DE60006113T2 - Benzolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

Benzolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolderivate, die eine Aminfunktion aufweisen, die durch eine Alkylgruppe und eine Cycloalkylgruppe substituiert ist, welche sich spezifisch an Sigma-Rezeptoren binden, insbesondere jene des peripheren Nervensystems, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen und insbesondere als Immunsuppressiva.
  • Die Sigma-Rezeptoren wurden mit Hilfe von mehreren Liganden nachgewiesen. An erster Stelle kann man die Opiatverbindungen, die 6,7-Benzomorphane oder SKF-10,047 nennen, insbesondere die chirale Verbindung (+) SKF-10,047 (W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197 (1976), 517–532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 231 (1984), 539–544). Von diesen Verbindungen sind die am häufigsten verwendeten (+)-N-Allylnormetazocin oder (+) NANM und (+) Pentazocin. Das Neuroleptikum Haloperidol ist ebenfalls ein Ligand der Sigma-Rezeptoren ebenso wie (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propylpyridin oder (+)-3-PPP (B. L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81 (1984), 4983– 4987).
  • Das US-Patent 4,709,094 beschreibt Guanidinderivate, die sehr wirksam sind als spezifische Liganden von Sigma-Rezeptoren, wobei man insbesondere Di-(O-tolyl)-guanidin oder DTG erwähnen kann. Die anatomische Verteilung der Sigma-Rezeptoren im Gehirn wurde autoradiographisch nach Markierung dieser Rezeptoren mit DTG gemäß E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 83 (1986), 8784–8788 sowie durch die Liganden (+)-SKF-10,047 und (+)-3-PPP gemäß B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA, 238 (1986), 739–748 untersucht. Die autoradiographische Untersuchung hat es ermöglicht, die Sigma-Rezeptoren des Gehirns deutlich zu identifizieren und sie von anderen Rezeptoren für Opiate sowie von jenen von Phencyclidin zu unterscheiden. Die Sigma-Rezeptoren sind besonders häufig im Zentralnervensystem und finden sich konzentriert im Stammhirn, dem limbischen System und Bereichen, die bei der Regulierung der Gefühle beteiligt sind. Man findet die Sigma-Rezeptoren auch in verschiedenen peripheren Geweben. Man unterscheidet mindestens zwei Arten von Sigma-Rezeptoren: die Sigma-1-Rezeptoren und die Sigma-2-Rezeptoren. Die Liganden des Typs (+)-SKF-10,047 binden sich selektiv an die Sigma-1-Rezeptoren, während andere Liganden, wie DTG, Haloperidol oder (+)-3-PPP, gleichzeitig eine starke Affinität für die Sigma-1- und Sigma-2-Rezeptoren zeigen.
  • Ds Patent EP 0376850 beschreibt Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    die sich selektiv an Sigma-Rezeptoren binden und eine immunsuppressive Wirkung besitzen.
  • Von dieser Gruppe von Verbindungen ist das Hydrochlorid von [3-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-allyl]-cyclohexylethylamin, (Z) der Formel:
    Figure 00020002
    besonders gut untersucht worden. Man kann beispielsweise auf Biological Chemistry, 272 (43), (1997), 27107–27115; Immunopharmacology and Immunotoxycology, 18(2) (1996), 179–191 verweisen. Die Verbindungen der Formel (A) besitzen jedoch eine spezifische Wirkung, die als ein Nachteil angesehen werden könnte. Es handelt sich um eine Wirkung, die beim Stoffwechsel auftritt, nämlich eine Abhängigkeit von dem Cytochrom der Bezeichnung CYP 2D6.
  • 1957 hat man zum ersten Mal erkannt, daß erbliche Unterschiede für Variationen der Antwort auf Arzneimittel verantwortlich sein können.
  • Der oxidative Stoffwechsel zeigt in Abhängigkeit von den Individuen und den Rassen starke Variationen. Die in den letzten 15 Jahren durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, daß Variationen der funktionellen Expression der Familie des multigenen Cytochroms P450 (CYP) sich am Ursprung dieser Unterschiede findet. Lediglich einige Isoformen des Cytochroms P450, darunter jene, die beim Menschen charakterisiert worden sind, spielen eine Rolle bei dem oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln. Man kann sich auf Xenobiotica, 16 (1986), 367–378 beziehen. Bislang wurden CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 und CYP 3A4 im Hinblick auf ihre klinische Bedeutung identifiziert. Derzeit nimmt man an, daß CYP 3A4, CYP 2D6 und CYP 2C9 für sich allein (und in unterschiedlichem Ausmaß) für 90% des Oxidations-Stoffwechels von Arzneimitteln verantwortlich sind. Wenngleich die funktionelle Expression dieser Isoformen durch eine grolle Vielzahl von umgebungsmäßigen physiologischen Faktoren gesteuert und beeinflußt werden, besitzen die genetischen Faktoren einen größeren Einfluß, was die wichtige Rolle unterstreicht, die der Polymorphismus bei der Oxidation von Arzneimitteln spielt. Es wurde eine gewisse Anzahl dieser Polymorphismen untersucht (insbesondere jene von CYP 2C19 und CYP 2D6).
  • Insbesondere wurde die klinische Bedeutung des Polymorphismus von CYP 2D6 bei der 4-Hydroxylierung von Debrisochin gezeigt (Clin. Pharmacol. Ther., 50 (1991), 233–238). Der genetische Polymorphismus von CYP 2D6 ist für den problematischen Stoffwechsel von mehr als 30 wichtigen Arzneimitteln verantwortlich und beeinflußt bis zu 10% der kaukasischen Bevölkerung (mit langsamem Stoffwechsel). Es konnte nunmehr gezeigt werden, daß diese Isoform die biologische Umwandlung von Arzneimitteln, wie Anti-Arrhythmika, β-Blocker, Anti-Hypertensiva, Anti-Anginamittel, Neuroleptika und Antidepressiva, steuert. Abgesehen von einigen Ausnahmen werden diese Arzneimittel in der psychiatrischen und kardio-vaskulären Medizin für Langzeitbehandlungen verwendet.
  • Die pharmakokinetischen Konsequenzen sind insbesondere quantitativ, indem Subjekte mit langsamem Stoffwechsel einen höheren Spiegel von unveränderten Produkten aufweisen als andere Subjekte. Diese quantitativen Unterschiede besitzen einen beträchtlichen klinischen Einfluß auf die Moleküle, die einen geringen therapeutischen Index aufweisen.
  • Die Genetik beeinflußt somit in starkem Maße die Unterschiede der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen, die man bei den einzelnen Individuen beobachtet. So ist es von hoher Bedeutung, festzustellen, ob der Stoffwechsel eines Arzneimittels im Fall eines genetischen Mangels eines Enzyms modifiziert sein kann.
  • Erfindungsgemäß wurden nunmehr neue Benzolderivate gefunden, die für die Sigma-Rezeptoren affin sind, insbesondere des peripheren Nervensystems, und die eine immunosuppressive Wirkung entfalten, jedoch einen geringen Stoffwechselgrad zeigen und/oder keine oder eine geringe Beteiligung von CYP 2D6 bei Oxidationsprozessen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin eine antitumorale Wirkung, insbesondere inhibieren sie die Vermehrung von Krebszellen. [0013] Weiterhin haben diese neuen Verbindungen eine Wirkung gezeigt im kardiovaskulären Bereich und insbesondere bei der Steuerung des Herzrhythmus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin eine Wirkung auf die Apoptose.
  • Gemäß einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel:
    Figure 00040001
    in er:
    • – A eine Gruppe ausgewählt aus: -C≡C-, -CH=CH-; -CH2-CH2-;
    • – n 1 oder 2;
    • – X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe;
    • – Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,
    • – R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine einfach oder zweifach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe; eine Cycloheptylgruppe, tert.-Butylgruppe, Dicyclopropylmethylgruppe, Bicyclo[3.2.1]-octanylgruppe, 4-Tetrahydropyranylgruppe, 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe oder Adamantyl-1- oder Adamantyl-2-Gruppe oder eine Adamantan-2-ol-Gruppe; oder R1 eine Phenylgruppe, wobei in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind;
    • – R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substituierte (C1-C4)-Alkylgruppe; und
    • – R3 eine (C5-C7)-Cycloalkylgruppe bedeuten;

    sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  • Unter einer Alkylgruppe versteht man eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe.
  • Unter einer (C1-C4)-Alkylgruppe versteht man einen Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der:
    • – A eine Gruppe ausgewählt aus: -C≡C-, -CH=CH-; -CH2-CH2-;
    • – n 1 oder 2;
    • – X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe;
    • – Y ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Fluoratom,
    • – R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach mit einer Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine einfach oder zweifach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe; eine Cycloheptylgruppe, tert.-Butylgruppe, Dicyclopropylmethylgruppe, Bicyclo[3.2.1]octanylgruppe, 4-Tetrahydropyranylgruppe, 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe oder Adamantyl-1- oder -2-Gruppe; oder R1 eine Phenylgruppe, wobei in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind;
    • – R2 eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substituierte (C1-C4)-Alkylgruppe; und
    • – R3 eine (C5-C7)-Cycloalkylgruppe bedeuten;
    und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel:
    Figure 00050001
    in der:
    • – A eine Gruppe ausgewählt aus: -C≡C-; -CH=CH-; -CH2-CH2-;
    • – X ein Wasserstoff- oder Chloratom;
    • – Y ein Wasserstoff- oder Chloratom;
    • – R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine durch ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder ein oder zwei Floratome substituierte Phenylgruppe; eine tert.-Butyl- oder Adamantyl-1- oder -2-Gruppe; oder R1 eine Phenylgruppe, wobei in diesem Fall X und Y jeweils Chloratome darstellen; und
    • – R2 eine (C2-C3)-Alkylgruppe bedeuten;
    und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formeln (I) und (I.1), in denen A die Gruppe -CH=CH- in der Konfiguration (Z) bedeutet und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die oben definierten Verbindungen, bei denen X ein Chloratom und
  • Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die oben definierten Verbindungen, bei denen R1 die 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-gruppe oder die 3,3-Dimethylcyclohexyl-gruppe oder die 4,4-Dimethylcyclohexyl-gruppe, eine einfach oder zweifach durch ein Floratom oder in der 4-Stellung durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine Adamantyl-1- oder -2-gruppe bedeutet.
  • Die folgenden Verbindungen:
    • – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-yl-3-chlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin;
    • – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-ylphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin;
    • – [(Z)-3-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-2-chlorphenyl]-propen-2-yl)-cyclohexylethylamin;
    • – [(Z)-3-(4-Adamantan-1-yl-3-chlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin;
    • – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-y1-3,5-dichlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin;
    • – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-y1-3,5-dichlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexyl-(2-methylethyl)-amin;
    sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, deren Solvate und Hydrate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere [(Z)-3-(4-Adamantan-2-y1-3,5-dichlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Solvate und Hydrate.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen jene mit anorganischen oder organischen Säuren, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen sowie die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Als geeignete Säuren kann man nennen: Pikrinsäure, Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise eine Weinsäure, eine Dibenzoylweinsäure, eine Mandelsäure oder eine Camphersulfonsäure, und solche Säuren, die physiologisch annehmbare Salze bilden, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Maleat, das Fumarat, das 2-Naphthalinsulfonat und das p-Toluolsulfonat.
