R'og R danner 15 tilsammen en methylendioxy gruppe,
Rj er hydrogen, halogen eller Cj-C4 alkoxy, R3 er hydrogen, Cj-Cg alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl eller phenyl-(Cj-C^ alkyl.
Opfindelsen omfatter endvidere fremstillingen af de farmaceutisk 20 acceptable salte af forbindelserne med formel I samt aile mulige isomere og blandinger deraf, metaboliter med farmakologisk, fx. antidepressiv, aktivitet samt metaboliske prækursorer af forbindelserne med formel I.
Alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkoxygrupperne kan være ligekædede eller forgrenede.
25 En Cj-Cg alkylgruppe er fortrinsvis methyl, ethyl eller isopropyl.
En C2-C4 alkenylgruppe er fortrinsvis vinyl eller al1y1.
En C2~C4 alkynylgruppe er fortrinsvis propargyl.
En Cj-C^ alkoxygruppe er fortrinsvis methoxy eller ethoxy.
Som fplge af tilstedeværelsen af mindst to asymmetriske carbon-30 atomer kan der for hver forbindelse med formel I eksistere mindst to forskellige diastereoisomere, hvoraf der kan opnâs mindst fire forskel-lige enantiomere. Bâde de individuelle diastereoisomere og blandinger deraf samt de individuelle enantiomere falder indenfor opfindelsens ram-mer. Eksempler pâ farmaceutisk acceptable salte af forbindelser I er sâ-35 vel salte med uorganiske syrer som fx. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, som salte med organiske syrer fx. citronsyre, vinsyre, me-thansulfonsyre, fumarsyre, æblesyre, maleinsyre og mandelsyre.
Særligt foretrukne forbindelser, som fremstilles ifplge den fore- 2
DK 156565 B
liggende opfindelse, er forbindelserne med formel (I), hvori R' er hydrogen, og R er hydrogen, methoxy, ethoxy, chlor eller trifluormethyl, eller R' og R, nâr de er nabostillede, tilsammen danner en methylen-dioxy-gruppe, 5 Rj er hydrogen, methoxy, ethoxy eller chlor;
Rj er hydrogen, methyl eller isopropyl; og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved en analogifremgangsmâde, der er ejendommelig ved, at man 10 a) reducerer en forbindelse med formel (II) R) R—L F T (in 15 o'Y0 hvori R, R', Rj, og Rj har de ovenfor anfprte betydninger, eller b) reducerer en forbindelse med formel (III) 20 . " Τ' o^S; (in) 25 R‘ l^xN-R, il 3 o hvori R, R', Rj og Rg har de ovenfor anfprte betydninger og Z betegner 30 CH2 eller C=0, eller c) reduktivt ringslutter en forbindelse med formel (IV) ν'Rl 35 (IV) R' Γ c cOOR.
cl 3
DK 156565 B
hvori R, R' og Rj har de ovenfor anfdrte betydninger, Ra betegner Cj-Cg alkyl, den ene af R^ og R£ betegner hydrogen, og den anden er -ON eller Rb og Rc danner tilsammen gruppen =CH-N02» til opnâelse af forbindelser med formel I, hvori R' og Rj har de ovenfor anfprte betydninger, og R3 5 betegner hydrogen, eller d) ringslutter en forbindelse med formel (V) R, Cl„ (») X"^m-r3 15 hvori R, R', Rj og R3 har de ovenfor anfprte betydninger, og X betegner hydroxy eller halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en al kohol, eller e) omsætter en forbindelse med formel (VI) 20 A- *1 (VI) , «H-*3 25 hvori R, R', Rj og R3 har de ovenfor anforte betydninger, med en forbindelse med formel (VII) 30 Y-CH2-CH2-Y (VII) hvori hver af grupperne Y, som kan være ens eller forskellige, betegner halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, og at man om 0nsket omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er 35 hydrogen, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er C -C alkyl, C2-C4 alkenyl, C2~C4 alkynyl eller phenyl-(Cj-C4) alkyl, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (i)} hvori R er amino, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er di-ÎCj-C^ 4
DK 156565 B
alkylamino, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er -N02, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er amino, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er hydroxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er 5 Cj-C^ alkoxy, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er amino, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er hydroxy, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R3 er Cj-Cgalkyl eller phenyl(Cj-C^Jalkyl til en anden forbindelse med formel (I), hvori R3 er hydrogen, og/eller, om pnsket, omdanner en 10 forbindelse med formel (I) til et sait, eller opnâr en fri forbindelse ud fra et sait og/eller, om pnsket, opspalter en blanding af isomere i de individuelle isomere.
Reduktionen af en forbindelse med formel II kan i almindelighed foretages ved hjælp af de fremgangsmâder, som sædvanligvis anvendes til 15 reduktion af amider, fx. ved behandling med LiAlH^ eller BH3 i et inert vandfrit opldsningsmiddel, fortrinsvis en aliphatisk ether, fx. diethyl-ether eller tetrahydrofuran eller en blanding af disse oplpsningsmidler ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til opldsningsmidlets tilbage-svalingstemperatur, eller ved behandling med et alkalimétalborhydrid, 20 fx. NaBH^ i nærværelse af alkalimétal 1er som beskrevet fx. i Tetr. Lett.
1969, side 4555.
Reduktionen af en forbindelse med formel III kan foretages ved an-vendelse af samme fremgangsmâde som anfprt ovenfor til reduktion af en forbindelse med formel II under anvendelse af eksempelvis den fremgangs-25 mâde, som er beskrevet i J. Med. Chem., bind 19, side 41 (1976), især nâr Z i forbindelsen III betegner en gruppe ^C=0.
Den reduktive ringslutning af en forbindelse med formel IV kan ud-fpres ved behandling med et passende reduktionsmiddel pâ i og for si g kendt mâde, fortrinsvis med BH3 i et inert vandfrit oplpsningsmiddel, fx 30 en aliphatisk ether, fx diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer, der fortrinsvis varierer mellem ca. 0°C og ca. 40°C.
Nâr X i formel V er halogen, er det fortrinsvis chlor eller brom, og nâr X er resten af en reaktionsdygtig ester af en al kohol, er det fortrinsvis -0-mesyl eller -0-tosyl.
35 Ringslutningen af en forbindelse med formel V kan foretages pâ kon-ventionel mâde, fx. nâr X er hydroxy, ved kogning i et oplpsningsmiddel som er i stand til at danne en azeotrop blanding med vand, fx. toluen, i nærværelse af en sur katalysator, fx. p-toluensulfonsyre eller BF3 5
DK 156565 B
og/eller i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, fx. vandfri CuSO^, eller nâr X er halogen eller resten af en reaktîonsdygtig ester af en al kohol, ved behandling med en base, fx. med kalium-tert. butylat i ter. butyl alkohol eller med natriumhydrid i dimethylformamid, dimethyl-5 sulfoxyd eller di-methylacetamid eller med butyllithium eller lithiumdi-isopropylamid og tilsvarende i tetrahydrofuran eller i en aliphatisk ether, fx. diethylether, eller med NaNH2 eller KNH2 i ammoniak under an-vendelse af i og for sig kendte metoder.
Nâr en af substituenterne R i formel V betyder en hydroxygruppe, 10 anvendes fortrinsvis, for at undgâ at denne gruppe interfererer ved ringslutningsreaktionen, en basemængde, som er tilstrækkelig til at danne sait af aile de tilstedeværende hydroxygrupper, idet reaktiviteten af den al koholisk forsaltede hydroxygruppe er hpjere end for den forsal-tede fenoliske hydroxygruppe, som derfor ikke interfererer ved reaktio-15 nen.
I en forbindelse med formel VII er begge grupperne Y fortrinsvis halogen, og i dette tilfælde er den ene fortrinsvis chlor og den anden iod, eller de er begge -0-tosyl, eller de er fortrinsvis begge -0-mesyl.
Omsætningen af en forbindelse med formel VI med en forbindelse med 20 formel VII, hvori begge grupperne Y er halogen, især med l-chlor-2-iod-ethan, kan fx. udfdres under anvendelse af ekvimolære mængder af reagen-serne i nærværelse af i det mindste én ekvimolær mængde af en stærk base, fortrinsvis udvalgt fra gruppen af alkalihydrider, fx. natrium-hydryd eller i nærværelse af et lille overskud af et alkali- eller jor-25 dalkalimetalkarbonat eller -bikarbonat, fx. Na2C0g, K2C03 eller NaHCOg.
Det anvendte oplpsningsmiddel er fortrinsvis et polært oplpsningsmiddel, fx. dimethylformamid, og reaktionstemperaturen kan variere fra stuetem-peratur til oplpsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis omkring 50°C.
30 Omsætningen af en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII, hvori begge grupperne Y betyder resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, især -0-mesyl, kan udfpres ved behandling, under afkpling, af blandingen indeholdende ekvimolære mængder af reagenserne i et apolært opldsningsmiddel, fx. benzen eller en aliphatisk ether, fx 35 diethylether, med mindst to molekvival enter af en stærk base som fx butyllithium, lithiumisopropylamid eller natriumamid i ammoniak.
Interfereringen ved reaktionen mellem forbindelser VI og forbindelser VII, nâr substituenterne R betegner hydroxygrupper, kan 6
DK 156565 B
undgâs ved anvendelse af overskud af basen analogt med det ovenfor an-f0rte i forbindelse med ringslutningen af en forbindelse med formel V.
Nâr en af substituenterne R, Rj og Rg betegner reducerbare grupper i forbindelserne med formlerne II, III og IV ovenfor, og det 5 pnskes at bevare disse grupper uændrede i slutprodukterne I, udfdres de under punkterne a), b) og e) ovenfor anfprte reduktioner, fortrinsvis under selektive betingelser.
For eksempel kan reduktionen af forbindelser med formel II, III og IV indeholdende halogen eller nitro, udfpres selektivt med hensyn til 10 disse grupper ved fx at anvende BHg i tetrahydrofuran eller en alipha-tisk ether, fx. diethyl-ether, under nitrogenatmosfære, fx i henhold til den fremgangsmâde, som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 86, 3566 (1964), eller med Zn i éthanol som beskrevet i Experientia 33 (I), 101-102 (1977).
15 Reduktionen af forbindelser med formel II og III, hvori Rg betyder
Cg-C^ alkenyl eller Cg-C^ alkynyl, kan udfpres selektivt med hensyn til disse grupper ved anvendelse af fx en LiAlH^ under de ovenfor anfprte reaktionsbetingelser. Under disse betingelser reduceres imidlertid ogsâ eventuelt tilstedeværende NO2 grupper og halogenatomer, hvorfor forbin-20 delser 1, hvori en eller fiere af substituenterne R og Rj betegner en nitrogruppe eller et halogenatom, og Rg samtidig betegner C2-C4 alkenyl eller C2-C4 alkynyl, ikke kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne reduktionsmetoder. Disse forbindelser kan fx opnâs ved de under punkterne d) eller e) ovenfor anfprte fremgangsmâder eller ved omdannelse af en 25 forbinddelse med formel I til en anden forbindelse med formel I.
De samme betragtninger gælder for de andre her beskrevne reduktionsmetoder, bâde med hensyn til fremstillingen af slutprodukter og med hensyn til fremstillingen af mellemprodukter. Bâde den éventuelle omdannelse af en forbindelse med formel I til en anden forbindelse med 30 formel I og den éventuelle saltdannelse eller fremstillingen af en fri forbindelse med formel I ud fra et sait deraf samt den éventuelle op-spaltning af en blanding af isomere kan foretages pâ konventionel màde.
For eksempel kan en forbindelse med formel I, hvori Rg betegner hydrogen, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori 35 Rg betegner Cj-Cg alkyl, C2-C4 alkenyl, Cg-C^ alkynyl eller phenyl-Cj-C^ alkyl ved hjælp af de sædvanlige metoder for alkylering af aminer, fx reduktiv amînering eller simpel alkylering.
Den reduktive aminering bestâr i, at man omsætter en forbindelse 7
DK 156565 B
med formel I, hvori Rg betyder hydrogen med den passende karbonylforbin-delse, som er aldehyd eller keton, i nærværelse af et reduktionsmiddel, som kan være hydrogen eller fortrinsvis et blandet hydrid, fx. NaBHgCN eller NaBH^, eller myresyre i henhold til Leuckart-Wallach-reaktionen.
5 Nâr reduktionsmidlet er hydrogen, udfdres den reduktive aminering fortrinsvis i et al koholisk oplpsningsmiddel, fx methanol eller éthanol, i nærværelse af en katalysator som fx Raney nikkel eller Pd/C ved atmo-sfæretryk og ved en temperatur varierende fra stuetemperatur til ca.
