JPH03178953A - 置換フェニルアセトアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経系抗うつ剤として有用な一群の新規
置換フェネチルアミン誘導体製造用の新規中間体を提供
するものである。該置換フェネチルアミン誘導体は、つ
ぎの構造式・ （式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する） で示される基、Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、Ｒｔは炭素数Ｉ〜６のアルキル、Ｒ４は水素、炭素
数１〜６のアルキル、ホルミルまたは炭素数２〜７のア
ルカノイル：Ｒ５およびＲ８は、各々独立して水素、ヒ
ドロキン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、ンアノ
、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素
数１〜６であるジアルキルアミノ、炭素数２〜７のアル
カンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロメチルあるい
は、Ｒ５およびＲＩｌが一緒になってメチレンジオキノ
；Ｒ７は水素または炭素数ｌ〜６のアルキル；ｎは０〜
４の整数を意味する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩であ
る。

より好ましい該置換フェネチルアミン誘導体は、式 ［式中、Ａは前記に同じ：Ｒ２は水素または炭素数１〜
３のアルキル、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキルＲ５は水
素、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキン、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜３のアルキル
：Ｒ６は炭素数ｌ〜３のアルキル、炭素数１〜３のアル
コキノ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数
２〜３のアルカノイルオキシ、Ｒ７は水素または炭素数
１〜３のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

最も好ましいものは、Ｒ５およびＲ６がメタ位またはパ
ラ（立にあり、かつ、ｎが２の化合物である。

Ｒ４がホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイルであ
る該化合物は、本明細書で用いられ開示される試験方法
における、対応する遊離ヒドロキノ誘導体はど効力は強
くない。しかしながら、長期治療において、該アシルオ
キシ誘導体は、１ｎｖｉｖｏで胃の酸加水分解により、
あるいは酵素活性的に、該アンル基が除去されるような
プロドラッグとして作用する。

該置換フェネチルアミン誘導体の医薬上許容される酸付
加塩は、該遊離塩基を等量の非毒性塩を形成するいかな
る酸と反応させることによっても都合よく形成される。

実例として挙げられる酸は、有機または無機のいずれで
もよく、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、硫酸、リン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シュ
ウ酸および類似の酸が包含される。医薬上許容される塩
の遊離塩基は、抗うつ剤として経口または非経口投与に
用いうるが非経口投与には、水溶性塩を使用するのが好
ましい。ハロゲン置換基を表わすＲ５またはＲ６には塩
素、臭素、ヨウ素またはフル第口置換基が包含される。

該置換フェネチルアミン誘導体は、シクロアルカノンま
たはノクロアルケノンを、適当な置換（オルトまたはパ
ラ）フェニルアセトニトリルのアニオンとソーベトレら
（ｓａｕｖｅｔｒｅ　　ｅｔ　　ａｌ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｖｏｌ　３４．　２　＋　
３５（１９７８））の方法に従って反応させ、ついで該
ニトリルを還元（接触水素添加、ボラン還元剤、Ｌ　＋
　Ａ　Ｑ　８４など）して第一級アミンとし、該アミン
をアルキル化することにより製造される。脂環式不飽和
の存在下では、水素化アルミニウムリウチムが好ましい
還元剤である。ついで起こるα−脂環式ヒドロキソ基お
よびフェノール性ヒドロキシ基のアンル化は、フッ化ホ
ルミルのようなホルミル試薬もしくはアルカン酸ハロゲ
ン化物または無水物を用いて都合よく行なうことができ
る。対称Ｎ−メチル化は、ティルフォードら（Ｔｉｌｆ
ｏｒｄ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、Ａ、Ｃ９，ｖｏ１
７６．２４３１（１９５４）によって提案されたような
大過剰量の水を用いたエノシェバイラーークラークの変
法によって行なってもよい。

別法として、ンアノボロ水素化ナトリウムおよびホルム
アルデヒドを用いたボルヒら（Ｂｏｒｃｈ　　ａｎｄｌ
−（ａｓｓｉｄ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｖｏ
１３７．　　ｌ　６５３（＋９７２））の方法を用いて
もよい。非対称Ｎアルキル化またはモノアルキル化は、
アール、エイ、ダブリユウ　′）ヨンストンら（１’（
、Ａ、ＷＪｏｈｎｓｔｏｎｅ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　（ｃ）２２２３（＋９６
９））によって示された該Ｎ−トリフルオロ酢酸塩の段
階的アルキル化によって行なってもよい。Ｒ４がアルキ
ルである場合、Ｒ４は公知のＯ−アルキル化によって該
ニトリルが還元される前に導入される。

該ニトリルはつぎの構造式： ありうることを意味し、Ｒ４；ま水素または炭素数１〜
６のアルキル：Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水
素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のアルコキン、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数ｌ〜６のアルキル
メルカプト、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからな
る群より選ばれるオルトまたはバラ置換基：Ｒ９は水素
または炭素数１〜６のアルキル：およびｎは０〜４の整
数を意味する］ で示される。

前記ニトリルの還元によって製造される第一級アミン中
間体は、つぎの構造式・ ） ありうることを意味し：Ｒ４は水素または炭素数１〜６
のアルキル、Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素
、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２
〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメ
ルカプト、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる
群より選ばれたオルトまたはバラ置換基；Ｒ７は水素ま
たは炭素数１〜６のアルキル；およびｎは０〜４の整数
を意味する］ で示される。

対称Ｎ、Ｎ−ジメチル化は、該第−級アミンを大過剰量
の水中でホルムアルデヒド、ギ酸と反応させることによ
って容易に行なうことができる。

また、もう１つの中間体、３−アザ−１−オキサスピロ
「５５］ウンデカンも反応中に生成され、単離が可能で
ある。

［式中、点線は所望により不飽和を有することかありう
ることを意味し、Ｒ１はメチル；Ｒ５およびＲＩ＋は、
各々、独立して、水素、ヒドロキノ、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜９のア
ラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素
数１〜６のアルキルメルカプト、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルよりなる群から選ばれたオルトまたはバラ
置換基：Ｒ７は水素または炭素数１〜６のアルキル・ｎ
は０〜４の整数を意味するコ で示される。

かかるオキサスピロ［５５コウンデ力ン中間体は、対応
する開環第三級アミノ最終化合物に類似する活性を有す
る。例えば、参考例３で生成されるオキサジンの特性を
対応する参考例３のジメチルアミノ最終化合物と後に比
較する。該最終化合物は、ギ酸水溶液の存在下長時間の
還流によって対応するオキサジンより製造される。

抗うつ剤である置換フェネチルアミン誘導体のその他の
好ましい製法としては、ンクロアルカノンまたはシクロ
アルケノンを適宜に置換されたフェニルアセトアミドの
アニオンとソーベトレら（ｓａｕｖｅｔｒｅ　　ｅｔ　
　ａｌ、、、　１ｂｉｄ、、　）の方法に従って反応さ
せ、その後、前期のような脂環式不飽和の場合を除いて
、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン還元剤を用
いて該アミドを還元し、対応するアミンとする方法が挙
げられる。該方法は、アセトニトリル中間体を通って反
応が進行するときに、いくつかの問題を生ずるメタ置換
またはハロゲン置換フェニルアセトアミド反応体の取り
扱いが極めて容易であることから好ましい。所望の最終
生成物に至る該経路では、開始反応体中の定義されたＲ
ＩおよびＲ７を変えることも容易である。

Ｒ２および／またはＲ６で表わされるンアノ置換基はず
べての還元工程が完了した後に、シアン化第１銅を用い
てＲｓ　　Ｒｓハロゲン置換基を置き換えることによっ
て導入される。Ｒ５および／またはＲ８で表わされるア
ミノ置換基は、反応中を通じて、望ましくない反応から
アミノ窒素原子を完全に保護する１、１，４．４−テト
ラメチル−１，４ジクロロノリルエチレンのような保護
基で保護される。一連の反応が完了した後、該アミノ基
を脱保護し、常法によってアルキル化もしくはアシル化
して各々１〜６の炭素原子を有するモノまたはジアルキ
ルアミンもしくはアルカンアミド基を得る。Ｒ６および
／またはＲ８で示されるニトロ置換基は、芳香族アミン
をンアゾ化し、次いで銅の存在下、アルカリ金属亜硝酸
塩と処理するか、あるいはテトラフルオロホウ酸ジアゾ
ニウム塩を形成させて、アルカリ金属亜硝酸塩と反応さ
せることによって芳香族置換基として導入される。

ｔ６ ンアノ置換基も類似の方法で、シアン化第−銅を用いて
ノアゾニウム塩を経由して導入される。

かくして、本発明の中間体アミドは、つぎの構造式 ［式中、点線は所望により不飽和でありうること善意味
する。Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２
は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ４は水素３ または炭素数ｌ〜６のアルキル、Ｒ５およびＲ８は各々
、独立して水素、ヒドロキン、炭素数１〜６のアルキル
、炭素数１〜６のアルコキノ、炭素数７〜９のアラルコ
キシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜
６のアルキルメルカプト、Ｎ−保護アミノ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルあるいは一緒になってメチレン
ジオキシ、Ｒ７は水素または炭素数１〜６のアルキル；
ｎはＯ〜４の整数を意味する］ で示される。Ｒ４がアルキルであるとき、Ｒ４は還元の
前に導入される。Ｒ５および／またはＲ８で表わされる
アミノ置換基における反応を防ぐのに用いられる保護基
は、１．２−［ビスーツメチル塩化シリル］エタンのご
とき第一級アミノ置換基の反応を完全に防ぐことのでき
るものであればいずれの保護基であってもよい。

