DK166372B - Phenethylaminderivater og pharmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i

DK 166372B

*

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt gruppe phenethylaminderivater, der som sådanne eller som pharmaceutisk acceptable salte har vist sig at virke som antidepressorer på centralnervesystemet.

5 Phenethylaminderivaterne er ejendommelige ved, at de har den almene formel -'“i 10

v-£jj T~T

15 hvori den prikkede linie betegner en eventuelt tilstedeværende umættethed,

Ri er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer, 20 R4 er hydrogen eller alkanoyl med 2-7 carbonatomer, R5 og Rq indbyrdes uafhængigt er hydrogen, hydroxy, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, nitro, amino, halogen eller trifluormethyl, R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, n er et af 25 de hele tal o, l, 2, 3 eller 4, eller er pharmaceutisk acceptable salte deraf.

Foruden deres nyttevirkning som antidepressive midler ved virkning på centralnervesystemet udmærker de her omhandlede forbindelser sig ved, at de mangler antihistamin-3 0 egenskaber.

Dette sidste er en markant forskel fra de forbindelser, som er beskrevet i Acta Pharm. Jugosl. 31 (1981), side 17-26 og 143 - 150, og som i struktur er phenethylamin-derivater med en cycloalkyl- eller cycloalkenylsubstituent.

35 For disse kendte forbindelser gælder nemlig, at en af deres nyttevirkninger netop er antihistaminaktivitet.

2

DK 166372B

De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen: 5

X X

r^VK 0R4 nj·' fi 10 *6 TCH2]^ hvori den prikkede linie og R4 er som defineret ovenfor, 15 R-^ er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R2 er alkyl med l til 3 carbonatomer, R5 er hydrogen, hydroxy, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer, chlor, brom, trifluormethyl eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer , 20 Rg er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer, chlor, brom, eller trifluormethyl, R7 er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

De mest foretrukne forbindelser er sådanne med oven-25 stående formel, hvori R5 og R6 sidder i meta- eller para-stilling, og n er 2.

Forbindelserne, hvori R4 er alkanoyl med 2 til 7 carbonatomer, er ikke nær så kraftigt virkende som de tilsvarende frie hydroxybærende derivater ved de prøvemetoder, 30 som er benyttet og beskrevet her. Imidlertid vil acyloxyderi-vaterne ved langvarig terapi optræde som forstadiemedikamenter, eftersom acylgruppen fjernes in vivo, enten via syrehydrolyse i maven eller enzymatisk.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de 35 basiske forbindelser ifølge opfindelsen dannes konventionelt ved omsætning af den frie base med en ækvivalent mængde af 3

DK 166372B

en hvilken som helst syre, som danner et ikke-toksisk salt. Illustrative syrer er enten uorganiske eller organiske, herunder f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, svovlsyre, phosphorsyre, vinsyre, eddi-5 kesyre, citronsyre og oxalsyre. Til parenteral indgift foretrækkes brugen af vandopløselige salte, men også den frie base kan anvendes til oral eller parenteral indgift af de antidepressive midler ifølge opfindelsen. Halogensubstituen-ten repræsenteret ved R5 eller Rg skal indbefatte chlor-, 10 brom-, iod- eller fluor-substituenter.

Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af en cycloalkanon eller en cycloalkenon med en hensigtsmæssigt substitueret (ortho- eller para-) phenylace-tonitril-anion, idet man følger den af Sauvetre m.fl. i 15 Tetrahedron, 34, 2135 (1978), beskrevne fremgangsmåde efterfulgt af reduktion (katalytisk hydrogenering, boranreduk-tionsmidler, LiAlH4 osv.) af nitrilet til en primær amin og alkylering af aminen. Når den cycloaliphatiske gruppe er umættet, er lithiumaluminiumhydrid det foretrukne reduk-20 . tionsmiddel. Efterfølgende acylering af den a-cycloaliphati-ske hydroxylgruppe og en eventuelt tilstedeværende phenolisk hydroxygruppe kan gennemføres konventionelt med et alkansyre-halogenid eller -anhydrid. Symmetrisk N-methylering kan gennemføres via en modificeret udførelsesform af Eschweiler-25 Clarke-metoden under anvendelse af et stort overskud af vand således som illustreret af Tilford m.fl., J.A.C.S. 76, 2431 (1954). Alternativt kan man anvende den af Borch og Hassid i J. Org. Chem., 37, 1653 (1972), beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af natriumcyanoborhydrid og for-30 maldehyd. Ikke-symmetrisk N-alkylering eller monoalkylering kan gennemføres ved trinvis alkylering af N-trifluoracetatet således som illustreret af R.A.W. Johnstone m.fl. i J. Chem.

SOC., (C) 2223 (1969).

De ved fremstillingen af de her omhandlede phenethyla-35 minderivater fremkomne nitrilmellemprodukter kan gengives ved følgende strukturformel: 4

DK 166372B

CN

or4 5 rs~i w w ®6 10 hvori den prikkede linie, R7 og n har den ovenfor angivne betydning, og R4 er hydrogen, medens R5 og R6 er ortho- eller para-substituenter, der indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen, hydroxy, alkyl med 1 15 til 6 carbonatomer, alkoxy med 1 til 6 carbonatomer, halogen og trifluormethyl.

De som mellemprodukt ved reduktion af nitrilet som afbildet i foregående afsnit fremkomne, primære aminer kan gengives ved følgende strukturformel: 20 fa 9hp .xNJ4 25 Es~C u E? ~1 o 30 hvori den prikkede linie, R4, R5, Rg og R7 og n har de for nitrilet angivne betydninger.

Symmetrisk Ν,Ν-dimethylering kan let gennemføres ved omsætning af det primære aminoderivat med formaldehyd/myre-syre i et stort overskud af vand. Et mellemprodukt, 3-aza- 35 -l-oxaspiro[5,5.]undecan, dannes under reaktionen og kan isoleres. Det kan gengives ved følgende strukturformel:

DK 166372B

o 10 hvori den prikkede linie, R5, Rg, R7 og n har de for nitrilet angivne betydninger, og R^ er methyl.

Disse oxaspiro[5,5]undecan-mellemprodukter udviser lignende aktivitet som de tilsvarende tertiære aminoslutfor-bindelser med åben ring ifølge opfindelsen. F.eks. sammenlig-15 nes den ifølge nedenstående eksempel 3 fremstillede oxazin i det følgende, for så vidt angår egenskaber, med den tilsvarende dimethylaminoslutforbindelse ifølge eksempel 3. Slut-forbindelsen fremstilles ud fra den tilsvarende oxazin ved langvarig kogning under tilbagesvaling i nærværelse af vandig 20 myresyre.

En alternativ og foretrukken måde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen indebærer omsætning af en cycloalkanon eller cycloalkenon med en hensigtsmæssigt substitueret phenylacetamid-anion, idet man følger den af 25 Sauvetre m.fl. i ovennævnte litteratursted beskrevne metode, hvorefter man foretager reduktion af amidet med lithiumalumi-niumhydrid eller et boranreduktionsmiddel til dannelse af den tilsvarende amin, undtagen hvor der er tale om cycloali-phatisk umættethed således som ovenfor gennemgået. Denne 30 fremgangsmåde foretrækkes, fordi den er væsentlig lettere at gennemføre, når man har at gøre med meta-substituerede eller halogen-substituerede phenylacetamidreaktanter, idet disse frembyder problemer, når de oparbejdes via acetonitril-mellemproduktet. Denne vej til de ønskede slutprodukter 35 tillader også, at man let kan variere substituenterne R^ og R2 i udgangsreaktanten.

DK 166372 B

6

Aminosubstituenter som repræsenteret ved R5 og/eller R6 beskyttes under hele reaktionssekvensen med en beskyttelsesgruppe, såsom 1,1,4,4-tetramethyl-l,4-dichlorsilylethylen, der fuldstændig blokerer aminonitrogenatomet mod uønskelige 5 reaktioner. Efter tilendebringelse af reaktionssekvensen fjernes beskyttelsen fra aminogruppen, og der alkyleres eller acyleres ved konventionelle foranstaltninger under tilvejebringelse af en mono- eller di-alkylamino- eller en alkanamidogruppe, som i hvert enkelt tilfælde kan indeholde 10 fra 1 til 6 carbonatomer. Nitrosubstituenten som repræsenteret ved R5 og/eller Rg indføres som en aromatisk substituent ved diazotering af den aromatiske amin efterfulgt af behandling med alkalimetalnitrit i nærværelse af kobber eller ved dannelse af diazoniumtetrafluorboratet og omsætning med et 15 alkalimetalnitrit, jf. således følgende reaktionsskema: 20 25 30 35 7

DK 166372 B

Λ .nn or.

5 fl r \ 4 v-l· J) 7 -—-3 ir ^cv,f 10 /s eBF4N^t^i --> ηΓ w 20 +ν°Β?4 25 N/Rl —> °2i^T%h

30 «Γ W

35

DK 166372 B

8 hvori den prikkede linie, n, Rlf R2, R4, R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning.