50°C i henhold til den fremgangsmâde, som er beskrevet fx. i Org.
10 Reactions, 4, 174 (1948). Nâr reduktionsmidlet er et blandet hydrid, fx. NaBHgCN eller NaBH^, kan den reduktive aminering udf0res i nærværelse af et overskud af hydridet, fortrinsvis ved stuetemperatur i henhold til de fremgangsmâder, som er beskrevet i Tetr. Lett., 3, 261 (1963), J. Org.
Chem., 37, 1673 (1972), Synthesis, 3, 140 (1975). Nâr den reduktive ami-15 nering udfpres med myresyre i henhold til Leuckart-Wallach-reaktionen, kan myresyren være tilstede i overskud og reaktionsblandingen kan fortrinsvis opvarmes i et tidsrum varierende fra 2-12 timer som beskrevet fx. i Org. Reactions, 5, 301 (1949).
Den simple alkyleringsreaktion kan fx. foretages ved behandling med 20 et passende alkyl- eller aralkylhalogenid eller en reaktionsdygtig ester, fx. tosylat eller mesylat af den passende alkohol. Alkyleringen kan udf0res enten i fraværelse af opldsningsmidler eller i et oplps-ningsmiddel som fx. vand, en aliphatisk alkohol, fx ethyl- eller methyl-alkohol, en glycol, fx ethylen- eller propylenglycol, benzen eller di-25 methylformamid eller en blanding af disse opldsningsmidler i nærværelse af en syreacceptor som fx. triethylamin, et alkalimétalkarbonat eller -bikarbonat eller et overskud af aminen, ved temperaturer varierende fra ca. 60°C til oplpsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i henhold til de fremgangsmâder, som er beskrevet fx i J. Org. Chem. 2, 139 (1938), 30 Org. Synt. Coll., bind II, 183 (1943), J. Amer. Chem. Soc., 54> 4457 (1932).
Alternativt kan monoalkyleringen foretages ved hjælp af de fremgangsmâder, som er beskrevet fx. i J. Org. Chem. 40, 23, 3453 (1975), 0.
Chem. Soc. c 2223 (1969), J. Med. Chem. 17 (1), 654 (1974).
35 Omdannelsen af en forbindelse med formel I, hvori Rg betegner hydrogen, til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Rg betegner methyl, kan især ogsâ udfpres ved omsætning med ethylchlorformiat i chloroform i nærværelse af et overskud af KOH ved en temperatur varie- 8
DK 156565 B
rende fra ca. 0°C til ca. 5°C og ved reduktion af den opnâede karbamid-ester med et overskud af LiAlH^ eller BHg i vandfri diethylether ved ti1bagesvali ngstemperatur.
En forbîndelse med formel I, hvori R3 er Cj-Cg 5 alkyl, kan alternativt opnàs ved: a') omsætning af en forbîndelse med formel I, hvori R3 er hydrogen med benzaldehyd i et oplpsningsmiddel som fx benzen eller toluen ved ti1bagesvalingstemperatur, b') reduktion af den opnâede Schiff-base, fx ved katalytisk hydrogenering i et al koholisk opl0sningsmiddel i nærværelse af Raney nikkel eller Pd/C eller med blan-10 dede hydrider, fx. LiAlH^ eller NaBH^ som beskrevet fx. i Houben- Weyl, bind XI, 1. del, side 341 (1957), c') alkylering af den opnâede benzyl-amin med det passende alkylhalogenid ved den ovenfor beskrevne alkyle-ringsmetode og endelig d') fjernelse af benzylgruppen, fx. ved katalytisk hydrogenering i henhold til den fremgangsmâde, som er beskrevet i 15 J. Amer. Chem. Soc. 63, 1964 (1941), eller fortrinsvis ved behandling med ethylchloroformiat ved ti1bagesvalingstemperatur i henhold til den fremgangsmâde, som er beskrevet i J. Med. Chem. 18.(6), 576 (1975). Pâ analog mâde kan en forbîndelse med formel I, hvori R3 er benzyl omdannes til den tilsvarende forbîndelse med formel I, hvori R3 er hydrogen. En 20 forbîndelse med formel I, hvori R3 er hydrogen, omdannes til den tilsvarende forbîndelse med formel I, hvori R3 er benzyl, ved omsætning med benzoylchlorid i nærværelse af vandig natriumhydroxyd i et organisk op-Ipsningsmiddel som fx. dichlormethan, fortrinsvis ved temperaturer vari-erende fra 0°C til stuetemperatur og pâfplgende reduktion af det opnâede 25 benzoylaminoderivat med et blandet hydrid, fx. LiAlH^ eller BH3 i tetra-hydrofuran eller diethylether ved opldsningsmidlets ti1bagesvalingstem-peratur.
En forbîndelse med formel I, hvori gruppen R er hydroxy, omdannes til den tilsvarende forbîndelse med formel I, hvori gruppen R er Cj-Cg 30 alkoxy, ifolge kendte metoder.
En forbîndelse med formel I, hvori R3 er methyl, kan omdannes til den tilsvarende forbîndelse med formel I, hvori R3 er hydrogen, fx. ved behandling med ethylchlorformiat i benzen eller toluen ved opl0snings-midlets tilbagesvalingstemperatur og ved efterfdlgende behandling med 35 al koholisk KOH ved ti1bagesvalingstemperatur.
En forbîndelse med formel I, hvori substituenten R er en -NOg-gruppe, kan omdannes til den tilsvarende forbîndelse med formel I, hvori gruppen R er -NHg ved hjælp af sâdanne fremgangsmâder, som sædvanligvis 9
DK 156565 B
anvendes til reduktion af aromatiske nitroderivater, fx. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af fx. platin, palladium eller Raney-nik-kel som katalysator pâ i og for sig kendt mâde.
En forbindelse med formel I, hvori substituenten R betegner ami no, 5 kan transformeres til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori gruppen R er hydroxy, ved at omdanne aminen til det tilsvarende dia-zoniumsalt og pâfdlgende hydrolyse heraf, fx. i henhold til den frem-gangsmâde, som er beskrevet i Org. Synth. 23, 11 (1943) eller som beskrevet i J. Org. Chem. 42, 2053 (1977).
10 En forbindelse med formel I, hvori gruppen R betegner ami no, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori gruppen R betegner di-Cj-C^ alkylamino ved reduktiv aminering eller ved alkylering som beskrevet ovenfor. Som ligeledes anfprt ovenfor, kan saltdannelsen af en forbindelse med formel I ligesom fremstillingen af en fri 15 forbindelse ud fra saltet og opspaltningen af de isomere af en blanding udfpres pâ konventionel mâde.
For eksempel kan saltet af en forbindelse med formel I med hydrogenchlorid opnâs ved behandling med vandfri gasformig hydrogenchlo-rid eller en vandfri al koholisk opldsning af hydrogenchlorid i et vand-20 frit opldsningsmiddel som fx. diethylether, benzen, ethylalkohol og iso-lering af hydrochloridet ved filtrering eller bortdampning af oplos-ningsmidlet.
Opspaltningen af de isomere, fx. diastereoisomere, fra en blanding deraf, kan foretages ved fraktioneret krystallisation fra et passende 25 oplpsningsmiddel eller kromatografering.
Den kromatografiske adskillelse kan udfdres bâde ved tynd lags-præ-parativ kromatografi og ved spjle-kromatografi under anvendelse af si 1i-kagel eller magnesiumsilikat som bærer og fx. benzen, ethylacetat, cyclohexan, chloroform, methylenchlorid, ethylether eller blandinger 30 deraf som elueringsmidler eller ved HPLC.
De ovenfor omtalte éventuelle omdannelser af forbindelser med formel I samt opspaltningen af de isomere, fx. diastereoisomere, fra en blanding kan ogsâ om 0nsket foretages pâ udgangsmaterialerne eller mel-lemprodukterne.
35 Forbindelserne med formel II, kan fx. fremstilles ved
rings!utning af en forbindelse med formel VIII
DK 156565 B
10 R "4b J I (vin)
Yjt A^o k* x ho γ 5 x/VN-R3 hvori R, R', Rj og R^ har de ovenfor anfprte betydninger, og X betegner hydroxy eller halogen eller fortrinsvis resten af en reaktionsdygtig 10 ester af en alkohol, fx. et tosylat eller et mesylat, under anvendelse af eksempelvis de reaktionsbetingelser, som er beskrevet ovenfor til ringslutning af en forbindelse med formel V, fortrinsvis nàr X betegner halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, i nær-værelse af i det mindste en ekvimolær mængde af en base, fortrinsvis ud- 15 valgt fra gruppen af alkalimetalkarbonater og -bikarbonater, fx. K2C03 i et passende oplpsningsmiddel, fx. dimethylformamid, dimethylsulfoxid o.l.
Forbindelser med formel II, kan alternativt ogsâ opnâs ud fra en forbindelse med formel IX
20 » r jDrT? <ix) 30 hvori R, R', Rj og R3 har de ovenfor anfprte betydninger, ved opvarmning ved temperaturer varierende fra ca. 120°C til ca. 180°C i et passende opldsningsmiddel som fx. hexamethylenfosfortriamid, som beskrevet fx. i Can. J. Chem. 49, 914 (1971).
35 Forbindelserne med formel III, hvori Z betyder^CHg, kan fx. fremstilles ved ringslutning af en forbindelse med formel X
DK 156565 B
π
R ~W
R· ~H0 'l s hvori R, R', Rp R3 og X har de ovenfor anf0rte betydninger, under an-vendelse af omtrentlig samme reaktionsbetingelser som beskrevet ovenfor ved rings!utningen af en forbindelse med formel V.
10 Forbindelserne med formel III, hvori Z betyder^C=0 kan fx. opnâs ved omsætning af en forbindelse med formel XI
15 R (XI)
r· 0 COOR
k
^COOR
a 20 hvori R, R', og Rj har de ovenfor anfdrte betydninger og hver af grupperne Ra, som kan være ens eller forskellige, betegner Cj-Cg alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, med en amin med formlen R^-NHg, hvori R3 har den ovenfor anfprte betydning. Omsætningen udfpres fortrinsvis under 25 tryk i et passende oplpsningsmiddel, fx. en Cj-Cg aliphatisk al kohol, fx. ethylalkohol, ved temperaturer varierende fra ca. 50° til ca. 150°C.
Hvis omsætningen udfpres under anvendelsen af kontrollerede temperatur-, tid- og stoichiometri-betingelser, opnâs en forbindelse med formel XI, hvori den ene af grupperne -COOR er erstattet af en gruppe -C0NHR3, ud 30 fra hvilken en forbindelse med formel III kan opnâs ved kogning, fx. i eddikesyre, eller ved behandling med en stærk base, fx. NaH i et passende oplpsningsmiddel, fx. dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. For-bindelser III kan ogsâ opnâs ud fra imiderne svarende til amiderne med formel IX ved hjælp af den ovenfor beskrevne fremgangsmâde til fremstil-35 ling af forbindelser med formel II ud fra forbindelser IX.
Forbindelserne med formel IV, hvori en af grupperne R^ og Rc er hydrogen, og den anden er -CsN, kan fremstilles ved hjælp af kendte fremgangsmàder, fx. ved omsætning af en forbindelse med formel XII, 12
DK 156565 B
5 R (XII) π, ''R-CJ C=N R 2 hvori R2 betegner hydrogen med et Cj-Cg alkylhaloacetat, fx. ethylbroma-10 cetat, i nærværelse af en base, fx. et alkalimetalkarbonat eller -bikar-bonat, fx. K2C03, i et vandfrit opldsningsmiddel som fx. dimethylacet-amid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og tilsvarende ved temperaturer varierende fx. fra stuetemperatur til ca. 80°C.
Forbindelserne med formel IV, hvori R^ og Rc sammen danner gruppen 15 =CH-N02, kan analogt opnâs ud fra en forbindelse med formel XIII, 20 R' ' R20 (XIII) 25 hvori R, R7 og Rj er som defineret ovenfor, og R2 er en kation, fx. en alkalisk kation, fx. natrium, ved omsætning med et Cj-Cg alkylhaloacetat, fortrinsvis ethylbromacetat, ved temperaturer varierende fra ca.
0°C til ca. 50°C i et vandfrit oplpsningsmiddel som fx. tetrahydrofuran, 30 dioxan eller et af de ovenfor nævnte oplpsningsmidler.