該抗うつ削代合物の合成するための他の間接的経路とし
ては、ノクロアルカノンまたはシクロアルケノンを適宜
に置換されたフェニル酢酸、塩、エステル、アルデヒド
またはアルコールのアニオ４ ［式中、Ｂはカルボキシル基、その塩またはエステル、
または−ＣＨｏ、ＣＨ２０Ｈ官能基を意味する］ 該カルボン酸群は、酸ハロゲン化物、活性エステルまた
は無水物に変換し、所望のアミンと直接に反応させ、得
られたアミドを還元して本発明の最終生成物を得ること
ができる。また、該カルボン酸群を水素化アルミニウム
ジイソブチルまたは水素化アルミニウムリチウムを用い
て還元し、対応するアルデヒドを得ることもできる。エ
ステルは、水素化アルミニウムジイソブチルを用いてア
１５ ルデヒドに、あるいは水素化アルミニウムリチウムを用
いてアルコールに容易に変換される。アルデヒドは、ヒ
ドロキンルアミンと縮合してオキシム、−ＣＨ＝ＮＯＨ
を、アンモニアまたは第一級アミンと縮合してイミン、
−ＣＨ＝　Ｎ　Ｒを、また、第一級または第二級アミン
と縮合して Ｈ ＣＨＮ　Ｒ１Ｒｔを提供することができる。アルコール
−〇Ｈ２０Ｈは、有機スルホン酸塩（メシルエステル）
またはハロゲン化物を製造し、ついて無機亜硝酸塩で置
換することによりニトロ誘導体に変換することができる
。かかる中間体を還元して所望の第一級アミン中間体、
あるいは第二級または第三級アミン最終生成物を得る。

該アルコールは、メシレートまたはトンレートに変換さ
れ、ＫＣＮと反応してニトリルを生じ、アミドに変換さ
れて臭素または塩素およびアルカリ金属水素酸化物によ
ってホフマン転位を受ける。

所望の生成物への他の経路としては、アンモニアまたは
ＨＮ　ＲＩＲｔを式・ ６ に６ ［式中、Ｚはハロゲンまたは有機スルホニルオキン（メ
シル、トシル等）基のような離脱基を意味する］Ｋで示
される化合物と公知の条件下で反応させるものが挙げら
れる。所望により、該アミノ反応体をトリフルオロアセ
チルのような比較的不安定なアシル基で最初にブロック
し、ついで、ＫＯＨおよびジメチルスルホキシドのよう
な極性の強い溶媒を用いてアルキル化反応体との反応を
行なって第三級アミドを得、これからアシル基を容易に
除去して、Ｒ７の装入による非対称Ｎ−アルキル化が行
なわれる化合物を得ることができる。Ｎアルキル化より
むしろ、アシル化するか、あるいは第二級アミンをアル
デヒドと反応させ、ついで該アミドまたはノッフ塩基を
還元するのがよい。

７ 同様に、該アミンをアルキルクロロホルメートと反応さ
せ、還元してＮ−メチル化アミンを得る。

水素化アルミニウムリチウムがかかる工程では好ましい
還元剤である。

アルデヒド： をアンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンで還元
的にアミノ化（ロイカルト反応）することによっても所
望の最終生成物が得られる。

前記の方法による最終化合物の合成経路において、−Ｏ
Ｒ’、Ｒ’またはＲ６によって表わされるヒドロキシ基
はいずれも遊離形態であってもよく、また脱離しうる保
護基によって保護されｆニヒドロキシの形態であっても
よい。これは、もちろん該ヒドロキシ基が、反応に関与
すると考えられる場８ 合を除く、ヒドロキシ基が保護されていないと好ましく
ない反応を受ける場合は、保護形態が推奨される。ヒド
ロキシの保護基の例としては、ジェイ・エフ・ダブリユ
ウ・マッコミエ（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

Ｍｃｇｍｉｅ）著、ｒ　Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ
　ｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙｊ、第３章および第４章、９５−１８２頁（Ｐ　
ｌｅｎｕｍ　　Ｐ　ｒｅｓｓ発行、１９７３年）、およ
びティ・ダブり２−・グリーン（Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎ６）著、ｒ　Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ
　ｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＪ第２章および第３章、１０〜１１３頁（Ｊ　ｏ
ｈｎ　　Ｗ　１ｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓ　ｏｎｓ発行、
１９８１年）に記載のものが挙げられる。該保護基は、
合成の適当な後期に除去することができる。

同様に、最終化合物の合成経路において、好ましい場合
には、アミノまたはアルキルアミノ基は、いずれも保護
形態であってよい。アミノ基の保護基は、マツコミエの
文献の第２章（４３〜９４頁）およびクリーンの文献の
第７章（２１８〜２８６頁）に記載されている。

最終化合物は、脂環式環の飽和および不飽和状９− 態により各々、１つまたは２つの不整中心を有する。各
立体異性体形は、標準的方法によって得られ、あるいは
分離することができる。例えば、アミンまたはカルホン
酸の場合における混合物の分割は、適当な光学活性化合
物と中和させて塩を形成させ、分離することによって行
なうことができる。参考例３１で参考例３の生成分、化
合物Ａの典型的な分割を説明する。

最終化合物の抗うつ活性は、（１）レイズマンら（Ｒａ
ｉｓｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｖｏｌ６１．３７：３−３８０（１９８０））の方法と
類似の方法によって試験すると、脳紹織における３Ｈ−
イミプラミン結合を阻害する。（２）ウッドら（Ｗｏｏ
ｄ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ　、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ、　Ｖｏｌ３７７９５〜７９７．（１９８１））の試
験方法によれば、ノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）およ
びセロトニン（”Ｃ−５−ＨＴ）のシナプス間の取り込
みを阻害し、アスキュ−（Ａｓｋｅｉｗ、　Ｌｉｆｅ　
　Ｓｃｉ。

Ｖｏｌ、７２５〜７３０（１９６３））の方法に従って
試験すると、レセルピン誘発性低体温症に粧抗す０ ることによって立証される。

かかる試験結果は、該最終化合物の抗うつ活性が最も広
範に容認されている抗うつ活性理論に−致し、かつ、既
知の五環性うつ薬と活性に関係を有することを肯定して
いる。少なくとも２例、すなわち、参考例３のジメチル
アミノ生成物、および参考例１Ｏにおける４−クロロ生
成物では、ムスカリン様受容体リガンド（配位子）、３
Ｈ−キヌクリニジルベンジレート（ＱＮＢ）の結合阻害
によって、モルモット回腸のカルバコール刺激性収縮の
阻害においてもたらされる抗コリン作動性特性として観
察される典型的な抗うつ薬の望ましくない特性は見当た
らない。また、Ｈ３−ヒスタミン受容体リガンド、３Ｈ
−ビリラミンの抑制によって、かつ、モルモット回腸の
ヒスタミン刺激性収縮の抑制においてもたらされる抗ヒ
スタミン様特性として観察される典型的抗うつ薬の特性
も見当たらない。

該最終化合物の代表的な活性の例示として、参考例３の
ジメチルアミノ体（化合物Ａ）、そのオキＩ ザジン体（化合物Ｂ）、参考例１０の４−クロロ体（化
合物Ｃ）、参考例１３の４−ブロモ体（化合物Ｄ）、参
考例１５の３−クロロ体（化合物Ｅ）、参考例１４の３
−ブロモ体（化合物Ｆ）および参考例１７の３，４−ジ
クロロ体（化合物Ｇ）の試験データを以下に示す。

３Ｈ−イミプラミン結合の抑制・化合物Ａ（ＭＣＩ！塩
）は、３Ｈ−イミプラミンに対する阻害定数（Ｋ　ｉ）
９０ＨＭを示し、イミプラミン受容体部位においてかな
り強力なりガントを形成する。化合物Ｂは、３５０ＨＭ
のＫｉを有し、幾分、効力は弱くなる。

化合物Ｃは、３Ｈ−イミプラミンに対するＫｉ　　１１
００ｎを示し、化合物Ａと実質的に効力が等しい。イミ
プラミン（Ｋ　ｉ＝　１　、７　ｎＭ）はどの効力はな
いが、これらの値は、デスメチルイミブラミン（Ｄ　Ｍ
　ｒ　ＸＫ　ｉ＝　１３０　ｎＭ）およびその他の三環
性抗うつ薬の領域内に入る。典型的な抗うつ薬（非三環
性）を試験すると、本検定によれば５０００ＨＭ以上の
Ｋｉ値を示す。化合物ＤＳＥ、ＦおよびＧは、各々、６
２，１３０．５２および３７の阻害２− 定数を示す。化合物Ａ、−Ｇは、他の最終化合物をも代
表するもので、本試験において、以上のごとく公知の三
環性抗うっ薬に匹敵する。

シナプスのＮＥおよび５−ＨＴ取り込みの抑制ＮＥおよ
び５−ＨＴシナプス間取り込みの抑制の結果を、取り込
み率が５０％に減少する阻害濃度（ＩＣ５ｏ）として表
現し、つぎの第１表に示す。

ここでは、結果をイミプラミン、ＤＭＩおよびアミトリ
ブチリンの値と比較する。

ＩＣ５ｏ（／１Ｍ） 化合物　　　　　　　ＮＥ イミブラミン　　　　０．２６ ＤＭＩ　　　　　　　　　０．１５ アミトリブチリン　　０５０ 化合物Ａ　　　　　　　０．６４ ”Ｂ　　　　　　　４．７ 〃ＣＯ，３３ 〃Ｄ　　　　　　　０．２１ ＮＥ　　　　　　　Ｏ，＋６ 〃　Ｆ　　　　　　０１１ 〃Ｇ　　　　　　　Ｏ，０７ −ＨＴ Ｏ４１２ ３，０ ０，６０ ０，２１ ９ ２５ ０、Ｉ　１ ３２ ２３ ０８ ＝２３ これらの結果は、化合物ＡおよびＣ−ＧがＮＥおよび５
−４−（Ｔ取り込み抑制においてイミプラミンどほぼ等
しい効力があることを示す。やはり、化合物Ｂは、幾分
か効力が弱かった。