  • Von den Salzen der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere die Hydrochloride bevorzugt.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, sind die optischen Isomeren dieser Verbindung ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung eine Stereoisomerie, beispielsweise des Axial-Äquatorial-Typs oder des Typs Z-E aufweist, umfaßt die Erfindung sämtliche Stereoisomeren dieser Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (I) in Form der reinen Isomeren, jedoch auch in Form von Mischungen von Isomeren in beliebigen Verhältnissen. Man isoliert die Verbindungen (I) in Form der reinen Isomeren mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden. Hierzu kann man beispielsweise fraktionierte Umkristallisationen eines racemischen Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder Base anwenden, deren Prinzip gut bekannt ist, oder aber auch klassische chromatographische Methoden auf chiraler oder nicht-chiraler Phase. Beispielsweise kann man die Trennung auf Kieselgel oder C18-gepfropftem Kieselgel anwenden unter Elution mit Mischungen, wie beispielsweise aus chlorierten Lösungsmitteln und Alkohol. Die obigen Verbindungen der Formel (I) umfassen weiterhin jene, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, Kohlenstoffatome oder Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome, durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14 ersetzt worden sind. Solche markierten Verbindungen sind nützlich bei Forschungsarbeiten zur Untersuchung des Stoffwechsels oder der Pharmakokinetik bei biochemischen Untersuchungen als Liganden von Rezeptoren.
  • Die gegebenenfalls in dem Molekül der Verbindungen der Formel (I) und den Reaktionszwischenprodukten vorhandenen funktionellen Gruppen können entweder in permanenter oder in temporärer Weise geschützt werden durch Schutzgruppen, welche die angestrebte Synthese der erwarteten Verbindungen sicherstellen. Die Reaktionen der Einführung und der Abspaltung von Schutzgruppen werden mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Methoden bewirkt. Als temporäre Schutzgruppe für Amine, Alkohole, Phenolthiole oder Carbonsäuren versteht man Schutzgruppen, wie jene, die in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Hrgb. John Wiley and Sons (1991), und in Protecting Groups, P. J. Kocienski (1994), Georg Thieme Verlag, beschrieben sind.
  • Der Fachmann wird die geeigneten Schutzgruppen auswählen. Die Verbindungen der Formel (I) können Gruppen aufweisen, die Vorläufer für andere Funktionen darstellen, die in einer oder mehreren späteren Stufen gebildet werden.
  • Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
    • 1) in dem Fall, da A die Gruppe -C≡C- bedeutet:
    • a) entweder, wenn n = 1 bedeutet, eine Mannich-Reaktion zwischen dem Phenylacetylen-Derivat der Formel:
      Figure 00080001
      in der R1, X und Y die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Formaldehyd und dem Amin (1) HNR2R3, worin R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durchführt;
    • b) oder eine Suzuki-Kupplung zwischen der Verbindung der Formel:
      Figure 00080002
      in der X, Y, n, R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Brom, Iod oder die Trifluormethansulfonat-gruppe (OTf) bedeutet und einem Boronderivat (2) der Formel R1-B(OR)2, worin R1 die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Metallkatalysators durchführt;
    • c) oder wenn R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine Cycloheptylgruppe, 4-Tetrahydropyranylgruppe, 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe oder Adamantylgruppe bedeutet, man eine Kupplung zwischen der Verbindung (Ia), in der Z ein Iod- oder Bromatom bedeutet, mit dem R1 entsprechenden Keton (3) der Formel
      Figure 00080003
      in Gegenwart einer Base durchführt, so daß man als Zwischenprodukt die Verbindung der Formel erhält:
      Figure 00090001
      in der X, Y, n, R2 und R3 die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen; welche Verbindung (I') anschließend unter selektiven Bedingungen reduziert wird;
    • d) oder eine Kupplungsreaktion zwischen dem Amin der Formel:
      Figure 00090002
      in der n, R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und der Verbindung der Formel:
      Figure 00090003
      in der R1, X und Y die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Bromatom, Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonat-gruppe (Triflat- oder OTf-Gruppe) darstellt, durchführt;
    • 2) in dem Fall, da A die Gruppe -CH=CH- darstellt, man die Verbindung (I) , in der A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff oder in Gegenwart von Cyclohexen reduziert zur Bildung der Ethylenverbindung (I) in Form einer Mischung der Isomeren Z und E oder diese Hydrierung in Gegenwart eines auf einem Träger vorliegenden Metallkatalysators durchführt zur Bildung der Ethylenverbindung (I) in der Form Z oder man die Verbindung (I), in der A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, mit einem Metallhydrid umsetzt zur Bildung der Ethylenverbindung (I) in der Form E;
    • 3) in dem Fall, da A die Gruppe -CH2-CH2- darstellt, man eine Hydrierung der Verbindung (I) bewirkt, in der A eine Gruppe -CH=CH- oder -C≡C- darstellt.
  • In der Stufe 1a des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man in der Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 90°C, in einem polaren Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan oder 1,4-Dioxan. Zur Erleichterung der Kondensationsreaktion kann man einen Katalysator verwenden, beispielsweise ein Metallsalz, wie Kupfer(II)-chlorid oder Kupfer(III)-chlorid.
  • In der Stufe 1b des Verfahrens bewirkt man die Suzuki-Kupplung vor zugsweise zwischen einer Verbindung (Ia), in der Z OTf bedeutet, und dem Boronderivat (2) der Formel R1-B(OH)2. Man bewirkt die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxide, -alkoxide, -phosphate oder -carbonate, und insbesondere Kaliumphosphat oder Natriumcarbonat. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise eines Kupfer-, Zinn- oder vorzugsweise Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium, gegebenenfalls zusammen mit einem Halogenid vom Typ des Lithiumchlorids, welches die Rolle eines Co-Katalysators spielt, durchgeführt. Man arbeitet in der Wärme bei einer Temperatur zwischen 60 und 80°C und in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder 1,2-Dimethoxyethan, oder vorzugsweise in einem zweiphasigen Medium aus Toluol und einer wäßrigen Lösung gegebenenfalls mit einem Anteil eines Alkohols, wie Ethanol.
  • Die Suzuki-Kupplung wurde in einer Vielzahl von Veröffentlichungen untersucht, wie beispielsweise Synth. Commun., 11(7), (1981), 513–519 und J. Org. Chem., 58(8) (1993), 2201–2208. Die Boronsäuren (2) R1-B(OH)2 sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen synthetisiert werden ausgehend von den entsprechenden Halogenderivaten, vorzugsweise Bromderivaten R1Br, beispielsweise durch Einwirkung von Trimethylborat in Gegenwart einer Base, wie tert.-Butyllithium.
  • In der Stufe 1c bewirkt man die Kupplung vorzugsweise an einer Verbindung (Ia), in der Z ein Bromatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, wobei –80 bis –70°C der bevorzugte Temperaturbereich ist. Die Reduktion der Verbindung (I') zu der Verbindung (I) erfolgt unter selektiven Bedingungen, beispielsweise nach der in Tetrahedron, 51 (1995), 11043–11062 beschriebenen Methode durch Einwirkung von Chlortrimethylsilan und Natriumiodid in einer Mischung aus Acetonitril und einem Chlor-haltigen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gefolgt von einer Behandlung mit Essigsäure in Gegenwart von Zink oder durch Einwirkung von Iodwasserstoffsäure oder durch ionische Hydrierung durch Einwirkung von Natriumtetraborhydrid in Trifluormethansulfonsäure.
  • In der Stufe 1d des Verfahrens bewirkt man die Kupplung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines oder mehrerer tertiärer Amine und gegebenenfalls von Lithiumchlorid. Es ist bevorzugt, eine Verbindung (III) zu verwenden, in der Z ein Trifluormethansulfonat (Triflat) ist, und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators vom Typ Tetrakis(triphenylphoshin)-palladium oder Dichlordi(triphenylphosphin)-palladium und gegebenenfalls eines Co-Katalysators, wie Kupferiodid, zu arbeiten. Wenn Z ein Trifluormethansulfonat darstellt, verwendet man weiterhin Lithiumchlorid. Die Kupplung wird vorzugsweise in Gegenwart von genwart von Triethylamin und Pyridin am Rückfluß der Reaktionsmischung durchgeführt. Bezüglich dieses Typs von Kupplung, die auch als Sonogashira-Kupplung bezeichnet wird, kann auf J. Org. Chem., 58 (1993), 7368–7376 und 63 (1998), 1109–1118; Syn. Lett. (1995), 1115–1116 und Synthesis (1987), 981, verwiesen werden.
  • Für die Herstellung der Verbindungen (I), in denen A die Gruppe -CH= CH- darstellt, in der Form Z, bewirkt man im allgemeinen eine Hydrierung in Gegenwart von Cyclohexen und eines auf einem Träger vorliegenden Metallkatalysators, wie Palladium auf Bariumsulfat oder Calciumcarbonat oder Raney-Nickel oder vorzugsweise des Lindlar-Katalysators, in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Petrolether oder einem alkoholischen Lösungsmittel. Zur Herstellung der Verbindungen (I) in der Form E ist es bevorzugt, als Metallhydrid Diisobutylammoniumhydrid (DIBALH) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, zu verwenden.
  • Für die Herstellung der Verbindungen (I), in denen A die Gruppe -CH2-CH2- bedeutet, wird die Hydrierung im allgemeinen in einem Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid oder vorzugsweise Palladium-auf-Kohlenstoff, durchgeführt.
  • Bezüglich der oben angewandten Methoden zur Reduktion der Alkene und Alkine sei auf "Catalytic Hydrogenation, Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine (1965), Marcel Dekker, Inc., New York, Bezug genommen.
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), in denen A die Acetylengruppe -C≡C- bedeutet, wird durch das nachfolgende SCHEMA 1 verdeutlicht: SCHEMA 1
    Figure 00120001
  • Bei dem SCHEMA 1 bedeutet A = -C≡C- und X, Y, n, R1, R2 und R3 besitzen die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen, R steht für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, Z für ein Bromatom, ein Iodatom oder eine Trifluormethansulfonatgruppe (Triflatgruppe) und Z' eine Trifluormethansulfonatgruppe, wenn Z ein Brom oder Iod darstellt, während Z' sonst ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet. Die Bedeutung der Art der Substituenten Z und Z' bei der durch den WEG D beschriebenen Kupplungsreaktion sei im folgenden näher erläutert.
  • Man erhält die Verbindung (II) durch Behandeln von Chloracrolein der Formel:
    Figure 00130001
    in der X, Y und R1 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln in einem basischen Medium, vorzugsweise durch Einwirkung von Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder vorzugsweise 1,4-Dioxan, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Man bereitet Chloracrolein (IV) ausgehend von dem Acetophenon der Formel:
    Figure 00130002
    in der X, Y und R1 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung eines Vilsmeier-Komplexes. Man verwendet beispielsweise den kommerziellen Vilsmeier-Komplex (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid oder einen Vilsmeier-Komplex, den man ausgehend von einem disubstituierten Formamid in Kombination mit Oxalylchlorid, Phosphoroxidchlorid oder Phosgen erhält. Man arbeitet im allgemeinen mit einem Chlor-haltigen Lösungsmittel oder einem Ether bei einer Temperatur zwischen –20 und 40°C. Man verwendet insbesondere den Vilsmeier-Komplex, den man ausgehend von Dimethylformamid und Oxalylchlorid erhalten hat, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyethan, bei Temperaturen zwischen –10 und 10°C.
  • Für diese Art von Reaktion sei auf J. Chem. Soc. (C) (1970), 2484–2488 und Angew. Chem. Internat. Ausg., 2 (1963), 98–99 Bezug genommen.
  • Die Acetophenone (V) sind bekannt oder können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, wie jenen, die in Gazz. Chim. Ital., 79 (1949), 453–457 und J. Am. Chem. Soc., 69 (1947), 1651–1652 beschrieben sind. (0048] Das SCHEMA 2 verdeutlicht die für die Herstellung der Verbindungen (V) angewandten Methoden.