Forbindelserne med formel V kan fx. fremstilles ud fra forbindelserne med formel VI som beskrevet fx. i Ind. J. Chem. 13, 462 (1975) eller ved reduktion af en forbindelse med formel X under anven-delse af i og for sig kendte fremgangsmâder, fx. med BH3 under nitrogen-35 atmosfære ved en temperatur mellem ca. -10° og ca. 0°C i et inert vandfrit opldsningsmiddel som fx. tetrahydrofuran eller en aliphatisk ether, fx. diethylether.
Forbindelserne med formel VI, hvori R3 er hydrogen, kan fremstilles 13
DK 156565 B
ved hjælp af den ovenfor under punktet a) beskrevne fremgangsmâde. For-bindelserne med formel VI, hvori R3 er forskellig fra hydrogen, kan op-nâs ved alkylering pâ i og for sig kendt mâde, fx. ved hjælp af de ovenfor beskrevne til alkylering af aminerne, af forbindelserne med formel 5 VI, hvori Rg er hydrogen, eller reduktion af forbindelserne med formel XIV, (i4-r, ;*A oAc ./¾ R· 2 |, ^3 <XIV> 0 15 hvori R, R', Rj og R3 er som beskrevet ovenfor, R'3 har uafhængigt de samme betydninger som beskrevet ovenfor for R3, og R3 er hydrogen, ifplge den fremgangsmâde, der anvendes til reduktion af en forbindelse med formel (II).
20 Forbindelserne med formel VII er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder.
Forbindelserne med formel VIII kan fx fremstilles ved behandling af et reaktionsdygtigt dérivât af en forbindelse med formel XV, y^R«0'/^N:ooH (xv) R’ ù 30 hvori R', R og Rj, har de ovenfor anfprte betydninger, og R2 er hydrogen, fortrinsvis en Cj-Cg alkylester deraf, med en forbindelse med form-35 len HO-CHg-CHg-NHR^ hvori R3 har den ovenfor anfdrte betydning, og om pnsket omdannelse af den sâledes opnâede forbindelse med formel VIII, hvori X er -OH til det tilsvarende halogenid eller den tilsvarende reak-tionsdygtige ester pâ i og for sig kendt mâde.
14
DK 156565 B
Forbindelserne med formel IX kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder, fx. ved behandling af en forbindelse med formel XVI
5 “γθ"·*’ ,,Λγ» (XVI) 10 hvori Rj og R3 har de ovenfor anforte betydninger, med det passende phenylchlorformiat i nærværelse af en base, fx. pyridin, ved hjælp af standardmetoder.
Forbindelserne med formel X kan fx. opnâs ved omsætning af en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel X-CH0-C-Y', 2 n 15 0 hvori X har den ovenfor anfprte betydning, og Y' betegner halogen, for-trinsvis chlor, pâ i og for sig kendt mâde, fx. i et organisk eller vandigt-organisk oplpsningsmiddel, fx. methylenchlorid eller methylen-chlorid og vand i nærværelse af en base, fx. NaOH. Forbindelserne med 20 formel XI kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel XV, hvori R2 betegner hydrogen, og karboxygruppen er esterificeret som en Cj-Cg alkylester ved behandling med et C^-Cg alkylhalogenacetat, fortrinsvis ethylbromacetat, i nærværelse af en base, fx. K2C03 eller Na2C03 i et passende oplpsningsmiddel, fx. dimethylformamid pâ i og for sig kendt 25 mâde.
Forbindelserne med formel XII, XIII, XIV, XV og XVI er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjælp af kendte fremgangs-mâder ud fra kendte forbindelser. Specielt kan en forbindelse med formel XVI, hvori Rj betegner hydrogen, og nj er 1, opnâs ved omsætning af det 30 onskede morpholin-3-on-derivat med benzaldehyd i nærværelse af en stærk base, fx. butyllithium i et vandfrit oplosningsmiddel, fx. tetrahydrofu-ran ved en temperatur varierende mellem ca. -70° og ca. -50°C. Pâ analog mâde kan der fremstilles forbindelser med formel XVI, hvori Rj er forskellig fra hydrogen.
35 Forbindelserne, som fremstilles ifolge den foreliggende opfindelse, er aktive pâ centralnervesystemet, især som anti-dépressive midler.
Den anti-dépressive aktivitet underspgtes i mus pâ basis af hindringen af reserpin-induceret blepharospasmus og hypothermie. Reser- 15
DK 156565 B
pin administreredes endoperitonalt i en dosis pâ 2,5 mg/kg, og forbin-delserne, som skulle testes, administreredes oralt 30 minutter fpr admi-nistreringen af reserpin. Registrering af blepharospasmer (vurderet i points i henhold til den teknik, som er beskrevet af B. Rubin et al i J.
5 Pharmacol., 120, 125 (1957)) og mâling af 1egemstemperatur (ved hjælp af et rektal-termoelement) foretoges henholdsvis en time og fire timer efter administreringen af reserpin.
Tabel 1 angiver resultaterne af den reserpin-inducerede hypothermie test for nogle forbindelser ifdlge opfindelsen og for den kendte 10 forbindelse Viloxazin.
TABEL 1 15 Forbindelse R Rj R^ ED^ping/kg p.os 1 H H H 6,45 2 2-0CH3 H H 1,55 3 2-0C2H5 HH 0,54 20 4 2-OCH3 3-C1 H 1,27 5 2-OCH3 H -CH(CH3)2 4,61 6 2-0CH3 H -CH2-CH=CH2 7,38 7 2-0CH3 H -CH2-CH=CH 5,18 11 2-OC2H5 H "CH2"^) <1,20 25 12 2-0C2H5 H -CHg-CHsCH 1,2 13 2-0C2H5 H -CH2-CH=CH2 1,2
Viloxazin 9,87 16
DK 156565 B
Tabel 2 giver lignende oplysninger for den reserpin-inducerede blepharospasme test 5 TABEL 2
Forbindelse R Rj R^ ED5Qmg/kg p.os 2 2-0CH3 H H 1,04 10 3 2"0C2H5 h h 0,56 4 2-OCH3 3-C1 H 0,93 11 2'0C2H5 h "CH2^~^ 3,00
Viloxazin 4,73 15 -:-
Forbindelserne, som fremstilles ifplge opfindelsen, viser i et andet aspekt af deres aktivitet som psykotropiske lægemidler, især som antidepressive midler, aktivitet ved inhibering af serotonin (5HT) genoptagelse. Som bekendt er en vigtig egenskab ved antidepressive 20 midler deres evne til blokering af neurotransmissionsgenoptagelse ved cérébral synapsis (Iversen, L,L, J.Pharm, Pharmacol. 17:42, 1965); pâ dette grundlag er en repræsentativ gruppe af forbindelsene ifplge opfindelsen og den kendte forbindelse Viloxan blevet testet in vitro med radioaktivt mærkede forbindelser til bestemmelse af mængden af 25 monoamingenoptagelse i præparater af rotte cérébralsynaptosomer.
Testmetoden beskrevet af S.H. Snyder (J. Pharmacol. Exp. Ther., 165:78, 1969) fulgtes: tabel 3 viser de opnâede resultater udtrykt som IC50 (50% genoptagelse inhiberingskoncentration) 30 17
DK 156565 B
TABEL 3
Forbindelse R Rj R3 IC5Q molær koncentration
5 3H - 5HT
2 2-OCH3 H H 3,10 x 10'7 3 2‘0C2H5 h h 1,07 x 10~6 4 2-0CH3 3-Cl H 5,58 X 10"7 10 8 3,4/°\ H H 8,25 x 10'8
Y
9 2-0CH3 2-C1 H 3,07 x 10'6 10 4-CF3 HH 1 x 10'7 15 Viloxazin 8,2 x 10“3
Forbindelserne anf0rt som 1-13 i tabel 1-3 er f0lgende: 1: 2-(α-phenoxy-benzyl)-morpholin, 2: 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, 20 3: 2-[a-(3-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 4: 2-[a-(4-methoxy-phenoxy)--3-chlor-benzyl]-morpholi n, 5: 4-i sopropyl-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, 6: 4-allyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, 7: 4-propargyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 25 8: 2-[a-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 9: 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholi n, 10: 2-[a-(4-tri fluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, 11: 4-benzyl-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morphplin, 12: 4-propargyl-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 30 13: 4-allyl-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin,
Viloxazi n: 2-[(2-ethoxy-phenoxy)-methyl]-morpholi n.
18
DK 156565 B
De omhandlede forbindelser administreres fortrinsvis oralt, men de kan ogsâ administreres pâ andre konventionelle mâder, fx. ved injektion eller rektalt.
5 Den for vokse mennesker egnede dosis til oral administrering af de omhandlede forbindelser er fortrinsvis 5-30 mg pr. dosis 2-4 gange dag-lig.
De farmaceutiske præparater, som indeholder de omhandlede forbindelser, fremstilles pâ konventionel mâde med de sædvanlige ingredienser.
10 Til oral administrering kan de farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede forbindelser sâledes fortrinsvis være tablet-ter, piller eller kapsler, som indeholder den aktive forbindelse sammen med fortyndingsmidler som fx. laktose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol og cellulose, smpremidler, fx. siliciumoxid, talkum, stearin-15 syre, magnésium- eller kalciumstearat og/eller polyethylenglycol, eller de kan ogsâ indeholde bindemidler som fx. stivelser, gélatine, methyl-cellulose, gummi arabicum, tragakant og polyvinylpyrrolidon, disintegre-ringsmidler som fx. stivelser, algeninsyre og alginater, brusningsblan-dinger, farvestoffer, spdestoffer, befugtningsmidler som fx. lecithin, 20 polysorbater og laurylsulfater samt i almindelighed ikke-toksiske og farmakologisk aktive bestanddele, der anvendes i farmaceutiske præparater. Disse farmaceutiske præparater kan fremstilles pâ kendt mâde, fx. ved hjælp af blanding, granulering, tablettering, sukkerovertrækning og fi1movertrækn i ngsprocesser.
25 Ogsâ andre farmaceutiske præparater, som indeholder de omhandlede forbindelser, kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder, og de kan fx. være siruper eller drâber til oral administrering, stérile opldsninger til injektion eller suppositorier.
I de f0lgende eksempler henviser THF, DMF, DMA, MCPBA og diglym til 30 henholdsvis tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, m-chlor-perbenzosyre og diethylenglycoldimethylether.
Meget brede smeltepunktsintervaller refererer i almindelighed til blandinger af diastereoisomere.
Fremgangsmâden ifplge opfindelsen belyses nærmere i de fplgende 35 eksempler.
Eksemoel 1 40 g ethyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionat i 1 19
DK 156565 B
liter 95° ethylal kohol og 250 ml 35% methylamin opvarmedes i en lukket beholder ved 40-50°C i 24 timer. Det hele inddampedes til tprhed i vacuum, opsamledes med 200 ml absolut ethylalkohol, inddampedes igen til tprhed og remanensen omkrystalliseredes med isopropanol til opnâelse af 5 36 g (94,2%) N- methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-pro-pionamid, smeltepunkt 162-163°C.
IR i/max(nujol) 1640 cm-1 (CON) 3300 cm"1 (OH-bredbând) 10 3400 cm"1 (smalt, intensivt bând).
Eksempel 2 66 g transethylglycidat og 48 g o-nitrophenol oplpstes i 1 liter absolut ethylalkohol og tilsattes 36 g vandfri NagCOg. Det hele til-15 bagesvaledes under omrdring i 48 timer, tilsattes igen 24 g o-nitrophenol, og det hele tilbagesvaledes igen i 36 timer, inddampedes dernæst til t0rhed i vacuum, fortyndedes med vand og ekstraheredes med ethylace-tat og udvaskedes dernæst med 2 N NaOH, indtil det overskydende phénol var fuldstændig ekstraheret. Det hele vaskedes dernæst med vand til 20 neutralitet, tprredes over ^SO^ og inddampedes til t0rhed, Remanensen omkrystalliseredes med EtgO til opnâelse af 67 g (60%) ethyl-2-hydroxy- 3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionat, smeltepunkt 129-131°C.
IR ymax(nujol) 1525 cm"1 (N02) 3300 cm”1 (0H bredbând) 25 0 1740 cm"1 (C^0) Pâ analog mâde fremstilledes aile de 2-hydroxy-propionater, som kunne anvendes til syntese af de i henhold til eksempel 1 opnâede 2-30 hydroxy-propionamider (inkl. opnâelse af de fra cis-glycidaterne hidrp-rende diastereoisomere.
