JPS5890576A - ２′−置換−スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），１′−シクロアルカン〕およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明祉一般式 〔式中、Ｘは水素、ハロゲン（Ｆ％０４％Ｂｒおよび工
）、アミノ、低級アルキル置換アミノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシおよびニトロであり％ｍは
１．２または３の整数であり、Ｘはｍが１よシ大でおる
場合は同一または異なるものであり、ｎは０．１ｔたは
２の整数であり、ｐは０％１または２の整数でお９そし
てＲ１およびＲ２はそれぞ扛別個に水素および１〜５ｇ
Ａの炭素のアルキルである）の２′−置換−スピロ〔イ
ンシフラン−２（！Ｈ）、１’−シクロアルカン〕、該
化合物を合成する方法、その医薬的に有効な量で治療す
る方法および活性取分としてこのような化合物を含有す
る医薬組底物に関する。

本発明はまた、一般式゛ （式中、１％Ｒ１およびＲ２は式（１１に定義した同じ
ものであシ、ｎはＯまたは１の整数であシ、ｐは０．１
ま九は２の整数であシそしてＹＦｉ塩素、臭素または好
適には弗素である）の中間体化合物および核化合物を合
成する方法に関する。

発明者等の知る限りでは、本発明の化合物はこれまで製
造、使用、記載または示唆されていない。

特に説明または指示しない限シ、明細書を通じて使用さ
ｎる低級アルキルなる語は０１〜Ｃ５アルキル基を意味
する。同様に、低級アルコキシなる飴は０１〜０３アル
コキシ基を意味する。

特許ＵＩ明または指示しない限９本発明のスピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕銹導体
およびシクロヘキサノール誘導体に対して与えられた１
ＩＩＩ造式または命名はそのすべての立体異性体を包含
する。

特に説明または指示しない限り、本明Ｍｆｉ書に使用さ
れるハロゲンなる語は、弗素、塩素、臭祢および沃素を
包含する・ 本発明の化合物は、次の方法で製造さｎる。

ｋ換分Ｘ、　Ｙ％Ｒ１およびＲ２および数値ｍおよびｎ
は前述した通りである・ 一般式 素、臭素または好適には弗素でありそしてＲ１およびＲ
２はそれぞれ別個に水素または低級アルキルであシそし
てｎはＯｌたは１である）の中間体化合物は、はじめに
一般式 （式中Ｘは式（［１に定義した通りである）のノ・ライ
ドを金属例えばリチウム、マグネシウムなどと反応せし
めそしてそれから得られた有機金属試薬またはグＩＪ　
ニヤール試薬を一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｐ
は式（１１に定義した通シである）の化合物と反応せし
めて立体異性体例えばｎ−１である場合は 〔シスＨａｌ）　　　　　　　　［）ランスｌ１（ｂ）
〕を包含する式 を有する本発明の化合物を形収させることによって合成
される。

前述したようＫする代シに、普通の方法および試薬を利
用して一般式 （式中、Ｍは金属例えばＬｉ、Ｎａ％になどである）の
有機金属化合物を製造しそして次に化合物（■と反応せ
しめて本発明の化合物（Ｉ）を形成することができる。

式（ＩＩＩ）の出発物質オルトーノ・ロベンジルノ１ラ
イドは当該技術分野においてよく知られておりそして式
ａ）は普通の技術例えば金属−ハロゲン交換によってそ
れから容易に製造することができる。また、式（■の出
発物質ケト７は当該技術分野において昶ら扛ている。こ
の点く関しては、Ｋ、フリック氏等の「Ａｒｚｎｅｉｍ
、−Ｐｏｒｓｃｈ、Ｊ第２８巻第１０７貞（１９７８年
）を参照されたい・（式中ｈ　Ｘ　％Ｒ’　、Ｒ２、ｎ
およびｐは式（鳳）Ｋ前述し九通シである）のスピロ化
合物は５強塩基例えば水素化ナトリウム、フェニルリチ
ウムなどの存在下における化合物（Ｉｆ）の普通の閉環
によって得らｎる。化合物（’Ｉ）のシスおよびトラン
ス立体異性体がそれぞｎ化合物（１７のシスおよびトラ
ンス異性体から得られる。すなわち例えばｎｗｍ　１で
ある場合は、化合物（ＩＩ（＆ｌ）はを形成しそして化
合物〔…（ｂ）〕は を形成する。

化合物（ＩＪのシス−異性体または１’ｌ１９，２’β
−異性体の記載は、ベンゾフラン基の＠Ｘ原子およびア
ば）基に結合しているメチレン基が両方共６員シクロヘ
キサン環の平均面上にあることを意味する。化合物＋１
１のトランス−異性体または１′α、２′β異性体の記
載は、インシフラン基の酸素原子またはアミン基に結合
しているメチレン基の一方痴平均面上にありそして他方
が６員シクロヘキサン壇の平均面の下方にあることを意
味゛する。

式（１）（式中Ｘは式（Ｉｌｌに定義した通りである）
のスピロ化合物が得らｎると、ベンゾフラン環の芳香族
部分上に種々な型の１個またはそれ以上の置換分を有す
る多くのその誘導体すなわち一般式 （式中Ｒ１およびＲ２は式（Ｉｌｌに定義した通りであ
り、Ｘは水系、〕・ロゲン、アミノ、低級アルキル置換
アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシお
よびニトロであり、ｍは１．２または５の整数であシ、
ｍが１よシスである場合はＸは同一または異なシ、ｎは
０または１の整数でありそしてｐは０．１または２の整
数である）の化合物を得ることができる。

Ｘが水系である化合物（１１を普通の方法で処理してＸ
がハロゲンである）１ライド化合物を得ることができる
。典型的には、化合物（１１を普通の触媒例えば）・ロ
ゲン化第二鉄、ノーロゲン化アルイニウム、遷移金属ハ
ロゲン化物、沃素アルばニウムアマルガムまたは一塩化
沃素および一臭化沃素のよ多な試薬の存在下におけるノ
ーロゲン例えば塩素または臭素、硫酸中の硫酸銀＋沃素
、トリフルオロアセチルノ・イボアイオデート、酢酸中
の沃素十過酢酸で処理してＸがＢｒ、　０１ま九は工で
ある本発明の、ハロゲン置換化合物＋１）を得る・好適
には、Ｘが水素である式（１１の化合物をＮ−プロモサ
クシンイｉド（ＮＢＳ）またはＮ−クロロサクシンイイ
ド（ＮＯＥＩ）または−塩化沃素と反応せしめて芳香族
部分が５−位においてモノ置換、５．７−位においてジ
置換および５，６．７−位においてトリ置換されている
式（Ｉｌの化合物を得る。

ＮＢ８　Ｋよる多臭素化は反応におけるＮＯ８の共存に
よって容易にさｎ、るといりこ、とは理解されるべきで
ある。単に、５−ブロモ−７−り四口化合物は、Ｘが５
−位にある臭素である化合物（１）を適当量のＮＯ８で
塩素化することによって得らｎる１次に、７−クロロ化
合物は、５−プロモー７−クロロ化合物を適当な溶剤中
でアルキルリチウムまたはフェニルリチウムと反応させ
そしてそれから得らｎた生成ｔｆｌＩＪｔ−水で加水分
解することによって得られる・ Ｘがハライドであるモノハライド化合物（１１例えば５
−ブロモ化合物を適当な溶剤中でアルキル金属化合物例
えばブチルリチ′ウムと反応せしめて式 （式中、Ｍは金属例えばＬｌである）の有機金属化合物
を形成させる。次に、化合物（ト）を普通の方法テハロ
ゲン化アルキルまたは硫酸アルキル例えば硫酸ジメチル
と反応せしめてＸがアルキル例えばメチルである本発明
の化合物（Ｔ）を形成する。

Ｘがハロゲン例えば５−ブロモである化合物（１１を、
アルカリ金属アルコキシド例えばアルカリ金属メトキシ
ドおよび沃化第一銅と反応せしめてＸがアルコキシ例え
ばメトキシである本発明の化合物（１）を形成する６次
に、この得られた化合物は普通の技術を使用して脱アル
キル化してＸがヒドロキシである本発明の化合物＋１１
を形成することができる。典型的には、ヒドロキシルの
形成は、塩基性試薬例えばＮａＯＨ、グリニヤール試薬
、ナトリウムおよびブタノール、液安中のナトリウム、
ジフェニルホスフィンのリチウム塩などによる開裂によ
ってかまたは臭化水素、沃化水素、沃化水素＋燐、沃化
カリウム＋燐酸、ピリジン塩酸塩、三臭化硼素、無水の
塩化アルｉニウムなどのような試薬による酸性開裂によ
って実施される。好適には、ピリジン−塩化水素複合体
を便用してＸがＯＲである化合物（１１の形成を達成す
る。

好適にはＩが水素である化合物（ＩＩをニトロ化するた
めＫは、はじめにアルキルハロホルメート例工ばエチル
クロロホルメートの使用によつとが有利である。こｎは
例えば硝酸によるようる。このようＫして得らｎたアル
キルオキシカルボニル基例えばエトキシカルボニル基ハ
、後でＬｉＡｔＨ４のような普通の還元剤の使用によっ
てメチル基に変換することができる。典型的には化合物
（１１をアルキルクロロホルメートと反応せしめて式 の化合物（資）を形成させ次にこの化合物を普通の方法
例えば氷酢酸中の硝酸でニトロ化せしめて式 （式中Ｘはニトロである）を有する化合物を形成させる
。化合物（ｖｌ）例えば５−二トロ化合物を普通の方法
例えば金属および酸くよる処理、接触的な水素およびｐ
ｔまたはｐａなどによる処理、ヒトａ亜硫酸ナトリウム
による処理などによって還元して式 （式中Ｘは−ＮＨ２である）を有する化合物を得る。

アミン（ｒｌＪＯＮ−アルキル誘導体は昔通の方法で例
えばハロゲン化アルキル例えばハロゲン化メチルとの反
応によって得らｎる。それＫよシ式のモノまたはジ置換
化合物が得らｎる＠典型的には、例えば式（■）の５−
二トロ化合物の還元によって得られる５−アばノ化合物
をハロゲン化メチルと反応せしめて５−メチルアイノ誘
導体を形成させるがまたはもし必要ならば充分量のハロ
ゲン化メチルと反応せしめて５Ｊメチルアずノ誘導体を
形成させる・このようにする代りに、例えば５−ジメチ
ルアばノ誘導体はパラジウム／炭素の存在下においてホ
ルムアルデヒドおよび化合物（■）の５−二トロ誘導体
の混合物を水素添加することによって得ることができる
。

化合物（Ｖｌ）　、（１１０および（ＸＩは、金属水素
化物例えばＬｉＡｔＨ４などのような還元剤によって還
元し１ てＸがＮＨ２およびＮ／、Ｒ２である本発明の化合物（
１１を形成することができる。そｎＫよって−Ｎ′、、
。０２−　””基＃ｔ−Ｎ：Ｒ２５ＩＩＣ変換すｎル。

２ Ｒ１およびＲ２の両方がメチルである式（１３の化合物
は、Ｒ１およびＲ２が水素である化合物（ＩＩをエシュ
ワイラークラーク（ｌｓｃｈｖｅｉｌｅｒ−Ｃｊｌａｒ
ｋｅ）操作方法によってホルムアルデヒドおよび蟻酸と
反応させることＫよって得ることができる。Ｒ１が水素
であり、Ｒ２がメチルでありセしてＸが水素またはハロ
ゲンである式（１）の化合物は、種々な方法によってＸ
が前述した通りでありそしてＲ１およびＲ２が両方メチ
ルである式（１）の化合物から製造することができる。

一つの方法は、アルキルクロロホルメートまたはフェニ
ルクロロホルメートによるこの化合物のカルバメート化
そして次いでアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類
金属水酸化物の存在下における脱メチル化生成物の加水
分解である。他の方法線、例えば臭化シアンを使用した
シアノ基による上記化合物（ＩＩのメチル基の置換そし
て次いでＬｉＡｔＨ４のような普通の還元剤によるシア
ノ化合物の還元である。

式 （式中Ｘは水素またはハロゲンでありそしてＹは前述し
た通りである）を有する本発明の中間体化合物は、化合
物（ｌＩＩｌｔ−適当な金属と反応せしめてグリニヤー
ル試薬または有機金属化合物〔化合物口〕を形成させ次
にこれを式 ％式％ と反応せしめて本発明の中間体化合物（店を形成させる
ことＫよって合成さｎる。化合物（沖は前述したように
強塩基で処理して閉環を行い式のスピロ化合物を得るこ
とができる。

勿論、前述した化合物が存在するその立体異性体を包含
しそしてこのような異性体は前述した本発明の範囲に包
含されるということは理解さ扛るべきである。例えば化
合物（ｍｌはｎが１である場合シス異性体Ｈ（ａｔおよ
びトランス異性体Ｉ　（１）ｌの両方を包含する。２種
の異性体の相対的な割合は、置換分Ｘの同一性、置換分
Ｒの同一性および反応条件を包含する棟々なファクター
によってきまってくるが、普通シス異性体の割合はトラ
ンス異性体より犬である。典型的な値は、シス異性体に
ついて７０〜８０％そしてトランス異性体について３０
〜２０％である。

本発明の異性体の混合物を実實的に純粋な異性体に分割
する好適な一般的操作方法は、次の通りである。中化合
物１　（ａｌおよびＩ　（ｂ）におけるような典型的に
シス異性体８０〜７０％およびトランス異性体２０〜３
０％を含有する異性体の混合物をエタノールに溶解する
。この溶液に攪拌しながら適当な溶剤例えばエタノール
中の無水の蓚酸の溶液を加える。蓚酸のモル債は化合物
例えばＨ（ａｌおよびＩＩ　（ｂｌの竜以上でなけｎば
ならない。（１１）延長した時間例えば約１６時間（−
夜）攪拌した後、結晶を集めそしてエタノールおよびエ
ーテルのような適当な溶剤で洗浄する。

シス異性体の多量の純粋な蓚酸塩が得られる・典型的に
は、約９０％異性体純度のシスオキザレートがこの工程
で得られる。帥工程（１１）で得ら扛たシスオキザレー
トを適当な溶剤例えばエタノールから１回または２回再
結晶する。これは、殆んど１００％純度のシスオキザレ
ートを与える。シス異性体の遊離塩基はオキザレートを
水酸化カリウムのような塩基と反応させるととＫよって
遊離される。。

工程（１１）の後に残留する母液は、出発混合物よシも
トランス異性体に富んでいる。トランス異性体は遊ｍ塩
基のクロマトグラフィー処理によってかまえは蓚酸塩お
よび（または）塩酸塩のような塩の再結晶によって精製
される。

勿論、立体異性体を分割および精製するすべての普通の
方法を使用することができそして本発明がいずれかのこ
のような特定の方法に限定されないということは理解さ
ｎ；ｂべきである。

ｎが２である化合物（１１は次の方法で製造することが
できる。化合物（刈）を任意の有利な手段例えば水素＋
ｐａまたはｐｔなどのような金属触媒またはＬ　ｉ　Ａ
／１．Ｈ４のような金属水素化物によって還元して式 ％式％ （式中、Ｘは水素またはハロゲンである）のスピロ化合
物を得る・ この化合物のＮ−アルキル誘導体は例えばハロゲン化ア
ルキル化合物との反応によるような普通の方法で製造す
ることができる。それによって少なくともＲ１またはＲ
２がアルキルである式（１１のモノまたはジ置換化合物
が得られる。

このようにする代シに化合物（１′）をアルキルクロロ
ホルメートと反応させ次いで得らｎた化合物を例えばＬ
ｉＡｔＨ４で還元してｎが２でありそして少なくともＲ
１またはＲ２がアルキルである弐（１１の化合物を形成
することができる。

Ｒ１およびＲ２がメチルである化合物（１１は例えばパ
ラジウムまたは白金付炭素の存在下で普通の方法でホル
ムアルデヒドおよび化合４１７（１’）の混合物を水素
添加することによって得ら扛る・Ｘが水素またはハロゲ
ンであるスピロ化合物（■）が得らｎると、Ｘが水素、
ハロゲン、アミノ、アルキル置換アミノ、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシおよびニトロでありそしてｍが１
．２または３である（ｍが１よｐ大である場合はＸは同
一または異なっている）ベンゾフラン環の芳香族部分上
に種々な１個またはそｎ以上の置換分を有するその多く
の誘導体を得ることができる。この目的に対して便用さ
ｎる合成操作方法はｎが０または１である式（イ）の誘
導に使用した方法と同じである。

ここでもま′ｆＰ：、ｎが０．１または２である化合物
ｔＩｌの立体異性体が前述した本発明の範囲に包含され
るという−ことば理解さｎるべきである。

本発明の化合物（１１は、有用な抗、うつ病性に対する
標準試験であるマウスにおけるテトラベナジン誘起うつ
病を阻止する能力（ｒｘｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ１□ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｘ
ｃｇｙＪ　第８巻第７５頁（１９６７年）〕によって証
明されるように哺乳動物におけるうつ病の治療に有用で
ある。更に化合物１１）は鎮痛剤として有用である。化
合物（１）の鎮痛活性の評価に対して便用される操作方
法は、シエグムンド氏等（「Ｐｒｏｃ、ｓｏｃ、ｚｘｐ
ｔｌ。

Ｂ１ｏｘ＋ｎｅａ−Ｊ第９５巻第７２９頁（１９５７年
）〕の変形法である。すなわちフェニルキノン（フェニ
ル−−ヘンツキノン）１２．５■ｔ９５％エタノール５
ｄに溶解しそして蒸留水で１０ローにうすめそしてマウ
スに投与（腹腔内的に１０ｍ／ｋ）　）する。こｎは胴
をよじりそして回転しながら行う１回またはそｎ以上の
脚の内部回転、腹壁の収縮、を椎前彎および背の弓なシ
として定義される特有の苦悶を生ずる。

全体で２９匹の雄のＣＤ−１マウス（１８〜３０ｔ）を
時間応答に対して使用する。動物に食料および水を任意
に与える。試験される薬剤を蒸留水で製造しそして不溶
性である場合は適当な界面活性１滴を加えるー ２０匹の動物（１グループ当り５匹）Ｋ、フェニル中ノ
ン注射の１５％３０．４５および６０分前に薬剤を皮下
的（ＳＯ）に投与する。比較対照動物（１グル一プ当９
２匹）に等量のべＥクルを与エル、フェニルキノンの投
与後、マウスヲ１ｔのビーカーに別個に入れそして５分
経過させる。それからマウスを１０分観察しそして苦悶
の回数をそｎぞｎの動物に対して記録する。算定阻止％
に対する式は次の通りである。

最大阻止％を有する時間期間を最高時間とみなす。

使用量範囲は、１グル一プ当９１０匹の勤轡を薬剤、活
性の最高時間において試験する以外は、時間応答と同じ
様式で実施する・４つの桑斉１グループおよびばヒクル
対照グループの５０匹の動物を使用する。動物に任意的
な方法で投与しそして試験する。評価ＨＤ５Ｑをコ／ビ
ュター線状回帰分析によって計算する。

式（Ｉｌを有する化合物の代表的な化合物として（式中
％Ｘは水素、塩素または臭素でありそしてｍが１または
２である）を有する種々なスピロ化付物の抗うつ病およ
び鎮痛活性を第１表に示す０表に示したデータは前述し
た操作方法によって測定したー 第１表　下式を有する化合物の薬理学的データ１．　抗
うつ刺活性（テトラベナジン誘起［瞼下垂症の阻止にょ
シ測定） ５−クロロ　　Ｍ８　　　　シス　　　　　１．５５−
クロロ　　Ｅａｔ　　　　シス　　　　　４．７３ＨＭ
ｅ　　　　）ランス　　　五０ ５−クロロ　　「ｅ　　　トランス　　　１．３９４−
クロロ　　Ｍ６　　　　）ランｙ、　　　　５．７ロー
クロロ　　Ｍｅトランス　　　［Ｌ４２５−ブロモ　　
Ｍｅ　　　シス　　　　　４．７３５．６−ジクロロＭ
ｅ　　　　シス　　　　　３．４６２、鎮痛活性（、フ
ェニルキノン苦悶試験で測定）ＨＭｅ　　　　　）ラン
ス　　　　　２．９＆　抗うつ病活性（テトラベナジン
鍔起眼瞼下画症の阻止により測定）〔「工ｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｔｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ第８巻第７３貞（１９６７年）
３ 塩　　　　　　　　　　　　　　　　５３％　　　腹腔
内２０１１１Ｍ（１′β、２′β）−２′−ジメテルア
ばツメチルスピロ（５−プロモーベン ゾフラン−２（ＳＨ）　、　１　’−シクロペンタン３
＃Ａｔｌ塩　　　　　　　　　５ｏ％（ＦｉＤ５０）　
　ＩＺ５ｍＦｋにｐｏ）４、　鎮痛活性（フェニルキノ
ン苦悶試験での測り［「Ｐｒｏｃ、８ｏｃ、Ｉ！ｆｘｐ
ｔ１．Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、Ｊ第９５巻第７２９員（１９
５７年）の変形法〕 クロペンタン〕塩酸塩　　　　　　　３７％　　　　２
゜（１％、２’β）−２′−ジメチルγばノメン〕塩酸
塩　　　　　　　　　　　　５５％　　　　２０ン〕塩
酸塩　　　　　　　　　　　　４０％　　　　２０本発
明の化合物の有効な量は、種々な方法の任意の方法によ
って例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅Ｉ！
ｒ溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合
においては滅菌溶液の形態で静脈的に患者に投与するこ
とができる。遊離塩基最終生成物はそれ自体有効である
けれども、安定性、結晶化の容易さおよび増大した溶解
度の目的のために医薬的に許容し得る付加塩の形態で処
方および投与することができる。