  • SCHEMA 2
    Figure 00140001
  • Bei dem SCHEMA 2 besitzen X, Y und R1 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen, Cy besitzt die für (I') angegebenen Bedeutungen, Z stellt ein Bromatom, ein Iodatom oder eine OTf-Gruppe dar, R steht für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und P bedeutet eine Schutzgruppe der Ketonfunktion, die eine Methylgruppe.
  • Die Verbindungen (V) können direkt ausgehend von den Verbindungen (Va) erhalten werden durch Einwirkung der Boronverbindung R1-B(OR)2 (2), wie es für die Umwandlung von (Ia) in (I) beschrieben worden ist. Man kann die Ketonfunktion der Verbindung (Va) auch in klassischer Weise schützen, beispielsweise durch Einwirkung von Orthoameisensäuretrialkylester in einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. In diesem Fall erhält man die Verbindung (Vp),
    welche man mit dem Keton
    Figure 00150001
    bei den Bedingungen umsetzt, die für die Umwandlung von (Ia) in (I') beschrieben sind. Man spaltet die Schutzgruppe der Ketonfunktion durch Hydrolyse in saurem Medium ab und erhält die Verbindung (V'). Anschließend wird diese Verbindung (V') unter milden Bedingungen reduziert, wie es für die Umwandlung von (I') in (I) beschrieben worden ist.
  • In bestimmten Fällen, beispielsweise dann, wenn R1 die 4,4-Dimethylcyclohexyl- oder 4-Tetrahydropyranyl-gruppe bedeutet, kann man als Zwischenprodukt die Verbindung der Formel:
    Figure 00150002
    bilden, in der X = O oder -C(CH3)2 bedeutet, so daß man nach dem vorausgehenden Schutz der Ketonfunktion, der Hydrierung beispielsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff in Methanol, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe der Ketonfunktion die gewünschte Verbindung (V) erhält.
  • Die Verbindungen (V), in denen X und/oder Y von Wasserstoff verschieden sind, können ausgehend von den Verbindungen (V), in denen X = Y = H bedeutet, mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen erhalten werden. Beispielsweise kann man, wenn X und/oder Y ein Chloratom bedeutet, die Chlorierung des aromatischen Kerns durch Einwirkung von gasförmigem Chlor in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise von Aluminiumtrichlorid, in einem Chlor-haltigen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, vorzugsweise bei 0°C bewirken.
  • Die Verbindungen (Va) sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
  • Wenn beispielsweise Z eine Trifluormethansulfonatgruppe bedeutet, kann man die Verbindung (Va) gemäß dem in dem SCHEMA 3 beschriebenen Verfahren herstellen:
  • SCHEMA 3
    Figure 00150003
  • Bei dem SCHEMA 3 besitzen X und Y die für (I) angegebenen Bedeutungen. Die Verbindungen (VIII) sind im Handel erhältlich oder können in klassi scher Weise hergestellt werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung weiterhin die Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00160001
    in der X, Y, n, R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Bromatom, ein Iodatom oder eine Gruppe OTf bedeutet. Diese Verbindungen sind neu und bilden Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen (I).
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Derivate (Ia), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
    • – entweder, wenn n = 1 bedeutet, eine Mannich-Reaktion zwischen dem Phenylacetylenderivat der Formel:
      Figure 00160002
      in der X und Y die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Bromatom, ein Iodatom oder eine Gruppe OTf bedeutet, Formaldehyd und dem Amin (1) HNR2R3 durchführt;
    • – oder man bewirkt eine Kupplungsreaktion zwischen dem Amin der Formel:
      Figure 00160003
      in der R2, R3 und n die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und dem Derivat der Formel:
      Figure 00160004
      in der X und Y die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Z ein Bromatom, ein Iodatom oder eine Trifluormethansulfonatgruppe und Z' ein Bromatom oder ein Iodatom darstellen, wenn Z eine Trifluormethansulfonatgruppe bedeutet, andernfalls Z' eine Trifluormethansulfonatgruppe darstellt, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines oder mehrerer tertiärer Ami ne und gegebenenfalls von Lithiumchlorid.
  • Die Mannich-Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Umwandlung von (II) in (I) beschrieben sind.
  • Für die Kupplung zwischen den Verbindungen (IIIa) und (4) verwendet man eine Sonogashira-Reaktion, wie sie für die Kupplung der Verbindungen (III) und (4) beschrieben worden ist. Wenn Z eine Trifluormethansulfonatgruppe und Z' ein Bromatom oder ein Iodatom bedeuten, arbeitet man in Abwesenheit von Lithiumchlorid. Andererseits arbeitet man dann, wenn Z ein Bromatom oder ein Iodatom und Z' eine Trifluormethansulfonatgruppe darstellen, in Gegenwart von Lithiumchlorid. Die Verwendung von Lithiumchlorid ermöglicht die Orientierung der Kupplungsreaktion.
  • Man bereitet die Propargylamine (4) (dann, wenn n = 1 bedeutet) in klassischer Weise beispielsweise nach Tetrah. Lett., 30(13) (1989), 1679–1682 ausgehend von dem Amin (1) HNR2R3 und von 3-Brompropin unter Einwirkung von Kaliumcarbonat in Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C.
  • Die Verbindungen (III), in denen Z = OTf bedeutet, erhält man in klassischer Weise ausgehend von den entsprechenden Alkoholen der Formel:
    Figure 00170001
    in der X, Y und R1 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (anhydride triflique) in Pyridin.
  • Man erhält die Alkohole (IX) ihrerseits ausgehend von den Verbindunen der Formel:
    Figure 00170002
    in der Z'' ein Brom- oder Iodatom bedeutet, mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden für die Umwandlung von (Ia) in (I) oder von (Va) in (V). Die Verbindungen (IXa) sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Man bereitet die Verbindung (IIa) ausgehend von Chloracrolein der Formel:
    Figure 00180001
    in der X und Y die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Z ein Brom- oder Iodatom oder eine OTf-Gruppe bedeutet, die man ihrerseits ausgehend von dem Acetophenon der Formel:
    Figure 00180002
    in der X, Y und Z die oben bezüglich (IVa) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe der Methoden, die für die Umwandlung von (IV) ind (II) und (V) in (IV) beschrieben sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von biochemischen und pharmakologischen Untersuchungen. Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Hydrate und Solvate binden sich spezifisch an Sigma-Rezeptoren, insbesondere jene des peripheren Zentralnervensystems, die auch als Sigma-2-Rezeptoren bezeichnet werden.
  • Die Affinität für die Sigma-1-Rezeptoren wurde in vitro an Membranen des Meerschweinchengehirns unter Verwendung von 3H-(+)-3-PPP als Ligand gemäß De Haven-Hudkins et al., Life Science, 53 (1993), 41–48 untersucht. (+)-Pentazocin bindet sich spezifisch an die Sigma-1-Rezeptoren. Man bereitet mit Hilfe üblicher Methoden ein Fragment der Membran des Gehirns von Meerschweinchen. Man inkubiert das Membranpräparat (0,3 mg Protein/ml) während 150 Minuten bei 37°C in Gegenwart von 0,5 nM [3H]-(+)-Pentazocin. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM (+)-Pentazocin. Anschließend filtriert man die Membran und spült sie 3-mal. Man analysiert das filtrierte Material zur Bestimmung der spezifisch gebundenen [3H]-Pentazocin-Fraktion. Bei diesen Bedingungen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, für die nachfolgend Beispiele angegeben werden, CI50-Werte zwischen 0,1 nM und 100 nM.
  • Die Fähigkeit der Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Sigma-2-Rezeptoren wurde in vitro an den Membranen der Milz von Ratten unter Verwendung von [3H]-DTG als Ligand gemäß R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology, 52 (1994), 183–192 untersucht. Man inkubiert das Membranpräparat (1 ml) mit 2 nM [3H]-DTG während 90 Minuten bei 20°C. Man be wertet die Menge der nichtspezifischen Bindungen in Gegenwart von 10 μM DTG oder von Haloperidol. Man filtriert die Membranen, wäscht sie 2-mal und analysiert das filtrierte Material zur Bestimmung der spezifisch gebundenen Menge von [3H]-DTG. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Sigma-2-Aktivität zwischen 1 nM und 500 nM.
  • 1 – Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiterhin bei den nachfolgend erläuterten Tests der immunosuppresiven Wirksamkeit untersucht.
  • D-Galactosamin, SEB und LPS wurden von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erhalten.
  • SEB enthält weniger als 0,00029% Endotoxin ("Limulus Amoebocyten-Lysate" Test, Bioproduct, Walkersville, MD). Man löst die Moleküle in einer Phosphatsalz-Pufferlösung und löst die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Lösung, die 5% Ethanol, 5% Tween-80 und 90% Wasser enthält.
  • Die verwendeten Mäuse sind weibliche Mäuse Balb/C mit einem Alter von 6 bis 8 Wochen, die aus der Zucht Charles River (Frankreich) stammen, und weibliche Mäuse C57BL/6 und B6D2F1 mit einem Alter von 8 Wochen, die aus der Zucht IFFA CREDO (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592, L'Arbresle Cedex, Frankreich) stammen.
  • Bestimmung der Cytokine: Man injiziert 5 Mäusen die Verbindungen oder lediglich das Lösungsmittel auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Verabreichung von LPS (10 μg/Maus auf intravenösem Wege) oder gibt es 1 Stunde zuvor auf oralem Wege. Man entnimmt Blutproben durch retro-orbitale oder Herzpunktion 1 Stunde und 30 Minuten nach der Injektion von LPS. Man zentrifugiert die Proben und gewinnt das Serum. Man lagert das Serum vor der Analyse bei –80°C. Man bestimmt die TNF-α- und IL-10-Spiegel mit Hilfe des ELISA-Kits (Genzyme, Cambridge). Die Untersuchungen erfolgen nach den Instruktionen, die in der Gebrauchsanleitung angegeben sind.
  • Toxischer Schock: Man verabreicht 10 Tieren die Verbindungen auf intraperitonealem Wege. 30 Minuten später verabreicht man ihnen SEB (Staphylococcus Enterotoxin B, Sigma, St. Louis, MO) in einer Menge von 10 μg/Maus auf intravenösem Wege, D-Galactosamin (20 mg/Maus auf intraperitonealem Wege). [0073] Man bewertet den Tod 48 Stunden später.
  • GVH-Krankheit (Graft-Versus-Host) oder Reaktion des Transplantats auf den Wirt: Man injiziert die zu untersuchenden Verbindungen ode lediglich das Lösungsmittel (zur Kontrolle) weiblichen Mäusen B6D2F1 (H2b × H2d) auf intraperitonealem Wege. 4 Stunden später injiziert man 7,5 × 107 einkernige Splenozyten von Mäusen C57BL/6 (H2b) zur Auslösung der GVH. Man tötet alle Tiere 8 Tage nach dem Transplantieren und mißt die Zunahme des Gewichts ih rer Milz, die durch die GVH verursacht worden ist. Man berechnet dann den folgenden Index:
    Figure 00200001
  • Die Ergebnisse sind wie folgt angegeben:
    Figure 00200002
    worin PS für den Splenomegalie-Prozentsatz steht.
  • Messung der Vermehrung der T-Zellen: Man bereitet Zellsuspensionen ausgehend von Milzen von Mäusen Balb/C. Man analysiert die roten Globuli zunächst mit Hilfe eines kurzen hypertonischen Schocks, der mit sterilem destilliertem Wasser ausgelöst wird. Man wäscht die verbleibenden Zellen (weiße Globuli) zweimal mit dem Kulturmedium (RPMI 1640, welches 2% durch Wärme inaktiviertes Kalbsfötenserum, 2 mM L-Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 100 IE/ ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 15 mM PIPES enthält), welches zuvor auf einen pH-Wert von 6,6 eingestellt worden ist. Die mit Hilfe der Trypanblau-Methode bestimmte Lebensfähigkeit der Zellen übersteigt bei dieser Herstellungsmethode stets 95%.