３Ｈ−ＱＮＢ結合の抑制ＱＮＢ受容体結合検定において
、化合物ＡおよびＣ−Ｇは１０−５モル以」二のＩＣ５
ａを示し、そのため、本質的にはこれらは不活性である
。イミブラミンおよびＤＭＩは各々、３７ｎＭおよび５
０ｎＭのＫｉ値を示す。これらの結果は、三環性抗うつ
薬とは異なり、化合物ＡおよびＣ−Ｇが、ムスカリン様
抗コリン作働性作用を全く有さないことを示している。

モルモット回腸のカルバコール刺激性収縮の抑制：イミ
ブラミンは、１１ＦＭにて、モルモット回腸のカルバコ
ール刺激性収縮に対するＫｉ約１１００ｎを示すが、化
合物Ａは、ｌμＭでは不活性であった。この結果は、化
合物Ａがムスカリン様抗コリン作働性作用を欠くことを
示唆する。

３Ｈ−ピリラミン結合の抑制・ＤＭＩは３Ｈ−ピリラミ
ン結合に対ケるＫｉ１２４ｎＭを示ずが、化合４ 物Ａは不活性であった。化合物Ｄ−Ｇはｌｏ−５モル以
上のＩＣ６゜を示した。これらの結果は、三環性抗うつ
薬とは異なり、化合物ＡおよびＤ−Ｇが抗ヒスタミン特
性を全く有さないことを示唆する。

モルモットの回腸のヒスタミン刺激性収縮の抑制、イミ
プラミンはｌμＭにて、モルモット回腸のヒスタミン刺
激性収縮をＫｉ約８ｎＭで抑制する。

反対に、化合物Ａは、本試験において濃度１μＭでは何
ら効果を示さなかった。この結果は、化合物Ａが全く抗
ヒスタミン作用を有さないという知見を示唆する。

レセルピン誘発性低温症の審抗作用：デスメチルイミプ
ラミン（ＤＭＩ）と関連し、マウス（ｌグループあたり
８匹）のレセルピン誘発性低温症の書抗作用において確
立した化合物Ａ−Ｇの最小有効投与ｆｌ（Ｍ、Ｅ、Ｄ）
は、つぎのとおりである：５− 化合物　　　　　　　用量、即／ｋｇ、　ｉ、ｐＤＭＴ
　　　　　　　　　　　　　　　　０．４Ａ　　　　　
　　　　　　　　　１０．０（ｐ、ｏ、）Ｂ　　　　　
　　　　　　　　　　　３００Ｃｌ　　Ｏ，Ｏ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０Ｅ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０Ｆ　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０Ｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０マウスは全て、テスト化合物投与１８
時間前にレセルピン５ｘｇ／ｋｇ（皮下）を投与ＤＭＩ
および化合物Ａ−Ｇは、レセルピン誘発性低温症の逆転
するにあたってほぼ等しい効力を示す。本試験では化合
物Ｂは、化合物Ａより効力が弱く、化合物Ｃは、化合物
Ａとほぼ効力が等しく、化合物りおよびＧは化合物Ａの
約３倍の効力を有し、また、化合物ＥおよびＦは化合物
Ａの約１０倍の効力を示す。

したがって、該最終化合物は、うつ病の治療に有用で、
この目的のためには該化合物をうつ症状６ を緩和するのに充分な量で経口または非経口的に投与す
るのがよい。用いられるへき抗うつ薬の実際量は、うつ
状態の激しさおよび性質、治療中の動物、および要求さ
れる軽減レベルによって種々に変更しうる。人では約２
〜約５０＋ｌ＋９の経口投与量で必要に応じて投与され
るのが薬量学上好ましい。約１〜２５ｘｇの筋肉投与が
、経口投与として規定した用量に匹敵する。その他の抗
うつ薬に関しては、治療は低用量で開始し、所望の症状
軽減が得られるまで増加するべきである。

該抗うつ化合物は医薬組成物の形態で投与される。該活
性成分は錠剤、カプセル剤、および種々の着色剤、香味
剤、安定化剤および香味被覆剤を含むエリキシル剤およ
び懸濁剤のような液体製剤を包含する有用な経口投与量
形態に処方することができる。経口投与量形態を処方す
るには、該活性成分も澱粉、炭酸カルシウム、ラクトー
ス、ショ糖およびリン酸二カルシウムのような公知の製
錠材料と混合して、製錠およびカプセル化工程を助ける
ことができる。所望により添加剤としてステ＝２７ アリン酸マグネシウムを添加し、潤滑作用を与える。

該活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混
合物のような医薬上許容される液体担体中に溶解または
懸濁させることがてきる。特に肢体担体は、非経口的注
入に適する。該活性成分が十分に溶解性のある場合、生
理食塩水を担体として溶解することができる。該活性成
分が食塩水に不溶性である場合は、該活性成分は適宜の
有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコール溶液中に溶解しうろことが多い。グ
リコールを重量で１０〜７５％含有するプロピレングリ
コール水溶液が一般的に好ましい。

その他の例では、微細に分割された活性成分を水性澱粉
、またはナトリウムカルボキシメヂルセルロース溶層中
に、あるいは適当な浦、例えば落花生油に分散させるこ
とによって、その他の組成物を得ることができる。滅菌
溶液または滅菌懸濁肢である液体医薬組成物は、筋肉内
、腹腔内または皮下注入によって利用することがてきる
。

８ 好ましくは、医薬組成物は、単位投与量形態、例えば錠
剤またはカプセル剤である。かかる形態では、組成物は
適当な量の活性成分を含む単位投与量に細分される、す
なわち、該単位投与量形態は包装された組成物、例えば
、包装粉末、バイアルまたはアンプルであってよい。該
単位投与量形態はそれ自体、カプセル、カンニーまたは
錠剤であってよいし、あるいは、これらを適当な数含む
包装形態であってもよい。組成物の単位投与量あたりの
活性成分量は、個々の必要性および活性成分に応じて２
ｏもしくはそれ以下から５０Ｍもしくはそれ以上まで変
更または調整される。

つぎに実施例および参考例により本発明をさらに詳しく
説明する。

参考例１ ■−レアノ（ｐ−メトキシフェニル）メチルコシクロヘ
キサノール ｐ−メトキノフェニルアセトニトリル５０１７（０゜３
モル）を乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍ（に加え、該
溶液を窒素気流下で一７０℃まで冷却する。

９ 撹拌下、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム２１０１１Ｑ（
０３モル）を層下する。温度を一５０℃以下に保持する
と黄色沈澱が現われる。添加完了後、該反応混合液を一
５０℃以下に３０分間保持し、シクロへキサノン３５１
１１７！（０，３モル）を加える。−５０℃以下にさら
に４５分間保持した後、温度を０℃まで昇温させ、塩化
アンモニウム飽和溶液を加える。各層を分離し、水層を
ジエチルエーテルで抽出する。合した有機溶液を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生
成物２５．２９が晶出する。融点１２５〜１２７℃質量
分析値・分子！２４５［（Ｍ＋１）”、Ｃ，ＩＭ、Ｓ、
コ ＮＭＲ分析値：６７．３２，６．９５（４Ｈ，ｑ、ｐ置
換芳香性）；３．８（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ３）＋３．７６
（ＩＨｓ　ＣＨ−ＣＮ）；１．５６（ｌ　ＯＨ，ｍ、脂
肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ 参考例２ １−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチ
ルコノクロヘキサノール ３〇− １−［シアノ（ｐ−メトキシフェニル）メチル］シク「
ＪヘキサノーリＩ用２！？（０，０５モル）をアンモニ
ア〜ユ、タノール２５０ｆｆｆ！（２０％ｖ／ｖ）の混
合液に暖めながら溶解し、Ｐａｒｒ装置中でアルミナ担
持５％ロジウム２．８９で水素添加する。触媒を濾去し
、エタノールで充分に洗浄し、合した濾液を蒸発させ、
真空下で乾燥して油状物１２９を得る。

質量分析値０分子量２４９（Ｍ＋　１）”　Ｃ，１，Ｍ
。

Ｓ、薄層クロマトグラフィー・単一スポット、ニンヒド
リン陽性［クロロホルム−メタノール−酢酸（８０二Ｉ
Ｏ：ＩＯｖ／ｖ）］ 参考例３ ５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３アザ−
１−オキサスピロ（５，５）ウンデカンおにびｌ−［（
２−ジメチルアミノ）−１−（４−メ）・キジフェニル
）エチルコンクロヘキサノールｌ−［２−アミノ−１−
（ｐ−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール
＋２９（０，０４８モル）をホルムアルデヒドｌ１ｍＬ
ギ酸＋４．５ｍＱ（８８％）および水１２５岬の混合液
と処理し、＋００１ °Ｃにて５時間加熱する。該反応混合液を冷却し、酢酸
エチルて抽出する。該抽出液を廃棄する。水性残渣を水
浴し、固体水酸化カリウムを添加して塩基性とし、塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。該
抽出層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、
蒸発させて油状残渣８ｑを得る。生成物の該混合物をマ
リンクロットーンリカーｅｃ７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏ
ｄｔ　　５ｉｌｉｃａｒ　　ｃｃ７）シリカゲル１ｋｇ
上てクロマトグラフィーに付し、該クロマトグラフィー
の展開を、エタノール：２Ｎアンモニア酢酸エチル、シ
クロヘキサン−４５：８：１００ｗ１００（ｖ／ｖ）で
構成されている系を用いた薄層クロマトグラフィーによ
りモニターする。所望の生成物を含むフラクションを合
し、４Ｎ−イソプロパツール性ＨＣＱを用いて塩酸塩を
生成する。該遊離塩基の収量は各々ｌ　４ｇ（スピロ化
合物）および４６９（ジメチルアミン）であった。