本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造するのに有
用な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および
過塩素酸のような無機酸ならびに酒石酸・拘１ｍ＠・酢
醗、琥珀酸、マレイ／酸、フｉル酸および修酸のような
有機酸を包含する。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤まｆｃは可
食担体と共に経口的に投与することができるし、または
活性化合物をゼラチンカプセルに入れることができるし
、または活性化合物を錠剤に圧搾することができる。経
口的治療投与の目的に対して、本発明の活性化合物を賦
形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
サ−１懸濁液、シロップ、ウェハース、テユインガムな
どの形態で使用することができる。製剤は活性化合物少
なくとも０．５％含有しなければならないが、特定の形
態によって変化することができそして普通単位の重量の
約４〜７０％の間にある。このような組成物中の活性化
付物のｔは適当全便用量が得られるような童である１本
発明による好適な組成物および製剤は鮭目的便用単位形
態が活性化合物１．０〜３００■を含有するように製造
される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどはまた次の成分を
含有し得る・結合剤例えば微品性セルローズ、トラガン
トガムまたはゼラチン、賦形剤例えば殿粉ま九はラクト
ース、崩壊剤例えばアルギン酸、玉蜀黍殿粉など、潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウムまたは滑沢剤例えば
コロイド状二酸化珪素および甘味剤例えばシュクローズ
またはサッカリンおよび風味剤例えば薄荷、ブリチル酸
メチルまたはオレンジ風味料。

使用単位がカプセルである場合は、それは前述した種類
の物質以外に脂肪油のような液状担体を含有することが
できる。他の使用単位形１１は使用単位の物理的形態を
変化させる他の釉々な物質を例えば被膜として含有し得
る・すなわち錠剤またはピルは、糖、セラックまたは他
のエンテリツク被覆剤で被覆することができる。シロッ
プは活性化合物以外に甘味剤としてのシュクローズ、防
腐剤、染料、色素および風味料を含有することができる
。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は医薬
的に純粋であシそして使用される蓋で非毒性でなければ
ならないＯ 非経口的治療投与の念めに、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液に混合することができる。こｎらの製剤は
、活性化付物の医薬的に有効な盪すなわち少なくともα
１％含有しなけｎばならないが、製剤の重量の約０５〜
３０％の間に変化し得る。このような組成物中の活性化
合物の倉は、適当な便用童が得らｎるような童である。

本発明による好適な組成物および製剤は非経口的使用単
位が活性化合物α５〜１００９を含有するように製造さ
れる。

溶液または懸濁液はまた次の取分を含有することができ
る・滅菌希釈剤例えば注射用水、塩浴液、不揮発油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコ
ールまたはメチルパラベン、酸化防止剤例えばアメコル
ビンａｔまたは酸性亜硫酸ナト１）ラム、キレート剤例
えはエチレンジアミノ四酢酸、緩衝剤例えば酢酸基、拘
Ｉ＆酸塩または燐酸塩および塩化ナトリウムまたはデキ
ストローズのような緊張性を調整する添加剤。非経口的
製剤はガラスまたはプラスチックから製造したアンプル
、使い捨て注射器または多数回使用バイアルに入れるこ
とができる・ 本発明を以下の例によって説明する。以下の例において
特に説明しない限シは温度は℃である・ 例　　１ （＆）　　シス−２−（ジメチルアミノメチル）−１−
（２−フルオロベンジル）−シクロヘキサン−１−オー
ル蓚酸塩 窒素下でマグネシウム片２．４７Ｆおよびエーテル２０
ｍの攪拌混合物にエーテル５〇−中の２−フルオロベン
ジルクロライド１４．５ｆの溶液を滴加する。はじめの
数−を添加したときに反応が生起し自発的にエーテルの
還流が起る。

添加速度はこのおだやかな還流を維持（０，５時間）す
るような速度である。グリニヤール反応が完了したとき
に、混合物を冷却しそしてエーテル２５−中の２−ジメ
チルアミツメチルシクロヘキサノン１２．４Ｆの溶液の
緩慢な添加（４５分）中２０℃に保持する。３時間後に
、反応混付物を冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液
の添加によって冷却しなからＯ’ＣＫ保持する。

次に水を加えて塩を浴解し一エーテル相を分離しそして
飽和ＮＨ４Ｃ！ｔでそれから希塩水で２回洗浄し−Ｎ！
Ｌ２８０４上で乾燥しそして濃縮して油状物１９．５ｆ
ｃ９１％）を得る。

ＴＬＯからの評価はこれが４：１のシス：トランス比の
アルコールからなることを示す。これは蓚酸塩によって
分割される。この目的のため罠は油状物を攪拌しながら
エタノールに浴解しそしてそれからエタノール中の無水
蓚酸９．１ｔの溶液を加える。−夜攪拌した後、多量の
純粋なシスアルコール塩からなる結晶を集める。エタノ
ールから再結晶して純粋なシスアルコール蓚酸塩である
シス−２−（ジメチルアばツメチル）−１−（２−フル
オ０にンジル）−シクロヘキサン−１−オール蓚酸塩を
得る。融点１６１〜１６４℃（分解）。

０１６Ｈ２４７ＮＯ−０２Ｈ２０４に対する分析結果は
次の通シである。

計算値：６［１８３７，５７五９７ 実験値：６α６９　　Ｚ４５　１９１ （ｂ）トランス−２−（ジメチルアイツメチル）−１−
（２−フルオロベンジル）−シ／ロヘキサンー１−オー
ル塩酸塩 例１　（ａｌ　ＧＣ関して、シスおよびトランス形態の
２−（ジメチルアイツメチル）−１−（２−フルオロベ
ンジル）−シクロヘキサン−１−＃−ルが製造さｎる。

シス異性体Ｉ／ｉ蓚酸虐の形成によってトランス異性体
から分割される。グリニヤール反応からの初期の蓚緻塩
形収母液を濃縮しそしてトランス異性体く富んだ遊離塩
基に戻す。仁れをヘキサン中で製造したシリカ１．５０
を含有するクロマトグラフィーカラム上Ｋａ看させる・
増加した％（１工程当り１０％）のトルエン中のクロロ
ホルムそしてそれから増加した％（１工程当り１％）の
クロロホルム中のメタノールによる溶離はクロロホルム
中の４〜５％メタノールで純粋なトランスアルコールを
与える。得らｎた生成物をエタノール２０−に浴解しそ
してＰ遇した溶液をエーテル性塩化水素で処理する。沈
殿した塩酸塩を集めてトランス−２−（ジメチルアミノ
メチル）−１−（２−フルオロベンジル）−シクロヘキ
サン−１−オール塩酸塩の純粋な塩（１，５１）を得る
。融点２２５〜２２８℃。

０１６Ｈ２４７ＮＯ−Ｈｅｔに対する分析結果は次の通
シである。

計算値：　６３６７　　ａ５５　４．６４実験値：６五
９１　　ａ４４　４．５０例　　２ （ａ）　　シス−１−（５−クロロ−２−フルオロベン
ジル）−２−（ジメチルアイツメチル）−シクロヘキサ
ン−１−オール蓚ａ！塙窒素下でマグネシウム片２．６
２　ｆおよびエーテル３０−の攪拌混合物に、エーテル
５〇−中の５−クロロ−２−フルオロベンジルクロライ
ド１９．３ｆの溶液を滴加する。はじめの数ｄを添加し
たときく反応がはじまり、自発的にエーテルの還流が起
る。添加速度はこのおだやかな還流を維持（ａ５時間）
するような速度である。

グＩＪ　＝ヤール形成反応が完了したときに混合物を冷
却しそしてエーテル３〇−中の２−ジメチルアイノシク
ロヘキサノ７１４．　Ｏｆの溶液の緩慢な添加（１，０
時間）中１５℃に保持する。３時間後に反応混合物を冷
却しそして飽和塩化アンモニウム溶液１５０ｄの添加に
よって冷却しながら０〜１０℃に保持する１次に水を加
えて塩ｔ−溶解し、エーテル相を分能しそして飽和ＮＨ
４Ｃｌで１回そして希塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥しそして真空濃縮して油２１．５ＰＣ８０％）
を得る。ＴＬＣからの評価はこれが３：１のシス：トラ
ンス比のアルコールからなることを示す。これは蓚ＩＩ
Ｉ！塩によって分割される。この目的のために、油状物
を攪拌しながらエタノール４０ｓｇｊＫ浴解しそしてそ
れからエーテル７５ｄ中の無水の蓚酸ａＩＦの溶液を加
える・−夜攪拌した後、多量の純粋なシスアルコールか
らなる結晶１１．Ｏｆ（収率３１％）を集める。

エタノールからの再結晶によってシス−１−（５−クロ
ロ−２−フルオロベンジル）−２−（ジメチルアイツメ
チル）−シクロヘキプンー１−オール蓚酸塩のシスアル
コール６−８？＜全収率１９％）を得る。融点１８９〜
１９１℃・ａ１６Ｈ２５ａｔｖｙｏ・ａ２ａ２ｏ４に対
する分析結果は次の通りである・ ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　５５．４６　６．４６　３．５９実験値：　
５５．４０　６．６２　３．５７（ｂ）トランス−１−
（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ジメチ
ルアミノメチル）−シクロヘキサン−１−オール 例２　（ａｌ　Ｋ示したように、シス異性体は蓚酸塩の
形成によってトランス異性体から分割される０２回のグ
リニヤール反応からの初期の蓚酸塩形成母液を合しそし
てトランス異性体に富んだ１８ｆを与える遊ａ塩基に戻
す。これをヘキサン中で製造したシリカゲル１．５　ｋ
ｊｌ−を含有するカラム上Ｋ１Ｍ看させる。増加した％
（１工程当り１０％）のトルエン中のクロロホルムそし
て次に増加した％（１工程当夛１％）のクロロホルム中
のメタノールによる溶離は、クロロホルム中の４〜５％
メタノールで純粋なトラ／ステルコールを与える・得ら
れた油は結晶化して固体（ａｌＦ）になる０エタノール
から再結晶せしめてトランス−１−（５−／クロー２−
フルオロベンジル）−２−（ジメチルアイツメチル）−
シクロヘキサン−１−オールの結晶を得る。

融点１２１〜１２３℃０ ０１６Ｈ２３０Ｌ？ＮＯに対する分析結果−は次の通り
である＠ 計算値：６４．１０　７．７３　４．６７実験値：６４
．１３　７．８４　４．５５例　　３ １ａ）　　シス−１−Ｃ２，５−ジフルオロベンジル）
−２−（ジメチルアイツメチル）−シクロヘキサン−１
−オール蓚酸塩 窒素下でエーテル５９−中のマグネシウム片五Ｂ９１の
攪拌混曾物に、エーテル７５−中の２．５−ジプルオロ
にンジルクロライド２＆Ｏｆの溶液を滴加する。はじめ
の数ｄを添加したときに反応が起きはじめ、発熱的にエ
ーテルの還流が起る。これをわずかに冷却しそして添加
速度（３４分）を調節することによって温度を約３０°
に維持する。グＩＪ　二ヤール形成反応が完了したとき
に、攪拌混合物を冷却しそしてエーテル７５ｄ中の２−
ジメチルアイツメチルシクロヘキサノ７２１．８　ｆの
溶液の緩慢な添加（１時間）中１５〜２０°に保持する
。室温で３時間後に、混合物を冷却しそして飽和塩化ア
ンモニウム水溶液１００ｄの注意深い磐加によグて冷却
しなから０〜１０°に保持する。次に水を加えて塩を溶
解する。エーテル相を分離し、希塩水で２回洗浄し、Ｎ
ａ？８０４上で乾燥しそして真空濃縮して油状物５４．
５ＰＣＢ６％）を得る＠　ＴＬＯからの評価は、これが
４〜５：１のシス：トランス比のアルコールからなるこ
とを示す、この混合物は蓚酸塩によって分割される。こ
の目的のために油状物をエタノール５０ｍ１Ｋ溶解しそ
してエタノール５０ｄ中の無水の蓚酸１２．６Ｆの熱溶
液で処理する。−夜装置した後、結晶を集め、エタノー
ル５５ｍ１で１回そｎからエーテルで２回洗浄し、そし
て乾燥して多量の純粋なシスアルコール蓚酸塩２５．５
ｆＣ収幕４９％）を得る。

エタノールから再結晶することによって純粋な塩１５．
６ｆ（全収率３０％）を得る。これをエタノールから更
に１回再結晶せしめてシス−１−（、２，５−ジフルオ
ロベンジル）−２−（ジメチルアイツメチル）−シクロ
ヘキサン−１−オール蓚＃！塩を得る◎融点１８９〜１
９１℃−Ｏｊ　６ａ２３ｙ２Ｎｏ・０２Ｈ２Ｈ４に対す
る分析結果は次の通シである。

０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　５７．９３　６．７５　　Ａ７５実験値：５
７．８０　６．８５　　五６７（ｂ）トランス−１−（
２，５−ジフルオロベンジル）−２−（ジメチルアイツ
メチル）−シクロヘキサン−１−オール 例５（ａ）に示したように、シス異性体は蓚酸塩の形成
によってトランス異性体から分ＪＩｌさｎ、６ａ小割合
アルコールに富んだ塩形成からの母液を濃縮しそして残
留物を遊離塩基に戻す。この物質（１５Ｆ）をヘキサン
中で製造したシリカゲル１．５　ｋ）を含有するカラム
に吸着させる。増加した％（１工程当シ１０％）のトル
エン中のクロロホルム次いで増加した％（１工程尚シ１
％）のクロロホルム中のメタノールによる溶離は、クロ
ロホルム中の５〜４％メタノールで純粋な異性体を与え
る。濃縮後に、得られた油状物は放ｆｌｔＫよって結晶
化してａ４９を与える。分析のために、試料をへキサン
から再結晶（木炭）せしめてトランス−１−（２，５−
ジフルオロベンジル）−２−（ジメテルアばツメチル）
−シクロヘキサン−１−オールの白色結晶を得る。

（１６Ｈ２５Ｆ’２ＮＯＫ対する分析結果は次の通シで
ある・ ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　６７．８２　　＆１８　４．９４実験値：　
６７．７６　　＆２４　４．９７例　　４ （ａＪ　　シス−１−（２−クロロ−６−フルオロベン
ジル）−２−（ジメチルアミノメチル）−シクロヘキサ
ン−１−オール蓚酸塩 窒素下でマグネシウム片１４．６　ｆおよび無水エーテ
ル３００−の攪拌混合物にエーテル３００−中の２−ク
ロロ−６−フルオロベンジルクロライド１０″７．４　
ｆの溶液を滴加する。はじめの２５ｍの添加後、沃素１
１ｔを加えて反応を誘起させる。添加速度および時々の
冷却によって１．２５時間の添加期間中反応温度を約５
０１に維持する。グリニヤール試薬を含有する混合物を
冷却しそしてエーテル２００ｄ中の２−ジメチルアイツ
メチルシクロヘキサノン７７．６　ｔの溶液の１．２５
時間にわたる添加中１５〜２０°の間に保持する。２時
間後に、反応混合物を冷却しそして塩化アンモニウム溶
液２５０−の添加によって冷却しなから０〜１０６に保
持する。次に水を加えて塩を溶解する。水性相をエーテ
ル層から分離しそしてエーテル４００ｄ以上で再抽出す
る・合したエーテル層を塩化アンモニウム溶液で１回そ
して希塩水で１回洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして真空濃縮して油状物１２５ｔ（８３％）を得
る。ＴＬＯからの評価は、これが８５：１５のシス：ト
ランス比のアルコールからなることを示す。混合物は、
油状物（１２５Ｆ）をエタノール２００ｄＫ溶解しそし
てよく攪拌しながらエタノール２０〇−中の蓚酸５７．
８　ｆの溶液を加えることによって蓚酸塩によって分割
さｎる。４時間後に、結晶をｐ過し、エタノールで洗浄
しそして乾燥して融点１４５〜１５２°の生成物８７．
５　ｆ　（全収率４５％）を得る。エタノールから再結
晶せしめてシス−１−（２−クロロ−６−フルオロベン
ジル）−２−（ジメチルアばツメチル）−シクロヘキサ
ン−１−オール蓚酸塩４９．３　ｆ　（全収率２５％）
を得る。融点１５５〜１５８°。

Ｏｊ　６Ｈ２Ｈａｔ１１”ｇｏ−ｃ２’ｍ２ｏ４に対す
る分析結果は次９通りである。

０％　　　　　五％　　　　Ｎ％ 計算値：５５．４５　６．４６　５５９実験値：５５．
３５　６．６１　３Ｌ４１（ｂｌ　　シス−１−（２−
クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（ジメチルアば
ツメチル）−シクロヘキサンー１−オール塩酸壇 上記（ａｌの蓚酸塩をシスアルコールの純粋な遊離塩基
に戻す、これをエタノールに溶解しそして塩化水素で飽
和したエーテルで処理する。得られたＨＯｔ塩祉塩点融
点２０５〜２０８＠しそして２３％の全収率で形成され
る。エタノール−エーテルから再結晶せしめて２０％の
収率で純粋なシス−１−（２−クロロ−６−フルオロベ
ンジル）−２−（ジメチルアイツメチル）−シクロヘキ
サン−１−オール塩酸塩を得る。融点２０６〜２０８＠
。

０、６Ｈ２５ａｔ’ｘＮｏ・ＨＯｔに対する分析結果は
次の通りである。

計算４＠テ５７．１５　７，１９　　４．１６実験値！
　５７．００　７．２２　４．０７（ｃ）トランス−１
−（２−クロロ−６−フルオロベンジル＞−２−（：）
メチルアばツメチル）−シクロヘキサン−１−オール塩
酸塩例４（ａ）に示したように、シス異性体は蓚酸塩の
形成によってトランス異性体から分離される。

この塩形成からのトランスアルコールに富んだ母液を濃
縮し鷺して残留物を遊離塩基に戻す。

この物質１’ａ５ｆ）を−８＝１のトルエン／メタノー
ルの溶離剤を使用して高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＯ）を使用し２種の純粋な異性体に分割する。真９
漉縮して分割したトランス異性体１（Ｌ５Ｆを油として
得る。この油は一夜放置することによって結晶化する・
粗製トランスアルコールは塩酸塩によって精製される。

この塩酸塩は固体を無水エタノール２５−に溶解するこ
とによって与えられる。この氷冷した溶液に、溶液が酸
性になるまで塩化水素で飽和したエーテルを滴加する。

エーテル１２５ｍ／の添加Ｆｉ融点２０３〜２１１℃の
粗製塩酸塩２．７　ｆ　（収率９６％）を生成する。こ
ｎを１：５のエタノール／エーテル混合物から再結晶せ
しめてトランス−１−（２−クロロ−６−フルオロベン
ジル）−２−（ジメテルアばツメチル）−シクロヘキサ
ン−１−オール塩酸塩２．３Ｆ（収率８５％）を得る。

融点２０９〜２１１℃。

ａｌ　６Ｈ２３０ｔＦＮＯ・ＨＣｔに対する分析結果は
次の通りである。

計算値？　５７．１５　７．１９　４．１６実験値：　
５７．２８　　Ｆ、２６　　Ａ８１例　　５ （ａｔ　　シス−１−（４−クロロ−２−フルオロベン
ジル）−２−（ジメチルアミンメチル）−シクロヘキサ
ン−１−オール蓚酸塩 窒素下でマグネシウム片２０．９　？および無水−エー
テル４００−の攪拌混合物に、エーテル４０〇−中の４
−クロロ−２−フルオロベンジルクロライド１５５２の
溶液を滴加する。初期の２５−の添加後、反応が起きは
じめ自発的にエーテルの還流を起す、添加速度および時
々の冷却によって、１．５０時間の添加期間中反応温度
を約３０″に維持する０次にグＩＪ　ニヤール試薬を含
有する混合物を冷却しそしてエーテル３００ｄ中の２−
ジメチルアξノメチルシクロヘキナノン１１２ｔの溶液
の１．７５時間にわたる添加中１５〜２０″に保持する
。１時間後に、反応混合物を冷却しそして塩化アンモニ
ウム溶液５００−の添加によって冷却しなから０〜１０
”Ｋ保持する。それから水を加えて塩を溶解する。水性
相をエーテル層から分離しそしてエーテル５００−以上
で再抽出する。会したエーテル層を塩化アンモニウム溶
液で１回そして希塩水で１回洗浄し、無水の硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し次に真空濃縮して油２２４ｆＣ１０
Ｓ％）を得る。ＴＬＯからの評価は、これが８５：１５
のシス：トランス比のアルコールからなることを示す。

この油をエーテル３００ｄＫ溶解しそしてよく攪拌しな
がらエタノール３０〇−中の蓚酸６４．８　ｆの溶液で
処理する。４時間後に、結晶をテ遇し、エタノールで洗
浄しそして乾燥して融点１７５〜１８１＠の生成物１８
２ｆ（全収率６５％）を得る。エタノールから２回再結
晶してシス−１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル
）−２−（ジメチルアミンメチル）−シクロヘキサン−
１−オール蓚酸塩７１１３Ｆ（全収率２５％）を得る。

融点１８６〜１８８’＊ ａｌ　６Ｈ２５０１ＰＮＯ−０２Ｈ２０４に対する分析
結果は次の通りである。

０％　　　８％　　Ｎ％ 計算値：５５．４５　６．４６　　五５９実験値：　５
５．６５　　＆４．５　３５８（ｂｌ　　シス−１−（
−４−クロロ−゛２−フルオロベンジル）−２−（ジメ
チルアミンメチル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸
塩 例５（ａ）の蓚酸塩をシスアルコールの純粋な遊離塩基
に戻す、こｎをエタノールに溶解しそして塩化水素で飽
和したエーテルで処理する。得られたＨＣｌ塩は、２１
９〜２２１℃の融点を有しそして２５％の全収率で形成
さｎる。エタノール−エーテルから再結晶せしめて２１
％の全収率でＭ粋なシス−１−（４−クロロ−２−フル
オロベンジル）−２−（ジメチルアミンメチル）−シク
ロヘキサンー１−オール塩酸塩を得る。

融点２１９〜２２１℃で変化しない＠ ｏ１６Ｈ２５０１ＦＮＯ・Ｈａｔ　Ｋ対する分析結果は
次の通りである。

計算値！　５７．１５　７，１９　４．１６実験値：５
″７．１６　７．１５　４．１７（Ｃ）トランス−１−
（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ジメチ
ルアばツメチル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩
例５（ａ）に示したように１シス異性体は蓚酸塩の形成
によってトランス異性体から分離される０塩形成からの
トランスアルコールに富んだ（５０％）母液を真空濃縮
しそして残留物を遊離塩基に戻す、この物質＜５Ｏｆ’
）をトルエン１０〇−に溶解しそしてヘキサン中で製造
したシリカゲル１．５　Ｑを含有するカラム上に吸着さ
せる。