Mellemproduktamidet kan gengives ved følgende strukturformel : 5 N * c=o 10 s^0R4 '•irTl 15 hvori den prikkede linie, n, R^, R2 og R7 har den ovenfor nævnte betydning, R4 er hydrogen og R5 og Rg er indbyrdes uafhængigt hydrogen, hydroxy, alkyl 20 med 1 til 6 carbonatomer, alkoxy med 1 til 6 carbonatomer, N-beskyttet amino, halogen eller trifluormethyl.

Beskyttelsesgruppen, som anvendes til at forhindre reaktion ved aminosubstituenter som repræsenteret ved R5 og/eller R6, kan være en hvilken som helst beskyttelsesgrup-25 pe, der fuldstændig vil hindre reaktion ved en primær H2N-substituent, såsom l,2-[bis-dimethylsilylchlorid]-ethan.

Mere indirekte synteseveje for phenethylaminderivater-ne ifølge opfindelsen indebærer omsætning af en cycloalkanon eller en cycloalkenon med en anion af en hensigtsmæssig 30 substitueret phenyleddikesyre, et salt, en ester, et aldehyd eller en alkohol deraf, jf. nedenstående reaktionsskema: * 35 o

9 DK 166372 B

Ό · <Η· - b 6

B

I OH

,o ———> v/Yti π

W

R6 15 hvori B betegner en carboxylgruppe eller dens salt eller ester eller betegner en CHO- eller CH2OH-funktionel gruppe.

Carboxylsyregruppen kan omdannes til et syrehalogenid, en aktiv ester eller et anhydrid og direkte omsættes med den ønskede amin, hvorved der efter reduktion af det herved frem-20 komne amid fås de ønskede slutprodukter ifølge den foreliggende opfindelse. Desuden kan carboxylsyregruppen reduceres med diisobutylaluminiumhydrid eller lithiumaluminiumhydrid til opnåelse af det tilsvarende aldehyd. Esteren omdannes let til aldehydet med diisobutylaluminiumhydrid eller til alkoho-25 len med lithiumaluminiumhydrid. Aldehydet kan kondenseres med hydroxylamin, hvilket giver oximen -CH=NOH, med ammonium eller en primær amin, hvilket giver en imin -CH=NR^, eller med en primær eller sekundær amin, hvilket giver delstruk-. OH

30 turen -CH-NB^ .

Alkoholen -CH2OH kan omdannes til det tilsvarende nitroderivat ved frembringelse af et organisk sulfonat (mesylester) eller halogenid efterfulgt af fortrængning med et uorganisk nitrit. Reduktionen af disse mellemprodukter 35 giver de primære aminmellemprodukter eller de sekundære eller tertiære aminslutprodukter ifølge opfindelsen. Alkoho-

O

10 DK 166372 B

lerne kan omdannes til mesylater eller tosylater, omsættes med KCN til dannelse af nitrilet, omdannes til amidet og underkastes en Hoffman-omlejring med brom eller chlor og et alkalimetalhydroxid.

5 Yderligere veje til de ønskede produkter indbefatter omsætning af ammoniak eller en amin med formlen HNR^i^, hvori og R2 er som ovenfor defineret, med en reaktant med formlen

ίο Z

t CH9 I °rh 'δ RS_MCH2-]n «6 hvori Z er en fraspaltelig gruppe såsom et halogenatom eller en organosulfonyloxygruppe (såsom mesyl, tosyl og ΛΛ lignende) under konventionelle betingelser. Om ønsket kan aminreaktanten til at begynde med blokeres med en forholdsvis labil acylgruppe såsom trifluoracetyl under tilvejebrin- 0

II

gelse af en reaktant med formlen HNR^CCF^ hvori R^ har 25 ovenstående betydning, før omsætning med alkyleringsreaktanten under anvendelse af KOH og et meget polært opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, hvilket tilvejebringer et tertiært amid, fra hvilket acylgruppen let kan fjernes til fremstilling af forbindelsen til ikke-symmetrisk N-alkylering 30 under indføjelse af substituenten R2 med ovenstående betydning. Frem for N-alkylatet kan man acylere eller omsætte den sekundære amin med et aldehyd og derefter reducere amidet eller en Schiff'sk base deraf. Ligeledes giver omsætning af aminen med et alkylchlorformiat efter reduktion en N-methy-35 leret amin. LiAlH^ er et godt reduktionsmiddel til disse fremgangsmåder.

O

11 DK 166372 B

Reduktiv aminering af aldehydet med formlen

CHO

' -0¾ R6 10 hvori substituenterne R4, Rg, Rg og Ry har ovenstående betydning, med ammoniak, en primær eller en sekundær amin (Leuckart's reaktion) giver også de ønskede slutprodukter .

15 Under syntesens forløb til fremstilling af slutfor- bindelserne ifølge opfindelsen ved hjælp af de ovenfor identificerede fremgangsmåder kan en hvilken som helst hy-droxygruppe som gengivet ved substituentgrupperne -OR^, R^ eller Rg foreligge i den frie form eller i form af hydroxy 20 beskyttet med en beskyttelsesgruppe, der kan fjernes, naturligvis undtagen de tilfælde, hvor hydroxygruppen ikke ønskes beskyttet i det hele taget, eller hvor det er hensigten, at den skal tiltage i en reaktion. Den beskyttede form anbefales, hvor hydroxygruppen ellers kunne undergå en uønsket reak-25 tion. Eksempler på beskyttelsesgrupper for hydroxy er anført i "Protective Groups in Organic Chemistry" udgivet af J.F.W. McOmie, kapitel 3 og 4 (side 95-182), trykt på Plenum Press (1973) og i "Protective Groups in Organic Chemistry" af T.W. Greene, kapitel 2 og 3 (side 10 til 113) udgivet af 30 John Wiley and Sons (1981). Beskyttelsesgruppen kan fjernes på et hensigtsmæssigt senere trin ved syntesen. Ligeledes kan en hvilken som helst amino- eller alkylaminogruppe foreligge i beskyttet form, hvor dette anses for hensigtsmæssigt, i løbet af slutforbindelsernes syntese. Beskyttelsesgrupper 35 for amino er beskrevet i kapitel 2 (side 43 til 94) af

McOmie's bog og i kapitel 7 (side 218 til 286) i Green's bog.

o

12 DK 166372 B

Slutprodukterne indeholder enten et eller to asymmetriske centre, hvilket af hasnger af, hvorvidt den cycloali-phatiske ring er henholdsvis mættet eller umættet. Individuelle stereoisomere former kan fås eller fraskilles ved standardme-5 toder. F.eks. kan adskillelse af blandingen, hvor der er tale om en amin eller en carboxylsyre, gennemføres ved neutralisation med en hensigtsmæssig optisk aktiv forbindelse til dannelse af salte, der kan adskilles. Eksempel 33 nedenfor illustrerer således typisk den optiske opløsning af produktet ifølge 10 eksempel 3, forbindelse A.

Den antidepressive virkning, som slutforbindelserne ifølge opfindelsen udviser, er konstateret og påvist ved, at 3 de 1) inhiberer H-imipraminbinding i hjertevæv, når de afprøves ved en analog metode til den af Raisman m.fl. i 15 Eur. J. Pharmacol. 61, side 373-380 (1980) beskrevne, 2) inhiberer synaptosomal optagelse af norepinephrin 3 14 ( H-NE) og af serotonin ( C-5-HT), idet man følger de af

Wood m.fl. i J. Neurochem. 37, side 795-797 (1981) beskrevne prøveprocedure, og antagoniserer reserpinfremkaldt hypo-20 thermi, når de afprøves ifølge den af Askew i Life Sci. 1, side 725-730 (1963) beskrevne procedure.

Resultaterne af disse procedurer har bekræftet den af slutforbindelserne ifølge opfindelsen udviste antidepressive virkning i overensstemmelse med de mest udbredt accepterede 25 teorier for antidepressiv aktivitet og i overensstemmelse med aktivitet hos kendte tricycliske antidepressorer. I mindst to tilfælde, nemlig med dimethylaminoproduktet ifølge eksempel 3 og 4-chlorproduktet i eksempel 11, viser det sig, at den uønskelige virkning mangler, der hos klassiske antidepres-30 sorer er iagttaget som en anticholinerg· egenskab, der afspejler sig ved inhibering af bindingen af den muscarine recep- 3 torligand, H-guinuclidinylbenzilat (QNB) og ved inhibering af carbacholstimuleret kontraktion af marsvineileum. Desuden mangler de antihistaminegenskaber, som iagttages hos klas- oc t siske antidepressorer, og som afspejler sig ved inhibe- · ringen af I^-histaminreceptorliganden, 3H~pyrilamin og

O

13 DK 166372 B

ved inhiberingen af histaminstimuleret kontraktion af marsvine-ileum.