Eksempel 3
Til 2 g ethyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)'propionat op-35 l0st i 30 ml vandfri dimethylformamid sattes 0,78 ml CH^I ved en tempe-ratur pâ 3°C og dernæst tilsattes to gange 0,3 g NaH 50% ved samme tem-peratur. Det hele omrprtes i 1 time ved 3°C og i 1 time ved stuetempera-tur, derefter hældtes det hele i 300 ml vand, ekstraheredes med ethyl- 20
DK 156565 B
ether, vaskedes med NaCl-mættet vand, dehydreredes med natriumsulfat og inddampedes til tprhed ved reduceret tryk. Derved opnâedes 2 g (96%) ethyl-2-methoxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionat som en olie.
-1 5 IR vmax (film) 1740 cm 1 (C-0) 1525 cm"1 (N02) N.M.R.: ppm (CDC13): 3,24 (3H) Pâ analog mâde fremstilledes aile de 2-methoxy-propionater, som kunne anvendes til fremstilling af de i henhold til eksempel 1 opnâede 10 2-methoxy-propionamider.
Eksempel 4 6,9 g ethyl-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-2-methoxy-propionat opl0-stes i 150 ml absolut éthanol og hydrogeneredes (5% Palladium-trækul) 15 ved omgivelsernes tryk og temperatur. Reaktionen var afsluttet inden for 30 minutter. Katalysatoren filtreredes, og oplpsningsmidlet fjernedes ved reduceret tryk. Den tilbageblevne oliemængde opsamledes med en lille smule éthanol, og der tilsattes 4 ml 18% HCl i éthanol. Ved fortynding med ethylether opnâedes ethyl-3-(2-aminophenoxy)-3-phenyl-2- methoxy-20 propionat-hydrochlorid.
I.R. i/max (KBr) 2850 cm-1 (ArNHg) ^0 1740 cm"1 (C^0) N.M.R.: ppm (DMS0-dg) 25 3,24 (s, 3H) 4,05 (q, 2H) 1,21 (t, 3H).
Eksempel 5 30 Til en oplpsning af 8 g ethyl-3-(2-amino-phenoxy)-3-phenyl-2-me-thoxy-propionat oplpst i 23% HCl (11,6 ml) ved 4-5°C sattes vand (30 ml), og der tildryppedes langsomt og under konstant afkpling en opl0s-ning af NaN02 (1,73 g) oplpst i vand (30 ml). Opl0sningen omr0rtes ved stuetemperatur i 30 minutter og opvarmedes dernæst ved 50°C i 15 minut-35 ter. üdvikling af N2 noteredes. Efter ekstraktion med CH2C12 og de for-nddne vaskninger inddampedes CH2C12 til tprhed til opnâelse af en olie, som adskiltes ved hjælp af sdjlekromatografi til dannelse af 4,0 g ethyl-3-(2-hydroxy-phenoxy)-3-phenyl-2-methoxy-propionat (50%).
21
DK 156565 B
I.R. v max (CHC13) 3500 cm"1 (OH dimer - bredbând) -1 $ 1740 cm 1 (C-0).
5· Eksempel 6
Til en oplpsning af 9,5 g ethyl-3-(2-hydroxy-phenoxy)-3-phenyl-2-methoxy-propionat i 130 ml vandfri dimethylformamid sattes 4,8 ml vand-fri kaliumkarbonat, og dernæst tilsattes drâbevist under omrpring 2,2 ml CH^I i 15 ml dimethylformamid. Efter fire timer og 30 minutter hældtes 10 blandingen i 1 1i ter vand og ekstraheredes to gange med ethylacetat. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, dehydreredes og koncentrere-des dernæst ved reduceret tryk. Kromatografi pâ silikagel udfprtes til opnâelse af 8,6 g ethyl-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-2- methoxy-propi-onat. Udbytte = 86,8%.
15 I.R. ι/max (film) 2815 cm"1 (0CH3) -i //0 1738 cm 1 (C-0).
Eksempel 7 20 Til en oplpsning af 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-mor pholin (11,6 g) og triethylamin (3,5 g) i benzen (100 ml) sattes drâbevist ved stuetemperatur en oplpsning af CH3I (5,5 g) i benzen (20 ml) i 1 time. Omrpringen fortsattes ved stuetemperatur i 20 timer, blandingen filtreredes og oplpsningen inddampedes til tdrhed til opnâelse af en 25 olie, som adskiltes pâ en silikagelspjle til opnâelse af 4-methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin (7 g, udbytte 57%).
Pâ analog mâde fremstilledes de fplgende 4-methyl-morpholin-derivater: 4-methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 67-30 90°C, 4-methyl-2-[a-(2- ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, I.R. (CHCI3) v N-CH3 2805 cm"1 v aromatiske ethere 1255 cm"1 j/1,2 substitueret phenyl 750 cm"1 35 4-methyl-2-[a-(2-chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin, I.R. (CHCI3) v N-CH3 2805 cm"1 v aromatisk æter 1250 cm"1 v monosubstitueret phenyl 695 cm”1, 22
DK 156565 B
4-methyl-2-[a-(2- methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin, I.R. (CHC13) v 0-CH3 2840 cm"1 v N-CH, 2805 cm"1 * -1 v aromatiske ethere 1245 cm 5 v 1,2 substitueret phenyl 750 cm"1, 4-methyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin, I.R. (CHC13) v N-CH3 2810 cm'1 v aromatiske ethere 1255 cm"1 y 1,2 substitueret phenyl 745 cm"1 10 4-allyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, 20 np 1,5635: én diastereoisomer; 4-propargyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 20 np 1,5728: én diastereoisomer; 4-benzyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morphpli n, 20 15 np 1,5763: én distereoisomer; 4-allyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholi n, 20 np 1,5552: én diastereoisomer; 4-propargyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, 20 Πρ 1,5641: én diastereoisomer; 20
Eksempel 8
Til en oplpsning af 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzylJ-morpholin (7,35 g) i CHC13 (50 ml) sattes 2N NaOH (18,2 ml). Blandingen af-kpledes til 0°C, og ethylchlorformiat (3,5 ml) tildryppedes i 30 minut-25 ter. Omrpring og afkpling ved 0°C opretholdtes i 1 time. Den organiske fase adskiltes, udvaskedes med vand og tprredes over vandfri CaCl2. Oplpsningsmidlets inddampning til tprhed resulterede i en farvelos olie, som opldstes i diethylether (100 ml) og sattes ved stuetemperatur til en LiAlH^-suspension (2,5 g) i vandfri diethylether (200 ml). Blandingen 30 omrprtes ved stuetemperatur i 20 timer, og der tilsattes vand (2,5 ml), 15% NaOH (2,5 ml) og vand (7,5 ml). Efter filtrering adskiltes det etheriske lag, og den vandige fase ekstraheredes med diethylether. De forenede organiske faser vaskedes med vand og tprredes over vandfri Na2$0^. Efter oplpsningsmidlets inddampning til tprhed opnàedes 4-35 methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor- benzyl]-morpholin som olie (6,25 g, udbytte 82%).
Pà analog mâde fremstilledes aile de i eksempel 7 anfprte 4-methyl-morpholin-derivater.
23
DK 156565 B
Eksempel 9
Til en grundigt omrbrt blanding af 2-[et-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin (2 g) i glacial eddikesyre (5,2 ml), aceton (12 5 ml) og vand (8 ml) sattes NaBH^ (6,024 g) i 1 time under opretholdelse af en temperatur pà ca. 0°C. Dernæst tilsattes mere aceton (12 ml) og NaBH^ (3 g), temperaturen forhpjedes til stuetemperatur, og efter 30 timer hældtes reaktionsblandingen i en oplosning af NaHCO^ i vand og ekstraheredes derefter med diethylether. De etheriske ekstrakte vaskedes 10 med vand, tprredes over ^SO^ og inddampedes til tprhed til opnâelse af 4-isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin (1,85 g, udbytte 82,3%), HCl smeltepunkt 200-240°C.
Pâ analog mâde fremstilledes folgende 4-isopropyl-morpholin-derivater: 15 4-isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 196- 203°C,
Eksempel 10
Til 33 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-morpholin-3-on opl0st i 60 20 ml vandfri THF sattes drâbevist under omrdring 16,7 ml af en 0,9 M op-Tpsning af BH^ i THF. Det hele opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer, og dernæst tilsattes drâbevis under k0lige betingelser (0-5°Ç) 3 ml methanoî og dernæst 3 ml 23% HCl. Oplosningsmidlet fjernedes under rednceret tryk. Remanensen fortyndedes med H20, blev gjort alka-25 lisk og ekstraheredes med chloroform. De organiske ekstrakter vaskedes til neutralitet, torredes og inddampedes til tprhed til opnâelse af 28,6 g 2-[a-(2-nitrophenoxy)-benzyl]-morpholin. Udbytte 94%.
I.R. i/max (CHC13) 3320 cm'1 (N-H) 1525 cm'1 (N02) 30 Pâ analog mâde fremstilledes fplgende forbindelser: 2-(α-phenoxy-benzyl)-morpholin, HCl smeltepunkt 199-202°C, 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 140-170°C, 2-[a-(3-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, np 1,5762 - HCl smeltepunkt 35 58-64°C; 2-[a-(4-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 50-57°C, 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, én diastereoisomer smeltepunkt 170-171°C, som hydrochlorid, 24
DK 156565 B
2-[α-chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 75-97°C; 2-[a-(4-chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 188-195°C; 2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin, smp. 73-78°C. 2-[a-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 82-5 130°C, 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin, np 1,5672 ; 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin, smeltepunkt 80-102°C, 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 155-10 160°C;
2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 147-158°C
2- [a-(2-methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin, HCl smeltepunkt 175-200°C; 15 samt aile de i eksemplerne 7 og 9 nævnte forbindelser.
Eksempel 11
Til en oplpsning af 4,24 g N-(2-mesyloxyethyl)-3-phenyl-2-hydroxy- 3- (2-nitro-phenoxy)-propionamid i 150 ml DMF sattes 1,38 g kaliumkarbo-20 nat. Blandingen omrprtes og opvarmedes ved 50°C i 5 timer, hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. De dehydrerede organiske ekstrak-ter inddampedes til tprhed og remanensen kromatograferedes pâ silikagel til opnâelse af 1,27 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-morpholin-3-on.
Udbytte 38,6%.
25 I.R. v max (nujol) 3450 cm"1 (NH) 1670 cm"1 (CONH) 1525 cm'1 (N02).
Pâ analog mâde fremstilledes de morpholin-3-on-derivater, som kunne 30 anvendes til fremstilling af de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævnte forbindelser.
Eksemoel 12
Til 5,2 g N-(2-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-35 phenoxy)-propionamid oplpst i 200 ml vandfri THF sattes 2,4 ml triethyl-amin. Oplpsningen afkpledes til -10°C, og der tilsattes drâbevis under omrpring en oplpsning af 1,83 f mesyl-chlorid i 30 ml THF. Efter 45 minutter ved -10°C forh0jedes temperaturen til stuetemperatur. Oplpsnin- 25
DK 156565 B
gen koncentreredes til en mindre mængde ved reduceret tryk. Remanensen hældtes i vand. Blandingen ekstraheredes med chloroform, ekstrakterne vaskedes med vand til neutralitet og tprredes dernæst over natriumsul-fat. Opl0sningsmidlet fjernedes ved reduceret tryk, og remanensen om-5 krystalliseredes med 95° éthanol til opnâelse af N-(2- mesyloxy-ethyl)- 3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitrophenoxy)-propionamid, smeltepunkt 122-125°C (udbytte 76,5%).
I.R. v max (KBr) 3500 cm-1 (OH-bredbând) 10 3450 cm"1 (NH) 1650 cm'1 (CONH) 1525 cm'1 (N02) 1350 cm'1 (S02) 1180 cm'1 (S02) 15 Pâ analog mâde fremstilledes de N-(2-mesyloxy-ethyl)-propio-namider, som kunne anvendes til fremstilling af de i eksempel 11 nævnte forbindelser.
20 Eksempel 13 3 g ethyl-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitrophenoxy)-propionat tilbage-svaledes med 5,4 ml ethanolamin i 50 ml vandfri éthanol i 20 timer. Op-Ijasningsmiidlet fjernedes ved reduceret tryk, remanensen opsamledes med vand og de faste bestanddele opsamledes ved filtrering. Efter omkrystal-25 lisation med ethylacetat opnâedes 1,8 g N-(2- hydroxyethyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propionamid, smeltepunkt 166-188°C.
I.R. v max (nujol) 3400 cm"1 (0H, NH - bredbând) 1650 cm'1 (CONH) 1525 cm'1 (N02).
30 Pâ analog mâde fremstilledes de N-(2-hydroxy-ethyl)-propionamider, som kunne anvendes til fremstilling af de i eksempel 12 nævnte forbin-delser.