トルエン次いで増加し九％（１工程当り１０％）のトル
エン中のクロロホルムそして最後に増加する％（１工程
轟シ１％）のクロ誼ホルム中のメタノールによる溶離は
、クロロホルム中の２〜５％メタノールで純粋なトラン
ス異性体を与える。所望の７ラクシヨンを合しそして濃
縮した後、得らｆ′した油は結晶化して固体分２＆７ｆ
を与える。得らｎｆｃ固体固体一部（ａｃｌｆ）を無水
エタノール２５１１１ｔＫ溶解し、冷却しそして飽和エ
ーテル性塩化水素５０ｍで処理しながら攪拌する。更に
エーテル１５０ｍｔｉ加えて生成物の結晶化を最大忙す
る。これを集め、エーテルで洗浄しそして乾燥して塩ｓ
、ｏｒ（５７％）を得る。

メタノール−エーテルから再結晶してトランス−１−（
４−りｑロー２−フルオロベンジル）−２−（ジメチル
アミノメチル）−シクロへ卑サンー１−オール塩酸塩４
ＡｔＣ４７％）を得る。

融点１８５〜１８８＠。

０１６Ｈ２３０ｔＦＮＯ−）１０ｔＫ対する分析結果は
次の通りである。

計算値：　５７．１５　７．１９　４．１６実験値：　
５７．２８　７．１０　４．０６例　　６ シスー１−（２−フルオロベンジル）　−２−（ジエチ
ルアイツメデル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩 窒素下で無水エーテル１５０ｄ中の！グネシウム片１６
．Ｏｆの攪拌混合物に、エーテル１５０ｄ中の２−フル
オロベンジルクロライド８６．２２の＃！液を滴加する
。はじめの数−を加えたときに、反応が起シはじめて発
熱的にエーテル還流が起る。これをわずかに冷却しそし
て温度を添加速度（（Ｌ５時間）忙よって約３０＠に維
持する。グリニヤール形成反応が完了したときに、混合
物をＱ、５時間放置しそしてそれから冷却しそしてエー
テル１２５ｄ中の２−ジエチルアイツメチルシクロヘキ
サノン１１αＯ２の溶液の緩慢な添加（１時間）中１５
〜２０＠に保持する。

室温で１時間攪拌し喪後、混合物を約１０＠に冷却しそ
して飽和塩化アンモニウム溶液の注意深い添加によって
冷却する・エーテル層を得らｎ九ゼラチン状物質から傾
瀉分離する。ゼラチン状物質をエーテルで２回洗浄する
０合したエーテル層を再び飽和塩化γンモニウム溶液で
洗浄し次いで塩水で洗浄し、Ｎ６２ＳＯ４上で乾燥しそ
して真空濃縮して油１５１．１（９４％）を得る。’ｒ
Ｌ。

分析から、この油はシスおよびトランスアルコールの混
合物であることが判る。この混合物は塩酸塩の形成を経
て分離される。この目的のために、油をエタノール２０
０Ｉ１１１に溶解しそして環化水素で飽和したエーテル
の溶液１００ｍの滴加中攪拌しなが゛ら氷浴中で冷却す
る・無水エーテル６００ｄを添加しそして３時間攪拌し
た後、結晶を集めセして３：１のエーテル／エタノール
浴ｇ２００＋ｄそして最後にエーテル８０〇−で洗浄し
そして乾燥して純粋なシスアルコール塩ｅＩｋ塩６　Ｃ
１，６ｆ　（収率３８％）を得る。上記塩１０ｆを１：
１のエタノール／エーテル１０ローから再結晶すること
によって最後の精製ｔｌ−達成する。これ扛シス−１−
（２−フルオロベンジル）−２−（ジエチルアミノメチ
ル）シクロヘキサ／−１−オール塩駿塩ｅ、２５ｆＣ全
収率５１％）を与える。Ｍ点１９３〜１９４℃。

Ｏｊ　８Ｂ２８ＩＦＮＯ・ＨＯｔに対する分析結果は次
の通シである。

０％　　　　Ｒ％　　　　Ｎ％ 計算値：　６５．５４　　ａ８６　４．２５実験値：６
５．４５　　ａ７８　　五９９（ｂ）トランス−１−（
２−フルオロベンジル）−２−（ジエチルアゼツメチル
）−シクロへキ丈ンー１−オール塩酸塩 例６（ａ）に示したように、シス異性体は塩酸塩の形成
によってトランス異性体から分離さｎる。

トランスアルコールに富んだこの塩形成からの母液をｍ
縮しそして残留物を遊離塩基に戻す。

この物質ｔ’６：１のトルエン／メタノールの溶離剤を
使用して高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）によ
って更に精製する。真空濃縮して油としてトランス異性
体１７．　Ｏｆを得る。この油５、Ｏｆ’に２：１のエ
ーテル／エタノール溶液７５−に溶解することＫよって
塩酸塩に変換する。この水冷溶液に塩化水素で飽和した
無水エーテル８ｄ次いでエーテルの追加部分を加える。

混合物を１５分攪拌しそして固体を集めて塩酸塩５．３
ｖを得る・得られた生成物を４＝１のエーテル／エタノ
ール溶液から再結晶してトランス−１−（２−フルオロ
ベンジル）−２−（ジエチルアゼツメチル）シクロヘキ
サン−１−オール塩酸塩２．８ｆを得る。融点１８６〜
１８８℃００１９Ｈ２８１ｆＮＯ−ＨＣｌに対する分析
結果は次の通りである。

計算値：　６５．５４　　ａ８６　４．２５実験値：　
６５．４ａ　　＆８４　４．０１例　　７ （ａｔ　　シス−１−（５−クロロ−２−フルオロベン
ジル）−２−（：）エチルアずツメチル）−シクロヘキ
サンー１−オール塩酸塩 １木下でマグネシヴム片１４．５　Ｆおよヒ無水エーテ
ル２５０−の攪拌混合物にエーテル２５〇−中の５−ク
ロロ−２−フルオロベンジルクロライド１０７．４　ｔ
の溶液を滴加する。２５−の初期添加仮に、反応が１０
〜１５分以内に起シはじめ自発的にエーテル還流が起る
。添加速度および時々の冷却によって０７５時間の添加
期間中反既温度を２５〜３０＠に維持する。グリニヤー
ル試薬を含有する混合物を室温でα５時間攪拌し、七ｎ
から冷却しそしてエーテル２５０Ｍｔ中の２−ジエチル
アはツメチルシクロヘキサノン９１．７　Ｆの溶液の１
．０時間にわたる添加中１５〜２０°の間に保持する。

添加完了後に、反応混合物を室温で１．０時間攪拌しそ
してそれから冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液２
５〇−の添加によって冷却しなから０〜１０＠に保持す
る＠ゼラチン状の混合物をセライトのパッドを通して一
過して２つの透明な層を得る。水性相をエーテル２５０
−で２回抽出する０合したエーテル層を希塩水で２回洗
浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそして真空濃縮し
て油１６８ｖ（８４％）を得る。ＴＬＣからの針側はこ
れが８５：１５のシス：トランスのアルコールからなる
ことを示す・この６Ｌ合物は、次の方法で塩酸塩によっ
て分離さｎる・上記の油をインプロパツール２５０−に
溶解し、０６に冷却しそしてそれからよく攪拌しながら
飽和エーテル性塙化水Ｘ２５０ｄを４５分にわたって滴
加する。それから、エーテル５００−を徐々に加えて生
成物塩の沈殿を最大にする。固体を集め、エーテルでよ
く洗浄しそして乾燥する。エタノールから２回再結晶せ
しめてシス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル
）−２−（ジエチルアゼツメチル）−シクロヘキサン−
１−オール塩酸塩２ａ３Ｆ（全収率１６％）を得る。融
点１８３〜１８６°。

ｃＩ　ＢＨ２７ｃｔＰＮｏ・ＨＣｌに対する分析結果は
次の通りである。

計算値：５９．３４　７．７５　　五８４実験（ｉ：５
９．２４　　７．８３　　五８゜（ｂ）トランス−１−
（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ジエチ
ルアミツメチル）−シクロヘキサン−１−オール蓚酸塩
例７（ａ）に示したように、シス異性体は塩酸塩の形成
によってトランス異性体から分離される。

塩形成からのトランスアルコールに富んだ母液を真空濃
縮しそして残留物を遊１ｔ１１＠基に戻す。

この物１ｔＣ７８ｆ）ｋヘキサン１０〇−中にとシ、−
過しそして溶液をヘキサン中で充填したシリカゲル１．
５　ｋｌを官Ｍするカラムに吸着させる。

はじめにヘキサンそれからトルエフそして次いで増加し
た％（１工程当９１０％）のトルエン中のクロロホルム
そして最後に増加した％（１工程当す１％）のクロロホ
ルム中のメタノールによる溶離はクロロホルム中の２〜
５％メタノールで純粋なトランス弄性体を与える。この
フラクションを合しそして濃縮した後にトランスアルコ
ール２４．８　ｆ　（グリニヤール反応からの全収率１
５．１％）が得らｎる。この生成物４．９２ｔを次の方
法で蓚酸塩に変換する。４．９２　ｆをエタノール１０
０ｄにとり、濾過しそしてエタノール２〇−中の蓚酸１
．３５　ｆの溶液で処理する。エーテル２ｏ−を加えた
後、スクラッチフグ（引掻き）Ｋよって結晶化を訪起す
る。生成物塩を果めで融点１６０〜１６２°を有する生
成物３．８　ｆ　（グリニヤール反応からの全収率９２
％）を得る。エタノール−エーテルから再結晶せしめて
トランス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）
−２−（ジエチルアミツメチル）−シクロヘキサンー１
−オール蓚酸塩を得る。

融点１６０輌１６２”。

０１６Ｈ２７０ｔ’ＥＦＮＯ・ｃ２ａ２ｏ４に対する分
析結果は次の通りである。

計算値：５７．４８　６．９９　　五３５実験値：　５
７．５Ｂ　　＆９１　３．２１例　　８ （ａｌ　　シス−１−（２−フルオロベンジル）−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミツメチル）−シクロヘキサン−
１−オール塩酸塩 窒素下で無水エーテル１５〇−中のマグネシウム片１２
．６Ｆの攪拌混仕物にエーテル１５〇−中の２−フルオ
ロベンジルクロライド６７．５Ｖの溶液を満願する。は
じめの数ｄを加えたときに、反応が起りはじめて発熱的
にエーテルの還流が起る。こｎをわずかに冷却しそして
温度を添加速度によって約３０＠に維持（α５時間）す
る、グリニヤール形成反応が完了した後を混合物’ｔ　
ｏ、　ｓ時間放置しそｎから冷却しそしてエーテル１２
５ｄ中の２−ジ−ｎ−プロピルアばツメチルシクロヘキ
サノン１１６．５Ｆの溶液の緩慢な添加（１時間）中１
５〜２０１に保持する。

室温で１時間攪拌した後に％混合物を約１０＠に冷却し
そして飽和塩化アンモニウム溶液１５〇−の注意深い添
加によって冷却する。エーテル層を得らｎたゼラチン状
物質から傾瀉分離する。

ゼラチン状物質をエーテル１５０−で２回洗浄する。合
したエーテル層を再び飽和塩化アンモニウム溶液そして
次いで飽和塩水で洗浄し、Ｎａ　２　Ｓｏ　４上で乾燥
しそして真空濃縮して油１２９．５９ｔ（収率１００％
）を得る。　ＴＬＯ分析から、この油はシスおよびトラ
ンスアルコールの混合物であることが判る。この混合物
は、油をエタン−ル２００ｊＫ溶解しそして塩化水素で
飽和したエーテルの溶液１００ｄの満願中攪拌しながら
水浴中で冷却することによって分離する。無水エーテル
６００ｄを添加しそして５時間攪拌した後、結晶を集め
そして氷冷した３：１のエーテル／エタノール溶液４０
０ｍｌそして最後にエーテル８００−で洗浄しそして乾
燥して融点２０１〜２０３℃の精製さｎたシスアルコー
ル塩酸塩８α０８ｔ（収率５７％）を得る。上記塩１０
ｆを１：１のエタノール／エーテルから再結晶せしめて
シス−１−（２−フルオロベンジル）−２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノメチル）−シクロヘキサン−１−オール
塩酸塩″７．　Ｏｆを得る。

融点は変化しない・ ’２０Ｈ５２７ＮＯ・Ｈｏｔに対する分析結果は次の通
シである。

０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　６７．１１　　９．２９　３９１実験値：６
６．９６　９．１３　　五５５（ｂ）トランス−１−（
２−フルオロベンジル）−２−（ジ−ｎ−プロピルアば
ツメチル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩 例８（ａ）に示したように、シス異性体は塩酸塩゛の形
成によってトランス異性体から分離さｎる。

塩形成からのトランスアルコールに富んだ母液を濃縮し
そして残留物を遊離塩基に戻す。この物質（５２，８Ｆ
）を６＝１のエーテル／エタノール浴ｉ％［３５０ｍに
浴解しそして水浴中で冷却する。こｎＫ塩化水素で飽和
したエーテルの溶液５０−を満願し、次いで史にエーテ
ル１００ｄを加える。とｎは塩酸塩として粗製のトラン
スアルコール１４．　Ｏｆを与える。２．５：１のエー
テル／エタノール溶液２８０ｄから再結晶することによ
って、トランス−１−（２−フルオロベンジル）−２−
（ジ−ｎ−プロピルアばツメチル）−シクロヘキサン−
１−オール塩酸塩９．１２（収率６．５％）が得られる
。融点１８５〜１８７℃。

０２（ＩＨ５７７ＮＯ−ＨＣｔに対する分析結果は次の
通プである。

０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：６７．１１　　９．２９　　五９１実験値：６
６．９９　９．２４　　五６４例　　９ シｘ−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２
−（ジ−ｎ−プロピルアずツメチル）−シクロヘキサン
ー１−オール塩酸塩 窒素下でマグネシウム片１１．２　ｔおよび無水エーテ
ル２５０−の攪拌混合物にエーテル２５〇−中の５−ク
ロロ−２−フルオロベンジルクロライド５２．５ｆの溶
液を満願する。２５−の初期の添加後、反応が起りはじ
めて自発的にエーテルの還流が起る。添加速度および時
々の冷却によって１．０時間の添加期間中反応温度を約
３０＠に維持する。グリニヤール試薬を含有する混合物
を室温で０．５時間攪拌しそしてそれから冷却しそして
エーテル２５０ｗｄ中の２−ジ−ｎ−プロピルアずツメ
チルシクロヘキサノン８１．２２の溶液の１．０時間に
わたる添加中１５〜２０″の間に保持する。更に室温で
１時間後に１反応混合物を冷却しそして飽和塩化アンモ
ニウム浴液２５０ｍ１の添加によって冷却しなから０〜
１０“に保持する。混合物をセライトのパッドを通して
濾過しそして層を分離する。水性相をエーテル２５０ｄ
で１同抽出する０合したエーテル層ｔ−塩化アンモニウ
ム溶液で１回そして希塩水で２回洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして真空濃縮して油１５１Ｆ（９
７％）を得る。

ＴＬＯからの計価はこれが８５３１５の比のシス：トラ
ンスプルコールからなることを示す・この混合物は油を
２−プロパツール２５０−に溶解しそしてよく゛攪拌し
ながらそして冷却しながらｍａｔで飽和したエーテル２
５０ｄで４５分にわたって満願処理する・ことによって
分割される。

生成物塩を一過する前に更にエーテル７５０ＷＩｔを加
え％−過し、１：４の２−プロ２ノール／エーテルでそ
れからエーテルで５回洗浄しそして乾燥して融点１７１
〜１７５＠の生成物５４１（全収率３６％）を得る・シ
ス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−
（９−ｎ−ブロピルアばツメチル）−シクロヘキサン−
１−オール塩酸塩の試料をエタノール−エーテルから再
結晶する。融点１７２〜１７５”。

０２ｏＨ３１０ｔＰＮＯ−ＨｃＬＩｃ対する分析結果拡
次の通シである。

ｗ′ｆＸ値：　６１．２２　　＆２２　３５７実験値：
　６１．５８　　ａ１８　　Ｘ！例　　１０ （１′β、２′β）　−２７−ジメチルアイツメチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、ｆ’−シクロヘキサ
ン〕塩酸塩 窒素下でベンゼン６０献およびジメチルホルムアミド２
０ｔＩｔ中のシス−２−（ジメチルアミノメチル）−１
−（２−７０オロベンジル）−シクロヘキサン−１−オ
ール１α６ｔおよび油分散液中の５〇−水素化ナトリウ
ム２．４ｔの攪拌混合物を３時間還流する。それから混
合物を注意深くよく攪拌しながら氷水６００ｄ中に移す
。１０分後に％ＣＨ２Ｃｌ２３００　ｍ／を加えそして
攪拌を１０以上つずける。有機相を分離し、希塩水で１
回洗浄し、　Ｎａ２８０４上で乾燥しそして濃縮して油
を得る。これをエタノール４０４に溶解しそして溶液を
エーテル性塩化水素で濁シ点まで処理する。１時間攪拌
した後に１固体Ｃ＆２Ｃ１）を集めそしてエタノール／
エーテルから再結晶せしめて（１′β、２′β）−２′
−ジメチルγきツメチルスピロ〔ヘンシフラン−２（Ａ
Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサン〕塩酸塩を得る・融
点２６０〜２６２＠。

ｏｌ　６Ｈ２ＢＮＯ−ＨＯｔに対する分析結果は次の通
シである。

計算値：　６５Ｌ１９　　ａ５８　４．９７実験値：　
６ａ１Ｂ　　＆２９　４．７９例　　１１ （１′β、２′β）−２／−ジメチルアイツメチルスピ
ロ〔５−り００ベンゾフラン−２（３）１）、１’−シ
クロヘキサ／〕塩［塩 窒素下でシス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−２−（ジメチルアミノメチル）−シクロヘキサン
ー１−オール１α２ｆ１ｍ分散液中の６１％水素化ナト
リウム２．００　ｆおよびベンゼ／２００ｍの攪拌混合
物を沸点近くまで加熱する。次に乾燥ジメチルホルムア
ミド５０１ｎｔを加えそして混合物を３時間還流する。

今後、反応液体を注意深くよく攪拌しながら氷水２ｔに
移す・それからジクロロメタン２５０ｄを加えて生成物
を抽出する。水性相を分離しそしてｃａ２ａｚ２で２回
以上抽出するＯ有機相を合し、希塩水で２回洗浄し％６
［ナトリウム上で乾燥しそして真空濃縮して油を得る。

この油を熱エタノール３５ｍｊＫ溶解させそしてエーテ
ル性塩化水素そして次いで攪拌しながら少量ずつのエー
テル２５−で処理する６得られた沈殿したＨＣｌ　ｔ！
を果めて融点２４５〜２５０”の生成物４．２ｆ（全収
率５９％）を得る。エタノール（木炭）／エーテルから
再結晶せしめて（１’ｊ９．２’β）−２’−ジメチル
アずツメチルスピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（６
Ｈ）　、　１　／−シクロヘキサ／〕塩酸塩五３５ｆ（
収率５１％）を得る。融点２５９〜２６１°・ａｌ　６
Ｈ２２０ｔＮＯ−ＨＣｌに対する分析結果ハ次ノ通すで
ある。

計算＠　：　６０．７６　　７．５５　　４．４５実験
値：　６０．５８　７．４５　４．５４例　　１２ （１′β、２′β）−２’−ジメチルアゼツメチルスピ
ロ〔４−クロロインシフラン−２Ｃ５Ｈ）　、　１　’
−シクロヘキサン〕塩酸塩 ！Ｘ下でシス−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジ
ル）−２−（ジメチルアばツメチル）−シクロヘキサン
−１−オール２７．　Ｏｆ　、油分１［中＋２）６１％
水素化ナトリウム５，２５ｔ、ベンゼン６００１ｎｔＪ
？よびジメチルポルムアずド１５０ｍの攪拌混合物を１
．５時間還流する。今後、反応混合物をよく攪拌しなが
ら注意深く氷水５００１１ｄｌＣ移す、それからエーテ
ル２５ｏ−を加えて生成物を抽出する。水性相を分離し
そしてエーテル２５０ｍで２回以上抽出する。エーテル
相を酋しｔ塩水で２回洗浄しｓ　Ｍａ２ＢＯ４上で乾燥
しそして真空濃縮して油２５．４Ｆ（１００％）を傅る
・こｒ′Ｌ′？ｒ：エタノール５ｏ−に浴解し、ｏ”に
冷却しそしてそｎがらよく攪拌しながら塩化水素で飽和
したエーテル１００ｄ’に加える・次に更にエーテル５
０（ｌｄを訓えて沈殿を最大にする。ＨＣｌ塩を集めて
融点２４５〜２４８＠の生成物２１．７ＰＣ７６％）を
得る。エタノール−エーテルから再結晶せしめて融点２
４９〜２５１°の純粋な結晶？、　Ｏｆを得る。

０１６Ｈ２２０１ＮＯ−ＨＯＬに対する分析結果は次の
通りである。

０％　　　８％　　Ｎ％ 計算値：　６０．７６　７．３５　４．４５実験値：　
６０．６７　７５２　４．５８例　　１３ （１′β、２′βＦ２１−ジメチルアばノメチルスピ虹
６−クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シ
クロヘキサン〕塩酸塙 金素下でシス−１−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−２−（ジメチルアミンメチル）−シクロヘキサン
ー１−オール２１．Ｏｆｘ油分散液中の６１％水素化す
）　ＩＪウム４．１３Ｆ、乾燥ベンゼン５００−および
乾燥ジメチルホルムアぐド１２５ｉの撹拌混什物を１．
０時間加熱還流する一？ｌ＃彼、反応液体をよく攪拌し
ながら注意深く氷水５００ＩＩｔに移す口すべての過剰
のＮａＨを分解した後、エーテル５００−を加えて生成
物を抽出する。水性相を分離しそしてエーテル２５０１
Ｒｔで２回以上再抽出する。肩様相を合し、塩水で２回
洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそして真空濃縮
して油１９．４ｆ（１００％）を得る。