Som repræsentative eksempler på den aktive profil, som slutprodukterne ifølge opfindelsen udviser, tjener følgende 5 data fra afprøvningen af dimethylaminoproduktet ifølge eksempel 3, der herefter betegnes forbindelse A, dens oxazinvariant, der herefter betegnes forbindelse B, 4-chlorproduktet ifølge eksempel 10, der herefter betegnes forbindelse C, 4-brompro-duktet i eksempel 14, der herefter betegnes forbindelse D, 10 3-chlorproduktet i eksempel 16, der herefter betegnes forbindelse E, 3-bromproduktet i eksempel 15, der herefter betegnes forbindelse P, og 3,4-dichlorproduktet ifølge eksempel 18, der herefter betegnes forbindelse G, nemlig ved følgende forsøg: 3 15 Inhibition af H-imipraminbinding

Forbindelse A (HCl salt) udviser en inhibitionskonstant 3 (K^) overfor H-imipramin på 90 nM, hvilket gør den til en ret kraftig ligand på dette receptorsted. Forbindelse B er en lille smule mindre kraftig med en IL på 350 nM. Forbindelse C 20 er praktisk talt lige så kraftig som forbindelse A, idet den udviser en IL overfor H-imipramin på 100 nM. Selv om disse værdier ikke er så kraftige som for imipramin (IL =1,7 nM) , falder de dog inden for området for desmethylimipramin (DMI) (IL =130 nM) og andre tricycliske antidepressorer. Atypiske 25 antidepressorer (ikke-tricycliske) der er afprøvet, udviser større IL-værdier på over 5000 nM ved denne biologiske afprøvning. Forbindelserne D, E, F og G udviser inhibitionskonstanter på henholdsvis 62, 130, 52 og 37. Forbindelserne A til og med G, der er repræsentative for de øvrige forbindelser ifølge 30 opfindelsen, kan således sammenlignes med kendte tricycliske antidepressorer ved denne prøve.

Inhibering af synaptosomal NE og 5-HT optagelse Resultater af inhiberingen af NE og 5HT synaptosomalop-tagelse således som udtrykt ved den inhibitoriske koncentra-35 tion, ved hvilken optagelseshastigheden er nedsat med 50% (IC,-q) fremgår af nedenstående tabel, hvor de sammenlignes med værdierne for imipramin, DMI og amitriptylin:

14 DK 166372 B

o IC50 (μΜ)

Forbindelse NE 5-HT

5

Imipramin 0,26 0,12 DMI 0,15 3,0

Amitriptylin 0,50 0,60

Forbindelse A 0,64 0,21 10 Forbindelse B 4,7 2,9

Forbindelse C 0,33 0,25

Forbindelse D 0,21 0,11

Forbindelse E 0,16 0,32

Forbindelse F 0,11 0,23 15 Forbindelse G 0,07 0,08

Disse resultater viser, at forbindelserne A og C og G er næsten lige så kraftige som imipramin ved NE og 5-HT op-tagelsesinhibering. Igen her er forbindelse B en smule mindre 20 kraftigt virkende.

3

Inhibering af H-QNB binding

Ved QNB-receptorbindingsprøven udviser forbindelserne -5 A og C-G en IC5Q værdi på over 10 molær og er derfor i det væsentlige inaktive. Imipramin og DMI udviser K^-værdier 25 på henholdsvis 37 nM og 50 nM. Disse resultater antyder, at forbindelserne A og C-G til forskel fra de tricycliske anti-depressorer ingen muscarine, anticholinerge virkninger har.

Inhibering af carbachol-stimuleret kontraktion af marsvineileum 30 Medens imipramin ved 1 jiM koncentration udviser en Κβ-værdi på ca. 100 nM over for carbacholstimuleret kontraktion af marsvineileum, er forbindelse A inaktiv ved 1juM. Dette resultat understøtter antydningen af, at forbindelse A mangler muscarin, anticholinerg virkning.

35

is DK 166372 B

3

O

Inhibering af H-pyrilaminbinding 3

Medens DMI udviser en K^-værdi mod H-pyrilaminbinding

på 124 nM, er forbindelse A inaktiv. Forbindelserne D-G

-5 udviser et ICj-q på over 10 molær. Disse resultater antyder, 5 at forbindelserne A og D-G til forskel fra tricycliske anti-depressorer - ingen antihistamin-egenskaber udviser.

Inhibering af histaminstimuleret kontraktion af marsvi- neileum

Imipramin inhiberer ved 1 μΜ den histaminstimulerede 10 kontraktion af marsvineileum med en Kg-værdi på ca. 8 nM.

I modsætning hertil har forbindelse A ingen virkning ved denne prøve ved en koncentration på 1 μΜ. Dette resultat understøtter antagelsen om, at forbindelse A ingen antihistaminvirkning har.

15 Modvirkning af reserpinfremkaldt hypothermi

Den minimalt effektive dosis (M.E.D.) af forbindelse A til G konstateret ved antagonisme af reserpinfremkaldt hypothermi hos mus (n = 8 pr. gruppe) i forhold til desmethylimi-pramin (DMI) er som følger: 20

Forbindelse Dosis, mg/kg, i.p.

DMI 0,4 A 10,0 (og p.o.) 25 B 30,0 C 10,0 D 3,0 E 1,0 F 1,0 30 G 3,0

Alle mus modtager 5 mg/kg reserpin s.c. 18 timer før prøveforbindelsen 35 o

16 DK 166372 B

Det ses, at DMI og forbindelserne A til og med G er nogenlunde lige effektive til modvirkning af reserpinfrem-kalt hypothermi. Forbindelse B er mindre kraftigt virkende end forbindelse A, forbindelse C er nogenlunde lige så kraf-5 tig virkende som forbindelse A, forbindelserne D og G er ca. tre gange så kraftige som forbindelse A, og forbindelserne E og F er ca. ti gange så kraftige som forbindelse A ved denne undersøgelse.

Følgelig må det konkluderes, at slutforbindelserne iføl-10 ge opfindelsen er anvendelige ved behandlingen af depression, til hvilket formål de kan indgives oralt eller parenteralt i en tilstrækkelig mængde til at lindre symptomerne på depression. Den faktiske mængde anvendt depressionsmiddel vil variere efter tilfældets alvorlighed og art, for så vidt angår 15 den deprimerede tilstand, det behandlede dyr og det tilstræbte lindringsniveau. Hos mennesker indgives en oral dosis fra ca. 2 til ca. 50 milligram efter behov som passende dosologi. Intramuskulær indgivelse af en mængde på ca. 1 til ca. 25 milligram tilvejebringer en dosis, der kan sammenlignes med den, 20 som specificeres for oral indgivelse. Ligesom med andre anti-depressiva bør terapi indledes ved lavere doser og forøges, indtil den-ønskede symptomlindring opnås. Farmaceutiske sammensætninger indeholdende de antidepressive midler ifølge opfindelsen repræsenterer et yderligere aspekt af opfindelsen. 25 Den aktive bestanddel kan sammensættes med andre stoffer til en hvilken som helst af de anvendelige orale doseringsformer, herunder tabletter, kapsler og væskepræparater såsom eliksirer og suspensioner indeholdende forskellige farvestoffer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og smagsmaskeren-30 de stoffer. Til sammensætning af orale doseringsformer kan den aktive bestanddel blandes med forskellige konventionelle tabletteringsmaterialer såsom stivelse, kalciumcarbonat, lactose, saccharose og dicalciumphosphat til hjælp ved tabletterings- og kapselemballerings-fremgangsmåden. Magnesiumstea-35 rat tilvejebringer som tilsætningsstof en nyttig smørevirkning, når dette ønskes.

*

it DK 166372 B

o

De aktive bestanddele kan opløses eller suspenderes i en farmaceutisk acceptabel steril flydende bærer såsom sterilt vand, sterilt organisk opløsningsmiddel eller en blanding af begge dele. Fortrinsvis er den flydende bærer et 5 egnet stof til parenteral indgivelse. Hvor den aktive bestanddel er tilstrækkelig opløselig, kan den opløses i normalt saltvand som bærer. Hvis den er for uopløselig til dette formål, kan den ofte opløses i et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandige propylenglycol- eller polyethy-10 lenglycolopløsninger. Vandig propylenglycol indeholdende fra 10 til 75% af glycolen efter vægt er almindeligvis hensigtsmæssig. I andre tilfælde kan andre sammensætninger fremstilles ved at dispensere den findelte aktive bestanddel i vandig stivelses- eller natriumcarboxymethylcelluloseopløsning 15 eller i en hensigtsmæssig olie, f.eks. arachisolie. Flydende farmaceutiske sammensætninger, som er sterile opløsninger eller suspensioner, kan anvendes ved intramuskulær, intraperi-tonealtoneal eller subkutan injektion.