  • Man kultiviert die Splenozyten in einer Konzentration von 6 × 106 Zellen/ml zusammen mit den zu untersuchenden Produkten in Platten mit 96 Näpfchen mit flachem Boden (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) in Gegenwart von 2 μg/ml SEB. Man verwendet für jede Konzentration der zu untersuchenden Produkte vier Näpfchen und bewirkt die Inkubation bei 37°C in einem Zellkulturofen (Atmosphäre: 95% Luft + 5% CO2) während 4 Tagen. Man gibt dann zu jedem Näpfchen der Kultur 2 μCi Tritium-thymidin (Amersham, Les Ullis, Frankreich). Vier Stunden später gewinnt man die Zellen auf einem Glasfaserfilter (Filtermat A, Wallac, Turku, Finnland) mit Hilfe einer Skatron-Vorrichtung (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Man mißt die aufgenommene und auf dem Filter festgehaltene Radioaktivität in einem geeigneten Flüssigszintillationszähler (Betaplate, Pharmacia LKB).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nach den bei diesen biochemischen und verhaltensmäßigen Untersuchungen beobachteten Ergebnissen eine immunosuppressive Wirkung.
  • 2 – Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren weiterhin Gegenstand von Untersuchungen, die ihre Fähigkeit zeigen, die Vermehrung von Tumor- und Krebszellen zu inhibieren.
  • Messung der Vermehrung von MDA/MB231-Zellen (Hormon-unabhängiger Brustkrebs): Man hält die MDA/MB231-Zellen in vitro durch wiederholte Überführung in dem Medium DMEM (Gibco Laboratories, Grand Island, NY), welches 10% durch Wärme inaktiviertes Kalbsfötenserum, 1 mM Natriumpyruvat, 100 IE/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptmycin enthält.
  • Für die Bestimmung der Vermehrung züchtet man die Zellen in einer Konzentration von 2 × 105/ml mit den zu untersuchenden Produkten in dem Medium RPMI 1640, welches 10 μg/ml Rinderinsulin (Sigma) und 10 μg/ml Apotransferin (Sigma) enthält, in Platten mit 96 Näpfchen mit flachem Boden (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Man verwendet drei Näpfchen für jede Konzentration des zu untersuchenden Produkts. Man bewirkt die Inkubation bei 37°C in einem Zellkulturschrank (Atmosphäre: 95% Luft + 5% CO2) während 4 Tagen. Man gibt zu jedem Näpfchen der Kultur 2 μCi Trithium-thymidin (Amersham, Les Ullis, Frankreich). Vierundzwanzig Stunden später löst man die Zellen mit Hilfe von Trypsin-EDTA (Gibco) ab und gewinnt sie auf einem Glasfaserfilter (Filtermat A, Wallac, Turku, Finnland) mit Hilfe einer Skatron-Vorrichtung (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Man mißt die aufgenommene und auf dem Filter fixierte Radioaktivität mit Hilfe eines geeigneten Flüssigszintillationszählers (Betaplate, Pharmacia LKB).
  • 3 – Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren weiterhin Gegenstand von Untersuchungen, die ihre interessanten Wirkungen auf den kardiovaskulären Bereich verdeutlichen.
  • Es wurden die antiarrhythmischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Reperfusions-Arrhythmien bei der betäubten Ratte untersucht. Die Untersuchung erfolgte an männlichen Ratten mit normalem Blutdruck, Sprague Dawley, mit einem Gewicht von 250 bis 300 g. Die Tiere entstammen der Zucht IFFA CREDO. Man hält die Tiere unter Standard-Laboratoriumsbedingungen und ernährt sie mit der Standardernährung: AO4 (UAR). Wasser wird ad libitum gegeben.
  • Die bei dieser Untersuchung angewandte Okklusions- und Reperfusionstechnik entspricht den von Manning et al. (Circ. Res., 55 (1984), 545–548) und Kane et al. (Br. J. Pharmacol., 82 (1984), 349–357) beschriebenen Methoden, die geringfügig modifiziert worden sind.
  • Man betäubt die Tiere mit 60 mg/kg Natriumpentobarbital, welches auf intraperitonealem Wege verabreicht wird, tracheotomisiert die Tiere und beatmet sie mit Umgebungsluft (Harward-Beatmung). Man bringt einen Katheter (PE10) in die Drosselvene ein zur intravenösen Injektion der zu untersuchenden Produkte. Man führt hypodermische Nadeln in die vier Pfoten des Tieres ein, um das Elek trokardiogramm (EKG) aufzuzeichnen, wobei am häufigsten DII (Gould ES1000 oder ein Polygraph Astromed 7400) verwendet wird. Nach der Durchführung einer Thoraktomie bringt man einen Faden an der vorderen absteigenden linken Koronararterie in der Nähe ihres Ursprungs an, um eine Arterienligatur anzulegen. Man führt die beiden Enden des Fadens in ein Kunststoffröhrchen ein, welches direkt oberhalb der Koronararterie auf die Oberfläche des Herzes aufgebracht wird. Man bewirkt einen Verschluß der Koronararterie durch Ausüben einer Zugspannung auf die beiden Enden des Fadens während 5 Minuten, während die Reperfusion durch Nachlassen der Zugspannung ausgelöst wird. Man steuert die Temperatur des Tieres und hält sie mit Hilfe einer Heizdecke bei 37°C.
  • Für die Untersuchung der intravenösen Verabreichung löst man die Produkte in einer 75%-igen Mischung aus PEG 400 in destilliertem Wasser und injiziert sie 5 Minuten vor der Koronarligatur. Man injiziert die Produkte in einem Volumen von 0,1 ml/100 g Ratte. Die Kontrollgruppe wird lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt.
  • Zur Untersuchung der Verabreichung auf oralem Wege suspendiert man die Produkte in 0,6%-iger Methylcellulose und verabreicht sie über den Schlund an das wache Tier 120 Minuten vor dem Anlegen der Koronarligatur. Man verabreicht die Produkte in einem Volumen von 1 ml/ 100 g Ratte. Die Kontrollgruppe wird lediglich mit dem Trägermaterial behandelt.
  • Man analysiert die sich ergebenden Arrhythmien an dem EKG während der Reperfusionsdauer (wobei die Untersuchung 10 Minuten dauert) nach den Lambeth Conventions (Cardiovasc. Res., 22 (1988), 447–455):
    • – Ventrikel-Extrasystolen (ESV),
    • – Ventrikel-Tachykardie (TV), unter Berücksichtigung der Tatsache, daß die TV die Folge ist von mindestens vier ESV,
    • – Ventrikel-Flimmern (FV),
    • – und Mortalität durch fatales Ventrikel-Flimmern oder durch Herzstillstand.
  • Die Arrhythmien sind ausgedrückt als Prozentsatz der Tiere, die das Ereignis (Frequenz) zeigen.
  • Man teilt die Tiere in Gruppen a 4 bis 10 Tiere auf. Jedes Tier wird nur mit einer Dosis des Produkts behandelt.
  • Bei intravenöser Verabreichung ebenso wie bei oraler Verabreichung schützen die Produkte das Tier gegen Reperfusions-Arrhythmien durch Verringerung oder Unterdrückung der Mortalität und der Frequenz des Ventrikel-Flimmerns. Weiterhin verringern und/oder unterdrückten bestimmte Produkte die Frequenz der Ventrikel-Tachykardie oder der Ventrikel-Extrasystolen, wenn sie auf intravenösem Wege verabreicht werden.
  • Die Beteiligung von CYP2D6 kann nachgewiesen werden durch in vitro-Stoffwechseluntersuchungen an menschlichen Lebermikrosom-Fraktionen. Das am häufigsten angewandte Konzept ist die Inhibierung des Enzyms durch seinen spezifischen Inhibitor: man verwendet Chinidin in einer Menge, die dem 20-fachen seines K1-Werts entspricht, wobei der K1-Wert der Absolutwert ist für die Konstante der Inhibierung eines Wirkstoffs gegenüber seinem Enzym.
  • Verschiedene Modelle ermöglichen den Nachweis bei einer spezifischen Stoffwechselreaktion, bei der CYP2D6 beteiligt ist.
    • – Man kann menschliche Lebermikrosom-Fraktionen verwenden, die die gesamten menschlichen Leber-Isoformen enthalten und die in Gegenwart des Oxydoreduktions-Cofaktors (NADPH) in Abwesenheit oder in Gegenwart von Chinidin in dem 20-fachen seiner K1-Menge gegenüber CYP2D6 inkubiert werden. Die Stoffwechselverringerung, die man in Gegenwart von Chinidin beobachtet, kann man mit der Inhibierung der Isoform CYPP2D6 in Verbindung bringen, was in dieser Weise seine eventuelle Beteiligung bei dem oder den untersuchten Stoffwechselwegen beweist.
    • – Man kann weiterhin Mikrosomfraktionen verwenden, die man ausgehend von transfektierten Zellen bereitet hat, die nur eine einzige Isoform von menschlichem Cytochrom P-450 exprimieren (GENTEST Corp.).
    • – Man kann auch menschliche Hepatozyten in primärer Kultur verwenden, die dazu in der Lage sind, Stoffwechselreaktionen der Phase I und II zu bewirken. Die Inkubationen erfolgen kinetisch im Verlaufe von 24 Stunden in Abwesenheit und in Gegenwart von Chinidin, einem starken und spezifischen Inhibitor von CYP2D6. Hierzu sei auf J. Pharm. Exp. Ther., 277 (1996), 321–332 Bezug genommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden insbesondere wie folgt untersucht:
    • – Man inkubiert die Verbindung zusammen mit menschlichen Lebermikrosom-Fraktionen, von NADPH (Co-Faktor der Oxydoreduktion) sowie in Gegenwart oder in Abwesenheit von Chinidin. Das Ausmaß der Inhibierung des Stoffwechselvorgangs, den man in Gegenwart von Chinidin beobachtet, steht für die Beteiligung von CYP2D6 bei dem Stoffwechselabbau der genannten Verbindung. Diese Methode ist geeignet, wenn der Stoffwechsel an Lebermikrosom-Fraktionen eine ausreichend hohe Amplitude aufweist (das heißt größer oder gleich 10 % der Menge des Ausgangssubstrats beträgt).
    • – In dem Fall, da die Stoffwechselwirkung der Verbindung auf die Lebermikrosomen zu gering ist, um eine Inhibierung genau bestimmen zu können, oder wenn zusätzliche Aufklärungen erforderlich sind, führt man ergänzende weiter gehende Untersuchungen an menschlichen Hepatozyten in primärer Kultur in kinetischen Untersuchungen während 24 Stunden durch. Dabei zeigt sich das Ausmaß der Beteiligung von CYP2D6 bei dem globalen Leberstoffwechsel durch eine Verringerung der intrinsischen Beseitigung der Verbindung, den man gegebenenfalls in Gegenwart von Chinidin beobachtet.
    • – Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Stoffwechselbeteiligung und/oder eine geringe Beteiligung von CYP2D6 bei dem Oxidationsprozeß aufweisen.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet man bei pharmakologisch aktiven Dosierungen keinerlei Anzeichen von Toxizität und ihre Toxizität ist demzufolge mit ihrer Verwendung als Arzneimittel verträglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders interessant und können mit Vorteil als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen es erwünscht ist, die immunologische Wirkung zu verringern bzw. für Erkrankungen, die mit Entzündungsstörungen verknüpft sind. Beispielsweise kann man in nicht einschränkender Weise nennen Erkrankungen mit Autoimmunanteilen, wie beispielsweise rheumatoide Polyarthritis, Lupus erythematodes, Erkrankungen, die eine Folge sind einer Demyelinisierung, wie Plattensklerose, Crohnsche Krankheit, atopische Dermatitis, Diabetes oder Transplantatsabstoßungsreaktionen und Reaktionen des Transplantats auf den Wirtsorganismus, Situationen bei der Transplantation von Organen oder Psoriasis oder schließlich auch Autoimmun-Uveitis, der Behcet-Krankheit und bestimmten Spondylarthropathien, Atherosklerose, Asthma, fibrotische Erkrankungen, pulmonale idiopathische Fibrose, zystische Fibrose, Glumerulonephritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Krankheit, Uveoretinitis, septische Schocks, Sepsis, Endotoxinschocks, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Silikose, Asbestose, pulmonaler Sarkoidose, Colitis ulcerosa, amyotrophe Lateralsklerose, der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, Lupus erythematodes disseminatus, hämodynamische Schocks, ischämische Krankheitszustände (Myokardinfarkt, Myokardischämie, koronarer Gefäßkrampf, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzschlag), post-ischämische Anfälle der Reperfusion, Malaria, mykobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), AIDS-verknüpften opportunistischen Infektionen, Tuberkulose, Psoriasis, atopischer Dermatose und Kontaktdermatose, Kachexie und Strahlenschäden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin der Therapie bei sämtlichen pathologischen Prozessen eingesetzt werden, die eine Vermehrung von Tumorzellen mit sich bringen. Diese Zellvermehrung kann entweder Hormonsensibel oder Hormon-insensibel sein. Genauer umfassen die klinischen Anwendungen, bei denen man die Verwendung dieser Verbindungen ins Auge fassen kann, Erkrankungen, die mit einer Vermehrung von Tumorzellen einhergehen, insbesondere Glioblastomen, Neuroblastomen, Lymphomen, Melanomenmyelomen, der Leukämie, Kolon-, kolorektalen, epithelialen, Leber-, Lungen-, Brust-, Eierstock-, Pankreas-Krebsen oder aber auch Blasen- oder Prostata-Krebs. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden somit mit Vorteil in Arzneimitteln verwendet, die dazu bestimmt sind, einer Vermehrung von Tumorzellen entgegenzuwirken, insbesondere als antitumorale Mittel oder Antikrebsmittel.
  • Sie können auch im kardio-vaskulären Bereich eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Störungen des Herzrhythmus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch sehr interessant sein bezüglich ihrer nervenschützenden Wirkung sowie ihrer Wirkung auf die Apoptose.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen ist ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon und geeignete Trägermaterialien enthalten.
  • Die Trägermaterialien werden in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Form und dem angestrebten Verabreichungsweg ausgewählt.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem, intratrachealem, intranasalem, transdermalem, rektalem oder intraokularem Wege können die Wirkstoffe der obigen Formel (I) oder ihre eventuellen Salze, Solvate oder Hydrate in Einheitsverabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen verabreicht werden für die Prophylaxe oder die Behandlung der oben angesprochenen Störungen oder Krankheiten. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, sublingual, bukkal, intratracheal, intranasal zu verabreichende Formen, auf subkutanem, intramuskulärem oder intravenösem Wege zu verabreichende Formen und Formen, die auf rektalem Wege gegeben werden können. Für die topische Anwendung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben, Lotio nen oder Tropfen einsetzen.
  • Zur Erzielung eines angestrebten prophylaktischen oder therapeutischen Effekts kann die Dosis des Wirkstoffs zwischen 0,2 und 15 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren. Jede Einheitsdosis kann 10 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 75 mg, des oder der Wirkstoffe in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5-mal täglich gegeben werden in der Weise, daß sich eine tägliche Dosierung von 10 bis 1500 mg, vorzugsweise von 25 bis 375 mg, ergibt.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder einem Cellulosederivat oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einbringen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
  • Die Präparate in Form von Sirupen oder Elixieren für die Verabreichung in Form von Tropfen können den Wirkstoff in Kombination mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, von Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einen Geschmacksbildner und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für die parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, wie beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen, oder aber auch mit Matrixmaterialien, wie einem Polymeren oder einem Cyclodextrin (Pflaster und Verabreichungsformen mit verlängerter Wirkstoff-Frei gabe).
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können neben den oben angegebenen Produkten der Formel (I) oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten auch andere Wirkstoffe enthalten, welche bei der Behandlung der oben angesprochenen Störungen oder Erkrankungen verwendet werden können.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine Kombination mehrerer Wirkstoffe enthalten, von denen einer eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Die nachfolgenden HERSTELLUNGSBEISPIELE und BEISPIELE verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe der Mikro-Kofler-Technik bestimmt.
  • Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, in Dimethylsulfoxid bei 200 MHz gemessen und die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben. Die nachfolgend verwendeten Abkürzungen sind die folgenden:
    s = Singulett; m = Multiplett; d = Doublett; t = Triplett; q = Quadruplett.
  • In üblicher Weise wird die Phenylgruppe der Verbindungen (I) wie folgt numeriert:
    Figure 00270001
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • 1-Brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)-benzol, Verbindung Vp
  • (Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH3
  • Man rührt eine Mischung aus 19,905 g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon, 101,4 ml Methanol, 0,22 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 19,9 ml Orthoameisensäuretrimethylester während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert die Lösung mit einer
  • 1 %-igen Kaliumhydroxidlösung in Methanol und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt das erhaltene Öl mit Petrolether auf, entfernt den Niederschlag durch Filtration, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigt die Verbindung Vp durch Destillation; Ausbeute = 96%; Siedep. = 82°C (bei einem Druck von 0,03 mbar).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
  • 4,4-Dimethylcyclohexanon, Verbindung 3.1
    • a) 4,4-Dimethylcyclohex-2-enon Man gibt zu 81 ml But-3-en-2-on und 88 ml 2-Methylpropionaldehyd in 450 ml Benzol bei Raumtemperatur 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt die Reaktionsmischung während 13 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Nach dem Abkühlenauf Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach der Destillation isoliert man 31,1 g der erwarteten Verbindung; Siedep. = 78°C (bei einem Druck von 22 mbar).
    • b) Man hydriert 31,1 g 4,4-Dimethylcyclohex-2-enon in 100 ml Pentan in einem Autoklaven bei einem Druck von 5 bar in Gegenwart von 1,6 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff. Man filtriert die Reaktionsmischung und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
  • 4-Brom-3,5-dichlorphenol, Verbindung IXa.1
    • a) N-(3,5-Dichlorphenyl)-acetamid Man gibt zu 100 g 3,5-Dichlorphenylamin in 3000 ml Chloroform tropfenweise 200 ml Pyridin und dann 90 ml Essigsäureanhydrid. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus 1000 ml Ethylacetat um; F = 182°C.
    • b) N-(4-Brom-3,5-dichlorphenyl)-acetamid Man gibt zu 84,86 g N-(3,5-Dichlorphenyl)-acetamid und 34 g Natriumacetat in 420 ml Essigsäure im Verlaufe von 6 Stunden 21,3 ml in 82 ml Essigsäure verdünntes Brom. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur erhitzt man die Reaktionsmischung während 5 Stunden auf 50°C, verdampft dann die Lösungsmittel unter verminderte Druck und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Isopropanol um; F = 224°C.
    • c) 4-Brom-3,5-dichlorphenylamin Man rührt 202 g N-(4-Brom-3,5-dichlorphenyl)-acetamid und 220 g Natriumhydroxid (50 %-ige wäßrige Lösung) in 670 ml Ethylenglykol während 5 Stunden bei 120°C und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 3000 ml Wasser zu, filtriert, trocknet die organische Phase über Ma gnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Cyclohexan; F = 132°C.
    • d) Man gibt 100 g 4-Brom-3,5-dichlorphenylamin unter Rühren bei 5°C zu einer Mischung aus 125 ml Wasser und 90 ml konzentrierter Schwefelsäure. Dann gibt man 230 g zerstoßenes Eis zu der Reaktionsmischung und anschließend 29 g Natriumnitrit in 70 ml Wasser und rührt die Mischung während 15 Minuten. Dann gibt man die Reaktionsmischung schnell auf eine Mischung aus 280 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser, welche auf 160°C erhitzt ist, und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 160°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Wasser und zerstoßenem Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (4/6, V/V). 1H-NMR-Spektrum: 10,5 (s, 1H); 7,0 (s, 2H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 1-[4-(1-Hydsosy-3,3,5,5-tetramethylcyclohezyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V'.1
    Figure 00290001
  • Man gibt zu einer Lösung von 10 g 1-Brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)-benzol (Verbindung Vp) in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei –78°C 27,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei dieser Temperatur und gibt dann im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 6,92 ml 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon in 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung während 1 Stunde bei –78°C. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man 140 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Diethylether, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (95/5, V/V); Ausbeute = 88%; F = 135°C.
  • In gleicher Weise bereitet man die folgenden Verbindungen: 1-[4-(Hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V'.2
    Figure 00300001
    F = 99°C. 1-[4-(Hydroxyadamtan-2-yl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V'.3
    Figure 00300002
    1H-NMR-Spektrum: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s, 1H); 2,6–1,4 (m, 18H). 1-[4-(Hydroxy-4,4-dimethylcyclohezyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V'.4
    Figure 00300003
    F = 88°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 1-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.1
    Figure 00300004
  • Man gibt zu einer Lösung von 40,45 g 1-[4-(Hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon (Verbindung V'.1) und 56,21 g Natriumiodid in 230 ml wasserfreiem Acetonitril im Verlaufe von 45 Minuten 38,1 ml Chlortrimethylsilan. Während der Zugabe hält man die Temperatur zwischen 35 und 40°C. Nach dem Rühren während 2 Stunden gibt man 40 ml Acetonitril und 39,4 ml Essigsäure zu. Anschließend gibt man portionsweise 29,4 g feinpulveriges Zink unter Rühren bei Raumtemperatur zu. Man erhitzt während 4 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriet mit über Celit und wäscht dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man engt die organische Phase unter vermindertem Druck ein und reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (95/5, V/V); Ausbeute = 68%; F = 54°C.
  • In gleicher Weise bereitet man die folgenden Verbindungen: 1-[4-(3,3-Dimethylcyclohezyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.2
    Figure 00310001
    1H-NMR-Spektrum: 7,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8–1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H). 1-(4-Adamantan-2-ylphenyl)-ethanon, Verbindung V.3
    Figure 00310002
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
  • 1-[4-(4,4-Dimethylcyclohes-1-enyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung VI.1
    • a) 1-[4-(1,1-Dimethoxyethyl)-phenyl]-4,4-dimethylcyclohexanol Man gibt zu 117 g 1-Brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)-benzol in 1100 ml Tetrahydrofuran bei –78°C 328 ml eine 1,6 M Lösung von Butyllithium in Cyclohexan und rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei –78°C. Bei der gleichen Temperatur gibt man 66 g 4,4-Dimethylcyclohexan in Lösung in 210 ml Tetrahydrofuran zu und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei –78°C. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von zerstoßenem Eis, dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert die erhaltene Verbindung aus 500 ml n-Hexan um; F = 88°C.