化合物Ｂ ５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３２ アザ−１−オキサスピロ（５，５）ウンデカン融点　２
４２〜２４４℃ 質量分析値二分子量２７５（Ｍ＋１）”、Ｃ，１，Ｍ。

Ｓ。

ＮＭＲ分析値、δ７．２２，６．９６（４Ｈ，ｑ、ｐ置
換芳香性）；　４．７８（２Ｈ，Ｑ、○−ＣＨ２ＮＣＨ
３）３．８（４Ｈ，ＯＣＨｓ、ＣＨＣＨｚＮＣＨ３）；
３．３（２Ｈ，ｍ、ＣＨ−ＣＨ，−ＮＣＨ，）２　、８
　（３Ｈ，Ｎ　ＣＨ３） ０．９−１．８（Ｉ　ＯＨ，ブロードｍ、脂肪族シクロ
ヘキンル）ｐｐｍ 化合物Ａ １−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘキサノール塩酸塩：融点２１
５〜２１７°Ｃ 質量分析値二分子量２７９（Ｍ＋Ｉ）＝、Ｃ，１，Ｍ。

Ｓ、（遊離塩基） ＮＭＲ分析値：６７．３２，６．９８（４Ｈ，ｑ、ｐ置
換芳香性）；３．７８（３Ｈ，０−ＣＨ，）；３．６４
（２Ｈ，ｍ　Ｃ８２Ｎ（ＣＨ３）ｔ）；３．０６（ＩＨ
，ｍ、ＣＨ３ ＣＨ２（ＮＣＨ３）２）；２．７４（６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３
：Ｌ）；１３８（ＩＯＨ，ブロードｍ、　ｌｌｉ肪族シ
クロヘキシル）ｐｐｍ。

参考例４ １−［（α−アミツメデル）ペンジルコシクロヘキサノ
ール フェニルアセトニトリル＋０９（０，０８モル）を乾燥
ＴＨＦ＋００ｆｆ（！に加え、該溶液を窒素下で７０℃
まで冷却する。温度を一４０°Ｃ以下に保持しながらヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム６４ＩＩＩ１２（０１モル
）を滴下すると、黄色沈澱が現われる。添加後、該反応
混合液を一７０℃付近に３０分間保持し、シクロヘキサ
ノン１０９（０，１モル）を加える。さらに４５分間、
−７０℃に保持した後、温度を０℃まで昇温させ、塩化
アンモニウム飽和溶液を加える。各層を分離し、水層を
ジエチルエーテルで抽出する。合した有機溶液を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネンウムで乾燥し、蒸発させる。

該生成物、１−［α−シアノベンジル］シクロヘヘキノ
ール４．９３９が晶出する。融点１００〜１０４− ２℃。

質量分析値９分子量２１５　（Ｍ″） ＮＭＲ分析値、６７．４（５Ｈ，ｓ、芳香性）：３．８
（ＩＨ，ｓ、ＣＨ−ＣＮ）：１．６（ｌ　ＯＨ，ｍ、脂
肪族シクロヘキンル）ｐｐｍ。

メタノールおよびアンモニアの混合液６０ｍＱｃ９１ｖ
／ｖ）中、ｌ　−（α−ンアノベンジル）シクロヘキサ
ノール３．４３ｇ（０，ｏ２モル）の溶液をＰ　ａｒｒ
装置中でアルミナ担持５％ロジウム２ｇで水素添加する
。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチル
に溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、ついで蒸発する。該塩酸塩（融点２２０〜２２２℃）
１．２ｇがジエチルエーテル−アセトンより晶出する。

元素分析値：　ＣＩ−Ｈｔ＋Ｎ　Ｏ−ＨＣｉ２として計
算値（％）：　Ｃ，６４，２９，Ｈ，８，６７、Ｎ、５
７ 実測値（％）：　Ｃ，６５，７４、Ｈ，８，５１；Ｎ、
５６ ＮＭＲ分析値（ＤＭＳＯ）：δ７．７３（５Ｈ，ｓ、芳
香性）：３．４６（２Ｈ１ｍ、ＣＨｔ　　ＮＨ２）、３
．０（ＩＨｍ　ＣＨＣＨ２ＮＨ２）；０．９〜１．７（
ｌ　ＯＨ１ｍ脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ 質量分析値（化学的イオン化による）＋２２０（Ｍ→−
Ｈ）＋（分子量２１９）（遊離塩基）参考例５ １−（α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル）シ
クロヘキサノール １−（α−［アミノメチル］ベンジル）シクロヘキサノ
ール＋、３８９（０，００６モル）をホルムアルデヒド
２　ｍＱ、ギ酸２　、６　ｍＱおよび水２．５１１Ｃの
混合液に溶解し、９５℃にて１８時間還流する。該反応
混合液を冷却し、固体ＫＯＨて塩基性とし、塩化メチレ
ンで抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させる。塩酸塩（融点２２５〜２
２７°Ｃ）を３Ｎイソプロパツール性ＨＣｌ２を用いて
生成する。収率５８９ｕ元素分析値・Ｃ，８Ｈ２ｓＮＯ
−ＨＣｌ２として計算値（％）：　Ｃ，６７，３６：Ｈ
，９，１２：Ｎ、４８ 実測値（％）・Ｃ，６７，７：Ｈ，９，２３；Ｎ、４．
９質量分析値二分子量２４７（Ｍ″′、遊離塩基）ＮＭ
Ｒ分析値（ＤＭＳＯ）：６７．４（５Ｈ，ｓ、芳香族性
）；３．６８（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ｚ；３１
８（ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＨ２Ｎ　　（ＣＨ３）２）：２．
６８（６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；０．９〜１．７（１０
Ｈ，ｍ、脂肪族シクロヘキンル）ｐｐｍ。

参考例６ １−１α−［（メチルアミノ）メチルコベンジル）シク
ロヘキサノール １−［α−（アミノメチル）ベンジルコシクロヘキサノ
ールＩ　、、５９ｇ（０、ＯＯ７モル）をジエチルエー
テルｌＯＭＱに溶解し、５℃まで冷却する。無水トリフ
ルオロ酢酸２９を加え、該混合液を０℃にて３０分間撹
拌する。該混合液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用い
て中性とし、各層を分離する。

有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させる。結晶トリフルオロアセトアミド９７５ｍｇ
を得る。融点７８〜８０℃。

７ 該トリフルオロアセトアミド９７５ｍｇを乾燥アセトン
２０Ｍに溶解し、ヨウ化メチル２ｇで処理する。該溶液
を還流温度まで昇温させ、乾燥粉末水酸化カリウムＩｆ
？、ついて過剰のヨウ化メチルを加える。該混合液を５
分間還流し、その後冷却させ、該アセトンを蒸発させる
。水２０πｇを加え、該混合液を１５分間還流する。冷
却し、酢酸エチルで抽出する。該抽出層を水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて結
晶生成物を得る。融点９２〜９４°Ｃ０該生威物を３Ｎ
イソプロパツール性ＨＣＱを用いて塩酸塩に変換する。

収量２３５１１ｙ。融点２０８〜２１０℃。

ＮＭＲ分析値（ｃＨｃＱ＊）　　６７．３（７Ｈ，芳香
性、ＨＣＣおよびＮＨ−ＣＨ３）：３，９（ＩＨ，ｍＣ
ＨＣＨ２ＮＨ２）；３．２５（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ−ＮＨ
ｔ）＋２．６（３Ｈ，ｓ、ＮＨ−ＣＨ＊）；０．８〜１
゜９（ＩＯＨ，ｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ質量
分析値：化学的イオン化による分子量／Ｍ８．２３３（
Ｍ＋１．２３４．遊離塩基）参考例７ ＝３８＝ １−（α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル）シ
クロヘキサノール・酢酸塩 ■−（α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル）シ
クロヘキサノール０．５ｇ（０，００２５モル）を無水
酢酸１ｒｘＱおよびピリジン３＊Ｌ２と処理し、該混合
液を室温で一夜放置する。該反応混合液を水中に注ぎ、
固体ＫＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。該抽
出層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネノウムで乾
燥し、蒸発させて油状物を得る。トルエンと共沸蒸留さ
せてピリジンの痕跡を除去した後、該油状物を３Ｎイソ
プロパツール性Ｈ（Ｊと処理し、標記化合物７０Ｍｇを
結晶塩酸塩として得る。融点１６３〜１６５℃。

ＮＭＲ分析値（ＣＨＣ（！ｓ）：δ７．３５（５Ｈ，ｓ
。

芳香性）；４．２（ＬＨ，ｍ、ＣＨＣＨｔＮ（ＣＨ３：
Ｌ）：３゜６（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔ　　Ｎ（ＣＨｔ）ｔ）
；２．６５（６Ｈ，５Ｎ（ＣＨ３）り；２．＋　（３Ｈ
，ｓ、−０−Ｃ−ＣＨ＋）＋０９−１．７（Ｉ　ＯＨ，
ｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ質量分析値二分子！
２８９（Ｍ“、遊離塩基）参考例８ ９ １−［シアン（ｐ−クロロフェニル）メチルコシクロヘ
キサノール 参考例１中、ｐ−メトキンフェニルアセトニトリルを１
モル当量のｐ−クロロフェニルアセトニトリルで置き換
えて、■−［シアノ（ｐ−クロロフェニル）メチルコシ
クロヘキサノール１３．７ｇを得る。