Fortrinsvis er den farmaceutiske sammensætning en en-20 hedsdosisform, f.eks. som tabletter eller kapsler. I en sådan form underinddeles sammensætningen i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive bestanddel. Enhedsdosisformerne kan være emballerede sammensætninger, f.eks. pakkede pulvere eller hætteglas eller ampuller. Enhedsdosis 25 formen kan være en kapsel, en oblatkapsel eller en tablet som sådan, eller den kan være et passende antal af en hvilken som helst af disse former i en emballage. Den mængde aktiv bestanddel, som forekommer i en enhedsdosis af sammensætningen, kan varieres eller indstilles fra 2 mg eller derunder 30 til 50 mg eller mere, alt i overensstemmelse med det særlige behov og den aktivitet, som den virksomme bestanddel udøver.

Følgende eksempler tjener i øvrigt til nærmere belysning af fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen.

35 o

is DK 166372 B

Eksempel 1 1-[Cyano(p-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol ‘50 g (0,3 mol) p-methoxyphenylacetonitril sættes til 250 ml tør tetrahydrofuran, og opløsningen afkøles til 5 -70°C under nitrogen. 210 ml (0,i3 mol) n-bu tyl lithium i hexan tilsættes dråbevis under omrøring. Temperaturen holdes under -50°C, og der viser sig et gult bundfald. Efter at tilsætningen er tilendebragt, holdes reaktionsblandingen under 50°C i 30 minutter, og der tilsættes 35 ml (0,3 mol) cyclohexanon.

10 Efter yderligere 45 minutter ved en temperatur på under 150°C tillades temperaturen at stige til O^C, og der tilsættes en mættet ammoniumchloridopløsning. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med diethylether. Den kombinerede organiske opløsning vaskes med mættet saltvand, tørres over natrium-15 sulfat og inddampes. Produktet krystalliseres, hvorved fås et udbytte på 25,2 g med smp. 125-127°C.

Massespektralanalyse: Molekylvægt 245 ((M + 1)+ bestemt ved C.I.M.S.] NMR-analyse: 7,32, 6,95 (4H quartet, p-substitueret 20 aromatisk) 3,8 (3H singlet, O-CH^), 3,76 (IH, singlet, CH-CN), 1,56 (10H, multiplet, aliphatisk cyclohexyl) ppm.

Eksempel 2 1-[2-amino-l-(p-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol 25 12 g (0,05 mol) 1-[cyano(p-methoxyphenyl)methyl]cyclo hexanol opløses efter opvarmning i en blanding af 250 ml ammoniak/ethanol (20% efter rumfang/rumfang) og hydrogeneres i et Parr-apparat over 2,8 g katalysator (5%1s rhodium på aluminiumoxid). Katalysatoren filtreres fra, vaskes grundigt 30 med ethanol, og det kombinerede filtrat inddampes og tørres under vakuum, hvilket giver 12 g af en olie.

Massespektralanalyse: Molekylvægt 249 (M+l)+ bestemt ved C.I.M.S.

Tyndtlagschromatografi: en enkelt plet, som er positiv 35 med ninhydrin [chloroform/methanol/eddikesyre (80:10:10 efter rumfang/rumfang)].

19 DK 166372 B

o

Eksempel 3 5- (4-methoxyphenyl)-3-methyl-3-aza-l-oxaspiro(5,5)undecan og 1-[2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol 12 g (0,048 mol) 1-[2-amino-l-(p-methoxyphenyl)ethyl]-5 cyclohexanol behandles med en blanding af 11 ml formaldehyd, 14,5 ml 88%'s myresyre og 125 ml vand og opvarmes til 100°C i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles og ekstraheres med ethylacetat. Denne ekstrakt bortkastes. Den vandige rest afkøles i is, gøres basisk ved tilsætning af fast kaliumhy-10 droxid, mættes med natriumchlorid og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med mættet saltvand, tørres over vandfrit kaliumcarbonat og inddampes til en olieagtig remanens (8 g). Denne blanding af produkter chromato-graferes på 1 kg silicagel ("Mallinckrodt Silicar CC7"), 15 og chromatografiens fremadskriden overvåges ved tyndtlags-chromatogrammer under anvendelse af et system omfattende ethanol/2 N ammoniak/ethylacetat/cyclohexanon (45:8:100:100 efter rumfang/rumfang). Fraktionerne, som indeholder de ønskede produkter, kombineres, og hydrochloridsaltene fremstilles 20 under anvendelse af 4 N isopropanolisk HCL. Udbytterne af de frie baser er henholdsvis 1,4 g (spiroforbindelse) og 4,6 g (dimethylamin).

Forbindelse B

25 5-(methoxyphenyl)-3-methyl-3-aza-l-oxaspiro(5,5)undecan

Smeltepunkt: 242-244°C.

+

Massespektralanalyse: Molekylvægt 275 (M+l) bestemt ved C.I.M.S.

NMR-analyse: δ7,22, 6,96 (4H quartet, p-substitueret 30 aromatisk) 4,78 (2H quartet, 0-CH2“NCH3) 3,8 (4H, O-CH^/ CH--CH2-NCH3) 3,3 (2H, multiplet CH-CH2-NCH3) 2,8 (3H, NCH3)-0,9-1,8 (10H, bred multiplet, aliphatisk cyclohexyl) ppm.

Forbindelse A

35 1-[(2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol

Hydrochlorid: smp. 215-217°C.

Massespektralanalyse: Molekylvægt 279 (M+l) + bestemt ved C.I.M.S. (fri base).

O

20 DK 166372 B

NMR-analyse: &T,32, 6,98 (4H quartet, p-substitueret aromatisk) 3,78 (3H7 0-CH3) 3,64 (2H, multiplet C^N(CH3)2) 3,06 (IH, multiplet CH-CH2(NCH3)2) 2,74 (6H, N(CH3)2) 1,38 \ (10H, bred multiplet, aliphatisk cyclohexyl)ppm.

5

Eksempel 4 1-[(g-aminomethyl)benzyl]-cyclohexanol 10 g (0,08 mol) phenylacetonitril sættes til 100 ml 10 tør THF, og opløsningen afkøles til -70°C under nitrogen.

Der tilsættes dråbevis 64 ml (0,1 mol) n-butyllithium i hexan, idet temperaturen holdes under -40°C, og et gult bundfald viser sig. Efter tilsætning holdes reaktionsblandingen i nærheden af -70°C i 30 minutter, og 10 g (0,1 mol) cyclo-15 hexanon tilsættes. Efter yderligere 45 minutter ved -70°C tillades temperaturen at stige til 0°C, og der tilsættes mættet ammoniumchloridopløsning. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med diethylether. Den kombinerede organiske opløsning vaskes med mættet saltvand, tørres over 20 magnesiumsulfat og inddampes. Produktet, 1-[a-cyanobenzyl]- · -cyclohexanol krystalliseres, hvorved fås et udbytte på 4,93 g med smp. 100-102°C.

Massespektralanalyse: Molekylvægt 215 (M+).

NMR-anlyse: £>7,4 (5H singlet, aromatisk 3,8 (IH, 25 singlet, CH- CN) 1,6 (10H, multiplet aliphatisk cyclohexyl) ppm.

En opløsning af 3,43 g (0,02 mol) 1-(α-cyanobenzyl) -cyclohexanol i 60 ml af en blanding af methanol og ammoniak (9:1 efter rumfang/rumfang) hydrogeneres i et Parr-apparat 30 over 2 g 5%'s rhodium på aluminiumoxid som katalysator.

Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Hydrochloridet har smp. 220-222°C og udgør et udbytte på 1,2 g efter krystalli-35 sation fra diethylether/acetone.

O

21

DK 166372B

Analyse beregnet for C14H21N0'HC1: C = 64,29%, H = 8,67%, N = 5,47%

Fundet: C = 65,74%, H = 8,51%, N = 5,56%.

NMR-analyse: (DMSO) ^7,73 (5H singlet, aromatisk 3,46 5 (2H multiplet CH2-NH2), 3,0 (IH multiplet CH-CH2NH2) 0,9-1,7 (10H multiplet-aliphatisk cyclohexyl) ppm.

Massespektralanalyse bestemt ved kemisk ionisering: 220 (M+H)+ (molvægt 219) (den frie base).

10 Eksempel 5 1-(g-[(dimethylamino)methyl3benzyl)-cyclohexanol 1-38 g (0,006 mol) 1-(a-(aminomethyl)benzyl]cyclohexanol opløses i en blanding af 2 ml formaldehyd, 2,6 ml myresyre og 25 ml vand og holdes under tilbagesvaling ved 15 95°C i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles, gøres basisk med fast KOH og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Hydrochloridet fremstilles under anvendelse af 3 N isopropanolisk HC1 og fås i et udbytte på 589 mg med et 20 smeltepunkt på 225-227°C.

Analyse beregnet for C^gH2gNO*HCl C = 67,36%, H = 9,12%, N = 4,88%

Fundet: C = 67,7%, H = 9,23%, N = 4,93%

Massespektralanalyse: Molekylvægt 247 (M+, den frie 25 base) .

NMR-analyse: (DMSO) ^7,4 (5H singlet, aromatisk), 3,68 (2H, multiplet CH2~N (CH^)2# 3/18 (lH, multiplet CH-CH2N-(CH^)2 2,68 (6H, N(CH2)2/ 0,9-1,7 (10H multiplet aliphatisk cyclohexyl) ppm.