この油をエタノール５０−に溶解させそして裕液を水浴
中で攪拌冷却するＯそれから飽和エーテル性塩化水素１
００ｄを少量ずつ加える。

更にエーテル５００ゴを少量ずつ加、えて生成物である
塩酸塩の沈殿を最大にする・これを集めｔエーテルでよ
く洗浄しそして乾燥して融点２５７〜２５９°１２）　
ＴＬＯ純粋な塩１７．５　ｆ　（全収率７９％）を得る
・こｒＬｔニーノール／エーテルから再結晶して融点２
５８〜２５９℃の（１′β、２′β）−２′−ジメチル
アミンメチルスピロ〔６−クロロベンゾフラン−２（３
Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩１４．７ｆ（全収
率６７％）を得る。

ｏ　１６Ｈ２２ａｔＮｏ　−ａｃｚに対する分析結果は
次の通シである。

０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：６α７６　　Ｚ５５　４．４５実験値：６α６
７　７．２３　４．４１例　　１４ （１′β、２′β）−２′−ジエチルアイツメチルスピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘ
キサン〕塩酸塩窒素下でにンゼン３００−およびジメチ
ルホルムアイドア５ｄ中のシス−１−（２−フルオロベ
ンジル）−２−（ジエチルアばツメチル）シクロヘキす
ノー１−オール１９０ｔおよび油分散液中の６１％水素
化す）　ＩＪウムＥＡ、ｏｆの攪拌混合物を４時間還流
する。２時間の還流後に更ＫＮａｇ　４．　Ｏｆを添加
して出発物質の完全な濃化を達成する。検波、反応混合
物をよく攪拌しエーテル６００Ｉｌｔを加えて生成物を
抽出する働水性相を分離しそしてエーテル２００＋ｗｊ
で３回抽出する・合したエーテル相を飽和塩水で洗浄し
、　Ｎａ２５ＯＪ上で乾燥しそして真空濃縮して油１７
、２　ｆ　（９７％）を得る。これを、エタノール５０
ゴに溶解させ、冷却しそれからよく攪拌しながら塩化水
素で飽和したエーテル１５Ｉｄを満願する。それから更
に無水エーテル２００−を加えて沈殿を最大忙する。塩
ａＩ！塩を集めそしてエーテルでよく洗浄して融点１６
５〜１７３℃の固体ａ６ｆ（４５％）を得、ｂ、　１　
：　１ｆ）：ｒ−ｆｉ／　−ル／エーテル５０−から再
結晶せしめて融点１７６〜１７８℃の（１′β、２′β
）−２′−ジエチルアイツメチルスピロ〔ベンゾ７う７
−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩已４？（
全収率１７％）を得る。

Ｃｌ８Ｈ２７ＮＯ・ＨＯＩＶｃ対、する分析結果は次の
通シである。

０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：６９．７７　　θ１１　　４．５２実験値：　
６９．５６　９．０Ｂ　　４．２７例　　１５ （１′β１２′β）−２′−ジエチルアイツメチルスピ
ロ〔５−クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’
−シクロヘキサン〕塙酸塩 窒素下でシス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジ
ル°）−２−（ジエチルアばツメチル）−シクロヘキサ
ン−１−オール１ｔ４ｆ、油分散液中の６１％水素化ナ
トリウム５．５　ｉ　ｔｓ乾燥へ／セン４００　ｍｌお
よび乾燥ジメチルホルムアばド１００ｄの攪拌混合物を
４時間還流する。

検波、反応混合物をよく攪拌しながら注意深く氷水５０
０ｄＫ移す。そｎからエーテル５００ｄを加えて生成物
を抽出する・水性相を分離しそして再びエーテル２５０
−で抽出する１有様相を合し、希塩水で２回洗浄し、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそして真空濃縮して油１１
．０ｆ（８１％）を得る。こｔＬｔ−無水エタノール２
０ｄに溶解させ、攪拌しながら水中で冷却しそしてエー
テル性塩化水素３０ｄ次いでエーテル７０−で満願処理
する。沈殿し九Ｈｏｔ塩を集めて融点２１０〜２１８＠
の生成物五８ｆＣ全収率２５％）を得る。エタノール／
エーテル（木炭）から再結晶せしめて融点２２２〜２２
５＠の（１′β、２′β）−２′−ジエチルアイツメチ
ルスピロ（５−クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’
−シクロヘキサン〕塩酸塩１．６０　ｆ　（全収率１α
３％）を得る・０、８Ｈ２６０ｔＮＯ−Ｈｏｔに対する
分析結果は次Ｑ通シ実験値：６２．６４　７．８０　　
五８０例　　１６ （１′β、２′β）−２′−ジ−ｎ−プロピルアミツメ
チルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−
シクロヘキサンＪ塩酸塩 １１木下テシスー１−（２−フルオロベンシル）−２−
（ジ−ｎ−プロピルアばツメチル）シクロヘキサン−１
−オール２　ｔ　８　ｆ　ｓ油分散液中の６１％水素化
ナトリウム４．Ｏｆ、ベンゼン３００−およびジメチル
ホルムアイド（ＤＭＦ）７５−のよく攪拌した混合物を
４時間還流する。検波、反応混合物を氷水６００ｄＫ注
加しそしてよく攪拌する・そｎからエーテル６００ｄｔ
加えて生成物を抽出する・水性層を分離しそしてエーテ
ル２００ＩＩＬｔで６回洗浄する。合したエーテル相を
塩水で洗浄し％Ｎａ２Ｅｉ０４上で乾燥しそして真空濃
縮して油１９．５　Ｆ　（収率９８％）を得るＯ この物質の初期の精製は蓚酸塩の形成によって達成する
。この目的のために上記油１６．Ｏｆをエタノール５０
−に溶解しそして水浴中で冷却する。こｎにエタノール
４〇−中の蓚酸５．０１次いでエーテル１００−を加え
る。２時間攪拌した後、蓚酸塩１１．ＱＦを集める。蓚
ｆ１！頃をＨ２Ｏ１００−およびＩ：！Ｈ２０ｔ２１０
０−間に分配することによって塩基に戻す、水冷混合物
を２５％ＮａＯＨでＩＪ　）マス紙に対して塩基性にす
る。水性ノーを分離しそしてｏＨ２ｃｚ２ｓ　ｏ　ｙで
洗浄する。

それから合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ７ｓ、ｏ４
上で乾燥しそして真空濃縮して油６．４ｆｔ：得る一塩
酸塩としての最後の精製は油をエーテル１０〇−に溶解
することによって達成される。これを水浴中で冷却しそ
してそれから塩化水素で飽和したエーテル５．０−を満
願する。更にエーテル（２００ｄ）を加えそしてスフラ
ッチングすることによって固体塩Ｉ！１２塩７．　Ｏｆ
が得られる。この固体を１：４０のエタノール／エーテ
ル溶液４１０−から再結晶して融点１１６〜１１９℃の
（１′β、２′β）−２７−ジーｎ−プロピルアはツメ
チルスピロ〔ペンシフラフ　−２（３Ｈ）、１’−シク
ロヘキサン〕塩酸項五〇ｔ（全収率１４％）を得る。

ｏ２．）ａｇＩＮｏ・Ｅａｔに対する分析結果は次の通
りである。

計算値：　７１．１１　　９．５５　４．１５実験値：
　７０．４７　９．４６　４．０９例　　１７ （１′β、２′β）−２′−ジ−ｎ−プロピルア〈ツメ
チルスピロ〔５−クロロベアシフラン−２（ｉ）、１’
−シクロヘキサ／〕フマール酸塩 窒素下でシス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−２−（ジ−ｎ−プロピルアイツメチル）−シクロ
ヘキサン−１−オール３５．６ｆ％油分散液中の６１％
水素化ナトリウム７．８７ｆ、はンゼン７００ｄおよび
ジメチルホルムアイド１５０−の攪拌混合物を２時間還
流するＯ検波、反応混合物をよく攪拌しながら氷水５０
０ｄに移す。そｎからエーテル５００ＷＬｔを加えて生
成物を抽出する・水性相を分離しそしてエーテル２５０
−で１回以上抽出する。エーテル相を付し、希塩水で２
回洗浄いＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空濃縮して油
２４．６ｔＣ７５％）を得る。

この油の一部分（９，Ｏｆ　’）をエタノール２〇−に
溶解させそしてエタノール５０−中のフマール酸五１５
ｆの熱溶液で処理する。この溶液を＠縮してエタノール
２５−としそして生成物たるフマール酸塩を結晶化させ
る。これは塩２．Ｏ１（全収率の１６．４％）を与える
。

エタノールから再結晶して融点１６５〜１６７゜の（１
′β、２′β）−２′−ジ−ｎ−プロピルアばツメチル
スピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１
　’−シクロヘキサン〕フマール酸ｔ１１．４　ｆ　（
全収率ａ４％）を得る。

０２０Ｈ５ＱＣ１ｔＮＯ−０４Ｈ４０４ＩＣ対する分析
結果は次の通りである。

計算値：６１８　７．５８　３．１０ 実験値：６五８５　７７０　５０２ 例　　１８ （１′β、２′β）−２’−ジメチルアイツメチルスピ
ロ〔５−フルオロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　
ｔ−シクロヘキサン〕塩酸塩 窒素下で無水のベンゼン５０〇−中のシス−１−（２，
５−ジフルオロベンジル）−２−（ジメチルアばツメチ
ル）−シクロヘキサン−１−オール１１．３ｆの攪拌溶
液にベンゼン７０％／エーテル３０％中のフェニルリチ
ウムの２Ｍ浴液５０−を一度に加える。反応混合物を１
．０時間加熱還流し、それから冷却しそして希塩水４０
０ｍの添加によって冷却する。得られたエマルジョンを
一過によって破壊しそして層を分離する。有機相を希塩
水で１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空濃
縮して油１１．２　ｆを得る。これをエタノール２０ｄ
ＶＣ溶解しそしてエーテル性塩化水素１００−で処理す
る。更に新しいエーテル１００−を加えてｌ１３！酸塩
の沈殿を完了させる。融点２４８〜２５１°（分解）の
（１％、２’β）−２′−ジメチルアゼツメチルスピロ
〔５−フルオロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’
−シクロヘキサン〕塩酸塩＆５ｔ（全収率７１％）が得
られる。

ｃｌ　６Ｈ２２１！ｌＮ０−Ｈｏｔ　Ｋ対する分析結果
は次の通りである。

０％　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　６４．１０　７，７３　４．６７実験値：　
６ｉ７　７．７１　４．５６例　　１９ （１′α、２′β）−２′−ジメチルアミンステルスピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘ
キサン〕塩１１２頃窒素下でトランス−２−（−、）メ
チルアミノメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−
シクロヘキサン−１−オールａｏＯＰ％油分散液中の６
１％水素化ナトリウム１．７７　ｆおよび乾燥トルエン
８０−の攪拌混合物を沸騰点付近く加熱する。そｎから
乾燥ジメテルホルムアばド８０１１ｄを加えそして混合
物を２．０時間還流する。

検波、反応液体を攪拌しながら注意深く氷水２ｔに移す
、それからエーテル５００−を加えて生成物を抽出する
。水性相を分離しそしてエーテル５００−で２回以上抽
出する。エーテル相を合し、希塩水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして真空濃縮して油７．９ｔを
得る・こｎをエタノール２０−に溶解させそしてエーテ
ル性基化水素１０Ｃ１ｄ次いでエーテル５〇−で処理す
る。沈殿したｍａｔ塩を集めて融点２１０〜２１８℃の
生成物五２ｆＣ全収率３８％）を得る。エタノール（木
炭）−エーテルから再結晶することによって、融点２１
５〜２１８°の（１′α、２′β）−２′−ジメチルア
イツメチルスピロ〔ベンシフ５　）−２（３Ｈ）、１’
−シフｏ　ヘ＊サン）塩ｃｌ塩１．５ｔ（収率１８％）
を得る。

ｏｌ　６Ｈ２５ＮＯ−ＨＯＬに対する分析結果は次の通
りである。

計算値：　６ａ１９　　ａ５８　４．９７実験値：　６
ａ２１　　　ａ４０　４．９５例　　２０ （１′α、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピ
ロ〔５−クロロベンゾフラノ−２（３Ｈ）、１’−シク
ロヘキサン〕塩酸塩 窒素下でトランス−１−（５−クロロ−２−フルオロベ
ンジル）−２−（ジメチルアイツメチル）−シクロヘキ
サン−１−オール１２．Ｏｆ。

油分散液中の６１％水素化ナトリウム２．４０ｆ。

ベンゼン３００−およびジメチルホルムアンド７５＋ｄ
の攪拌混合物ｔ−２時間加熱還流する・今後、反応液体
をよく攪拌しながら氷水５００ｄＫ注意深く移す、そｎ
から、エーテル２５〇−を加えて生成物を抽出する・水
性相を分離しそしてエーテル２５０−で２回以上抽出す
る。有機相を合し一塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして真壁濃縮して油１０２　ｆ　（９１％
）を得る。

この油をエーテル１５０＋ｄＫ溶解させそしてよく攪拌
しながら２０分にわたってエーテル性塩化水嵩５０−で
満願処理する。ｌ塩酸塩が固体として析出する。これを
濾過し、エーテルで反復洗浄しそしてそｎから熱エタノ
ール１５ｄＫ溶解させそしてこれにエーテル１５０ｄを
加える。これは融点１７７〜１９４＠の塩７．１　ｔ　
（全収率５６％）を与える。はじめにエタノール−エー
テルから再結晶させ（収ｉｉ３．５　ｆ、融点１８７〜
１９４＠）そしてそｎからアセトンから再結晶せしめて
融点１９９〜２０２”の（１′α、２′β）−２′−ジ
メチルアイツメチルスピロ〔５−クロロベンゾ７ラノー
２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサン〕塩酸塩２、
４　ｆ　（全収率１９％）を得る。

ａ１６Ｈ２２ａｔＮｏ−Ｈａｔに対する分析結果は次の
通シ実験値：６α６１　７．２６　４．３８例　　２１ （１′α、２′β＞−２１−ジメチルアずツメチルスピ
ロ〔４−クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’
−シクロヘキサン〕塩酸塩 窒素下でトランス−１−（２−フルオロ−６−クロロベ
ンジル）−２−（ジメチルアミノメチル）−シクロヘキ
サン−１−オール７、５　ｔ％油分散液中の６１％水素
化ナトリウム１．１８　ｆ　ｓベンゼン１５０−および
ジメチルホルムアンド。

４０ｄの攪拌混合物を４時間還流する。今後、反応混合
物をよく攪拌しながら注意深く氷水５ＱＱｍに庄原する
。七〇からエーテル４０〇−を加えて生成物を抽出する
。水性相を分離しく−してエーテル１５０−で５回抽出
する１１合したエーテル相を塩水で洗浄し、　Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥しそして真空濃縮して油６．４ｆＣ収軍９
１％）を得る。この油を無水エタノール４０−に溶解し
そして次に氷上で冷却することによって精製する。こｎ
に塩化水素で飽和したエーテル１５ｄを満願する。更に
無水エーテル１５０ｄをカロえて沈殿を最大にする。塩
酸塩を集めて融点２２８〜２３０°の生成物４．２　ｆ
　（収率５３％）を得る。５：１のエーテル／エタノー
ル溶液力島ら再結晶させて融点２３１〜２５３℃の（１
′ａ、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピロ〔
４−クロロベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘ
キサン〕塩酸塩２−７ｔＣ全収率３４％）を得る。

０１６Ｈ２２ａｔＮｏ−Ｈａｔに対する分析結果は次の
通りである。

０％　　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算ｆｉ：６α７６　７．５５　　４．４５実験値；６
α６２　ス５５４゜５４ 例　　２２ （１′α、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピ
ロ〔６−クロロベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シク
ロヘキサン〕塩酸塩 窒素下でトランス−１−（４−クロロ−２−フルオロベ
ンジル）−２−（ジメチルアンツメチル）−シクロヘキ
サン−１−オール１３５Ｍ。

油分散液中の６１％水累水素）　ＩＪウム２．６７　ｆ
。

ベンゼン３００−およびジメチルホルムアばドア５−の
攪拌混合物を１．０時間還流する。Ｉｖｖｋ。

反応混合物をよく攪拌しながら氷水５００ＷＩｔに注意
深く移す。そｎからエーテル２５０−を加えて生成物を
抽出する。水性相を分離しそしてエーテル２５０−で１
回以上抽出する。エーテル相を合し、希塩水で２回洗浄
し、Ｎａ２８０４上で乾燥しそして真空濃縮して油１五
ｏｔｔ−得る。

これをエタノール５０ｍに溶解させ、　Ｏ”Ｋ冷却しそ
してそｎからよく攪拌しながら塩化水素で飽和したエー
テル１００−を少量ずつ加える。

更にエーテル２００ｍを加えて沈殿を最大にする。Ｈａ
ｔ塩を集めて融点２５４〜２５５℃の生成物９、５　Ｆ
　（全収率６５％）を得る。エタノール／エーテルから
の再結晶によって融点２５５−２５６℃の（１′α、２
′β）−２′−ジメチルアゼツメチルスピロ〔６−クロ
ロベンゾフラン−２（！ＩＨ）　、　１’−シクロヘキ
サン〕塩酸塩＆５ｔ（全収率４４％）を得る。

ｃ、６Ｈ２２ｃｔＮｏ−ＨａｔＶｃＮＴｂ　分析結果ハ
次（ＤＡ　Ｆ）である。

０％　　　８％　　Ｎ％ 計ｊｌ１ｍ：　’　６０．７６　７，３３　　４．４３
実験値：　６Ｑ、６１　７．２６　４．５７例　　２３ （１′α、２′β）−２′−ジェチルア〈ツメチルスピ
ロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、１／−シクロヘキサ７
〕臭化水素酸塩 ？素工でベンゼン２５０ｄおよびジメチルホルムアずド
ロＯｄ中のトランス−１−（２−フルオロベンジル）−
２−（ジエチルアミンメチル）シクロヘキサン−１−オ
ール１２．０Ｐお！び油分散液中の６１％水素化ナトリ
ウム五２ｆの攪拌混合物を４時間還流する。２Ａ時間還
流した後、更に６１％ＮａＨ２，Ｏｆを加えて出発物質
の完全な塩化を確保する。検波、反応混合物をよく攪拌
しながら氷水５００ｄに注意深く江別する。七ｎからエ
ーテル５００−を加えて生成物を抽出する。水性相を分
離しそしてエーテル１５０ｄで２回抽出する。合したエ
ーテル相を塩水で洗浄し、　Ｎａ２５ＯＪ上で乾燥しそ
して真空濃縮して油１１．４Ｆ−（収率１００％）を得
る。この油を初期にシリカゲル１００ｔおよび溶離剤ト
シて９：１のトルエン／メタノール溶液１２用するカラ
ムクロマトグラフィー処理によって精製する。精製した
油２ｔをｎ−ブタノール１０１ｄに溶解させそして水中
で冷却しそして次に新らしく製造した臭化水素で飽和し
たエーテルを満願することによって臭化水素酸塩に変換
する。イソプロピルエーテル（１００ｄ以上）を加えそ
して種結晶を入れて融点１４５〜１４５℃の純粋な（１
′α、２′β）−２′−ジエチルアイツメチル誠ピロ〔
ベンゾフラン−２（５Ｈ）　、　１’−シクロヘキサン
］臭化水素１！１１！塩１．Ｏｆを得る。

０１８Ｈ２７ＮＯ・ＨＢｒに対する分析結果は次の通り
である。

計算値：６ｊ、０２　７．９７　　　五９５実験値：　
６１．０７　７．９７　５．８６例　　２４ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアゼツメチルスピ
ロ〔５−フロモベンゾフラン−２（３Ｈ）＃１′−シク
ロヘキサン〕塩酸塩 メタノール２５〇−中の（１′β、２′β）−ジメチル
アずツメチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’
−シクロヘキサン〕塩＃［１０，Ｏｆの室温における攪
拌溶液ＫＮ−プロモサクシンイイド（ＮＢＥＩ　）６．
５ｆを加える。　ＮＢ８の添加は温度を７ｍ上昇すると
共に淡黄色の溶液を生ずる。溶液を室温でＡ時間攪拌す
る。この時点くおいて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＯ
）は反応が完了したことを示す、溶液を真空濃縮して固
体を得、こｎをｏＨｏｚ５４００ＷＩｔおよびＨ２Ｏ４
００−間に分配する。水性相を飽和ＮａＨＯＯ５の添加
によって塩基性にする。

抽出後、分離した水性相を更に０ＨＣ１５１００ｄで洗
浄する。合した有機層を塩水で洗浄しセしてＭｇ８０４
上で乾燥する。真空濃縮して融点８０〜８２℃の生成物
ＩＱ、７９ｆ（収率９５％）を得る・この勧賞ｔ−更に
塩酸塩の形成によって精製する。この目的のために、上
記固体を無水エタノール５００ｄＩＣ溶解させそして水
中で冷却する。この冷却した溶液に塩化水素で飽和した
エーテル２５１ｄを満願する。エーテル２００−の添加
と共に複結晶を入れて融点２６２〜２６４℃の塩酸塩１
α８９（収率８６％）を得る。この塩酸塩をエタノール
／エーテルから再結晶させて融点２６３〜２６５℃の（
１′β、２′β）−２−ジメチルアイツメチルスピロ〔
５−ブロモベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−’ｙりｏ
ヘキをン〕ｍｔｌｔ塩ａ７ＰＣ収率６９％）を得る。