    • b) Unter einer inerten Atmosphäre gibt man zu 600 ml Acetonitril 99,32 g 1-[4-(1,1-Dimethoxyethyl)-phenyl]-4,4-dimethylcyclohexanol in 300 ml Dichlormethan und 151 g Natriumiodid und erhitzt die Reaktionsmischung auf 30°C. Man gibt 102 ml Chlortrimethylsilanchlorid zu und dann bei 65°C portionsweise eine Mischung von 300 ml Acetonitril und 47 ml Essigsäure und rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und extrahiert mit Dichlormethan. Man rei nigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (99/1, V/V).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7
  • 1-[4-(4,4-Dimethylcyclohezyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.4
    • a) 1-(1,1-Dimethoxyethyl)-4-(4,4-dimethylcyclohex-1-enyl)-benzol Man rührt 36,13 g 1-[4-(4,4-Dimethylcyclohex-1-enyl)-phenyl]-ethanon (Verbindung VI.1) in 250 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure (APTS) und 13 ml Orthoameisensäuretrimethylester während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft die Lösungsmittel teilweise unter vermindertem Druck, gibt eine 50 %-ige Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol zu, verdampft dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Diisopropylether auf und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
    • b) Man hydriert die in der Stufe a) erhaltene Verbindung in 250 ml Methanol in Gegenwart von 3 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff. Man filtriert die Reaktionsmischung, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan auf. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden in Gegenwart von Siliciumdioxid, filtriert, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (99/1, V/V); F = 60°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 1-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.5
    Figure 00320001
  • Man gibt zu 350 ml Dichlormethan bei 0°C unter inerter Atmosphäre 40,25 g Aluminiumchlorid und dann 5 g 1-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon (Verbindung V.1) in Lösung in Dichlormethan. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei 0°C leitet man 17,1 ml gasförmiges Chlor (d = 1,565, gemessen in flüssigem Zustand bei –78°C) ein. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man eine Mischung aus Wasser und Eis zu der Reaktionsmischung, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt über einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Elution mit einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (7/3, V/V); Ausbeute = 74%; F = 64°C.
  • Man isoliert die nachfolgenden Dichlor-Verbindungen chromatographisch in gleicher Weise: 1-(3,5-Dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.6
    Figure 00330001
    1H-NMR-Spektrum: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). 1-[3,6-Dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohenyl)-phenyfl]-ethanon, Verbindung V.7
    Figure 00330002
    1H-NMR-Spektrum: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
  • Nach der für die Verbindung V.5 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die folgenden Verbindungen: 1-[3-Chlor-4-(3,3-dimethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.8
    Figure 00330003
    1H-NMR-Spektrum: 7,9 (1H, s); 7,8 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8–1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H). 1-(3-Chlor-4-tart.-butylphenyl)-ethanon, Verbindung V.9
    Figure 00340001
    1H-NMR-Spektrum: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H). 1-(3,5-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ethanon, Verbindung V.10
    Figure 00340002
    1-[3-Chlor-(4,4-dimethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.11
    Figure 00340003
    1H-NMR-Spektrum: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8–1,1 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9
  • 1-[(3-Chlor-4-hydroxy)-phenyl]-ethanon, Verbindung VII.1
  • (VII.1): X=3-Cl; Y=H
  • Man gibt zu 63,5 ml 2-Chlor-1-methoxybenzol in 500 ml 1,2-Dichlorethan unter einer inerten Atmosphäre 167 g Aluminiumtrichlorid und dann tropfenweise 167 g Acetylchlorid in Lösung in 200 ml 1,2-Dichlorethan. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 48 Stunden auf 45°C, gießt dann die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Wasser und Eis, extrahiert mit Dichlormethan, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (90/10, V/V). Man kristallisiert die uerbindung VII 1 aus Cyclohexan um; F = 107°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10
  • Cyclohexylethylprop-2-inylamin, Verbindung (4.1)
  • Man gibt zu 30,3 ml Cyclohexylethylamin und 29,7 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril tropfenweise 20 ml 80 5-iges 3-Brompropin. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden auf 50°C nd während 6 Stunden auf 80°C, filtriert dann, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt die Verbindung V.1 durch Destillation.
    1H-NMR-Spektrum: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8–1,1 (m, 10H); 1,0 (t, 3H).
  • In gleicher Weise bereitet man die folgenden Verbindungen:
  • Cyclohexylmethylprop-2-inylamin, Verbindung 4.2
  • Cyclohexylisopropylprop-2-inylamin, Verbindung 4.3
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11
  • Cycloheylethylbut-3-inylamin, Verbindung (4.4)
    • a) But-3-in-(4-methylphenyl)-sulfonat Man gibt zu 36 ml Pyridin bei 80°C 74,8 g Tosylchlorid, kühlt die Reaktionsmischung auf 15°C ab und gibt dann 25 g But-3-in-1-ol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann bei 15°C 70 ml Wasser zu, extrahiert mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit einer wßrigen verdünnten Schwefelsäurelösung und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trockne die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. 1H-NMR-Spektrum: 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 4,0 (t, 2H); 3,8 (s, 1H); 2,5 (t, 2H); 2,4 (s, 3H).
    • b) Man erhitzt 57,9 g der in der Stufe a) erhaltenen Verbindung, 21,7 g Natriumhydrogencarbonat, 35,7 ml Cyclohexylethylamin in 100 ml Dimethylformamid während 12 Stunden zum Sieden am Rückflug. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahiert mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach der Destillation isoliert man die erwartete Verbindung. Siedep. = 92–94°C (bei einem Druck von 13 mbar).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12
  • 4-Acetyl-2-chorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Va.l
  • (Va.1) : X = 3-Cl ; Y = H ; Z = OTf
  • Man gibt zu 26,7 g 1-[(3-Chlor-4-hydroxy)-phenyl]-ethanon (Verbindung VII.I) in 700 ml Pyridin bei 0°C tropfenweise 26,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Man rührt die Reaktionsmischung während 36 Stunden bei 0°C, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit einer 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dichlormethan auf. Man dekantiert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/ Ethylacetat-Mischung (95/5, V/V).
    1H-NMR-Spektrum: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H).
  • In gleicher Weise bereitet man die folgenden Verbindungen:
  • 4-Acetyl-26-dichlorphenylträfluormethansulfonat, Verbindung Va.2
  • (Va.2) : X = 3-Cl ; Y = 6-Cl ; Z = OTf
    1H-NMR-Spektrum: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H). 4-Brom-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung IIIa.1, ausgehend von 4-Brom-2-Chlorphenol.
  • (IIIa.1) : X = 3-Cl ; Y = H
    1H-NMR-Spektrum: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 2-Chlor-4-[3-(cyclohexylethylamino)-prop-1-immyl]-phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.1
    Figure 00360001
  • Unter einer inerten Atmosphäre gibt man zu 4 g 4-Brom-3-chlorphenyltrifluormethansulfonat (Verbindung IIIa.1), 0,06 g Kupferiodid, 10 ml Pyridin und 20 ml Triethylamin 2,14 g Cyclohexylethylprop-2-inylamin (Verbindung VII.1) und dann 0,413 g des Katalysators Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium (VI). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und dann während 12 Stunden auf Raumtemperatur. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung, die sich von 100/0 bis 99/1 (V/V) erstreckt. Man nimmt die erhaltene Verbindung mit Dichlormethan auf, filtriert und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Ausbeute = 76%.
    1H-NMR-Spektrum: 7,8 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,9–1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 1-[3-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-phenyl]-ethanon, Verbindung V.12
    Figure 00360002
  • Man rührt 19,7 g 4-Acetyl-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat (Verbindung X.1), 10 g 4-Fluorbenzolboronsäure, 2 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium und 17,9 g Natriumcarbonat in 84,5 ml Wasser, 591 ml Toluol, 200 ml Ethanol und 5, 51 g Lithiumchlorid während 8 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bei 60°C. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, verdampft die Lösungsmittel des Filtrats unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (97/3, V/V); Ausbeute = 94%.
    1H-NMR-Spektrum: 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,3 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen V.13 bis V.17, die in der nachfolgenden TABELLE 1 angegeben sind: TABELLE 1
    Figure 00370001
    TABELLE 1 (Fortsetzung 1)
    Figure 00370002
    1-(2,6-Dichlorbiphenyl-4-yl)-ethanon, Verbindung V.18
    Figure 00380001
    1H-NMR-Spektrum: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).
  • 1-(2,6-Dichlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)-ethanon, Verbindung V.I9
    Figure 00380002
    1H-NMR-Spektrum: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 3-Chlor-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohezyl)-phenyl]-propnal, Verbindung IV.1
    Figure 00380003
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,72 ml Dimethylformamid und 20 ml wasserfreiem Dichlormethan tropfenweise bei einer Temperatur zwischen –5 und 2°C 3,51 ml Oxalylchlorid und rührt die Reaktionsmischung dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man schnell 3,92 g 1-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-ethanon (Verbindung V.6) in Lösung in 10 ml Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und Wasser, gibt dann 20 ml einer 2,84 M wäßrigen Lösung von Natriumethanoat zu, wäscht mit 50 ml einer Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser, dekantiert, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdamfpt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (97/3, V/V).
    1H-NMR-Spektrum: 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
  • In gleicher Weise bereitet man die in den nachfolgenden TABELLEN 2 und 3 angegebenen Verbindungen IV.2 bis IV.17: TABEELLE 2
    Figure 00390001
    TABEELLE 3 (Fortsetzung 1)
    Figure 00400001
    TABEELLE 3
    Figure 00400002
    TABEELLE 3 (Fortsetzung 1)
    Figure 00410001
    HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetsamethylcycloheyl)-phenylethin, Verbindung II.I
    Figure 00410002
  • Man löst unter einer inerten Atmosphäre und unter starkem Rühren 5,3 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser, gibt 80 ml 1,4-Dioxan zu und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man schnell 15 g 3-Chlor-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-propenal (Verbindung IV.1) in Lösung in 130 ml 1,4-Dioxan zu und hält die Reaktionsmischung während 1 Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung auf grobes Volumen Dichlormethan, dekantiert, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit Cyclohexan. Ausbeute = 80%.
    1H-NMR-Spektrum: 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,2 (s, 1H); 3,2 (m, 1H), 1,4 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H), 0,9 (s, 6H).
  • In gleicher Weise bereitet man die in den nachfolgenden TABELLE 4 und 5 angegebenen Verbindungen II.2 bis II.15.
  • TABELLE 4
    Figure 00420001
  • TABELLE 4 (Fortsetzung 1)
    Figure 00430001
  • TABELLE 5
    Figure 00430002
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17
  • 3,5-Difluorbenzolboronsäure, Verbindung 2.1
  • Man gibt 91,5 ml tert.-Butyllithium bei –78°C zu 20 g 1-Brom-3,5-fluorbenzol in 300 ml Diethylether. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei –78°C und gibt dann 14,2 ml Trimethylborat zu und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei –78°C und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt dann 200 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure zu, extrahiert mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und ver dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit Cyclohexan auf und isoliert den erhaltenen Niederschlag durch Filtration.