30

Eksempel 6 1-(a-[(methylamino)methyl]benzyl)cyclohexanol 1,59 g (0,007 mol) 1-[a-(aminomethyl)benzyl]cyclohexanol opløses i 10 ml diethylether og afkøles til 5°C.

35 Der tilsættes 2 g trifluoreddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter. Blandingen neutraliseres under

DK 166372 B

22

O

anvendelse af mættet natriumbicarbonatopløsning, og lagene adskilles. Det organiske lag vaskes med mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås et udbytte på 975 mg krystallinsk trifluoracetamid med et smp. 78-80°C.

5 De 975 mg trifluoracetamid opløses i 20 ml tør ace tone og behandles med 2 g methyliodid. Opløsningen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur, og der tilsættes 1 g tør pulveriseret kaliumhydroxid efterfulgt af overskud af methyliodid. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 5 minutter, 10 hvorefter den afkøles, og acetonen afdampes. Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen holdes under tilbagesvaling i 15 minutter. Den afkøles og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til et krystallinsk produkt 15 med smp. 92-94°C. Dette omdannes til hydrochloridet under anvendelse af 3 N isopropanolisk HCl. Udbytte 235 mg, smp. 208-210°C.

NMR-analyse: (CHCl^l, &7,3 (7H, aromatisk, HCl og NH*CH3); 3,9 (IH multiplet CH-CH2NH2)? 3,25 (2H multiplet 20 CH2-NH2)j 2,6 (3H singlet NH-CH3) ·, 0,8-1,9 (10H multiplet, aliphatisk cyclohexyl) ppm.

Massespektralanalyse: Molekylvægt ved kemisk ionisering/ M.S. 233 (M + 1 ved 234, den frie base).

25 Eksempel 7 1-(g-[(dimethylamino)methyl]benzyl)cyclohexanolacetat 0,5 g (0,0025 mol) l-(a-[(dimethylamino)methyl]benzyl)-cyclohexanol behandles med 1 ml eddikesyreanhydrid og 3 ml pyridin, og blandingen henstår ved stuetemperatur natten 30 over. Reaktionsblandingen hældes i vand, gøres basisk med fast KOH og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Efter azeotrop destillation med toluen til fjernelse af spor af pyridin behandles olien med 35 3 N isopropanolisk HCl, og den i overskriften anførte for bindelse fås som sit hydrochlorid i krystallinsk form i et udbytte på 70 mg med smp. 163-165°C.

O

23

DK 166372B

NMR-analyse: (CHClg) &7,35 (5H singlet, aromatisk); 4,2 (IH multiplet CHCH2N(CH3)2; 3,6 (2H multiplet CH2~N(CH3)2); 2,65 (6H singlet, N(CH3)2); 2,1 (3H singlet, -0-C-CH3)? 0,9-1,7 (10H multiplet, aliphatisk cyclohexyl) ppm.

+ 5 Massespektralanalyse: Molekylvægt 289 (M , den frie base).

Eksempel 8 1- [Cyano (p-chlorphenyl) methyl] cyclohexanol 10 Ved at erstatte p-methoxyphenylacetonitrilet i eksem pel 1 med en molær ækvivalent mængde af p-chlorphenylacetoni-tril fås 1-cyano (p-chlorphenyl)methylcyclohexanol i et udbytte på 13,7 g med smp. 115-117°C.

-f

Massespektralanalyse: Molekylvægt 249 (M+l) bestemt 15 ved C.I.M.S.

Eksempel 9 1-[2-amino-l-(4-chlorphenyl)ethyl]cyclohexanol 3,5 g lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 125 ml 20 iskold tetrahydrofuran, og der tilsættes forsigtigt 2,5 ml koncentreret svovlsyre under omrøring. Efter 1 time opløses 15 g (0,06.mol) 1-[cyano(p-chlorphenyl)methyl]cyclohexanol i 100 ml tetrahydrofuran og tilsættes hurtigt dråbevis under kraftig omrøring og afkøling. Efter yderligere 2 timer tilsæt-25 tes 30 ml 1:1 af en tetrahydrofuran/vand-blanding efterfulgt af 50 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning. Tetrahydrofuranet dekanteres, og resten vaskes grundigt med diethylether og ethylacetat. Den kombinerede organiske opløsning tørres over vandfrit kaliumcarbonat og inddampes til en olie, der udgør 30 et udbytte på 12%.

Massespektralanalyse: Molekylvægt 253 (M+l) bestemt ved C.I.M.S.

35 24

DK 166372B

O

Eksempel 10 1- [1-(4-chlorphenyl)-2-dimethylamino)ethyl]cyclohexanol 12 g (0,04 mol) 1-[2-amino-l-(4-chlorphenyl)-ethyl]cyclohexanol behandles med 13,7 ml formaldehyd, 5 18,1 ml myresyre og 160 ml vand og holdes under tilbage svaling ved 100°C i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles, ekstraheres grundigt med ethylacetat og ekstrakten bortkastes. Den vandige rest afkøles i is og gøres basisk ved tilsætning af fast kaliumhydroxid, mættes med natriumchlo-10 rid og ekstraheres 3 gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med mættet saltvand, tørres over vandfrit kalium-carbonat og inddampes. Der fås 3 g krystallinsk fast stof, som filtreres. Det omdannes til sit hydrochloridsalt under anvendelse af 4N isopropanolisk HCl,- hvilket giver et 15 udbytte på 4,7 g med smp. 241-243°C.

Massespektralanalyse: molekylvægt 281 (M+l) bestemt ved C.I.M.S.

NMR-analyse:cf7,35 (4H singlet karakteristisk for 4-chlorsubstituering), 3,65 (2H multiplet, CH2-CHN (CH3) 2) · 20 3,0 (IH multiplet CI^CHN(CH^) 2 °ζΓ 1,4 (10H multiplet, ali- phatisk cyclohexyl)' ppm.

Eksempel 11 1-[1-(4-methoxyphenyl)-2-(methylamino) ethyl]cyclohexanol 25 Ved at erstatte 1-(a-(aminomethyl)benzyl]cyclo hexanol med en molærækvivalent mængde af 1-[2-amino-l-(p--methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol i eksempel 6 fås 1-[1--(4-methoxyphenyl)-2-methylamino)ethyl]cyclohexanol-hydro-chlorid med smp. 164-166°C.

30 Massespektralanalyse: Molekylvægt 265 (M+l)+ be stemt ved C.I.M.S.

NMR-analyse:δ1,28, 6,92 (4H quartet, p-substitu-eret aromatisk) 3,76 (3H singlet, OMe) 3,4 (2H multiplet, CH2-CHNCH3)2 2,9 (IH multiplet, CH2CHN (CH3) 2). 2,54 (3H, 35 NCH3) 1,4 (10H bred multiplet, aliphatisk cyalohexyl) ppm.

O

25

DK 166372 B

Eksempel 12 4-Brom-N,N-dimethylbenzenacetamid 50 g (0,233 mol) para-bromphenyleddikesyre opløses i 500 ml methylenchlorid og behandles med 23,3 ml 5 (0,27 mol) oxalylchlorid og 0,5 ml dimethylformamid ved stuetemperatur. Blandingen omrøres i 4 timer, indtil gasudviklingen er ophørt. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen tørres under vakuum for at fjerne overskud af oxalylchlorid. Resten opløses i 300 ml methylenchlorid og 10 behandles med et overskud af gasformig dimethylamin. Blandingen omrøres natten over, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen genopløses i methylenchlorid, og opløsningen vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning, IN saltsyre, vand og mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og 15 inddampes. De læderbrune krystaller filtreres med hexan og lufttørres. Udbytte 51,2 g, snip. 73-76°C.

Analyse beregnet for C2_oHl2NOBr: C = 49,59%, H = 4,96%, N = 5,79%

Fundet C = 48,98%, H = 5,14%, N = 5,77% 20 NMR-analyse (CHCl^) : 7,55 (4H quartet, aromatisk) 3,65 (2H singlet), 2,95 (6H singlet, NiCH-^^) ppm.

Eksempel 13 · 1-[(4-bromphenyl)[(dimethylamino)carbonyl]methyl]cyclo-25 hexanol 15 g (0,06 mol) 4-brom-N,N-dimethylbenzenacetamid sættes til 250 ml tør tetrahydrofuran, og opløsningen afkøles til -78°C under nitrogen. Der tilsættes dråbevis 43,3 ml (0,06 mol) ligekædet butyllithium i hexan, idet 30 temperaturen hele tiden holdes under -70°C. Der dannes et orangefarvet bundfald. Efter tilsætningen holdes reaktionsblandingen i nærheden af -70°C i 20 minutter, og der tilsættes 7,5 ml (0,07 mol) cyclohexanon. Efter yderligere 50 minutter ved -78°C hældes reaktionsblandingen i en om-35 rørt mættet ammoniumchloridopløsning. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med diethylether. Den kombine- 26

DK 166372B

O

rede organiske opløsning vaskes med mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.· Produktet krystalliseres og filtreres med isopropanol, hvorved fås et udbytte på 9,8 g med smp. 140-144°C.