融点１１５−１１７°ｃ。

質量分析値二分子量２４９（Ｍ＋　１）”、Ｃ，Ｉ　、
Ｍ参考例９ ■−［２−アミノ、−１−［４−クロロフェニル］エチ
ル］シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム３．５９を水冷テトラヒド
ロフラン１２５＋Ｑ、に懸濁させ、撹拌下、濃硫酸２゜
５ｘＱ、を注意深く加える。１時間後、１−［シアノ（
ｐ−クロロフェニル）メチル」シクロヘキサノール１５
ｇ（０，０６モル）をテトラヒドロフラン１００村に溶
解し、激しく撹拌、冷却しながら速やかに滴下する。さ
らに２時間後、テトラヒドロフラン−水混合液（１：１
）３０ｘＱ、ついで１０％水＝４０＝ 酸化ナトリウム水溶液５０ｍＱを加える。該テトラヒド
ロフランをデカンテーションし、残渣をノエチルエーテ
ルおよび酢酸エチルで充分に洗浄する。

合した有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させ
て油状物１２ｇを得る。

質量分析値二分子１に２５３（Ｍ＋１）“、Ｃ，１，Ｍ
参考例１０ １−［＋−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチル］シクロヘキサノールｌ−［２−アミノ−
１−（４−クロロフェニル）エチル］シクロヘキサノー
ル１２ｇ（０，０４モル）をホルムアルデヒド１３．７
３Ｉ＋２．ギ酸１８．１ｘＱおよび水１６０ｉ１２の混
合液と処理し、１００℃にて４時間還流する。該反応混
合液を冷却し、酢酸エチルで充分に抽出し、該抽出層を
棄てる。水性残渣を水冷し、固体水酸化カリウムを添加
して塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチ
ルで３回抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水炭
酸カリウムて乾燥し、蒸発させる。結晶固体４１ ３ｇを濾取する。該固体を４Ｎイソプロパツール性ＨＣ
Ｑを用いて塩酸塩に変換する。収＠４．７９゜融点２４
１〜２４３℃。

質量分析値・分子量２８１　（Ｍ＋　１）＝、Ｃ，Ｉ　
、Ｍ。

ＮＭＲ分析値：δ７．３５（４Ｈ，ｓ、４−りｏ。

置換性）；３．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨＮ（ＣＨ
。

）２）、３．０（ｌ　Ｈ，ｍ、ｃＨ２ｃＨＮ（ＣＨ３）
２）：１．４（１０Ｈｍ、脂肪族シクロヘキノル）ｐｐ
ｍ参考例１１ １−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルア
ミノ）エチル］シクロヘキサノール参考例６においてｌ
−［α−（アミノメチル）ペンジルコンクロヘキサノー
ルを１モル当量の１−［２アミノ−１−（ｐ−メトキシ
フェニル）エチル］シクロヘキサノールと置き換えるこ
とにより、ｌ［１−（４−メトキンフェニル）−２−メ
チルアミノ）エチルコシクロヘキサノール・塩酸塩を得
る。

融点１６４〜１６６°ｃ。

質量分析値二分子量２６３（Ｍ＋１）“、Ｃ，１，Ｍ。

４２ ＮＭＲ分析値、６７．２８．６．９２（４Ｈ，ｑ、ｐ置
換芳香性）；３．７６（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）；３．４（
２Ｈ。

ｍ　ＣＨ２ＣＨＮ（ＣＨ３）ｔ１２．９（ｌ　Ｈ，ｍ、
ＣＨｚＣＨＮ（ＮＨ３）２）；２．５４．（３Ｈ，ＮＣ
Ｈ，）：　ｌ　、４．（１０Ｈ，ブロードｍ、脂肪族ン
クロヘキシル）ｐｐｍ参考例１２ ４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド ｐ−ブロモフェニル酢酸５０ｇ（０，２３３モル）を塩
化メチレン５００ｉＣに溶解し、室温にて塩化オキサリ
ル２３．３村（０，２７モル）およびり、ＭＰ　、　０
　、５　ｍＱで処理する。該混合液をガスの放出が止む
まで４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で
乾燥して過剰の塩化オキザリルを除去する。残渣を塩化
メチレン３００ｍＱに溶解し、過剰のガス状ジメヂルア
ミンで処理する。該混合液を一夜撹拌し、溶媒を蒸発さ
せる。残渣を塩化メチレンに再溶解させ、該溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液、Ｎ−塩酸、水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネンウムで乾燥させ、蒸発させる。黄褐色
結晶をヘキサノど共に濾過し、風乾する。収量５１．２
ｇ。融点７３〜７６℃０ 元素分析値　Ｃ＋　ｏ　Ｈｌ　２　Ｎ　ＯＢ　ｒとして
計算値（％）：　Ｃ，４９，５９；Ｈ，４，９６Ｎ　５
９ 実測値（％）：　Ｃ，４８，９８；Ｈ，５，１４Ｎ　５
７ ＮＭＲ分析値（ＣＴ−■ｃＱ３）　　δ７，５５（４）
（、Ｑ芳香性）；３．６５（２Ｈ，ｓ）：２．９５（６
Ｈ，ｓ、Ｎ（ＣＩ−Ｌ、）ｚ）ｐｐｍ 実施例１ １−［（４−ブロモフェニル）［（ジメチルアミノ）カ
ルボニル］メヂル］シクロヘキサノール４−ブロモ−Ｎ
　、　Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド１５９（０，
０６モル）を乾燥Ｔ、Ｈ，Ｆ、２５０叶に加え、該溶液
を窒素化て一７８℃まで冷却する。ヘキサン中ｎ−ブチ
ルリヂウム４３．３ｆｆ＆（０，０６モル）を、温度を
一７０℃以下に保持しながら滴下する。ｉ１色沈澱か形
成する。添加後、該反応混合液を一７０℃付近に２０分
間保持し、シクロヘキサン７．５ｍＣ（０，０７モル）
を加える。さらに５０分後、−７８°Ｃにて該反応混合
液を撹拌した塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぐ。各層
を分離し、水層をンエチルエーテルで抽出する。合した
有機冶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネノウムで乾燥し
、蒸発させる。生成物を晶出し、ついでイソプロパツー
ルど共に濾過する。収量９８ｇ。

融点１４０〜１４４°Ｃ６ 元素分析値Ｉ　Ｃ＋ｓＨ２２Ｎ　ＯｔＢ　ｒとして計算
値（％）：　Ｃ，５６，４７，Ｈ，６，４７，Ｎ　４．
。

２ 実測値（％）：Ｃ，５７，２２；Ｈ，６，６６・Ｎ４１ ＮＭＲ分析値（ＣＨＣＩ７３）：６７．３５（４Ｈ，芳
香性）；３．６３（ｌ　Ｈ，Ｓ、ＣＩ−（−ＣＯＮ（Ｃ
Ｉ−ｔ３）？）；２．９５（６Ｈ，Ｓ、Ｎ−（ＣＨ３）
２）；１．４５（Ｉ　ＯＨ。

ｍ、脂肪族シクロヘキンル）ｐｐｍ。

参考例１３ ］−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチ５ ルアミノ）エチルコシクロヘキサノール水素化アルミニ
ウムリチウム０．７９を０℃に冷却した乾燥Ｔ、Ｈ，Ｆ
、２５＋１ｆ！に＠濁し、濃硫酸０５７１Ｑを網製した
ままの水素化アルミニウムに注意深く加える。該混合液
をＯ″Ｃにて１時間撹拌し、該アミド、Ｉ−［（４−ブ
ロモフェニル）［ジメヂルアミノカルホニル］メチルコ
ノクロヘキサノール４ｇ（０，０１２モル）をＴ、Ｈ，
Ｆ、３５１１Ｑに溶解し、速やかに滴下する。該反応混
合液をｏ′ｃで１時間撹拌する。Ｔ、Ｈ，Ｆ　−水混合
液（１：ｌｖ／ｖ）６ｍＣｍＣ式に加え、ついで１０％
水酸化ナトリウム１（ＪｔｔｒＱを加える。該混合液を
濾過し、残渣を酢酸エチルで十分に洗浄する。合した濾
波を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させて油状物３．
５ｇを得、４Ｎイソプロパツール性ＨＣｆ２を用いて塩
酸塩に変換する。

元素分析値：　Ｃ＋ｅＨ２４ＮＯＢｒ−ＨＣＱとして計
算値（％）：　Ｃ９５２，９７，Ｈ，６，９・Ｎ　３，
８実測値（％）：　Ｃ，５２，７１，Ｈ，６，６３・Ｎ
３６ Ｎ　Ｍ　Ｒ分析値（ＤＭＳＯ）　　６７．４（４Ｈ，芳
香性）；３．５　５（２Ｈ，ｄ、ＣＨ−Ｃトｆ　２１’
１（ＣＨ，＋）２）：３０５（Ｉ　Ｈ，ｔ、ＣＨＣＨ２
Ｎ（ＣＨ８ｌＬ）；２．６３（６Ｔ−１，ｓ、Ｎ　　（
ＣＨ３）、）＋１．３０（ＩＯＨ，ｍ、脂肪族シクロヘ
キノル）ｐｐｍ。

参考例１４ ■−［１−（３−ブロモフェニル）−１−（ジメチルア
ミノ）エチル］シクロヘキサノール参考例］２において
ｐ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当量のｍ−ブロモフェ
ニル酢酸に置き換え、実施例１および参考例１３に記載
の方法により、１−［１−（３−ブロモフェニル）−２
−（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノールを塩
酸塩として得る。融点１９８〜２０１℃。