35 Eksempel 14
En blanding af 0,9 g 2-(a-phenoxy-karbonyloxy-benzyl)-morpholin-3-on i 2,5 ml HMPT opvarmedes til 140°C. Efter 1 time var reaktionen af-sluttet. Det hele fortyndedes med vand og ekstraheredes med ethylacetat.
26
DK 156565 B
De organiske ekstrakter udvaskedes med vand, t0rredes over NagSO^, fi1 -treredes og koncentreredes ti1 t0rhed til opnâelse af 2-(a- phenoxy-ben-zyl)-morpholin-3-on.
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes aile de morpholin-3-on-derivater, 5 som var npdvendige til fremstilling af de i eksempel 10 nævnte forbin-delser.
Eksempel 15
Til 0,6 g 2-(α-hydroxy-benzyl)-morpholin-3-on oplpst i 5 ml vandfri 10 pyridin ved 0°C sattes drâbevist 0,5 g phenyl-chloroformât. Det hele om-rprtes ved stuetemperatur i 12 timer. Der tilsattes 30 ml CHgCl2 vaske-des med 5% HCl, dernæst med 5% NaOH og til sidst med vand. Den organiske fase tprredes over Na2S0^. Det hele filtreredes og inddampedes til tpr-hed til opnâelse af 2-(a-phenoxy-karbonyloxy-benzyl)-morpholin-3- on.
15 Udbytte 95%.
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes aile de analoge mellemprodukter, som kunne anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af de i eksempel 14 nævnte forbindelser.
20 Eksempel 16
Under en nitrogenatmosfære og i vandfrit apparatur omrprtes en blanding af 2,02 g morpholin-3-on i 60 ml vandfri THF. Der tilsattes drâbevis ved stuetemperatur 26,7 ml 15% butyllithium i hexan i 45 minut-ter. Efter omrpring ved stuetemperatur i 2 timer og 30 minutter afkple-25 des det hele til -62°C, og der tilsattes en oplpsning af 2,02 ml frisk distilleret benzaldehyd i 10 ml vandfri THF i 45 minutter. Blandingen henstilledes ved -62°C i 3 timer, hvorefter temperaturen forhpjedes til stuetemperatur, og blandingen henstilledes ved denne temperatur i yder-ligere 16 timer. Der tilsattes en smule vand, og det hele inddampedes 30 til tprhed. Remanensen opsamledes med en fortyndet oplpsning af NaHCOg ekstraheredes med ethylacetat og vaskedes med H20. Oplpsningen tprredes over NagSO^ filtreredes og inddampedes til tprhed. Den faste remanens formaiedes med 40 ml ethylether og filtreredes til opnâelse af 2,4 g 2-(a-hydroxy-benzyl)-morpholin-3-on, som omkrystalliseredes med ethylace-35 tat, smeltepunkt 130-140°C. Udbytte 58,0%.
I.R. v max (CHC13) 3400 cm'1 (0H - bredbând) 3300-3200 cm'1 (NH) 1660 cm'1 (C0) 27
DK 156565 B
Pâ analog màde fremstilledes aile de mellemprodukter, som kunne anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af de i eksempel 15 nævn-te forbindelser.
5
Eksempel 17
Til en opl0sning af 12,3 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on i 350 ml vandfri THF sattes langsomt og drâbevist 77 ml af en molær oplpsning af BH3 i THF. Efter tilsætningen tilbagesvaledes 10 blandingen i 6 timer. Det overskydende BH3 fjernedes ved stuetemperatur med MeOH og 50 ml 23% HCl sattes drâbevist til reaktionsblandingen og omr0rtes ved 60°C i 1 time. Det hele koncentreredes til en mindre mængde og remanensen fortyndedes med vand, dernæst alkaliseredes med NaOH og ekstraheredes med CHgCl2· Efter sædvandlig behandling og omkry-15 stallisering med iso-propylether opnâedes 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholinen, smeltepunkt 78-81°C (8,1 g, 68%).
I.R. v max (CHClg) 1525 cm'1 (N02) N.M.R. ppm (CDC13) 5,3 (d, H benzylisk) 20 7,4-6,8 (s, 9H aromatisk) 2,27 (s, CH3).
Pâ analog mâde reduceredes de morpholin-5-on-derivater, som opnâedes i eksemplerne 20, 21, 22, og aile morpholin-5-on-derivater sva-25 rende til de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævnte forbindelser, til de ti1 -svarende morpholiner.
Eksempel 18
Til 24,7 g N-chloracetyl-N-methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-30 phenoxy)-propylamin opl0st i 300 ml vandfri DMF sattes 3,5 g 50% NaH i mineralolie. Reaktionsblandingen opvarmedes under omrdring til 50°C i 3 timer, henstilledes dernæst i 16 timer og hældtes dernæst i 2 liter vand. Et bruniigt stof adskiltes og filtreredes og rensedes ved blanding med kogende 95% ETOH. Der opnâedes 18 g (udbytte 80%) 2-[a-(2- nitro-35 phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on, smeltepunkt 192-195°C.
I.R. v max (nujol) 1660 cm-1 (CON) 1525 cm-1 (N02) 28
DK 156565 B
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes de morpholin-5-on-derivater, som svarede til de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævnte forbindelser.
Eksempel 19 5 Til 55 g N-methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)propylamin-hydrochlorid oplpst i 770 ml destilleret vand sattes ved stuetemperatur 185 ml 2N NaOH og 200 ml CHgClg - Ved 0°C sattes langsomt og drâbevist 16,7 ml chloracetyl-chlorid opldst i 350 ml vandfri CH^Cl2 til blan-dingen. Oplpsningen omrdrtes ved stuetemperatur i 3 timer. Den organiske 10 fase adskiltes og vaskedes med en vandig oplpsning af bicarbonat, dernæst med en mættet oplpsning af NaCl, tprredes dernæst og inddampedes til tprhed. Der opnàedes 60 g (udbytte 97%) N-chloracetyl-N-methyl-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propylamin.
I.R. v max (CHC13) 3500 cm'1 (OH - bredbànd) 15 1640 cm'1 (CON) 1525 cm'1 (N02) Pâ tilsvarende mâde fremstilledes de analoge mellemprodukter, som kunne anvendes til fremstilling af de i eksempel 18 nævnte morpholin-5-on-derivater.
20
Eksempel 20
Til en oplpsning af 7 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on i 200 ml DMF sattes 5% Palladium-trækul (0,7 g) og blan-dingen hydrogeneredes ved 3,5 atmosfærer i 0,5 timer. Katalysatoren af-25 filtreredes, oplpsningen hældtes i vand og ekstraheredes dernæst med ethylacetat. Efter fjernelse af vand og oplpsningsmidlets inddampning til tprhed gav omkrystallisering med ethylether 2-[a-(2-amino-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on, smeltepunkt 167-170°C (5,3 g, 75,2%).
I.R. v max (nujol) 3300 cm'1 (NH2) 30 1660 cm'1 (CON).
Eksempel 21 10 g 2-[a-(2-amino-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on oplp-stes ved 0°C i 32 ml 35% HgSO^. Ved denne temperatur tilsattes langsomt 35 2,76 g NaN02 oplpst i 40 ml HgO og blandingen henstilledes under omrp-ring under kolde betingelser i 20 minutter. Stædig ved 0°C tilsattes 120 g Cu(N03)2 oplpst i 1000 ml H20 og 4,2 g Cu20. Efter 5 minutter udfprtes ekstraktion under kolde betingelser med ethylacetat, den organiske fase 29
DK 156565 B
vaskedes til neutralitet med en mættet vandig opl0sning af NaCl, dehy-dreredes med natriumsulfat og inddampedes til t0rhed. Der opnâedes en gui olie, som adskiltes ved hjælp af sdjlekromatografi pâ silikagel (fase: ethylacetat/cyclohexan 2:1). Der opnâedes 6 g (udbytte 60%) 2-[a-5 (2-hydroxy-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholi n-5-on.
I.R. v max (CHC13) 3500 cm 1 (OH) 1660 cm"1 (CON).
Eksempel 22 10 Til en oplpsning af 10 g 2-[a-(2-hydroxy-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on i 150 ml vandfri DMF sattes 4,8 g kaliumkarbonat, og der-næst tilsattes under omroring drâbevist 2,6 ml bromethan i 20 ml DMF. Blandingen opvarmedes under omrpring ved 60°C i 4 timer. Blandingen hældtes i 1,5 liter vand og ekstraheredes med ethylacetat. De organiske 15 ekstrakter vaskedes med HgO, dehydreredes over Na2S04 og koncentreredes under reduceret tryk. Der opnâedes 8,49 g (udbytte 78%) 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholi n-5-on.
I.R. v max (nujol) 1660 cm"1 (CON).
20 Eksempel 23
En oplpsning af 6,8 g 2-[a-(2-methoxyphenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-3,5-dion i 40 ml vandfri tetrahydrofuran sattes under omr0ring drâbevist til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (1,9 g) i 35 ml THF. Blandingen tilbagesvaledes under omrpring i 6 timer. Der tilsattes 25 dernæst drâbevist 4,1 ml 23% HCl ved 0-5°C og det hele omrprtes ved stuetemperatur i 2 timer. Det opslæmmede t0rstof filireredes og vaskedes flere gange med THF. De forenede filtrate inddampedes til tprhed ved reduceret tryk. Remanensen opsamledes med ethylether og der tilsattes 4 ml 18% methanolisk HCl. Den amorfe hydrochlorid, som udfældedes, vaskedes 30 adskillige gange med frisk ethylether. Ved filtrering opnâedes 5,8 g 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-hydrochlorid, smelte-punkt 67-90°C. Udbytte 84%.
I.R. v max (KBr) 2700 cm"1 (NH+) 2815 cm'1 (0CH3).
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes aile de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævnte forbindelser med undtagelse af dem indeholdende chlor. Den i eksempel 23 beskrevne reaktion udfprtes ogsâ med diboran under anvendel- 35 30
DK 156565 B
se af den i eksempel 10 anfprte fremgangsmâde. Pâ denne mâde fremstille-des ogsâ aile de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævnte forbindelser.
Eksempel 24 5 4 g ethyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)- propionat oplpst i 30 ml éthanol opvarmedes i en autoklav ved 150°C i 20 timer med 20 ml 10% éthanolisk opl0sning af methylamin. Efter afkeling fjernedes opldsningsmidlet ved reduceret tryk. Remanensen omkrystallise-redes med éthanol til opnâelse af 2,26 g 2-[a-(2-methoxy- phenoxy)-10 benzyl]-4-methyl-morpholin-3,5-dion. Udbytte 64%.
I.R. v max (CHCI3) 1680 cm'1 (C0NC0) 1625 cm'1 (C0NC0).
Pâ analog mâde fremstilledes de morpholin-3,5-dion-derivater, som kunne anvendes som mellemprodukter til fremstilling af de i eksempel 23 15 nævnte forbindelser.
Eksempel 25
En oplpsning af 3,85 g ethyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionat i 35 ml DMF opvarmedes under omrpring ved 60°C i 60 20 timer med 5,34 ml ethylbromacetat og 3,32 g vandfri kaliumkarbonat.
Blandingen hældtes dernæst i vand, ekstraheredes med ethylacetat og de organiske ekstrakter vaskedes til neutralitet med HgO, dehydreredes, koncentreredes ved reduceret tryk og remanensen kromatograferedes pâ si 1ikagel (fase: ethylacetat/cyclohexan 1/1) til opnâelse af 3,35 g 25 ethyl-2-ethoxycarbonyl-methyloxy)-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionat. Udbytte 67%.
I.R. v max (film) 1815 cm"1 (0CH3) -1 1740 cm 1 (C-0).
30 Pâ tilsvarende mâde fremstilledes de analoge mellemprodukter, som kunne anvendes til fremstilling af de i eksempel 24 nævnte forbindelser.
Eksempel 26
Til 3,55 g 2-ethoxycarbonyl-methyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phen-35 oxy)-propionitri 1 opldst i 40 ml vandfri THF og afkdlet til 10°C under en nitrogenatmosfære sattes langsomt og drâbevist under omrpring 15 ml af en molær oplpsning af diboran i tetrahydrofuran. Blandingen omrprtes dernæst ved stuetemperatur i 16 timer, afkpledes og dekomponeredes for- 31
DK 156565 B
sigtigt med 3% HCl. THF inddampedes og remanensen rensedes ved oplpsning i 3% HCl, alkalinering med natriumbikarbonat og ekstrahering med ethyl-ether.