5 Analyse beregnet for: C^gH22N02Br: C = 56,47%, H = 6,47%, N = 4,12%

Fundet: C = 57,22%,. H = 6,66%, N = 4,21% NMR-analyse (CHCl^) éT7,35 (4H, aromatisk) 3,63 (IH singlet CH-CON(CH3)2) 2,95 (6H singlet, N-(CH3)2), 10 1,45 (10H multiplet, aliphatisk cyclohexyl) ppm.

Eksempel 14 1-[1-(4-bromphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol 0,7 g lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 25 ml 15 tør tetrahydrofuran afkølet til 0°C, og der tilsættes forsigtigt 0,5 ml koncentreret svovlsyre ved en fremstilling af aluminiumhydrid in situ. Blandingen omrøres i én time ved 0°C, og 4 g (0,012 mol) af amidet af 1-[(4-bromphenyl)-[dimethylaminocarbonyl]methyl]cyclohexanol opløses i 35 ml 20 tetrahydrofuran og tilsættes hurtigt dråbevis. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i én time. 6 ml af en tetra-hydrofuran/vandblanding (1:1 efter rumfang/rumfang) tilsættes langsomt efterfulgt af 10 ml 10%'s natriumhydroxid. Blandingen filtreres, og resten vaskes grundigt med ethyl-25 acetat. Det kombinerede filtrat tørres over vandfrit ka- liumcarbonat og inddampes til en olie i et udbytte på 3,5 g, . som omdannes til sit hydrochloridsalt under anvendelse af 4N isopropanolisk HC1.

Analyse beregnet for: C^gH^NOBr*HC1: 30 - C = 52,97%, H = 6,9%, N = 3,86%

Fundet: C = 52,71%, H = 6,63%, N = 3,71% NMR-analyse: (DMSO):^*7,4 (4H, aromatisk) 3,55 (2H doublet CH-CH2N(CH3)2), 3,05 (IH, triplet, CH-CH2N-(CH3)2), 2,63 (6H singlet,. N-(CH3)2) 1,30 (1 OH multiplet, «c liphatisk cyclohexyl) ppm.

O

DK 166372B

27

Eksempel 15 1-[1-(3-bromphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en molærækvivalent mængde af m-bromphenyleddikesyre i eksem-5 pel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne metoder fås 1-[1-(3-bromphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]-cyclohexanol som sit hydrochlorid med smp. 198-201°C.

Analyse beregnet for: C-^gE^NOBr*HC1: C = 52,91%, H = 6,90%, N = 3,86% 10 Pundet: C = 52,84%, H = 6,92%, N = 3,99%

Eksempel 16 1-[1-(3-chlorphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol

Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en mo-15 lærækvivalent mængde af m-chlorphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[1-(3-chlorphenyl)-2-(dimethylamino) ethyl] cyclohexanol som sit hydrochlorid med smp. 214-216°C.

20 Analyse beregnet for: C^gE^NOCl *HC1: C = 60,38%, H = 7,86%, N = 4,4%

Fundet: C = 60,07%, H = 7,79%, N = 3,93%

Eksempel 17 25 1-[1-(2-chlorphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol

Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en molærækvivalent mængde af o-chlorphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[1-(2-chlorphenyl)-2-(di- 30 methylamino)ethyl]cyclohexanol som sit hydrochlorid med smp. 205-206°C.

Analyse beregnet for: C^gH24NOCl-HCl: C = 60,38%, H = 7,86%, N = 4,4%

Fundet: C = 60,45%, H = 7,71%, N = 4,79% 35

O

28

DK 166372 B

Eksempel 18 1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en molærækvivalent mængde af 3,4-dichlorphenyleddikesyre i 5 eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[1-(3,4-dichlorphenyl--2-(dimethylamino) ethyl] cyclohexanol som s-it hydrochlorid med smp. 241-244°C.

Analyse beregnet for: G^g^^OC^’HG1: 10 C = 54,47%, H = 6,81%, N = 3,97%

Fundet: C = 54,8%, H = 6,83%, N = 3,99%

Eksempel 19 1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol 15 Produktet i det foregående eksempel fremstilles ligeledes ved at gå frem efter følgende metode:

Lithiumdiisopropylamid fremstilles ved at opløse 69 ml diisopropylamin i 500 ml tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 325 ml n-butyllithium. Efter 10 minutters 20 omrøring afkøles den stråfarvede væske til -79°C, og en opløsning af 110,9 g af det rå 3,4-dichlor-N,N-dimethyl-benzenacetamid opløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsættes langsomt. Der fås en mørkerød opslæmning. Blandingen omrøres i yderligere 20 minutter, og der tilsættes 55,7 ml 25 cyclohexanon. Efter 60 minutter ved -78°C hældes reaktions-blandingen i en mættet opløsning af ammoniumchlorid. Det vandige lag ekstraheres med diethylether, og den kombinerede organiske opløsning vaskes med mættet saltvand, tørres over I^CO^ og inddampes. Produktet, 1-[(3,4-dichlor-30 phenyl)(dimethylaminocarbonyl)methyl]cyclohexanol krystalliseres og filtreres. Krystallerne vaskes med isopropanol og med petroleumsether og lufttørres. Udbytte: 73,6 g, smp. 118-120°C.

Til en iskold opløsning af 152 ml (152 mmol) bo-35 ran-tetrahydrofurankompleks tilsættes en opløsning af 30 g (90 mmol) 1-[(3,4-dichlorphenyl)(dimethylaminocarbonyl) methyl]cyclohexanol i tetrahydrofuran. Blandingen holdes

O

DK 166372B

29 under tilbagesvaling i 2 timer og afkøles igen i isbad. Der tilsættes 23 ml 2N HC1, og blandingen holdes under tilbagesvaling i 1,5 timer. Den afkøles natten over. Reaktionsblandingen gøres basisk til pH 14 med fast natriumhydroxid, 5 og lagene adskilles. Det organiske lag vaskes med mættet saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til et fast stof. Dette filtreres og vaskes med diethylether og lufttørres. Udbytte: 15,4 g, smp. 128-130°C.

Dette produkt omdannes til sit hydrochlorid, der 10 er identisk med det i eksempel 18 opnåede produkt.

Eksempel 20 1-[2-(dimethylamino)1-(3-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en mo-15 lærækvivalent mængde af m-methoxyphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fås 1-[2-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol som sit hydrochlorid med smp. 166-168°C. Analyse beregnet for: *HC1: 20 C = 64,11%, H = 8,68%, N = 4,67%

Fundet: C = 63,12%, H = 8,54%, N = 4,46%

Eksempel 21 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclo-25 hexanol • Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med et molærækvivalent mængde af 3,4-dimethoxyphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[1-(3,4-dimethoxy-30 phenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol som sit hydrochlorid.

Analyse beregnet for: ci8H29N03*HC^: C = 62,88%, H = 8,74%, N = 4,08%

Fundet: C = 62,42%, H = 8,56%, N = 3,98%' 35 30

DK 166372B

O

Eksempel 22 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]-cy-clohexanol

Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en mo-5 lær-ækvivalent mængde af p-trifluormethylphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[2-(dimethylamino)--1-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]cyclohexanol som sit hydrochlorid med smp. 238-240°C.

10 Analyse beregnet for: ^7^25^^3*HC1: C = 58,03%, H = 7,16%, N = 3,98%

Fundet: C = 58,47%, H = 7,16%, N = 4,07%

Eksempel 23 15 1-[2-(dimethylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]-cy clohexanol

Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en molærækvivalent mængde af m-trifluormethylphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 20 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[2-(dimethylamino)--1-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]cyclohexanol som sit hydrochlorid, der viser sig at have smp. 194-196°C.

Analyse beregnet for: C-^E^NOFg*HC1: C = 58,03%, H = 7,16%, N = 3,98% 25 Fundet: C = 58,31%, H = 7,09%, N = 4,09%

Eksempel 24 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)ethyl]cyclohexanol

Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en mo-30 lærækvivalent mængde af p-methylphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[2-(dimethylamino)-1-(4--methylphenyl)ethyl]cyclohexanol som sit hydrochlorid.

Analyse beregnet for: C, 7H-, 7N0*HC1: oc L i L i C = 68,54%, H = 9,17%, N = 4,70%

Fundet: C = 68,37%, H = 9,31%, N = 4,83%

O

31

DK 166372 B

Eksempel 25 1- [2-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexanol Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en molærækvivalent mængde af p-benzyloxyphenyleddikesyre i 5 eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[1-(4-benzyloxyphe-nyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol.

Hydrogenolyse af dette produkt til fjernelse af benzylbeskyttelsesgruppen fra 4-hydroxyphenyIdelen gennem-10 føres ved at opløse 1,0 g af produktet i 100 ml ethanol.