元素分析値　Ｃ＋ｏＨ２４ＮＯＢｒ’　ＨＣｌ２として
計算値（％）：　Ｃ，５２，９７４（，６，９０；Ｎ、
３６ 実測値（％）・Ｃ，５２，８４；Ｈ，６，９２：Ｎ、３
゜９ ＝４７ 参考例１５ １−［＋−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルア
ミノ）エチルコノクロヘキサノール参考例Ｉ２において
ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−クロロフェ
ニル酢酸に置き換え、実施例１および参考例１３に記載
されている方法により、１４＋−（３−クロロフェニル
）−２−（ジメチルアミノ）エチルコンクロヘキサノー
ルを塩酸塩として得る。融点２１４〜２＋６°ｃ０元素
分析値　ＣＩｅＨ２４ＮＯＣＣ−ＨＣＣとして計算値（
％）：　Ｃ，６０，３８；Ｈ，７，８６・Ｎ４実測値（
％）Ｃ，６０，０７，Ｈ，７，７９・Ｎ３３ 参考例１６ １−［１−（２−クロロフェニルｌ−２−（ジメチルア
ミノ）エチル］シクロヘキサノール参考例１２において
ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量の○−クロロフェ
ニル酢酸に置き換え、実施例１および参考例１３に記載
の方法により、８ １−［＋−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチル］ノクロヘキサノールを塩酸塩として得る
。融点２０５〜２０６°Ｃ０ 元素分析値：　Ｃ１ｅＨ２３ＮＯＣ＆ｔ・ＨＣＱとして
計算値（％）：　Ｃ，６０，３８；Ｈ，７，８６；Ｎ、
４実測値（％）・Ｃ，６０，４，５：Ｈ，７，７１；Ｎ
、４９ 参考例Ｉ７ ］　−［＋−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール参考例Ｉ２
においてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量の３，４
−ジクロロフェニル酢酸に置き換え、実施例１および参
考例１３に記載の方法によりｌ−［１−（３，４−ジク
ロロフェニル−２（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘ
キサノールを塩酸塩として得る。融点２４１〜２４４℃
。

元素分析値　Ｃ１ｅＨ２３ＮＯＣ＆ｔ・ＨＣｌ２として
計算値（％）：　Ｃ，５４，４７，Ｈ，６，８１Ｎ、３
つ７ ９ 実測値（％）：　Ｃ，５４，８，ト１，６．８３　；Ｎ
、３．９参考例１８ １−［＋−（３，４−ジクロロフェニル）−２’−（ジ
メチルアミノ）エチル〕ソクロヘキサノール前記参考例
の生成物はつぎの方法によって同しように製造される。

ンイソブロビルアミン６９ｍ１２＠Ｔ、Ｈ，Ｆ、５００
ｍＱ中に溶解し、ついてれ−プチルリヂウム３２５ｍＱ
を添加することによりリチウムンイソブロピルアミドを
得る。１０分間撹拌した後、該淡黄色肢体を一７８℃ま
で冷却し、３，４−ジクロロＮ。Ｎ−ジメチルベンゼン
アセトアミド溶液ＩＩＯ，９ｇ（粗製）をＴ、Ｈ，Ｆ、
　３００　ｘＱ、に溶解して徐々に加える。暗赤色のス
ラリーが得られる。該混合材をさらに２０分間撹拌し、
シクロへキサノン５５゜７ｍ（ｌを加える。６０分後、
−７８℃にて、該反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶
液中に注ぐ。水層をノエチルエーテルで抽出し、合した
有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ２で乾燥し、蒸発さ
せる。

５０ 該生成物、ｌ−［（３，４−ジクロロフェニル）（ジメ
ヂルアミノカルボニル）メチル］シクロヘキサノールを
晶出し、ついて濾過する。該結晶をイソプロパツール、
ついで石油エーテルで洗浄し、風乾する。収量７３．６
９．融点１１８〜１２０°Ｃポラン−Ｔ、Ｈ，Ｆ錯体１
５２ｍｆ２（１５２ミリモル）の水冷溶液にＴ　、　Ｈ
、Ｆ　中１［（３，４−ジクロロフェニル）（ジメチル
アミノカルホニル）メチル］シクロヘキサノール３０ｇ
（９０ミリモル）の溶液を加える。該混合液を２時間還
流し、水浴中で再び冷却する。２ＮＨＣ，Ｑ２３ｘ（ｌ
を加え、該混合液を１．５時間還流する。−夜、冷却さ
せる。該反応混合液を固体水酸化カリウムでアルカリ性
ｐＨ１４とし、各層を分離する。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マクネノウムで乾燥し、蒸発させて固体とする
。該固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾す
る。収Ｉｌｌ　５．４ｇ。融点１２８〜１３０℃。

該生成物を塩酸塩に変換すると、参考例Ｉ７の生成物と
一致する。

参考例１９ １−［１−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキンフ
ェニル）エチル］ソクロヘキサノール参考例１２におい
てｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−メ）・キ
ンフェニル酢酸に置き換え、実施例１および参考例１３
に記載の方法により、ｌ−［２−（ジメチルアミノ）−
１−（３−メトキシフェニル）エチルコノクロヘキサノ
ールを塩酸塩として得る。融点１６６〜１６８℃。

元素分析値：　Ｃ＋８１−１２５Ｎ　０２・１−ＩＣＱ
として計算値（％）：　Ｃ１６４，＋　１；Ｈ，８，６
８；Ｎ、４゜７ 実測値（％）：　Ｃ，６３，１２；Ｈ，８，５４；Ｎ、
４６ 参考例２０ １−［１−（３，４−ツメ）・キンフェニル）−２（ジ
メチルアミノ）エチルコシクロヘキサノール参考例１２
においてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量の３．４
−ジメトキシフエニル酢酸に置き換え、実施例１および
参考例１３に記載の方法により、！−［１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（ジメチルアミン）エチル
コシクロヘキサノールを塩酸塩として得る。

元素分析値：　Ｃ＋７Ｈ２５ＮＯＦ・ＨＣＣとして計算
値（％）：　Ｃ，６２，８８；Ｈ，８，７４；Ｎ、４８ 実測値（％）：　Ｃ１６２，４２，Ｈ，８，５６，Ｎ、
３８ 参考例２１ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチルコシクロヘキサノール 参考例１２においてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当
量のｐ−トリフルオロメチルフェニル酢酸に置き換え、
実施例１および参考例１３に記載の方法により、Ｉ−［
２−（ジメチルアミノ）−１（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として
得る。融点２３８〜２４０℃。

元素分析値：　Ｃ＋７Ｈ２５ＮＯＦ、・ＨＣｌ２とじて
３ 計算値（％）：　Ｃ，５８，０３：Ｈ，７，Ｉ６：Ｎ、
３８ 実測値（％）：　Ｃ２５８，４７：Ｈ１７，１６；Ｎ、
４７ 参考例２２ １−［２−（ツメチルアミノ）−１（３−）リフルオロ
メチルフェニル）エチルコシクロヘキサノール 参考例１２においてｐ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当
量のｍ−トリフルオロメチルフェニル酢酸に置き換え、
実施例１および参考例Ｉ３に記載の方法により、ｌ−［
２−（ツメチルアミノ）−１（３−トリフルオロフェニ
ル）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩として得る。

融点１９４〜１９６℃。

元素分析値・ＣＩ？Ｈ２５Ｎ　ＯＦ　ｓ・Ｉ（Ｃ（とじ
て計算値（％）・Ｃ，５８，０３，Ｈ，７，Ｉ６．Ｈ９
３゜８ 実測値（％）：　Ｃ，５８，３１；Ｈ，７，０９：Ｎ　
４゜９ ４ 参考例２３ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェ
ニル）エチルコツクロヘキサノール参考例１２において
ｐ−ブロモフェニル酢酸をｔモル当量のｐ−メチルフェ
ニル酢酸に置き換え、実施例１および参考例１３に記載
の方法により、１−［Ｌ−（ジメチルアミノ）−１−（
４−メチルフェニル）エチルコシクロヘキサノールを塩
酸塩として得る。

元素分析値：　Ｃ−７８ｌ？Ｎ　Ｏ・Ｔ−（Ｃ４として
計算値（％）：　Ｃ，６８，５４，Ｈ，９，＋　７．Ｎ
、４゜０ 実測値（％）・Ｃ，６８，３７、Ｈ，９，３１、Ｎ、４
３ 参考例２４ １−［２−（ジメチルアミノ’）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチルコツクロヘキサノール参考例１２に
おいてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｐ−ベン
ジルオキソフェニル酢酸に置き換え、実施例１および参
考例１３に記載の方法により、Ｉ−［＋−（４−ベンジ
ルオキソフェニル）−２−（ツメチルアミノ）エチルコ
ンクロヘキサノールを得る。

４−ヒドロキンフェニル部からベンノル保護基を除去す
るための該生成物の水素添加分解は、生成物１．０ｇを
エタノールｌ００ｕＣに溶解することによって行なわれ
る。１０％Ｐ　ｄ／　Ｃ、ついてシクロへキサ−１，４
−ジェノン５ｍ（ｌを加える。該混合波を９０分間室温
て撹拌する。触媒を濾去し、溶媒を蒸発によって除去し
て固体８００ｍｇを得る。

該固体、４−ヒドロキンフェニル生成物をアセトン−エ
タノール溶酸を経てそのフマル酸塩とする。

融点１４０−１４２°ｃ。

元素分析値：　０１６Ｈ２５Ｎ　Ｏ２・Ｃ、Ｈ、０４と
して計算値（％）：　Ｃ，＋　３．３０；Ｈ，７，７０
：Ｎ、３９ 実測値（％’Ｉ：　Ｃ，６２，１８：Ｈ，７，９０；Ｎ
、３゜３ 参考例２５ １−［１−（ジメチルアミノ）−１，−（３−ヒドロキ
シフェニル）エチルコツクロヘキサノール参考例１２に
おいてｐ−ブロモフェニルｌＩ’Ｆ酸を１モル当量のｍ
−ベンジルオキソフェニル酢酸に置き換え、実施例１お
よび参考例１３に記載の方法により、ｌ−［＋−（３−
ベンジルオキソフェニル）−１−（ジメチルアミノ）エ
チルコンクロヘキサノールを得る。