    1H-NMR-Spektrum: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18
  • 4-Brom-3-chloracetophenon, Verbindung Va.3
  • (Va.3) : X = 3-Cl ; Y = H ; Z = Br
  • Man gibt zu 133,34 g Aluminiumchlorid in 600 ml Dichlormethan bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 100 g 4-Bromacetophenon in 250 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei 0°C leitet man bei 0°C 28,3 ml zuvor eingefrorenes Chlor (–75°C) in das Medium ein. Man rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann die Reaktionsmischung. Man dekantiert, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Hexan um; Ausbeute = 57%; F = 80°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19
  • 3-Chlor-3-(4-brom-3-chlorphenyl)-propenal, Verbindung IVa.1
  • (IVa.1) : X = 3-Cl; Y = H; Z = Br
  • Man gibt unter starkem Rühren 15,08 ml Oxalylchlorid bei einer Temperatur zwischen 3 und 6°C zu 16 ml Dimethylformamid in 200 ml Dichlormethan. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur rührt man während 30 Minuten und gibt dann eine Lösung von 13,4 g 4-Brom-3-chloracetophenon (Verbindung Va.3) in 40 ml Dichlormethan zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert die Reaktionsmischung durch Zugabe einer Lösung von 18,9 g Natriumacetat in 50 ml Wasser, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, dekantiert, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Cyclohexan um; Ausbeute = 87%; F = 134°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 [3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-cyclohexylethylamin, Verbindung Ia.2
    Figure 00440001
  • a) 1-Brom-2-chlor-4-ethinylbenzol
  • Unter einer inerten Atmosphäre löst man 40 g Natriumhydroxid in 230 ml Wasser, gibt 120 ml 1,4-Dioxan zu und erhitzt die Reaktionsmischung auf 80°C. Dann gibt man 17,5 g 3-Chlor-3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-propenal in Lösung in 400 ml 1,4-Dioxan zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei 80°C. Dann läßt man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 2300 ml Dichlormethan zu, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man setzt die erhaltene Verbindung so, wie sie ist, in Lösung in einer Mischung aus Dichlormethan und 1,4 Dioxan in der folgenden Stufe ein.
  • b) [3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-cyclohexylethylamin
  • Man gibt eine wäßrige 36 5-ige Lösung von Formaldehyd zu 10,36 ml Ethylcyclohexylamin in 400 ml 1,2-Dimethoxyethan. Man gibt zu dieser Lösung die Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 0,54 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat. Man rührt die Reaktionsmischung während 4 Stunden am Rückfluß, läßt sie sich dann auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (99/1, V/V). Man nimmt die erhaltene Verbindung mit Diethylether auf und leitet Chlorwasserstoffsäure ein. Man filtriert, trocknet den erhaltenen Niederschlag und erhält die Verbindung in Form des Hydrochlorids.
    1H-NMR-Spektrum: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8–1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21
  • 2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)-phenol, Verbindung IX.1
    • a) 2-Chlor-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)-phenol Man gibt zu 15,1 g 4-Brom-2-chlorphenol in 150 ml Tetrahydrofuran bei –78°C 100 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei –78°C. Dann gibt man 10,1 g 4,4-Dimethylcyclohexanon (Verbindung 3.1) zu und rührt die Reaktionsmischung erneut während 30 Minuten bei –78°C und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den erhaltenen Feststoff säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mi schung, die sich von 98/2 bis 90/10 (V/V erstreckt, und erhält 11,8 g eines Feststoffs. 1H-NMR-Spektrum: 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,5 (s, 1H); 1,9–1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
    • b) Man gibt zu 11,8 g 2-Chlor-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)-phenol in 200 ml Essigsäure 50 ml einer wäßrigen 57 5-igen Iodwasserstoffsäurelösung und erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückflug, wonach man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man gibt eine wäßrige 40 5-ige Natriumhydroxidlösung, eine wäßrige Natriumcarbonatlösung und dann eine wäßrige Natriumhydrogensulfatlösung zu und extrahiert mit Diethylether. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt die erhaltene Verbindung säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (95/5, V/ 1H-NMR-Spektrum: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6–1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen IX.2 bis IX.4:
  • 4-(Adamantan-2-yl)-3,5-dichlorphenol, Verbindung IX.2
  • Erhält man ausgehend von der Verbindung IXa.1 und Adamantan-2-on.
    1H-NMR-Spektrum: 10,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H); 3,4 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,3–1,4 (m, 12H).
  • 4-(Adamantan-2-yl)-phenol, Verbindung IX.3
  • 1H-NMR-Spektrum: 9,1 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,8 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9–1,4 (m, 12H).
  • 4-(Adamantan-2-yl)-3-chlorphenol, Verbindung IX.4
  • 1H-NMR-Spektrum: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 2,8 (s, 1H); 2,3 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,7 (m, 5H); 1,5 (m, 2H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22
  • 4-(Tetrahydropyran-4-yl)-phenol, Verbindung IX.5
    • a) 4-(3,6-Dihydropyran-4-yl)-phenol Man gibt zu 12,7 g 4-Bromphenol in 150 ml Tetrahydrofuran bei –40°C 100 ml 1,6 M Butyllithium in Hexan und dann 8,1 g 4-Tetrahydropyranon zu der Reaktionsmischung. Man hält die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann mit einer 1N Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermin dertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kiesel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 90/10 bis 80/20 (V/V) erstreckt. 1H-NMR-Spektrum:9,4 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,0 (t, 1H); 4,1 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,4 (t, 2H).
    • b) Man hydriert 5,5 g 4-(3,6-Dihydropyran-4-yl)-phenol in Gegenwart von 550 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 100 ml Methanol während 3 Stunden. Man filtriert und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. 1H-NMR-Spektrum: 9,1 (s, 1H); 7 (d, 2H); 6,6 (d, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 1,6 (m, 4H).
  • In gleicher Weise bereitet man die folgende Verbindung: 4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-phenol, Verbindung IX.6
  • 1H-NMR-Spektrum: 9 (s, 1H); 7 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,2 (m, 1H); 1,6–1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23
  • 4-(Adamantan-2-yl)-3,5-difluorphenol, Verbindung IX.7
    • a) 2-(2,6-Difluor-4-methoxyphenyl)-adamantan-2-ol Man erhält die Verbindung ausgehend von 4-Brom-3,5-difluorphenylmethylether in Gegenwart eines Äquivalents n-Butyllithium nach der in dem HER-STELLUNGSBEISPIEL 22 a) beschriebenen Verfahrensweise.
    • b) Man rührt 19 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 200 ml Iodwasserstoffsäure und 200 ml Essigsäure über Nacht bei der Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus zerstoßenem Eis und NaHSO3. Nach der Neutralisation mit einer 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert man mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24
  • 2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)-phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.1
  • Man gibt zu 9,7 g 2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)-phenol (Verbindung IX.1) in 60 ml Pyridin bei 5°C 8,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und hält die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei 0°C, wonach man die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Anschließend hydrolysiert man die Reaktionsmischung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungs mittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Toluol auf und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 99/1 (V/V) erstreckt, und erhält 15 g der Verbindung.
    1H-NMR-Spektrum:7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,6–1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H).
  • Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise bereitet man die Verbindungen , III.2 bis III.7:
  • 4-(Adamantan-2-yl)-3,5-dichlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.2
  • 1H-NMR-Spektrum: 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,0–1,0 (m, 14H).
  • 4-(Adamantan-2-yl)-phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.3
  • 1H-NMR-Spektrum:7,5 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8–1,5 (m, 7H).
  • 4-(Adamantan-2-yl)-3-chlorphenyltrafluormethansulfonat, Verbindung III.4
  • 1H-NMR-Spektrum:7,6–7,4 (m, 3H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8– 1,4 (m, 7H).
  • 4-(Adamantan-l-yl)-phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.5
  • 1H-NMR-Spektrum: 7,5 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 2,1 (m, 3H); 1,8 (m, 6H); 1,7 (m, 6H).
  • 4-(Tetrahydropyran-4-yl)-phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.6
  • 1H-NMR-Spektrum: 7,4 (s, 4H; 3,9 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 1,7 (m, 4H).
  • 4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.7
  • 1H-NMR-Spektrum: 7,4–7,3 (m, 4H); 2,6 (m, 1H); 1,6–1,2 (m, 8H); 0,93 (s, 3H); 0,90 (s, 3H).
  • Die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE entsprechen, wenn nichts angegeben ist, der Formel (I), worin n = 1 und -NR2R3=
  • Figure 00480001
  • BEISPIEL 1 [3-(4-Adamantan-2-ylphenyl)-prop-2-inyl]-cyclohexylethylamin, Hydrochlorid
    Figure 00490001
  • Man gibt zu 11,2 ml Cyclohexylethylamin in 100 ml 1, 2-Dimethoxyethan 8,6 ml 36 %-igen Formaldehyd und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt diese Lösung zu einer Mischung aus 16 g 2-(4-Ethinylphenyl)-adamantan (Verbindung II.3), 0,58 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat in 400 ml 1,2-Dimethoxyethan und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man nimmt die erhaltene Verbindung mit Diethylether auf, leitet Chlorwasserstoffsäure ein, filtriert und trocknet den erhaltenen Niederschlag. F = 124°C (HCl, 0,5 H2O).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE 2 bis 12.
  • BEISPIEL 2 {3-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohezyl)-phenyl]-prop-2-inyl)-cyclohezylethylamin-aydrochlorid
    Figure 00490002
    F = 150°C (HCl, 0,1 H2O) TABELLE 6
    Figure 00500001

    (a) 1H-NMR-Spektrum: 7,4 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 3,6 (s, 2H); 3,4 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,6 (q, 2H); 1,3–0,9 (m, 27H). BEISPIEL 12 [3-(2,6-Dichlorbiphenyl-4-yl)-psop-2-inyl]-cyclohexylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00510001
    F = 205°C (HCl).
  • BEISPIEL 13
  • Die Verbindung ist identisch mit der von BEISPIEL 7, wird jedoch anders hergestellt.
  • 3-(2-Chlor-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-cyclohesylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00510002
  • Unter einer inerten Atmosphäre rührt man 3,4 g 2-Chlor-4-[3-(cyclohexylethylamino)-prop-1-inyl]-phenyltrifluormethansulfonat (Verbindung Ia.1), 1,23 g 3-Fluorbenzolboronsäure, 2,2 g Natriumcarbonat in 10,4 ml Wasser, 0,68 g Lithiumchlorid, 75 ml Toluol, 25 ml Ethanol und 0,7 g Tetra-(triphenylphosphin)palladium während 4 Stunden am Rückflug. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/ Ethanol-Mischung (99/1, V/V) und nimmt die erhaltene Verbindung mit Diethylether auf, leitet Chlorwasserstoffsäure ein, filtriert und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. F = 130°C (HCl, 0,2 H2O).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE 14 und 15:
  • TABELLE 7
    Figure 00520001
  • BEISPIEL 16 [3-(4-Adamantan-2-yl-3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-cyclohexylethylamin-glydrochlorid
    Figure 00520002
    • a) 2-{2-Chlor-4-[3-(cyclohexylethylamino)-prop-1-inyl]-phenyl}-adamantan-2-ol Man behandelt [3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-propen-2-inyl]-cyclohexylethylamin-Hydrochlorid mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung in Ether und erhält die Base. Bei –75°C gibt man dann zu 17,5 g [3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-propen-2-inyl]-cyclohexylethylamin in 200 ml Diethylether 30,5 ml einer 15%-igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt während 1 Stunde und 30 Minuten bei –75°C. Dann gibt man weiterhin bei –75°C 7,51 g Adamantan-2-on in 100 ml Diethylether zu und rührt die Reaktionsmischung während 2 Stünden bei –75°C. Man läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt während 1 weiteren Stunde. Dann hydrolysiert man die Reaktionsmischung, extrahiert mit Diethylether, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung, die sich von 100/0 bis 99/ 1 (V/V) erstreckt und setzt die erhaltene Verbindung direkt in der folgenden Stufe ein.
    • b) Man gibt zu 11,12 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml Acetonitril und 25 ml Dichlormethan 9,78 g Natriumiodid und dann 6,63 ml Chlortrimethylsilan. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 30°C und gibt dann 25 ml Acetonitril, 5,12 g Zinkpulver und 2,99 ml Essigsäure zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf 80°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert, wäscht mit Diethylether, extrahiert mit Dichlormethan und verdampft dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Toluol/Ethanol-Mischung (97/3, V/V) und dann mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (92,5/7,5, V/V). Man nimmt die erhaltene Verbindung mit Diethylether auf und bereitet das Hydrochlorid durch Einleiten von Chlorwasserstoffsäure, filtriert und trocknet den erhaltenen Niederschlag. F = 110°C (HCl, 0,3 H2O).