Det hele inddampedes til torhed til opnâelse af 2,8 g af en olie, 5 som oplestes i 30 ml vandfri THF. Den opnâede oplesning tilbagesvaledes i 4 timer. Efter afkeling til 10°C tilsattes dràbevist 11,7 ml af en molær oplesning af diboran i THF. Det hele omrprtes ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen dekomponeredes forsigtigt med 3% HCl, THF fjernedes i vakuum ved stuetemperatur og den sure vandige oplesning 10 vaskedes én gang med ethylether, gjordtes alkalisk med NaHCO^ og re-ekstraheredes med ethylether. Den organiske fase vaskedes med H20, ter-redes over NaSO^ og remanensen omdannedes til hydrochloridet, som om-krystalliseredes med isopropanol og en mindre mængde af ethylether. Der opnâedes 2,2 g 2-[cn-(2-methoxyphenoxy)-benzyl]-morpholinhydrochlorid, 15 smeltepunkt 140:170°C (udbytte 84,3%) som en blanding af diastereoisome-re i et forhold pâ ca. 1:1. Blandingen adskiltes ved hjælp af spjlekro-matografi pâ silikagel (fase: CHClg/CHjOH/HCOOH - 160/30/20) til opnâelse af to forskellige diastereoisomere med et smeltepunkt pâ henholdsvis 211-214°C (diastereoisomer med Rf>) og 175- 178°C (diastereoisomer med 20 Rf<).
Pâ analog mâde fremstilledes aile de i 4-positionen usubstituerede morpholiner, som er nævnt i eksempel 10.
Eksempel 27 25 2,69 g 2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril i 25 ml vandfri DMA omrprtes med 6,68 g ethylbromacetat i nærværelse af 2,76 g vandfri kaliumkarbonat. Blandingen opvarmedes ved 50°C i 16 timer, hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. Den organiske fase vaskedes med vand, tprredes over Na2S0^ og koncentreredes til tprhed til 30 opnâelse af 3,55 g 2-ethoxycarbonylmethyloxy-3rphenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril (olie) (udbytte 100%), som anvendtes som sâdan til den i det foregâende eksempel beskrevne reaktion.
Pâ analog mâde fremstilledes de 2-ethoxycarbonylmethyloxy-propio-nitri 1er, som kunne anvendes som mellemprodukter til syntese af de i 35 eksempel 26 nævnte forbindelser.
Eksemoel 28
Til 3,87 g 2-ethoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phen- 32
DK 156565 B
oxy)-l-nitro-propen i 40 ml vandfri THF sattes langsomt ved ca. 30°C i ca. 2 timer under omrpring en oplpsning af 1,7 g LiAli 35 ml vandfri THF. Efter tilsætningen tilbagesvaledes blandingen i 2 timer, afkpledes og behandledes med vand, dernæst med 15% soda og dernæst igen med vand.
5 Efter filtrering vaskedes tprstoffet med THF og det organiske oplps-ningsmiddel inddampedes til tprhed. Der gennemfdrtes en rensning - HCl (3%), NaOH (20%) - under anvendelse af ethylether som oplosningsmiddel.
Den tilbageblevne oliemængde af koncentrationen omdannedes til hydro-chloridet, som omkrystal1iseredes med isopropanol plus en mindre mængde 10 ethylether i 3 timer til opnâelse af 2-[a-(2- methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-hydrochlorid (1,6 g), smeltepunkt 140-170°C (udbytte 47,8%) som en blanding af diastereoisomere i et forhold pâ ca. 1:1. Ved hjælp af kromatografi og under anvendelse af den i eksempel 26 beskrevne frem-gangsmâde opnâedes to forskellige diastereoisomere med et smeltepunkt pâ 15 henholdsvis 211-214°C og 175- 178°C.
Pâ analog mâde fremstilledes aile de i 4-positionen usubstituerede morpholiner nævnt i eksempel 10 med undtagelse af de forbindelser, som indeholder chlor.
20 Eksempel 29
Til 3,23 g 2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-1-nitropropen-natriumsalt oplpst i 50 ml vandfri THF sattes ved 0°C 16,7 g ethylbrom-acetat. Efter 2 timer ved 0°C omrprtes blandingen ved stuetemperatur i 48 timer. Blandingen hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. De 25 organiske ekstrakter vaskedes med vand, tprredes over NagSO^ og koncen-treredes til tprhed. Remanensen adskiltes ved hjælp af spjlekromatografi pâ silikagel (mobil fase: ethylacetat/cyclohexan 1/1) til opnâelse af 2,70 g 2-ethoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-1-nitropropen (olie). Udbytte 70%.
30 Pâ analog mâde fremstilledes aile de nitro-propene, som kunne an-vendes som mellemprodukter til fremstilling af de i eksempel 28 nævnte forbindelser.
Eksempel 30 35 3,35 g N-(2-chlor-ethyl)-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)- propylamin oplostes i 40 ml vandfri THF ved -10°C. Ved denne temperatur sattes langsomt og drâbevist 6,07 ml 15% butyllithium i hexan til blandingen. Efter ca. 2 timer ved -10°C forhpjedes temperaturen langsomt til 33
DK 156565 B
stuetemperatur og det hele omr0rtes igen i 20 timer under disse betin-gelser og koncentreredes dernæst til torhed. Remanensen oplpstes i ethylether, filtreredes og filtratet koncentreredes igen til tprhed. Remanensen omdannedes til hydrochloridet ved behandling med gasformig HCl 5 i ethylether. Efter tre omkrystalliseringer med en blanding af isopropa-nol og en lille smule ethylether opnâedes 1,2 g 2-[a-(2-methoxy-phen-oxy)-benzyl]-morpholin-hydrochlorid, smeltepunkt 112-170°C (udbytte 35,7%) som en blanding af diastereoisomere. Ved hjælp af kromatografisk adskillelse som beskrevet i eksemplerne 26 og 27 opnâedes to forskellige 10 diastereoisomere med et smeltepunkt pâ henholdsvis 211-214°C og 175-178°C.
Pà analog mâde fremstilledes aile de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævn-te forbindelser.
15 Eksempel 31
Til en oplpsning af N-chlor-acetyl-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin (3,49 g ) i vandfri THF (35 ml) sattes langsomt og drâbevist en molær oplpsning af diboran i tetrahydrofuran (15 ml) under omroring ved -5°C. Blandingen omrprtes igen under kolde betingelser i 2 20 timer og dernæst ved stuetemperatur i 16 timer. Blandingen dekomponere-des forsigtigt med en mindre mængde 99° éthanolog koncentreredes til tprhed ved en temperatur under 20°C til opnâelse af N-(2- chlorethyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin (3,35 g, 100%) (olie).
Dette anvendtes omgâende som sâdan til den i de foregâende eksem-25 pel beskrevne omdannelse.
Pâ analog mâde fremstilledes aile de N-(2-chlorethyl)-propylaminer, som kunne anvendes som mel1emprodukter til fremstilling af de i eksempel 30 nævnte forbindelser.
30 Eksempel 32
En blanding af 2,73 g 3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin i 50 ml methylenchlorid og 0,56 g NaOH i 15 ml vand omrortes ved 0°C. Under kraftig omrpring sattes dràbevis i 30 minutter og igen ved 0°C 1,58 g chloracetylchlorid i 2 ml methylenchlorid til blandingen.
35 Efter tilsætningen fortsattes omrpringen ved 0°C i 30 minutter. Lagene adskiltes og den vandige fase ekstraheredes med Ct^C^. De organiske ekstrakter forenedes og vaskedes med vand, tprredes over Na2S04 og ind-dampedes til tprhed. Der opnâedes 3,49 g N-chloracetyl-2-hydroxy-3- phe- 34
DK 156565 B
nyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin (olie). Udbytte 100%.
Pâ analog mâde fremstilledes aile de mellemprodukter, som kunne an-vendes til fremstilling af de i eksempel 31 nævnte forbindelser.
5 Eksempel 33 0,82 g 2-hydroxy-3-phenyl-3-phenoxy-propylamin omrdrtes ved 0°C med 0,654 g ethylenglycoldimethansulfonat i 20 ml vandfri benzen. Disse be-tingelser opretholdtes i 20 timer. Dernæst sattes drâbevist under afkp-ling og kraftig omrdring igen ved 0°C 3,65 ml 15% butyllithium i hexan 10 til suspensionen. Blandingen henstilledes ved 0°C i 2 timer og dernæst ved stuetemperatur i 20 timer. Nogle fâ vanddrâber sattes forsigtigt til blandingen, som dernæst inddampedes til tdrhed. En mindre mængde vand sattes til remanensen og det hele ekstraheredes dernæst med ethylacetat.
Den organiske fase vaskedes med vand, tdrredes over Na2$04 og inddampe-15 des til tdrhed. Remanensen oplpstes i ethylether og omdannedes til-hydrochloridetved behandling med al koholisk HCl og efter to omkrystalli-seringer med en blanding af isopropanol og en mindre mængde ethylether opnâedes 0,50 g 2-(ft-phenoxy-benzyl)morpholinhydrochlorid, smeltepunkt 199-202°C. Udbytte 49,4%.
20 Pâ analog mâde fremstilledes aile de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævn- te forbindelser.
Eksempel 34
Til en blanding af 2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propyl-25 amin (10 g) i vandfri diemthylformamid (150 ml) sattes 55% NaH (1,75 g) ved stuetemperatur. Efter omrdring i 1 time tilsattes pâ én gang en op-ldsning af 2-chlor-l-iod-ethan (7 g) i dimethylformamid (50 ml). Tempe-raturen vedligeholdtes ved 50°C i 1 time, dernæst tilsattes NagCOg (5,82 g) og det hele holdtes igen ved 50°C i 3 timer. Det hele hældtes i vand 30 og ekstraheredes med ethylacetat. Efter sædvanlig behandling opnâedes 2-[or>(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin (6,24 g, 57%) som en gennemsig-tig olie. HCl smeltepunkt 140-170°C.
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes aile de i eksemplerne 7, 9 og 10 nævnte forbindelser.
Eksempel 35
Til 3 g 2-[a-(2-aminophenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin oplpst i 30 ml acetonitril sattes 4 ml 37% vandig formaldehyd og dernæst 1 g 35 35
DK 156565 B
NaBHgCN. Der omrdrtes i 30 minutter ved stuetemperatur og dernæst til-sattes glacial eddikesyre til neutralitet. Blandingen omrortes ved stuetemperatur i 3 timer. Opl0sningsmidlet fjernedes i vakuum, remanensen gjodtes alkalisk og ekstraheredes med chloroform. Chloroformen vaskedes 5 med vand til neutralitet, det hele t0rredes og inddampedes ved reduceret tryk. Den tilbageblevne oliemængde opsamledes med éthanol tilsat 2 ml 18% al koholisk HCl. Fortynding med ethylether resulterede i udfældning af 2,67 g 2-[a-(2-N,N-diemthylamin-phenoxy)- benzyl]-4-methyl-morpholin-monohydrochlorid (udbytte 74%).
10 I.R. v max (CHCI3) 2700 cm"1 (NH+).
Eksempel 36
Til en oplpsning af 6.5 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin i 200 ml absolut EtOH sattes 0,7 g Palladium-trækul (5%) og 15 blandingen hydrogeneredes ved 2,5 atm. i 0,5 timer. Katalysatoren ud-filtreredes, oplpsningen inddampedes til tprhed og den tilbageblevne oliemængde omdannedës til hydrochlorid med al koholi sk HCl. Omkrystalli-sering med EtOAc/EtOH gav 5,1 g 2-[a-(2-amino-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-monohydrochlorid. Udbytte 76%.
20 I.R. v max (KBr) 3400 cm'1 (NH«) 2700 cm'1 (NH*).
Eksempel 37
Til en opltfsning af 4,5 g 2-|>-(2-hydroxy-phenoxy)-benzyl]-4-25 methyl-morpholin i 70 ml vandfri DMF sattes 2,2 g ^CO^ og der tilsattes ved stuetemperatur langsomt og drâbevist 1 ml CH^I. Efter tilsætningen omrdrtes i 5 timer ved 55°C. Blandingen hældtes i 700 ml koldt vand og ekstraheredes med ethylether. Efter udvaskning med NaCl-mættet H20 og dehydrering med kaliumsulfat koncentreredes ether-ekstrakterne til en 30 mindre mængde. Til remanensen sattes 18% al koholisk HCl til opnâelse af 4 g 2-[a-(2- methoxy-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-hydrochlorid, smeltepunkt 67-90°C (dec.) (udbytte 76%).
I.R. v max (KBr) 2820 cm"1 (0CH3) 2700 cm"1 (NH+).