０１６Ｈ２２ＢｒＮＯ−ＨＯｔに対する分析結果は次の
通りである。

０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値＝５五２Ｂ　　６．４３　　！Ａ、８８実験値：
５五１０　６．５７　　！Ａ、８６例　　２５ （１’β２／β）−２’−ジメチルアミノメチルスピロ
〔５，７−ジブロモベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−
シクロヘキサン〕塩ｒＲ＠ メタノール１０〇−中の（１′β、２′β）−２′−ジ
メチルアイツメチルスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）
、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩５．Ｏｆの攪拌溶液に
ＮＢＳ五２ｔを加える。こｎをＡ時間攪拌しそしてそれ
から還流する。この時間においてＮＢ８　！ａｔ　おｘ
びｘ−クロロサクシンイイド（Ｎ０日）を同時に加える
。この溶液を約１０分還流しそしてそれから冷却しそし
て真空濃縮する。残留物をｏｕ２ｃｚ２２００−および
Ｈ２Ｏ２００ｍにとりそして混合物を２．５　Ｍ　Ｎａ
ＯＨで塩基性にする。分離した水性相をｏＨ２ｃｚ２１
００　ｗｔで洗浄しそして合した有機相ｔ−塩水で洗浄
しセしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。真空濃縮して油６
．８ｒ（収率９５％）を得る。油を無水エタノール１５
−および無水エーテル５０−の混合物に溶解することに
よって塩＃に塩による精製を行う。冷却した溶液を塩イ
ヒ水素で飽和したエーテルの滴力口によって酸性にする
。エーテル２００ｄを添刀口しそして冷却することによ
って粗製塩酸塩Ｓ、Ｏｔ＜収率３９％）を得る。粗製塩
を酢酸エチル／メタノール溶液から２回再結晶せしめて
融点２！１９〜２４０℃（１′β、２′β）−２′−ジ
メチルアイツメチルスピロ〔５，７−ジブロモベンゾフ
ラン−２（ＡＨ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩２．
１ｆ（収率２７％）を得る・ ０１６Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯ・ＨＯＡに対する分析結果は次
の通りである０ 計算値：４五７１　５．０４　　五１９実験値：４五８
５５゜００　　′５．１５例　　２６ （１′β、２′β）−２′−ジメテルアずツメチルスピ
ロ〔５−メチルベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　、　ｔ
−シクロヘキサン〕＃１酸塩 窒素下で一６０＠におけるヘキサン中の２．２Ｍｎ−ブ
チルリチウム１３−および乾燥テトラヒドロフラ１５０
ｄの攪拌溶液に、乾燥ＴＨＦ　１００−中の（１′β、
２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピロ〔５−ブ
ロモベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘ
キサン３７．８　ｆの溶液を満願する。ｆｆ５加完了後
に、溶液を一６０°で１．５時間攪拌する。

中間体を窒素下で室温のＴＨ７１００−中の硫酸ジメチ
ル２．６−の溶液にダブルチツブド・ニードルによって
移す。この溶液を１．５時間攪拌しそしてそれから２．
５Ｍ　ＮａＯＨ２５−で冷却する。反応混合物を真空濃
縮して粘稠な液体を得、これｔ２．５　Ｍ　ＮａＯＨＩ
　Ｑ　Ｏｄおよびエーテル３００−で抽出する１分離し
た水性相をエーテル１００−で２回洗浄する６合したエ
ーテル相を塩水で洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそ
して真空濃縮して油４．８４ｆＣ収率７８％）を得る。

残留物の精製は塩酸塩によって与えられる。塙＃塩は、
油を無水エタノールおよび無水エーテル５Ｃ１ｌｊの混
合物に溶解することによって得らｎる。この溶液を水浴
中で冷却しそして塩化水素で飽和し穴エーテルの溶液で
酸性にする。攪拌しながら更にエーテル５０−を添加し
て融点２６２〜２６４℃の塩酸塩４．８　ｆ　（収率６
８％）を得る。この固体を２回すなわち酢酸エチル／メ
タノールから１回そして再び無水エタノールから１回再
結晶せしめて融点２６６〜２６７℃の（１′β、２′β
）−ジメチルアイツメチルスピロ〔５−メチルベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩２．
４ｆ（収率３４％）を得る。

０１７Ｈ２５ＮＯ・ＨａｔＫ対する分析結果は次の通ル
である。

計算値：　６９．０２　　＆８６　４．７５実験値：　
６ａ７６　８８９　４．６６例　　２７ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアずツメチルスピ
ロ〔５−メトキシベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シ
クロヘキサン〕塩酸塩 窒素下で無水メタノール２５０ｄ中のＮａ０ＯＨ３４α
６ｆの攪拌溶液に乾燥ＤＭ？　５５０−およびＯｕ工２
＆６ｔと共に（１′β、２′β）−２′−ジメチルアイ
ツメチルスピロ〔５−プロモベンゾフラ／−２（３Ｈ）
　、　１　ｔ−シクロヘキサン）２４．４ｆｔ加えろ。

この混合物を４１時間還流する。この時間においてそれ
を冷却しそしてセライトを通して一過する。Ｐ液を真空
濃縮して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２５００　ｗＩｔ
およびＨ２Ｏ４０Ｄ−で抽出する。

分離し九水性相を更に０Ｈ２０Ｌ２１００−で洗浄しそ
して合した有機層を塩水で洗浄しそしてＮａ２θ０４上
で乾燥する・この溶液を真空濃縮して油１４．９５？（
収率７２％）ｔ−得る― 更に精製を＠酸塩の形収によって達成する。

この目的の九めに、上記油を無水エタノールＳｏＴｍｌ
および無水エーテル１００−に溶解する。

冷却した溶液を塩化水素で飽和したエーテルの溶液でｗ
Ｉ性にする。得らｎた固体ｔ−濾過しそして乾燥して固
体１５．０ＰＣ収率６４％）を得る。

この粗製塩１αＯｆを無水エタノールから２回再結晶さ
せて融点２４７〜２４９℃の（１′β、２′β）−２′
−ジメチルアイツメチルスピロ〔５−メトキシベンゾフ
ラン−２（５１１１）、１’−シクロヘキサン〕塩＃塩
五ＢｆＣ収率２４％）を得る。

０１Ｈ２５ＮＯ２・ｍａｔに対する分析結果は次の通シ
である・ ０％　　　　　■％　　　　Ｎ％ 計算値：　６５．４８　　ＥＬ４０　４．４９実験値：
　６５．２４　　＆３８　４．４０例　　２Ｂ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピ
ロ〔５，７−ジクロロベンゾフランー２（５Ｈ）、１／
−シクロヘキサン〕塩酸塩 メタノール１００ｄ中の（１Ｗ、２’β）−２′−ジメ
チルアミノメチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、
１’−シクロヘキサン〕塩酸塩５．Ｏｆの室温くおける
攪拌溶液にＮ−クロロサクシフイイド（Ｎｃｓ）２．４
ｆを加える。この溶液を１時間還流しそれから４５′ｃ
以下に冷却する。このときＫ　Ｈｏｇの第２の部分（２
，４Ｆ）を加える。溶液を再び１時間還流しモしてそｎ
から冷却しそして真空濃縮してメタノールを除去する。

得られた残留物をｏａｏｚ５１００　ｍｇ−ｂよびｕ２
ｏ　１００−間に分配する。水性層を飽和ＮａＨＯＯ，
Ｂで塩基性にしそして分離後ｏａｏｚ３の他の５０ｍで
洗浄する１合した有機層を塩水で洗浄し、　ＭｇＳＯ４
上で乾燥しそして真空濃縮して油５．２９　ｔ　（収率
９４％）を得る。

この油を塩酸塩の形成によって更に精製する。

この目的のためＫは、上記油を無水エタノール２５４に
溶解させそして水中で冷却する・こｎｋ塩化水素で飽和
したエーテルの溶液をエタノール溶液が酸性になるまで
満願する。種結晶を加えそしてエーテル１２５Ｊ１ｊを
加えて融点２６２〜２５４℃の粗製塩酸塩′５．１ｆ（
収率４９％）を得る。この固体を３＝１のエーテル／エ
タノール溶液から再結晶せしめて融点２３３〜２３５℃
の（１′β、２′β）−２７−ジメチルアイツメチルス
ピロ〔５，７−ジクロロベンゾフランー２（３Ｈ）、ｔ
’−シクロヘキサ／〕塩酸塩２．４ｆＣ収率５８％）を
得る。

０１６ａ２．１ｏｚ２ｎｏ−ａｏＬに対する分析結果は
次の通りである。

０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：５４．８０　４３２　　五９９実験値：５４．
９４　６．４２　　五９４例　　２９ （１′α、２′β）−２′−ジメチルアずツメチルスピ
ロ（５，６，７−）ジクロロベンゾフラン−２（３１１
１）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩 定木下でメタノール１０〇−中の（１′α、２′β）−
２′−ジメテルアずツメチルスピロ〔６−クロロベンゾ
フラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサ／〕塩
酸塩２．５５ＦおよびＮ−クロロサクシンイイド（ＮＯ
８）　ｔ　１ｙ　ｔの攪拌溶液を２．０時間越流しそし
てそのときＫＮＣ！５ＣＬ６ｆＮＣ全５ＣＬ、１時間後
に更Ｋ　ＭＯＢα６ｔを加える。最後のＮＯ８の部分を
加えた１時間後に溶液を冷却しそして濃縮して湿潤固体
を得る。こ扛をジクロロメタン１００−および飽和重炭
酸ナトリウム溶液間に分配する。有機相を分離し、水で
２回洗浄し、恢酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮して
半固体３．２２を得る。この物質をエーテル４００１Ｒ
ＩＫとり、少量の不溶性物質から濾過しそしてよく攪拌
しながら飽和エーテル性塩化水素２〇−で濾別処理する
。初期にわずかにゴム状の沈殿が形成さｎそして１時間
後に＊ｎいな無定形の固体（１，７Ｆ、収率５５％）が
形成さｎるａこの物質をエーテル４００ｍを加え九エタ
ノール５−からの結ム化によって精製する。こｎによっ
て融点２２５〜２２８℃の（１′α、２′β）−２′−
ジメチルアイツメチルスピロ（５，６，７−ドリグロロ
ベンゾフランー２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩
酸塩１．１０　ｆ　（全収率５６％）が得られる。

０、６Ｈ２ｏＯ１５Ｎｏ−Ｈｏｔ　Ｋ対する分析結果は
次の通シである。

計算値：　４９．９０　５．５０　　五６４　３４８２
実験値：　４９．９０　５．６４　　＆４７　５６．５
５例　　５０ ジクロロベンゾフラン−２（５Ｂ）、１’−シクロへ、
キサン〕＠酸塩 無水メタノール１５〇−中の（１′β、２′β’）−２
’−ジメチルアばツメチルスピロ〔６−クロロベンゾフ
ラン−２（ＡＨ）、１’−シクロヘキサン）［酸基＆６
２ｆおよびＮ−クロロサクシンイＣド２．９４２の攪拌
溶液を１．０時間還流する。溶剤を減圧下で除去しそし
て残留物音ジクロロメタン２０〇−および飽和重炭酸す
）　＋７ウム溶液２００＋ｄ間に分配する・水性相を分
離しそしてジクロロメタン１００ｄで抽出する。合した
有機相を水で１回そして塩水で１回洗浄し、　Ｎａ２８
０４上で乾燥しそして真空濃縮して油５．８ｆ（９υ０
を得る。

これを無水エタノール２０ゴに溶解させ、０℃に冷却し
そしてそれからよく攪拌しながら飽和エーテル性ＨＯ６
２０−を加えることＫよって塩酸塩に変換する。更にエ
ーテル２０１ｄを加えて生成物の結晶化を増加させる。

収集および乾燥した後、塩は１５ｔ（全駅Ｘ７６％）で
あってそして２７２〜２７４＠（分解）の融点を有する
一エタノール／エーテルから再結晶することによって融
点２７５〜２７７＠（分解）の（１′β、２′β）−２
′−ジメチルアイツメチルスピロ〔５，６−ジク０ロベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサン
〕塩酸塩２．９ｔが得られる。

ｃｌ　６Ｈ２１０ｔ２ｋＪＯ−ＨＣｌ　ＩｆＣ対する分
析結果は次の通りである。

０％　　　　Ｈ％　　　　１％ 計算値：５４．８０　６．５２　　五９９実験値：　５
４．８２　１Ａｓ４　　＆７７例　　５１ （１’β２／β）−２′−ジメチルアンツメチルスピロ
（５−ヨードベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロ
ヘキサン〕塩＠頃 水２００−およびｏＨ２ｃｚ２１００・−中の（１’＃
、ｚ’β）−２′−ジメチルアばツメチルスピロ（ベン
ゾフラン−２（ＡＨ）、１’−シクロヘキサンＪ塩酸塩
のはげしく攪拌した二相混合物に工ａｌ約１５ｏｆを〃
口える。はげしい攪拌を３時間つすけそしてそｎから水
性相を２．５　Ｍ　ＮａＯＨで塩基性にする１分離した
水性相ｔ−ｏＨ２ｃｚ２で２回洗浄しそして合し−ｆｃ
有機相を飽和酸性唾硫酸す）　ＩＪウム次いで塩水で洗
浄しそしてＮａ２８０４上で乾燥する。真！！１１繍し
て固体１５．４？（収率１００％）を得る。

更に精製を塩酸塩の形成によって行う。この目的のため
に前記固体を無水エタノール２０〇−に溶解する。エタ
ノールを冷却すると固体４．３２が析出する０次に母液
を塩化水素で飽和したエーテルで酸性にする。エーテル
１００ｍｇを添加しそして攪拌すると塩酸塩４．８５　
ｆ　（収率５０％）が得られる・エタノールから再結晶
せしめて融点２４４〜２４６℃の（１′β、２′β）−
２′−ジメチルアイツメチルスピロ〔５−ヨードベンゾ
フラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩２
．７ｆ（収率２８％）を得る・ ０１４Ｈ２２工Ｎｏ−ＨｏＡ　Ｋ対する分析結果は次の
通シである。

計算値：４．７．１５　５．６９　　五４４実験１１　
：　４６．６２　　５．６０　　　五２１例　　３２ （１′β、２′β）−２’−ジメチルアミノメチルスピ
ロ〔５−プロモーフ−クロロベンゾフラン−１ｌｌ）　
、　１　’−シクロヘキサン〕塩酸塩 メタノール１００ｄ中の（１′β、２′β）−２′−ジ
メチルアばツメチルスピロ〔５−ブロモベンシフ５７−
２（３Ｈ）、１’−シクｏヘキ？ｙ　）塩酸塩ａ９ｔの
攪拌溶液にＮ−クロロサクシンイミド（Ｈｏｅ）５７９
を加える。溶液を１時間還流しそしてそれから室温に冷
却しそしてメタノールを除去して油状残留物を得る。こ
の残留−ｔ−ＯＨ２０ｔ２１５０−およびａ２ｏ　１５
０−にとる。水性層を２．５ＭＮａＯＨ溶液で塩基性に
する。分離した水性相を更にｏＨ２ｏｚ２１００−で洗
浄する。合した有機相を塩水で洗浄しセしてＮａ２ｓｏ
４上で乾燥し次いで真空濃縮して油ａ５ｆ（収率９６％
）を得る。油の精製は塩酸塩によって行われる。この目
的の、ために、上記の油を無水エタノール３０ｍＫ溶。

解させそして水浴中で冷却する。この溶液を塩化水素で
飽和し九エーテルの溶液で酸性にする。

エーテル１００＋ｗｊを加えそして１５分攪拌して固体
を生成する。この固体を集めて融点２３３〜２５５℃の
粗製塩酸基＆８？（収率７０％）を得る。４：１のエー
テル／エタノール溶液から再結晶せしめて融点２３９〜
２４１℃の（１′β、２′β）−２′−ジメチルアイツ
メチルスピロ〔５−プロモー７−クロロベンゾフラン−
２（１）　、　１　’−シクロヘキナン〕塩緻塩４．　
ｊ　ｆ　（収率４２％）を得る０ ０１６Ｈ２１Ｂｒ０ｔＮｏ　＠　ＨＯＬＫ対する分析結
果は次の通りである。

０％　　８％　　Ｎ％ 計算値：　４ＥＬ６３　５．６１　　　五５４実験値：
　４＆５２　５．５２　　五４７例　　３５ （１′β、２′ρ）−２′−ジメチルアイツメチルスピ
ロ〔７−クロロペンゾフラｙ　−２（３Ｈ）、１’−シ
クロヘキサン〕塩＃塩 一６０℃のτＥＩＰ５ＱｄＫ溶解したベキサシ中の２．
２Ｍｎ−ブチルリチウム＆Ｏｓｇの攪拌溶液に徐々にダ
ブルテツブド・ニードルによってＴＨ７１００ｄ中の（
１′β、２′β）−２′−ジメチルγイノメチルスピロ
Ｃ５−プロモー７−クロロベンゾ７ランー２（３Ｈ１）
　、　１　’−シクロヘキサン＞Ｓ、Ｏｔの溶液を加え
る。とｎは黄色の溶液を生成する。

これを−６０℃で１Ａ時間攪拌し次いでＨ２Ｏ１１７４
ｄで冷却する。室温で１５分攪拌した後に、溶液を真空
濃縮しそして残留物をエーテル３０〇−にと〕そして塩
水２００ｍで洗浄する。分離Ｌｌエーテル層ｔ−Ｎａ２
８０４上で乾燥しそして真空濃縮して油５２２（収率８
３％）を得る・この油をエタノール１５ｍおよび無水エ
ーテル２５艷の混合物に溶解することによって塩酸塩に
よる精製を行う、この冷却し７＋？、溶液に塩化水素で
飽和したエーテルの溶液を溶液が酸性になるまで満願す
る。エーテル１２５−を加えそして９時間攪拌して融点
２３６〜２３９℃の灰白色固体２、６　ｆ　（収率５９
％）を得る。酢酸エテル／メタ−ノールから再結晶せし
めて融点２３７〜２３９℃の”（１’β、２′β）−２
′−ジメチルアばツメチルスピロ〔７−クロロベンゾフ
ラン−２Ｃ５Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサン〕塙酸
塩２．１　？　（収率４８％）を得る。

ｏｌ　ｄＢ２７０１ＮＯ−ＨＯ１Ｋ対する分析結果は次
の通りである。

計算値：　６０．７６　７，５５　４．４３実験値：　
６０．７１　７，２９　４．２０例　　５４ （１’−，２’／Ｉ）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアイツメチルスピロ〔インシフラン−２（
３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕 窃素工で乾燥ベンゼン７５−中の（１′β、２’−）−
２′−ジメチルアばツメチルスピロ〔インシフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン、ｌ　９．８２　ｆお
よび重炭酸す）　ＩＪウムａ４０Ｆの攪拌混合物にベン
ゼン２５ｄＫ済解したエチルクロロホルメー）　６．５
７　ｔを滴加する。添加完了（１５分）後に混−＆智を
一夜（１６時間）還流する。それから反応混合物を冷却
しそしてよく攪拌しながら水１００ｄを加える。層を分
離しそして有機相を希ＮａＯＨ、希ＨＯｔそして最後に
塩水で洗浄する。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶剤を除去して油を得る
Ｏ 精製の九めに、こｎをヘキサン２５１１ｄに溶解しそし
てヘキサン中で充填したシリカゲル５００Ｖを含有する
長いクロマトグラフィーカラム上に吸着させる。はじめ
にヘキサン、それから増加した％（１工程当＃）２０％
）のヘキサン中のトルエン、次いで増加した％（１工程
当υ２゜％）のトルエン中のクロロホルムそして最後に
１００％のクロロホルムによる溶ＩＩ！によって、油と
して（１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアイツメチルスピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘキサンＪ４．８８Ｆ（全収率
４２％）を得る。

０１８Ｈ２５ＮＯ３に対する分析結果は次の通りである
Ｏ ０％　　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値ニア１．２６　　ａ３０　４゜６１実験埴：　７
１．１５　　＆３０　４．５０例３５ （１′β、２′β）−２′−エトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアイツメチルスピロ（５−ニトロベンツフラン−
２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕氷酢酸２５〇−中
の（１′Ｉ１．２’β）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアばツメチルスピロ（ベンゾフラン−２（５Ｈ
）、１’−シクロヘキサ７ノ２５．ＯＶの攪拌溶液に氷
酢酸１５〇−中の７０％）１０３１αＯｄを滴加する。

反応混合物を１００℃に加熱しそしてこの温度［１０分
間保持する。反応混−＆瞼を冷却しそして氷水１０００
−に性別しそしてｏｎ２ｏｚ２６００　ｄで抽出する。

分離した水性層をｃａ２ｃｔ２２００　ｄで３回抽出す
る。有機層を会しそして２．５　Ｍ　ＮａＯＨで塩基性
にする０分離した有機層を塩水で洗浄し％　Ｍｇ８０４
上で乾燥しそして真空濃縮して油５７．８　ｔを得る。

この油をａＨ２ａｔ２に溶解しそしてアルｉナの短パッ
ドを通して溶離することＫよってｒＩＩｌｌ！する。溶
離液を濃縮して油１５．８　ｆ　（収７４５３％）を得
、これを石油エーテルと共にすシつぶすことＫよつつて
結晶化させる。乾燥後得られた（１′β、２′β）−２
７−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアばツメチル
スピロ〔５−ニトロは）’／７５ンー２（３Ｈ）　、　
１　’　−シクロヘキサン〕の固体は、１０５〜１０７
℃の融点を有す。

０１８Ｈ２４Ｎ２０５に対する分析結果は次の通シであ
る。

計算値：　６２．０５　４９４　　ａ０４実験値：　６
２．１９　４９７　　ａ０８例　　５６ （１′β、２′β’）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアイツメチルスピロ〔５−アイノーベンゾ
フラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサンｊ蓚酸塩５
％パラジウム付木炭１．２ｆｓ（１’β、２′β）−２
′−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアイツメチル
スピロ〔５−ニトロベンゾフラン−２（ＡＨ）、１’−
シクロヘキサン３９．５　？およびメタノール１２５ｄ
を充填したパールフラスコ１に５２ボンド圧の水素下で
５時間振盪する。それから触媒ｔ濾過によって除去しそ
して母液を真空濃縮して油７．８　？　（収率９０％）
を得る。この残留物を蓚酸塩によって精製する。この目
的のために１残留物ａ２Ｆを無水エーテル７０ａｌ／に
溶解Ｌ（−して水浴中で冷却する。こｎＫ無水エーテル
２０〇−中の蓚＃！、１．５　ｆの溶液を満願する・得
られた固体を集めそしてエーテルでよく洗浄しそして真
空乾燥して融点９７〜１０１℃の固体４、３　Ｆ　（収
率６６％）を得る。この固体を２：１のエーテル／酢酸
エチル溶液から再結晶せしめて融点１０３〜ＩＬ１５℃
の（１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアイツメチルスピロ〔５−アミンベンゾフ
ラン−２（！ＳＨ）、１’−シクロヘキサン〕蓚酸塩＆
６ｆ（収率５５％）を得る　Ｏ Ｃ１８ＨＩＮ２０３・０２Ｈ２０４に対する分析結果は
次の通りである。