Der indføres 1 g 10%'s Pd/C efterfulgt af 5 ml cyclo-hexa-1,4-dienon. Blandingen omrøres i 90 minutter ved omgivelsestemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning, hvilket gi-15 ver et udbytte på 800 mg fast stof. Dette faste 4-hydroxypheny Iprodukt omdannes til sit fumaratsalt via en acetone/-ethanol opløsning og viser sig at have smp. 140-142°C.

Analyse beregnet for: ci6H25N02^4^4^4: C = 63,30%, H = 7,70%, ,N = 3,69% 20 Fundet: C = 62,18%, H = 7,90%, N = 3,63%

Eksempel 26 1- [2-(dimethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexanol Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en mo-25 lærækvivalent mængde af m-benzyloxyphenyleddikesyre i eksempel 12 og ved at følge de i eksemplerne 13 og 14 beskrevne fremgangsmåder fremstilles 1-[1-(3-benzyloxyphenyl)-2-- (dimethylamino)ethyl]cyclohexanol.

Hydrogenolyse af dette produkt (2,3 g) gennemføres i 200 ml ethanol under anvendelse af Parr-bombe, idet der anvendes 300 mg 10% Pd/C som katalysator, indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver et fast produkt, der omdannes til sit hydrochloridsalt med 5N isopropanolisk saltsyre og viser sig at have smp. 162-164 C.

O

32

DK 166372 B

Analyse beregnet for: ci6H25N^2*HC1: C = 64,08%, H = 8,74%, N = 4,67%

Fundet: C = 62,78%, H = 8,55%, N = 4,55% 5 Eksempel 27 1-[1-(4-bromphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclobutanol Ved at erstatte cyclohexanon i eksempel 13 med en molærækvivalent mængde cyclobutanon ved at følge den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 1-[1-10 -(4-bromphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclobutanol. Den omdannes til sit hydrochloridsalt med smp* 220-222°C.

Analyse beregnet for: C^E^øNOBr-HCl: C = 50,22%, H = 6,28%, N = 4,19%

Fundet: C = 50,26%, H = 6,11%,' N = 4,13%’ 15

Eksempel 28 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclopentanol Ved at erstatte p-bromphenyleddikesyre med en molærækvivalent mængde af p-methoxyphenyleddikesyre i eksem-20 pel 12 fremstilles 4-methoxy-N,N-dimethylbenzenacetamid. Derefter følges fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 13, idet cyclohexanon erstattes med en molærækvivalent mængde cyclopentanon, hvorved fås det tilsvarende cyclo-pentanolderivat. Dette mellemprodukt omdannes, idet den 25 i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde følges, til den i overskriften anførte forbindelse i form af dennes hydro-chlorid, som har smp. 194°C.

Analyse beregnet for C^gl^^NC^'HCl: C = 64,07%, H = 8,76%, N = 4,67% 30 Fundet: C = 64,19%, H = 8,72%, N = 4,33%

Eksempel 29 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cycloheptanol

Ved at erstatte cyclopentanon med en molærækviva-35 lent mængde cycloheptanon i eksempel 26 fremstilles den i overskriften anførte forbindelse som sit hydrochlorid med smp. 175-177°C.

O

33

DK 166372 B

Analyse beregnet for: cigH29N02 ‘HC1 · 1/4^0: C = 65,03%, H = 9,26%, N = 4,21%

Pundet: C = 65,25%, H = 9,16%, N = 4,29% 5 Eksempel 30 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclooctanol Ved at erstatte cyclopentanon med en molærækvivalent mængde cyclooctanon i eksempel-28 fås den i overskriften anførte forbindelse som sit hydrochlorid med smp. 178-10 -180°C.

Analyse beregnet for: *HC1 * 1/41^0: C = 65,87%, H = 9,48%, N = 4,04%

Fundet: C = 65,79%, H = 9,08%, N = 3,95% 15 Eksempel 31 1- [2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohex--2-en-l-ol

Ved at erstatte 4-brom-N,N-dimethylbenzenacetamid med en molærækvivalent mængde 4-methoxy-N,N-dimethylbenzen~ 20 acetamid i eksempel 13 og ved at erstatte cyclohexanon med 2- cyclohex-l-on fremstilles det tilsvarende cyclohexenon-derivat. Dette mellemprodukt omdannes ved at følge den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde til den i overskriften anførte forbindelse som dennes fumarat, der viser sig at 25 have smp. 128-130°C.

Analyse beregnet for: ci7H25N02 : C = 64,4%, H = 7,31%, N = 3,58%

Fundet: C = 63,8%, H = 7,46%, N = 3,88% 30 Eksempel 32

Opspaltning af racemisk 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol i de optisk aktive bestanddele 48,0 g (0,173 mol) l-[2-(dimethylamino)-l-(4--methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol opløst i 350 ml ethyl-35 acetat behandles med 33,5 g (0,082 mol) di-p-toluoyl-d- -vinsyre opløst i 250 ml ethylacetat. Efter henstand nat- 34

DK 166372B

O

ten over filtreres det faste stof fra. Det faste stof om-krystalliseres 3 gange ved opløsning i· 300 ml kogende ethylacetat og 50 ml methanol, idet der koncentreres ved kogning til indtrædende krystallisation og afkøling. Ud-5 bytte 31,7 g, smp. 126-128°C, optisk drejning [a]j^ = -50,51° (c = 1,03 i ethanol).

Saltet omdannes til sin frie base ved rystning i 2N natriumhydroxid og diethylether. Etherlaget vaskes med mættet saltvand, tørres over vandfrit natriumcarbonat, ind-10 dampes og tørres i vakuum. Udbytte: 16,4 g svarende til 68,5% af det teoretiske. Smp. 104-105°C. Optisk drejning [a]p5 = +27,95° (c = 1,15 i 95% ethanol).

Base opløses i 500 ml ether og behandles med 20 ml 4,5N saltsyre i isopropanol. Det herved fremkomne hydro-15 chloridsalt omkrystalliseres fra 75 ml varm methanol ved fortynding med 400 ml ether og afkøling. Udbytte: 16,6 g, smp. 239-241°C, optisk drejning [a]^ = -4,38° (c = 1,01 i 95%'s ethanol).

Filtratet og vaskninger fra det oprindelige di-p-20 -toluoyl-d-tartratsalt inddampes til tørhed. Den frie base fås ved rystning af det faste stof med 400 ml 2N natriumhydroxid, ekstraktion med 3 gange 250 ml diethylether, vask-ning af ekstrakterne med mættet saltvand og tørring. Udbytte 24,2 g. Basen opløses i 150 ml ethylacetat og behand-25 les med 16,75 g (0,0435 mol) di-p-toluoyl-l-vinsyre opløst i 150 ml ethylacetat. Efter henstand natten over filtreres saltet fra og omkrystalliseres 2 gange fra 300 ml ethylacetat og 50 ml methanol således som ovenfor beskrevet. Udbytte 29,4 g, smp. 124-127°C, optisk drejning 30 · [a]^5 = +50,77° (c = 0,845 i ethanol).

Basen fås på den beskrevne måde. Udbytte 14,7 g, smp. 104-105°C, optisk drejning [a]^5 = -26,56° (c = 1,22% i 95% ethanol).

Den fri base omdannes til hydrochloridsaltet. Ud-35 bytte 14,5 g smp. 239-241°C, optisk drejning [α]^ = +4,98° (c = 1,01 i 95% ethanol).

O

35

DK 166372 B

Eksempel 33 1-[1-(4-aminophenyl)-2-dimethylaminoethyl]cyclohexanol 17.0 g (0,095 mol) p-aminophenyleddikesyredime- 5 thylamid opløses i 500 ml tetrahydrofuran, anbringes under nitrogenatmosfære og afkøles til -20°C. 23,6 g (1,15 ækvivalenter) l,l,4,4-tetramethyl-l,4-dichlorsilylethylen tilsættes efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 42 g (2,4 ækvivalenter) natrium-bis(trimethylsilyl)amid i 10 250 ml tetrahydrofuran. Blandingen tillades at opvarmes til stuetemperatur og omrøres i 18 timer.

Blandingen afkøles dernæst til -78°C, og der tilsættes 71,6 ml (1,2 ækvivalenter) 1,6 N n-butyllithium i hexan. Reaktionsblandingen omrøres i 45 minutter, og derpå 15 tilsættes 20 ml (2,0 ækvivalenter) cyclohexanon. Blandingen omrøres i yderligere 1 time ved -78°C og hældes så i en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid. Den organiske fase fjernes, og den vandige fase ekstraheres med diethylether.

De kombinerede organiske faser tørres over natriumsulfat, 20 filtreres og koncentreres i vakuum, hvilket giver '20 g rå 1-[(4-aminophenyl)(dimethylaminocarbonyl)methyl]cyclohexanol. Søjlechromatografi på silicagel med 1%'s methanol i methylenchlorid giver 16 g i det væsentlige rent hvidt fast stof. En prøve, som er omkrystalliseret fra ethanol to gange, 25 har smeltepunkt 169-170°C og udviser følgende elementæranalyse :

Analyse for: ' C16H24°2N2

Beregnet: C, 69,51; H, 8,77; N, 10,14

Fundet: C, 69,69; H, 8,96; N, 10,26.