Eksempel 38
Til en opldsning af 15 g 2-[a-(2-amino-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-hdyrochlorid i 50 ml vand sattes 18,5 ml 23% HCl. Blandingen 35 36
DK 156565 B
afk0ledes til 0°C og dernæst tilsattes langsomt under omrpring en opl0s-ning af 3,45 g natrîumnitrit i 20 ml vand. Efter 20 minutter forhpjedes temperaturen til stuetemperatur. Det hele opvarmedes i et vandbad ved 40°C indtil der ikke længere udvikledes nitrogen. Ekstraktion udfprtes 5 med chloroform efter indstilling af PH-værdien til 9. De organiske ekstrakter tprredes og inddampedes til torhed og remanensen oplpstes i 5 ml absolut éthanol. Der tilsattes 9 ml 20% éthanolisk HCl. Ved fortyn-ding med en mindre mængde ethylether udfældedes 2-[or-(2-hydroxy-phen-oxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-hydrochlorid (4,65 g). Udbytte 31%.
10 I.R. v max (KBr) 3500 cm"1 (0H) 2700 cm'1 (NH+).
Eksempel 39
Til 5,1 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin oplpst i 70 ml vandfri toluen sattes 3 ml ethylchlorcarbonat og blandingen til-15 bagesvaledes i 24 timer, inddampedes dernæst til tprhed til opnâelse af 5,9 g olie som opsamledes med 15 ml 8% alkoholisk vandig HCl og ti1 -bagesvaledes i 4 timer. Efter inddampning til tprhed opsamledes remanensen med 50 ml HgO og ekstraktion udfprtes med ethylether. Efter vaskning med en mættet oplpsning af NaCl og dehydrering med natriumsulfat kon-20 centreredes ether-ekstrakterne til en mindre mængde. Ved tilsætning af alkoholisk HCl (18% i absolut EtOH) opnâedes udfældning af 3,5 g 2-[a-(2-nitro-phenoxy)-benzyl]-morpholin-hydrochlorid. Udbytte 68%.
I.R. v max 2800 cm"1 (NH) 1525 cm'1 (N02).
25 Pà tilsvarende mâde fremstilledes de i eksempel 20 nævnte forbin-delser.
Eksempel 40
En opl0sning af 4-benzyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin 30 (5 g) i 99% EtOH (150 ml) og HCl (6 ml) reduceredes (palladium-trækul-katalysator) ved stuetemperatur i 4 timer. Dernæst filtreredes blandingen, tprredes i vakuum og adskiltes pâ silikagel-spjle (mobil fase: CHClgtMeOHtNH^OH = 170:30:2) til opnâelse af 2-[ûr-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin (2,1 g, udbytte 54,7%) som en gennemsigtig olie. HCl 35 smeltepunkt 140-170°C.
Pà analog mâde fremstilledes de i eksempel 10 nævnte morpholin-de-rivater med undtagelse af dem indeholdende nitrogen eller chlor.
37
DK 156565 B
Eksempel 41
En blanding af-4-benzyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin (5 g) i benzen (70 ml) med ethylchlorformat (1,23 ml) tilbagesvaledes i 5 5 timer. Oplosningsmidlet inddampedes og remanensen opvarmedes ved til-bagesvalingstemperatur i 2 dage med 10% KOH (70 ml) i MeOH-opl0sning.
Det hele inddampedes ti1 tdrhed og remanensen adskiltes mellem ethyl-ether og vand.
Vandet ekstraheredes med frisk ether. Syre-base rensning udf0rtes 10 ved hjælp af ether som ekstraktions-opl0sningsmiddel. T0rring over
NagSO^ filtrering og inddampning i vakuum gav 2-[a-(2- methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin (2,4 g, udbytte 60%) som en blanding af diastereoiso-merene. HCl smeltepunkt 140-170°C.
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes aile de i eksiempel 10 anfprte 15 forbindelser.
Eksempel 42
Til en oplpsning af 1,23 g LiAli 50 ml EtgO sattes drâbevist 6,8 g 4-benzyl-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-5-on opl0st i 100 ml 20 vandfrî EtgO og 30 ml vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen om-rprtes i to dage ved stuetemperatur, afkdledes dernæst med H20/Na0H/H20 og filtreredes. Tprstoffet vaskedes med varm tetrahydrofuran, filtratet t0rredes over Na2S0^ og t0rredes dernæst fuldstændigti vakuum til opnâ-else af 4-benzyl-2-[or-(2-methoxy-phenoxy) - benzyl]-morpholin (4,9 g, 25 udbytte 78%) som en gennemsigtig olie, (som hydrochlorid smp. 180-197°C).
Pâ tilsvarende mâde fremstilledes bâde 4-benzyl-2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholinerne og de i eksemplerne 7, 9 og 10 anfprte forbindelser med undtagelse af dem indeholdende chlor.
30
Eksempel 43
Til en oplpsning af N-benzylamino-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)- 3-phenyl-propylamin (3,5 g) i CH2C12 (60 ml) sattes NaOH (0,6 g) og vand (16 ml) ved 0°C. Det hele afk0ledes til -50°C og der tilsattes drâbevist 35 chloracetylchlorid (1,1 ml) opl0st i CH2C12 (10 ml). De organiske eks-trakter forenedes, vaskedes med en mættet oplosning af NaCl, t0rredes over Na2S0^ og opl0sningen inddampedes dernæst til tprhed til opnâelse af N-benzyl-N-chloracetyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl- pro- 38
DK 156565 B
pylamin (4,0 g, udbytte 93%) som en kromatografisk ren olie, som anvend-tes som sâdan.
2,5 g af dette produkt oplpstes i dimethylsulfoxid (10 ml) og der tilsattes dernæst 55% NaH (0,275 g). Efter 1,5 timer ved stuetemperatur 5 hældtes det hele i vand og ekstraheredes med EtOAc.
Det organiske ekstrakt vaskedes adskillige gange med vand, tprredes over Na2S04 og inddampedes til tprhed til opnâelse af 4-benzyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-5-on (2,2 g, udbytte 94%).
Pâ tilsvarende mâde fremsti11edes bàde de 4-benzyl-2-[a-(2-ethoxy-10 phenoxy)-benzyl]-morpholin-5-on og de 4-benzyl-derivater, som kunne an-vendes til fremstilling af de i eksempel 10 nævnte og i henhold til den i eksemplerne 40 og 41 nævnte fremgangsmâde fremstillede forbindelser.
Eksempel 44 15 a) Til en oplpsning af 2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl- propylamin (6 g) i CH2C12 (70 ml) sattes drâbevist en oplpsning af NaOH (1,3 g) og vand (40 ml). Dernæst tilsattes drâbevist benzoylchlorid (3,6 ml) oplost i CHgClg (20 ml) ved 0°C. Det hele omrprtes i 30 minutter, det organiske lag adskiltes og den vandige fase ekstraheredes med 20 CHgClg * De forenede organiske ekstrakter vaskedes med en mættet vandig oplpsning af NaCl, tprredes over Na2S0^ og dernæst inddampedes oplpsnin-gen til fuldstændig tprhed til opnâelse af N-benzoylamino-2- hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin (8,1 g, udbytte 98%) som en olie.
25 b) til en oplpsning af LiAlH4 (16,3 g) i vandfri Et20 (1000 ml) sattes en oplpsning af den i henhold til fremgangsmàden a) af det nærvæ-rende eksempel opnàede olie (8,1 g) i vandfri Et20 (1500 ml) og det hele henstilledes ved tilbagesvalingstemperatur i 12 timer. Efter sædvanlig behandling og syrebase rensning med Et20 som oplpsningsmiddel og efter 30 inddampning til tprhed opnâedes N-benzylamino-2-hydroxy-3-(2- methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin (3,5 g, udbytte 45%) som blanding af dia-stereoisomere (farvelps olie).
Pà analog mâde fremstilledes N-benzylamino-derivater, som kunne an-vendes til fremstilling af de i eksempel 43 nævnte forbindelser.
Eksempel 45
Til en oplpsning af 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, én diastereoisomer (1,6 g) i vandfri éthanol sattes methansulfonsyre (0,33 35 39
DK 156565 B
ml). Ved fortynding med diethylether (200 ml) udfældede et fast stof.
Dette opsamledes ved filtrering og gav 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholinmethansulfat, smp. 144-146°C, UV (MeOH): λ = 275 nm; «I ο/ ΙΠαΧ E 1/0 = 50.
5 1 cm
Eksempel 46
Til en oplpsning af 5,38 g (15,3 mmol) 2-[a-(4-trifluormethyl- phe-noxy)-benzyl]-morpholin-5-on, i form af en 50/50 blanding af diastereo-10 mere i vandfri toluen (200 ml) sattes portionsvis under omrpring 12,7 ml (45,4 mmol) 70% RED-AL i toluen fortyndet med vandfri toluen (40 ml); tilsætningen foretoges over et tidsrum af 15 minutter, ved stuetempera-tur og under nitrogenatmosfære. Efter 4 timers henstand ved stuetempera-tur var reaktionen tilendebragt. 2N NaOH (20 ml) sattes under afkpling 15 til det râ produkt. Faserne adskiltes. Den organiske fase vaskedes med vand og tdrredes under vakuum. Remanensen oplpstes i ethylacetat (50 ml), og der tilsattes methansulfonsyre (1 ml). Efter 20 timers forlpb udkrystalliserede et produkt, som filtreredes til opnâelse af 2-[a-(4-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]morpholin-methansulfonat (3,94 g; udbytte 20 76,3%, smp. 73-92°C); MS (70 eV): m/z 337 (M+*), 251, 176, 86; TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH 190/10/1); Rf = 0,59.
Eksempel 47 I nitrogenatmosfære blev 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-25 3-on (1,5 g) oplpst i vandfrit toluen (60 ml).
Derefter blev 3,83 ml LiAlH4(0CH2CH20CH3)2 [70% i toluen], tidlige-re fortyndet med 10 ml vandfrit toluen, tilsat den fremkomne opldsning.
Efter 4 timers omrdring ved stuetemperatur, var blandingen kplet ned til 0 °C og derefter behandlet med 8% vandig NaOH. Den organiske fase blev 30 fraskilt og den vandige fase blev udvundet via toluen. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand, torret over vandfrit sodium-sulfat og inddampet til torhed. Resten blev behandlet med methansulfat-syre (0,29 ml) i ethylacetat (fâ millimeter). Det faste stof, der frem-kom ved fortynding med diethylether, blev filtreret og krystalliseret 35 fra isopropyl al kohol for at give 1,55 g 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-ben-zyl]-morpholinmethansulfonat (udbytte 83%); smeltepunkt 144-146°C.
Eksempel 48 40
DK 156565 B
Den tilsvarende reduktion af 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-mor-pholin-3-on til 2-|>-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin, som beskrevet i eksemplet ovenfor, blev ogsà udfprt v.h.a. CgHgCOOBHgNa, som reduk-tionsmiddel ifplge fremgangsmâden beskrevet i Tert. Lett. 1976 s. 763, 5 sâvel som NaBH^ ved tilstedeværelse af transitionsmetal1er, ifplge den eksperimentielle fremgangsmâde beskrevet i Tert. Lett. 1976 s. 4555.
Den fremkomne morpholin blev omdannet til dets sa!te med methansul-fonsyre v.h.a. samme fremgangsmâde som beskrevet ovenfor.
10 Eksempel 49
En opl0sning af 2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-3-on (5,64 g) i diethylether (60 ml) og tetrahydrofuran (30 ml), blev tilsat en omrprt opslæmning af LiAlH^ (1,4 g) ved stuetemperatur. Omrpringen varede ved i 20 timer. Den reagerende blanding blev adskilt med vand, 15 derefter med fortyndet vandig NaOH og sâ igen med vand. Det faste stof blev filtreret fra og filtratet blev koncentreret til tprhed for at give 2-[o!-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-mQrpholin som olie. Denne blev behand-let med en alkoholisk oplpsning af HCl og med diethylether for, efter krystallisering fra isopropyl al kohol, at danne 4,4 g 2-[a-(2-methoxy-20 phenoxy)-benzyl]-morpholinhudrochlorid; smeltepunkt 140-170°C som en blanding af diastereoisomere.
Blandingen blev adskilt af kromatografispjlen af silikagel (Fase: CHClj/CHgOH/HCOOH - 160/30/20), selvom den indeholdt to forskellige diastereoisomere med smeltepunkt pâ henholdsvis 211-214°C og 175-178°C.