  • BEISPIEL 17 {3-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-2-chlorphenyl]-prop-2-inyl}-cycloheylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00530001
  • Man gibt unter einer inerten Atmosphäre 1,42 g Dichlordi(triphenylphosphin)-palladium zu 8,03 g Cyclohexylethylprop-2-inylamin (Verbindung 4.1), 15 g [4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-2-chlorphenyl]-trifluormethansulfonat (Verbindung III.1.), 0,19 g Kupferiodid, 3,4 g Lithiumchlorid in 200 ml Triethylamin und 100 ml Pyridin. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden zum Sieden am Rückflug, verdampft dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 95/5 bis 90/ 10 (V/V) erstreckt. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Diethylether auf, trennt das Hydrochlorid durch Filtration ab und leitet Chlorwasserstoffsäure ein. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Ethylacetat um.
    1H-NMR-Spektrum: 11 (s, 11H); 7,6–7,4 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,5 (m, 1H); 2,2–1,1 (m, 22H); 0,9 (d, 6H).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE 18 bis 28: BEISPIEL 18 [4-(4-Adamantan-2-yl-2-chlorphenyl)-but-3-inyl]-cyclohexylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00540001
    1H-NMR-Spektrum: 7,5 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 3,4–3,2 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,0–2,1 (m, 26H).
  • TABELLE 8
    Figure 00540002
  • Figure 00550001
  • TABELLE 9
    Figure 00550002
  • BEISPIEL 29 {(Z)-3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohezyl)-phenyl]-propen-2-yl}-cyclohezylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00550003
  • Unter einer inerten Atmosphäre und bei Atmosphärendruck hydriert man 3 g der Verbindung des BEISPIELS 3 in 50 ml Petrolether in Gegenwart von 3 ml Cyclohexen und 0,3 g Palladium-auf-Calciumcarbonat, welches mit 3,5% Blei vergiftet ist (Lindlar-Katalysator). Man filtriert über Celit, verdampft die Lösungsmittel und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (95/5, V/V). Man nimmt den erhaltenen öligen Rückstand mit Diethylether auf und leitet Chlorwasserstoffsäure ein. Man filtriert, trocknet den erhaltenen Niederschlag unter vermindertem Druck und isoliert die Verbindung des BEISPIELS 29 mit einer Ausbeute von 83°. F = 158°C (HCl, 0,1 H2O).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE 30 bis 54: TABELLE 10
    Figure 00560001
    TABELLE 11
    Figure 00570001
    TABELLE 11 (Fortsetzung 1)
    Figure 00580001
    TABELLE 12
    Figure 00590001
    BEISPIEL 53 [(Z)-3-(2,6-Dichlorbiphenyl-4-yl)-propen-2-yl]-cyclohesylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00590002
    F = 120°C (HCl). BEISPIEL 54 [(Z)-4-(4-Adamantan-2-yl-3-chlorphenyl)-buten-3-yl]-cyclohezylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00590003
    F = 178°C (HCl).
  • Man bereitet die Verbindungen der nachfolgenden TABELLE 13 nach dem gleichen Syntheseschema wie für das BEISPIEL 44:
    Figure 00600001
    TABELLE 13
    Figure 00600002
    • (a) Unter Verwendung von 4-Brom-3-methoxyphenol (J. Am. Chem. Soc., 48 (1926), 3129) als Ausgangsprodukt
    • (b) Unter Verwendung von 4-Brom-2,6-dichlorphenol (J. Am. Chem. Soc. 55 (1933), 2125–2126 als Ausgangsprodukt
  • BEISPIEL 64 {(E)-3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-propen-2-yl}-cyclohegylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00610001
  • Man gibt unter einer inerten Atmosphäre zu einer Lösung von 4 g der Verbindung des BEISPIELS 4 in 40 ml Toluol tropfenweise 24,3 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) in Toluol, rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 40°C und gießt sie dann auf eine Mischung aus Wasser und Eis und gibt bis zu einem pH-Wert von 7 Natriumhydroxid zu. Man extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit Diethylether auf, leitet Chlorwasserstoffsäure ein, filtriert und trocknet den erhaltenen Niederschlag. F = 169°C (HCl, 0,2 H2O).
  • Man bereitet die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE 65 bis 67 nach der für das BEISPIEL 64 beschriebenen Verfahrensweise. BEISPIEL 65 {(E)-3-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)-phenyl]-propen-2-yl}-cyclohexylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00610002
    F = 200°C (HCl). BEISPIEL 66 {(E)-3-[4-(2-Adamantyl)-phenyl]-propen-2-yl)-cyclohegylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00620001
    F = 200°C (HCl). BEISPIEL 67 {(E)-3-[4-(2-Adamantyl)-3,5-dichlorphenyl]-propen-2-yl}-cyclohezylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00620002
    F = 224°C (HCl).
  • BEISPIEL 68 {3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohezyl)-phenyl]-propyl}-cyclohenylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00620003
  • Man hydriert 4 g der Verbindung des BEISPIELS 3 in Gegenwart von 0,4 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und 50 ml Ethanol. Man filtriert, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Toluol/Ethanol-Mischung (97/3, V/V). Man nimmt den erhaltenen öligen Rückstand mit Diethylether auf, leitet Chlorwasserstoffsäure ein, filtriert und trocknet den erhaltenen Niederschlag. F = 154°C (HCl).
  • In gleicher Weise bereitet man die Verbindungen der nachfolgenden BEISPIELE 69 bis 78: TABELLE 14
    Figure 00630001
    BEISPIEL 77 [3-(2,6-Dichlorphenyl)-4-yl)-propyl]-cycloheylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00640001
    F = 128°C (HCl) BEISP1EL 78 {3-[4-(2-Adamantyl)-3,5-dichlorphenyl]-propyl}-cycloheylethylamin-Hydrochlorid
    Figure 00640002
    F = 220°C (HCl)

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel:
    Figure 00650001
    in der: – A eine Gruppe ausgewählt aus: -C≡C- , -CH=CH- ; -CH2-CH2- ; – n 1 oder 2; – X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxy-Gruppe; – Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, – R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine einfach oder zweifach durch ein Fluoroder Chloratom oder eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe; eine Cycloheptylgruppe, tert.-Butylgruppe, Dicyclopropylmethylgruppe, Bicyclo[3.2.1]octanylgruppe, 4-Tetrahydropyranylgruppe, 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe oder Adamantyl-1- oder Adamantyl-2-Gruppe oder eine Adamantan-2-ol-Gruppe; oder R1 eine Phenylgruppe, wobei in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind; – R2 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substituierte (Cl-C4)-Alkylgruppe; und –R3 eine (C5-C7)-Cycloalkylgruppe bedeuten; sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: – A eine Gruppe ausgewählt aus: -C≡C- , -CH=CH- ; -CH2-CH2- ; – n 1 oder 2; – X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxy-Gruppe; – Y ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Fluoratom, – R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach mit einer Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine einfach oder zweifach durch ein Fluoroder Chlor-Atom oder eine Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe; eine Cycloheptylgruppe, tert.-Butylgruppe, Dicyclopropylmethylgruppe, Bicyclo[3.2.1]octanylgruppe, 4-Tetrahydropyranylgruppe, 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe oder Adamantyl-1- oder-2-Gruppe; oder R1 eine Phenylgruppe, wobei in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind; – R2 eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substituierte (Cl-C4)-Alkylgruppe; und – R3 eine (C5-C7)-Cycloalkylgruppe bedeuten; und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel:
    Figure 00660001
    in der: – A eine Gruppe ausgewählt aus: -C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- ; – X ein Wasserstoff- oder Chloratom; – Y ein Wasserstoff- oder Chloratom; – R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine durch ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder ein oder zwei Floratome substituierte Phenylgruppe; eine tert.-Butyloder Adamantyl-1- oder -2-Gruppe; oder R1 eine Phenylgruppe, wobei in diesem Fall X und Y jeweils Chloratome darstellen; und - R2 eine (C2-C3)-Alkylgruppe bedeuten; und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie ihre Solvate und Hydrate.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A die Gruppe -CH=CH- in der Konfiguration (Z) bedeutet.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X ein Chloratom und Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeuten.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 die 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexylgruppe oder die 3,3-Dimethylcyclohexylgruppe oder die 4,4-Dimethylcyclohexylgruppe, eine einfach oder zweifach durch ein Floratom oder in der 4-Stellung durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine Adamantyl-1- oder -2-Gruppe bedeutet.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus: – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-yl-3-chlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin; – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-ylphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin; – [(Z)-3-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-2-chlorphenyl]-propen-2-yl}-cyclohexylethylamin; – [(Z)-3-(4-Adamantan-1-yl-3-chlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin; – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-yl-3,5-dichlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin; – [(Z)-3-(4-Adamantan-2-yl-3,5-dichlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexyl-(2-methylethyl)amin; sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, deren Solvate und Hydrate.
  8. [(Z)-3-(4-Adamantan-2-yl-3,5-dichlorphenyl)-propen-2-yl]-cyclohexylethylamin sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Solvate und Hydrate nach Anspruch 7.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Gruppe -C≡C- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) entweder, wenn n = 1 bedeutet, eine Mannich-Reaktion zwischen dem Phenylacetylenderivat der Formel:
    Figure 00670001
    in der R1, X und Y die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Formaldehyd und dem Amin (1) HNR2R3, worin R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, durchführt; b) oder eine Suzuki-Kupplung zwischen der Verbindung der Formel:
    Figure 00680001
    in der X, Y, n, R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Brom, Iod oder die Trifluormethansulfonat-Gruppe (OTf) bedeutet und einem Boronderivat (2) der Formel R1-B(OR)2, worin R1 die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Metallkatalysators durchführt; c) oder wenn R1 eine einfach, zweifach, dreifach oder vierfach durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe; eine Cycloheptylgruppe, 4-Tetrahydropyranylgruppe, 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe oder Adamantylgruppe bedeutet, man eine Kupplung zwischen der Verbindung (Ia), in der Z ein Iod- oder Brom-Atom bedeutet, mit dem R1 entsprechenden Keton (3) der Formel
    Figure 00680002
    in Gegenwart einer Base durchführt, so daß man als Zwischenprodukt die Verbindung der Formel erhält:
    Figure 00680003
    in der X, Y, n, R2 und R3 die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen; welche Verbindung (I') anschließend unter selektiven Bedingungen reduziert wird; d) oder eine Kupplungsreaktion zwischen dem Amin der Formel:
    Figure 00680004
    in der n, R2 und R3 die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und der Verbindung der Formel:
    Figure 00680005
    in der R1, X und Y die für (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Bromatom, Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonat-Gruppe (Triflat- oder OTf-Gruppe) darstellt, durchführt.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Gruppe -CH=CH- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (I), in der A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff oder in Gegenwart von Cyclohexen reduziert zur Bildung der Ethylenverbindung (I) in Form einer Mischung der Isomeren Z und E oder diese Hydrierung in Gegenwart eines auf einem Träger vorliegenden Metallkatalysators durchführt zur Bildung der Ethylenverbindung (I) in der Form Z oder man die Verbindung (I), in der A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, mit einem Metallhydrid umsetzt zur Bildung der Ethylenverbindung (I) in der Form E.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Gruppe -CH2-CH2- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet, hydriert.
  12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis B.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen es erwünscht ist, die immunologische Aktivität zu verringern, insbesondere bei Autoimmunerkrankungen.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung der Vermehrung von Tumorzellen.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
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