計算値：　５８．８ｊ　　＆９１　　６．８６実験値：
　５ａ０８　６．８８　６．６０例　　３７ （１′β、２′β’）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノメチルスピロ〔５−ジメチルアミノ
ベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塙
＋’ｆＲ塩 パールフラスコを５％パラジウム付木炭５．Ｏ？、メタ
ノール５〇−中の（１′β、２′β）−２’−Ｎ　−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアずツメチルスピロ〔５
−ニトロベンゾフラン−２（３Ｈ）、１／−シクロヘキ
サン３５．１　？および２−エトキシェｆｉ）−ル５０
−で充填し次いで３７％ホルムアルデヒド水溶液２５−
を加える。この混合物をＨ２の４０ボンド下でパール振
盪機上におきそして４時間振盪する。上述したような正
確な量を使用してこの操作方法を反復する。千ｎから２
つの混合物を一過しそして合した母液を真空濃縮して油
１αＯｆＣ収率１００％）を得る。この油を無水エタノ
ール１５ｗｔｂよび無水エーテル５０−にとかしそして
次に水浴中で冷却する。

この冷却し九溶液に塩化水素で飽和し次エーテルの溶液
をｐＨ紙が溶液が酸性であることを示すまで加える０種
結晶を入ｎそしてエーテル２５〇−を添加して固体の塩
酸塩を得、これを集めそして乾燥して固体４．２ｆを得
る。この固体をエタノール／エーテル溶液から再結最し
て融点１７１〜１７３℃の（１′βＩ２′β）−２／−
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチルスピ
ロ〔５−ジメチルアミノベンゾフラン−２（３ＥＩ）、
１’−シクロヘキサン〕塙酸塩２．５ｆＣ収率２１％）
を待；ｂ。

０２ｏＨｇｏＮ２０ｇ・Ｈａｔに対する分析結果は次の
通りである。

計算値：　６２．７３　　ａ１６　７．３２実験値：６
２．７２　　＆５４　７．１６例　　５８ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアミンメチルスピ
ロ〔５−アばノベンゾフラ７−２（３Ｈ）、１’−シク
ロヘキサ／〕ジ塩酸塩 無水のエチルエーテル２５〇−中のリチウムアルミニウ
ム水素化物（ＬＡＨ）　３．９　ｆの混合物にエチルエ
ーテル２５〇−中（１′β、２′β）−２’−Ｎ　−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアばツメチルスピロ〔５
−アミンベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘキ
サン〕１α７ｔの溶液を満願する。

カルバメートの添加は１時間内に完了する。この混合物
を添加完了後更に２．５時間攪拌しそしてそれから注意
深く飽和Ｎａ２８０４５　Ｑ−で冷却する。有機相をゼ
ラチン状水性相から傾瀉分離しそして更にＮａ　２８０
４上で乾燥する。溶液を真空濃縮して油ａ５ｆＣ収率９
４％）を得る。この油を無水エタノール１００ｄに溶解
しそしてそれを水浴中で冷却しそして塩化水素で飽和し
たエーテルの溶液管溶液が強酸性になるまで両顎するこ
とＫよってジ塩酸塩に変換する。固体のジ塩ＯＩ！塩ｅ
ｂ６５ｆｃ収率７６％）ｔ”新シイエーテル３００ｍの
添加後に集める。この粗製塩を２回すなわちエタノール
／エーテル溶液から１回そして酢酸エテル／エーテル溶
液からもう１回再結晶せしめて融点２７９〜２８１℃の
（１’＃、２’β）−２′−ジノチルアミノメチルスピ
ロ〔５−アミノベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シク
ロヘキサン〕ジ塩酸＃１２．６　ｆ　（収率２３％ンを
得る・０１６Ｈ２４Ｎ２０・２Ｈ（３１に対する分析結
果は次の通シである。

計算値：　５７．６６　７．８６　　ａ４０実験値：　
５７．５４　７．９３　　ａ１９例　　３９ （１′β、２′β）−２’−ジノチルアミノメチルスピ
ロ〔５−ジメチルアミノベ／シフラン−２（３Ｈ）、１
’−シクロヘキサンフジ塩ｌ！ｌｌ！！塩 例３８に記載した同じ操作方法を利用して（１′β、２
′β）−２／−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
イツメチルスピロ〔５−ジメチルアミノベンシフラン−
２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩から（１′
β、２′β）−２′−ジメチルアゼツメチルスピロ〔５
−ジメチルアミノベンシフラン−２Ｃ５Ｈ）、　１　’
−シクロヘキサン〕ジ塙ＩＩ塩を製造する・ 例　　４０ （１′β、２′β）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアイツメサルスピロ〔５−クロロベンゾ７ランー２
（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕窒素下で乾燥ベンゼ
ン１５〇−中の（１′β、２′β）−２’　−９メチル
アばツメチルスピロ〔５−クロロベンゾフラン−２１Ｅ
）、１’−シクロヘキサン〕１１．２Ｆおよび無水の炭
酸カリウムＩＡ８Ｆの攪拌混合物にベンゼン２５−中の
エチルクロロホルメー）８．６８ｆの溶液を両顎する。

添加はα５時間で行いそしてそｎから混合物を還流させ
る。２時間後に史にエチルクロロホルメートａ６８Ｆお
よび炭酸カリウム１５８２を加えそして還流を一夜つず
ける。そｎから混合物を冷却しそしてはげしく攪拌しな
がら氷水２００ｄｔ−５分間にわたって加える。それか
らエーテル２００ｄを加えそして層を分離する。有機相
を希塩水％２Ｎ塩酸で２回そして再び希塩水で洗浄する
。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した後、浴剤を真空除
去して油１１９１（収率１００％）を得る。精製のため
に、この油１２Ｆをトルエン５０ｍに溶解しそしてヘキ
サン中で調製したシリカゲル６００ｔを含有する高いク
ロマトグラフィーカラム上に吸着させる。はじめにヘキ
サ／、七ｎから増加した％（１工程当９１０％）のヘキ
サン中のトルエン次いで増加した％（１工程ＭＪ１０％
）のトルエン中のクロロホルムそして最後に１００％の
クロロホルムで浴寵シて油として（１′β、２′β）−
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアばツメチルスピ
ロ〔５−クロロベンゾフラノ−２（３Ｈ）−１’−シク
ロヘキサ７ノ５．７２（収率４８％）を得る。

ｏｌ　６′Ｈ２４ｏｚＮｏ５に対する分析結果は次の通
シである。

０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：６３．９９　７．１６　４．１３実験値７６１
８０　７．１５　４．０６例　　４１ （１′α＃２′β）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアイツメチルスピロ〔５−クロロベンゾフラン−２
（３Ｈ）＃１’−シクロヘキサン〕窒木下で乾燥トルエ
ン４５０Ｍｔ中９（忰、２′β）−２′−ジメチルアば
ツメチルスピロ〔５−クロロベンゾフラ：ｙ　−２（３
Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕４４、８　ｔおよび無水
の炭酸カリウム５５．５ｔのｆｆｆ混合物にエチルクロ
ロホルメー）２６．Ｏｆを篩別する。添加完了後に、混
合物を６時間還流し、そのときに史に１５．Ｏｆを加え
る。−夜（１６時間）還流した後、混合物を冷却しそし
てよく攪拌しながら氷水２５０−を５分間にゎたって加
える。それからエーテル５００ｓｄｌ加えそして層を分
離する。有機相を希水酸化ナトリウム溶液で２（ロ）、
希塩酸そして最後に希塩水で洗浄する。無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、溶剤を真空除去して油４４．　
Ｏｆ　（収率８１％）を得る。

Ｎ製のためにこの油１２．Ｏｆをトルエン５０−に溶解
しそしてヘキサン中で１製したシリカゲル６００ｔを含
有する高いクロマトグラフィーカラムＫｇ＆着させる。

はじめにヘキサン、それから増加した％（１工程当シ１
ｏ％）のヘキサン中のトルエ／、次いで増加した％（１
工程肖り１０％）のトルエン中のクロロホルムそして最
後に１００％のクロロホルムで溶離して油としテ（１′
α、２′β）−Ｎ−二トキシカルボニル−Ｎ−メチルア
イツメチルスピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（５Ｈ
）＄１’−シクロヘキサン〕＆１ｔ（全収率４１％）を
得る＠ ０１９ｆ４０１ＨＯ５に対する分析結果は次の通りであ
る。

計算値：６五９９　７．１６　４．１５実験値：６４．
０８　７．１２　　五８２例　　４２ （１′β、２′β）−２’−Ｎ−メチルアイツメチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサ
ン〕塩酸塩 （１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアンノメチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）、１’−シクロヘキサン）　９．１　ｆ　ｓ水酸化
カリウム５．６１ｆｓ水２５ｍおよび１−ブタノール１
００ｗｔ（２）ｒｔ拌混合智を窒素下で５日間還流しそ
れから濃縮してシロップ状残留智を得る。

これをエーテルと水との間に分配する・水性層を分離し
そしてエーテルで１回以上抽出する０合したエーテル抽
出液を希塩水で２回洗浄し。

硫醸す）　ＩＪウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る
。この油をエタノール２５ｍに溶解しそしてエーテル性
塩化水素５０ｄで処理する。更にエーテル５０ｍを加え
て沈殿を最大にする。固体を戸遇し％　１：４のエタノ
ール／エーテルで１回、エーテルで２回洗浄しそして乾
燥して融点２４３〜２４５℃の生底物２．５　ｆ　（全
収率３１％）を得る。エタノール−エーテルから再結晶
させて融点２４４〜２４６Ｉの（１′β、２′β）−２
’−Ｎ−メチルアゼツメチルスピロ〔ベンゾ７ランー２
（ＡＨ）、１’−シクシヘキサン〕塩酸塩２．２ｔを得
る。

ａ、５ａ２１ｎｏ−ｎｏｚに対する分析結果は次の通り
で実験値：６７．５０　　＆１３　５．２２例　　４３ （１′β、２′β）−２’−Ｎ−メチルアミノメチルス
ピロ〔５−クロロベンシフラフ　−２（ＳＲ）、１’−
シクロヘキサン〕塩酸塩 （１′β、２′β）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアイツメチルスピロ（５−クロロベンシフラフ　−
２（３Ｈ）＋１’−シクロヘキサン）１６．９Ｆ。

水酸化ナトリウム１４．Ｏｆｓ水＆５Ｍｔおよび１−ブ
タノール４５０ｄの攪拌混合物を窒素下で３日間還流し
、そのときに史に水酸化カリウム７、　Ｏｆを加える。

全体で５日還流した後に１反応液体をトドハック（ｔｏ
ｔｏｖａａ）上で濃縮してシロップ状の残留物を得る・
こｎをエーテルと水との間に分配する。水性層を分離し
そしてエーテルで１回以上抽出する。合し次エーテル抽
出液を希塩水で２回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で硫
燥しそして濃縮して油を得る。これをエタノール２５ｄ
Ｋ溶解し、０℃に冷却しそして飽和エーテル性塩化水＄
５　ＯＮｔで１５分間にわたって篩別処理する。そｎか
ら更にエーテル１２５−を少量ずつ加えて沈殿を最大に
する。塩酸塩を濾過し、１：４のエタノール／エーテル
で１回そしてエーテルで２回洗浄し次に乾燥して融点２
５７〜２３９°の生成物６．５ｆＣ全収率４２％）を得
る。エタノール／エーテルから再結晶することによって
（１′β、２′β）−２’−Ｎ−メチルアゼツメチルス
ピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（５（）、１’−シ
クロヘキサン〕塩酸塩５．２ｆを得る。融点は変化しな
い。

ａｌ　５Ｈ２ｏＯ１ＮＯ−ＨＣ１Ｋ対する分析結果は次
の通シである− 計算値：　５９．６０　７．００　４．６３実験値：　
５９．４５　７，１０　４．５１例　　４４ （１′α、２′β）−２’−Ｎ−メチルアイツメチルス
ピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シ
クロヘキサン〕塩酸塩 （１’ｆｆ１２’β）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアイツメチルスピロ〔５−クロロベンゾ７５　ン
−２（３Ｈ）＊１’−シクロへ＊９ン）　２７．　Ｏｆ
ｓ水酸化カリウム２２．４Ｆ％水３０ＩＩ１ｇおよび１
−プタノール７００ｄの攪拌混合物を９素下で３日間還
流し、そしてそのときに史に水酸化カリウム１１．２Ｆ
を加える・全体で５日間還流した後−反応液体をトドパ
ック上で濃縮してシロップ状の残留物を得る。こｎをエ
ーテルと水との間に分配する。水性層を分離しそしてエ
ーテルで１回以上抽出する。合したエーテル抽出液を希
塩水で２回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそし
て濃縮して油を得る。これをエタノール２５ｄＫ溶解し
、攪拌しなから０℃に冷却しそして飽和エーテル性塩化
水素１００ｍで１５分にわたって篩別処理する。そｎか
ら更にエーテル１００ＩＩｔを少量ずつ加えて沈殿を最
大処する。

塩１ｍ塩を濾過し、１：９のエタノール／エーテルで１
回、小容量のア七トンで２回、エーテルで２回洗浄しそ
して乾燥して本質的に純枢ＴＬＯによる）な塩７．４　
ｆ　（全収率３１％）を得る。

エタノール／エーテルから２回再結晶せしめて融点１６
８〜１７１＠の（１ｈ、２’β）−２’−１１−メチル
アイツメチルスピロ〔５−クロロベンゾ７ランー２（５
Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩４．８５　ｆｃ全
全駅４２０％）を得る・ ０１５Ｈ２ＱＯ１ＮＯ−ＨＯｌに対する分析結果は次の
通シ実験値：　５９．７９　６．９４　４．４９例　　
４５ （１′ａ、２′β）−２’−Ｎ−シフ／−Ｎ−メ＋ルア
ｔ／メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−
シクロヘキサン〕 窒素下で乾燥ベンゼン４００ｄ中のＢｒ０Ｎ　９．７２
のよく攪拌した溶液に無水のｘ２ｃｏ５４．１１０　ｔ
を一度に加える。この混合物を１５分攪拌しそしてその
ときに乾燥ベンゼン２０〇−中の（１＆、２’β）−２
′−ジメチルアずツメチルスピロ〔インシフラン−２（
３Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサン）１５．Ｏｆの徐
々な添加を開始する。添加完了（１，７５時間）後に、
混合物を２時間還流させる。そｎから反応混合物を冷却
し、−過しそして真空濃縮して残留物を得る。この残留
物をメタノール２５〇−に溶解しそして１５分還流して
残留ＢｒＣ！Ｈの分解を確保する・冷却後、メタノール
溶液を真空濃縮して粗製の固体１＆Ｏｆを得る。それか
らこの固体をエーテルにとシそして希ＮａＯＨ３００ｄ
、希Ｈａｔ　２５０　ｙｄおよび飽和塩水２５０１１１
ｔで抽出し、無水の硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそし
て真空濃縮して生成物１＆Ｏｆを得る。更に、ヘキサン
／エーテルから２回再結晶することＫよって精製を達成
して融点１０５．５〜１０７℃ノ（１’ｆｆ、２’β）
＋　２７−　Ｎ−シアン−Ｎ−メチルアイツメチルスピ
ロ〔ば／シフランー２（！ＳＨ）　、　１ｒ−シクロヘ
キサン３４．５　ｔ　（収率５０％〕を得る。

０１６Ｈ２ＯＮ２０　Ｋ対する分析結果は次の通シであ
るＯ ０％　　８％　　８％ 計Ｘ値：　７４．９７　７．８６　　１０．１実験値：
　７４．９６　７．９４　１１．００例、４６ （１′αＩ２′β）−２’−Ｍ−メチルアイツメチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（６Ｈ）、１’−シクロヘキサ
ン〕塩酸塩 窒素下でＬｉＡｔＨ４ｓ、ｏｒおよび乾燥ＴＨＥ’２０
４）ｄの攪拌混合物に乾燥ＴＨ’ｌ’　１５０　ｍ中の
（１′α、２′β）１＋）　２／−Ｎ−シアノ−Ｘ−メ
チルアミノメチルスピロ〔はンゾフラン−２（ｉ）　、
　１　’−シクロヘキサンＪ１１．１６Ｆの溶液を加え
る。添加完了（０５時間）後に％混合物を２時間還流す
る。それから溶液を水浴中で５℃に冷却しそして飽和Ｎ
ａ２ＳＯ４の２５−の連続添加によって冷却する。混合
物を吸引濾過しそしてＰ液を無水の硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして真空濃縮して油１２．４Ｆを得る。この油
を無水エタノールに溶解することＫよって塩酸塩ｔ−製
造する。このエタノール溶液を水浴中で冷却しそしてそ
ｎから塩化水素で飽和したエーテル２０ｊｌ／を加える
。無水エーテル２５−の添加後に、沈殿した塩酸塩を集
めそして乾燥する。エタノール／エーテルからの第２の
再結晶化後Ｋ　ｓ　８点２５５．５〜２５７℃＋ｌＸ１
’ｆｆ、２’β）＋　２／−Ｎ−メチルアイツメチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）　、　１　’−シクロ
ヘキサン〕塩酸塩の純粋な固体＆〇ＦＣ収率２６％）が
得らｎる００１５Ｈ２１ＮＯ・Ｈａｔに対する分析結果
は次の通りである・ 計算値：　６７．２８　　ａ２８　５．２５実験ＷＥ　
：　６７．５９　　ａ０９　５．１８例　　４７ ｔａｌ　　シス−１−（２−フルオロベンジル）−２−
ジメテルアばノシク四へキサン−１−オール蓚酸塩 窒素下でマグネシウム片１１．７　ｆおよび無水エーテ
ル２００ｙｄの攪拌混合物にエーテル２０〇−中の２−
フルオロベンジルクロライ）’　６９．４ｔの溶液を添
加する。初期の２５ｍの添加後Ｋ。

グリニヤール反応が起夛はじめて自発的にエーテルの還
流が起る。添加速度および時々の冷却によってＱ、４５
時間の添加期間中反応温度を約５０”Ｋそれからグ１７
　＝ヤール試薬を含有する混合物を冷却しそしてエーテ
ル１５０ｄ中の２−ジメチルアミノシクロへキサノン５
＆５ｔの溶液の１．２５時間にわたる添加中１５〜２０
”Ｋ保持する。２時間後に、混合物を冷却しそして塩化
アンモニウム溶液２００ｄの添加によって冷却しなから
０〜１０″に保持する。そｎから水を加えて塩を溶解す
る。水性相をエーテル相から分離しそしてエーテル２５
０ｄずつで２回再抽出する。−＆シたエーテル層を塩化
アンモニウム溶液で１回そして希塩水で１回洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空濃縮して油６
７．７　ｆ′ｔ−得る。ＴＬＯによるこの物質の分析は
それが未反応原料ケトン５０％を含有していることを示
しそしてその故にこの物質は正確に前述したように他の
グリニヤール反応に再び付される。前述したように処理
した後、出発物質の微量のみが存在する油４７ｆ（粗収
率４７％）を得る。この油を次の通シ蓚酸塩として精製
する。上記前の一部（５２，Ｏｆ＞をエーテル２００−
に溶解させそしてよく攪拌しながらエーテル１２００ｄ
中の蓚酸１１．４Ｆの溶液で５分間にわたって処理する
。２時間後に結晶を一過し、エーテルで洗浄しそして乾
燥して生成物５７ｆ（８５％）を得る。エタノール１６
０ｍから再結晶せしめて融点１５４〜１５６“を有する
シス−１−（２−フルオロベンジル）−２−９メチルア
イノシクロヘキサン−１−オール蓚酸塩２３．３ｔ（全
収率５４％）を得る。

ｏｌ　５ａ２２ｙＮｏ−ｃ２ａ２ｏ４ＪＩｃ対する分析
結果は次の通シである。

０％　　　　　Ｈ％　　　　ｙ％ 計算値：　５９．８１　７，０９　４．１０実験値：　
５９．７９　７，１４　４．０１ｔＤｌ　　塩酸塩を製
造する。この目的のために上記蓚酸塩を純粋な遊離塩基
のアルコールに戻す。

こｎをエタノールに溶解しそして塩化水素で飽和したエ
ーテルで処理する。得られたＨＯＡ塙（収率９２％）は
２１６〜２１８°の融膚を有する。

エタノール／エーテルから再結晶せしめて全収率８０％
で２１８〜２１８＠の変化しない融点を有する純粋なア
ルコール１１３！酸塙を得る。

ｏ１５ａ２２ｙＮｏ・Ｈｃｔに対する分析結果は次の通
りである。

計算値：　６２．５８　　ａ０６　４．８３実験値：　
６２．５５　　ａ０２　４．７９例　　４８ シス−１−（５−１０ロー２−フルオロベンジル）−２
−ジメチルアイノシク四ヘキサン−１−オール塩酸塩 ５−クロロ−２−フルオロベンジルクロライドｔ−便用
する以外は例４７の操作方法を反復してシス−１−（５
−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジメチルアイ
ノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩を得る・ 例　　４９ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアンノスビロ〔は
ンゾフラン−２（！ＩＨ）　、　１　’−シクロヘキサ
ン〕塩酸塩窒素下でシス−１−（２−フルオロベンジル
）−２−ジメチルアイノシクロヘキサン−１−オーに６
．Ｂｔおよびベンゼン１２０−のよく攪拌した溶液に油
分散液中の６１％ＮａＨ２，５ｆ次いで乾燥ジメチルホ
ルムアずド（ＤＭＦ）　５０　Ｍｔを刃口える。この混
合物を８Ａ時間還流する。この時点においてそれを冷却
しそして氷水４００−に性別しそしてエーテル５００−
で抽出する０分離した水性相をエーテル１００−で２回
洗浄しそして合した有機層を塩水で洗浄しそしてＮａ２
ＳＯ４上で乾燥する。真空濃縮して油４．９　ｆ　（収
率８２％）を得る。塩酸塩の形成忙よって更に精製を行
う。この目的のために、上記油を無水エタノール１５ｄ
およびエーテル５０１１ｔの混合物に溶解する。冷却し
た溶液を塩化水素で飽和したエーテルで酸性にする。攪
拌しながらエーテル１５０−を添加して固体分２．９ｆ
（収率４ｏ％）ヲ得ル、イソプロパツールからの連続的
再結晶によって融点２２８５２５０℃の（１′β、２′
β）−２′−ジメチルアミノスピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩２．０　ｆ　
（収率２８％）を得る・ ｏ１５ａ２１Ｎｏ−ａｃｚに対する分析結果は次の通り
である。