25
Eksempel 50
Til en oplpsning af 5 g (15,3 mmol) 2-[or-(2-ethoxy-phenoxy)-ben-zyl]-morpholin-5-on (som en ren diastereoisomer karakteriseret ved et smeltepunkt 97-101°C) i vandfrit toluen (200 ml), 12,7 ml (45,4 mmol) af 30 70% RED-AL* i toluen, oplost med vandfrit toluen (40 ml), blev portions-vis tilsat under omrpring, i 15 minutter ved stuetemperatur og i nitro-genatmosfære. Efter 4 timer ved stuetemperatur var reaktionen færdig. 2N NaOH (20 ml) blev tilfprt under afkpling til râproduktet. Faserne blev adskilt.
35 Den organiske fase blev vasket med vand og derefter tprret under vacuum. Resten blev oplpst i ethylacetat (50 ml) og methansulfonsyre (1 ml) blev tilsat. Efter 20 timer krystalliseredes et produkt, der blev filtreret for at frembringe 2-[a-(2-ethoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin-

Claims (4)

  1. 25 -NH2 eller di(Cj-C^) alkylamino, eller nabostillede R'og R danner tilsammen en methylendioxygruppe, Rj er hydrogen, halogen eller Cj-C^ alkoxy, R3 er hydrogen, Cj-Cg alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl eller phenyl-(Cj-C^) alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kende-30 t e g n e t ved, at man a) reducerer en forbindelse med formel (II) R/^ ç'V (II) DK 156565 B hvori R, R', Rj, og R3 har de ovenfor anfdrte betydninger, eller b) reducerer en forbindelse med formel (III) 5 (il· R1 iDOr *' kcJ-#3 {ΙΠ) S hvori R, R', Rj og Rg har de ovenfor anforte betydninger og Z betegner ^CH2 eller ^C=0, eller 15 c) reduktivt ringslutter en forbindelse med formel (IV) R —P J UR b V o\ ™
  2. 20 R* L N:oor3 O hvori R, R' og R^ har de ovenfor anf0rte betydninger, Rfi betegner Cj-Cg alkyl, den ene af R^ og Rc betegner hydrogen, og den ancien er -CsN eller 25 Rb og Rc danner tilsammen gruppen =CH-N02, til opnâelse af forbindelser med formel I, hvori R, R' og Rj har de ovenfor anforte betydninger, og R3 betegner hydrogen, eller d) ringslutter en forbindelse med formel (V)
  3. 30 R RT^HO"] (V) x/Vb-K3 hvori R, R', Rj og R^ har de ovenfor anfprte betydninger, og X betegner hydroxy eller halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en 35 DK 156565 B « al kohol, eller e) omsætter en forbindelse med formel (VI) 5 *1 R' HO | (VI) HH-R3 10 hvori R, R', Rj og R^ har de ovenfor anf0rte betydninger, med en forbindelse med formel (VII) Y-CH2-CH2-Y (VII) 15 hvori hver af grupperne Y, som kan være ens eller forskellige, betegner halogen eller resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, og at man om 0nsket omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R3 er hydrogen, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R^ er Cj-20 C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2~C4 alkynyl eller phenyl-fCj-C^ alkyl, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er amino, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er di-(Cj-C4) alkylamino, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er -N02, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er 25 amino, og/eller, om 0n$ket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er hydroxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er Cj-C4 alkoxy, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), hvori R er amino, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er hydroxy, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I), 30 hvori R^ er Cj-Cgalkyl eller phenyl(Cj-C4)alkyl. til en anden forbindelse med formel (I), hvori er hydrogen, og/eller, om 0nsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til et sait, eller opnâr en fri forbindelse ud fra et sait og/eller, om 0nsket, opspalter en blanding af isomere i de individuelle isomere.
  4. 35 Farmitajÿia Carlo Erba S.r.l. ved TH OSTÇjÎFELD PATENTBUREAU A/S Bfflnt^jerfiumgaard K0benhavn, 10. marts 1989 ^
DK022679A 1978-01-20 1979-01-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede morpholinderivater DK156565C (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1944978 1978-01-20
IT1944978A IT1093255B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati fenossialcanolaminici
IT1945078A IT1111676B (it) 1978-01-20 1978-01-20 Derivati della 2-fenossimetil-morfolina
IT1945078 1978-01-20
IT3053578 1978-12-05
IT30535/78A IT1101724B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione
IT3053378A IT1160301B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati fenossialcanolaminici
IT3053378 1978-12-05
IT3053478A IT1160302B (it) 1978-12-05 1978-12-05 Derivati della 2-fenossimentil-morfolina
IT3053478 1978-12-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK22679A DK22679A (da) 1979-07-21
DK156565B true DK156565B (da) 1989-09-11
DK156565C DK156565C (da) 1990-02-05

Family

ID=27517788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK022679A DK156565C (da) 1978-01-20 1979-01-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede morpholinderivater

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4229449A (da)
JP (1) JPS54148739A (da)
AT (1) AT371813B (da)
AU (1) AU525954B2 (da)
BG (1) BG61056B2 (da)
CA (1) CA1128942A (da)
CH (1) CH650245A5 (da)
CS (1) CS413391A3 (da)
CY (1) CY1172A (da)
DE (2) DE19875005I2 (da)
DK (1) DK156565C (da)
FI (1) FI71135C (da)
FR (2) FR2442839A1 (da)
GB (1) GB2014981B (da)
HK (1) HK5783A (da)
IE (1) IE47727B1 (da)
IL (1) IL56369A (da)
KE (1) KE3243A (da)
MY (1) MY8400018A (da)
NO (1) NO146953C (da)
NZ (1) NZ189418A (da)
SE (1) SE446727B (da)
SI (1) SI7910096A8 (da)
YU (1) YU42094B (da)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226523A (en) * 1978-11-17 1980-10-07 Energy Conversion Devices, Inc. Imaging device
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2162517B (en) * 1984-08-01 1988-04-27 Erba Farmitalia Process for the preparation of 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
DE3546929B4 (de) * 1984-08-02 2006-02-09 Pharmacia Italia S.P.A. 1,2-substituierte Derivate von 3-Phenoxy-3-Phenylpropan
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
JP2002511414A (ja) 1998-04-09 2002-04-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 神経疾患のための新しい治療
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
US6500827B2 (en) * 1998-05-08 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Drug combinations
CA2349619A1 (en) 1998-12-29 2000-07-06 Pharmacia & Upjohn Company Method for the preparation of aryl ethers
EP1459750B1 (en) * 1999-07-01 2005-06-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders
AU2005220235B2 (en) * 1999-07-01 2007-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
WO2002036125A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
WO2003047560A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
BR0313411A (pt) * 2002-08-14 2005-06-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc Uso de reboxetina para o tratamento de ondas de calor
US20040229849A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-18 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
AU2003287024A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-03 Eli Lilly And Company 3-aryloxy/thio-3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norephinephrine reuptake
TWI316511B (en) * 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
MXPA05011225A (es) * 2003-04-18 2005-12-14 Pharmacia & Upjohn Co Llc Politerapias.
WO2005011583A2 (en) * 2003-07-28 2005-02-10 Leslie Joe Dunaway Treatment of allergic rhinitis and asthma
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
AU2004271796A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an SSRI and/or SNRI for treatment of depression and anxiety disorders
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) * 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) * 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
AU2005217217B2 (en) * 2004-02-20 2008-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
WO2005082869A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the preparation of aryl ethers
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) * 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
AP2006003771A0 (en) * 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
PE20061298A1 (es) 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
CA2605554A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
AU2006269231A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TW200806300A (en) * 2006-03-24 2008-02-01 Wyeth Corp New therapeutic combinations for the treatment of depression
US20080020387A1 (en) * 2006-03-31 2008-01-24 Lawrence Donald G Biomarker-optimized adhd treatment
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
SI2076508T1 (sl) 2006-10-18 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Spojine biaril eter sečnine
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
ES2434250T3 (es) 2008-07-24 2013-12-16 Theravance, Inc. Compuestos de 3-(fenoxifenilmetil)pirrolidina
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
PT2358675E (pt) 2008-11-14 2012-12-12 Theravance Inc Compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
US7994209B2 (en) * 2009-07-13 2011-08-09 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
JP5714580B2 (ja) 2009-07-21 2015-05-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ３−フェノキシメチルピロリジン化合物
US8778949B2 (en) * 2010-01-11 2014-07-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds
ES2543064T3 (es) * 2010-03-22 2015-08-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina
ES2533434T3 (es) 2010-10-11 2015-04-10 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de la captación de la serotonina
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2446046A1 (de) * 1973-10-18 1975-04-24 Ici Ltd Optisch aktive morpholinderivate
SE412906B (sv) * 1974-01-10 1980-03-24 Lilly Co Eli Forfarande for framstellning av 3-aryloxi-3-fenylpropylaminer med farmakologisk verkan

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1412546A (en) * 1973-08-08 1975-11-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
CA1064927A (en) * 1975-01-29 1979-10-23 Yuji Kawashima Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
GB1576216A (en) * 1975-01-29 1980-10-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
CA1085841A (en) * 1976-05-19 1980-09-16 Jean-Marie Ferland Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2446046A1 (de) * 1973-10-18 1975-04-24 Ici Ltd Optisch aktive morpholinderivate
SE412906B (sv) * 1974-01-10 1980-03-24 Lilly Co Eli Forfarande for framstellning av 3-aryloxi-3-fenylpropylaminer med farmakologisk verkan

Also Published As

Publication number Publication date
FI71135C (fi) 1986-11-24
FR2442839A1 (fr) 1980-06-27
IL56369A (en) 1984-05-31
GB2014981B (en) 1982-08-11
NZ189418A (en) 1981-03-16
US4229449A (en) 1980-10-21
SE7900498L (sv) 1979-07-21
SI7910096A8 (sl) 1996-10-31
FR2442839B1 (da) 1984-07-27
FI790177A7 (fi) 1979-07-21
YU42094B (en) 1988-04-30
CY1172A (en) 1983-06-10
DE19875005I2 (de) 2002-10-24
JPS6331455B2 (da) 1988-06-23
IE47727B1 (en) 1984-05-30
US4271160A (en) 1981-06-02
DK22679A (da) 1979-07-21
CS413391A3 (en) 1992-05-13
AT371813B (de) 1983-08-10
NO790205L (no) 1979-07-23
DE2901032A1 (de) 1979-08-02
DE2901032C2 (de) 1996-05-30
JPS54148739A (en) 1979-11-21
ATA40679A (de) 1982-12-15
CA1128942A (en) 1982-08-03
GB2014981A (en) 1979-09-05
BG61056B2 (bg) 1996-09-30
AU4332779A (en) 1979-07-26
FR2430412A1 (fr) 1980-02-01
IE790107L (en) 1979-07-20
NO146953C (no) 1983-01-05
YU9679A (en) 1983-12-31
NO146953B (no) 1982-09-27
AU525954B2 (en) 1982-12-09
FR2430412B1 (fr) 1987-06-26
HK5783A (en) 1983-02-08
MY8400018A (en) 1984-12-31
SE446727B (sv) 1986-10-06
CH650245A5 (de) 1985-07-15
FI71135B (fi) 1986-08-14
DK156565C (da) 1990-02-05
IL56369A0 (en) 1979-03-12
KE3243A (en) 1982-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156565B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede morpholinderivater
CA1341024C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1, 2-diamine derivatives
CZ20013023A3 (cs) Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
DK147068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
WO1996002525A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
JPH0667916B2 (ja) ベンジルモルホリンのフエノキシ誘導体の鏡像異性体およびその塩
WO2008081477A1 (en) 3-aryloxy 3-substituted propanamines
EP1008594B1 (en) Compounds derived from thophene and benzothiophene, and related utilisation and composition
EP0039771A1 (de) Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5272144A (en) Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines and pharmaceutical use
Musser et al. N-[(arylmethoxy) phenyl] and N-[(arylmethoxy) naphthyl] sulfonamides: Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure
CS196406B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane
US4017621A (en) 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds
BE739678A (fr) Amino-alcools et leur preparation
CA2298595A1 (en) Process for converting propargylic amine-n-oxides to enaminones
DK166372B (da) Phenethylaminderivater og pharmaceutisk acceptable salte deraf
CA1051430A (en) Benzisoxazole derivatives
BE873596A (fr) Propanolamines et morpholines substituees et procede de preparation.
SU944500A3 (ru) Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров
Perrone et al. Monophenolic 2-amino-1-indanone and 2-amino-1-tetralone derivatives: synthesis and assessment of dopaminergic activity
IE61133B1 (en) New compounds
NO174098B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer
SK286076B6 (sk) Inhibítory biosyntézy cholesterolu a ergosterolu,spôsob ich prípravy a použitie

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1998 00005, 980204

PUP Patent expired