30 5.0 g (0,018 mol) af ovenstående amid opløses i 300 ml tør tetrahydrofuran og sættes dråbevis til en blanding af 1,1 g lithiumaluminiumhydrid og 8,0 ml koncentreret svovlsyre i 200 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen omrøres 35 36

DK 166372B

O

ved 0°C i 5 timer, hvorpå overskud af reagens tilintetgøres ved dråbevis tilsætning af 4 ml tetrahydrofuran/vand (50:50), efterfulgt af 4 ml 15%'s vand i natriumhydroxid og til slut 4 ml vand. Blandingen filtreres, og bundfaldet vaskes flere 5 gange med tetrahydrofuran. De kombinerede filtrater inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra isopropanol, hvilket giver 3,8 g af den i overskriften anførte forbindelse som den frie base. Behandling med overskud af oxalsyre i ethylacetat giver dioxalatet med smp. 105°C (under sønderdeling).

10 Analyse for: C20H30N2°9

Beregnet: C, 54,28; H, 6,84; N, 6,33

Fundet: C, 53,96; H, 6,83; N, 6,24.

Eksempel 34 15 1-[1-(4-nitrophenyl)-2-dimethylaminoethyl]cyclohexanol 2,0 g (7,6 mmol) 1-(1-(4-aminophenyl)-2-dimethylaminoethyl] cyclohexanol opløses i 50 ml methylenchlorid og sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 2,2 g (2,5 ækvi- 20 valenter) nitrosoniumtetrafluorborat. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Methylenchloridet fjernes derpå i vakuum og erstattes med 100 ml vand. Denne opløsning sættes langsomt til en blanding af 2,0 g kobber i 200 ml 1 N natriumnitrit, og kombinationen omrøres i 2 timer 25 ved stuetemperatur. Ekstraktion med methylenchlorid, tørring og inddampning i vakuum giver 2,0 g af den i overskriften anførte forbindelse som den frie base. Omkrystallisation fra isopropanolisk saltsyre giver hydrochloridet med et smp. 211-212°C.

30 Analyse for : ci6H24°3N2

Beregnet: C, 58,42; H, 7,37; N, 8,52

Fundet: C, 58,03; H, 7,53; N, 8,69.

35

DK 166372B

37

O

Eksempel 35 1- [2-(dimethylamino)-1-(3-brom-4-methoxyphenyl)ethyl]- cyclohexanol________ 5 Ved at udskifte 1-[2-amino-l-(p-methoxyphenyl)- ethyl]cyclohexanol i eksempel 3 med en molær ækvivalent mængde af 1-[2-amino-l-(3-brom-4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol og opvarmes under tilbagesvaling natten over fremstilles den i overskriften anførte forbindelse, der viser 10 sig at have smeltepunkt 218-220°C.

Analyse for: C^H2gN02Br*HC1 Beregnet: C, 57,98; H, 6,92; N, 3,56

Fundet: C, 51,57; H, 6,79; N, 3,46.

15 Eksempel 36 2- [1-(dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)propyl]cyclohexanol 14,7 g (0,10 mol) p-methoxyphenylacetonitril opløses i 250 ml tør tetrahydrofuran og anbringes i et tør-20 is/isopropanolbad under N2· 69,0 ml 1,6 M n-butyllithium (0,11 mol) tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter, og blandingen omrøres ved -78°C i 1 time. Nitrilets lithium-salt fældes som et gult fast stof i løbet af dette tidsrum. Derpå tilsættes 71,0 g (0,50 mol) methyliodid, og om-25 røringen ved -78°C fortsættes i yderligere 1 time. Blandingen hældes derpå i mættet ammoniumchlorid, og produktet ekstraheres over i diethylether, vaskes med mættet natrium-chlorid og tørres over natriumsulfid. Der filtreres og inddampes, genopløses i methylenchlorid og sendes gennem 30 "Florisel(filterhjælpemiddel). Inddampning giver 15,0 g et- (p-methoxyphenyl)propionitril som en orangeolie.

Det således som ovenfor fremstillede a-(p-methoxyphenyl) propionitr il genopløses i 250 ml tetrahydrofuran og afkøles til -78°C i tøris/isopropanol. 69,0 ml 1,6 M 35 38

DK 166372B

O

n-butyllithium tilsættes i løbet af 30 minutter, og blandingen omrøres i 1 time under nitrogen. 20 ml cyclohexanon tilsættes dernæst, og omrøringen ved -78°C fortsættes i yderligere 1 time. Blandingen hældes i mættet ammoniumchlorid-5 opløsning, og produktet ekstraheres med diethylether. Det vaskes med vand, mættet natriumchlorid og tørres over natriumsulfat. Filtrering og inddampning giver 21,5 g hvidt fast stof. En prøve omkrystalliseret to gange fra benzen har smeltepunkt 129°C og følgende analyse: 10 Analyse for: ci6H21N02

Beregnet: C, 74,10; H, 8,16; N, 5,40

Fundet: C, 73,95; H, 8,04; N, 5,29.

4,0 g (15 mmol) af et således som ovenfor beskrevet 15 fremstillet β-hydroxynitril opløses i 200 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 ml 1 M boran-tetrahydrofurankompleks. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer og tillades at afkøle. Der tilsættes 200 ml 2 N HC1, og tetrahydrofuranet fjernes i vakuum. Den vandige opløsning gøres basisk ved til-20 sætning af fast kaliumcarbonat, og produktet ekstraheres med 500 ml ethylacetat, vaskes med mættet natriumchlorid og tørres over natriumsulfat. Det herved opnåede produkt filtreres og inddampes og behandles med isopropanolisk HC1 og diethyl-ether, hvorved fås et udbytte på 3,3 g af den primære amin 25 med et smeltepunkt på 209°C.

Analyse for: C^g^gNC^Cl

Beregnet: C, 64,09; H, 8,74; N, 4,67

Fundet: C, 63,70; H, 8,60; N, 4,59 .

30 3,0 g (10 mmol) af hydrochloridet af den primære amin opløses i 200 ml absolut ethanol. 5,0 ml 37%'s formaldehyd og 1,0 g 10%'s palladium på carbon tilsættes, og blandingen behandles ved et tryk på 3,5 atmosfærer med hydrogen i et Parr-rysteapparat i 3 dage. Blandingen filtreres 35 derefter og inddampes, og opløsningsmidlet udskiftes med

O

DK 166372B

39 300 ml vand og vaskes med 300 ml ethylacetat. Den vandige opløsning gøres derpå basisk med fast natriumcarbonat og ekstra-heres igen med ethylacetat. Den organiske ekstrakt vaskes med mættet saltvand og tørres over natriumsulfat. Der filtreres 5 og inddampes, og den i overskriften anførte forbindelse fældes som sit hydrochlorid fra isopropanol/ether ved tilsætning af isopropanolisk HC1. Endnu en omkrystallisation fra isopropa-nol giver 2,0 g hvidt fast stof med smp. 271°C.

Analyse for: C^qH^qNC^CI 10 Beregnet: C, 65,93; H, 9,22; N, 4,27

Fundet: C, 65,73; H, 8,93; N, 4,20.

15 20 25 30 35

Claims (11)

1. Phenethylaminderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 ^ ! 10 6 W! hvori den prikkede linie betegner en eventuelt tilstedeværende umættethed,

15 R-l er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer, R4 er hydrogen eller alkanoyl med 2-7 carbonatomer, R5 og Rg indbyrdes uafhængigt er hydrogen, hydroxy, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, nitro, 20 amino, halogen eller trifluormethyl, Ry er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, n er et af de hele tal 0, 1, 2, 3 eller 4, eller er pharmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at den er l-[ (2-dimethylamino) -l-(4-methoxyphenyl) - -ethyl]-cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-[l-(4-methoxyphenyl) -2-dimethylaminoethyl]- 30 -cyclohexen eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

4. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er l-[l-(4-chlorphenyl)-2-(dimethylamino)-ethyl]--cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at den er l-[l-(4-bromphenyl)-2-(dime thylamino)-ethyl ]- -cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 166372B

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-[l-(3-bromphenyl)-2-(dimethylamino)-ethyl]--cyclohexanol eller pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at den er l-[l-(3-chlorphenyl)-2-(dimethylamino)-ethyl]--cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-[l-(3,4-dichlorphenyl)-2-(dimethylamino)--ethyl]-cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt 10 salt deraf.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-[2-(dimethylamino)-l-(4-methoxyphenyl)--ethyl]-cyclohex-2-en-l-ol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-[2-(dimethylamino)-l-(3-brom-4-methoxy-phenyl)-ethyl]-cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den er l-[2~(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)- ethyl]-cyclohexanol eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.