該生成物２．３ｇの水素添加分解は、Ｐ　ａｒｒポンベ
（３００即、ｌＯ％Ｐ　ｄ／　Ｃ）を用いてエタノール
２００Ｉ！Ｑ中で、水素の取り込みが終了するまで行な
われる。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて固体生成物を
得、これを５Ｎイソプロパツ一ル性Ｉ］Ｃｇを用いて、
その塩酸塩に変換する。融点１６２〜１６４℃。

元素分析値：　ＣＩｌ！）（２５Ｎ　Ｏ２・ＨＣＣとし
て計算値（％）：　Ｃ，６４，，０８，Ｈ，８，７４；
Ｎ、４７ 実測値（％）：　Ｃ，６２，７８；Ｈ，８，５５，Ｎ、
４５ 参考例２６ ７ １−［＋−（４−ブロモフェニル）−１−（ジメチルア
ミノ）エチルコノクロブタノール 実施例１においてシクロヘキサノンを１モル当量のノク
ロブタノンに置き換え、参考例１３に記載の方法により
、１−［＋−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチル
アミノ）エチルコノクロブタノールを得る。これを塩酸
塩に変換する。融点２２０〜２２２°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ＋ｄ（ｚｏＮＯＢｒ−ＨＣＱとして計算
値（％）：　Ｃ，５０，２２，Ｈ，６，２８，Ｎ、４９ 実測値（％）・Ｃ，５０，２６，Ｈ，６，１１，Ｎ、４
３ 参考例２７ １−［２−（ツメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル参考例ロペンタノール参考例１２におい
てｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｐ−メトキシ
フェニル酢酸に置き換えることにより、４−メトキン−
Ｎ、Ｎ−ツメチルベンゼンアセトアミドを得る。つぎに
、実施例８ １に概略が記された方法に従い、ノクロヘキサノンを１
モル当量のソクロペンタノンに置き換えることにより、
対応するシクロベンタノール誘導体が得られる。この中
間体は、参考例１３に記載されている方法に従って標記
化合物の塩酸塩に変換される。融点１９４℃。

元素分析値：　Ｃｌｅ　Ｈ２５Ｎ　Ｏ２・ＨＣ（２とし
て計算値（％）：　Ｃ，６４，０７；Ｉ−（，８，７６
：Ｎ　４゜７ 実測値（％）、Ｃ，６４，１９，１−Ｌ８．７２・Ｎ４
３ 参考例２Ｂ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキノフ
ェニル）エチル参考例ロヘプタツール参考例２５におい
てシクロペンタノンを１モル当量のシクロペンタノンに
置き換えることにより標記化合物を塩酸塩として得る。

融点１７５〜１７７°ｃ。

元素分析値　Ｃ，８Ｈ，９Ｎ０２・ＨＣＣ−１／４Ｈ２
０として ９− 計算値Ｃ％）：　　Ｃ，６５，０３：Ｈ，９，２６Ｎ　
４１ 実屓１１ｆ直（％）：　　Ｃ，６５，２５：ＩＩ　　９
．１６　　Ｎ　４９ 参考例２９ １−［１−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］ツク０オクタツール参考例２７におい
てシクロペンタノンを１モル当量のシクロオクタノンに
置き換えろことにより、標記化合物を塩酸塩として得る
。融点１７８〜１８０℃。

元素分析値：　Ｃｌ９Ｈ３１Ｎ　０２　’　ＨＣＱ　’
　ｌ／４Ｈ３０どして 計算値（％’）：　Ｃ，６５，８７，Ｈ，９，４８，Ｎ
、４４ 実測値（％）：　Ｃ，６５，７９，Ｈ，９，０８Ｎ　３
゜５ 参考例３０ １−［１−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘキサ−２−エン＝６０ 実施例１において４−ブロモ−ＮＮ−ジメチルヘンセン
アセトアミドを１モル当量の４−メトキノ−Ｎ、Ｎ−ツ
メチルベンゼンアセトアミドに、かつシクロヘキサノン
を２〜ソクロヘキセン−１−オンに置き換えることによ
り、対応するシクロヘキセノン誘導体を得る。この中間
体を参考例１３に記載の方法に従って変換し、標記化合
物をフマル酸塩として得る。融点１２８〜１３０℃。

元素分析値：　Ｃ１？Ｈ２５Ｎ　０２・Ｃ４Ｈ４０４と
して計算値（％）：　Ｃ，６４，４，Ｈ，７，３１，Ｎ
、３．５実測値（％）：　Ｃ，６３，８：Ｈ，７，４６
Ｎ、３．８参考例３】 ラセミ体　］−［１−（ジメチルアミノ’）−１−（４
メトキシフエニル）エチルＪシクロヘキサノールの分割 酢酸エチル３５０ｍＱに溶解したＩ−［１−（ジメチル
アミノ）−１−（４−メトキンフェニル）エチルシクロ
ヘキサノール４８．０ｇ（０，１７３モル）１ を酢酸エチル２５０ｘＱに溶解したノーｐ−トルオイル
−ｄ−酒石酸３３．５！？（０，０８２モル）で処理す
る。−夜放置後、固体を濾取する。該固体を沸騰酢酸エ
チル３００．ｖｇおよびメタノール５０．ｑＱ中に溶解
し、煮沸により濃縮して初期晶出を得、ついで冷却する
ことによって、３回の再結晶を行なう。収量３１．７ｇ
。融点１２６〜１２８℃。

［α］ドーー５０．５１．Ｃ＝１．０３　　エタノール
該塩を２Ｎ水酸化すトリウムおよびジエチルエーテル中
で振搏させ−てその遊離塩基に変換する。

エーテル層を食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて真空下で乾燥させる。収量１６．４ｇ
（６８，５％）融点１０４〜１０５°Ｃ０［α］３−＋
２７．９５；　　Ｃ＝１．１５，９５％エタノール 該塩基をエーテル５００ｍ（ｉに溶解し、イソプロパツ
ール２０ｍ（ｌ中４．５Ｎ塩酸で処理する。その結果得
られる塩酸塩を、エーテル４００ｍＱて希釈し、冷却す
ることにより温メタノール７５ｇ（より再結晶させる。

収量１６．６１？、融点２３９〜２４２ ］−タノール 元のジー１）−１ルオイルーｄ−酒石酸塩から得られろ
濾液および洗液を蒸発乾固させる。該固体を２Ｎ水酸化
ナトリウム４００ｍＱと振搏させ、ノエチルエーデルで
抽出Ｌ（２５０ＩＩＬ２で３回）、該抽出物を食塩水で
洗浄１５、乾燥することにより遊離塩基を得る。収量２
４．２９゜該塩基を酢酸Ｊ−チル１５０ｕＣに溶解し、
酢酸エチル１５０ｉＣに溶解したノーｐ−トルオイル−
１＝酒石酸１６．７５ｉｒ（０゜０４３５モル）で処理
する。−夜放置後、該塩を濾過し、前記と同様に酢酸エ
チル３００ｍ（およびメタノール５０ｘｆ！より２回再
結晶させる。収量２９　、４ｇｏ融点＋２／１〜１２７
℃。　［α］Ｆ＝＝＋５０．７７．Ｃ＝０．８４５　　
エタノール該塩基を前記の方法で得る。収量１４．７９
、融点１０４〜＋０５°Ｃ，［α］ｉ、’−−２６．５
６，０１２２％、９５％エタノール 該遊離塩基を塩酸塩に変換する。収ｆｆ１１４．５９融
点２３９〜２４１℃　［α］３＝＋４．９８Ｃ＝１．Ｏ
Ｉ　　９５％エタノール 参考例３２ １−［１−（４−１−アミノフェニル）−２−ジメチル
アミノエチル］ノクロヘキサノールｐ−アミノフェニル
酢酸ジメチルアミドＩ　７．０９（０，０９５モル）を
テトラヒドロフラン５００ｍ（ｊに溶解し、窒素雰囲気
下に静置し、−２０℃まで冷却する。Ｉ　、　Ｉ　、４
．４−テｌ−ラメデルー１．４ジクロロンリルエチレン
２３．６９（１，１５当量）を加え、ライてＴ、Ｈ，Ｆ
、２５０＊Ｃ中ビス（＋−リメヂルシリル）アミドナト
リウム４２ｇ（２，４当量）の溶液を滴下する。該混合
液を放置して室温て昇温し、１８時間撹拌する。

次に、該混合液を一７８℃まて冷却１−、ヘキサン中１
．６Ｎ　ｎ−プチルリヂウム７１．６ｉ（！（１，２当
量）を加える。該反応液を４５分間撹拌し、シクロヘキ
サノン２０Ｍ（！（２，０当量）を加える。該混合液を
一７８°Ｃにてさらに１時間撹拌し、その後、塩化アン
モニウム飽和水溶液中に注く。有機層を除太し、水層を
シエチルエーテルで抽出する。

合しｔコ有機層を硫酸ナトリウムて乾燥し、濾過し、真
空下て農縮して粗製１［（４−アミノフェニル）（）メ
チルアミノカルホニル）メチル］シクロヘキサノール２
０ｇを得る。塩化メチレン中１％メタノールを溶山液と
してシリカケル上てカラムクロマトクラフィーに（＝ｔ
　Ｌ、実質的に純粋な白色固体１６ｇを得る。エタノー
ルより２回再結晶させ几試利は融点１６９〜１７０℃お
よびつぎの元素分析値を有する。