０％　　　Ｈ％　　Ｈ％ 計３！値：　６７．２８　　＆２８　５．２３実験魚：
　６７．４１　　　＆２４　　５．２４例　　５０ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアミノスピロ〔５
−ブロモベンゾフラン−２（ＡＨ）　、　１　’−シク
ロヘキサン〕壌酸塩 メタノール１００ｄ中の（１′β、２′β）−２′−ジ
メチルアばシスピロ〔ベンゾフラン−２（１）、１’−
シクロヘキサン〕塩酸塩５．Ｏｆの攪拌溶液にＮ−プロ
モサクシンイイド五６ｔを加える。混合物ヲ富温で０．
５時間攪拌しそして真空濃縮する。

得らＡた液体を０Ｈ２０ｔ２１５０　ｔｒｉ　オヨび）
！２０２００−にと９そして次に２．５　Ｍ　ＮａＯＨ
で塩基性にする。

分離し九水性層をｏｎ２ｏｚ２　ｓｏ＊で２回洗浄しそ
して合し九有機層を塩水で洗浄しそして乾燥する。有機
相を真空濃縮して油５．０５ｆ（収率９７％）を得る。

更に塩酸塩の形成によってこの油の精製を行う。この目
的のために１上記油を無水エタノール２５−およびエー
テル７５−の混合物に溶解しそして水浴中で冷却する。

この冷却した溶液を塩化水素で飽和したエーテルで酸性
圧しそして新しいエーテル１００−を添加して固体の塩
酸項五３ｆ（収率５１％）ｔ−得る。

エタノール／エーテル溶液から再結晶せしめて融点２３
２〜２５４℃の（１′β、２′β）−２′−ジメチルア
ばシスピロ〔５−ブロモベンゾフラン−２（５Ｈ）、１
’一シクロヘキサン〕塩ｒＭ塩２．７ｆＣ収率４２％）
を得る。

０１５　Ｈ２ｏＢｒＮＯ−ＨＯＬに対する分析結果は次
の通り実験値：　５２．０８　６．０６　４．００例　
　５１ （１’／、２’β）−２′−ジメチルアずノスビロ〔５
−クロロベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘキ
サン〕塩酸塩 シス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２
−ジメチルアイノシクロヘキサンー１−オールを使用す
る以外は例４９の方法を反復して（１′β、２′β）−
２７−ジメテルアばシスピロ〔５−クロロベンゾフラン
−２（３Ｈ）、１／−シクロヘキサ／〕墳酸埴を得る。

例　　５２ （１′β、２′β）−２７−ジメチルアミノスピロ〔５
−ヨードベンゾフラン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘキ
サンＪ塩酸塩 Ｎ−プロモサクシンイずドの代ｊＤＫ塩化沃素を便用す
る以外は例５０の方法を反復して（１′β、２′７ｉ）
−２′−ジメチルアずノス、ピロ（５−！ｉ−ドベンシ
フラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸基を
得る。

例　　５３ シス−１−（２−フルオロベンジル）　−２−（シアノ
メチル）−シクロヘキサン−１−オール窒素工で無水エ
ーテル１００ｄ中のマグネシウム片１ａ５ｔの攪拌混合
物忙、エーテル１５０ゴ中の２−フルオロベンジルクロ
ライド５＆８ｔの溶液を篩別する。はじめの数−を加え
たときに反応が起シはじめて発熱的にエーテルの還流が
起る。この温度を添加速度によって維持（０，７５時間
）する。グリニヤール形成反応が完了したときに、混合
物を１．５時間放置しそしてそれからダブルチツブドニ
ードルによってエーテル５００ｄ中の２−オキソ−シク
ロへキデンアセトニトリル４９．　Ｏｆの溶液に加える
・グリニヤール臥梁の添加はα５時間で児了しそしてそ
の抜部合物を定温でａ５時間攪拌する・混合物を冷却し
そして飽和ＮＨ４０ｔ　１２０−で冷却する。有機相を
得らｎたゼラチン状物質がら傾瀉分離しセして真”２１
１縮して油７１．６５ｆ（収率８１％）を得る。更に精
製をカラムクロマトグラフィー処理によって行う。この
目的のために粗製アルコールをメタノール１％を含有す
るトルエンでシリカゲルを通して溶離する。精製し九ア
ルコールをヘキサンと共にすシつぶすことによって結晶
化させて融点６１〜６３℃を有するシス−１−（２−フ
ルオロベンジル）−２−（シアノメチル）シクロヘキサ
ン−１−オールｔ−得る。

Ｏｊ　５Ｈ１８ＦＮＯＩＣ対する分析結果は次の過多で
ある。

実験Ｑ：　７ＡＯ０７，４０５，４９ 例　　５４ シス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２
−（シアノメチル）シクロヘキサン−１−オール ５−クロロ−２−フルオロへ／ジルクロライドを使用す
る以外は例５３の方法を反復してシス−１−（５−クロ
ロ−２−フルオロベンジル）−２−（シアノメチル）シ
クロベキ３サンー１−オールを得る。

例　　５５ （１′β、２’−）−２’−シアノメチルスピロ〔ベン
ゾ７ランー２（ＡＨ）、１’−シクロヘキサノｊ窒素下
でベンゼン５００ｄおよびジメチルホルムアイドア５０
ｄ中のシス−１−（２−フルオロベンジル）−２−（シ
アノメチル）シクロヘキサン−１−オール２４．２　ｆ
および油分散液中の６０％水素化ナトリウム４．０ｔの
攪拌混合物ｔ−２１時間還流する。それからよく攪拌し
ながら混合物を注意深く氷水に移す。それからエーテル
１０００ｍを加えて生成物を抽出する。相を分離しそし
て水性層をエーテル５００ｄで２回以上抽出する０合し
た有機相を塩水で洗浄し。

硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥しそして真空濃縮して油と
して（１′β、２′β）−２′−シアノメチルスピロ〔
べ／／フランー２（ｉ）１１’−シクロヘキサンコ１５
．４ｔ（収率６９％）を得る。

例　　５６ （１′β、２′β）−２′−シアノメチルスピロ〔５−
クロロベンゾフラノ−２（ｉ）、１’−シクロヘキサン
〕シス−１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−
２−（シアノメチル）シクロヘキサン−１−オールを使
用する以外は例５５の方法を反復して（１′β、２′β
）−２’−シアノメチルスピロ（５−クロロベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕を得る。

例　　５７ （１′β、２′β）−２’−アばノエチルスピロ〔はン
ゾフラン−２（ＡＨ）、１’−シクロヘキサン）　ｔＪ
ｉ酸塩窒素下で油分散液中の５０％ＬｉＡｔＨ４５，Ｏ
ｆおよび無水のエチルエーテル１５０ｄの攪拌混合物に
エーテル１００−中の（１′β、２′β）−２′−シア
ノメチルスピｐ〔ベンゾフラン−２（３１１）、１’−
シクロヘキサン）　４．　Ｏｆの溶液を満願する。この
混合物を室温で２時間攪拌しセしてそｎから水中で冷却
しそして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液４０ｄで注意深く冷却す
る。有機相をゼラチン状水性相から傾瀉分離しそして塩
水で洗浄しセしてＮａ２８０４上で乾燥する。真空濃縮
して油ｔｏｙを得る。史に精製を塩酸塩の形成によって
行う。この目的のために、上記前をエーテル１００−に
浴解しそして溶液全冷却しそして塩化水素で飽和したエ
ーテルで酸性にする。得らｎた固体を沖過しそして乾燥
して粗製の塩酸塩２．８２を得る・酢酸エチル：メタノ
ールからの連続再結晶によって融点１８９〜１９１℃の
（１′β、２′β）−２′−アばノエチルスピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘキサン〕
ｔＭ酸塩２゜ｏｖを得る。

ｃ１５Ｈ２１Ｎｏ・Ｈｃｔｒｉｃ対する分析結果は次の
通りである。

計算値：　６７．２８　　＆２８　５．２３実験値：　
６７．０２　８１５　５．０３例　　５８ （１′β、２′β）−２′−アミノエチルスピロ〔５−
クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）、、／−シクロヘキサ
ン〕マレイン＃Ｉ塩 （１′β、２′β）−２′−シアノメチル〔５−クロロ
ベンゾフラン−２（ｓａ）ａ１’−シクロヘキサン〕ヲ
便用する以外は例５７の方法を反復して（１１，２’β
）−２′−アミノエチルスピロ〔５−クロロインシフラ
ン−２（３）１）、１’−シク口重キサンコマレイン酸
壇を得る。融点１３５〜１３８℃。

例　　５９ （１′β、２ψ）−２′−アぐノエチルスピロ〔５−ブ
ロモベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロヘ
キサン〕フマール＃塩 （１′β、２′β）−２’−アばノエチルスピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩
を使用する以外は例５０の方法を反復する。フマール酸
塩としての純粋な生成物は１９２〜１９４＠の融点を有
する。

例　　６０ （１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノエチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−
シクロヘキサン〕 窒素下でジクロロメタン２５０４中の（１′β、２′β
）−２′−アミノエチルスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｈ）、１’−シクロヘキサン３１９．４　Ｆおよび無水
の炭酸カリウム３５Ｆの攪拌混合物にジクロロメタン１
００ｄ中のエチルクロロホルメート１五７ｆの溶液を膚
加する。添加を完了し九ときに混合物を室温で一夜（約
１６時間）攪拌するー°′塩をｐ去しそしてＰＷＸを水
１希塩酸および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして真空１）ＡＩして１９．２　ｆを得る。これを
エーテルと共にす〕つぶし、−過しそしてＰ液を真空濃
縮して（１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボ
ニルアミノエチルスピロ〔インシフラン−２（３Ｈ）、
１’−シクロヘキサン）１１．７ｆ（収率４６％）を得
る。

例　　６１ （１′β、２′β’）−２’−Ｎ−エトキシ力ルポニル
アイノエチルスピロ（５−クロロベンゾフラン−２（５
（）、１’−シクロヘキサ／〕 （１′β、２′β）−２′−アミノエチルスピロ〔５−
クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロ
へｗｊＰ１ン〕を使用する以外は例６０の方法を反復し
て（１′β、２′β）−２１−ｗ−エトキシカルボニル
アイノエチルスピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（３
Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕を得る。

例　　６２ （１′ρ、２′β）−Ｚ／−Ｎ−メチルアミノエチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｂ）、１’−シクロヘキサ
ン〕塩酸塩 窒素下で乾燥ＴＨＦ　１５　Ｑ−中の５０％ＬｉＡＬＨ
４（油中に保護した’）６．Ｏｆの攪拌混合物に乾燥Ｔ
ＨＦ　（テトラヒドロフラン）　１００ｄ中の（１％、
２’β）＋　２７−　ａ−エトキシ力ルポニルアンノエ
チルスピロ〔べ／シフランー２（３Ｈ）　、　１　’−
シクロヘキナ：／）１１．７ｆの溶液を満願する。添加
完了後に混合物を１時間還流しそれから冷却しそして飽
和Ｎａ２日０４（４０＋＋／）で冷却する。得られたゼ
ラチン状混合物をセライトを通して一過しそしてＰ液を
真空濃縮して油を得る。この油をエーテル２０〇−中に
抽出しそして塩水で洗浄する・有機相をＮａ２８０４上
で乾燥しそして真空濃縮して油１α８２（収率１００％
）を得る。更にこの油の精製を塩酸基の形成によって行
う、この目的のために、上記油を原水エタノール２５１
ｄおよび無水エーテル１２５−に溶解しそして塩化水素
で飽和したエーテルの溶液で酸性圧する。

得られ′ｆｉ−塩酸壇を口重して粗製塩７．５５　ｆ　
（収率６８％）を得る。無水エタノールから再結晶せし
めて融点２５０〜２５２°の（１′β、２′β’）−２
’−Ｎ−メチルアばノエチルスピロ〔ベンゾフラン−２
（５）１）、１’−’ｙクロヘキサン〕塩酸塩２．２ｆ
Ｃ収率２０％）を得る。

０１４Ｈ２１Ｎｏ・Ｈａｔに対する分析結果は次の通シ
である。

０％　　　′Ｈ％　　Ｎ％ 計算値：　６ａ１９　　＆５８　４．９７実験値：　６
７．９１　　＆５２　４．７６例　　６３ （１′β、２′β）−２７−Ｎ−メチルアイノエチルス
ピロ〔５−クロロベンゾ７ランー２（５）り、１’−、
シクロヘキサン〕塩酸１為 窒素下で油分散液中の４８％ＬＡＨ７，５？および無水
のＴＨＩＦ　１００−の攪拌混合物にＴＨν１０〇−中
の（１’／９．２’β’）−２’−Ｎ−エトキシカルボ
ニルアくノエチルスピロ〔５−クロロベンゾフラン−２
（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕１α６ｔｏ溶液を満
願する。この混合物を２時間還流しそしてそれから水中
で冷却しそして飽和Ｎａ２８０４溶液４０−で注意深く
冷却する。得らｎた混合物をセライトを通してＰ遇しそ
してＰ液を真空濃縮して油を得る。この油をエーテル２
００−にとシそして塩水で洗浄しそして次にＮａ２ｓｏ
４上で乾燥する。有機相を真空濃縮して油１４．３　ｔ
　（収率１００％）を得る。この油の精製を塩酸基の形
成によって行う。この目的のために１上記油をエーテル
５０−および無水エタ／−ル１０ｄＫ浴解する。氷冷浴
液を塩化水素で飽和し次エーテルの溶液で酸性にする。

得られた固体をＰ遇しそして乾燥して１１．２ｆ（収率
７５％）を得る。この固体を無水エタノールから再結晶
せしめて融点２００〜２０１℃の（１′β、２′β＞−
２７−ｙ−メチルアイノエチルスピロ〔５−クロロベン
ゾフラｙ　−２（！ＩＨ）、１’−シクロヘキサン〕塩
酸塩五２ｆ（収率２２％）を得る。

ｏｌ　６Ｈ２２０ｔＭＯ−ＨＯｌに対する分析結果は次
の通シである。

計算値：　６Ｑ、７６　　７．３３　　４．４３実験値
：６α４８　７．１９　４．２９例　　６４ （１′β、２′β’）−２’−Ｎ−メチルアばノエチル
スピロ〔５−ブロモベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−
シクロヘキサン〕塩酸塩 メタノ−／’２５０ｄ中ノ（１′β、２′β）−２’−
Ｎ−メチルアミノエチルスピロ〔ベンゾ７ランー２（３
Ｈ）　＊　１　’　−シクロヘキサン〕塩酸塩５．Ｏｆ
（０Ｈ温における攪拌浴液にＮＢ８　ｉ　２　ｔを加え
る。溶液を０５時間攪拌しそして真空濃縮して残留物を
得る。この残留物をＣＨ２０Ｌ２２５０　ｍおよびＨ２
ｏ２００ｄＫと９そしてＱ、　５　Ｍ　　ＩＪａＯＨで
塩基性にする１分離し九水性相をｃａ２ｃｚ２５０　ｍ
で洗浄しそして合した有機層を塩水で洗浄しそしてＮａ
２８０４上で乾燥する。真空濃縮して油５．９　Ｐｃ収
率１００％）を得る。この物質の精製を塩酸塩の形成に
よって行う。この目的のために１油を無水エタノール１
５−およびエーテル２５−に溶解する。水冷溶液を塩化
水素で飽和したエーテル溶液の満願によって酸性にする
。更にエーテルを加えて固体塩を形成させ、これを−過
しそして乾燥して粗製塩酸塩４．５　ｆ　（収率６７％
）を得る。エタノール／エーテルから２回再結晶せしめ
て融点１８９〜１９１℃の（１′β、２′β）−２′−
Ｎ−メチルアずノエチルスビロ（５−７’ロモベンゾフ
ラ７−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩２．
０ｆＣ収ｙ４３１％）を得る。

０１６Ｈ２２ＢｒＮＯ−ＨＯ１Ｋ対する分析結果は次の
通シ実験値：５五１９　６．２７　　五６７例　　６５ （１′β、２′β）−２’−Ｎ−メチルアイノエチルス
ピロ〔５−Ｎ−ドベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　
ｔ−シクロヘキサン〕塩酸塩 （１′β、２′β’）−２’−Ｎ−メチルアずノエテル
スピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）　、　１’−シクロ
ヘキサン〕を使用する以外は例３１の方法を反復して（
１′β、２’ｊｌｌ）−２７−Ｎ−メチルアばノエチル
スピロ〔５−ヨードベンゾフラン−２（３Ｈ）、１／−
シクロへ中す／〕〕酸塩を得る。

例　　６６ （１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアイノエチルスピロ〔インシフラン−２（３
Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕 （１／β、２′β）＊　２’−Ｎ−メチルアばノエチル
スビロ〔ベンゾフラン−２（３Ｉ（）、１’−シクロヘ
キサン】を便用する以外は例６０の方法を反復して（１
’／ｉ、２’β）−２７−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｈ
−メチルアイノエチルスピロ〔インシフラン−２（３Ｈ
）、１’−シクロヘキサン〕を得る。

例　　６７ （１′β、２′β）−２７−ｘ−エトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノエチルスピロ〔５−クロロベンゾフラ
ン−２（１）、１’−シクロヘキサン〕（１′β、２′
β）−２’−Ｎ−メチルアイノエチルスピロ〔５−クロ
ロベ／シフラン−２（５Ｈ）１１’−シクロヘキサン〕
を使用する以外は例６０の方法を反復して（１′β、２
′β）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ずノエチルスピロ（５−／ロロヘ／ソフランー２（３Ｈ
）、１’−シクロヘキサン〕を得る。

例　　６８ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアばノエチルスピ
ロ〔ベンゾ７ランー２（３）Ｉ）、１’−シクロヘキサ
ン〕塩酸塩（１′β、２′β）−２’−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアズノエテルスピロ〔インシフラ
ン−２（５Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕を使用する以
外は例６２の方法を反復して（１′β、２′β）−２７
−シメチルアばノエチルスピロ〔ペンシフ５　ン−２（
３Ｈ）、１’−シクロヘキサン〕塩酸塩を得る。

例　　６９ （１′β、２′β）−２’−ジメチルアミノエチルスピ
ロ〔５−クロロベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シク
ロヘキサン〕塩酸塩 （１′β、２′β”）−２’−Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアぐノエチルスビロ〔５−クロロインシフ
ラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロヘキサンを使用す
る以外社例６２の方法を反復して（１′β、２′β）−
２′−ジメチルアイノエチルスビロ〔５−クロロベンゾ
フラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサ７〕塩識塩を
得る。融点２１７〜２１９℃０ 例　　７０ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアミノエチルスピ
ロ〔５−ブロモベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’
−シクロヘキサン〕塩酸塩 （１′β、２′β）−２′−ジメチルアばノエチルスピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン
〕塩＃Ｒ塩を使用する以外は例５ｏの方法を反復して（
１′β、２′β）−２′−ジメチルアミノエチルスピロ
〔５−ブロモベンゾフラン−２（３Ｈ）、、／−シクロ
ヘキサン〕塩酸塩を得る。

例　　７１ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアばノエチルスピ
ロ〔５−ヨードベンゾフラン−２（３Ｈ）、１／−シク
ロヘキサン〕塩酸塩 （１′β、２′β）−２′−ジメチルアミノエチルスピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　＃　１　’−シクロヘ
キサン〕塩ｃｌＲ塩を使用する界外は例３１の方法を反
復して（１′β、２′β）−２′−ジメチルアずノエチ
ルスピロ〔５−Ｎ−ドペンゾフラン−２（３Ｈ）、１’
−シクロヘキサン〕塩酸塩を得る。

例　　７２ シス−２−（ジメチルアイツメチル）　−１−（２’−
フルオロベンジル）シクロベンクン−１−オール塩酸基 窒素工で無水エーテル５００５ｇ中のマグネシウム片４
αＱｆ（１，６５モル）の攪拌混合物に、エーテル２５
〇−中の２−フルオロベンジルフロラ（）’２１＆９ｆ
　（１，５モル）の溶液を満願する。

はじめの数−を加え九とき忙反応が起シはじめて発熱的
にエーテルの還流が起る。これをわずか４Ｃ冷却しセし
て温度を添加速度によって約３０℃に維持（２時間）す
る、グリニヤール形成反応が完了したときに、混合物を
１時間放置しそしてそれから冷却しそしてエーテル４５
０−中の２−ジメチルアイツメチル−シクロはンタノン
１７２．９ｆ（１，２２モル）の溶液の緩慢な添加（１
時間）中１５〜３０℃に保持する。室温で１時間攪拌し
念後に、混合物を約１０℃に冷却しそして飽和塩化アン
モニウム溶液２５〇−の注意深い添加によって冷却する
。エーテル層を得らｎたゼラチン状物質から傾瀉分離し
そして塩水で洗浄し次いでＮａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥
する。溶液を真空濃縮して油２ｓ１７ｆ　（収率７６％
）を得る。ガスクロマトグラフィー分析から、この油は
シス（大割合量）およびトランス（小割合ｔ）アルコー
ルの混合物であることが判る。この物質は３：２：１の
酢酸エテル／エーテル／アセトンの溶離剤を使用した高
圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）［よって純粋な
大割合量アルコールに分離できる。純粋の大割合量アル
コールを官有するフラクションを真空濃縮して油１２６
．４ｆ（収率４１％）を得る。この油の初期の精製は蓚
酸塩の形成によって行われる。この目的の九めに、上記
油を無水エタノール１５０ｍに溶解しそして氷上で冷却
する。エタノール１２５−中の蓚酸５６．Ｏｆの溶液を
添加して蓚酸塩として大割合量アルコール４ａ３ｆ（収
率１１．６％）を得る。この物質をｏａ２ｃｚ２および
Ｈ２Ｏ間に分配しそして２：　５　Ｎ　ＮａＯＨで塩基
性にすることによって遊離塩基に戻す。乾燥し九有機相
を濃縮して油５″１２ｆ（収率１２．１％）を得る。こ
の油５．Ｏｆを塩酸塩に賛換することによって分析的に
純粋な試料を得る。この目的のために、油を少量の無水
エタノールに溶解、シ、冷却しそして塩化水素で飽和し
たエーテルの溶液で酸性にする。エーテルおよび種結晶
を加えて粗製塩酸塩ｓ、ｏ　ｔ　＜ｉ率１α６％）を得
る。この場をエタノール／エーテルから再結晶せしめて
融点１３６．５〜１６８℃のシス−２−（ジメチルアイ
ツメチル）　−１−（２’−フルオロベンジル）シクロ
ペンクン−１−オール塩酸ｆｆ１４．５ｆ（収率９５％
）を得る・ ０１５ａ２２ｙａｏ−ａｏｚに対する分析結果は次の通
シである。

計算値：　６２．６０　　ａ０６　４．８７実験値：　
６２．５８　７．９８　４．６０（１））　　（１’β
、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピロ〔イン
シフラン−２（３Ｈ）　、　１’−シクロペンタン〕塩
酸塩 窒素下でベンゼン２００−および乾燥ジメチルホルムア
イドＣＤＭＰ）　５０　ｄ中の例７２（ａＪのシス−２
−（ジメチルアばツメチル）−１−（２’−フルオロベ
ンジル）シクロペンタン−１−オール１１．０ｆ（４＆
８ｔ　ＩＪモル）および油分散液中の６０％Ｈａ）Ｉｉ
２ｆ（８Ｑ、Ｏｔリモル）の攪拌混合物を、２４時間還
流する・室温に冷却した後、反応混合物をよく攪拌しな
がら注意深く氷水４００ｄＫ注加する。これをエーテル
４０〇−で抽出する。分離し九水性相をエーテル２００
ばて２回洗浄する０合したエーテル相を塩水で洗浄し、
Ｎａｚ８０４上で乾燥しそして真空濃縮して油１０．１
ｆ（収率９９％）を得る１更に精製を塩酸塩の形成によ
って行う・この目的のために、上記油を無水エタノール
５０ＴＩｔに溶解し、冷却しそして塩化水素で飽和した
エーテルの溶液で酸性にする。エーテル１５０−および
種結晶を加えて乾燥後固体の塩酸塩＆２５　ｆ　（収率
予５％）ｔ−得る。エタノールから再結晶せしめて融点
２５５〜２５７℃の（１′β、２′β）−２′−ジメチ
ルアイツメチルスピロ〔ベンゾフラン−２（ＡＨ）、１
’−シクロペンタノ〕塩酸１；１ｉｉ２．ｏｒ（収＄　
１７．４％）を得る。

０１５Ｈ２１ＮＯ・ＨＯＩＪ／ｃ対する分析結果は次の
通シである・ 計算値：　６７．２８　　＆２８　５．２３実験値：　
６７．２２　　＆５１　４．９８例　　７３ （ＩＬ）　　シス−２−（ジメチルアイツメチル）−１
−（２，５−ジフルオロベンジル）−シクロペンタノ−
１−オール塩酸塩 窒素下で無水エーテル１００ＷＩｌ中のマグネシラＡ片
９．４　ｆ　（（１８５モル）の攪拌混合物にエーテル
５〇−中の２．５−ジフルオロベンジルクロライド５６
．９　ｆ　（［１，３５モル）の浴液を満願する。

はじめの数−を加えたときに、反応が起シはじめて発熱
的にエーテルの還流を起す、これをわずかに冷却しそし
て温度を添加速度によって約３０℃に維持する。グｙ＝
ヤール形成反応が完了したときに、混合物を１時間還流
しそしてそれから冷却しそしてエーテル１００−中の２
−ジメチルアミツメチルシクロはンタン４αＯｆ（α２
８モル）の溶液の添加（Ａ時間）中１５〜３０℃に保持
する。室温で１時間攪拌した後に混合物を約１０℃に冷
却しそして飽和ＨＨ４０を溶液７５ｍの注意深い添加に
よって冷却する。

エーテル層を得らｎたゼラチン状吻質がら傾瀉分離しそ
して塩水で洗浄し次いでＮＩＬ２１３０４上で乾燥する
。溶液を真空濃縮して油６４．９Ｆ（収率８６％）を得
る。ガスクロマトグラフィー分析から、この油はシス（
大割合量）およびトランス（小割付量）アルコールの混
合物であることが判る・この物質は、１％のジエチルア
インと共に６：３Ｍのヘキサン／ジクロロメタン／メ゛
タノールの溶離剤を使用してＨＰＬＯＫよって純粋な大
割合量アルコールに分離することができる。

純粋な大割合量のアルコールを含有するフラクションを
真空濃縮して油２αＯｆ（収率２７％）を得る・更に精
製を塩酸塩の形成によって行う。

この目的のために、上記前を無水エタノール１０ｄおよ
び無水エーテル１００ｓ１ｊＫ溶％ｊる・氷上で冷却し
そして塩化水素で飽和したエーテルの溶液で酸性にする
ことＫよシ油を得る・この油は冷却およびスフラッチン
グ後に固化して粗製塩酸塩１５．１Ｆを与える。エタノ
ール／エーテル溶液から再結晶することＫよって融点１
４７〜１４９℃のシス−２−（ジメチルアイツメチル）
−１−（２ｓ５−ｕフルオロベンジル）シクロペンタン
−１−オール塩酸塩が得られる。

０．５Ｈ２１７２ＮＯ−ＨＯｔに対する分析結果は次の
通シである。

０％　　　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％ 計算値：　５ａ９２　７．２５　４．５８実験値：　５
ａ９１　７．３１　４．４５（ｂｌ　　（１’β、２′
β）−２′−ジメチルアミノメチルスピロ〔５−フルオ
ロベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’−シクロＲン
タン〕塩Ｍ塩 窒素下で無水ベンゼン４５０ｍ中のシス−１−（２，５
−ジフルオロベンジル）−２−（ジメチルアばツメチル
）シクロはンタンー１−オール１０８ｔの攪拌溶液にベ
ンゼン（７０％）／エーテル（３０％）中のフェニルリ
チウムの２Ｍ溶液２８１を一度に加える。反応混合物を
１．０時間加熱還流しそｎから冷却しそして希塩水５０
〇−の添加によって冷却する。得られたエマルジョンを
濾過によって破壊しそして層を分離する。

有機相を希塩水で１回抽出し、Ｎａ２ｓｏ４上で乾燥し
そして真空濃縮して油１α５ｔを得る。これをエタノー
ル２０−￥Ｃ溶解しそしてエーテル性塩化水素１００−
で処理する。更に新しいエーテル１００−を加えて（１
′β、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルスピロ〔
５−フルオロベンゾフラン−２（３Ｎ’）　＃　１　’
　−シｌ　”ペンタン〕塩酸塩７．６　ｆ（全収率６７
％）の沈殿を完了させる。

例　　７４ （１′７＋、２′β）−２′−ジメチルアイツメチルス
ピロ〔５−フロモベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　
’−シクロペンタン〕堪酸塩 メタノール９０−およびＨ２Ｏｉ　Ｑ−中の例７２Ｃｂ
ｌの（１′β、２′β）−２７−ジメチルアイツメチル
スピロ〔ベンゾフラン−２（３）（）、１’−シクロペ
ンタン〕塩酸塩５．０ｆ（１ａフイリモル）の室温にお
ける攪拌溶液にＮ−プロモサクシンイイド（ＮＢＥＩ）
　Ａ３　ｆ（１ａ７？リモル）を加ｊ！、−ルｅＮＢｓ
の添加は５℃の温度上昇をおこす。溶液をＡ時間攪拌す
る。この時点においてガスクロマトグラフィー分析は反
応が完了していることを示す。

溶液を真空濃縮してメタノールを除去する。残留物をａ
Ｈ２ｏｔ２２００　＊およびＨ２Ｏ２００ｍにとる。水
性相を２．５ＮＮａＯＨで塩基性にする。抽出後、分離
した水性相をｃｎ２ｃｚ２１ｏ　ｏ　＊で２回洗浄する
１合した有機相を塩水で洗浄しすしてＮａ２８０４上で
乾燥する。真空濃縮して固体６．９２を得る。この物質
を更忙塩酸塩の形成によって精製する。この目的の九め
に、固体をメタノール２５−に溶解しそして氷上で冷却
する。この溶液を塩化水素で飽和したエーテルの溶液で
酸性にする・攪拌しながらエーテル１５０−を加えて融
点２５１〜２３２℃の塩酸塩４．５　ｆ　（収率６９．
４％）ヲ得る。メタノール／エーテルカラ再結晶せしめ
て融点２３４〜２５５℃の（１’＃、２’β）−２′−
ジメチルアイツメチルスピロ〔５−ブロモベンゾフラン
−２（３Ｈ）、、／−シクロペンタン〕塩ｔ！に３４．
Ｏｆ＜収率６１．７％）ｔ−得ル。

Ｃ１！５Ｈ２０Ｂ！’Ｎｏ・ＨＯＩに対する分析結集は
次の通シである。

計算値：　５１．９７　６．１１　　４．０４実験値：
　５ｆ、７６　６．１５　５８８例　　７５ （１′β、２′β）−２’−’）メチルアイツメチルス
ピロ〔５−クロロベンゾフラン−２（３）ｒ）　＃　１
　’−シクロインタン〕塩酸塩 Ｈ２Ｏ１００ｍｇおよびメタノール４０１ａｔ中の例７
２（ｂ＋のく１′β、２′β）−２′−ジメチルアイツ
メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シク
ロペンタン〕塩酸塩５．０ｆ（１ａフイリモル）の攪拌
浴液ＫＮ−りｏｏ？クシンイｔ　）’　（ＮＯＥｉ）　
１．９　ｆ　（１４，２ｔ　ＩＪモル）を加える。室温
で１時間の攪拌後に更にＮＯ８１，９９（１４，２イリ
モル）をヵロえる。ガスクロマトグラフィー分析は１０
Ｂの最終の添加後４．５時間で反応が完了したことを示
す。反応混合物を氷水５００ｄｌＣ注加しそして２．５
Ｍ　ＮａＯＨで塩基性処するａ塩基性の水性層を酢酸エ
チル２００ｍで３回抽出する０合した有機層を塩水で洗
浄しそしてＭｇＳＯ３上で乾燥する。真空濃縮して油５
．２ｆＣ収率１００％）を得る。更に精製を塩ｌ！塩の
形成によって行う、この目的のために％上記油を無水エ
タノール７５ｍＫ１５Ｌそして氷上で冷却する１１塩化
水素で飽和したエーテルの溶液で酸性にして種結晶およ
びエーテルを加えて粗製塩酸塩４．７５　ｆ　（収率８
４％）を得る。無水エタノールから再結晶せしめて融点
２４０〜２４１℃の（１′β、２′β）−２′−ジメチ
ルアイツメチルスピロ〔５−クロロベンシフ５ｙ−２（
５Ｈ）＃１’−’／クロペンタノ３ｔｒ！！１ｔＪＩＡ
６Ｆ（収率６４％）を得る。

ａｌ　５Ｈ２ｏＯＡＮＯ−ＮＯ６に対する分析結果は次
の通りである。

計算ｍ　：　５９．６１　　７．００　４．６３実験値
：　５９．４５　７．０２　４．５１例　　７６ トランスー２−（ジメチルアイツメチル）−１−（２’
−□フルオロベンジル）シクロペンタン−１−オール頃
酸塩 例７２ｆａｌの方法を反復する。３：２：１の酢酸エチ
ル／エーテル／アセトンの俗離剤を便用してＨＰＬＯに
よって大割合量のシスアルコール異性体を小割付量の異
性体から分離する。純粋な小割合量のトランスアルコー
ルを含有スるフラクションを真空濃縮して油５．９ｔを
得る。小割付量のアルコールを塩酸塩によって３！！＃
１１製する。

塩酸塩は上記油を最小量の無水エタノールに溶解するこ
とによって得らｎる。塩化水素で飽和したエーテルの溶
液で酸性にし、種結晶およびエーテル５００ｄを添加し
て粗製塩酸塩＆３Ｆを得る。木炭を使用してエタノール
／エーテルから連続的に再結晶することによって融点１
４３〜１４５℃のトランス−２−（ジメチルアずツメチ
ル）−１−（２’−フルオロベンジル）シクロベンクン
−１−オール＠酸塩Ｚ、２５ｆが得られる・ （３１５Ｈ２２７ＮＯ・Ｈａｔに対する分析結果は次の
通シである。

計算値：　６２．６０　　ａ０６　４．８７実験値：　
６２．２７　　＆２２　４．６４例　　７７ （１′β、２′β）−２′−ジメチルアミノメチルスピ
ロ〔５−ヨードベンゾフラン−２（３１（）　、　１　
’−シクロペンタンＪｔ３１１１ｉ塩 ａ２ｏ　２００−およびｏａ２ｏｚ２１００−中ノ例７
２（ｂ）の（１′β、２′β）−２′−ジメチルアイツ
メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　１　’
−シクロペンタン〕塩酸基１０．７　ｆのはげしく攪拌
した二相混合物に工ａｔ約１６．Ｏｆを加える。はげし
い攪拌を３時間つすけそしてそれから水性相を２５ＭＮ
ａＯＨで塩基性にする。分離した水性相をｃＨ２ａｚ２
で２回洗浄しそして合した有機相を飽和酸性亜（ｊｌ’
ｆ、　ｒＩｌ、ナトリウム次いで環水で洗浄しそしてＮ
ａ２８０４上で乾燥する。真空濃縮して固体１１７ｆｃ
収率９６％）を得る。史に精製を塩酸塩の形成によって
行う。この目的のために５上記固体を無水エタノール２
００ｍＫ溶解する。エタノールを冷却すると固体４．Ｏ
ｔが結晶化する。そｎから母液を塩化水素で飽和したエ
ーテルで酸性にする。エーテル１００ＩＩｔを添加しそ
して攪拌することによって塩酸塩７．５　ｔ　（収率４
８％）を得る。エタノールからの再結晶によって（１′
β、２′β）−２′−ジメチルアばツメチルスピロ〔５
−ヨードベンゾフラノ−２（３Ｈ）、１’−シクロペン
タン〕塩酸塩＆９ｔ（収率２５％）が得られる。

’Ｍ出Ｍ人　　へキストールセル・ファーマシュクテイ
カルズ・インコーホレイテッド 第１頁の続き 優先権主張　０１９８２年９月１３日■米国（ＵＳ）■
４１６４４６ ０発　明　者　マイクル・カーチス・ジョーンズ アメリカ合衆国ニューシャーシ １州（０８８７６）サマービル・サ ウスミドウストリート１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｘは水素、ハロメン、アｔ）、低級アルキル置
   換アばノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
   またはニトロであり、ｍは１．２ｔたは５の整数であシ
   、ｍが１よシ大である場曾はＸＦｉ同一または異なって
   おシ、ｎは０．１または２の整数であり、Ｐは０．１ま
   九は２の整数であクセしてＲ１およびＲ２はそれぞれ別
   個に水素および低級アルキルである）の化合物、その立
   体異性体およびこれらの化合物の何れかの化合物の医薬
   的に許容し得る酸付加塩。 ２）　　Ｘが水素でありそしてｍが１である前記特許請
   求の範ＷＩＨＩＫ１項記載の化合物。 ５）　　Ｘが塩素を臭素または弗素であシそしてｍが１
   または２である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４）　　ｎがＯまたは１であシそしてＲ１およびＲ２が
   共にメチルである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５）　　ｎが１である前記特許請求の範囲第２項〜第４
   項のいずれか一つに記載の化合物。 ６）式 （式中、ｘは水素、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびジ
   メチルアミノでありＲ１およびＲ２は別個に水素または
   低級アルキルであシ、ｎは０．１ｔたは２の整数であシ
   そしてｐは０．１ｔたは２の整数である）の化合物およ
   びその立体異性体。 ７）式 （式中、Ｘ　、Ｒ’　、Ｒ２４ｍ　％ｎおよびｐｈ前記
   特許請求の範囲ａｇ１項に定義した通シであシそしてＩ
   は弗素、塩素または臭素である）の化合物およびその立
   体異性体。 ８）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそｎ
   に対する医薬的に杵容し得る担体からなる医薬組成物。 ９）医薬として使用する前記特許請求の範囲第１項記載
   の式（１３の化合物。 １０）式 （式中、Ｘ％　ｍｓ　ｎｂ　１）％　Ｒ’およびＲ２は
   後述する通シであシそしてＹは塩素、臭素または弗素で
   ある）の化合物の閉環を行い、 そして場合によってはＸが水素である式（１１の得らｎ
   た化合物をＮ−プロモサクシンイイド、Ｎ−クロロサク
   シンイイドまたは一場化沃素と反応せしめてＸが臭素、
   塩ｇｔたは沃素であシそしてｍが１または２である式（
   １）の化合物を形成するかち そして場合によって［Ｘが臭素である式（ＩＩの化合物
   を適当な溶剤中で有機金属と反応せしめそしてそれから
   得られた生成物を低級アルキルハライドまたは硫酸ジメ
   チルと反応せしめてＸが低級アルキルでありセしてｍが
   １−２または３である式（１）の化合物を形成するか、
   そして場合によってはＸがハロゲンであシそしてｍが１
   ．２または３である式（１１の化合物をアルカリ性金属
   低級アルコキシドおよび沃化物からなる混合物と反応せ
   しめてＸが低級アルコキシであシそしてｍが１．２ま九
   は５である式（１）の化合物を形成するか、そして場合
   によってはＸが水素またはノ１０ゲンであり、そしてｎ
   ％Ｒ１およびＲ２が後述する通りである式ｔｌｌの化合
   物をアルキルノ１０ホルメートと反応せしめてＸが水素
   またはノ１０ゲンであり、ｎおよびＲ１が後述する通シ
   でありそしてＲ２が−ＣＯ２−アルキルであゐ式１１）
   の化合物を形成させそして場合によってはＸが水素であ
   る蒋られた化合物をニトロ化せしめてＸが−ＮＯ２であ
   る式（１１の化合物を形成するか、そして場合によって
   はＸが−ＮＯ２であＪ）、ｍが１であシ、ｎが０．１ま
   たは２の整数でありそしてＲ１が水素′を之は低級アル
   キルである式（１７の化合物を還元せしめてＸが−ＮＨ
   ２でありそしてｍ％ｎおよびＲ１が前述した通シであり
   そしてＲ２が−ｃｏ２−アルキルである式（１）の化合
   物を形成するか、（ そして場合によってはＸが−ＮＨ２であ軒、ｍが１であ
   シ、ｎが０．１ｔたは２の整数であり、Ｒ１が水素を九
   は低級アルキルであシそしてＲ２が−Ｃｏ２−アルキル
   である式（１）の化合物を低級アルキルハライドと反応
   せしめてＸがモノ−またはジー低級アルキルアイノ基で
   あシそしてｍ％ｎ％Ｒ１およびＲ２が前述した通シであ
   る式（１３の化合物を形成するかｔ そして場合によってはＸが−ＮＯ２であり％ｍが１であ
   Ｊ、ｎが０．１または２の整数であり、Ｒ１が水素ｉ九
   は低級アルキルでＩ）ｐそしてＲ２が−００２−アルキ
   ルである式（１）の化合物をパラジウム触媒の存在下で
   ホルムアルデヒドと共に水素添加せしめてＸが−Ｎ（Ｏ
   Ｈｓ）ｚでありそしてｍ％ｎ％Ｒ１およびＲ２が前述し
   た通υである式（Ｉ）の化合物を形成するか、そして場
   合によってはＸがニトロ、アばノまたはモノ−またはジ
   ー低級アル中ルアミノであシ、ｍが１であシ、ｎが０．
   １または２０整数であり、Ｒ１が水素または低級アルキ
   ルであシそしてＲ２が−ｏｏ２−アルキルである式（１
   ）の化合物を金属水素化物によって還元せしめてＸ％ｍ
   ％ｎ′およびＲ１が前述した通シであルそしてＲ２が一
   ０Ｈ３である式（１）の化合物を形成するか、 または場合によってはＸが水素また社ハロゲンであり、
   ｎが０．１または２の整数であり、Ｒ１が水Ｘｔｆｃは
   低級アルキルであシそしてＲ２が−ＣＯ２−アルキルで
   ある式（１）の化合物をアルカリ金属水酸化物またはア
   ルカリ土類金属水酸化物によって加水分解せしめてＸ、
   ｍ％ｎおよびＲ１が前述した通シでありそしてＲ２が水
   素である式＋１１のイビ合物を形成するか、そして場合
   によって′ＦｉＸが水素またはハロゲンであり、ｎが０
   ．１または２の整数であシそしてＲ１およびＲ２が低級
   アルキルである式（Ｅｌの化合物を臭化シアンと反応せ
   しめてｘｌｎおよびＲ１が前述した通シであシそしてＲ
   ２が−ＯＮである式（１）の化合物を形成させそして該
   シアノ化付物をＩＩＩＡｚＨ４と反応せしめてＸ％ｎお
   よびＲ１が前述した通υでありそしてＲ２が水素である
   式（口の化敷物を得るか、　　。 そして場合によっては式（１）の化合物の酸付加塩を製
   造する ことからなる式（１１ 、Ｃ式中、Ｘは水素、）−ロゲン、アミノ、低級アルキ
   ル置換アばノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはニトロでアリ、ｍは１．２または３の整数で
   あり、ｍが１よｐ大である場合はＸは同一または異なっ
   ておｐ％ｎは０．１または２の整数でＴｏシ％νは０１
   １または２の整数であシそしてＲ１およびＲ２はそＣぞ
   れ別個に水素お′よび低級アルキルである）の化付物、
   その立体異性体および該化合物のいずれかの化合物の医
   薬的に許容し得る酸付加塩の製法・ １１）式（Ｍｌの化合物の閉環を水素化ナトリウムの存
   在下で実施する前記特許請求の範囲第１０項記載の方法
   。