元素分析値　Ｃ１ｅＨｔ４０ｔＮｔとして計算植（％）
：　Ｃ，６９，５１；Ｈ，８，７７；Ｎ、　１０．１４ 実測値（％）：　Ｃ，６９，６９；Ｈ，８，９６；Ｎ、
１２６ 前記アミド５．Ｏｇ（０，０１８モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン３００岬に溶解し、テｌ−ラヒトロフラン２
００１１＆中水素化アルミニウムリチウム１゜１ｇおよ
び濃硫酸８　、０　＋ｌ！の混合酸に０℃にて滴下する
。該混合液を０℃にて５時間撹拌し、その後５ 過剰の試薬をＴ　、　Ｉ−（、Ｆ　、−水（５０：５０
）４１１１（！、　ツいて１５％水酸化ナトリウム水溶
液４πＱ、最後に水４．ｌＩ０．を滴下することにより
失活させる。該混合液を濾過し、沈澱をＴ　、　Ｈ、Ｆ
　て数回洗浄する。

合した濾液を蒸発させ、残渣をイソプロパツールより再
結晶させて標記化合物３．８ｇを遊離塩基として得る。

酢酸エチル中、過剰のシコウ酸で処理し、二）、つ酸塩
を得る。融点１０５℃（分解）。

元素分析値：　ＣｚｏＨ３ｏＮ２０ｅとして計算値（％
）・Ｃ，５４，２８，Ｈ，６，８４，Ｎ、６３ 実測値（％）：　Ｃ，５３，９６；Ｉ−ｉ、６．８３；
Ｎ、６４ 参考例３３ １−［＋−（４−二トロフェニル）−２−７メヂルアミ
ノエヂルコンクロヘキザノール １−［１，−（４−アミノフェニル）−２−ジメヂルア
ミノエチル］シクロヘキサノール２．０９（フロミリモ
ル）を塩化メチレン５ｏＩＩＱ中に溶解し、テトラフル
オロホウ酸ニトロソニウム２．２７（２６ ５当量）の撹拌溶液に滴下する。該反応液を室温にて４
時間撹拌する。ついて、該塩化メチレンを真空下で除去
し、水１００ｍ０で置き換える。この溶液をＩＮ亜硝酸
ナトリウム２０ＯｘＣ中、銅２０ｇの混合液に徐々に加
え、合わせた液を室温にて２時間撹拌する。塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、ついで真空下で蒸発させて標記化
合物の遊離塩基２０ｇを得る。イソプロパツール性Ｈｃ
１２より再結晶させて塩酸塩を得る。融点２１１〜２１
２℃。

元素分析値・ＣＩＩＩＨ２４０３Ｎ２どして計算値（％
）：　Ｃ９５８，４−２；Ｈ，７，３７：Ｎ、８゜２ 実測値（％）：　Ｃ，５８，０３，Ｈ，７，５３，Ｎ、
８、９ 参考例３４ １−［（２−ツメチルアミノ）−１−（３−ブロモ４−
メトキノフェニル）エチルコノクロヘキサノール 参考例３においてｌ−［２−アミノ−１−（ｐ７− メトキンフェニル）エチルコノクロヘキサノールを１モ
ル当量の１−［２−アミノ−１−（３−ブロモ４−メト
キンフェニル）エチルコンクロヘキサノールに置き換え
、−夜還流して標記化合物を得る。

融点２１８〜２２０℃。

元素分析値：　Ｃ＋７Ｈ２ｅＮＯ２Ｂｒ・ＨＣ＆として
計算値（％’）：　Ｃ，５７，９８・Ｈ６，９２Ｎ３６ 実測値（％）：　Ｃ，５１，５７・８　６．７９　　Ｎ
　３６ 参考例３５ １−［１−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキンフ
ェニル）プロビルコンクロヘキサノールｐ−メトキシフ
ェニルアセトニトリル１４．７９（ＯｌＯモル）を乾燥
テトラヒドロフラン２５０ｍ（７に溶解し、窒素気流下
、乾燥氷／イソプロパツール浴中に置く。１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム６９．０ｉＣ（０，１１モル）を３０分
かけて滴下し、該混合液を一７８°Ｃ１こて１時間撹拌
する。この間に、該ニトリルのリチウム塩が黄色固体と
して比澱する。

ついてヨウ化メチル７１　、ＯＩ？（０，５０モル）を
加え、−７８℃にて撹拌をさらに１時間続ける。その後
、該混合液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、該生
成物をジエチルエーテル中に抽出し、塩化す）・リウム
飽和水溶層で洗浄し、硫酸ナトリウムて乾燥する。濾過
して蒸発させ、塩化メチレンに再溶解し、フロリセル（
Ｆ　１ｏｒｉｓｅｌＱ）に通す。

蒸発させてα−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオニト
リル１５．０ｇを本管色浦状物として得る。

前記で得られたα−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオ
ニトリルをテトラヒドロフラン２５０村に再溶解させ、
乾燥水／イソプロパツール中で一７８℃まで冷却する。

１．６Ｍｎ−ブチルリチウム６９．０ｔｔｔ（！を３０
分かけて加え、該混合液を窒素気流下で１時間撹拌する
。ついでシクロヘキサノン２０ｒｎＱを加え、−７８℃
に撹拌をさらに１時間続ける。該混合液を塩化アンモニ
ウム飽和溶液中に注ぎ、該生成物をジエチルエーテルで
抽出する。

該抽出層を水、塩化ナトリウム飽和溶液て洗浄し、硫酸
ナトリウムて乾燥する。濾過および蒸発させ６９〜 て白色固体２１５ｇを得る。ベンゼンより２回再結晶さ
せた試料は融点１２９℃およびつぎの元素分析値を示し
た。

元素分析値’　ＣＩＪ（２＋ＮＯ７として計算値（％）
：　Ｃ，７４，１ｏ；ｒ−ｒ、８．＋　６；Ｎ、５０ 実測値（％）：　Ｃ９７３，９５，Ｈ，８，０４，、Ｎ
、５゜９ 前記で得られたβ−ヒドロキンニトリル４０９（１５ミ
リモル）をテトラヒドロフラン２００ｍ２中に溶解し、
ＩＭホウ素テトラヒドロフラン錯体５０ｒｎ（ｌを加え
る。該混合液を２時間還流し、冷却する。２ＮＨＣＱ２
００ｍ（！を加え、該Ｔ　ＨＦを真空下で除去する。該
水溶液を固体炭酸カリウムを添加してアルカリ性とし、
該生成物を酢酸エチル５００Ｍ（！で抽出し、塩化アン
モニウム飽和溶酸で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過し、蒸発させ、イソプロパツール性ＨＣＣ
およびジエチルエーテルで処理して該第１級アミン３．
３ｇを得る。融点２０９℃。

０ 元素分析値、Ｃ３゜Ｈ２ｅＮＯ２Ｃ１２として計算値（
％）：　Ｃ，６４，０９；Ｈ，８，７４；Ｎ、４７ 実測値（％）：　Ｃ，６３，７０；Ｈ，８，６０：Ｎ、
４９ 該第１級アミン塩酸塩３．０ｙ（１０ミリモル）を脱水
エタノール２００７Ｉｇに溶解する。３７％ホルムアル
デヒド水溶液５　、　ＯｍＱおよび活性炭担持１０％パ
ラジウム１０ｇを加え、該混合波をＰ　ａｒｒ振搏機上
にて５０ｐｓｉの水素で３日間処理する。

その後、該混合液を濾過し、蒸発させ、溶媒を水３００
ｔｎＱて置き換え、酢酸エチル３００ｍＱて洗浄する。

該水溶液を固体炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸
エチルで再度抽出する。有機層を食塩水飽和液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥する。

これを濾過し、蒸発させ、標記化合物をイソプロパツー
ル性１−（ＣＱの添加によってイソプロパツール／エー
テルより塩酸塩として沈澱させる。イソプロパツールか
ら２回結晶化して白色固体２．０ｇを得る。融点２７１
℃。

１− 元素分析値　Ｃｌ１ｌＨｓｏＮＯｔＣ（！として計算値
（％）・Ｃ，６５，９３；Ｈ，９，２２：Ｎ、４７ 実測値（％）：　Ｃ，６５，７３；Ｈ，８，９３；Ｎ、
４０ 参考例３６ ｐ−ブロモフェニル酢酸の代わりに（ａ）　３．４ジブ
ロモフエニル酢酸、（ｂ）３−メチルフェニル酢酸、（
ｃ）４−ブロモフェニル酢酸および（ｄ）３メトキンフ
エニル酢酸を用い、かつ、シクロアルカノンとして（ａ
）シクロヘキサノン、（ｂ）シクロヘキサノン、（Ｃ）
シクロブタノンおよび（ｄ）シクロペンタノンを用いて
、参考例１２、実施例１および参考例１３と同様の方法
により、（ａ）１−［１−（３４−ジブロモフェニル）
−２−（ジメチルアミノ）エチルコンクロヘキサノール
、（ｂ）Ｉ−［２−（ジメチルアミン）−１−（３−メ
チルフェニル）エチルコンクロヘキサノール、（ｃ）Ｉ
　−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコンクロヘキサノールおよび（ｄ）　Ｉ　
−［２−（′）メチルアミ２− ノ）−１ （３ メトキンフェニル）エチルコンクロ ペンタノールを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
   し；Ｒ＿１は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＿
   ２は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＿４は水素または炭素
   数１〜６のアルキル；Ｒ＿５およびＲ＿６は、各々独立
   して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭
   素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ
   、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６の
   アルキルメルカプト、Ｎ−保護アミノ、ハロゲンまたは
   トリフルオロメチルあるいはＲ＿５およびＲ＿６が一緒
   になってメチレンジオキシ；Ｒ＿７は水素または炭素数
   １〜６のアルキル；ｎは０〜４の整数を意味する］で示
   される化合物。